Pegasys 135 mcg/0,5 ml Fertigspritzen

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-04-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
peginterferonum alfa-2a
Verfügbar ab:
Roche Pharma (Schweiz) AG
ATC-Code:
L03AB11
INN (Internationale Bezeichnung):
peginterferonum alfa-2a
Darreichungsform:
Fertigspritzen
Zusammensetzung:
peginterferonum alfa-2a 135 µg, natrii chloridum, natrii acetas trihydricus, Säure aceticum glaciale, polysorbatum 80, conserv.: alcohol benzylicus 5 mg, Wasser für iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 0,5 ml.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Chronische Hepatitis B, chronische Hepatitis C
Zulassungsnummer:
55585
Berechtigungsdatum:
2001-07-05

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-04-2020

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-04-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-04-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Pegasys®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Was ist Pegasys und wann wird es angewendet?

Pegasys ist ein pegyliertes chemisch verändertes Interferon mit langer Wirkdauer. Bei Interferon handelt

es sich um ein Eiweiss, das die Immunantwort des Körpers beeinflusst und ihm dadurch hilft,

Infektionen und schwere Erkrankungen zu bekämpfen. Pegasys wird zur Behandlung der chronischen

Hepatitis B oder C, Virusinfektionen der Leber angewendet.

Chronische Hepatitis B

Zur Behandlung der chronischen Hepatitis B wird Pegasys als Monotherapie eingesetzt.

Chronische Hepatitis C

Zur Behandlung der chronischen Hepatitis C wird Pegasys am besten in Kombination mit anderen gegen

Hepatitis C wirkenden Medikamenten verwendet. Die Monotherapie ist hauptsächlich bei einer

Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegen Ribavirin indiziert.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Was sollte dazu beachtet werden?

Vor der Anwendung von Pegasys informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin:

·wenn Sie schon einmal wegen einer Depression bzw. einer anderen psychischen Erkrankung,

Verwirrung oder Bewusstlosigkeit in Behandlung waren;

·wenn Sie schon einmal einen Herzinfarkt oder ein Herzleiden hatten, wenn es in der Vergangenheit zu

Atemstörungen gekommen ist oder Sie an einer Lungenentzündung, an Blutgerinnungsstörungen, einer

Lebererkrankung, Schilddrüsenstörungen oder Diabetes leiden oder gelitten haben;

·wenn Sie gleichzeitig an einer HIV-Infektion leiden und mit Anti-HIV-Medikamenten behandelt

werden.

Wann darf Pegasys nicht angewendet werden?

Sie dürfen Pegasys nicht verwenden:

·wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Peginterferon alfa-2a oder einem der sonstigen

Bestandteile von Pegasys sind;

·wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber einem anderen Interferon sind;

·wenn Sie an einer Hepatitis leiden und Arzneimittel erhalten, die das Immunsystem unterdrücken (mit

Ausnahme von kurzfristig wirkenden Medikamenten vom Cortison-Typ);

·wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden;

·wenn Sie schon einmal unter nicht kontrollierbaren Krampfanfällen (Konvulsionen), an einer

schwerwiegenden Nervenerkrankung oder psychischen Störung (z.B. Depressionen,

Selbstmordgedanken) gelitten haben;

·wenn Sie eine Schilddrüsenerkrankung haben, die sich mit Medikamenten nicht ausreichend einstellen

lässt;

·wenn Sie eine schwere Herzkrankheit haben;

·wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie stillen;

·wenn es sich bei dem Patienten um ein Kind von unter 3 Jahren handelt, da das Medikament

Benzylalkohol enthält.

Hinsichtlich der Kombinationsbehandlung mit anderen gegen Hepatitis C wirkenden Medikamenten

sind ebenfalls die jeweiligen Packungsbeilagen entsprechender Präparate, Kapitel «Wann darf das

Präparat nicht angewendet werden?» zu beachten.

Wann ist bei der Anwendung von Pegasys Vorsicht geboten?

·Wenn Sie eine Schwangerschaft planen, sprechen Sie hierüber mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin, bevor

Sie mit der Behandlung mit Pegasys beginnen (siehe Abschnitt zur Schwangerschaft);

·wenn Sie jünger als 18 Jahre sind;

·wenn Sie an Schuppenflechte leiden, da sie sich unter der Behandlung mit Pegasys verstärken könnte;

·falls Sie an Diabetes leiden, wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin zusätzliche Augenuntersuchungen

vornehmen;

·wenn Sie schon einmal einen Herzinfarkt hatten oder an einer anderen Herzerkrankung leiden;

·wenn Sie jemals an einer schweren Erkrankung der Atemwege oder des Blutes litten;

·wenn neben der Hepatitis B oder C hinaus eine weitere Leberschädigung bei Ihnen vorliegt;

·wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderen Nervenerkrankungen behandelt wurden oder wenn

Sie bei sich depressive Stimmungen (Traurigkeit, Niedergeschlagenheit) feststellen;

·wenn bei Ihnen eine frühere Hepatitis C Behandlung aufgrund einer Anämie oder einer tiefen

Plättchenzahl abgebrochen wurde.

Während der Behandlung mit Pegasys kann vorübergehend ein höheres Infektionsrisiko bestehen.

Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie das Gefühl haben, dass sich eine

Infektionserkrankung anbahnt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie Veränderungen Ihrer Sehkraft bemerken und/oder

wenn Sie Symptome einer Erkältung oder einer anderen Atemwegsinfektion wie Husten, Fieber oder

Atemnot entwickeln.

Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie Zeichen einer Blutung oder

unerklärliche blaue Flecken bemerken.

Begeben Sie sich unverzüglich in ärztliche Behandlung, wenn sich Zeichen einer schweren allergischen

Reaktion (wie Atemnot, pfeifendes Atemgeräusch [Giemen] oder Hautausschlag) einstellen.

Kinder und Jugendliche

·Wenn bei Ihrem Kind eine psychische Störung besteht oder früher einmal bestanden hat, sprechen Sie

mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin. Er bzw. sie wird ihr Kind auf Anzeichen oder Symptome einer

Depression überwachen.

·Während der Behandlung mit Pegasys kann bei Ihrem Kind eine Wachstums- und

Entwicklungsverzögerung auftreten (siehe «Welche Nebenwirkungen kann Pegasys haben?»).

Einfluss auf das Lenken von Motorfahrzeugen und das Bedienen von Maschinen

Je nachdem, wie Sie auf Pegasys ansprechen, kann es sein, dass Ihre Fähigkeit, Motorfahrzeuge zu

lenken oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt ist. Prüfen Sie deshalb zuerst Ihre Reaktion auf

Pegasys, bevor Sie sich ans Steuer setzen oder Maschinen bedienen.

Nehmen Sie nicht aktiv am Strassenverkehr teil und bedienen Sie keine Maschine, wenn Sie sich nach

Anwendung von Pegasys benommen, müde oder verwirrt fühlen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Dies ist sehr wichtig, weil die gleichzeitige Verwendung von mehr als einem Arzneimittel die Wirkung

der einzelnen Präparate verstärken oder abschwächen kann. Sie sollten deshalb Pegasys nur dann

gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verwenden, wenn Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin darüber

informiert und die Einwilligung erhalten haben.

Patientinnen und Patienten, die auch an einer HIV-Infektion leiden

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie Anti-HIV-Medikamente einnehmen. Die

Laktatazidose und eine sich verschlechternde Leberfunktion sind Nebenwirkungen, die durch eine

hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) zur Behandlung der HIV-Infektion verursacht werden

können. Wenn Sie mit einer HAART behandelt werden, könnte bei Ihnen die zusätzliche Gabe von

Pegasys + Ribavirin das Risiko für eine Laktatazidose oder eine Leberinsuffizienz erhöhen. Ihr Arzt

wird Sie auf Anzeichen und Symptome dieser Krankheiten hin untersuchen. Bitte lesen Sie auch die

Patienteninformation zu Ribavirin.

Hinsichtlich der Kombinationsbehandlung mit anderen gegen Hepatitis C wirkenden Medikamenten

sind ebenfalls die jeweiligen Packungsbeilagen entsprechender Präparate, Kapitel «Wann ist bei der

Anwendung von dem Präparat Vorsicht geboten?» zu beachten.

Darf Pegasys während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

Pegasys darf während einer Schwangerschaft nicht verwendet werden. Setzen Sie während der

Behandlung mit Pegasys mit dem Stillen aus. Fragen Sie vor der Anwendung von Arzneimitteln Ihren

Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um Rat.

Hinsichtlich der Kombinationsbehandlung mit anderen gegen Hepatitis C wirkenden Medikamenten

sind ebenfalls die jeweiligen Packungsbeilagen entsprechender Präparate, Kapitel «Darf das Präparat

während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?» zu beachten.

Bei einer Therapie in Kombination mit Ribavirin darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer

Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Therapiebeginn durchgeführt wurde.

Wie verwenden Sie Pegasys?

Wenden Sie Pegasys genau nach den Anweisungen Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin an. Sprechen Sie mit

Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie unsicher sind. Ihr Arzt oder

Ihre Ärztin hat Pegasys nur Ihnen persönlich und für Ihren derzeitigen Erkrankungszustand verordnet.

Geben Sie dieses Arzneimittel nicht an Dritte weiter.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin hat die Dosierung des Arzneimittels genau auf Ihre individuelle Situation

abgestimmt. Wenn nötig kann die Dosierung im Laufe der Behandlung verändert werden. Überschreiten

Sie die empfohlene Dosierung nicht und wenden Sie Pegasys nur solange wie verschrieben an.

Zur Behandlung der chronischen Hepatitis B

In der Hepatitis B wird Pegasys als Monotherapie eingesetzt.

Die Anfangsdosis von Pegasys beträgt in der Regel 180 Mikrogramm einmal wöchentlich während 48

Wochen.

Zur Behandlung der chronischen Hepatitis C

Allein oder in Kombination mit Ribavirin beträgt in der Regel die Anfangsdosis von Pegasys 180

Mikrogramm einmal wöchentlich.

Die Dauer der Kombinationsbehandlung (4 bis 18 Monate) hängt vom Virustyp, mit dem Sie infiziert

sind, von der Virusmenge im Blut und davon, ob Sie vorgängig behandelt worden sind, ab.

·Hepatitis C Viren Genotyp 2/3: 4 bis 12 Monate.

·Hepatitis C Viren Genotyp 1/4: 6 bis 18 Monate.

Bitte besprechen Sie das mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin und folgen Sie der empfohlenen

Behandlungsdauer.

Wenden Sie Pegasys immer am selben Tag und zur selben Tageszeit an.

Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit hervorrufen. Wenn Sie das Arzneimittel selbst injizieren,

sollten Sie es vor der Schlafenszeit anwenden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Hinsichtlich der Kombinationsbehandlung mit anderen gegen Hepatitis C wirkenden Medikamenten

sind ebenfalls die jeweiligen Packungsbeilagen entsprechender Präparate, Kapitel «Wie verwenden Sie

das Präparat?» zu beachten.

Korrekte Anwendung

Pegasys ist für den subkutanen Gebrauch bestimmt. Das bedeutet, dass Pegasys mit einer kurzen Nadel

in das Fettgewebe unter der Haut gespritzt wird. Wenn Sie das Arzneimittel selbst anwenden, erhalten

Sie Instruktionen wie Pegasys zu injizieren ist. Ausführliche Angaben sind dieser Packungsbeilage

angefügt (siehe Anleitung zur Selbstinjektion von Pegasys weiter unten).

Wenn Sie eine grössere Menge von Pegasys angewendet haben, als Sie sollten

Wenden Sie sich so schnell wie möglich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder

Apothekerin.

Wenn Sie die Anwendung von Pegasys vergessen haben

Die Pegasys-Injektion ist 1 mal wöchentlich im Abstand von 7 Tagen vorzunehmen. Falls Sie die Dosis

am gewohnten Tag vergessen haben, sollte die ausgelassene Dosis so rasch wie möglich nachgeholt

werden und der Abstand zur nächsten Dosis muss wieder 7 Tage betragen.

Wenden Sie keine doppelte Dosis an, um vergessene Einzeldosen nachzuholen.

Welche Nebenwirkungen kann Pegasys haben?

Hinsichtlich der Kombinationsbehandlung mit anderen gegen Hepatitis C wirkenden Medikamenten

sind ebenfalls die jeweiligen Packungsbeilagen entsprechender Präparate, Kapitel «Welche

Nebenwirkungen kann das Präparat haben?» zu beachten.

Pegasys kann Nebenwirkungen haben. Zwar müssen nicht alle unerwünschten Wirkungen auftreten,

aber es kann eine ärztliche Betreuung nötig werden.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Pegasys auftreten:

Pegasys verursacht oft eine Grippe-ähnliche Reaktion mit Fieber, Müdigkeit/Abgeschlagenheit,

Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schüttelfrost und Gelenkschmerzen (Arthralgien).

Weitere häufige Nebenwirkungen sind: Übelkeit, Durchfall, Haarausfall, Schlafstörungen,

Konzentrationsstörungen, Gewichtsverlust, Angstgefühl, Gedächtnisschwäche, vermehrtes Schwitzen,

Stimmungsschwankungen, Rückenschmerzen, Reizbarkeit, Reizung und Rötung an der Injektionsstelle.

Mögliche weitere Nebenwirkungen sind: Bauchschmerzen, Erbrechen, Depression,

Selbstmordgedanken, Selbstmordversuch oder aggressives Verhalten (manchmal gegen andere gerichtet,

im extremen Fall sogar Mordgedanken), Zahnfleischentzündung oder -blutung, Verstopfung,

Schwellung oder Blasenbildung der Lippen, Pigmentierung der Zunge, Appetitverlust, Schwindel,

Benommenheit, Dermatitis, Hautausschlag, in sehr seltenen Fällen bis hin zu starker Blasenbildung und

Hautablösung, Hauttrockenheit, Hitzewallungen, Kribbeln, Blutarmut, verminderte Blutplättchen,

verschwommenes Sehen, trockenes Augen, Augenentzündung und Augenschmerzen,

Netzhauterkrankungen, Husten, Psychose und Halluzination. In seltenen Fällen ist eine

Blutbildveränderung (Abnahme von roten und weissen Blutkörperchen sowie Blutplättchen) beobachtet

worden.

Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn folgende Nebenwirkungen

auftreten: starke Schmerzen im Brustkorb; Rückenschmerzen in der unteren Rückengegend, Schmerzen

in der Seite, Kribbeln, anhaltender Husten; unregelmässiger Herzschlag; Atembeschwerden;

Verwirrtheit; Depression; starke Magenschmerzen; Blut in Stuhl oder Urin; starkes Nasenbluten; Fieber

oder Schüttelfrost einige Wochen nach der Behandlung; Veränderungen der Sehkraft, Auftreten von

Blitzen, Schatten, schleierhaftes Sehen als Symptome einer Netzhautablösung, Taubheitsgefühl oder

Hörstörungen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Bei Kindern kann sich während der Anwendung von Pegasys und Copegus das Wachstum verzögern.

Nach Beendigung der Behandlung mit Pegasys und Copegus holen die Kinder im Wachstum auf, jedoch

erreichen einige Kinder möglicherweise nicht die Körpergrösse, die vor Beginn der Behandlung zu

erwarten war. Wenn Sie sich während der Behandlung mit Pegasys und Copegus Sorgen wegen des

Wachstums Ihres Kindes machen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder Krankenpfleger bzw.

Ihrer Ärztin, Apothekerin oder Krankenpflegerin.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Sie dürfen Pegasys nicht verwenden, wenn die Fertigspritzen oder die Verpackung beschädigt ist, wenn

das Arzneimittel eine Trübung aufweist oder Teilchen darin schweben, oder wenn die Lösung anders als

farblos bis schwach gelb gefärbt ist.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Pegasys enthalten?

Wirkstoffe

1 Injektionslösung in einer Fertigspritze à 135 bzw. 180 µg/0,5 ml enthält 135 bzw. 180 µg/0,5 ml

Peginterferon alfa-2a.

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Natriumacetat,

Essigsäure, Benzylalkohol (Konservierungsmittel) und Wasser für Injektionszwecke bis 0.5 ml.

Pegasys liegt als klare, farblose bis schwach gelbe Lösung vor.

Zulassungsnummer

55585 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Pegasys? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Folgende Packungen Pegasys Fertigspritzen zur einmaligen Anwendung sind erhältlich:

·Pegasys 135 µg/0.5 ml Injektionslösung Packung zu 4 Fertigspritzen.

·Pegasys 180 µg/0.5 ml Injektionslösung Packung zu 4 Fertigspritzen.

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Diese Packungsbeilage wurde im April 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

ANLEITUNG ZUR SELBSTINJEKTION VON PEGASYS

Anleitung zum Gebrauch von Pegasys Fertigspritzen

Die folgende Anleitung erklärt den Gebrauch von Pegasys Fertigspritzen bei Selbstinjektion. Bitte lesen

Sie die Anweisungen sorgfältig durch und folgen Sie ihnen Schritt für Schritt. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

oder eine Praxishelferin/Krankenschwester zeigen Ihnen, wie die Injektionen zu setzen sind.

Stellen Sie sicher, dass die Lösung Raumtemperatur hat (bis ca. 25 °C). Ist die Lösung zu kalt, wärmen

Sie sie zwischen den Handflächen. Überprüfen Sie die Lösung vor der Anwendung, und verwenden Sie

sie nicht, wenn sie verfärbt ist Partikel oder Ausflockungen enthält. Nun sind Sie bereit für die Injektion

einer Dosis.

ZUNÄCHST

Legen Sie sich alles zurecht, was Sie brauchen:

·eine Fertigspritze Pegasys

·eine Injektionsnadel

·einen Reinigungstupfer (nicht beigepackt)

·ein Pflaster (nicht beigepackt).

Waschen Sie sich nun gründlich die Hände.

VORBEREITEN DER SPRITZE UND NADEL FÜR DIE INJEKTION

Ziehen Sie die Schutzhülle ab, in die die Nadel gebettet ist. Entfernen Sie die Gummikappe von der

Spritze, und berühren Sie dabei nicht die Spritzenspitze. Stecken Sie die Nadel fest auf die

Spritzenspitze. Entfernen Sie die Schutzkappe von der aufgesteckten Nadel. Halten Sie die Spritze mit

der Nadel nach oben, um Luftbläschen zu entfernen. Klopfen Sie nun leicht gegen die Spritze, so dass

die Luftbläschen nach oben steigen. Schieben Sie den Spritzenkolben langsam bis zur korrekten Dosis

vor. Stecken Sie die Schutzkappe wieder auf die Nadel, und legen Sie die Spritze bis zur Anwendung

waagerecht ab.

INJEKTION DER LÖSUNG

Wählen Sie eine geeignete Körperstelle für die Injektion; am besten geeignet sind Unterbauch (wobei

Nabel und Gürtellinie auszusparen sind) oder Oberschenkel. Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.

Reinigen und desinfizieren Sie die Injektionsstelle. Lassen Sie den Hautbereich trocknen. Entfernen Sie

die Nadelschutzkappe. Bilden Sie mit Daumen und Zeigefinger der einen Hand eine lockere Hautfalte,

und halten Sie mit der anderen die Spritze wie einen Bleistift. Führen Sie die Nadel in einem Winkel von

45° bis 90° in die Hautfalte ein. Injizieren Sie nun die Lösung, indem Sie den Spritzenkolben langsam

bis zum Ende durchschieben.

Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut. Drücken Sie wenn nötig mit etwas Verbandmaterial oder

steriler Gaze einige Sekunden auf die Injektionsstelle. Massieren Sie die Stelle nicht. Falls etwas Blut

austritt, decken Sie den Einstich mit einem Klebepflaster ab.

ENTSORGUNG DES INJEKTIONSMATERIALS

Entsorgen von Spritzen/schneidenden oder spitzen Teilen

Die folgenden Punkte sind bezüglich Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen

schneidenden und spitzen Teilen für den medizinischen Gebrauch streng zu befolgen:

·Kanülen und Spritzen dürfen nie wieder verwendet werden.

·Entsorgen Sie alle gebrauchten Kanülen und Spritzen in einem Behälter für spitze und schneidende

Teile (stichsicherer Einwegbehälter).

·Den Behälter für Kinder unzugänglich aufbewahren.

·Behälter mit gebrauchten Kanülen, schneidenden und spitzen Teilen sollen nicht in den Haushaltsmüll

gegeben werden.

·Entsorgen Sie den vollen Behälter gemäss den örtlichen Vorschriften oder nach den Angaben Ihrer

medizinischen oder pharmazeutischen Ansprechperson.

Für die Anwendung zuhause soll den Patienten ein stichsicherer Behälter zum Entsorgen gebrauchter

Spritzen und Kanülen zur Verfügung gestellt werden.

Entsorgen nicht gebrauchter oder verfallener Arzneimittel

Die unsachgemässe Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte möglichst vermieden werden.

Arzneimittel sollen nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und ihre Entsorgung mit dem

Haushaltsmüll ist zu vermeiden.

Nicht gebrauchte oder verfallene Arzneimittel sind dem Arzt bzw. der Ärztin oder dem Apotheker bzw.

der Apothekerin zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Fachinformation

Pegasys®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff

Peginterferon alfa-2a 135/180 µg mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60’000

Dalton. Peginterferon alfa-2a ist ein gentechnisch in Escherichia coli hergestelltes rekombinantes

Interferon alfa-2a konjugiert mit bis -[Monomethoxy-Polyethylenglykol].

Hilfsstoffe

1 Fertigspritze enthält: natrii chloridum; polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais

hergestellt); natrii acetas; acidum aceticum glaciale; conserv.: alcohol benzylicus 5,0 mg; aqua ad

iniectabilia pro 0,5 ml.

1 Fertigpen enthält: natrii chloridum; polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais

hergestellt); natrii acetas; acidum aceticum glaciale; conserv.: alcohol benzylicus 5,0 mg; aqua ad

iniectabilia pro 0,5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fertigspritzen à 135 bzw. 180 µg pegyliertes Interferon alfa-2a in 0,5 ml.

Fertigpen (ProClick™) à 180 µg pegyliertes Interferon alfa-2a in 0,5 ml.

Pegasys liegt als klare, farblose bis schwach gelbe Lösung vor.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische Hepatitis B

Behandlung der chronischen Hepatitis B (CHB) bei Erwachsenen. Die Patienten dürfen keine

Leberdekompensation aufweisen und die chronische Hepatitis B muss durch Serummarker (erhöhte

Transaminasen, HBsAg, HBV-DNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch

bestätigt sein. Die Wirksamkeit von Pegasys wurde bei HBeAg-positiver und bei HBeAg-negativer

chronischer Hepatitis B nachgewiesen, wobei in diesen Studien auch Patienten mit Fibrose* Grad 3

oder 4 eingeschlossen waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

* Fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose (Metavir- oder Knodell-Skala).

Chronische Hepatitis C

Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei erwachsenen Patienten

Pegasys in Kombination mit oder ohne Ribavirin und mit direkt wirkenden anti-HCV Arzneimitteln

(DAAs):

Pegasys ist in Kombination mit oder ohne Ribavirin und mit einem zugelassenen direkt wirkenden

anti-HCV Arzneimittel (DAA) in Übereinstimmung mit den in der entsprechenden Fachinformation

beschriebenen Indikationen und Dosierungsempfehlungen zur Behandlung der chronischen Hepatitis

C Infektion indiziert.

Weiterführende Angaben zur Dosierung und Anwendung sowie zur Sicherheit und Wirksamkeit sind

in der vollständigen Arzneimittelinformation des direkt wirkenden anti-HCV-Arzneimittels

nachzusehen.

Pegasys in Kombination mit Ribavirin:

In Situationen, bei denen DAAs nicht in Betracht gezogen werden können, ist die Kombination von

Pegasys und Ribavirin bei noch nicht behandelten Patienten sowie bei Patienten, die auf eine frühere

Behandlung mit (pegyliertem oder nicht-pegyliertem) Interferon alfa allein oder in Kombination mit

Ribavirin nicht angesprochen haben, indiziert. Die nachgewiesene Wirksamkeit betraf auch HCV-

Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Koinfektion. Bei vorbehandelten Patienten betrug der

Abstand zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der erneut begonnenen Behandlung in

der Hauptstudie mindestens 12 Wochen und im Mittel mehr als ein Jahr (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen und die chronische Hepatitis C muss

durch Serummarker (anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA) gesichert sein. In der Regel sollte die

Diagnose histologisch bestätigt sein.

Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet wird ist auch die Fachinformation für

Ribavirin zu beachten.

Pegasys als Monotherapie:

Die Monotherapie ist hauptsächlich indiziert, wenn andere Behandlungen nicht in Betracht gezogen

werden können. Die Monotherapie wurde bei Patienten mit normalen Transaminasen nicht geprüft.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte ausschliesslich von einem/einer in der Therapie der Hepatitis B oder C

erfahrenen Arzt oder Ärztin eingeleitet werden. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit

hervorrufen. Wenn das Arzneimittel vom Patienten selbst injiziert wird, sollte es vor der

Schlafenszeit angewendet werden.

Es ist auch die vollständige Fachinformation derjenigen Arzneimittel zu beachten, die in

Kombination mit Pegasys angewendet werden.

Übliche Dosierung

Chronische Hepatitis B

Das empfohlene Therapieschema für Patienten mit chronischer Hepatitis B beträgt einmal

wöchentlich 180 µg während 48 Wochen unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels.

Die verfügbaren Daten zu den vergleichenden Wirkungen der Dosen 90 µg und 180 µg Pegasys über

eine Dauer von 24 und 48 Wochen bei HBeAg-positiven Patienten zeigen, dass 180 µg während 48

Wochen im Vergleich zu den anderen Behandlungsarmen das wirksamste Therapieregime darstellt

(siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bezüglich einer Verlängerung der Behandlung über 48 Wochen

hinaus liegen nur begrenzte Daten bei HBeAg-negativen Patienten (hauptsächlich Genotyp D) vor

(siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Kombination Pegasys und Lamivudin zeigte keinen Vorteil

gegenüber Pegasys-Monotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Chronische Hepatitis C

Zur Behandlung mit Pegasys alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln wie Ribavirin

und/oder mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln (DAAs) (anti-HCV-Medikamente) wird die

subkutane Gabe von 180 µg einmal wöchentlich unter die Bauchhaut oder die Haut eines

Oberschenkels empfohlen.

Dauer der Behandlung bei chronischer Hepatitis C

Die Dauer der Kombinationstherapie mit Ribavirin für chronische Hepatitis C ist vom viralen

Genotyp abhängig.

Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten

ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten.

Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine

Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (≤800’000 IU/ml)

infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24

HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem

höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen

Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Tolerabilität gegenüber

Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose

berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und

hoher Viruslast (HVL) (>800’000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und

bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die

begrenzten vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende

virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und

«Klinische Wirksamkeit»).

Patienten mit Infektion durch den HCV-Genotyp 2 oder 3, bei denen sich nach 4 Wochen noch

HCV-RNA nachweisen lässt, sind unabhängig von ihrer Viruslast vor der Behandlung während 24

Wochen zu behandeln. Eine 16-wöchige Behandlung kommt bei ausgewählten Patienten mit

Infektion durch Genotyp 2 oder 3 in Betracht, die initial eine niedrige Viruslast haben und nach 4-

wöchiger Behandlung HCV-negativ sind. Insgesamt ist möglicherweise die Rezidivquote bei 16-

wöchiger Behandlung höher als bei Behandlung während 24 Wochen (siehe «Klinische

Wirksamkeit»). Bei diesen Patienten sind die Verträglichkeit der kombinierten Therapie und

zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Schweregrad der Leberfibrose zu

berücksichtigen, wenn eine Abweichung von der Standarddauer der Behandlung erwägt wird.

Erhöhte Vorsicht in Bezug auf eine verkürzte Behandlungsdauer ist bei Patienten mit Infektion durch

Genotyp 2 oder 3 und initial hoher Viruslast geboten, die innerhalb 4 Wochen HCV-negativ werden,

da dies erhebliche nachteilige Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben

kann (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine

Kombinationsbehandlung mit 1'000/1'200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.

Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für Kombinationstherapie für HCV-Patienten

Genotyp

Pegasys-Dosis Ribavirin-Dosis

Dauer

Genotyp 1 LVL mit RVR*

180 μg

<75 kg = 1’000 mg

≥75 kg = 1’200 mg

24 Wochen oder

48 Wochen

Genotyp 1 HVL mit RVR*

180 μg

<75 kg = 1’000 mg

≥75 kg = 1’200 mg

48 Wochen

Genotyp 4 mit RVR*

180 μg

<75 kg = 1’000 mg

≥75 kg = 1’200 mg

24 Wochen oder

48 Wochen

Genotyp 1 oder 4 ohne RVR*

180 μg

<75 kg = 1’000 mg

≥75 kg = 1’200 mg

48 Wochen

Genotyp 2 oder 3 LVL mit RVR** 180 μg

800 mg

16 oder 24 Wochen

Genotyp 2 oder 3 HVL mit RVR** 180 μg

800 mg

24 Wochen

Genotyp 2 oder 3 ohne RVR**

180 μg

800 mg

24 Wochen

* RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA nicht nachweisbar in

Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24;

** RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA-negativ innerhalb

von 4 Wochen;

LVL = ≤800’000 IU/ml; HVL= >800’000 IU/ml.

Früheres Therapieversagen bei chronischer Hepatitis C

Die empfohlene Dosierung von Pegasys in Kombination mit Ribavirin beträgt 180 µg einmal

wöchentlich mittels subkutaner Injektion ins Abdomen oder in den Oberschenkel. Ribavirin sollte

mit dem Essen eingenommen werden. Patienten mit <75 kg Körpergewicht erhalten 1'000 mg und

Patienten ≥75 kg erhalten 1'200 mg Ribavirin. Die empfohlene Therapiedauer beträgt 72 Wochen bei

Patienten mit Genotyp 1 oder 4 und 48 Wochen bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3.

Die empfohlene Dauer der Pegasys-Monotherapie beträgt unabhängig vom Genotyp des Virus 48

Wochen.

HCV/HIV-Koinfektion

Die empfohlene Dosierung von Pegasys – allein oder in Kombination mit 800 mg Ribavirin – beträgt

einmal wöchentlich 180 µg subkutan während 48 Wochen, unabhängig vom viralen Genotyp. Die

Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin in Dosen von mehr als 800

mg pro Tag sowie eine Behandlungsdauer von weniger als 48 Wochen sind nicht untersucht worden.

Voraussagbarkeit der Therapieantwort

Vorher unbehandelten (naive) Patienten

Bei Patienten mit Genotyp 1, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Behandlung mit Pegasys

allein oder in Kombination mit Ribavirin ansprechen (kein Abfall der HCV-RNA auf weniger als 50

IU/ml [entsprechend 100 Kopien/ml] oder um mindestens den Faktor 100 (2 log10) vom

Ausgangswert) sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.

93 von 96 Patienten mit Genotyp 2/3 sprachen nach 12 Wochen Behandlung an.

Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Pegasys kein frühes virologisches Ansprechen innerhalb

von 12 Therapiewochen erreichten, bestand nur eine sehr geringe Aussicht (<5%) auf ein

anhaltendes virologisches Ansprechen im weiteren Therapieverlauf (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2. Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens nach 12 Wochen Behandlung

mit dem empfohlenen Dosierungsschema bei der Kombinationstherapie

Negativ

Positiv

Kein

Ansprechen

nach 12

Wochen

Kein

anhaltendes

Ansprechen

Prognostische

Beurteilung

Ansprechen

nach 12

Wochen

Anhaltendes

Ansprechen

Prognostische

Beurteilung

Genotyp

(N = 569)

(97/102)

(265/467)

Genotyp

2 und 3

(N = 96)

100%

(3/3)

(81/93)

Eine ähnliche negative Prognose eines frühen virologischen Ansprechens innerhalb von 12 Wochen

wurde bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Pegasys allein oder in Kombination

mit Ribavirin behandelt worden waren (100% [130/130] bzw. 98% [83/85]). Positive Prognose von

45% (50/110) bzw. 70% (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren

des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.

Frühere Non-Responder Patienten

Bei früheren Non-Respondern, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Kombinationsbehandlung

Pegasys/Ribavirin ansprechen, sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.

Bei Non-Responder Patienten, die in der klinischen Studie während 48 (Genotyp 2 und 3) oder 72

Wochen (Genotyp 1 und 4) erneut behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass die Virussuppression in

Woche 12 (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA <50 I.E./ml) prädiktiv für

anhaltendes virologisches Ansprechen ist. Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression in

Woche 12 bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 96% (363/380) bzw. 96% (324/339). Der

positive prädiktive Wert bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 35% (20/57) bzw. 57% (57/100).

Abbruch der Behandlung

Ein Abbruch der Behandlung wird empfohlen, wenn nach 12 Wochen Therapie nicht mindestens

eine 2 log10-Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert oder das Resultat «HCV-RNA nicht

nachweisbar» erreicht ist (siehe «Voraussagbarkeit der Therapieantwort»). Die Therapie sollte

ebenfalls abgebrochen werden, wenn die Patienten in Woche 24 nicht das Resultat «HCV-RNA nicht

nachweisbar» erreicht haben.

Dosierungsanpassung oder Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen

Allgemein

Wird eine Dosisanpassung aufgrund mässiger bis schwerwiegender unerwünschten Wirkungen

(klinische Befunde bzw. Laborbefunde) erforderlich, so erweist sich eine erste Dosissenkung auf 135

µg im Allgemeinen als ausreichend. In einigen Fällen ist jedoch eine Reduzierung auf 90 oder 45 µg

notwendig. Da derartige Dosisreduzierungen auf 90 oder 45 µg nicht mit dem Fertigpen verabreicht

werden können, muss die reduzierte Dosis mit der Fertigspritze verabreicht werden.

Dosissteigerungen bis zur Anfangsdosierung können in Erwägung gezogen werden, wenn die

unerwünschten Wirkungen abklingen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Unerwünschte Wirkungen»).

Blutbild (siehe auch Tabelle 3)

Eine Dosissenkung empfiehlt sich, wenn weniger als 750/mm³ Neutrophile gezählt werden. Bei

Patienten mit absoluten Neutrophilenwerten von unter 500/mm³ sollte die Behandlung ausgesetzt

werden, bis die absoluten Neutrophilenwerte wieder auf über 1'000/mm³ gestiegen sind. Die

Therapie sollte in diesem Fall zunächst mit einer Dosis von 90 µg Pegasys wieder eingeleitet und die

Neutrophilen-Werte überwacht werden.

Eine Dosisreduktion auf 90 µg empfiehlt sich, wenn die Thrombozytenzahl auf unter 50’000/mm³

absinkt. Fällt die Thrombozytenzahl auf unter 25’000/mm³ ab, wird die Beendigung der Therapie

empfohlen.

Zur Beherrschung einer Anämie infolge der Behandlung bei Hepatitis C wird insbesondere

Folgendes empfohlen: Ribavirin sollte auf 600 mg/Tag reduziert werden (200 mg morgens und 400

mg abends), wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante

kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes auf <10 g/dl und ≥8,5 g/dl,

oder (2) ein Patient mit einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung erleidet einen Abfall des

Hämoglobinwertes um ≥2 g/dl innerhalb von vier Wochen zu irgend einem Zeitpunkt während der

Therapie. Eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung wird nicht empfohlen. Ribavirin sollte

abgesetzt werden, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante

kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen gesicherten Abfall des Hämoglobinwertes auf <8,5 g/dl;

(2) ein Patient mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung behält einen Hämoglobinwert von <12 g/dl

trotz reduzierter Dosis über 4 Wochen. Bei einer Rückkehr auf Normalwerte kann die Behandlung

mit Ribavirin 600 mg täglich wieder aufgenommen und nach Ermessen des behandelndes Arztes

oder der behandelnden Ärztin auf 800 mg täglich erhöht werden. Jedoch ist eine Rückkehr zur

ursprünglichen Dosierung nicht empfehlenswert.

Tabelle 3. Dosisänderung bei unerwünschten Wirkungen (für weitere Hinweise siehe auch Text

oben)

Ribavirin

reduzieren

auf 600 mg

Ribavirin

absetzen

Pegasys

reduzieren

135/90/45

Pegasys

absetzen oder

unterbrechen

Kombinations-

oder

Monotherapie

beenden

Absoluter

Neutrophilenwert

<750/mm3

<500/mm3

Thrombozytenzahl

<50’000/m

>25’000/m

<25’000/mm3 <25’000/mm3

Hämoglobin - keine

Herzerkrankung

<10 g/dl und

≥8,5 g/dl

<8,5 g/dl

Hämoglobin -

stabile

Herzerkrankung

Abnahme

um ≥2 g/dl

während 4

Wochen

<12 g/dl

trotz reduzierter

Dosierung über 4

Wochen

Im Fall einer Unverträglichkeit gegen Ribavirin sollte Pegasys als Monotherapie weitergeführt

werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet werden soll, beachten Sie bezüglich der

Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen auch die Fachinformation von Ribavirin.

Leberfunktion

Schwankungen in den pathologischen Werten der Leberfunktionstests sind bei einer chronischen

Hepatitis häufig. Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden während einer Therapie mit Pegasys,

auch bei Besserung des virologischen Befundes, Anstiege der ALT-Spiegel über den Ausgangswert

hinaus beobachtet. Bei progredientem ALT-Anstieg über die Ausgangswerte hinaus bei Patienten mit

Hepatitis C sollte die Dosis zunächst auf 135 µg gesenkt werden. Steigen die ALT-Werte trotz

Dosisreduktion weiter an oder werden gleichzeitig erhöhte Bilirubin-Konzentrationen oder

Leberdekompensation nachgewiesen, sollte die Therapie abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B ist es nicht ungewöhnlich, dass die ALT-Konzentrationen

vorübergehend Spitzenwerte erreichen, die um mehr als das Zehnfache über der Obergrenze des

Normbereichs liegen. Diese können auf eine Immunclearance (Serokonversion) hinweisen. Während

der Episoden mit ALT-Spitzenwerten sollte bei der weiteren Behandlung eine häufigere Kontrolle

der Leberfunktion erwogen werden. Wird die Dosis von Pegasys verringert oder die Verabreichung

vorübergehend eingestellt, kann die gewohnte Behandlung nach Normalisierung der ALT-Werte

wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten unter 18 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Pegasys sind zurzeit bei diesen Patienten nicht

nachgewiesen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei erwachsenen Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion wird eine reduzierte Dosis

von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich empfohlen.

Bei erwachsenen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sollte eine Anfangsdosis von

135 µg einmal wöchentlich angewendet werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung sollten die

Patienten überwacht werden, und bei Auftreten von Nebenwirkungen muss die Dosierung von

Pegasys im Verlauf der Therapie entsprechend reduziert werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»,

«Klinische Wirksamkeit»).

Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die hämodialysiert werden, ist die

Pegasys-Clearence um 25% bis 45% reduziert, und eine Dosis von 135 µg führt bei Erstapplikation

zu einer ähnlichen Exposition wie eine Dosis von 180 µg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Es wird empfohlen, Pegasys bei solchen Patienten vorsichtig einzusetzen, die Patienten engmaschig

zu überwachen und die Dosierung von Pegasys bei Auftreten von unerwünschten Wirkungen

entsprechend zu reduzieren.

Für die Kombinationstherapie Pegasys + Ribavirin ist die Fachinformation für Ribavirin genau zu

beachten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es konnte gezeigt werden, dass Pegasys bei Patienten mit kompensierter Zirrhose (z.B. Child-Pugh-

Klassifikation A) wirksam und unbedenklich ist. Pegasys wurde bei Patienten mit dekompensierter

Zirrhose (z.B. Child-Pugh-Klassifikation B/C oder blutende Ösophagusvarizen) nicht untersucht

(siehe «Kontraindikationen»).

Die Child-Pugh-Klassifikation unterteilt die Patienten in die Gruppen A, B und C, oder «leicht»,

«mässig» und «schwer», entsprechend den Punktwerten 5–6, 7–9 beziehungsweise 10–15.

Abgeänderte Bewertung

Bewertung

Grad der Abweichung Punktwerte

Enzephalopathie

Keine

Stufe 1-2

Stufe 3-4*

Aszites

nicht vorhanden

schwach

mässig

Serum-Bilirubin

(mg/dl)

<2

>3

(SI Einheit = µmol/l)

<34

34-51

>51

Serum-Albumin (g/dl)

>3,5

3,5-2,8

<2,8

<1,7

1,7-2,3

>2,3

* Einteilung nach Trey, Burns und Saunders (1996).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, alfa-Interferonen oder einem der Hilfsstoffe.

·Autoimmune chronische Hepatitis.

·Schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Leberzirrhose.

·Die Einleitung einer Therapie mit Pegasys ist bei Patienten kontraindiziert, die eine HCV/HIV-

Koinfektion mit Leberzirrhose und einen Child-Pugh-Punktewert von >5 aufweisen, es sei denn, der

höhere Score ist Folge einer indirekten Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie z.B.

Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wurde und alle übrigen Werte der Child-Pugh Klassifikation

haben einen Punktwert von 1.

·Neugeborene und Kleinkinder bis zu 3 Jahren, da das Arzneimittel Benzylalkohol enthält.

·Schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschliesslich instabiler oder

unkontrollierte Herzerkrankung in den vergangenen 6 Monaten (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

·Vorbestehende schwere psychiatrische Leiden oder schwere psychiatrische Störungen in der

Vergangenheit, hauptsächlich Depression.

·Schwangerschaft und Stillzeit.

Aufgrund der Verwendung von Ribavirin darf die Pegasys/Ribavirin-Kombinationstherapie bei

schwangeren Frauen nicht eingesetzt werden (bitte beachten Sie die Rubrik

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet werden soll, beachten Sie bezüglich der

Kontraindikationen auch die Fachinformation von Ribavirin.

Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV

Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV

Medikamente zu beachten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname und

die Chargennummer von Pegasys in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch

ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die

Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf Pegasys zu.

Psychiatrische Befunde und Zentralnervensystem (ZNS)

Während der Behandlung mit Interferonen einschliesslich Pegasys kann es zu schwerwiegenden

unerwünschten psychiatrischen Wirkungen kommen. Depressionen, Selbstmordgedanken und

Selbstmord, aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet, fremdaggressive

Tendenzen (Mordgedanken) und Konfusion wurden bei Patienten mit oder ohne psychiatrischer

Vorerkrankung beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Pegasys bei Patienten angewendet

werden soll, die Depressionen in der Vorgeschichte angeben. Alle Patienten sind vom Arzt oder von

der Ärztin auf Anzeichen einer Depression zu überwachen.

Vor Einleitung einer Therapie mit Pegasys sollten die Patienten vom Arzt oder von der Ärztin auf die

mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen und angehalten werden, Symptome einer

Depression umgehend zu melden. In schwerwiegenden Fällen sollte ein Therapieabbruch erwogen

und der Patient einer psychiatrischen Behandlung zugeführt werden (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

Bei der Verabreichung von Pegasys an pädiatrische Patienten mit früheren oder gleichzeitig

bestehenden psychischen Störungen ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Anzeichen

einer Depression überwacht werden.

Herz-Kreislauf-System

Hypertonie, supraventrikuläre Arrhythmien, Schmerzen im Brustkorb und Myokardinfarkt sind mit

der Therapie mit alfa-Interferonen in Verbindung gebracht worden.

Da sich Herzerkrankungen aufgrund einer durch Ribavirin induzierten Anämie verschlechtern

können, sind Pegasys und Ribavirin bei Patienten mit vorbestehender schwerer oder instabiler

Herzerkrankung mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten vor Beginn der Therapie untersucht

und während der Therapie angemessen beobachtet werden. Falls irgend eine Verschlechterung des

kardiovaskulären Status eintritt, sollte die Therapie mit Ribavirin abgesetzt oder beendet werden

(siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Erkrankungen vor Beginn der

Therapie mit Pegasys ein Elektrokardiogramm erstellt wird.

Leberfunktion

Stellen sich im Laufe der Behandlung Anzeichen einer Leberdekompensation ein, sollte die

Beendigung der Therapie mit Pegasys in Betracht gezogen werden, und der Patient sollte

engmaschig überwacht werden.

Hepatitis C

Wie bei anderen alfa-Interferonen wurde unter Pegasys, auch bei virologischem Ansprechen, eine

Erhöhung der ALT-Konzentrationen über die Ausgangswerte hinaus beobachtet. Kommt es trotz

Dosissenkung zu einem progredienten und klinisch signifikanten Anstieg des ALT-Spiegels oder

einem gleichzeitigen Bilirubin-Anstieg, so sollte die Therapie abgebrochen werden (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Hepatitis B

Im Gegensatz zur chronischen Hepatitis C sind bei der chronischen Hepatitis B Exazerbationen der

Krankheit während der Therapie nicht ungewöhnlich; diese äussern sich in vorübergehenden und

potenziell starken Erhöhungen der ALT-Werte im Serum. In klinischen Studien mit Pegasys zur

Behandlung der HBV-Infektion gingen plötzliche Erhöhungen der Transaminasewerte mit leichten

Veränderungen anderer Leberfunktionswerte einher, ohne dass Anzeichen einer

Leberdekompensation auftraten. Bei zirka der Hälfte der Patienten, deren Transaminasewerte auf

mehr als das Zehnfache der Obergrenze des Normbereichs angestiegen waren, wurde die Dosis von

Pegasys reduziert oder das Präparat vorübergehend nicht weiter verabreicht, bis sich die

Transaminasewerte wieder zurückgebildet hatten, während bei den übrigen Patienten die Behandlung

unverändert fortgesetzt wurde. Eine häufigere Kontrolle der Leberfunktion wurde in allen Fällen

empfohlen.

Nierenfunktionsstörungen

Siehe («Dosierung/Anwendung»).

Überempfindlichkeit

Schwere, akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchialverengung,

Anaphylaxie) wurden während einer Therapie mit alfa-Interferonen selten beobachtet. In diesem Fall

muss die Therapie abgebrochen und umgehend eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet

werden. Vorübergehende Exantheme machen eine Unterbrechung der Therapie nicht erforderlich.

Autoimmunerkrankung

Exazerbationen einer bestehenden Autoimmunerkrankung sind während der Therapie mit alfa-

Interferon beobachtet worden; Pegasys sollte bei Patienten mit Autoimmunerkrankung mit Vorsicht

angewendet werden.

Blutbild

Vorsicht ist geboten, wenn Pegasys an Patienten mit Ausgangswerten von <1500 Neutrophilen/mm³,

<75’000 Thrombozyten/mm³ oder Hämoglobinwerten <10 g/dl (Anämie) verabreicht werden soll.

Vor und während der Behandlung wird eine regelmässige hämatologische Überwachung empfohlen.

Fieber

Fieber, das mit Grippe-ähnlichen Symptomen assoziiert ist, wird während einer Interferon-Therapie

häufig gemeldet; bei persistierendem Fieber sind allerdings, besonders bei Patienten mit

Neutropenie, andere Ursachen auszuschliessen. Schwere Infektionen (Bakterien, Viren, Pilze) sind

während der Behandlung mit Alfa-Interferonen, einschliesslich Pegasys, gemeldet worden. Eine

entsprechende Behandlung mit Antiinfektiva sollte umgehend begonnen und ein Abbruch der

Interferon-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Okuläre Veränderungen

Ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, Cotton-wool-Herde, Papillenödeme,

Optikusneuropathie oder retinaler Arterien- bzw. Venenverschluss wurden in seltenen Fällen nach

einer Behandlung mit alfa-Interferonen berichtet, was zum Verlust des Sehvermögens führen kann.

Eine Augenuntersuchung zu Beginn der Therapie ist empfehlenswert. Jeder Patient, der verminderte

Sehschärfe oder Gesichtsfeldverlust angibt muss einer regelmässigen Augenuntersuchung

unterzogen werden. Da okuläre Manifestationen dieser Art auch in Verbindung mit anderen

Krankheitsbildern auftreten können, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie während

der Therapie mit Pegasys eine regelmässige Augenuntersuchung zu empfehlen.

Die Behandlung mit Pegasys sollte bei den Patienten abgebrochen werden, bei denen

Augenerkrankungen neu auftreten oder sich verschlechtern.

Pulmonale Veränderungen

Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden während der Therapie mit Pegasys pulmonale Störungen

wie Dyspnoe, Lungeninfiltrate, Lungenentzündung und Pneumonitis, mit möglicher Todesfolge,

beschrieben. Bei Nachweis persistierender oder nicht geklärter Lungeninfiltrate oder

Lungenfunktionsstörungen muss die Behandlung abgebrochen werden.

Patienten unter 18 Jahren

Bei Patienten unter 18 Jahren wurde Pegasys nicht ausreichend untersucht.

Andere

In seltenen Fällen kommt es bei Verabreichung von alfa-Interferonen zur Exazerbation oder

Auslösung einer Psoriasis. Bei bestehender Psoriasis ist Pegasys mit Vorsicht einzusetzen. Bei

Auftreten oder Verschlechterung von Psoriasis-Läsionen sollte das Medikament abgesetzt werden.

Auf Alkohol sollte während der Behandlung mit Pegasys verzichtet werden oder die Einnahme von

Alkohol sollte auf das Maximum von 20 g pro Tag beschränkt bleiben.

Ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien wurde bei Patienten mit chronischer

Hepatitis B unter kombinierter Behandlung von Telbivudin und pegyliertem Interferon alfa-2a

beobachtet (siehe «Interaktionen»). Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.

Transplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Pegasys und Ribavirin bei Patienten nach

Leber- oder anderen Organtransplantationen sind nicht bestimmt worden. Wie bei anderen alfa-

Interferonen wurden unter Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin Abstossungen von

Leber- und Nierentransplantaten berichtet.

HCV/HIV koinfizierte Patienten

Patienten mit einer HIV-Begleitinfektion, die eine hochdosierte anti-retrovirale-Therapie (HAART)

erhalten, können ein erhöhtes Risiko haben, eine Laktatazidose zu entwickeln. Bei der

Verabreichung von Pegasys und Ribavirin im Rahmen einer HAART-Therapie ist daher Vorsicht

geboten (siehe Fachinformation von Ribavirin).

HCV-HIV-koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie

erhalten, können bei der Behandlung mit alfa-Interferonen, einschliesslich Pegasys, mit oder ohne

Ribavirin ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit

Todesfolge. Koinfizierte Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf Anzeichen und

Symptome einer Leberdekompensation (wie beispielsweise Aszites, Enzephalopathie,

Varizenblutung, beeinträchtigte Synthesefunktion der Leber, Child-Pugh Score >6) eng monitoriert

werden (siehe «Kontraindikationen»). Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsbedingte

Faktoren (indirekte Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir

hervorgerufen wird) beeinflusst werden und muss nicht unbedingt auf einer Leberdekompensation

beruhen.

Bei Patienten mit Child-Pugh Punkwerten >6, die nicht durch eine indirekte Hyperbilirubinämie

erreicht werden, muss die Therapie abgebrochen werden.

Chronische Hepatitis C bei Patienten mit normalen Transaminasen

Die Wirksamkeit bei Patienten mit normalen Transaminasen beruht auf dem Surrogatmarker,

«Sustained Virological Response» (HCV-RNA <50 IU/ml 24 Wochen nach Beendigung der

Therapie). Der Nutzen der Therapie bei diesen Patienten ist gegen eine verschlechterte «Quality of

Life» während der Therapie und die Risiken (siehe «Unerwünschte Wirkungen») individuell

abzuwägen.

Wachstum und Entwicklung (pädiatrische Patienten)

Im Verlauf einer bis zu 48 Wochen dauernden Therapie mit Pegasys und Ribavirin bei Patienten im

Alter von 5 bis 17 Jahren kam es häufig zu Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen.

Zwei Jahre nach der Behandlung waren 16% der pädiatrischen Patienten um mehr als 15 Perzentilen

unter ihrer Baseline-Gewichtskurve und 11% um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-

Längenkurve. Daten von 38 Patienten aus der Langzeit-Nachbeobachtung über 5-6 Jahre weisen

darauf hin, dass Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen bei einem Grossteil der Patienten

kompensiert werden können, und dass eine Behandlung mit Pegasys wahrscheinlich nicht mit einer

dauerhaften Wachstumshemmung bei Kindern einhergeht.

Laboruntersuchungen

Vor Beginn einer Therapie mit Pegasys empfiehlt es sich, bei jedem Patienten Standardblutwerte und

biochemische Parameter zu untersuchen.

Die folgenden Angaben können als Ausgangswerte für die Einleitung einer Therapie gelten:

·Thrombozytenzahl ≥90’000/mm³.

·Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/mm³.

·Thyreotropin (thyroid stimulating hormone, TSH) und T4 im Normbereich oder ausreichend

kontrollierte Schilddrüsenfunktion.

Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten können auch die folgenden Messwerte als Richtlinie dienen:

·CD4+-Zellzahl ≥200/µl, unabhängig von der HIV-1-RNA-Konzentration, oder

·CD4+-Zellzahl ≥100/µl, jedoch <200/µl sowie HIV-1-RNA-Konzentration von <5'000 Kopien/ml

im Amplicor HIV-1 Monitor Test, v1.5.

Nach Beginn der Therapie sollten Bluttests nach zwei und vier und biochemische Tests nach vier

Wochen durchgeführt werden. Im Verlauf der Therapie sollten zusätzliche Tests in regelmässigen

Abständen (mindestens alle 4 Wochen) durchgeführt werden.

In klinischen Prüfungen war während der Therapie mit Pegasys meist innerhalb der ersten beiden

Behandlungswochen eine Abnahme sowohl der Leukozytenzahl wie der absoluten Neutrophilenzahl

zu beobachten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Danach war ein weiterer Rückgang selten.

In klinischen Prüfungen mit Pegasys erwies sich die Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl bei

Dosissenkung oder Absetzen der Therapie als reversibel.

Die Therapie mit Pegasys ging mit einer Abnahme der Thrombozytenzahl einher, die jedoch

innerhalb des Beobachtungszeitraums in der Nachbehandlungsphase wieder Vorbehandlungswerte

erreichte. In einigen Fällen kann eine Änderung der Dosis notwendig sein (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

In klinischen Studien wurde bei 15% der Patienten, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und

Ribavirin 1'000/1'200 mg, und bei 3% der Patienten, die 24 Wochen mit Pegasys 180 µg und

Ribavirin 800 µg behandelt worden waren, eine Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) beobachtet (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»). Der maximale Abfall des Hämoglobins trat generell innerhalb von 4

Wochen nach Beginn der Therapie mit Ribavirin auf.

In der Literatur wurde das Auftreten von Panzytopenie (deutliche Verringerung der Anzahl von roten

Blutzellen, Neutrophilen und Blutplättchen) und Knochenmarksdepression innerhalb 3 bis 7 Wochen

nach der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin berichtet. Diese

Myelotoxizität war innerhalb 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des

begleitenden Azathioprin reversibel und trat nach alleiniger Wiederaufnahme einer der beiden

Therapien nicht wieder auf (siehe «Interaktionen»).

Falls es zu irgend einer Verschlechterung des kardiovaskulären Status kommt, sollte die Therapie mit

Ribavirin unterbrochen oder beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Kombination von Pegasys mit Ribavirin bei chronischer Hepatitis C für Patienten, die auf eine

frühere Behandlung nicht ansprachen, wurde bei Patienten, die eine frühere Therapie wegen

hämatologischer unerwünschter Wirkungen abbrachen, nicht ausreichend untersucht. Vor der

Behandlung solcher Patienten sollte der Arzt bzw. die Ärztin die Risiken und den Nutzen einer

erneuten Behandlung sorgfältig abwägen.

Wie bei anderen Interferonen ist Vorsicht geboten, wenn Pegasys in Kombination mit anderen

potentiell myelosuppressiven Substanzen angewendet wird.

Bei Gabe von alfa-Interferonen, so auch bei Pegasys, wurden Schilddrüsenfunktionsstörungen bzw.

eine Verschlechterung bestehender Schilddrüsenstörungen beschrieben. Vor Beginn einer Therapie

mit Pegasys zur Behandlung der chronischen Hepatitis sollten die Werte des Thyreotropins

(Thyreoidea-stimulierendes Hormon, TSH) bestimmt werden. Wenn die TSH-Werte medikamentös

im Normbereich gehalten werden können, kann die Therapie mit Pegasys begonnen werden. Es ist

empfehlenswert die TSH-Werte im Verlauf der Behandlung zu bestimmen, wenn der Patient

klinische Anzeichen entwickelt, die auf eine mögliche Schilddrüsendysfunktion hinweisen. Falls eine

Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit Pegasys fortgesetzt werden, wenn die

TSH-Werte medikamentös im Normbereich gehalten werden können.

Bei Patienten, die mit alfa-Interferonen behandelt wurden, sind Fälle mit Hyperglykämie,

Hypoglykämie und Diabetes mellitus beobachtet worden. Patienten, bei denen diese unerwünschten

Erscheinungen medikamentös nicht wirksam unter Kontrolle gebracht werden können, sollten weder

eine Monotherapie mit Pegasys noch eine Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin erhalten.

Patienten, bei denen sich diese Veränderungen während der Behandlung einstellen und

medikamentös nicht unter Kontrolle bringen lassen, sollten die Therapie mit Pegasys bzw. mit

Pegasys und Ribavirin absetzen.

Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV

Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV

Medikamente zu beachten.

Anwendung von Peginterferon als Langzeit-Erhaltungsmonotherapie (nicht zugelassene

Anwendung)

In einer randomisierten kontrollierten US-Studie (HALT-C) mit HCV-Non-Responder-Patienten mit

unterschiedlichem Fibrosegrad, bei denen eine Behandlung mit 90 µg/Woche Pegasys als

Monotherapie über 3,5 Jahre beobachtet wurde, wurde keine signifikante Abnahme der

Geschwindigkeit der Fibroseprogression oder damit verbundener klinischer Ereignisse festgestellt.

Interaktionen

Die Verabreichung von 180 µg Pegasys einmal wöchentlich an gesunde männliche Probanden über

vier Wochen hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Mephenytoin (CYP 2C19),

Dapson (CYP 3A4), Debrisoquin (CYP 2D6) oder Tolbutamid (CYP 2C9). Daher hat Pegasys keine

Bedeutung für die in-vivo-Stoffwechsel-aktivitäten der Isoenzyme Cytochrom P450 3A4, 2C9, 2C19

und 2D6.

In derselben Studie wurde eine Zunahme der AUC für Theophyllin (Marker für die Aktivität von

Cytochrom P450 1A2) um 25% beobachtet, was auf eine mässige Hemmung des Cytochrom P450

1A2 durch Peginterferon alfa-2a hinweist. Die Theophyllin-Serumkonzentrationen sollten überwacht

und die Theophyllin-Dosierung bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin und Pegasys erhalten,

entsprechend angepasst werden. Mit einer maximalen Interaktion zwischen Theophyllin und Pegasys

ist nach einer Therapie mit Pegasys von mehr als 4 Wochen zu rechnen.

Es wurde beobachtet, dass bei Interferonen neurotoxische, hämatotoxische und kardiotoxische

Wirkungen von vorher oder gleichzeitig verabreichten Medikamente verstärkt werden können.

Deshalb kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Peginterferon alfa-2a ähnliche Interaktionen

auftreten.

Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen im Rahmen von Phase III Studien haben keine

Interaktionen zwischen Pegasys und Lamivudin bei chronischer Hepatitis B oder zwischen Pegasys

und Ribavirin bei chronischer Hepatitis C ergeben.

In einer pharmakokinetischen Studie mit 24 HCV-infizierten Patienten, die gleichzeitig eine

Erhaltungstherapie mit Methadon erhielten (mittlere Dosis 95 mg, Bereich 30 mg bis 150 mg), lagen

während der vierwöchigen Behandlung mit einmal 180 µg Pegasys s.c. pro Woche die

durchschnittlichen Methadonspiegel 10% bis 15% höher als vor Beginn der Behandlung mit Pegasys.

Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist nicht bekannt; die Patienten sollten aber trotzdem auf

unerwünschte Wirkungen von Methadon hin überwacht werden.

HCV/HIV-koinfizierte Patienten

Bei 47 HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die in eine 12-wöchige pharmakokinetische Substudie zur

Untersuchung des Einflusses von Ribavirin auf die intrazelluläre Phosphorylierung einzelner

nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer (Lamivudin und Zidovudin bzw. Stavudin)

einbezogen wurden, stellte man keine Hinweise auf Arzneimittel-Interaktionen fest. Die gleichzeitige

Gabe von nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern schien keinen Einfluss auf die Ribavirin-

Plasmaexposition zu haben.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen. Die Exposition

gegenüber Didanosin oder seinem aktiven Metaboliten (Didesoxyadenosin-5’-triphosphat) nimmt zu,

wenn Didanosin zusammen mit Ribavirin verabreicht wird. Fälle mit letalem Leberversagen sowie

periphere Neuropathie, Pankreatitis und symptomatische Hyperlaktatämie/Laktatazidose sind bei der

Anwendung von Ribavirin gemeldet worden.

Eine nicht von Roche durchgeführte klinische Studie, in der die Kombination von 600 mg Telbivudin

täglich mit der subkutanen Verabreichung von 180 µg pegyliertem Interferon alfa-2a einmal

wöchentlich untersucht wurde, deutet darauf hin, dass die Kombination mit einem erhöhten Risiko

für die Entstehung peripherer Neuropathien verbunden ist. Der Mechanismus dieser Vorkommnisse

ist nicht bekannt. Ein derartiges Risiko kann für andere Interferone (pegyliert oder Standard) nicht

ausgeschlossen werden. Überdies ist der Nutzen einer Kombination von Telbivudin mit Interferon

alfa (pegyliert oder Standard) zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht belegt.

Azathioprin: Ribavirin kann aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf die Inosinmonophosphat-

Dehydrogenase den Metabolismus von Azathioprin beeinträchtigen und möglicherweise zu einer

Akkumulation von 6-Methylthioinosin-Monophosphat (6-MTIMP) führen, das mit der

Myelotoxizität bei mit Azathioprin behandelten Patienten in Verbindung gebracht wurde. Die

Anwendung von Peginterferon alfa-2a und Ribavirin zusammen mit Azathioprin sollte vermieden

werden.

In Einzelfällen, in denen der Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin

das potentielle Risiko rechtfertigt, wird empfohlen, dass während der begleitenden Gabe von

Azathioprin eine enge hämatologische Überwachung durchgeführt wird, um Anzeichen einer

Myelotoxizität zu erkennen; bei Auftreten solcher Anzeichen sollte die Behandlung mit diesen

Arzneimitteln abgebrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Peginterferon alfa-2a bei Schwangeren vor.

Untersuchungen an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»),

und das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Pegasys soll während der

Schwangerschaft nicht verabreicht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten»

und «Kontraindikationen»).

Patienten sollten während der Behandlung mit Pegasys wirksame empfängnisverhütende

Massnahmen ergreifen.

Signifikante teratogene und/oder embryotoxische Wirkungen wurden in allen Tierspezies, die

Ribavirin ausgesetzt waren, nachgewiesen. Eine Ribavirin-Therapie ist bei schwangeren Frauen und

bei Männern, deren Partnerin schwanger ist, kontraindiziert. Äusserste Vorsicht ist geboten, um bei

den weiblichen Patienten sowie bei den Partnerinnen der männlichen Patienten, die mit Ribavirin

behandelt werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Ribavirin-Therapie darf solange nicht

begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor

Therapiebeginn durchgeführt wurde.

Jede Verhütungsmethode kann versagen: Deshalb ist es äusserst wichtig, dass Frauen im

gebärfähigen Alter und deren Partner gleichzeitig zwei sichere Verhütungsmethoden anwenden, und

zwar während der Behandlung sowie bis 6 Monate nach Abschluss der Behandlung.

Im Falle einer Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin beachten Sie bitte die

Fachinformation von Ribavirin (insbesondere die Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» für die Anwendung sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Es ist unbekannt, ob Pegasys oder einer der Bestandteile von Pegasys in die Muttermilch übertritt. Es

muss also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden

werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen bezüglich Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die unerwünschten Wirkungen von Pegasys sind zu

beachten. Patienten, bei denen Benommenheit, Verwirrung, Schläfrigkeit und Müdigkeit auftreten,

sollten angehalten werden, weder aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen noch Maschinen zu

bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Prüfungen

Häufigkeit und Schweregrad der berichteten unerwünschten Wirkungen sind bei Patienten, die mit

Pegasys behandelt wurden, ähnlich mit denjenigen, die bei einer Behandlung mit Interferon alfa-2a

auftraten. Die hämatologischen unerwünschten Wirkungen treten aber häufiger bei Pegasys als bei

Roferon-A auf.

Chronische Hepatitis B

In klinischen Studien mit 48-wöchiger Therapie und 24-wöchiger Nachbeobachtung war das

Sicherheitsprofil für Pegasys bei chronischer Hepatitis B ähnlich wie dasjenige bei chronischer

Hepatitis C; die Häufigkeit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war bei chronischer

Hepatitis B jedoch deutlich geringer bedeutsamerweise auch bei Depressionen. 88% der mit Pegasys

behandelten Patienten erlitten unerwünschte Wirkungen, gegenüber 53% der Patienten in der

Vergleichsgruppe mit Lamivudin. Die Rate schwerer unerwünschter Wirkungen belief sich in der

Gruppe mit Pegasys auf 6% und in der Gruppe mit Lamivudin auf 4%. 5% der Patienten setzten die

Behandlung mit Pegasys wegen unerwünschter Wirkungen oder abnorm veränderter Laborwerte ab,

während von den mit Lamivudin behandelten Patienten weniger als 1% die Therapie aus

Sicherheitsgründen abbrachen. Die Abbruchrate bei Patienten mit Leberzirrhose war ähnlich wie

diejenige der Gesamtpopulation in jeder Behandlungsgruppe. Die zusätzliche Verabreichung von

Lamivudin hatte keine Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Pegasys.

Chronische Hepatitis C

HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln

Das Sicherheitsprofil von Pegasys in Kombination mit Ribavirin bei HCV-infizierten Patienten mit

normalen ALT-Spiegeln stimmte mit dem zuvor ermittelten Profil bei HCV-infizierten Patienten mit

erhöhten ALT-Werten überein. Analog dazu wurde die 24-wöchige Kombinationstherapie besser

vertragen als die 48-wöchige.

Patienten mit Nichtansprechen auf eine frühere Behandlung der chronischen Hepatitis C

In einer klinischen Studie während 72 und 48 Wochen mit Patienten, die früher auf pegyliertes

Interferon alfa-2b/Ribavirin nicht angesprochen hatten, kam es in den 72-Wochen-Studienarmen in

12% zum Abbruch der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und in 13% zum Absetzen von

Ribavirin infolge unerwünschter Ereignisse oder pathologischer Laborwerte. Im Vergleich dazu

brachen in den 48-Wochen-Studienarmen 6% die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und 7%

diejenige mit Ribavirin ab. In ähnlicher Weise war bei den Patienten mit Zirrhose die Abbruchrate

unter Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in den 72-Wochen-Studienarmen höher (13% und 15%) als

in den 48-Wochen-Studienarmen (6% und 6%). Patienten, die wegen hämatologischer Toxizität eine

frühere Therapie abgebrochen hatten, waren aus dieser Studie ausgeschlossen.

In einer anderen Studie wurden Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (Ishak-Score 3

bis 6), die auf eine frühere Behandlung nicht angesprochen hatten, aufgenommen. Ihre Plättchenzahl

bei Aufnahme in die Studie war bis zu 50’000/mm3 erniedrigt, und die Behandlung dauerte 48

Wochen. Wegen der hohen Prävalenz einer fortgeschrittenen Zirrhose/Fibrose und der niedrigen

anfänglichen Plättchenzahl bei den Patienten dieser Studie fand sich in den ersten 20 Wochen die

folgende Häufigkeit pathologischer Blutbilder: Hämoglobin <10 g/dl bei 26,3%, absolute

Neutrophilenzahl (ANC) <750/mm3 bei 30% und Plättchenzahl <50’000/mm3 bei 13% (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

HCV/HIV-koinfizierte Patienten

Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten waren die klinischen Nebenwirkungsprofile für Pegasys

(allein oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht) ähnlich wie bei Patienten, die allein mit HCV

infiziert waren (Tabelle 4). Die Behandlung mit Pegasys war in den ersten vier Wochen mit einer

Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl – nicht aber mit einer prozentualen Verringerung der CD4+-

Zellen – verbunden. Der Rückgang der CD4+-Zellen war nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der

Therapie reversibel. Die Anwendung von Pegasys hatte keine wahrnehmbaren nachteiligen

Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Behandlung und der

Nachbeobachtungsperiode. In beschränktem Umfang liegen Sicherheitsdaten (N= 31) über

koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen von <200/µl vor.

Tabelle 4. Zusammenfassung der Sicherheitsauswertungen verschiedener Therapieschemata bei einer

Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin für HCV und HCV/HIV Patienten

HCV Monoinfektion

Kombinationstherapie

mit Ribavirin

Pegasys 180 µg +

Ribavirin 800 mg

24 Wochen

HCV Monoinfektion

Kombinationstherapie

mit Ribavirin

Pegasys 180 µg +

Ribavirin 1’000/1’200

48 Wochen

HCV/HIV Koinfektion

Kombinationstherapie mit

Ribavirin

Pegasys 180 µg +

Ribavirin 800 mg

48 Wochen

Schwere

unerwünschte

Wirkungen

Anämie

(Hämoglobin <10

g/dl)

Vorzeitiger

Abbruch infolge

unerwünschter

Wirkungen

Vorzeitiger

Abbruch infolge

abnormer

Laborwerte

Anpassung der

Ribavirin-Dosis

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen zusammengestellt, die in den klinischen Studien

über 24 bzw. 48 Wochen unter Pegasys allein oder im Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit

chronischer Hepatitis B oder C oder in Kombination mit Ribavirin bei HCV-Patienten berichtet

wurde.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, sind nachfolgend nach Häufigkeit

angegeben: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100-<1/10), Gelegentlich (≥1/1'000-<1/100), Selten

(≥1/10'000-<1/1'000), Sehr selten (<1/10'000). Bei Spontanberichten zu Nebenwirkungen nach der

Markteinführung, bei denen die Häufigkeit nicht abgeschätzt werden kann, wird sie als Einzelfälle

angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgelistet.

Infektionen

Sehr häufig: Pharyngitis.

Gelegentlich: interstitielle Pneumonie, Hautinfektionen.

Selten: Endokarditis, Otitis externa.

Gutartige und bösartige Neubildungen

Gelegentlich: Leberkarzinom.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, Lymphadenopathie.

Selten: Panzytopenie.

Sehr selten: aplastische Anämie, Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA).

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Sarkoidose, Thyreoiditis.

Selten: systemischer Lupus erythematodes (SLE), rheumatoide Arthritis, thrombotisch-

thrombozytopenische Purpura.

Sehr selten: idiopathische thrombozytopenische Purpura.

Einzelfälle: Abstossung von Leber- und Nierentransplantaten.

Endokrine Störungen

Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose.

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr häufig: Anorexie, Gewichtsverlust.

Selten: Dehydration.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Depression, Angstgefühl, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit.

Häufig: Aggressivität, Stimmungsschwankungen, emotionale Verstimmung, Nervosität, verminderte

Libido, Impotenz, Somnolenz, Albträume, Selbstmordversuch.

Gelegentlich: Halluzinationen.

Selten: Psychose.

Sehr selten: Mordgedanken.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit (ohne Schwindelgefühl), Beeinträchtigung der

Konzentrationsfähigkeit.

Häufig: Synkopen, Migräne, Gedächtnisstörungen, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie,

Tremor, Geschmacksstörungen.

Gelegentlich: periphere Neuropathie.

Selten: Koma.

Augenleiden

Häufig: Verschwommene Sicht, Augenschmerzen, Augenentzündung, trockenes Auge

(Xerophtalmie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Optikusneuropathie, Retinopathie, Hornhautgeschwür, Visusverlust.

Einzelfälle: seröse Netzhautablösung.

Ohr und Innenohr

Häufig: Schwindel, Ohrenschmerzen.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Tachykardie, periphere Ödeme, Palpitationen.

Selten: Angina pectoris, Arrhythmien, Vorhofflimmern, Perikarditis.

Gefässerkrankungen

Selten: Hirnblutungen.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Sehr häufig: Kurzatmigkeit, Husten.

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, rauer Hals, Rhinitis, Nasopharyngitis, Sinuskongestion,

Lungenstauung, Engegefühl im Brustkorb, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, orale Candidamykose,

Bronchitis.

Selten: interstitielle Pneumonitis einschliesslich letalem Ausgang, Lungenembolie, Infektionen der

unteren Atemwege.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen, Übelkeit, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Dyspepsie.

Häufig: Gastritis, Flatulenz, Mundtrockenheit, Mundgeschwüre, Zahnfleischbluten,

Zahnfleischentzündung, Lippenentzündung, Obstipation, Stomatitis, Dysphagia, Glossitis.

Gelegentlich: Magen-Darmblutungen.

Selten: peptischer Ulkus, Pankreatitis.

Einzelfälle: Pigmentierung der Zunge.

Leber und Galle

Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen.

Selten: Cholangitis, Fettleber.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall, Dermatitis, Pruritus, trockene Haut, Hautausschlag.

Häufig: Psoriasis, Urtikaria, Ekzem, Exanthem, vermehrtes Schwitzen, Hauterkrankungen,

Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Nachtschweiss, «Flush syndrom».

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig: Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen.

Häufig: Rückenschmerzen, Arthritis, Muskelschwäche, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen,

Schmerzen der Skelettmuskulatur, Muskelkrämpfe.

Selten: Myositis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber, Rigor, Schmerzen, Schwäche, Müdigkeit, Reaktionen an der Applikationsstelle.

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Grippe-ähnliche Erkrankung, Unwohlsein, Lethargie,

Hitzewallungen, Frösteln, Herpes simplex.

Selten: Nekrose an der Injektionsstelle.

Verletzung, Vergiftung

Selten: Überdosierung des Arzneimittels.

Die Verträglichkeit von Pegasys und die beobachteten unerwünschten Wirkungen nach subkutaner

Einmalinjektion von Pegasys waren bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit den

Beobachtungen an gesunden Probanden vergleichbar und traten bei nierengeschädigten Patienten nur

geringfügig häufiger auf. Die während der Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen und

abweichenden Laborwerte entsprachen den nach Interferon-Therapie zu erwartenden Befunden.

Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die mit der Kombination von Pegasys und Ribavirin

behandelt worden sind, wurden bei ≥1% bis ≤2% der Patienten folgende unerwünschten Wirkungen

beobachtet: Hyperlaktatämie/Laktatazidose, Grippe, Pneumonie, emotionale Labilität, Apathie,

Tinnitus, Pharyngolaryngealschmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie.

Laborwerte

Wie bei anderen Interferonen so wurden auch unter der Behandlung mit Pegasys abnorme

Laborwerte beobachtet: erhöhte ALT, Störungen des Elektrolythaushaltes (Hypokaliämie,

Hypokalziämie, Hypophosphatämie), Hyperglykämie, Hypoglykämie sowie erhöhte

Triglyzeridspiegel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Insgesamt zeigten bis 2% der Patienten (11/887), die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin

1'000/1'200 mg behandelt wurden und 1,7% (14/827) der Patienten, die mit Pegasys Monotherapie

behandelt wurden, erhöhte ALT-Werte, die zur Änderung der Dosis oder zum Abbruch der Therapie

führten.

Wie bei anderen Interferonen kam es unter der Therapie mit Pegasys zu erniedrigten Werten von

hämatologischen Parametern, wobei im Allgemeinen durch Dosisanpassung eine Besserung bzw.

innerhalb 4 bis 8 Wochen nach Absetzen der Therapie eine Rückkehr zu den Vorbehandlungswerten

erzielt wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die meisten Fälle einer Neutropenie und einer Thrombozytopenie infolge einer Behandlung mit

Pegasys in Kombination mit Ribavirin oder als Monotherapie in der empfohlenen Dosierung waren

mild (absoluter Neutrophilenwert 1,99-0,75× 109/l, und Thrombozytenwert: 99-50× 109/l). Mässige

(absoluter Neutrophilenwert 0,749-0,5× 109/l) und schwere (absoluter Neutrophilenwert <0,5×

109/l) Neutropenie wurde bei 24% (216/887) beziehungsweise bei 5% (41/887) der Patienten

beobachtet, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1'000/1'200 mg behandelt wurden.

Ein Anstieg der Harnsäure-Werte und der indirekten Bilirubin-Werte verbunden mit Hämolyse

wurde bei einigen Patienten unter Peginterferon alfa in Kombination mit Ribavirin beobachtet. Die

Werte gingen innerhalb 4 Wochen nach Therapieende wieder auf ihren Ausgangswert zurück. Nur in

seltenen Fällen (2/755) ging dies mit klinischen Symptomen einher (akute Gicht).

In seltenen Fällen kann bei Anwendung von alfa-Interferon, einschliesslich Pegasys, in Kombination

mit Ribavirin ein Zusammenhang mit Panzytopenie festgestellt werden, und sehr selten wurde über

aplastische Anämie berichtet.

Anti-Interferon-Antikörper

Neutralisierende Anti-Interferon-Antikörper traten bei 1-5% der Hepatitis C Patienten behandelt mit

Pegasys auf. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurden in einer Phase II Studie (NV16037)

neutralisierende Anti-Interferon Antikörper bei 13% (6 von 46) der Patienten beobachtet; alle

erhielten 180 µg Pegasys. Das Vorhandensein neutralisierender Antikörper hatte jedoch keine

Auswirkung auf die Wirksamkeit oder Sicherheit des Medikaments bei den behandelten

Krankheiten.

Schilddrüsenfunktion

Unter der Therapie mit Pegasys kam es zu klinisch signifikanten Abweichungen der

Schilddrüsenwerte, die klinische Massnahmen erforderlich machten (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Die für die Kombination Pegasys/Ribavirin (Studie NV15801)

beobachteten Häufigkeitsraten von 4,9% entsprachen denen anderer Interferone.

Laborwerte bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten

Zwar traten hämatologische unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und

Anämie bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten häufiger auf, doch liessen sie sich mehrheitlich durch

Dosisanpassung und die Verwendung von Wachstumsfaktoren unter Kontrolle bringen. Ein

vorzeitiger Behandlungsabbruch war nur selten erforderlich. Ein Rückgang der absoluten

Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13% der Patienten unter einer Monotherapie mit

Pegasys bzw. bei 11% der Patienten, welche die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet. Ein

Rückgang der Thrombozyten unter 50’000 Zellen/mm3 wurde bei 10% der Patienten unter der

Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 8% der Patienten unter der Kombinationstherapie beobachtet.

Eine Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) wurde bei 7% der Patienten unter Pegasys allein bzw. bei 14%

der Patienten unter der Kombinationstherapie gemeldet.

Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV

Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV

Medikamente zu beachten.

Überdosierung

Von Überdosierungen mit Pegasys nach mindestens 2 Injektionen an 2 aufeinanderfolgenden Tagen

(anstatt eines wöchentlichen Intervalls) bis zur täglichen Injektion über eine Woche (d.h. 1260

µg/Woche) ist berichtet worden. Bei keinem dieser Patienten traten ungewöhnliche oder

schwerwiegende Ereignisse auf, die eine Beendigung der Behandlung notwendig machten. Bei

Nierenzellkarzinom und chronischer myeloischer Leukämie wurden in klinischen Studien

wöchentliche Dosen von bis zu 540 bzw. 630 µg verabreicht. Die dosisbegrenzenden toxischen

Reaktionen Müdigkeit, erhöhte Leberenzyme, Neutropenie und Thrombozytopenie sind typische

Effekte einer Interferontherapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AB11

Wirkungsmechanismus

Interferone binden an spezifische Interferon alfa-Rezeptoren der Zelloberfläche, wodurch eine

komplexe intrazelluläre Signaltransduktion initiiert und eine Aktivierung der Gentranskription

induziert wird. Dadurch werden verschiedene biologische Prozesse, wie die Hemmung der

Virusreplikation in infizierten Zellen, die Hemmung der Zellproliferation und die Immunmodulation

beeinflusst.

Wie das nicht-PEG-konjugierte alfa-Interferon zeigt Pegasys in vitro antivirale und antiproliferative

Aktivität.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Pegasys sind ähnlich wie die von natürlichen oder

nicht-PEG-konjugierten Human-alfa-Interferonen, die pharmakokinetischen Eigenschaften von

Pegasys sind jedoch grundlegend verschieden. Die Struktur der 40’000 Dalton PEG-Fraktion hat

einen direkten Einfluss auf die klinische Pharmakologie, da Grösse und Verzweigung der PEG-

Komponente Resorptions-, Verteilungs- und Eliminationsverhalten bestimmen.

Bei gesunden Probanden stieg ca. 3 bis 6 Stunden nach subkutaner Einmalinjektion von Pegasys im

Serum die Aktivität der 2’,5’-Oligoadenylatsynthetase (2’,5’-OAS), einem Marker für antivirale

Aktivität an. Die durch Peginterferon alfa-2a induzierte Serumaktivität der 2’,5’-OAS blieb während

mehr als einer Woche aufrechterhalten und war höher als die Werte nach subkutanen

Einmalinjektion von 3 Mio. IU und 18 Mio. IU Interferon. Grössenordnung und Dauer der 2’,5’-

OAS-Aktivität nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys waren bei Patienten über

62 Jahren um ca. 25% geringer als bei jungen gesunden Probanden.

Nach subkutaner Einmalinjektion von 90 µg Pegasys war bei Patienten mit erheblich eingeschränkter

Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 20 bis 40 ml/min) gegenüber Patienten mit Clearance (40

ml/min bis über 100 ml/min) eine schwächere Reaktion der 2’,5’-OAS trotz gleicher

Wirkstoffexposition in beiden Gruppen (AUC und Cmax) zu verzeichnen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Nach Behandlung mit 180 µg Pegasys kommt es bei Patienten mit chronischer Hepatitis C zu einem

Abfall der HCV-RNA-Titer in zwei Phasen. Die erste Phase setzt 24 bis 36 Stunden nach der

Initialdosis bei Patienten ein, die anhaltend ansprechen und ebenso bei einigen Patienten, bei denen

keine anhaltende virologische Antwort erreicht wird. Zu einer zweiten Phase kommt es innerhalb der

folgenden 4 bis 16 Wochen. Die Behandlung mit Pegasys 180 µg verstärkt die Viruselimination und

verbessert das virologische Therapieergebnis gegenüber den konventionellen alfa-Interferonen.

Klinische Wirksamkeit

Chronische Hepatitis B

Mit Pegasys in der Dosierung von einmal wöchentlich 180 µg wurden sowohl in Studien über

HBeAg-positive (WV16240) als auch HBeAg-negative Hepatitis B (WV16241) gegenüber

Lamivudin signifikant bessere anhaltende virologische Ansprechraten erzielt.

Resultate aus klinischen Studien

Für beide klinischen Studien wurden Patienten mit chronischer Hepatitis B rekrutiert, bei denen sich

das Virus gemäss HBV-DNA-Bestimmung aktiv vermehrte, die erhöhte ALT-Spiegel aufwiesen und

deren chronische Hepatitis durch Leberbiopsie bestätigt worden war. In die Studie WV16240 wurden

HBeAg-positive Patienten aufgenommen, während an der Studie WV16241 HBeAg-negative und

Anti-HBe-positive Patienten teilnahmen. Die Behandlung dauerte in beiden Studien 48 Wochen, an

die sich eine 24-wöchige therapiefreie Nachbeobachtungsphase anschloss. In beiden Studien wurden

Pegasys plus Placebo mit Pegasys plus Lamivudin bzw. Lamivudin allein verglichen. An diesen

Studien nahmen keine HBV-HIV-koinfizierten Patienten teil.

Die Ansprechraten am Ende der Nachbeobachtungsperiode in den zwei Studien sind in Tabelle 5

wiedergegeben. Die HBV-DNA-Konzentration wurde mit dem COBAS AMPLICOR™ HBV

MONITOR Test (Nachweisgrenze: 200 Kopien/ml) bestimmt.

Tabelle 5. Serologische, virologische und biochemische Ansprechraten bei chronischer Hepatitis B

HBeAg-positive Patienten

Studie WV16240

HBeAg-negative/Anti-HBe-

positive

Patienten Studie WV16241

Pegasys

Pegasys

Lamivudin Pegasys

Pegasys

Lamivudin

180 μg

Placebo

(N =

271)

180 μg

Lamivudin

100 mg

(N = 271)

100 mg

(N = 272)

180 μg

Placebo

(N = 177)

180 μg

Lamivudin

100 mg

(N = 179)

100 mg

(N = 181)

HBeAg-Serokonversion

32%1

nicht

zutreffend

nicht

zutreffend

nicht

zutreffend

HBV-DNA* (nicht mehr

nachweisbar)

32%2

43%5

Normalisierung der ALT-

Spiegel

41%3

59%6

HBsAg-Serokonversion

* Für HBeAg-positive Patienten: HBV-DNA <105 Kopien/ml.

Für HBeAg-negative/Anti-HBe-positive Patienten: HBV-DNA <2× 104 Kopien/ml.

¹ Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 2,00 (1,34–2,97), p-Wert

(stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) <0,001.

² Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,64 (1,12–2,42), p-Wert

(stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,012.

³ Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,77 (1,23–2,54), p-Wert

(stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,002.

4 Wahrscheinlichkeitsquotient nicht definierbar, p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-

Test) = 0,004.

5 Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,84 (1,17–2,89), p-Wert

(stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,007.

6 Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,86 (1,22–2,85), p-Wert

(stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.

Alle Patienten, welche die Phase-III-Studien abgeschlossen hatten, konnten an einer Langzeit-

Nachbeobachtungsstudie (WV16866) teilnehmen. Unter den Patienten aus Studie WV16240, die

eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten und an der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie

teilnahmen, betrug die Rate der 12 Monate nach Therapieende noch vorhandenen HBeAg-

Serokonversion 48% (73/153). Was die Patienten anbelangte, die in Studie WV16241 eine

Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten, konnte 12 Monate nach Behandlungsende bei 42%

(41/97) ein HBV-DNA-Ansprechen und bei 59% (58/99) eine Normalisierung des ALT-Werts

festgestellt werden.

In einer weiteren Studie (NEPTUNE, WV19432) wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Pegasys,

welches während 24 oder 48 Wochen in Dosen von 90 µg oder 180 µg einmal wöchentlich

verabreicht wurde, bei HBeAg-positiven Patienten beurteilt. Es handelte sich um eine

multizentrische, doppelblinde, randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie mit faktoriellem Design.

551 Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugewiesen: 90 µg,

Behandlungsdauer 24 Wochen (n= 141); 180 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n= 136); 90 µg,

Behandlungsdauer 48 Wochen (n= 138); 180 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n= 136).

Die 24 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung bestimmen Ansprechraten in den einzelnen

Behandlungsgruppen sind in nachstehender Tabelle 6 für die Per-Protokoll-Population

zusammengefasst:

Tabelle 6. Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit – Per-Protokoll-Population, Ansprechraten

24 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung

Behandlungsgruppe

90 µg einmal

wöchentlich

24 Wochen

180 µg einmal

wöchentlich

24 Wochen

90 µg einmal

wöchentlich

48 Wochen

180 µg einmal

wöchentlich

48 Wochen

N=142

N=140

N=132

N=130

Primärer Endpunkt - Ansprechraten, N (%)

HBeAg-Serokonversion

(24 Wochen nach Ende der Behandlung)

20 (14,08%)

32 (22,86%)

34 (25,76%)

47 (36,15%)

Sekundäre Endpunkte - Ansprechraten, N (%)

HBeAg-Verlust

21 (14,79%)

32 (22,86%)

35 (26,52%)

47 (36,15%)

HBsAg-Serokonversion

0 (0,00%)

0 (0,00%)

2 (1,52%)

3 (2,31%)

HBsAg-Verlust

1 (0,70%)

0 (0,00%)

3 (2,27%)

3 (2,31%)

ALT-Normalisierung

43 (30,28%)

43 (30,71%)

57 (43,18%)

68 (52,31%)

HBV DNA Suppression (<20'000 IU/ml)

31 (21,83%)

30 (21,43%)

43 (32,58%)

55 (42,31%)

HBV DNA Suppression (<2'000 IU/ml)

16 (11,27%)

16 (11,43%)

30 (22,73%)

39 (30,00%)

Zusammenfassend war hinsichtlich des primären Endpunktes, der HBeAg-Serokonversion 24

Wochen nach Ende der Behandlung, eine Behandlungsdauer von 24 Wochen einer

Behandlungsdauer von 48 Wochen unterlegen (OR 48/24 Wochen = 2,17, 95%-KI = 1,43–3,31, p-

Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,749) und eine Dosis von 90 µg einer Dosis von 180 µg unterlegen

(OR 180 µg/90 µg = 1,79, 95%-KI = 1,18–2,72, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,410).

Hinsichtlich der untersuchten sekundären Endpunkte stimmten die allgemeinen Trends mit dem

primären Endpunkt überein; die höchsten Ansprechraten wurden stets in der Behandlungsgruppe mit

180 µg während 48 Wochen erreicht. Patienten, die 180 µg Pegasys während 48 Wochen erhielten,

wiesen eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf. Diese waren aber nicht

schwerwiegend.

Die Wirkungen einer verlängerten Behandlung (d.h. über 48 Wochen hinaus) wurden bei HBeAg-

negativen Patienten in Studie ML18253 beurteilt. Bei einem geplanten Stichprobenumfang von 250

Patienten wurden insgesamt 131 Patienten, überwiegend mit Genotyp D, randomisiert einer

Behandlung mit 180 µg Pegasys während 48 Wochen (n=52), 180 µg Pegasys während 48 Wochen +

135 µg über weitere 48 Wochen (n= 53) oder 180 µg Pegasys + 100 mg/Tag Lamivudin während 48

Wochen gefolgt von 135 µg Pegasys über weitere 48 Wochen (n= 26) zugewiesen.

Die 48 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung bestimmen Ansprechraten in den einzelnen

Behandlungsgruppen sind in nachstehender Tabelle 7 für die ITT-Population zusammengefasst:

Tabelle 7. Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit – Intent-to-Treat-Population, Studie ML18253,

Ansprechraten 48 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung

Gruppe A:

PEG-IFN

180 µg/Woc

48 Wochen

(N=51)

Gruppe B:

PEG-IFN

180 µg/Woc

48 Wochen

PEG-IFN

µg/Woche

für weitere

Wochen

(N=52)

Gruppe C:

PEG-IFN

180 µg/Woche

LAM 100 mg/ein

täglich 48

Wochen

PEG-IFN

135 µg/Woche für

weitere 48

Wochen

(N=25)

Vergleich

Gruppe A

gegen

Gruppe B†

Primärer Endpunkt – Ansprechraten, N (%)

Kombiniertes Ansprechen:

ALT-Normalisierung und HBV-DNA

<3'400 IU/ml

6 (11,8%)

13 (25,0%)

5 (20,0%)

P = 0,08

Sekundäre Endpunkte - Ansprechraten, N (%)

ALT-Normalisierung

18 (35,3%)

18 (34,6%)

9 (36,0%)

P = 0,94

Virologisches Ansprechen

HBV-DNA <3'400 IU/ml:

6 (11,8%)

16 (30,8%)

5 (20,0%)

P = 0,02

HBV-DNA <2'000 IU/ml:

6 (11,8%)

15 (28,8%)

5 (20,0%)

P = 0,03

HBV-DNA <Nachweisgrenze:

1 (2,0%)

4 (7,7%)

2 (8,0%)

P = 0,18

HBsAg-Verlust und anti-HBs-

Serokonversion

0 (0,0%)

4 (7,7%)

0 (0,0%)

P = 0,04

Histologisches Ansprechen

7 (13,7%)

3 (5,8%)

2 (8,0%)

P = 0,17

† = Chi-Quadrat-Unabhängigkeitstest.

Die Schlussfolgerungen aus dieser Studie waren aufgrund des geringen Stichprobenumfangs

begrenzt. Hinsichtlich der vergleichenden Sicherheit zeigte die Verlängerung der Behandlung mit

Pegasys auf 96 Wochen (mit einer Dosisreduktion nach 48 Wochen) gegenüber einer

Behandlungsdauer von 48 Wochen keine Beeinträchtigung der Verträglichkeit und äusserte sich

nicht in einer Zunahme von schwerwiegenden klinischen Ereignissen.

Chronische Hepatitis C

Resultate aus klinischen Studien bei voher unbehandelten Patienten

Pegasys Kombinationstherapie bei Patienten mit erhöhten Transaminasen

In zwei Studien (NV15801 + NV15942) wurden insgesamt 2405 Patienten behandelt.

In der Studie NV 15801 wurden 1149 Patienten randomisiert und 1121 Patienten behandelt. Die

Anzahl Patienten, die nicht behandelt wurden, war vergleichbar in beiden Kombinationsarmen (12

von 465 bei Pegasys plus Ribavirin, 13 von 457 bei Interferon alfa-2b plus Ribavirin). Insgesamt

wurden 1121 Patienten während eines Jahres mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:

·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Placebo, N= 224.

·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag), N= 453.

·Interferon alfa-2b (3 Mio. IU dreimal wöchentlich) + Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag), N= 444.

In dieser Studie war die Kombination von Pegasys und Ribavirin signifikant wirksamer als die

Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin oder eine Pegasys Monotherapie (siehe Tabelle 8

Anhaltendes Virologisches Ansprechen in der Studie NV15801). Eine signifikant erhöhte

Wirksamkeit gegenüber Interferon alfa-2b und Ribavirin wurde bei Patienten mit Infektionen vom

Genotyp 1 oder vom Genotyp 2/3 beobachtet sowie bei Patienten mit Zirrhose (siehe Tabelle 8

Anhaltendes Virologisches Ansprechen). Das anhaltende virologische Ansprechen betrug bei

Patienten mit Zirrhose, die mit der Kombination Pegasys und Ribavirin behandelt wurden, 43%. Ein

anhaltendes virologisches Ansprechen wurde 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung

festgestellt.

Tabelle 8. Anhaltendes Virologisches Ansprechen in Studie NV15801 bei Hepatitis C Patienten,

(N=) entspricht behandelte Patienten

PEG-IFN alfa-2a

PEG-IFN alfa-2a

Ribavirin

IFN alfa-2b

Ribavirin

N = 224

N = 453

N = 444

Insgesamt Anhaltendes Ansprechen

Genotyp 1 Anhaltendes Ansprechen

Genotyp Non-1 Anhaltendes Ansprechen 46%

Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, bestimmt

mit dem COBAS AMPLICOR™ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml

entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml).

In der Studie NV15942 wurden insgesamt 1284 Patienten über 24 Wochen oder 48 Wochen mit einer

der folgenden Kombinationen behandelt:

·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 24 Wochen, N= 207.

·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag in Abhängigkeit vom

Körpergewicht) über 24 Wochen, N= 280.

·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 48 Wochen, N= 361.

·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag in Abhängigkeit vom

Körpergewicht) über 48 Wochen, N= 436.

Eine Übersicht der virologischen Ansprechsraten aus der Studie NV15942 ist in der Tabelle 9

zusammengefasst.

Tabelle 9. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV15942 bei Hepatitis C Patienten

Pegasys

Kombinationstherapie

Nicht-zirrhotische und

zirrhotische

Patienten*

Studie NV15942

Pegasys 180 µg +

Ribavirin 1’000/1’200

(N = 436)

48 Wochen

Anhaltendes Ansprechen bei allen Genotypen 63%**

59%***

* 75% der behandelten Patienten waren nicht-zirrhotisch, 18% zeigten einen Übergang zur Zirrhose

und 7% waren zirrhotisch.

** Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze

zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS

AMPLICOR™ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml)

eingesetzt.

*** Virologisches Ansprechen wurde definiert als zwei aufeinanderfolgende HCV-RNA

Bestimmungen unter der Nachweisgrenze. Diese beiden Messungen wurden nach Behandlungsende

erhoben und erfolgten im Abstand von 21 Tagen. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS

AMPLICOR™ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml)

eingesetzt.

Das virologische Ansprechen bei Patienten, die mit Pegasys und Ribavirin behandelt wurden, ist

bezüglich Genotyp und Viruslast in Tabelle 10 zusammengefasst. Die Ergebnisse aus der Studie

NV15942 bilden die Grundlage für eine Dosierungsempfehlung aufgrund der Genotypen (siehe

Tabelle 10).

Diese Reaktionsmuster sind durch Viruslast und der An- oder Abwesenheit einer Zirrhose nicht

beeinflusst worden. Daher sind die Behandlungsempfehlungen unabhängig von diesen

Ausgangsbedingungen.

Tabelle 10. Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp und Viruslast - Pegasys in

Kombinationstherapie mit Ribavirin

Studie NV15942*

Pegasys

180 µg &

Pegasys

180 µg &

Pegasys

180 µg &

Pegasys

180 µg &

Ribavirin

800 mg

24 Wochen

Ribavirin

1’000/1’200 mg

24 Wochen

Ribavirin

800 mg

48 Wochen

Ribavirin

1’000/1’200 mg

48 Wochen

Genotyp 1

29% (29/101) 42% (49/118)

41% (102/250) 52% (142/271)

Niedrige Viruslast 41% (21/51)

52% (37/71)

55% (33/60)

65% (55/85)

Hohe Viruslast

16% (8/50)

26% (12/47)

36% (69/190)

47% (87/186)

Genotyp 2/3

84% (81/96)

81% (117/144)

79% (78/99)

80% (123/153)

Niedrige Viruslast 85% (29/34)

83% (39/47)

88% (29/33)

77% (37/48)

Hohe Viruslast

84% (52/62)

80% (78/97)

74% (49/66)

82% (86/105)

Genotyp 4

0% (0/5)

67% (8/12)

63% (5/8)

82% (9/11)

* Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen

Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICOR™

HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 Internationalen

Einheiten/ml) eingesetzt.

Bei allen Studien (einschliesslich Pegasys Monotherapie, siehe unten) zeigten die meisten Patienten,

die mit Pegasys behandelt wurden, eine Normalisierung oder Reduktion der Serum-ALT während

der Therapie. Es ist jedoch möglich, dass sich der ALT-Wert nicht normalisiert, bevor die

Behandlung mit Pegasys abgeschlossen ist, selbst bei Patienten, bei denen die HCV-RNA unter die

Nachweisgrenze abgesunken ist. Ungeachtet der Normalisierung der ALT-Werte ist die virologische

Untersuchung ein verlässlicheres Instrument zur Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung mit

Pegasys.

Pegasys Kombinationstherapie bei Patienten mit normalen Transaminasen

HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln (siehe Tabelle 11)

In der Studie NR16071 wurden HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Werten nach einem

Randomisierungsschema einer 24- oder 48-wöchigen Behandlung mit Pegasys (180 µg/Woche) und

Ribavirin (800 mg/Tag) zugeordnet, auf die eine behandlungsfreie Nachbeobachtung bzw. keinerlei

Behandlung während 72 Wochen folgte. Die in den Behandlungsgruppen dieser Studie gemeldeten

SVR-Werte waren den in den entsprechenden Behandlungsgruppen der Studie NV15942

beobachteten ähnlich.

In der Studie NR16071 fiel die anhaltende virologische Ansprechrate bei Patienten, die während 48

Wochen behandelt worden waren, signifikant höher aus (52%) als bei Patienten, deren Behandlung

24 Wochen gedauert hatte (30%) (p <0,001). Ausserdem war das anhaltende virologische

Ansprechen in beiden Gruppen mit aktiver Therapie signifikant höher als in der Kontrollgruppe ohne

Therapie (p <0,001). Bei keinem Patienten der Kontrollgruppe ohne Therapie stellte sich ein

anhaltendes virologisches Ansprechen ein.

Patienten mit einer Infektion durch HCV vom Genotyp 1 hatten nach einer 48-wöchigen Therapie

signifikant höhere SVR-Quoten (40%) als nach 24 Behandlungswochen (13%)

(Wahrscheinlichkeitsquotient = 4,47, 95%-Vertrauensbereich: 2,47–8,08, p <0,001). Bei Patienten,

die mit Viren vom Genotyp 2/3 infiziert waren, wies die anhaltende virologische Ansprechrate

zwischen der 24-wöchigen (72%) und der 48-wöchigen Behandlung (78%) keinen signifikanten

Unterschied auf (Wahrscheinlichkeitsquotient = 1,40, 95%-Vertrauensbereich: 0,59–3,30, p= 0,452).

Tabelle 11. Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp

Studie NR16071

Pegasys 180 µg &

Ribavirin 800 mg

24 Wochen

Pegasys 180 µg &

Ribavirin 800 mg

48 Wochen

Keine

Behandlung

Genotyp 1*

13% (19/144)

40% (57/141)

Genotyp 2/3 72% (42/58)

78% (46/59)

* Für Genotyp 1 wird in Abweichung von der Durchführung von Studie NR16071 eine

Ribavirindosis von 1'000/1'200 mg/Tag empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Voraussagbarkeit der Therapieantwort

Patienten, die in der Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen zeigen, haben eine erhöhte

Wahrscheinlichkeit, im Verlaufe der vollständigen Behandlung ein anhaltendes virologisches

Ansprechen zu erreichen. Ein frühes virologisches Ansprechen ist definiert als HCV-RNA-Level

unter der Nachweisgrenze oder als Reduktion des Viren-Titers um mindestens 99% des

Ausgangswertes in der Woche 12 der Therapie.

Die Zusammenfassung der Daten aus den gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und

NV15942 ergibt eine negative prognostische Beurteilung von 95% für die Kombinationstherapie mit

Pegasys. Der aufgrund der zusammengefassten Daten aus den zwei gemeinsamen Gruppen der

Studien NV15801 und NV15942 berechnete Wert für die positive prognostische Beurteilung eines

virologischen Ansprechens nach 12 Wochen betrug 66%. Von den 776 Patienten, die nach 12

Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, erzielten 514 ein anhaltendes virologisches

Ansprechen.

Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp

1 und 4 wurde basierend auf einem anhaltenden schnellen virologischen Ansprechen untersucht, die

bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in Studie NV15942 (siehe

Tabelle 12) beobachtet worden war.

Tabelle 12. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen

1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte

Therapie mit Pegasys und Ribavirin

Studie NV15942

Pegasys 180 µg &

Ribavirin 1’000/1’200 mg

24 Wochen

Pegasys 180 µg &

Ribavirin 1’000/1’200 mg

48 Wochen

Genotyp 1 RVR

90% (28/31)

92% (47/51)

Niedrige Viruslast

93% (25/27)

96% (26/27)

Hohe Viruslast

75% (3/4)

88% (21/24)

Genotyp 1 nicht RVR 24% (21/87)

43% (95/220)

Niedrige Viruslast

27% (12/44)

50% (31/62)

Hohe Viruslast

21% (9/43)

41% (64/158)

Genotyp 4 RVR

(5/6)

(5/5)

Genotyp 4 nicht RVR (3/6)

(4/6)

Niedrige Viruslast= ≤800’000 IU/ml; Hohe Viruslast= >800’000 IU/ml.

RVR= schnelles virologisches Ansprechen HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-

RNA nicht nachweisbar in Woche 24.

Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Infektion mit Genotyp

2 oder 3 wurde in der Studie NV17317 untersucht. Kriterium war das anhaltende virologische

Ansprechen nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb 4 von Wochen (siehe Tabelle 13).

In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180

µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Ribavirin und wurden

randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen

während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 13), denn die 16-wöchige

Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65%) als diejenige

während 24 Wochen (76%). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine

niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine

vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89% bzw. 94% – nach 16-

wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen

2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte

Therapie mit Pegasys und Ribavirin

Studie NV17317

Pegasys 180 µg &

Ribavirin 800 mg

16 Wochen

Pegasys 180 µg &

Ribavirin 800 mg

24 Wochen

Genotyp 2 oder 3

65% (443/679)

76% (478/630)

Genotyp 2 oder 3 mit RVR

82% (378/461)

90% (370/410)

Niedrige Viruslast

89% (147/166)

94% (141/150)

Hohe Viruslast

78% (231/295)

88% (229/260)

Genotyp 2 oder 3 ohne RVR 30% (65/218)

49% (108/220)

Niedrige Viruslast

44% (22/50)

50% (25/50)

Hohe Viruslast

26% (43/168)

49% (83/170)

Niedrige Viruslast: ≤800’000 IU/ml zu Beginn; hohe Viruslast: >800’000 IU/ml zu Beginn.

RVR (rapid viral response) = schnelles virologisches Ansprechen, innerhalb 4 Wochen HCV-RNA-

negativ.

Man nimmt mit der 16-wöchigen Therapie eine erhöhte Rezidiv-Quote in Kauf, weshalb im

Einzelfall, je nach klinischer Situation und unter Berücksichtigung relevanter Risikofaktoren, die

Behandlungsdauer festgelegt werden sollte. Bei guter Verträglichkeit sollte die 24-Wochen-Therapie

bevorzugt werden (siehe Tabelle 14).

Tabelle 14. Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit

Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen

Studie NV17317

Peginterferon

alfa-2a

180 µg &

Ribavirin

800 mg

16 Wochen

Peginterferon

alfa-2a

180 µg &

Ribavirin

800 mg

24 Wochen

Behandlungsunterschied

95% Konfidenzintervall

Genotyp 2 oder 3 rasches virologisches

Ansprechen

15% (67/439) 6% (23/386)

9,3% (5,2%; 13,6%)

Niedrige Viruslast

6% (10/155)

1% (2/141)

5% (0,6%; 10,3%)

Hohe Viruslast

20% (57/284) 9% (21/245)

11,5% (5,6%; 17,4%)

Chronische Hepatitis C-Non-Responder-Patienten nach vorheriger Behandlung

In der Studie MV17150 wurden Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem

Interferon alfa–2b nicht angesprochen hatten (Non-Responder; d.h. kein Erreichen von nicht

nachweisbaren HCV-RNA-Spiegeln) randomisiert vier verschiedenen Behandlungen zugeordnet:

·Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 60 Wochen.

·Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 36 Wochen.

·Pegasys 180 µg/Woche für 72 Wochen.

·Pegasys 180 µg/Woche für 48 Wochen.

Alle Patienten erhielten Ribavirin (1'000 oder 1'200 mg/Tag) in Kombination mit Pegasys. Alle

Behandlungsarme beinhalteten eine 24 wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.

Das mittlere Intervall zwischen früherer und erneuter Behandlung lag in den vier

Behandlungsgruppen zwischen 504 und 592 Tagen.

Multiple Regressionsanalysen und gepoolte Gruppenanalysen zur Beurteilung des Einflusses der

Behandlungsdauer und der Anwendung von Induktionsdosen haben eindeutig die 72-wöchige

Behandlungsdauer als den Hauptantrieb zum Erreichen einer anhaltenden virologischen Antwort

identifiziert. Die Unterschiede der anhaltenden virologischen Antwort (Sustained virological

Response, SVR) in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, demographischen Daten und bestem

Ansprechen auf vorherige Behandlung sind in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15. Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort

(Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort

in Woche 12 nach Behandlung mit einer Pegasys-Ribavirin-Kombinationstherapie in Non-

Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin

Pegasys 360/180

oder 180 µg &

Ribavirin 1'000/1'200

72 oder 48 Wochen

(N = 942)

Patienten mit VR in

Woche 12a

(N = 876)

Pegasys 360/180

oder 180 µg &

Ribavirin 1'000/1'200

72 Wochen

(N = 473)

SVR bei Patienten

VR in Woche 12b

(N = 100)

Pegasys 360/180

oder 180 µg &

Ribavirin 1'000/1'200

48 Wochen

(N = 469)

SVR bei Patienten mit

VR in Woche 12b

(N = 57)

Gesamt

18% (157/876)

57% (57/100)

35% (20/57)

Niedrige Viruslast

35% (56/159)

63% (22/35)

38% (8/21)

Hohe Viruslast

14% (97/686)

54% (34/63)

32% (11/34)

Genotyp 1/4

17% (140/846)

55% (52/94)

35% (16/46)

Niedrige Viruslast

35% (54/154)

63% (22/35)

37% (7/19)

Hohe Viruslast

13% (84/663)

52% (30/58)

35% (9/26)

Genotyp 2/3

58% (15/26)

(4/5)

(3/10)

Niedrige Viruslast

(2/5)

(1/2)

Hohe Viruslast

(11/19)

(3/4)

(1/7)

Zirrhosestatus

Zirrhose

8% (19/239)

(6/13)

(3/6)

Keine Zirrhose

22% (137/633)

59% (51/87)

34% (17/50)

Bestes Ansprechen während vorheriger Behandlung

Rückgang der HCV-RNA

≥2log10

28% (34/121)

68% (15/22)

(6/12)

Rückgang der HCV-RNA

<2log10

12% (39/323)

64% (16/25)

(5/14)

Kein bestes vorheriges

Ansprechen

19% (84/432)

49% (26/53)

29% (9/31)

Hohe Viruslast= >800’000 IU/ml, niedrige Viruslast= ≤800’000 IU/ml.

a Patienten, die in eine Virussuppression (nicht-nachweisbare HCV-RNA, <50 IU/ml) in Woche 12

erreichten, wurden als Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 betrachtet. Patienten

ohne HCV-RNA-Ergebnisse in Woche 12 wurden von der Analyse ausgeschlossen.

b Patienten, die eine Virussuppression in Woche 12 erreichten, aber keine HCV-RNA-Ergebnisse am

Ende der Nachbeobachtungsphase zeigten, wurden als Non-Responder betrachtet.

In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose

oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa

als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Pegasys 180

µg/Woche und Ribavirin 1'000/1'200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht

mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer

Kombinationstherapie mit Pegasys plus Ribavirin und wurden dann während 24 Wochen nach dem

Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom

vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei

Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie

waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr

Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-

Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate

anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder

pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-

Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann

(siehe Tabelle 16).

Tabelle 16. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-

Responder-Population

Behandlungsdauer

Interferon

Pegyliertes

Interferon

Interferon plus

Ribavirin

Pegyliertes

Interferon

plus Ribavirin

48 Wochen

(70/255)*

(13/38)*

(90/692)*

(7/61)*

(38/469)**

72 Wochen

(74/473)**

* Daten aus HALT-C.

** Daten aus MV17150.

Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV

Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV

Medikamente zu beachten.

Pegasys Monotherapie

Im Rahmen von drei doppelblinden, randomisierten klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von

Pegasys belegt. Insgesamt wurden 1130 nicht vorbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C

während 48 Wochen behandelt. 24 Wochen nach Behandlungsende wurde der Virustiter bestimmt

und eine Leberbiopsie durchgeführt.

Bei 34% (28–39%) der Patienten welche mit Pegasys 180 µg behandelt wurden, kam es zu einer

anhaltenden Hemmung der Virusreplikation. Im Vergleich dazu kam es nur bei 15% (11–19%) der

mit Interferon alfa-2a 3 Mio. IU/6 Mio. IU (Roferon A) behandelten Patienten zu einer anhaltenden

Hemmung. Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose kam es bei 29% der Patienten,

welche mit Pegasys behandelt wurden, zu einer anhaltenden Virushemmung. Im Vergleich kam es

bei diesen Patienten nur bei 6% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten zu einer anhaltenden

Hemmung.

Vergleicht man die Veränderungen der Leberhistologie bei Patienten ohne Zirrhose, kam es bei 58–

63% (je nach Studie) der mit Pegasys therapierten Patienten zu einer Verbesserung der

Leberhistologie, gemessen an einer Abnahme von mehr als 2 Punkten im «Knodell Histology

Activity Index». Dies trat beim Interferon alfa-2a nur bei 45% der Patienten auf. Bei den Patienten

mit Zirrhose zeigten 54% der mit Pegasys therapierten Patienten eine Verbesserung der

Leberhistologie während dem nur 31% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten diesen Effekt

zeigten.

Die verbesserte Wirksamkeit von Pegasys gegenüber Interferon alfa-2a wurde auch im Hinblick auf

das histologische Ansprechen nachgewiesen, einschliesslich bei Patienten ohne anhaltendes

virologisches Ansprechen und bei Patienten mit Zirrhose und/oder HCV/HIV Koinfektion.

Das unerwünschte Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Pegasys ist bei Patienten ohne Zirrhose

vergleichbar mit dem von Roferon A (Interferon alfa-2a). Bei Patienten mit Zirrhose kam es unter

Pegasys häufiger zu Thrombopenien, Dosisreduktionen, Therapieabbrüchen und in der Studie CHC

mit Zirrhose verstarben vier Patienten unter oder nach Pegasys (4/183): ein Patient nach 90 µg (1/96)

am Tag 456 nach Leberversagen, drei Patienten nach 180 µg (3/87 = 3,4%), davon einer am Tag 397

nach Hämatemesis, Meläna, Leberversagen, einer am Tag 549 an einem metastatischen

Adenocarcinom und einer am Tag 81 an den Folgen einer zerebralen Blutung wahrscheinlich

ausgelöst durch Thrombopenie. Während nur für die zerebrale Blutung ein Zusammenhang mit

Pegasys angenommen wurde, kann der Zusammenhang zwischen Pegasys und Leberversagen bei 2

Patienten nicht ausgeschlossen werden.

HCV/HIV-koinfizierte Patienten

In der Studie NR15961 wurden 860 HCV/HIV-koinfizierte Patienten nach einem

Randomisierungsschema entweder mit 180 µg Pegasys pro Woche plus Placebo, 180 µg Pegasys pro

Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oder 3 Mio. IE Interferon alfa-2a dreimal wöchentlich plus

800 mg Ribavirin pro Tag während 48 Wochen behandelt. An die Therapiephase schloss eine 24-

wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsperiode an. Die Kombination von Pegasys mit

Ribavirin bewirkte insgesamt eine höhere anhaltende virologische Ansprechrate (40%) als Pegasys

allein (20%) (odds-ratio (95% Vertrauensbereich) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p <0,0001 [stratifizierter

Cochran-Mantel-Haenszel-Test]) oder als Interferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin (12%)

(odds-ratio (95%-Vertrauensbereich) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p <0,0001 [stratifizierter Cochran-

Mantel-Haenszel-Test]). Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit HCV-Genotyp 1 betrug die

anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 29% (51/176)

gegenüber 7% (12/171) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin. Bei HCV/HIV-

koinfizierten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 betrug die anhaltende virologische

Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 62% (59/95) gegenüber 20% (18/89) in

der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys sind beim gesunden Probanden innerhalb von

3 bis 6 Stunden Serumkonzentrationen von Peginterferon alfa-2a nachweisbar. Innerhalb von 24

Stunden werden etwa 80% der maximalen Serumkonzentration erreicht. Die Höchstkonzentrationen

im Serum sind 72 bis 96 Stunden (AUC= 1743 ± 459 ng × h/ml und Cmax= 14 ± 2,5 ng/ml) nach

Verabreichung nachweisbar. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt für Pegasys je nach Studie bei 61–

84% und ist damit vergleichbar mit dem für Interferon alfa-2a ermittelten Wert.

Distribution

Nach intravenöser Gabe lag das Verteilungsvolumen zwischen 6 bis 14 Litern im

Fliessgleichgewicht (Vd), d.h. Peginterferon alfa-2a wird vorwiegend in der Blutbahn und in der

extrazellulären Flüssigkeit gefunden. Aus Studien zur Massenbilanz und Gewebsverteilung sowie

autoradiolumino-graphischen Ganzkörperuntersuchungen an Ratten geht hervor, dass Peginterferon

alfa-2a, zusätzlich zu einer hohen Konzentration im Blut, in Leber, Niere und Knochenmark verteilt

wird.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Pegasys ist nicht geklärt; Untersuchungen an Ratten lassen vermuten, dass

Pegasys in der Leber metabolisiert wird, und dass die Metaboliten hauptsächlich über die Niere

ausgeschieden werden.

Elimination

Beim gesunden Freiwilligen ist die systemische Elimination von Pegasys etwa um den Faktor 100

geringer als von körpereigenem Interferon alfa-2a. Nach intravenöser Verabreichung liegt die

terminale Halbwertszeit von Pegasys bei ca. 60 bis 80 Stunden im Vergleich zu 3 bis 4 Stunden von

Interferon alfa. Bei subkutaner Gabe an Patienten verlängert sich die terminale Halbwertszeit im

Mittel auf 160 Stunden (84 bis 353 Stunden). Die ermittelten terminalen Halbwertszeiten spiegeln

vermutlich nicht nur die Eliminationsphase des Wirkstoffs, sondern auch die anhaltende

Resorptionsphase von Pegasys wieder.

Die Pegasys-Konzentration erhöht sich bei wöchentlicher Einmalgabe proportional zur Dosis bei

gesunden Probanden ebenso wie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C.

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C erhöht sich die Konzentration von Peginterferon

alfa-2a im Serum, bei wöchentlicher Gabe über 6 bis 8 Wochen, auf das Zwei- bis Dreifache im

Vergleich zu einer Einmaldosis. Nach achtwöchiger Behandlung, bei einmal wöchentlicher

Verabreichung kommt es zu keinem weiteren Serumkonzentrationsanstieg. Nach 48-wöchiger

Behandlung liegt das Verhältnis von maximaler zu minimaler Konzentration bei 1,5 bis 2. Die

Konzentration von Peginterferon alfa-2a im Serum wird während einer Woche (168 Stunden)

aufrechterhalten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine klinische Studie evaluierte 50 CHC-Patienten mit entweder mässiger (Creatinin-Clearance 30

bis 50 ml/min) oder schwerer (Creatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) Einschränkung der

Nierenfunktion oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease, ESRD),

welche chronische Hämodialyse (HD) erforderlich machte. Patienten mit mässiger Einschränkung

der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten ähnliche Peginterferon

alfa-2a-Plasmaexpositionen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit schwerer

Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten eine

um 60% höhere Peginterferon alfa-2a-Exposition als Patienten mit normaler Nierenfunktion; deshalb

wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion eine reduzierte Dosis von 135 µg

Pegasys einmal wöchentlich empfohlen. Bei 18 Patienten mit ESRD, die chronische HD benötigten,

bewirkte die Verabreichung von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich eine um 34% tiefere

Peginterferon alfa-2a-Exposition als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Trotz der tieferen

Peginterferon alfa-2a-Plasmaexposition waren die Patienten mit ESRD häufiger als alle anderen

Gruppen der Studie von schweren unerwünschten Ereignissen betroffen, wahrscheinlich infolge der

Schwere und Komplexität von Komorbiditäten in dieser Patientengruppe.

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Nach subkutanen Einmalinjektionen waren die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pegasys bei

gesunden männlichen und weiblichen Probanden vergleichbar.

Ältere Patienten

Bei Personen über 62 Jahren kam es nach einer subkutanen Einmalinjektion von 180 µg Pegasys

gegenüber jungen, gesunden Probanden zu einer verzögerten aber anhaltenden Resorption (Tmax

115 Stunden bei Personen über 62 Jahren gegenüber 82 Stunden bei jüngeren Probanden). Die AUCs

waren geringfügig erhöht (1663 gegenüber 1295 ng × h/ml); hingegen waren die

Spitzenkonzentrationen (9,1 gegenüber 10,3 ng/ml) bei Personen über 62 Jahren vergleichbar.

Aufgrund der Verfügbarkeit der Wirksubstanz, der pharmakodynamischen Wirkung und der

Verträglichkeit ist eine niedrigere Dosierung von Pegasys für ältere Patienten nicht notwendig (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Nichtzirrhotische und zirrhotische Patienten

Das pharmakokinetische Verhalten von Pegasys war bei gesunden Probanden und Patienten mit

Hepatitis B oder C ähnlich. Pharmakokinetisches Profil und Plasma-Konzentrationen von

Peginterferon alfa-2a sind bei Hepatitis C Patienten ohne und mit Zirrhose (kompensiert, Child Pugh

A) vergleichbar.

Über Patienten mit dekompensierten Lebererkrankungen (siehe «Kontraindikationen») liegen keine

Daten vor.

Injektionsstelle

Die subkutane Anwendung von Pegasys sollte auf das Abdomen und den Oberschenkel beschränkt

werden. Die Verfügbarkeit von Pegasys war in Studien bei Injektion in den Oberarm eingeschränkt

im Vergleich zur Injektion in das Abdomen oder den Oberschenkel (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Wegen der Artspezifität von Humaninterferon wurden mit Pegasys nur begrenzt Toxizitätsprüfungen

durchgeführt. Die Toxizitätsstudien von Pegasys stützen sich auf diejenigen des Interferon alfa-2a.

Wie bei anderen alfa-Interferonen wurde nach Verabreichung von Pegasys an weibliche Affen eine

Verlängerung des Menstruationszyklus beobachtet. Nach Abbruch der Behandlung normalisierte sich

der Menstruationszyklus wieder.

Teratogenese

Pegasys ist nicht auf seine Teratogenität hin untersucht worden. Bei Rhesusaffen führte die

Behandlung mit Interferon alfa-2a zu einem statistisch signifikanten Anstieg abortiver Aktivität.

Obwohl bei den Nachkommen, die zum Zeitpunkt der Fruchtreife geboren wurden, keine teratogenen

Effekte beobachtet wurden, können Missbildungen bei Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Pegasys plus Ribavirin

Pegasys hat bei der Anwendung in Kombination mit Ribavirin an Affen keine Effekte hervorgerufen,

die nicht bereits mit den einzelnen Substanzen beobachtet wurden. Die grösste behandlungsbedingte

Veränderung war eine reversible, leichte bis mässige Anämie, deren Schweregrad höher war als mit

den jeweiligen Wirkstoffen alleine.

Bei der Kombinationsbehandlung mit Ribavirin ist bezüglich der präklinischen Daten auch die

Fachinformation für Ribavirin zu beachten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da generell keine Studien zu Inkompatibilitäten durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht

mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Die Fertigspritze und der Fertigpen mit Pegasys Injektionslösung sind für den einmaligen Gebrauch

bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sind vor ihrer Applikation auf Partikel und Verfärbung zu

überprüfen, wenn die Lösung und der Behälter dies gestatten.

Eine ausführliche Gebrauchsanweisung zur Vorbereitung und Verabreichung von Pegasys in einer

Fertigspritze sowie in einem Fertigpen ist in der Packungsbeilage von Pegasys enthalten.

Entsorgen von Spritzen/schneidenden oder spitzen Teilen der Fertigspritze

Die folgenden Punkte sind bezüglich Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen

schneidenden und spitzen Teilen für den medizinischen Gebrauch streng zu befolgen:

·Kanülen und Spritzen dürfen nie wieder verwendet werden.

·Entsorgen Sie alle gebrauchten Kanülen und Spritzen in einem Behälter für spitze und schneidende

Teile (stichsicherer Einwegbehälter).

·Den Behälter für Kinder unzugänglich aufbewahren.

·Behälter mit gebrauchten Kanülen, schneidenden und spitzen Teilen sollen nicht in den

Haushaltsmüll gegeben werden.

·Entsorgen Sie den vollen Behälter gemäss den örtlichen Vorschriften oder nach den Angaben Ihrer

medizinischen oder pharmazeutischen Ansprechperson.

Entsorgen von Spritzen/schneidenden oder spitzen Teilen des Fertigpens

Die nachfolgenden Anweisungen sollten als allgemeiner Leitfaden zur ordnungsgemässen

Entsorgung verwendet werden:

·Ein Wiederaufsetzen der Kappe ist nicht erforderlich.

·Entsorgen Sie den gebrauchten Fertigpen und die Kappe in einen durchstichsicheren Einwegbehälter

·Den Behälter für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Für die Anwendung zuhause soll den Patienten ein stichsicherer Behälter zum Entsorgen gebrauchter

Spritzen und Kanülen sowie der gebrauchten Fertigpens zur Verfügung gestellt werden.

Entsorgen nicht gebrauchter oder verfallener Arzneimittel

Die unsachgemässe Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte möglichst vermieden

werden. Arzneimittel sollen nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und ihre Entsorgung mit dem

Haushaltsmüll ist zu vermeiden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Das Arzneimittel vor Licht geschützt in der verschlossenen Originalverpackung bei einer Temperatur

zwischen 2–8 °C (im Kühlschrank) lagern.

Nicht einfrieren.

Zulassungsnummer

55585, 62128 (Swissmedic).

Packungen

Fertigspritzen mit Injektionslösung zu 135 µg/0.5 ml und Injektionsnadel: 4 [A].

Fertigspritzen mit Injektionslösung zu 180 µg/0.5 ml und Injektionsnadel: 4 [A].

Fertigpen (ProClick™) mit Injektionslösung zu 180 µg/0.5 ml: 4 [A].

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Mai 2017.

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