Palonosetron beta 250 Mikrogramm Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

04-09-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

19-10-2018

Wirkstoff:
Palonosetronhydrochlorid
Verfügbar ab:
betapharm Arzneimittel GmbH (3364323)
ATC-Code:
A04AA05
INN (Internationale Bezeichnung):
Palonosetron hydrochloride
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Palonosetronhydrochlorid (31115) 0,056 Milligramm
Verabreichungsweg:
intravenöse Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
99619.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-07-13

Dokumente in anderen Sprachen

Öffentlichen Beurteilungsberichts Öffentlichen Beurteilungsberichts - Englisch

21-05-2019

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Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Palonosetron beta 250 Mikrogramm Injektionslösung

Palonosetron

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie

Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Palonosetron beta und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Palonosetron beta beachten?

Wie ist Palonosetron beta anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Palonosetron beta aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Palonosetron beta und wofür wird es angewendet?

Palonosetron beta gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Serotonin- (5HT

-) Antagonisten

bezeichnet werden.

Diese können die Wirkung einer als Serotonin bezeichneten chemischen Substanz blockieren, welche

Übelkeit und Erbrechen verursachen kann.

Palonosetron beta wird bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Monat zur Vorbeugung

gegen Übelkeit und Erbrechen verwendet, die im Zusammenhang mit einer Chemotherapie wegen

Krebs auftreten.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Palonosetron beta beachten?

Palonosetron beta darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Palonosetron oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie

Palonosetron beta anwenden,

wenn Sie einen akuten Darmverschluss haben oder in ihrer Vorgeschichte wiederholt unter

Verstopfung gelitten haben.

wenn Sie Palonosetron beta gemeinsam mit anderen Arzneimitteln anwenden, die

Herzrhythmusstörungen verursachen können, wie zum Beispiel Amiodaron, Nicardipin,

Chinidin, Moxifloxacin, Erythromycin, Haloperidol, Chlorpromazin, Quetiapin, Thioridazin,

Domperidon.

wenn bei Ihnen selbst oder einem nahen Verwandten eine bestimmte Veränderung des

Herzrhythmus (Verlängerung des QT-Intervalls) vorliegt.

wenn Sie an sonstigen Herzerkrankungen leiden.

wenn die Konzentrationen bestimmter Mineralstoffe in Ihrem Blut, z. B. von Kalium und

Magnesium, von der Norm abweichen und nicht behandelt wurden.

Es wird nicht empfohlen, Palonosetron beta in den Tagen nach der Chemotherapie anzuwenden, es sei

denn, Sie erhalten einen weiteren Chemotherapie-Zyklus.

Anwendung von Palonosetron beta zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen / anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen / angewendet haben oder beabsichtigen, andere

Arzneimittel einzunehmen / anzuwenden, darunter:

-

SSRI (selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer) zur Behandlung von Depressionen

und/oder Angststörungen, wie z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin, Citalopram,

Escitalopram

-

SNRI (Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer) zur Behandlung von Depressionen

und/oder Angststörungen, wie z. B. Venlafaxin, Duloxetin.

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind oder glauben, schwanger zu sein, wird Ihr Arzt Ihnen Palonosetron beta

nicht geben, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Palonosetron beta schädliche Folgen hat, wenn es während der

Schwangerschaft angewendet wird.

Wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein, fragen Sie vor der Einnahme von allen

Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Palonosetron beta in die Muttermilch übergeht.

Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat, bevor Sie Palonosetron beta anwenden, wenn Sie

stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Palonosetron beta kann Schwindel oder Müdigkeit verursachen. Wenn dies bei Ihnen der Fall ist,

dürfen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Werkzeuge oder Maschinen

bedienen.

Palonosetron beta enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist

nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Palonosetron beta anzuwenden?

Normalerweise injiziert ein Arzt oder eine Krankenschwester Palonosetron beta 30 Minuten vor

Beginn der Chemotherapie.

Erwachsene

Die empfohlene Palonosetron beta-Dosis beträgt 250 Mikrogramm, gegeben in Form einer raschen

Injektion in eine Vene.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis zu 17 Jahren)

Die Dosis wird vom Arzt anhand des Körpergewichts festgelegt, jedoch beträgt die Höchstdosis 1.500

Mikrogramm.

Palonosetron beta wird als langsame Infusion in eine Vene verabreicht.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Mögliche Nebenwirkungen und deren Häufigkeiten sind nachstehend aufgeführt:

Erwachsene

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Kopfschmerzen, Schwindel, Verstopfung und Durchfall.

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Blutdruckanstieg oder -abfall

Abweichungen von der normalen Herzschlagfolge oder Mangeldurchblutung des Herzens

Venenverfärbung und/oder Venenerweiterung

Kaliumüberschuss oder Kaliummangel im Blut

hohe Blutzuckerspiegel oder Zucker im Urin

niedrige Kalziumspiegel im Blut

hohe Spiegel des Blutfarbstoffs Bilirubin im Blut

hohe Spiegel bestimmter Leberenzyme

gehobene Stimmung oder Angstgefühle

Schläfrigkeit oder Schlafstörungen

Appetitminderung oder Appetitverlust

Schwäche, Abgeschlagenheit, Fieber oder grippeähnliche Beschwerden

Taubheitsgefühl, brennendes Gefühl, Kribbeln oder „ Ameisenlaufen“ auf der Haut

juckender Hautausschlag

Sehstörungen oder Augenreizung

Bewegungskrankheit

Ohrensausen

Schluckauf, Blähungen, Mundtrockenheit oder Verdauungsstörungen

Bauchschmerzen

Schwierigkeiten beim Wasserlassen

Gelenkschmerzen

EKG-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls)

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

Allergische Reaktionen auf Palonosetron beta

Zu den Anzeichen können Anschwellen der Lippen, des Gesichts, der Zunge oder des Rachens,

Atembeschwerden oder Kreislaufzusammenbruch gehören; außerdem kann es zu einem juckenden

Hautausschlag mit Quaddelbildung (Nesselfieber) kommen, ferner zu Brennen oder Schmerzen an der

Einstichstelle.

Kinder und Jugendliche:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Kopfschmerzen

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Schwindel

ruckartige unwillkürliche Körperbewegungen

Herzrhythmusstörungen

Husten oder Atemnot

Nasenbluten

juckender Hautausschlag oder Nesselfieber

Fieber

Schmerzen an der Infusionsstelle

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Palonosetron beta aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Durchstechflasche und dem Umkarton nach „verw.

bis“ bzw. „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nur zur einmaligen Anwendung, nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Palonosetron beta enthält

Der Wirkstoff ist Palonosetron (als Hydrochlorid).

Jeder ml Lösung enthält 50 Mikrogramm Palonosetron. Jede Durchstechflasche mit 5 ml

Lösung enthält 250 Mikrogramm Palonosetron.

Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol (Ph.Eur.), Natriumacetat-Trihydrat, Wasser für

Injektionszwecke und zur pH-Anpassung: Natriumhydroxid-Lösung (2,0 %) und Salzsäure (1,8 %).

Wie Palonosetron beta aussieht und Inhalt der Packung

Palonosetron beta Injektionslösung ist eine klare, farblose Lösung.

Das Produkt wird verpackt in 5 ml Typ-I-Rohrglasfläschchen mit 20 mm Brombutyl-Omniflex

beschichteten Gummistopfen, verschlossen mit 20 mm flipp-off Siegeln. Jede Durchstechflasche

enthält 1 Dosis.

In Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml Lösung erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

E-Mail info@betapharm.de

Hersteller

Altan Pharmaceuticals S.A.

Avda. de la Constitución, 198-199,

Polígono Industrial Monte Boyal,

45950 Casarrubios del Monte (Toledo)

Spanien

oder

Altan Pharmaceuticals S.A.

Poligono Industrial de Bernedo, s/n,

01118 Bernedo (Alava)

Spanien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Deutschland:

Palonosetron beta 250 Mikrogramm Injektionslösung

Spanien:

Palonosetron Altan 250 microgramos solución inyectable EFG

Portugal:

Palonosetron Altan 250 microgramas solução injetável MG

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juli 2019.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Palonosetron beta 250 Mikrogramm Injektionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Lösung enthält 50 Mikrogramm Palonosetron (als Hydrochlorid).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 250 Mikrogramm Palonosetron (als

Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare, farblose Lösung.

ph-Wert: 4,5 – 5,5

Osmolalität: 270 – 310 mOsmol/kg

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Palonosetron beta wird angewendet bei Erwachsenen zur:

Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie

aufgrund einer Krebserkrankung,

Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener Chemotherapie

aufgrund einer Krebserkrankung.

Palonosetron beta wird angewendet bei Kindern und Jugendlichen ab 1 Monat zur:

Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie

aufgrund einer Krebserkrankung und zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei

mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Palonosetron soll ausschließlich vor der Verabreichung von Chemotherapeutika

angewendet werden. Dieses Arzneimittel ist von einer medizinischen Fachkraft unter

entsprechender ärztlicher Aufsicht zu verabreichen.

Dosierung

Erwachsene

250 Mikrogramm Palonosetron als einmaliger intravenöser Bolus etwa 30 Minuten vor

Beginn der Chemotherapie. Palonosetron beta sollte im Verlauf von 30 Sekunden injiziert

werden.

Die Wirksamkeit von Palonosetron zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen, das

durch eine stark emetogene Chemotherapie induziert wird, kann durch Hinzufügen eines

vor der Chemotherapie gegebenen Corticosteroids verstärkt werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren):

20 Mikrogramm/kg Palonosetron (eine maximale Gesamtdosis von 1.500 Mikrogramm

sollte nicht überschritten werden) als einmalige 15-minütige intravenöse Infusion

beginnend ab etwa 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palonosetron bei Kindern im Alter von weniger als 1

Monat ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Zur Anwendung von Palonosetron in

der Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei Kindern unter 2 Jahren liegen begrenzte

Daten vor.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die dialysiert werden, stehen keine Daten

zur Verfügung.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit

anamnestischer Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Injektion

engmaschig überwacht werden. Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine

stationäre Einweisung erforderlich machte, wurden in Zusammenhang mit der Gabe von

750 Mikrogramm Palonosetron berichtet.

In allen untersuchten Dosierungen führte Palonosetron nicht zu einer klinisch relevanten

Verlängerung des QTc-Intervalls. Zur Erarbeitung definitiver Daten zum Einfluss von

Palonosetron auf das QT- bzw. QTc-Intervall wurde bei gesunden Probanden eine

speziell auf die umfassende Abklärung eventueller Auswirkungen von Palonosetron auf

das QT- bzw. QTc-Intervall angelegte Studie durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1).

Wie mit anderen 5HT

-Antagonisten ist jedoch Vorsicht geboten bei der Gabe von

Palonosetron bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zu einer

solchen Verlängerung neigen. Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten mit

eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls,

Elektrolytstörungen, dekompensierter Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien,

Reizleitungsstörungen sowie bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel

einnehmen, welche zu QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen führen. Eine

Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung eines 5HT

Antagonisten korrigiert werden.

Unter der Anwendung von 5HT

-Antagonisten allein oder in Kombination mit anderen

serotonergen Wirkstoffen (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer

(SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen

Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor. Es empfiehlt sich eine entsprechende

Beobachtung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche Symptome.

Außer im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapeutika-Gabe soll Palonosetron

in den Tagen nach der Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von

Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche,

d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Palonosetron wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert, die Isoenzyme CYP3A4

und CYP1A2 sind minimal an der Metabolisierung beteiligt. Auf Basis von

in vitro

Studien hemmt Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder die

Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.

Chemotherapeutika

In präklinischen Studien hemmte Palonosetron die gegen Tumoren gerichtete Aktivität

der fünf untersuchten Chemotherapeutika nicht (Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabin,

Doxorubicin und Mitomycin C).

Metoclopramid

einer

klinischen

Studie

zeigte

sich

keine

signifikante

pharmakokinetische

Wechselwirkung zwischen einer einmaligen intravenösen Dosis Palonosetron und

einer Steady-state-Konzentration oralen Metoclopramids, eines CYP2D6-Inhibitors.

CYP2D6- Induktoren und –Inhibitoren

In einer auf einer Population basierenden pharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt,

dass die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Induktoren (Dexamethason und Rifampicin)

sowie von CYP2D6-Inhibitoren (Amiodaron, Celecoxib, Chlorpromazin, Cimetidin,

Doxorubicin, Fluoxetin, Haloperidol, Paroxetin, Chinidin, Ranitidin, Ritonavir, Sertralin

und Terbinafin) keine signifikante Auswirkung auf die Clearance von Palonosetron hatte.

Corticosteroide

Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Corticosteroiden war unbedenklich.

Serotonerge Wirkstoffe (z. B. SSRI und SNRI)

Nach gleichzeitiger Anwendung von 5HT

-Antagonisten und anderen serotonergen

Wirkstoffen (darunter SSRI und SNRI) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom

vor.

Weitere Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Analgetika, Antiemetika/Antivertiginosa,

Spasmolytika und Anticholinergika war unbedenklich.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zu Palonosetron liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte

gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale

Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Hinsichtlich des Durchtritts durch die

Plazentaschranke liegen nur eingeschränkte Daten aus tierexperimentellen Studien vor

(siehe Abschnitt 5.3).

Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei menschlichen Schwangerschaften

liegen nicht vor. Daher sollte Palonosetron bei Schwangeren nicht angewendet werden, es

sei denn, es wird vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet.

Stillzeit

Da keine Daten zum Übergang von Palonosetron in die Muttermilch vorliegen, sollte das

Stillen während der Therapie unterbrochen werden.

Fertilität

Zur Wirkung von Palonosetron auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da Palonosetron Schwindel, Schläfrigkeit und Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die

Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

4.8

Nebenwirkungen

In klinischen Studien an Erwachsenen waren die häufigsten bei einer Dosis von 250

Mikrogramm zu beobachtenden Nebenwirkungen (insgesamt 633 Patienten), die

zumindest möglicherweise mit Palonosetron im Zusammenhang standen, Kopfschmerzen

(9 %) und Obstipation (5 %).

In den klinischen Studien wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet, die

möglicherweise oder wahrscheinlich mit Palonosetron im Zusammenhang standen. Sie

wurden als häufig (≥ 1/100, < 1/10) oder gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) klassifiziert.

Über sehr seltene (< 1/10.000) Nebenwirkungen wurde nach dem Inverkehrbringen (Post-

Marketing) berichtet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachfolgend nach

abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse

Häufige

Nebenwirkungen

(

1/100, < 1/10)

Gelegentliche

Nebenwirkungen (≥

1/1.000, < 1/100)

Sehr seltene

Nebenwirkungen° (<

1/10.000)

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlichkeit,

Anaphylaxie,

anaphylaktische/

anaphylaktoide

Reaktionen und

anaphylaktischer/

anaphylaktoider

Schock

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Hyperkaliämie,

Stoffwechselstörungen,

Hypokalziämie,

Hypokaliämie, Anorexie,

Hyperglykämie,

Appetitminderung

Psychiatrische

Erkrankungen

Angst, euphorische

Stimmung

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen

Schwindel

Schläfrigkeit,

Schlaflosigkeit,

Parästhesien,

Hypersomnie, periphere

sensorische Neuropathie

Augenerkrankungen

Augenreizung, Amblyopie

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Kinetose, Tinnitus

Herzerkrankungen

Tachykardie, Bradykardie,

Extrasystolen,

Myokardischämie,

Sinustachykardie,

Sinusarrhythmie,

supraventrikuläre

Extrasystolen

Gefäßerkrankungen

Hypotonie, Hypertonie,

Venenverfärbung,

Venendehnung

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Schluckauf

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Obstipation

Diarrhoe

Dyspepsie,

Bauchschmerzen,

Schmerzen im Oberbauch,

Mundtrockenheit,

Blähungen

Leber- und

Gallenerkrankungen

Hyperbilirubinämie

Erkrankungen der

Haut und des

Allergische Dermatitis,

juckender Ausschlag

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Arthralgie

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Harnverhaltung,

Glykosurie

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Asthenie, Pyrexie,

Müdigkeit, Hitzegefühl,

grippeähnliche

Erkrankung

Reaktionen an der

Einstichstelle*

Untersuchungen

Erhöhte Transaminasen,

Elektrokardiogramm: QT-

Verlängerung

° Aus Post-Marketing-Erfahrungsberichten

* Dazu gehören folgende unerwünschte Erscheinungen: Brennen, Verhärtung,

Beschwerden und Schmerzen

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zur Prävention von Übelkeit und

Erbrechen aufgrund einer mäßig oder stark emetogenen Chemotherapie erhielten 402

Patienten eine Einmalgabe Palonosetron (3, 10 oder 20 μg/kg). Die folgenden

Nebenwirkungen wurden unter Palonosetron häufig oder gelegentlich berichtet, wobei

keine mit einer Häufigkeit von > 1 % gemeldet wurde.

Systemorganklasse

Häufige Nebenwirkungen

(

1/100, < 1/10)

Gelegentliche

Nebenwirkungen

(

1/1.000, < 1/100)

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen

Schwindel, Dyskinesie

Herzerkrankungen

QT-Intervall im

Elektrokardiogramm verlängert

Überleitungsstörung, Sinustachykardie

Erkrankungen der

Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Husten, Dyspnoe, Epistaxis

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Allergische Dermatitis, Pruritus,

Hauterkrankung, Urtikaria

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Pyrexie, Schmerzen an der

Infusionsstelle,

Reaktion an der Infusionsstelle,

Schmerzen

Nebenwirkungen wurden bei Kindern und Jugendlichen beurteilt, die Palonosetron

über bis zu 4 Chemotherapiezyklen erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet.

Dosierungen von bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien bei Erwachsenen angewendet.

In der Gruppe mit der höchsten Dosierung zeigten sich ähnliche Häufigkeiten von

Nebenwirkungen wie in den anderen Dosierungsgruppen; es waren keine Dosis-

Wirkungs-Beziehungen zu beobachten. Sollte der unwahrscheinliche Fall einer

Überdosierung mit Palonosetron eintreten, sollte diese mit unterstützenden Maßnahmen

behandelt werden. Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt, aufgrund des großen

Verteilungsvolumens ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei

einer Palonosetron Überdosierung.

Kinder und Jugendliche

Aus klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen liegen keine Meldungen über

Überdosierungen vor.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-

(5HT

-) Rezeptorantagonisten. ATC-Code: A04AA05

Palonosetron ist ein selektiver hoch affiner 5HT

-Rezeptor-Antagonist.

In zwei randomisierten Doppelblindstudien wurden insgesamt 1.132 Patienten, die eine

mäßig emetogene Chemotherapie mit ≤ 50 mg/m

Cisplatin, Carboplatin, ≤ 1.500 mg/m

Cyclophosphamid und > 25 mg/m

Doxorubicin und 250 Mikrogramm oder 750

Mikrogramm Palonosetron erhielten, mit Patienten verglichen, die 32 mg Ondansetron

(Halbwertzeit 4 Stunden) oder 100 mg Dolasetron (Halbwertzeit 7,3 Stunden) erhielten,

das an Tag 1 ohne Dexamethason intravenös gegeben wurde.

In einer randomisierten Doppelblindstudie wurden insgesamt 667 Patienten, die eine stark

emetogene Chemotherapie mit ≥ 60 mg/m

Cisplatin, > 1.500 mg/m

Cyclophosphamid

und Dacarbazin sowie 250 oder 750 Mikrogramm Palonosetron erhielten, mit Patienten

verglichen, die 32 mg Ondansetron erhielten, das an Tag 1 intravenös gegeben wurden.

Dexamethason wurde prophylaktisch vor der Chemotherapie 67 % der Patienten gegeben.

Das Studiendesign der Schlüsselstudien war nicht dafür konzipiert, die Wirksamkeit von

Palonosetron bei verzögert einsetzender Übelkeit und Erbrechen zu untersuchen. Die

antiemetische Aktivität wurde im Verlauf von 0-24 Stunden, 24-120 Stunden und 0-120

Stunden beobachtet. Ergebnisse der Studien mit mäßig emetogener Chemotherapie und

der Studie mit stark emetogener Chemotherapie sind in den folgenden Tabellen

zusammengefasst.

Palonosetron war den Vergleichssubstanzen in der Akutphase der Emesis sowohl bei

mäßig emetogener Chemotherapie als auch bei stark emetogener Chemotherapie nicht

unterlegen.

Obwohl eine vergleichbare Wirksamkeit von Palonosetron in mehreren Zyklen in

kontrollierten klinischen Studien bislang nicht gezeigt wurde, führten 875 Patienten, die

in die drei Phase-III-Studien eingeschlossen worden waren, die Therapie im Rahmen

einer offenen Studie zur Sicherheit fort. Sie wurden über bis zu 9 weitere

Chemotherapiezyklen mit 750 Mikrogramm Palonosetron behandelt. Die Sicherheit blieb

im Verlauf aller Zyklen erhalten.

Tabelle 1: Prozentsatz der ansprechenden Patienten

a

nach Therapiegruppe und

Phase in der Studie mit mäßig emetogener Chemotherapie im Vergleich

zu Ondansetron

Palonosetron

250 Mikrogramm (n=

189)

Ondansetron

32 Milligramm

(n= 185)

Delta

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation)

97,5 % KI

0 – 24 Stunden

81,0

68,6

12,4

[1,8 %, 22,8 %]

24 – 120 Stunden

74,1

55,1

19,0

[7,5 %, 30,3 %]

0 – 120 Stunden

69,3

50,3

19,0

[7,4 %, 30,7 %]

Komplette Kontrolle

(Komplettes Ansprechen und lediglich geringe Übelkeit)

p-Wert

0 – 24 Stunden

76,2

65,4

10,8

n.s.

24 – 120 Stunden

66,7

50,3

16,4

0,001

0 – 120 Stunden

63,0

44,9

18,1

0,001

Keine Übelkeit (Likert-Skala)

p-Wert

0 – 24 Stunden

60,3

56,8

n.s.

24 – 120 Stunden

51,9

39,5

12,4

n.s.

0 – 120 Stunden

45,0

36,2

n.s.

Intent-to-treat-Kohorte

Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze

über –15 % zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der

Vergleichssubstanz.

Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α=0,05.

Tabelle 2: Prozentsatz der ansprechenden Patienten

a

nach Therapiegruppe und

Phase in der Studie mit mäßig emetogener Chemotherapie im Vergleich

zu Dolasetron

Palonosetron

Mikrogramm

Dolasetron

100 Milligramm

(n= 191)

Delta

(n= 185)

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfall-

medikation)

97,5 % KI

0 – 24 Stunden

63,0

52,9

10,1

[-1,7 %, 21,9 %]

24 – 120 Stunden

54,0

38,7

15,3

[3,4 %, 27,1 %]

0 – 120 Stunden

46,0

34,0

12,0

[0,3 %, 23,7 %]

Komplette Kontrolle

(Komplettes Ansprechen und lediglich geringe Übelkeit)

p-Wert

0 – 24 Stunden

57,1

47,6

n.s.

24 – 120 Stunden

48,1

36,1

12,0

0,018

0 – 120 Stunden

41,8

30,9

10,9

0,027

Keine Übelkeit (Likert-Skala)

p-Wert

0 – 24 Stunden

48,7

41,4

n.s.

24 – 120 Stunden

41,8

26,2

15,6

0,001

0 – 120 Stunden

33,9

22,5

11,4

0,014

Intent-to-treat-Kohorte

Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze

über –15 % zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der

Vergleichssubstanz.

Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α=0,05.

Tabelle 3: Prozentsatz an ansprechenden Patienten

a

nach Therapiegruppe und

Phase in der Studie mit hoch emetogener Chemotherapie im Vergleich

zu Ondansetron

Palonosetron

250 Mikrogramm (n=

223)

Ondansetron

32 Milligramm

(n= 221)

Delta

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation)

97,5 % KI

0 – 24 Stunden

59,2

57,0

[-8,8

13,1

24 – 120 Stunden

45,3

38,9

[-4,6

17,3

0 – 120 Stunden

40,8

33,0

[-2,9

18,5

Komplette Kontrolle

(Komplettes Ansprechen und lediglich geringe Übelkeit)

p-Wert

0 – 24 Stunden

56,5

51,6

n.s.

24 – 120 Stunden

40,8

35,3

n.s.

0 – 120 Stunden

37,7

29,0

n.s.

Keine Übelkeit (Likert-Skala)

p-Wert

0 – 24 Stunden

53,8

49,3

n.s.

24 – 120 Stunden

35,4

32,1

n.s.

0 – 120 Stunden

33,6

32,1

n.s.

Intent-to-treat-Kohorte

Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze

über –15 % zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der

Vergleichssubstanz.

Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α=0,05.

In klinischen Studien zur Indikation Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen

(CINV) waren die Wirkungen von Palonosetron auf Blutdruck, Herzfrequenz und EKG-

Parameter einschließlich des QTc-Intervalls mit den entsprechenden Wirkungen von

Ondansetron und Dolasetron vergleichbar. Nach den Befunden vorklinischer

Untersuchungen besitzt Palonosetron die Fähigkeit, die an der ventrikulären De- und

Repolarisation beteiligten Ionenkanäle zu blockieren und die Dauer des Aktionspotenzials

zu verlängern.

Bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts wurde der Einfluss von Palonosetron auf das

QTc-Intervall im Rahmen einer randomisierten, plazebo- und verumkontrollierten

(positive Kontrolle: Moxifloxacin) Doppelblindstudie mit parallel geführten

Behandlungsgruppen untersucht. Ziel der bei 221 gesunden Probanden durchgeführten

Studie war die Beurteilung der EKG-Wirkungen von i.v. verabreichtem Palonosetron in

Einzeldosen von 0,25, 0,75 und 2,25 mg. In dieser Studie konnte bis zu einer Dosis von

2,25 mg keine Beeinflussung der Dauer des QT- bzw. QTc-Intervalls oder eines der

sonstigen EKG-Intervalle nachgewiesen werden. Bei der Herzfrequenz, atrioventrikulären

(AV) Überleitung und kardialen Erregungsrückbildung fanden sich keine klinisch

relevanten Veränderungen.

Kinder und Jugendliche

Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV):

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 3 µg/kg

und 10 µg/kg wurde in der ersten klinischen Studie bei 72 mit stark oder mäßig

emetogener Chemotherapie behandelten Patienten in den Altersgruppen > 28 Tage bis 23

Monate (12 Patienten), 2 bis 11 Jahre (31 Patienten) und 12 bis 17 Jahre (29 Patienten)

untersucht. Bei keiner Dosisstufe ergaben sich Sicherheitsbedenken. Der primäre

Wirksamkeitsparameter war der Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen

(definiert als keine Emesis und keine Notfallmedikation) während der ersten 24 Stunden

nach dem Beginn der Verabreichung der Chemotherapie. Die Wirksamkeit nach

Palonosetron 10 µg/kg betrug 54,1 % gegenüber 37,1 % unter Palonosetron 3 µg/kg.

Die Wirksamkeit von Palonosetron zur Prävention von Chemotherapie-induzierter

Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen wurde in

einer zweiten, zulassungsrelevanten Nichtunterlegenheitsstudie nachgewiesen, in der eine

einmalige intravenöse Infusion von Palonosetron mit einem i.v. Ondansetron-Schema

verglichen wurde. Insgesamt 493 Kinder und Jugendliche im Alter von 64 Tagen bis zu

16,9 Jahren, die eine mäßig (69,2 %) oder stark (30,8 %) emetogene Chemotherapie

erhielten, wurden mit Palonosetron 10 µg/kg (maximal 0,75 mg), Palonosetron 20 µg/kg

(maximal 1,5 mg) oder Ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, maximale Gesamtdosis 32 mg) 30

Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie während Zyklus 1 behandelt. In

allen Behandlungsgruppen waren die meisten Patienten (78,5 %) bereits

chemotherapeutisch vorbehandelt worden. Zu den angewendeten emetogenen

Chemotherapien gehörten Doxorubicin, Cyclophosphamid (< 1.500 mg/m

), Ifosfamid,

Cisplatin, Dactinomycin, Carboplatin und Daunorubicin. Adjuvante Kortikosteroide,

darunter Dexamethason, wurden zusammen mit der Chemotherapie bei 55 % der

Patienten angewendet. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war komplettes Ansprechen in

der Akutphase des ersten Chemotherapiezyklus, definiert als kein Erbrechen, kein

Würgereiz und keine Notfallmedikation in den ersten 24 Stunden nach Beginn der

Chemotherapie. Der Wirksamkeitsnachweis erfolgte anhand des Nachweises der

Nichtunterlegenheit der intravenösen Palonosetrongabe im Vergleich zur intravenösen

Ondansetrongabe. Die Nichtunterlegenheitskriterien waren erfüllt, wenn die Untergrenze

des 97,5 %igen Konfidenzintervalls der Differenz der kompletten Ansprechraten

zwischen der intravenösen Palonosetrongabe und der intravenösen Ondansetrongabe

größer als -15 % war. In den mit Palonosetron 10 µg/kg bzw. 20 µg/kg und mit

Ondansetron behandelten Gruppen lag der Anteil der Patienten mit CR

0-24h

bei 54,2 %,

59,4 % bzw. 58,6 %. Da das 97,5 %ige Konfidenzintervall (Stratum-adjustierter Mantel-

Haenszel-Test) der CR

0-24h

-Differenz zwischen Palonosetron 20 µg/kg und Ondansetron

[-11,7 %; 12,4 %] betrug, wurde für Palonosetron 20 µg/kg der Nachweis der

Nichtunterlegenheit gegenüber Ondansetron erbracht.

Während in dieser Studie nachgewiesen wurde, dass Kinder und Jugendliche zur

Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen eine höhere

Palonosetrondosis als Erwachsene benötigen, entspricht das Sicherheitsprofil dem bei

Erwachsenen etablierten Profil (siehe Abschnitt 4.8). Angaben zur Pharmakokinetik

siehe Abschnitt 5.2.

Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV):

Bei Kindern und Jugendlichen wurden zwei Studien durchgeführt. Die Unbedenklichkeit

und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 1 µg/kg und 3 µg/kg wurde in

der ersten klinischen Studie bei 150 einem Wahleingriff unterzogenen Patienten in den

Altersgruppen >

28 Tage bis 23 Monate (7 Patienten), 2 bis 11 Jahre (96 Patienten) und 12 bis 16 Jahre

(47 Patienten) vergleichend untersucht. In keiner der beiden Behandlungsgruppen

ergaben sich Sicherheitsbedenken. Der Anteil der Patienten ohne Emesis im Zeitraum 0-

72 Stunden nach der Operation war nach Gabe von Palonosetron 1 µg/kg bzw. 3 µg/kg

vergleichbar (88 % gegenüber

84 %).

Bei der zweiten bei Kindern und Jugendlichen durchgeführten Studie handelte es sich um

eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, verumkontrollierte

Nichtunterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen und Einmalgabe des jeweiligen

Prüfpräparats in Double-Dummy-Technik zum Vergleich von Palonosetron i.v. (1 µg/kg,

maximal 0,075 mg) mit Ondansetron i.v. Insgesamt nahmen 670 chirurgische Patienten

im Kindes- und Jugendalter zwischen 30 Tagen und 16,9 Jahren an der Studie teil. Der

primäre Wirksamkeitsendpunkt komplettes Ansprechen (CR: kein Erbrechen, kein

Würgereiz und keine antiemetische Notfallmedikation) in den ersten 24 Stunden

postoperativ wurde bei 78,2 % der Patienten in der Palonosetrongruppe und 82,7 % in der

Ondansetrongruppe erreicht. Bei der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsmarge von -

10 % betrug das statistische Konfidenzintervall für Nichtunterlegenheit im Stratum-

adjustierten Mantel-Haenszel-Test für die Differenz im primären Endpunkt komplettes

Ansprechen (CR) [-10,5 %; 1,7 %]; somit wurde Nichtunterlegenheit nicht nachgewiesen.

Neue Sicherheitsbedenken ergaben sich in keiner Behandlungsgruppe.

Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intravenöser Gabe folgt auf eine initiale Abnahme der Plasmakonzentrationen eine

langsame Elimination aus dem Körper mit einer durchschnittlichen terminalen

Halbwertzeit von etwa 40 Stunden. Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration

) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) sind im

Allgemeinen im gesamten Dosisbereich von 0,3– 90 μg/kg bei Gesunden und

Krebspatienten dosisproportional.

Nach intravenöser Gabe von Palonosetron 0,25 mg jeden zweiten Tag für insgesamt 3

Dosen lag der bei 11 Hodenkarzinompatienten zwischen Tag 1 und Tag 5 gemessene

mittlere (± SD) Anstieg der Palonosetron-Plasmakonzentration bei 42 ± 34 %. Nach

intravenöser Verabreichung von Palonosetron 0,25 mg einmal täglich über 3 Tage betrug

der bei 12 gesunden Probanden zwischen Tag 1 und Tag 3 gemessene mittlere (± SD)

Anstieg der Palonosetron- Plasmakonzentration 110 ± 45 %.

Aus pharmakokinetischen Simulationen geht hervor, dass die bei einmal täglicher

intravenöser Gabe von 0,25 mg Palonosetron an 3 aufeinanderfolgenden Tagen erreichte

Gesamtexposition (AUC0-∞) mit dem nach einmaliger intravenöser Verabreichung von

0,75 mg gemessenen Wert vergleichbar war; allerdings war die C

nach der Einmalgabe

von 0,75 mg höher.

Verteilung

Palonosetron wird in der empfohlenen Dosierung weitläufig im Körper verteilt, das

Verteilungsvolumen beträgt etwa 6,9 bis 7,9 l/kg. Etwa 62 % des Palonosetrons werden

an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Palonosetron wird über zwei Wege eliminiert: Etwa 40 % werden über die Nieren

eliminiert und etwa weitere 50 % werden in zwei primäre Metaboliten umgewandelt, die

im Vergleich zu Palonosetron über weniger als 1 % der antagonistischen Wirkung am

-Rezeptor verfügen.

In-vitro

-Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass

CYP2D6 und, in geringerem Maße, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 am

Metabolismus von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen

Parameter differieren jedoch zwischen Personen mit mangelhafter und extensiver

Metabolisierung von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. In klinisch relevanten

Konzentrationen hemmt Palonosetron weder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch

induziert es sie.

Elimination

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 Mikrogramm/kg [

C]-Palonosetron wurden

etwa 80 % der Dosis innerhalb von 144 Stunden im Urin wiedergefunden, Palonosetron

als unveränderter Wirkstoff machte etwa 40 % der gegebenen Dosis aus. Nach einer

einmaligen intravenösen Bolusinjektion bei Gesunden betrug die Gesamtkörperclearance

173 ± 73 ml/min und die renale Clearance 53 ± 29 ml/min. Die geringe

Gesamtkörperclearance und das große Verteilungsvolumen führten zu einer terminalen

Eliminationshalbwertzeit von etwa 40 Stunden. Zehn Prozent der Patienten haben eine

durchschnittliche terminale Halbwertszeit von über 100 Stunden.

Pharmakokinetik in bestimmten Populationen

Ältere Patienten

Das Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Bei älteren Patienten

ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Geschlecht

Das Geschlecht beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Aufgrund des

Geschlechts ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten nach i.v. Einmalgabe von Palonosetron wurden an einem

Unterkollektiv von Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen (n=280) erhoben,

die 10 µg/kg oder

20 µg/kg erhielten. Bei Steigerung der Dosis von 10 µg/kg auf 20 µg/kg wurde ein

dosisproportionaler Anstieg der mittleren AUC beobachtet. Nach einmaliger intravenöser

Infusion von Palonosetron 20 µg/kg waren die am Ende der 15-minütigen Infusion

gemessenen maximalen Plasmakonzentrationen (C

) in allen Altersgruppen sehr

unterschiedlich und bei Patienten unter

6 Jahren tendenziell niedriger als bei älteren Kindern und Jugendlichen. Die mediane

Halbwertszeit über alle Altersgruppen hinweg betrug 29,5 Stunden und reichte nach Gabe

20 µg/kg in den verschiedenen Altersgruppen von etwa 20 bis zu 30 Stunden.

Die Gesamtkörperclearance (l/h/kg) von Patienten zwischen 12 und 17 Jahren war mit

derjenigen von gesunden Erwachsenen vergleichbar. Beim Verteilungsvolumen in l/kg

bestehen keine offensichtlichen Unterschiede.

Tabelle 4. Pharmakokinetische Parameter bei Kindern und Jugendlichen mit

Krebserkrankungen nach intravenöser Infusion von Palonosetron 20

µg/kg über 15 min und bei erwachsenen Krebspatienten, die 3 bzw. 10

µg/kg Palonosetron als intravenöse Bolusgaben erhielten.

Kinder bzw. Jugendliche mit

Krebserkrankungen

a

Erwachsene

Krebspatienten

b

< 2 J.

2 bis

< 6 J.

6 bis

< 12 J.

12 bis

< 17 J.

3,0

g/kg

10

g/kg

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

0-∞

, h·µg/l

69,0

(49,5)

103,5

(40,4)

98,7

(47,7)

124,5

(19,1)

35,8

(20,9)

81,8

(23,9)

, Stunden

24,0

23,3

30,5

56,4

(5,81)

49,8

(14,4)

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

Clearance

, l/h/kg

0,31

(34,7)

0,23

(51,3)

0,19

(46,8)

0,16

(27,8)

0,10

(0,04)

0,13

(0,05)

Verteilungsvolume

c, d

, l/kg

6,08

(36,5)

5,29

(57,8)

6,26

(40,0)

6,20

(29,0)

7,91

(2,53)

9,56

(4,21)

PK-Parameter ausgedrückt als geometrischer Mittelwert (VK) außer bei t

, für welche

Medianwerte angegeben sind.

PK-Parameter ausgedrückt als arithmetrischer Mittelwert (SD)

Clearance und Verteilungsvolumen wurden bei den Kindern und Jugendlichen aus den

Dosisgruppen 10 µg/kg und 20 µg/kg gepoolt gewichtskorrigiert berechnet. Bei den

Erwachsenen sind die verschiedenen Dosisstufen in der Spaltenüberschrift angegeben.

Für die Kinder und Jugendlichen mit Krebserkrankungen ist das Vss, für die

erwachsenen Krebspatienten das Vz angegeben.

Nierenfunktionsstörung

Eine geringe bis mäßige Nierenfunktionsstörung beeinflusst die pharmakokinetischen

Parameter von Palonosetron nicht signifikant. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung

ist die renale Clearance verringert, die Gesamtkörperclearance ist bei diesen Patienten

jedoch der bei Gesunden ähnlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten, die hämodialysiert werden, stehen keine

pharmakokinetischen Daten zur Verfügung.

Leberfunktionsstörung

Eine Leberfunktionsstörung beeinflusst die Gesamtkörperclearance von Palonosetron im

Vergleich zu Gesunden nicht. Zwar sind bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung die terminale Eliminationshalbwertzeit und die durchschnittliche

systemische Exposition mit Palonosetron erhöht, eine Reduzierung der Dosis ist dadurch

jedoch nicht gerechtfertigt.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der

maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen

wird als gering bewertet.

Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Palonosetron nur in sehr

hohen Konzentrationen Ionenkanäle blockieren kann, die an der ventrikulären De- und

Repolarisation beteiligt sind, und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche

Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder

postnatale Entwicklung schließen. Hinsichtlich des Durchtritts durch die

Plazentaschranke liegen nur begrenzte Daten aus tierexperimentellen Studien vor (siehe

Abschnitt 4.6).

Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen Palonosetron (jede Dosis entsprach in etwa

dem 30fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen), die täglich über zwei

Jahre gegeben wurden, führten zu einer vermehrten Häufigkeit von Lebertumoren,

endokrinen Neoplasmen (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und

Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen

sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da

Palonosetron beim Menschen zur einmaligen Anwendung bestimmt ist, wird die

Relevanz dieser Ergebnisse als für den Menschen gering bewertet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumacetat-Trihydrat

Natriumhydroxid-Lösung (2,0 %) (zur Einstellung des pH-Wertes)

Salzsäure (1,8 %) (zur Einstellung des pH-

Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Öffnen der Durchstechflasche sofort verwenden und nicht verwendete Lösung

verwerfen.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Das Produkt wird verpackt in 5 ml Typ-I- Durchstechflaschen aus Glas mit 20 mm

Brombutyl-Omniflex beschichteten Gummistopfen, verschlossen mit 20 mm flip-off

Siegeln.

Erhältlich in Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml Lösung.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nur zur einmaligen Anwendung, nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

E-Mail info@betapharm.de

8.

ZULASSUNGSNUMMER

99619.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10.07.2018

10.

STAND DER INFORMATION

Juli 2018

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig/

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