Paclitaxel-GRY 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

05-06-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

05-06-2020

Produktinformation Produktinformation (INF)

01-01-1970

Wirkstoff:
Paclitaxel
Verfügbar ab:
TEVA GmbH (3086597)
ATC-Code:
L01CD01
INN (Internationale Bezeichnung):
Paclitaxel
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Paclitaxel (26509) 6 Milliliter
Verabreichungsweg:
intravenöse Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
62763.00.00
Berechtigungsdatum:
2005-09-27

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Englisch

20-10-2017

MMR MMR - Englisch

20-10-2017

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Paclitaxel-GRY

®

6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Paclitaxel

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Paclitaxel-GRY

6 mg/ml und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Paclitaxel-GRY

6 mg/ml beachten?

Wie ist Paclitaxel-GRY

6 mg/ml anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Paclitaxel-GRY

6 mg/ml aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml wird nur durch medizinisches Fachpersonal verabreicht, das Ihnen Antwort

auf Fragen geben kann, die Sie möglicherweise nach dem Lesen dieser Packungsbeilage haben.

1.

Was ist Paclitaxel-GRY

®

6 mg/ml und wofür wird es angewendet?

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml ist ein antineoplastisches Arzneimittel, ein Arzneimittel gegen

Krebserkrankungen. Paclitaxel-GRY 6 mg/ml kann die Teilung und das Wachstum von Krebszellen

stoppen.

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml wird angewendet zur Behandlung unterschiedlicher Krebsarten wie z. B.

Eierstockkrebs (fortgeschritten oder mit Tochtergeschwüren, mit einem Resttumor von > 1 cm nach

vorausgegangener Operation [Laparotomie])

Entweder zur Erstbehandlung in Kombination mit dem platinhaltigen Arzneimittel Cisplatin oder als

Folgebehandlung, wenn andere Behandlungen mit platinhaltigen Arzneimitteln keine Wirkung

zeigten.

Brustkrebs (Behandlung des frühen Brustkrebses nach operativer Entfernung des primären Tumors,

des fortgeschrittenen Brustkrebses oder des metastasierten Brustkrebses)

Zur unterstützenden Behandlung im Anschluss an eine Behandlung mit Anthracyclinen und

Cyclophosphamid (AC).

Zur Erstbehandlung entweder in Kombination mit einem Arzneimittel, das zur Arzneimittelgruppe der

so genannten Anthracycline gehört, bei Patienten, für die eine Behandlung mit Anthracyclinen

geeignet ist oder mit dem Arzneimittel Trastuzumab.

Zur alleinigen Behandlung bei Patienten, die bisher nicht auf eine Standardbehandlung mit

Anthracyclinen angesprochen haben oder bei denen eine solche Behandlung nicht angewendet werden

kann.

Eine bestimmte Form von Lungenkrebs (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom)

In Kombination mit Cisplatin bei Patienten, die für potentiell heilende (kurative) chirurgische

Maßnahmen und/oder eine Strahlenbehandlung nicht geeignet sind.

Paclitaxel-GRY

®

6 mg/ml wird ebenso zur Behandlung einer besonderen durch AIDS ausgelösten

Form von Krebs angewendet, der sich im Bindegewebe bildet (Kaposi Sarkom).

Wenn andere Behandlungen wie z. B. eine liposomale Anthracyclin-Therapie erfolglos waren.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Paclitaxel-GRY

®

6 mg/ml beachten?

Paclitaxel-GRY

®

6 mg/ml darf nicht angewendet werden

wenn Sie allergisch gegen Paclitaxel oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels, insbesondere Macrogolglycerolricinoleat 35 (Ph.Eur.) sind

wenn Sie stillen

wenn Ihre Leberfunktion stark eingeschränkt ist

wenn bei Ihnen die Anzahl der weißen Blutzellen (neutrophile Granulozyten) zu gering ist. Diese

wird durch das medizinische Fachpersonal bestimmt.

wenn Sie gleichzeitig an schwerwiegenden, unkontrollierten Infektionen leiden und wegen eines

Kaposi-Sarkoms behandelt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bevor Sie Paclitaxel-GRY 6 mg/ml anwenden.

wenn Sie bei sich deutlich ausgeprägte allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen)

bemerken (z. B. Kurzatmigkeit, niedriger Blutdruck, Gesichtsschwellungen oder Juckreiz)

da dieses Arzneimittel Alkohol und Macrogolglycerolricinoleat (Ph.Eur.) enthält (siehe unter

Abschnitt „Paclitaxel-GRY 6 mg/ml enthält Alkohol und Macrogolglycerolricinoleat“)

wenn Sie an einer schweren Erkrankung, die die Zusammensetzung des Blutes betrifft, leiden; Ihr

Arzt wird Ihr Blutbild jeweils vor der Behandlung mit Paclitaxel-GRY 6 mg/ml untersuchen

wenn bei Ihnen während der Behandlung mit Paclitaxel-GRY 6 mg/ml Probleme mit dem Herzen

auftreten; Ihr Arzt wird Ihre Herzfunktionen vor der nächsten Behandlung mit Paclitaxel-GRY 6

mg/ml kontrollieren

wenn bei Ihnen ein andauerndes Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen in den Händen und

Füßen (periphere Neuropathie) auftreten; möglicherweise sollte Ihre Dosis von Paclitaxel-GRY 6

mg/ml reduziert werden

wenn bei Ihnen Durchfall während oder kurz nach der Behandlung mit Paclitaxel-GRY 6 mg/ml

auftritt, liegt möglicherweise eine Dickdarmentzündung (pseudomembranöse Kolitis) vor. Ihr Arzt

sollte diese Möglichkeit in Betracht ziehen.

wenn Paclitaxel-GRY 6 mg/ml in Kombination mit einer Strahlenbehandlung der Lunge

verabreicht wird, können Sie möglicherweise eine Lungenentzündung (interstitielle Pneumonie)

entwickeln

wenn bei Ihnen eine schwere Schleimhautentzündung (Mukositis) auftritt; möglicherweise sollte

Ihre Dosis von Paclitaxel-GRY 6 mg/ml reduziert werden

bei männliche Patienten. Sie sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml kein Kind zeugen, da dies zu Geburtsschäden führen kann.

bei männlichen Patienten. Sie sollten sich vor der Behandlung mit Paclitaxel-GRY 6 mg/ml im

Hinblick auf eine Kryokonservierung von Spermien beraten lassen, da es möglicherweise zu

Unfruchtbarkeit kommen kann.

bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter: Sie sollten während und bis zu 6 Monate nach der

Behandlung mit Paclitaxel-GRY 6 mg/ml eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung

anwenden.

Vor jeder Behandlung mit Paclitaxel werden Sie mit mehreren unterschiedlichen Arzneimitteln

(Dexamethason und Diphenhydramin oder Chlorphenamin und Cimetidin oder Ranitidin)

vorbehandelt. Eine Vorbehandlung ist erforderlich, um das Risiko von schweren

Überempfindlichkeitsreaktionen zu verringern (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind

möglich?“).

Anwendung von Paclitaxel-GRY

®

6 mg/ml zusammen mit anderen Arzneimitteln

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml

zur selben Zeit wie die folgenden

Präparate einnehmen:

Medikamente zur Behandlung von Infektionen (d. h. Antibiotika wie Erythromycin, Rifampicin

usw.; fragen Sie Ihren Arzt, die Pflegekraft oder einen Apotheker, wenn Sie nicht sicher sind, ob

es sich bei dem Medikament, das Sie einnehmen, um ein Antibiotikum handelt), einschließlich

Medikamenten zur Behandlung von Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol)

Medikamente zur Stimmungsstabilisierung, die manchmal auch als Antidepressiva bezeichnet

werden (z. B. Fluoxetin)

Medikamente, die zur Behandlung von Krampfanfällen (Epilepsie) angewendet werden (z. B.

Carbamazepin, Phenytoin)

Medikamente, die zur Senkung Ihrer Blutfettwerte angewendet werden (z. B. Gemfibrozil)

Medikamente, die bei Sodbrennen oder Magengeschwüren angewendet werden (z. B. Cimetidin)

Medikamente, die zur Behandlung von HIV und AIDS angewendet werden (z. B. Ritonavir,

Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Efavirenz, Nevirapin)

ein Medikament namens Clopidogrel, das zur Verhinderung von Blutgerinnseln angewendet wird

Die Verabreichung von Paclitaxel-GRY 6 mg/ml sollte

vor der Verabreichung von Cisplatin erfolgen, wenn es in Kombination angewendet wird; Ihre

Nierenfunktion muss möglicherweise häufiger kontrolliert werden.

24 Stunden nach der Gabe von Doxorubicin erfolgen, um hohe Doxorubicin-Spiegel in Ihrem

Körper zu vermeiden.

Wenn Sie eine Behandlung mit Paclitaxel in Kombination mit Doxorubicin oder Trastuzumab

erhalten, wird Ihre Herzfunktion sowohl vor als auch während der Behandlung kontrolliert.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder

Apotheker um Rat.

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml kann dem Fötus Schaden zufügen. Vermeiden Sie eine Schwangerschaft,

solange Sie mit Paclitaxel-GRY 6 mg/ml behandelt werden. Wenden Sie während und bis zu 6 Monate

nach der Behandlung mit Paclitaxel-GRY 6 mg/ml eine zuverlässige Methode zur

Empfängnisverhütung an. Bei Auftreten einer Schwangerschaft informieren Sie bitte umgehend Ihren

Arzt.

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml darf nicht angewendet werden, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, die

Behandlung ist unumgänglich.

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml darf nicht angewendet werden, wenn Sie stillen.

Sie müssen das Stillen unterbrechen, während Sie mit Paclitaxel-GRY 6 mg/ml behandelt werden.

Männliche Patienten sollten sich vor der Behandlung mit Paclitaxel-GRY 6 mg/ml im Hinblick auf

eine Kryokonservierung von Spermien beraten lassen, da es möglicherweise zu Unfruchtbarkeit

kommen kann.

Männliche Pateinten im zeugungsfähigen Alter sollten für mindestens sechs Monate nach der

Behandlung mit Paclitaxel eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Gründe die zwischen den einzelnen Behandlungszyklen mit Paclitaxel-GRY 6 mg/ml

gegen das Führen eines Fahrzeugs sprechen. Es ist jedoch zu beachten, dass das Arzneimittel Alkohol

enthält, was unmittelbar nach der Behandlung zu Einschränkungen der Fahrtüchtigkeit führen kann.

Wie in anderen Fällen auch, sollten Sie kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, wenn Sie bei

sich Schwindel oder Benommenheit verspüren.

Wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Paclitaxel-GRY

®

6 mg/ml enthält Alkohol und Macrogolglycerolricinoleat

Dieses Arzneimittel enthält 396 mg Alkohol (Ethanol) pro ml entsprechend (49,7 % v/v) bis zu 21 g

pro Durchschnittsdosis. Die Menge in einer Dosis dieses Arzneimittels entspricht 525 ml Bier (5 %

v/v) oder 210 ml Wein (12,5 % v/v).

Der Alkohol in diesem Arzneimittel hat wahrscheinlich Auswirkungen auf Kinder. Dazu gehören

Schläfrigkeit und Verhaltensänderungen. Es kann auch zu Beeinträchtigungen der

Konzentrationsfähigkeit und der Fähigkeit zur Teilnahme an körperlichen Aktivitäten kommen.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann Ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da sie sich auf Ihre Urteilsfähigkeit und Ihre

Reaktionsfähigkeit auswirkt.

Wenn Sie Epilepsie oder Leberprobleme haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor

Sie dieses Arzneimittel einnehmen.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen.

Wenn Sie alkoholabhängig sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie dieses

Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält auch Macrogolglycerolricinoleat 35 (Ph.Eur.), das schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen) hervorrufen kann.

3.

Wie ist Paclitaxel-GRY

®

6 mg/ml anzuwenden?

Ihr Arzt hat individuell für Sie die Dosis und die Häufigkeit der Anwendung festgelegt. Paclitaxel-

GRY 6 mg/ml wird Ihnen unter Aufsicht eines Arztes verabreicht, der Ihnen weitere Informationen

geben kann.

Die Ihnen zu verabreichende Menge (Dosis) an Paclitaxel-GRY 6 mg/ml ist abhängig von Ihrer

Körperoberfläche, die in Quadratmetern (m²) ausgedrückt wird. Diese berechnet sich aus Ihrer Größe

und Ihrem Gewicht. Die Ihnen zu verabreichende Dosis ist ebenso abhängig von den Ergebnissen

Ihrer Blutuntersuchungen. Abhängig von der Art und Schwere des Krebses wird Ihnen Paclitaxel-

GRY 6 mg/ml entweder alleine oder in Kombination mit einem anderen Arzneimittel gegen Krebs (z.

B. Cisplatin, Doxorubicin, Trastuzumab) verabreicht.

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml wir Ihnen durch einen Zugang in die Vene über eine Dauer von 3 oder 24

Stunden verabreicht (intravenöse Anwendung).

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml wird üblicherweise alle 3 Wochen (alle 2 Wochen bei Patienten mit Kaposi

Sarkom) angewendet. Während das Arzneimittel verabreicht wird, muss die Nadel in der Vene

verbleiben. Sollte die Nadel sich lösen, sich lockern oder tritt Lösung in das Gewebe außerhalb der

Vene ein (Sie können sich dabei unbehaglich fühlen oder Schmerzen empfinden), teilen Sie dies bitte

unverzüglich Ihrem Arzt oder dem medizinischen Personal mit.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Paclitaxel ist nicht empfohlen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18. Jahren, da

keine Daten hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Unter anderem können die folgenden Nebenwirkungen auftreten:

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt,

wenn Sie ungewöhnliche Blutergüsse, Blutungen oder Anzeichen auf Infektionen wie z. B.

Halsschmerzen oder erhöhte Temperatur bemerken.

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Infektionen (hauptsächlich der Harnwege und der oberen Atemwege:

Nasenschleimhautentzündung, die mit verstopfter Nase, Niesen und Sekretabsonderung

[Rhinitis], Halsentzündung [Pharyngitis] einschließlich Herpes Simplex sowie Pilzinfektionen

im Mund einhergehen kann). Über Fälle mit tödlichem Ausgang wurde berichtet.

Leichte Überempfindlichkeitsreaktionen (hauptsächlich Rötungen im Gesicht und

Hautausschlag).

Veränderung des Blutgehaltes durch Unterdrückung der Knochenmarksfunktion

(Myelosuppression)

Verminderte Zahl von Blutplättchen (Thrombozytopenie), die zu blauen Flecken und erhöhter

Blutungsneigung führen kann

Verminderte Zahl von weißen Blutkörperchen (Leukopenie, Neutropenie), begleitet von einer

erhöhten Infektionsanfälligkeit, Blutarmut, Blutungen

Anorexie

Andauernde Gefühllosigkeit, Kribbeln oder Schmerzen in Händen oder Füßen (alles

Symptome von peripherer Neuropathie)*

Schläfrigkeit

Missempfindungen

Erniedrigter Blutdruck

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

Schleimhautentzündung (Mukositis)

Schleimhautentzündung im Mund (Stomatitis), Bauchschmerzen

Haarausfall (die Mehrzahl der Fälle von Haarausfall trat weniger als einen Monat nach Beginn

mit Paclitaxel ein; wenn es dazu kommt, ist der Haarausfall bei der Mehrheit der Patienten

ausgeprägt (über 50 %)).

Muskel- und Gelenkschmerzen

Schwäche

Schmerzen

Ungewöhnliche Flüssigkeitsansammlung an Händen, Füßen und Gesicht (Ödeme)

* Kann mehr als 6 Monate nach dem Absetzen von Paclitaxel fortbestehen

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Grippeähnliches Syndrom

Blutstörungen (verminderte Anzahl an weißen Blutkörperchen), begleitet von Fieber und einer

erhöhten Infektionsanfälligkeit (fieberhafte Neutropenie)

Depressionen

Schwere Formen von Neuropathie mit andauernder Gefühllosigkeit, Kribbeln oder Schmerzen

in Händen oder Füßen, Nervosität, Schlaflosigkeit, abnormes Denken,

Geschmacksveränderungen, anormaler Gang, Bewegungsstörungen (Hypokinesie),

verminderter Tastsinn (Hypästhesie)

Langsamer Herzschlag (Bradykardie), beschleunigter Herzschlag (Tachykardie), Palpitation

Bewusstlosigkeit

Erweiterte Blutgefäße und dadurch bedingte Hautrötung

Nasenbluten

Trockener Mund, Mundläsionen

Teerstuhl oder Blut im Stuhl (Melaena)

Verdauungsstörungen

Vorübergehende Hautveränderungen, trockene Haut, Juckreiz, Akne, vorübergehende und

leichte Nagelveränderungen

Knochenschmerzen

Wadenkrämpfe, Muskelschwäche, Rückenschmerzen

Schmerzhaftes Wasserlassen

Schwache Reaktionen an der Injektionsstelle (Hautschwellungen aufgrund von

Wasseransammlung [Ödem], Schmerzen, Rötung [Erythem], Gewebeverhärtungen

[Induration], Druckempfindlichkeit, Hautverfärbung oder -schwellung, Extravasation [Austritt

des Arzneimittels aus der Vene], die zu Zellulitis [schmerzhafte Schwellung und Rötung],

Narbenbildung [Hautfibrose] und Absterben von Hautgewebe [Hautnekrose] führen kann). Die

Reaktionen an der Injektionsstelle können mit einer Verzögerung von einer Woche bis zu

10 Tagen einsetzen.

Brustschmerz

Schüttelfrost

Anstieg bestimmter Blutenzyme (AST, SGOT)

Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Schwere Infektion

Durch Bakterien im Blut hervorgerufener schwerwiegender Blutdruckabfall, der begleitet ist

von Blässe, Unruhe, schneller Herzschlag und feuchte Haut (septischer Schock)

Verzögerte Überempfindlichkeit

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Angioödeme), die eine Behandlung erfordern

(Senkung des Blutdrucks, Abschwellen der Zunge oder Lippen, Maßnahmen gegen Atemnot

oder generalisierten Hautausschlag, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Schmerzen in der Brust,

schnellen Herzschlag, Bauchschmerzen, Schmerzen in den Händen und Füßen, Schwitzen und

Bluthochdruck).

Schwere Anämie

Gewichtsverlust, Gewichtszunahme

Trockenes Auge, Schwachsichtigkeit (Amblyopie)

Gesichtsfeldstörungen

Myokardinfarkt

Unzureichende Pumpfunktion des Herzens (Herzinsuffizienz)

Herzmuskelerkrankung (Kardiomyopathie)

Herzrhythmusstörungen (schneller Herzschlag: asymptomatische ventrikuläre Tachykardie,

Tachykardie mit Bigeminie)

Störung der Erregungsleitung im Herzen (AV-Block), manchmal mit Bewusstseinsverlust

EKG-Veränderungen

Bluthochdruck

Thrombose, Venenentzündung mit Gefäßverschluss, häufig als eine schmerzhafte,

geschwollene Ader mit roter Hautfärbung

Verfärbung von Nagel und Nagelbett

Anstieg von Bilirubin (ein Abfallprodukt, das beim Abbau der roten Blutkörperchen entsteht)

Selten: kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

Lungenentzündung (Pneumonie)

Schwere generalisierte und möglicherweise lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen

(anaphylaktische Reaktionen)

Bauchfellentzündung (Peritonitis)

Erkrankung der Nerven, die die Bewegungsfähigkeit betrifft, die zu einer Muskelschwäche in

den Armen und Beinen führt (motorische Neuropathie)

Pleuraerguss, Lungenentzündung (interstitielle Pneumonie)

Lungenfibrose, Verschluss der Atemwege (Lungenembolie), Atembeschwerden

Hautrötung

Hautausschlag, stark juckender Hautausschlag (Pruritus)

Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), die schwere Bauch- und Rückenschmerzen

verursacht

Dickdarmentzündung mit möglicherweise schweren anhaltenden Durchfällen (ischämische

Kolitis)

Magenschmerzen, die z. B. durch Verstopfung oder ein Loch in der Darmwand (intestinale

Obstruktion/Perforation) hervorgerufen werden können

Atemnot

Schwere Blutvergiftung (Sepsis)

Fieber verbunden mit einer niedrigen Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen, die zur

Infektionsbekämpfung erforderlich sind (febrile Neutropenie)

Herzinsuffizienz

Fieber

Abnahme der Körperflüssigkeit (Dehydratation)

Wasseransammlung (Ödem)

Allgemeines Unwohlsein

Anstieg des Kreatininspiegels im Blut

Sehr selten: kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

Schwere generalisierte und möglicherweise lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen

mit Schock

Plötzlich auftretende Erkrankung der blutbildenden Zellen des Knochenmarks (akute

myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom)

Verwirrtheit, Schädigung bestimmter Nerven (autonome Neuropathie), die zu einer Lähmung

der Darmmuskulatur (paralytischer Ileus) führen kann

Plötzlicher Blutdruckabfall, manchmal mit Schwindel, der z. B. bei schnellem Aufstehen aus

einer sitzenden oder liegenden Position (orthostatische Hypotonie) auftritt

(Epileptische) Anfälle, Hirnerkrankungen, die sich durch z. B. Zuckungen und

Bewusstseinstrübungen (Enzephalopathie) äußern, Koordinationsstörungen (Ataxie)

Erkrankungen am Sehnerv und/oder Sehstörungen (Flimmerskotomata)

Schädigung des Gehörs (Ototoxizität), Hörverlust, Schwindel (Vertigo)

Unregelmäßige schnelle Herzschlagfolge (Vorhofflimmern)

Schock

Husten

Erhöhter Blutdruck in der Lunge

Dickdarmentzündung mit möglicherweise schweren anhaltenden Durchfällen (neutropenische

Kolitis, pseudomembranöse Kolitis, nekrotisierende Kolitis)

Gefäßverschluss in der Bauchschleimhaut (Thrombose im Mesenterium)

Speiseröhrenentzündung (Ösophagitis)

Flüssigkeitsansammlung im Bauchraum (Aszites)

Leberfunktionsstörungen (Gewebezerstörung der Leber [Lebernekrose], hepatische

Enzephalopathie) mit Fällen von tödlichem Ausgang

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen mit Fieber, roten Hautflecken, Gelenkschmerzen

und/oder Augenentzündung (Stevens-Johnson-Syndrom)

Örtliches Absterben der Haut (epidermale Nekrolyse), Hautausschlag mit roten (feuchten)

unregelmäßigen Pickeln (Erythema multiforme), Nesselausschlag und Beulenbildung

(Urtikaria)

Nagelablösung (Patienten sollten während der Behandlung Sonnenschutz an Händen und

Füßen tragen)

Entzündung des Haarbalgs (Follikulitis)

Hautentzündung mit Blasen oder Abschälung der Haut (exfoliative Dermatitis)

Verstopfung

Ohrgeräusche (Tinnitus)

Schwindel

Kopfschmerzen

Schnellerer Herzschlag, der durch einen bestimmten Herzbereich verursacht wird

(supraventrikuläre Tachykardie)

Syndrom, das durch eine Entzündung bestimmter Darmbereiche gekennzeichnet ist

(neutropenische Kolitis)

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Komplikationen, die durch Abbauprodukte sterbender Krebszellen verursacht werden

(Tumorlyse-Syndrom)

Flüssigkeitsansammlung im Auge (Makulaödem), Wahrnehmung von Lichterscheinungen im

Auge (Photopsie), kleine Punkte oder Staub im Sehfeld (Mouches volantes)

Venenentzündung (Phlebitis)

Exzessive Kollagenablagerung in der Haut (Sklerodermie)

Allergische Erkrankung, die Gelenkschmerzen, Hautausschläge und Fieber verursacht

(systemischer Lupus erythematodes)

Disseminierte intravasale Gerinnung, oder „DIG“, wurde berichtet. Dies betrifft eine ernste

Erkrankung, bei der Menschen zu leicht bluten, zu leicht Blutgerinnsel bilden oder beides.

Rötung und Schwellung der Handflächen oder Fußsohlen, die zum Abschälen der Haut führen

können.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Paclitaxel-GRY

®

6 mg/ml aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett/Umkarton nach „Verwendbar bis“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Die ersten beiden Ziffern beziehen sich auf den

Monat, die letzten beiden Ziffern auf das Jahr. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Aufbewahrungsbedingungen

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Im

Originalbehältnis aufzubewahren.

Gefrieren hat keine negativen Auswirkungen auf das Arzneimittel.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Paclitaxel-GRY

®

6 mg/ml enthält

Der Wirkstoff ist: Paclitaxel.

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Paclitaxel.

Die sonstigen Bestandteile sind: Macrogolglycerolricinoleat 35 (Ph.Eur.), wasserfreies Ethanol

(396 mg/ml), Citronensäure.

Wie Paclitaxel-GRY

®

6 mg/ml aussieht und Inhalt der Packung

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche, viskose Lösung.

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml ist in Packungen mit einzelnen Durchstechflaschen zu 5 ml, 16,7 ml, 25 ml

und 50 ml erhältlich.

Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 30 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 16,7 ml enthält 100 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 25 ml enthält 150 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 50 ml enthält 300 mg Paclitaxel.

Pharmazeutischer Unternehmer

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Hersteller

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

NL-2031 GA Haarlem

Niederlande

Telefon: +31(0)23 5147147

Telefax: +31(0)23 5312879

oder

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Táncsics Mihály út 82

2100 Gödöllö

Ungarn

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Belgien

Paclitaxin 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie (30 mg/5 ml),

(100 mg/16,7 ml), (150 mg/25 ml), (300 mg/50 ml)

Deutschland

Paclitaxel-GRY

6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Estland

Paclitaxel -Teva 6 mg/ml

Frankreich

Paclitaxel-Teva 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Griechenland

Paxene Paclitaxel

Italien

Paclitaxel Teva 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Lettland

Paclitaxel -Teva, koncentrats infuziju šķīduma pagatavošanai 6 mg/ml

Litauen

Paclitaxel-Teva 6 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Luxemburg

Paclitaxin 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion (30 mg/5 ml), (100

mg/16,7 ml), (150 mg/25 ml), (300 mg/50 ml)

Niederlande

Paclitaxin concentraat voor intraveneuze oplossing 6 mg/ml

Slowenien

Paclitaxin 6 mg/ml, koncentrat za raztopino za infundiranje

Spanien

Paclitaxel Teva 6 mg/ml, concentrado para solución para perfusión

Ungarn

Paclitaxel-Teva 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

Vereinigtes Königreich

Paclitaxel 6 mg/ml Concentrate for solution for infusion

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Dezember 2019.

Versionscode: Z08

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Die folgenden Angaben sind nur für Ärzte bzw. für medizinisches Fachpersonal bestimmt.

Die unten zusammengefassten Informationen dienen als Unterstützung zur Verabreichung von

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml. Sie sollten in der Handhabung und Anwendung mit zytotoxischen

Substanzen Erfahrung haben und mit der Fachinformation von Paclitaxel-GRY 6 mg/ml vertraut sein.

Richtlinien zum sicheren Umgang mit antineoplastischen Substanzen sind zu berücksichtigen.

Hinweise für die Handhabung

Wie bei allen antineoplastischen Arzneimitteln muss die Handhabung von Paclitaxel-GRY 6 mg/ml

mit Vorsicht erfolgen. Schwangere dürfen nicht mit zytotoxischen Substanzen arbeiten. Verdünnungen

sind unter aseptischen Bedingungen von erfahrenen Personen und in besonders ausgewiesenen

Räumen vorzunehmen. Geeignete Schutzhandschuhe sind zu verwenden. Es sind

Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um einen Kontakt mit Haut und Schleimhaut zu verhindern. Falls es

zu einem Hautkontakt kommt, muss die Haut mit Seife und Wasser gereinigt werden. Nach

Hautkontakt wurden Kribbeln, Brennen und Rötung beobachtet. Falls das Arzneimittel mit

Schleimhaut in Berührung kommt, muss eine sorgfältige Spülung mit Wasser erfolgen. Bei Inhalation

wurde über Dyspnö, Brustschmerz, Brennen im Rachen und Übelkeit berichtet.

Bei Lagerung der ungeöffneten Durchstechflaschen im Kühlschrank oder Eisfach kann sich ein

Niederschlag bilden, der sich bei Zimmertemperatur durch leichtes Schütteln bzw. von selbst löst. Die

Qualität des Arzneimittels ist dadurch nicht beeinträchtigt. Wenn die Lösung trüb bleibt oder wenn ein

unlöslicher Niederschlag festgestellt wird, ist die Durchstechflasche zu verwerfen.

Die Durchstechflaschen sind auch nach mehrfachem Anstechen und mehrfacher Produktentnahme

mikrobiell, chemisch und physikalisch bei 25 °C bis zu 28 Tage stabil. Andere Lagerzeiten und -

bedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Ein Chemo-Pin oder Chemo-Spike sollte nicht verwendet werden, weil der Gummistopfen der

Durchstechflasche beschädigt werden kann, wodurch die Sterilität verloren geht.

Herstellung der Infusionslösung

Vor der Infusion muss Paclitaxel-GRY 6 mg/ml unter aseptischen Bedingungen mit 0,9%iger

Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung oder einer Mischung aus 0,9%iger

Natriumchloridlösung und 5%iger Glucoselösung oder Ringerlösung, die 5 % Glucose enthält, auf

eine Endkonzentration von 0,3 bis 1,2 mg/ml verdünnt werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung wurde für 27 Stunden bei

einer Temperatur von 25 °C belegt, wenn diese mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder mit 5%iger

Glucoselösung oder einer Mischung aus 0,9%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Glucoselösung

oder Ringerlösung, die 5 % Glucose enthält, hergestellt wurde.

Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung wurde bei 5 °C und 25 °C

für 14 Tage belegt, wenn diese mit 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung oder 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchloridlösung hergestellt wurde.

Die mikrobiologische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung wurde für 27 Stunden bei einer

Temperatur von 25 °C nachgewiesen. Andere Lagerzeiten und -bedingungen liegen in der

Verantwortung des Anwenders.

Bei der Zubereitung kann die Lösung eine Trübung aufweisen, die auf das Lösungsmittel im

Konzentrat zurückzuführen ist und sich nicht durch Filtrieren beseitigen lässt. Paclitaxel-GRY 6

mg/ml sollte durch einen In-line-Filter mit einer Mikroporen-Membran der Porengröße ≤ 0,22 µm

verabreicht werden. Nach simulierter Applikation der Lösung über eine Infusionsschlauchleitung, die

einen In-line-Filter enthielt, wurde kein signifikanter Wirksamkeitsverlust festgestellt.

In seltenen Fällen wurde über Ausfällungen während der Paclitaxel-Infusion berichtet, üblicherweise

gegen Ende einer 24-stündigen Infusion. Die Ursache für diese Ausfällungen ist zwar unklar, aber man

geht davon aus, dass sie mit einer Übersättigung der verdünnten Infusionslösung im Zusammenhang

stehen. Um die Gefahr von Ausfällungen zu verringern, sollte Paclitaxel-GRY 6 mg/ml sobald wie

möglich nach Verdünnung verabreicht werden und übermäßiges Schwenken, Rütteln oder Schütteln

sollte vermieden werden. Die Infusionssets sind vor Gebrauch gründlich zu spülen. Während der

Infusion ist das Aussehen der Lösung regelmäßig zu überprüfen. Die Infusion ist bei Auftreten von

Ausfällungen abzubrechen.

Um die Exposition des Patienten gegenüber DEHP (Bis[(

RS

)-2-ethylhexyl]phthalat), das aus

Infusionsmaterialien aus PVC herausgelöst werden kann, möglichst gering zu halten, sind verdünnte

Paclitaxel-Lösungen in Flaschen (Glas, Polypropylen) oder in Kunststoffbeuteln (Polypropylen,

Polyolefin) aufzubewahren, die

kein PVC

enthalten und mit Hilfe von Polyethylen-beschichteten

Infusionssets zu verabreichen. Die Verwendung von Filtervorrichtungen mit inkorporierten, kurzen

Zu- und/oder Abflussschläuchen aus PVC führte zu keiner signifikanten Freisetzung von DEHP.

Entsorgung

Alle Gegenstände, die zur Herstellung und Verabreichung verwendet werden oder anderweitig mit

Paclitaxel-GRY 6 mg/ml in Kontakt kommen, müssen gemäß den nationalen Richtlinien für die

Entsorgung von zytotoxischen Substanzen entsorgt werden.

Art der Anwendung und Dosierung

Alle Patienten müssen mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H

-Antagonisten vorbehandelt

werden.

Die verdünnten Paclitaxel-GRY 6 mg/ml Lösungen sollten aus einem PVC-freien Behältnis durch

einen In-line-Filter mit einer Mikroporen-Membran ≤ 0,22 µm verabreicht werden.

Die empfohlenen Dosierungen für eine intravenöse Paclitaxel-GRY 6 mg/ml Infusion sind wie folgt

angegeben:

First-line-Chemotherapie des Eierstockkrebses

135 mg/m

über 24 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m

; oder

175 mg/m

über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m

Second-line-Chemotherapie des Eierstock- oder Brustkrebses

175 mg/m

über 3 Stunden.

Adjuvante Chemotherapie des Brustkrebses

175 mg/m

über 3 Stunden, im Anschluss an eine Therapie mit Anthracyclinen und Cyclophosphamid

(AC-Behandlung).

First-line-Chemotherapie des Brustkrebses

220 mg/m

über 3 Stunden, 24 Stunden nach Doxorubicin (50 mg/m

175 mg/m

über 3 Stunden, nach Verabreichung von Trastuzumab (siehe Fachinformation zu

Trastuzumab).

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

175 mg/m

über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 80 mg/m

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

100 mg/m

über 3 Stunden.

Aufbewahrungsbedingungen

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Wird die Lösung kühl gelagert, kann sich ein Niederschlag bilden, der sich bei Zimmertemperatur

durch leichtes Schütteln bzw. von selbst löst. Die Qualität des Arzneimittels ist dadurch nicht

beeinträchtigt. Wenn die Lösung trüb bleibt oder wenn ein unlöslicher Niederschlag festgestellt wird,

ist die Durchstechflasche zu verwerfen.

Gefrieren hat keine negativen Auswirkungen auf das

Arzneimittel.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett/Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden.

__________________________________________________________________________________

Dieses Arzneimittel ist verschreibungspflichtig.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Paclitaxel-GRY

6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 30 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 16,7 ml enthält 100 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 25 ml enthält 150 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 50 ml enthält 300 mg Paclitaxel.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

wasserfreies Ethanol: 396 mg/ml

Macrogolglycerolricinoleat 35 (Ph.Eur.): 527 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis leicht gelbe, viskose Lösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Paclitaxel-GRY

6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist für die Anwendung bei

Erwachsenen vorgesehen.

Ovarialkarzinom

Zur First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms ist Paclitaxel-GRY bei Patientinnen mit

fortgeschrittener Erkrankung oder einem Resttumor (> 1 cm) nach vorausgegangener Laparotomie in

Kombination mit Cisplatin angezeigt.

Zur Second-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms ist Paclitaxel-GRY bei Patientinnen mit

metastasierendem Ovarialkarzinom nach Versagen einer Standardtherapie mit platinhaltigen

Arzneimitteln angezeigt.

Mammakarzinom

Im Rahmen einer adjuvanten Therapie ist Paclitaxel-GRY zur Behandlung von Patientinnen mit

Lymphknoten-positivem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Anthracyclinen und

Cyclophosphamid (AC) angezeigt. Die adjuvante Behandlung mit Paclitaxel-GRY kann als

Alternative zu einer verlängerten AC-Therapie betrachtet werden.

Paclitaxel-GRY ist zur Anfangsbehandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem

Mammakarzinom angezeigt, entweder in Kombination mit einem Anthracyclin bei Patientinnen, bei

denen eine Anthracyclintherapie in Betracht kommt oder in Kombination mit Trastuzumab bei

Patientinnen, die den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER-2) - ermittelt durch

immunhistochemische Methoden - mit Grad 3+ überexprimieren und für die eine Therapie mit

Anthracyclinen nicht geeignet ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Als Monotherapie ist Paclitaxel-GRY indiziert zur Behandlung des metastasierenden

Mammakarzinoms bei Patientinnen, bei denen eine anthracyclinhaltige Standardtherapie erfolglos war

oder nicht geeignet ist.

Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Paclitaxel-GRY ist, in Kombination mit Cisplatin, zur Behandlung des nicht-kleinzelligen

Bronchialkarzinoms (NSCLC) bei Patienten angezeigt, für die potentiell kurative chirurgische

Maßnahmen und/oder eine Strahlentherapie nicht in Frage kommen.

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

Paclitaxel-GRY ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem AIDS-assoziiertem

Kaposi-Sarkom (KS), bei denen eine vorherige Therapie mit liposomalen Anthracyclinen erfolglos

blieb.

Die Daten zur Wirksamkeit in dieser Indikation sind begrenzt; eine Zusammenfassung der relevanten

Studien findet sich in Abschnitt 5.1.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vor der Gabe von Paclitaxel-GRY muss allen Patienten eine Prämedikation bestehend aus

Kortikosteroiden, Antihistaminika und H

-Antagonisten verabreicht werden, z. B.:

Arzneimittel

Dosis

Verabreichung vor Paclitaxel-GRY

Dexamethason

20 mg oral* oder i.v.

oral:

ca. 12 und 6 Stunden

i.v.:

30 bis 60 Minuten

Diphenhydramin**

50 mg i.v.

30 bis 60 Minuten

Cimetidin

oder Ranitidin

300 mg i.v.

50 mg i.v.

30 bis 60 Minuten

8-20 mg bei KS-Patienten

oder ein vergleichbares Antihistaminikum, z. B. Chorpheniramin 10 mg i.v.

Für den Fall schwerer Überempfindlichkeitsreaktion muss eine geeignete Ausrüstung für die

Notfallbehandlung vorhanden sein.

Paclitaxel-GRY sollte über einen In-line-Filter mit einer Mikroporen-Membran von ≤ 0,22 µm

verabreicht werden (siehe unter Abschnitt 6.6).

First-line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms

Obwohl derzeit verschiedene Dosierungsregime für Paclitaxel untersucht werden, wird eine

Kombinationsbehandlung mit Paclitaxel und Cisplatin empfohlen. Abhängig von der Infusionsdauer

werden zwei unterschiedliche Dosierungen für Paclitaxel empfohlen: Paclitaxel 175 mg/m

intravenös

verabreicht über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin 75 mg/m

alle drei Wochen oder Paclitaxel 135

mg/m

als Infusion über 24 Stunden gefolgt von Cisplatin 75 mg/m

mit 3 Wochen Pause zwischen

den Therapiezyklen (siehe unter Abschnitt 5.1).

Second-line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel beträgt 175 mg/m

, verabreicht über 3 Stunden mit 3

Wochen Pause zwischen den Therapiezyklen.

Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel beträgt 175 mg/m

, verabreicht über 3 Stunden alle 3

Wochen für 4 Zyklen im Anschluss an eine die AC-Therapie.

First-line-Chemotherapie des Mammakarzinoms

Bei Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m²) sollte Paclitaxel 24 Stunden nach Doxorubicin

angewendet werden. Die empfohlene Dosis für Paclitaxel beträgt 220 mg/m², intravenös verabreicht

über einen Zeitraum von 3 Stunden mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiezyklen (siehe unter

Abschnitt 4.5 und 5.1).

Bei Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Paclitaxel 175 mg/m²,

intravenös verabreicht über 3 Stunden mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiezyklen (siehe unter

Abschnitt 5.1). Mit der Paclitaxel-Infusion kann am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis oder

unmittelbar nach einer Folgedosis von Trastuzumab begonnen werden, wenn die vorhergehende

Trastuzumab-Dosis gut vertragen wurde (zu Einzelheiten der Dosierung von Trastuzumab siehe

Fachinformation für Trastuzumab).

Second-line-Chemotherapie des Mammakarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel beträgt 175 mg/m², verabreicht über 3 Stunden mit 3

Wochen Pause zwischen den Therapiezyklen.

Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel beträgt 175 mg/m², verabreicht über 3 Stunden gefolgt von

Cisplatin 80 mg/m

mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiezyklen.

Behandlung von AIDS-assoziiertem KS

Die empfohlene Dosis von Paclitaxel beträgt 100 mg/m², verabreicht als eine 3-stündige intravenöse

Infusion alle 2 Wochen.

Die Folgedosierungen von Paclitaxel sind auf die individuelle Verträglichkeit des Patienten

abzustimmen.

Paclitaxel darf erst wieder verabreicht werden, wenn die Anzahl der neutrophilen Granulozyten ≥

1000/mm³ und die Anzahl der Blutplättchen ≥ 75 000/mm³ beträgt. Bei Patienten, bei denen eine

schwere Neutropenie (Anzahl der neutrophilen Granulozyten< 500/mm³ für eine Dauer von ≥ 7

Tagen), eine schwere periphere Neuropathie oder eine Schleimhautentzündung (Mukositis) (≥ 3.

Grades) auftritt, muss bei nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion um 25 % auf 75

mg/m

erfolgen (siehe unter Abschnitt 4.4).

Dosierungsanpassungen während der Behandlung

Metastasierendes Mammakarzinom (MBC), Ovarialkarzinom (MOC) und nicht-kleinzelliges

Bronchialkarzinom (NSCLC)

Paclitaxel darf erst wieder verabreicht werden, wenn die Anzahl der neutrophilen Granulozyten ≥

1500/mm³ und die Anzahl der Blutplättchen ≥ 100 000/mm³ beträgt. Bei Patienten, bei denen unter

Paclitaxel Therapie eine schwere Neutropenie (Anzahl der neutrophilen Granulozyten< 500/mm³ für

eine Dauer von ≥ 7 Tagen) oder eine schwere periphere Neuropathie auftritt, muss bei nachfolgenden

Behandlungszyklen eine Dosisreduktion um 20 % (NSCLC und First-line Behandlung des

Ovarialkarzinom) bzw. um 25 % (MBC und MOC) erfolgen. Patienten bei denen während der

Paclitaxel Therapie eine Schleimhautentzündung (Mukositis) auftritt, muss bei nachfolgenden

Behandlungszyklen eine Dosisreduktion um 25 % erfolgen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Zu

Dosierungsanpassungen für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen liegen nur

unzureichende Daten vor (siehe unter Abschnitt 4.4 und 5.2). Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt und die

vorliegenden Daten sind nicht ausreichend um Dosierungsempfehlungen auszusprechen.

Kinder und Jugendliche

Paclitaxel wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens

von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Art der Anwendung

Vor der Handhabung und bei der Anwendung des Arzneimittels müssen Vorsichtsmaßnahmen

getroffen werden.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor Gebrauch verdünnt werden (siehe

Abschnitt 6.6) und darf nur intravenös verabreicht werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile, insbesondere Macrogolglycerolricinoleat 35 (Ph.Eur.) (siehe unter Abschnitt 4.4).

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

Stillzeit (siehe unter Abschnitt 4.6).

Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten < 1500/mm³ (< 1000/mm³ bei KS-

Patienten).

Bei KS-Patienten, die gleichzeitig an schweren, unkontrollierten Infektionen leiden.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Paclitaxel-GRY enthält Macrogolglycerolricinoleat 35 (Ph.Eur.), das allergische Reaktionen

verursachen kann.

Paclitaxel-GRY darf nur unter der Aufsicht eines in der Zytostatika-Therapie erfahrenen Arztes

angewendet werden. Da es zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kommen kann, muss eine

geeignete Ausrüstung für die Notfallbehandlung verfügbar sein.

Aufgrund einer möglichen Extravasation wird empfohlen, die Infusionsstelle während der

Verabreichung des Arzneimittels auf eine mögliche Infiltration zu überwachen.

Patienten müssen mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H

-Antagonisten vorbehandelt worden

sein (siehe unter Abschnitt 4.2).

Paclitaxel-GRY muss, wenn in Kombination eingesetzt, vor Cisplatin verabreicht werden (siehe unter

Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen

, charakterisiert durch behandlungsbedürftige Dyspnö und

Hypotonie, Angioödem und generalisierte Urtikaria, traten bei < 1 % der Patienten auf, die Paclitaxel

nach geeigneter Prämedikation erhielten. Diese Reaktionen sind vermutlich Histamin-vermittelt. Im

Falle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Infusion von Paclitaxel-GRY sofort zu

beenden und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Der Patient darf nicht erneut mit dem

Arzneimittel behandelt werden. Bei Auftreten kleinerer Symptome wie Flush oder Hautreaktionen

muss die Therapie nicht abgebrochen werden.

Während den ersten Behandlungszyklen sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.

Geeignete Ausrüstung für die Notfallbehandlung von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss

verfügbar sein.

Hämatologie

Knochenmarksuppression (vorwiegend Neutropenie) ist die dosislimitierende Nebenwirkung. Häufige

Blutbildkontrollen sind durchzuführen. Die Patienten dürfen erst weiterbehandelt werden, wenn die

Anzahl der neutrophilen Granulozyten wieder Werte ≥ 1500/mm

(≥ 1000/mm

bei KS-Patienten) und

die Anzahl der Blutplättchen wieder Werte ≥ 100 000/mm

(≥ 75 000/mm

bei KS-Patienten) erreicht

hat. In der klinischen Studie zum Kaposi-Sarkom erhielten die Mehrheit der Patienten den

Granulozyten-Koloniestimulierenden Faktor (G-CSF).

Bei Patienten, bei denen während eines Paclitaxel-Behandlungszyklus eine schwere Neutropenie

(Anzahl der neutrophilen Granulozyten< 500/mm³ für eine Dauer von ≥ 7 Tagen) oder eine

neutropenische Sepsis auftritt, muss bei nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion

erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Schleimhautentzündung (Mukositis)

Mäßige bis schwere Mukositis tritt selten unter den empfohlenen Dosierungen und Therapieregime

auf. Sollte jedoch im Falle mäßiger bis schwerer Reaktionen die Behandlung begonnen werden, muss

bei nachfolgenden Paclitaxel-Behandlungszyklen eine Dosisreduktion erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei KS Patienten ist schwere Mukositis selten. Falls schwere Reaktionen auftreten, muss die

Paclitaxel-Dosis um 25 % verringert werden.

Herzüberleitungsstörungen und Arrhythmien

Schwere Herzüberleitungsstörungen wurden unter Paclitaxel als Monotherapie selten beschrieben.

Leichte Elektrokardiogramm-Veränderungen wurden während der Verabreichung von Paclitaxel

beobachtet. Eine Überwachung der Herzfunktion ist nur in Fällen schwerer Überleitungsstörungen

oder Arrhythmien notwendig. Wenn Patienten während der Verabreichung von Paclitaxel-GRY

deutliche Überleitungsstörungen oder Arrhythmien entwickeln, muss eine geeignete Therapie

eingeleitet werden und die weitere Behandlung mit Paclitaxel-GRY unter ständiger Überwachung der

Herzfunktion durchgeführt werden. Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden während der

Verabreichung von Paclitaxel beobachtet; die Patienten zeigen gewöhnlich keine Symptome und

benötigen im Allgemeinen keine Behandlung. Des Weiteren wurden Tachykardie, Palpitation und

Synkope in Paclitaxel MBC und MOC Studien beobachtet. Deswegen wird, insbesondere während der

ersten Stunde der Paclitaxel-GRY-Infusion, eine engmaschige Überwachung der Vitalfunktionen

empfohlen. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse wurden häufiger bei Patienten mit NSCLC als bei

Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom beobachtet.

In den MBC und MOC Studien trat kongestive Herzinsuffizienz 4. Grades nur bei 2 Patientinnen auf.

Im Zusammenhang mit Paclitaxel wurde ein einziger Fall von Herzversagen in der klinischen Studie

mit AIDS-KS-Patienten beobachtet.

Wenn Paclitaxel-GRY in Kombination mit Doxorubicin oder Trastuzumab für die Anfangsbehandlung

des metastasierenden Mammakarzinoms eingesetzt wird, muss die Herzfunktion sorgfältig überwacht

werden. Wenn bei Patienten eine Behandlung mit Paclitaxel-GRY in diesen Kombinationen in Frage

kommt, muss zu Beginn der Therapie eine kardiologische Untersuchung einschließlich Anamnese,

körperlicher Untersuchung, Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm und/oder

Radionuklidventrikulographie (MUGA-Scan) durchgeführt werden. Die Herzfunktion muss während

der Behandlung weiter überwacht werden (z. B. alle drei Monate). Die Überwachung könnte helfen,

Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln und der behandelnde Arzt sollte

für die Entscheidung bezüglich der Häufigkeit der Untersuchung der Ventrikelfunktion die kumulativ

verabreichte Anthracyclindosis (mg/m²) sorgfältig ermitteln. Wenn die Untersuchung Hinweise auf

eine auch asymptomatische Verschlechterung der Herzfunktion ergibt, sollten die behandelnden Ärzte

sorgfältig den klinischen Nutzen einer Therapiefortsetzung gegen die Möglichkeit von Herzschäden

einschließlich möglicher irreversibler Schäden abwägen. Wenn die Therapie fortgesetzt wird, sollte

die Überwachung der Herzfunktion häufiger (z. B. alle 1-2 Zyklen) erfolgen. Weitere Einzelheiten

sind den Fachinformationen für Trastuzumab oder Doxorubicin zu entnehmen.

Neuropathie

Obwohl

periphere Neuropathie

häufig auftritt, ist die Entwicklung schwerer Symptome selten. In

schweren Fällen wird empfohlen, die Dosis für alle darauf folgenden Paclitaxel-GRY-Zyklen um 20 %

(bei KS-Patienten um 25 %) zu reduzieren. Bei Patienten mit NSCLC und bei Patientinnen mit

Ovarialkarzinom führte die Anwendung von Paclitaxel-GRY als 3-stündige Infusion in Kombination

Cisplatin als First-line-Behandlung zu einer höheren Inzidenz von Fällen schwerer Neurotoxizität

als eine Paclitaxel-Monotherapie oder eine Kombinationstherapie von Cyclophosphamid und

Cisplatin.

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen können ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Toxizität,

insbesondere von Knochenmarksuppression der Stufe III-IV, aufweisen. Es gibt keine Hinweise, dass

bei Patienten mit geringfügig eingeschränkter Leberfunktion die Toxizität von Paclitaxel bei einer

Infusion über 3 Stunden erhöht ist. Bei langsamerer Infusion von Paclitaxel kann bei Patienten mit

mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion verstärkt Knochenmarksuppression beobachtet

werden. Patienten müssen sorgfältig bezüglich einer sich entwickelnden ausgeprägten

Myelosuppression beobachtet werden (siehe unter Abschnitt 4.2). Die verfügbaren Daten sind nicht

ausreichend um eine Änderung der Dosierung bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Leberfunktionsstörung zu empfehlen (siehe unter Abschnitt 5.2). Zu Patienten mit vorbestehender

schwerer Cholestase liegen keine Daten vor. Paclitaxel darf bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden.

Gastrointestinal

Pseudomembranöse Kolitis

wurde in seltenen Fällen berichtet, darunter waren auch Patienten, die

nicht gleichzeitig mit Antibiotika behandelt wurden. Eine solche Reaktion sollte bei der

Differentialdiagnose von schweren oder persistierenden Fällen von Diarrhö, die während oder kurz

nach der Behandlung mit Paclitaxel auftreten, in Betracht gezogen werden.

Andere

Da Paclitaxel-GRY Ethanol (396 mg/ml) enthält, muss auf eine mögliche Beeinflussung des zentralen

Nervensystems oder andere Auswirkungen geachtet werden.

Paclitaxel-GRY enthält Macrogolglycerolricinoleat 35 (Ph.Eur.), das allergische Reaktionen

verursachen kann.

Es sollte besonders darauf geachtet werden, eine intraarterielle Verabreichung von Paclitaxel zu

vermeiden. In Tierversuchen zur lokalen Verträglichkeit traten nach intraarterieller Verabreichung

schwere Gewebereaktionen auf.

Eine Behandlung mit Paclitaxel-GRY in Kombination mit einer Bestrahlung der Lunge kann

(unabhängig von der zeitlichen Reihenfolge) die Entwicklung einer interstitiellen Pneumonitis

begünstigen.

Es konnte in verschiedenen Versuchsanordnungen gezeigt werden, dass Paclitaxel eine teratogene,

embryotoxische und mutagene Wirkung aufweist. Deshalb müssen weibliche und männliche Patienten

im reproduktionsfähigen Alter Empfängnisverhütungsmaßnahmen für sich und/oder ihre Partner

während und für mindestens 6 Monate nach der Therapie treffen.

Bei KS-Patienten tritt schwere Mukositis selten auf. Sollte es zu schweren Reaktionen kommen, muss

die Dosis von Paclitaxel um 25 % reduziert werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Formale klinische Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Paclitaxel wurden nicht durchgeführt.

Die Clearance von Paclitaxel wird nicht von einer Prämedikation mit Cimetidin beeinflusst.

Bei Anwendung von Paclitaxel-GRY als First-line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms wird

empfohlen, Paclitaxel-GRY vor Cisplatin zu verabreichen. Wird Paclitaxel vor Cisplatin gegeben,

entspricht das Sicherheitsprofil von Paclitaxel dem von Paclitaxel als Monotherapie. Wird Paclitaxel

nach Cisplatin verabreicht, kommt es zu einer stärker ausgeprägten Myelosuppression und einer

Abnahme der Paclitaxel-Clearance um ca. 20 %. Patienten, die mit Paclitaxel und Cisplatin behandelt

werden, haben ein erhöhtes Risiko für ein Nierenversagen im Vergleich zu Cisplatin alleine bei

gynäkologischen Tumoren.

Da die Elimination von Doxorubicin und seinen aktiven Metaboliten vermindert sein kann, wenn

Paclitaxel und Doxorubicin in engem zeitlichem Abstand gegeben werden, soll Paclitaxel bei der

Initialbehandlung des metastasierenden Mammakarzinoms 24 Stunden nach Doxorubicin gegeben

werden (siehe Abschnitt 5.2).

Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP2C8 und

CYP3A4 katalysiert. Deshalb ist bei Fehlen einer PK-Studie zur Medikamentenwechselwirkung

Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht wird, die

bekanntermaßen entweder CYP2C8 oder CYP3A4 inhibieren (z. B. Ketoconazol und andere Imidazol-

Antipilzmittel, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir,

Indinavir und Nelfinavir), da die Toxizität von Paclitaxel aufgrund der stärkeren Paclitaxel-Exposition

erhöht sein kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel mit Medikamenten, die

bekanntermaßen CYP2C8 oder CYP3A4 induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin,

Efavirenz und Nevirapin), wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit wegen der schwächeren

Paclitaxel-Exposition gestört sein kann.

Studien mit KS-Patienten, die eine umfangreiche Begleitmedikation erhielten, deuten darauf hin, dass

die systemische Clearance von Paclitaxel in Gegenwart von Nelfinavir und Ritonavir (p < 0,05)

signifikant verringert war, nicht aber in Gegenwart von Indinavir. Zu Wechselwirkungen mit anderen

Proteaseinhibitoren liegen keine ausreichenden Informationen vor. Deshalb muss Paclitaxel bei

Patienten, die Proteaseinhibitoren als Begleitmedikation erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Dosis von 220 mg/m

dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem

Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 373 mg Ethanol /kg Körpergewicht

entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 60 mg/100 ml führen

kann.

Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über 3 Stunden gegeben wird, können die Wirkungen

von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bei einer intravenösen Dosis von 0,6 mg/kg/Tag führte Paclitaxel zu Reproduktionstoxizität und zu

Toxizität bei der Fetalentwicklung bei Ratten. Paclitaxel war bei Kaninchen embryotoxisch und

fetotoxisch und verminderte die Fertilität bei Ratten.

Es liegen keine ausreichenden Informationen zur Anwendung von Paclitaxel bei schwangeren Frauen

vor. Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Paclitaxel-GRY zu einer Schädigung des Fötus

führen. Daher darf Paclitaxel nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, eine

Behandlung ist unumgänglich. Frauen sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit

Paclitaxel-GRY eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine

Schwangerschaft zu vermeiden und den behandelnden Arzt sofort zu informieren, falls dennoch eine

Schwangerschaft eintritt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Paclitaxel-GRY ist während

der Stillzeit kontraindiziert. Für die Dauer der Behandlung muss das Stillen unterbrochen werden.

Fertilität

Männliche Patienten sollten sich vor der Behandlung mit Paclitaxel im Hinblick auf eine

Kryokonservierung von Spermien beraten lassen, da es möglicherweise zu Unfruchtbarkeit kommen

kann. Frauen und Männer im gebärfähigen bzw. zeugungsfähigen Alter und/oder deren Partner sollten

für mindestens sechs Monate nach der Behandlung mit Paclitaxel eine zuverlässige Methode zur

Empfängnisverhütung anwenden.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Paclitaxel hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Es ist

jedoch zu beachten, dass das Arzneimittel Alkohol enthält (siehe unter Abschnitt 4.4 und 6.1).

4.8

Nebenwirkungen

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die folgenden Angaben auf die Sicherheitsdaten von 812

Patienten mit soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Paclitaxel als Monotherapie behandelt

wurden. Da die KS-Population sehr spezifisch ist, wird ein spezielles Kapitel, basierend auf einer

klinischen Studie mit 107 Patienten, am Ende dieses Abschnittes aufgeführt.

Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen sind, wenn nicht anders angegeben, im

Allgemeinen ähnlich für Patienten, die Paclitaxel zur Behandlung von Ovarialkarzinom,

Mammakarzinom oder NSCLC erhalten. Keine der beobachteten Toxizitäten war durch das Alter der

Patienten beeinflusst.

Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war

Knochenmarksuppression

. Schwere

Neutropenie

(< 500 Zellen/mm³) trat bei 28 % der Patienten auf, war aber nicht mit Fieberschüben verbunden. Nur

bei 1 % der Patienten trat eine schwere Neutropenie über einen Zeitraum von ≥ 7 Tagen auf.

Thrombozytopenie

wurde bei 11 % der Patienten berichtet. Mindestens einmal während der Studie

hatten 3 % der Patienten einen Nadir der Thrombozytenanzahl < 50 000/mm³.

Anämie

wurde bei 64

% der Patienten beobachtet, war aber nur bei 6 % der Patienten schwer (Hb < 5 mmol/l). Die Inzidenz

und die Schwere der Anämie sind abhängig vom Hämoglobin-Ausgangswert.

Neurotoxizität

, hauptsächlich

periphere Neuropathie

, schien häufiger und in schwererer Form

aufzutreten, wenn Paclitaxel mit 175 mg/m² über 3 Stunden (85 % Neurotoxizität, 15 % schwer), in

Kombination mit Cisplatin infundiert wurde, als wenn 135 mg/m² Paclitaxel über 24 Stunden (25 %

periphere Neuropathie, 3 % schwer) appliziert wurde. Bei NSCLC-Patienten und bei Patientinnen mit

Ovarialkarzinom, die Paclitaxel über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin erhielten, war die Inzidenz von

schwerer Neurotoxizität offensichtlich höher. Periphere Neuropathie kann schon nach dem ersten

Behandlungszyklus auftreten und sich mit zunehmender Exposition mit Paclitaxel verstärken. Darüber

hinaus wurde gezeigt, dass periphere Neuropathien über 6 Monate nach dem Absetzen von Paclitaxel

hinaus fortbestehen können. Periphere Neuropathie war bei einigen Patienten die Ursache für das

Absetzen von Paclitaxel. Empfindungsstörungen besserten sich bzw. verschwanden im Allgemeinen

innerhalb einiger Monate nach Absetzen von Paclitaxel. Eine bereits, als Folge früherer Therapien,

vorbestehende Neuropathie, stellt keine Kontraindikation für die Behandlung mit Paclitaxel dar.

Arthralgie

oder

Myalgie

traten bei 60 % der Patienten auf und waren bei 13 % der Patienten schwer.

Eine

schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion

mit potentiell letalem Ausgang (definiert als

behandlungsbedürftige Hypotonie, Angioödem, Atemnot, die bronchodilatierende Behandlung

erforderlich macht, oder generalisierte Urtikaria) trat bei zwei (< 1 %) der Patienten auf. Bei 34 % der

Patienten (17 % aller Therapiezyklen) traten leichte Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Diese

leichten Reaktionen, hauptsächlich Flush und Hautausschlag, waren nicht behandlungsbedürftig und

erforderten keinen Abbruch der Paclitaxel-Therapie.

Reaktionen an der Injektionsstelle

während der intravenösen Verabreichung können zu lokalisierten

Ödemen, Schmerzen, Erythem und Verhärtung führen; gelegentlich kann Extravasation zu einer

Zellulitis führen. Eine Verschorfung und/oder Abschälen der Haut, gelegentlich im Zusammenhang

mit einer Extravasation, wurden beschrieben. Es kann auch zu einer Depigmentierung der Haut

kommen. In seltenen Fällen wurde, nach der Verabreichung von Paclitaxel an einer anderen Stelle, ein

Wiederauftreten der Hautreaktionen an der Stelle des vorangegangenen Extravasats, ein so genannter

„Recall“, beschrieben. Eine spezifische Behandlung von Reaktionen auf Extravasate ist zurzeit nicht

bekannt.

In einigen Fällen setzte die Reaktion an der Injektionsstelle entweder während einer längeren Infusion

oder verzögert nach einer Woche bis 10 Tagen ein.

Disseminierte intravasale Gerinnung (DIG), oft in Assoziation mit Sepsis oder Multiorganversagen,

wurde berichtet.

Alopezie

wurde bei 87 % der Patienten beobachtet und trat rasch ein. Für die Mehrheit der Patienten,

bei denen Alopezie auftritt, ist ein ausgeprägter Haarausfall von ≥ 50 % zu erwarten.

Die folgende Tabelle führt die Nebenwirkungen ungeachtet der Schwere auf, die mit der

Verabreichung der Paclitaxel-Monotherapie als 3-stündige Infusion bei Metastasenbehandlung (286

Patienten behandelt in klinischen Studien zu Paclitaxel und 812 in anderen klinischen Studien

behandelte Patienten) und nach der Zulassung beobachteten Nebenwirkungen (*) aufgelistet. Letztere

können unabhängig vom Behandlungsregime auf Paclitaxel zurückgeführt werden.

Die im Folgenden aufgeführte Häufigkeit der Nebenwirkungen ist unter Berücksichtigung der

folgenden Kriterien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000,

< 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Sehr häufig:

Infektion (vor allem Infektionen der Harnwege und des

oberen Respirationstraktes, einschließlich Herpes Simplex, orale

Kandidose, Pharyngitis, Rhinitis). Fälle mit letalem Ausgang wurden

berichtet.

Häufig:

grippeähnliches Syndrom.

Gelegentlich:

schwere Infektionen, septischer Schock.

Selten*:

Sepsis, Pneumonie, Peritonitis.

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig:

Myelosuppression, schwere Neutropenie, Anämie,

Thrombozytopenie, schwere Leukopenie, Blutungen.

Häufig:

neutropenisches Fieber.

Gelegentlich:

schwere Anämie.

Selten*:

febrile Neutropenie.

Sehr selten*

: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des

Immunsystems

Sehr häufig:

leichte Überempfindlichkeitsreaktionen (hauptsächlich Flush

und Hautausschlag).

Gelegentlich:

(verzögerte) schwere, behandlungsbedürftige

Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Hypotonie, Angioödem, Atemnot,

generalisierte Urtikaria, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Brustschmerz,

Tachykardie, Bauchschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten,

Schwitzen und Hypertonie).

Selten*:

anaphylaktische Reaktionen.

Sehr selten*:

anaphylaktischer Schock, einschließlich

Überempfindlichkeitsreaktionen mit letalem Ausgang).

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig*

Anorexie.

Gelegentlich:

Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Nicht bekannt*:

Tumorlyse-Syndrom

Psychiatrische

Erkrankungen

Sehr selten*:

Verwirrtheit.

Erkrankungen des

Nervensystems

Sehr häufig:

Neuropathie (hauptsächlich periphere Neuropathie, kann

mehr als 6 Monate nach dem Absetzen von Paclitaxel fortbestehen),

Parästhesie, Somnolenz.

Häufig:

Depressionen, schwere Neuropathie (hauptsächlich peripher),

Nervosität, Schlaflosigkeit, abnormes Denken, Hypokinesie, anormaler

Gang, Hypoästhesie, Geschmacksveränderung.

Selten*:

motorische Neuropathie (mit daraus resultierender, wenig

ausgeprägter distaler Schwäche).

Sehr selten*:

autonome Neuropathie (mit der Folge eines paralytischen

Ileus und orthostatischer Hypotonie), Grand-mal-Anfälle, Konvulsionen,

akute Enzephalopathie, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich:

trockene Augen, Amblyopie, Gesichtsfeldeinschränkung.

Sehr selten*:

Störungen am Sehnerv und/oder Sehstörungen

(Flimmerskotomata), vor allem bei Patienten, die höhere als die

empfohlenen Dosierungen erhielten.

Nicht bekannt*:

Makulaödem, Photopsie, Mouches volantes.

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Sehr selten*:

Ototoxizität, Hörsturz, Tinnitus, Vertigo.

Herzerkrankungen

Häufig:

Bradykardie, Tachykardie, Palpitation, Synkope.

Gelegentlich:

kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, AV-Block

und Synkope, Kardiomyopathie, asymptomatische ventrikuläre

Tachykardie, Tachykardie mit Bigeminie.

Selten:

Herzinsuffizienz.

Sehr selten*:

Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie.

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig:

Hypotonie.

Häufig

: Vasodilatation (Flush).

Gelegentlich:

Thrombose, Hypertonie, Thrombophlebitis.

Sehr selten*:

Schock.

Nicht bekannt*:

Phlebitis.

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Häufig:

Nasenbluten.

Selten*:

Ateminsuffizienz, Lungenembolie, Lungenfibrose, interstitielle

Pneumonie, Dyspnö, Pleuraerguss.

Sehr selten*:

Husten, pulmonale Hypertonie.

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Mukositis, Stomatitis,

Bauchschmerzen.

Häufig:

Mundtrockenheit, Mundläsionen, Teerstuhl, Dyspepsie.

Selten*:

Darmverschluss, Perforation des Darms, ischämische Kolitis,

akute Pankreatitis.

Sehr selten*:

Mesenterial[gefäß]thrombose

pseudomembranöse Kolitis,

neutropenische Kolitis, nekrotisierende Enterokolitis, Aszites,

Ösophagitis, Obstipation.

Leber- und

Gallenerkrankungen

Sehr selten*:

Leberzellnekrose, hepatische Enzephalopathie (für beide

wurden Fälle mit letalem Ausgang berichtet).

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:

Alopezie.

Häufig:

vorübergehende und wenig ausgeprägte Veränderungen der

Nägel und Haut, trockene Haut, Akne.

Gelegentlich:

Veränderungen der Nagelpigmentation oder Verfärbung des

Nagelbetts

Selten*:

Pruritus, Hautausschlag, Erythem.

Sehr selten*:

Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse,

Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse

(Patienten müssen während der Behandlung Sonnenschutz an Händen und

Füßen tragen), Follikulitis.

Nicht bekannt*:

Sklerodermie, Palmar-plantares

Erythrodysästhesiesyndrom**

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Sehr häufig:

Arthralgie, Myalgie.

Häufig:

Knochenschmerzen, Wadenkrampfe, Myasthenie,

Rückenschmerzen.

Nicht bekannt*

: systemischer Lupus erythematodes.

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Häufig:

Dysurie.

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig:

Asthenie, Schmerzen, Ödeme einschließlich periphere und

Gesichtsödeme.

Häufig:

milde Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich lokalem

Ödem, Schmerzen, Erythem, Induration, Druckempfindlichkeit,

Hautverfärbung oder Schwellung, gelegentlich Extravasation, kann zu

Zellulitis sowie Hautfibrose und Hautnekrose führen), Brustschmerz,

Schüttelfrost.

Selten*

: Pyrexie, Dehydratation, Asthenie, Ödem, Unwohlsein.

Untersuchungen

Häufig:

starke Erhöhung der Transaminasen (AST/SGOT), starke

Erhöhung der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich:

starke Erhöhung des Bilirubins.

Selten*:

Anstieg des Serumkreatininspiegels.

**Wie im Rahmen der Überwachung nach der Zulassung berichtet

Mammakarzinom-Patientinnen, die Paclitaxel zur adjuvanten Chemotherapie im Anschluss an die AC-

Therapie erhielten, zeigten häufiger neurosensorische Toxizität, Überempfindlichkeitsreaktionen,

Arthralgie/Myalgie, Anämie, Infektionen, Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Durchfall als Patientinnen,

die nur AC erhielten. Die Häufigkeit dieser Ereignisse stimmte jedoch mit der unter Anwendung von

Paclitaxel als Einzelsubstanz, wie oben angeben, überein.

Kombinationsbehandlung

Die folgenden Angaben beziehen sich

auf zwei große klinische Studien zur First-line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms (Paclitaxel +

Cisplatin: über 1050 Patientinnen)

auf zwei Phase-III-Studien zur First-line-Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms: In der

einen wurde die Kombination mit Doxorubicin (Paclitaxel + Doxorubicin: 267 Patientinnen), in

der anderen die Kombination mit Trastuzumab (eine geplante Subgruppenanalyse Paclitaxel +

Trastuzumab: 188 Patientinnen) untersucht und

auf zwei Phase-III-Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC (Paclitaxel + Cisplatin:

über 360 Patienten) (siehe unter Abschnitt 5.1).

Bei der Verabreichung von Paclitaxel - gefolgt von Cisplatin - als Infusion über 3 Stunden als First-

line-Chemotherapie an Patientinnen mit Ovarialkarzinom war die Inzidenz von Neurotoxizität,

Arthralgie/Myalgie und Überempfindlichkeitsreaktionen höher und schwerer als bei der

Verabreichung von Cyclophosphamid, gefolgt von Cisplatin. Knochenmarksuppression schien

weniger häufig und schwer bei Verabreichung von Paclitaxel - gefolgt von Cisplatin - als Infusion

über 3 Stunden als bei der Verabreichung von Cyclophosphamid - gefolgt von Cisplatin.

In der First-line-Chemotherapie des metastasierenden Mammakarzinoms wurde über Neutropenie,

Anämie, periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie, Asthenie, Fieber und Durchfall häufiger und mit

höherem Schweregrad berichtet, wenn Paclitaxel (220 mg/m²) als 3-stündige Infusion 24 Stunden nach

Doxorubicin (50 mg/m

) verabreicht wurde im Vergleich zur Standard FAC-Therapie (5-FU 500

mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Cyclophosphamid 500 mg/m²). Übelkeit und Erbrechen erschienen

weniger häufig und schwer mit dem Paclitaxel(220 mg/m²)-/Doxorubicin(50 mg/m²)-Regime im

Vergleich zum Standard FAC-Regime. Die Anwendung von Kortikosteroiden kann zur der geringeren

Häufigkeit und dem geringeren Schweregrad von Übelkeit und Erbrechen im Paclitaxel-/Doxorubicin-

Arm beigetragen haben.

Bei der Verabreichung von Paclitaxel - in Kombination mit Trastuzumab - als Infusion über 3 Stunden

zur First-line-Behandlung von Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom wurden die

folgenden Nebenwirkungen (unabhängig von einem Zusammenhang mit Paclitaxel oder Trastuzumab)

häufiger als bei der Verabreichung von Paclitaxel als Monotherapie beobachtet: Herzversagen (8 % vs.

1% ), Infektion (46 % vs. 27 %), Schüttelfrost (42 % vs. 4 %), Fieber (47 % vs. 23 %), Husten (42 %

vs. 22 %), Hautausschlag (39 % vs. 18 %), Arthralgie (37 % vs. 21 %), Tachykardie (12 % vs. 4 %),

Diarrhö (45 % vs. 30 %), Hypertonie (11 % vs. 3 %), Epistaxis (18 % vs. 4 %), Akne (11 % vs. 3 %),

Herpes simplex (12 % vs. 3 %), Unfallverletzungen (13 % vs. 3 %), Insomnie (25 % vs. 13 %),

Rhinitis (22 % vs. 5 %), Sinusitis (21% vs. 7 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (7 % vs. 1%).

Einige dieser Häufigkeitsunterschiede können auf die höhere Anzahl und längere Dauer der

Behandlungen mit der Kombination Paclitaxel/Trastuzumab im Vergleich zur Paclitaxel-

Monotherapie zurückzuführen sein. Schwere Nebenwirkungen wurden für die Kombination

Paclitaxel/Trastuzumab und die Paclitaxel-Monotherapie ähnlich häufig berichtet.

Bei Anwendung von Doxorubicin in Kombination mit Paclitaxel bei metastasierendem

Mammakarzinom wurden Abnormitäten der kardialen Kontraktilität

(≥ 20 % Reduktion der

linksventrikulären Auswurffraktion) bei 15 % der Patienten gegenüber 10 % beim Standard FAC-

Regime beobachtet. Eine kongestive Herzinsuffizienz wurde in < 1 % sowohl im

Paclitaxel/Doxorubicin- als auch im Standard FAC-Arm beobachtet. Die Anwendung von

Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen, die zuvor mit Anthracyclinen behandelt

wurden, erhöhte die Häufigkeit und Schwere der kardialen Dysfunktion Herzfunktionsstörung im

Vergleich zu Patientinnen, denen Paclitaxel als Monotherapie verabreicht worden war (NYHA Class

I/II 10 % vs. 0 %; NYHA Class III/IV 2 % vs. 1 %) und wurde selten mit Todesfällen in Verbindung

gebracht (siehe Fachinformation von Trastuzumab). Außer in diesen seltenen Fällen, sprachen alle

Patienten gut auf eine geeignete Notfallbehandlung an.

Bei 4735 Patienten mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in 8 publizierten klinischen Studien (8

Phase III Studien) und bei 4315 NSCLC Patienten in 12 publizierten klinischen Studien (davon 1

große Phase I und 11 Phase III Studien), die mit Paclitaxel und einem platinhaltigen Regime behandelt

wurden, war das Nebenwirkungsprofil dem einer Paclitaxel-Monotherapie ähnlich. Zudem traten in

sehr selten Fällen Ileus, Beeinflussung der Kreatinin-Clearance, Elektrolytveränderungen

(Hyponatriämie, Hypomagnesämie), Hyperglykämie, Husten und Pneumonie auf.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine Strahlentherapie erhielten, wurde über

Strahlungs-Pneumonitis

berichtet.

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

Außer für hämatologische und hepatische Nebenwirkungen (siehe unten) ist die Häufigkeit und

Schwere der Nebenwirkungen, bei KS-Patienten und Patienten, die mit Paclitaxel als Monotherapie

gegen andere solide Tumore behandelt wurden, im Allgemeinen ähnlich, basierend auf einer

klinischen Studie mit 107 Patienten, die mit Paclitaxel 100mg/m

als Infusion über 3 Stunden als

Second-line Chemotherapie behandelt wurden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

: Knochenmarksuppression war die

hauptsächliche dosislimitierende Nebenwirkung. Neutropenie ist die wichtigste hämatologische

Nebenwirkung. Während des ersten Behandlungszyklus trat eine schwere Neutropenie (< 500

Zellen/mm

) bei 20 % der Patienten auf. Über den gesamten Behandlungszeitraum wurde schwere

Neutropenie bei 39 % der Patienten beobachtet. Bei 41 % der Patienten dauerte die Neutropenie länger

als 7 Tage und bei 8 % der Patienten länger als 30-35 Tage an. Bei allen beobachteten Patienten klang

die Neutropenie innerhalb von 35 Tagen ab. Die Inzidenz einer Neutropenie 4. Grades, die

7 Tage

anhielt, betrug 22 %.

Neutropenisches Fieber im Zusammenhang mit Paclitaxel wurde bei 14 % der Patienten und in 1,3 %

der Behandlungszyklen beobachtet. Während der Paclitaxel-Anwendung kam es im Zusammenhang

mit dem Arzneimittel zu 3 septischen Episoden (2,8 %) mit tödlichem Ausgang.

Thrombozytopenie wurde bei 50 % der Patienten beobachtet, bei 9 % in schwerer Form (< 50 000

Zellen/mm

). Nur bei 14 % der Patienten kam es im Verlauf der Behandlung mindestens einmal zu

einem Abfall der Blutplättchenzahl < 75 000 Zellen/mm

. Von Blutungen im Zusammenhang mit

Paclitaxel wurde bei < 3 % der Patienten berichtet, die hämorrhagischen Zwischenfälle traten jedoch

lokalisiert auf.

Anämie (Hb < 11 g/dl) wurde bei 61 % der Patienten beobachtet, bei 10 % in schwerer Form (Hb < 8

g/dl). Transfusionen von roten Blutkörperchen wurden bei 21 % der Patienten erforderlich.

Leber- und Gallenerkrankungen

: Unter den Patienten (> 50 % erhielten Proteasehemmer) mit

normalen Ausgangswerten der Leberfunktion wurden bei 28 % eine Erhöhung der Bilirubinwerte, bei

43 % eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und bei 44 % eine Erhöhung der AST(SGOT)-Werte

beobachtet. Bei jedem dieser Parameter waren die Werte in 1 % der Fälle stark erhöht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es gibt kein bekanntes Antidot gegen eine Paclitaxel-Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung

sollte der Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die zu erwartenden

Haupttoxizitäten Knochenmarkdepression, periphere Neurotoxizität und Mukositis ausgerichtet sein.

Eine Überdosierung bei Kindern und Jugendlichen kann mit einer Ethanol-Vergiftung verbunden sein.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastisches Mittel/Taxane

ATC-Code: L01CD01

Wirkmechanismus

Paclitaxel ist ein antimikrotubulärer Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den

Tubulindimeren fördert und die Mikrotubuli stabilisiert, indem er ihre Depolymerisation hemmt. Diese

Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären

Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem

induziert Paclitaxel eine abnormale Bündelstruktur der Mikrotubuli während des Zellzyklus und

erzeugt multiple Aster der Mikrotubuli während der Mitose.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In der First-line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von

Paclitaxel in zwei großen randomisierten, kontrollierten (vs. Cyclophosphamid 750 mg/m

/Cisplatin

75 mg/m

) klinischen Studien untersucht. In der Intergroup-Studie (BMS CA139-209) erhielten über

650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom, Stadium II

, III oder IV, entweder bis zu 9

Behandlungszyklen mit Paclitaxel (175 mg/m

, Infusion über 3 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75

mg/m

) oder die Vergleichsmedikation. In der zweiten großen klinischen Studie (GOG-111/BMS

CA139-022) wurden maximal 6 Behandlungszyklen entweder mit Paclitaxel (135 mg/m

über 24

Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m

) oder Vergleichsmedikation bei über 400 Patientinnen mit

primärem Ovarialkarzinom, Stadium III/IV, mit einem Resttumor > 1 cm nach vorausgegangener

Laparotomie oder mit peripheren Metastasen ausgewertet. Zwar wurden die beiden unterschiedlichen

Paclitaxel-Dosierungen nicht direkt miteinander verglichen, aber in beiden Studien hatten die

Patientinnen, die mit Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden, eine signifikant

höhere Response-Rate, eine längere progressionsfreie Zeit und eine längere Überlebenszeit im

Vergleich zur Standardtherapie. Erhöhte Neurotoxizität und Arthralgie/Myalgie aber verringerte

Myelosuppression wurde bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom beobachtet, denen

Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden in Kombination mit Cisplatin verabreicht wurde, im Vergleich

zu Patientinnen, die Cyclophosphamid/Cisplatin erhielten.

In der adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms wurden 3121 Patientinnen mit Lymphknoten-

positivem Mammakarzinom adjuvant mit Paclitaxel oder keiner Chemotherapie im Anschluss an 4

Zyklen Doxorubicin und Cyclophosphamid behandelt (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Die

mediane Nachbeobachtungszeit betrug 69 Monate. Insgesamt hatten die Paclitaxel-Patientinnen eine

signifikante Reduktion des Risikos für ein Wiederauftreten der Erkrankung (um 18 %) im Vergleich

zu Patientinnen, die nur AC erhielten (p = 0,0014) und eine signifikante Reduktion für das Risiko zu

versterben um 19 % (p = 0,0044) im Vergleich zu Patientinnen, die nur AC erhielten. Retrospektive

Analysen belegen den Nutzen für alle Patientensubgruppen. Bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-

negativen oder unbekanntem Tumoren betrug die Risiko-Reduktion für ein Rezidiv der Erkrankung 28

% (95 % CI: 0,59-0,86). In der Patientensubgruppe mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren betrug die

Reduktion des Risikos für ein Rezidiv der Erkrankung 9 % (95 CI: 0,78-1,07). Die Studie war jedoch

nicht angelegt, einen Effekt einer über 4 Zyklen hinaus verlängerten AC-Therapie zu untersuchen. Auf

der Basis dieser Studie allein kann nicht ausgeschlossen werden, dass die beobachteten Effekte zum

Teil auf einem Unterschied der Dauer der Chemotherapie zwischen den beiden Studienarmen beruhen

(AC 4 Zyklen; AC + Paclitaxel 8 Zyklen). Die adjuvante Therapie mit Paclitaxel sollte daher als

Alternative zu einer verlängerten AC-Therapie angesehen werden.

In einer zweiten großen klinischen Studie zur adjuvanten Behandlung des Lymphknoten-positiven

Mammakarzinoms mit ähnlichem Design wurden 3060 Patientinnen randomisiert, im Anschluss an 4

Zyklen AC Paclitaxel in einer höheren Dosierung von 225 mg/m² über 4 Zyklen zu erhalten oder nicht

(NSABP B-28, BMS CA139-270). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten

hatten die mit Paclitaxel behandelten Patientinnen ein signifikant um 17 % verringertes Risiko für ein

Wiederauftreten der Erkrankung (p = 0,006) als Patientinnen, die nur nach dem AC-Schema behandelt

wurden. Die Paclitaxel-Behandlung war mit einem um 7 % verringerten Risiko zu versterben

verbunden (95 % CI: 0,78-1,12). Alle Subgruppenanalysen zeigten einen Vorteil für den Paclitaxel-

Arm. In dieser Studie betrug die Reduktion des Risikos für ein Wiederauftreten der Erkrankung bei

Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren 23 % (95 % CI: 0,6-0,92), in der Subgruppe mit

Patientinnen mit Tumoren mit negativen Hormon-Rezeptor-Status 10 % (95 % CI: 0,7-1,11).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in der First-line-Therapie des metastasierenden

Mammakarzinoms wurden in zwei pivotalen, randomisierten, kontrollierten, offenen Phase III Studien

untersucht. In der ersten Studie (BMS CA139-278) wurde die Kombination von Doxorubicin (50

mg/m² als Bolus) gefolgt nach 24 Stunden von Paclitaxel (220 mg/m² Infusion über 3 Stunden) (AT-

Schema) verglichen mit dem Standard FAC-Dosierungsschema (5-FU 500 mg/m², Doxorubicin 50

mg/m², Cyclophosphamid 500 mg/m²), beide angewendet alle drei Wochen über acht Therapiezyklen.

In dieser randomisierten Studie waren 267 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom

eingeschlossen, die entweder keine vorherige Chemotherapie oder nur eine anthracyclinfreie adjuvante

Chemotherapie erhalten hatten. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Unterschied in der Zeit bis

zur Progression für Patientinnen, die AT erhielten im Vergleich zu denjenigen, die FAC (8,2 vs. 6,2

Monate; p = 0,029). Die mediane Überlebenszeit war untere Paclitaxel/Doxorubicin besser als unter

FAC (23,0 vs. 18,3 Monate; p = 0,004). Im AT-Arm und FAC-Behandlungsarm erhielten 44 % bzw.

48 % eine nachfolgende Chemotherapie, die in 7 % bzw. 50 % Taxane einschloss. Die

Gesamtansprechrate war ebenfalls signifikant höher im AT-Arm als im FAC-Arm (68 % vs.55 %).

Komplettes Ansprechen wurde bei 19 % der Patientinnen im Paclitaxel-/Doxorubicin-Arm gegenüber

8 % der Patientinnen im FAC-Arm beobachtet. Alle Wirksamkeitergebnisse wurden anschließend

durch eine verblindete, unabhängige Überprüfung bestätigt.

In einer zweiten pivotalen Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in

Kombination mit Trastuzumab in einer geplanten Subgruppen-Analyse der Studie HO648g

(Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, die adjuvant mit Anthracyclinen vorbehandelt

waren) beurteilt. Die Wirksamkeit von Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen,

die nicht mit Anthracyclinen adjuvant vorbehandelt worden waren, ist nicht nachgewiesen. Die

Kombination von Trastuzumab (4 mg/kg Loading-Dose, danach 2 mg/kg wöchentlich) und Paclitaxel

(175 mg/m2) als 3-stündige Infusion, alle drei Wochen, wurde bei 188 Patientinnen mit

metastasierendem Mammakarzinom, die HER2 (2+ oder 3+; immunhistochemisch gemessen)

überexprimierten und mit Anthracyclinen vorbehandelt worden waren, mit der Paclitaxel-

Monotherapie (175 mg/m

) als 3-stündige Infusion, alle drei Wochen, verglichen. Paclitaxel wurde

alle drei Wochen über mindestens sechs Therapiezyklen angewendet, Trastuzumab wöchentlich bis

zur Progression der Erkrankung. Die Studie zeigte einen signifikanten Nutzen der

Paclitaxel/Trastuzumab-Kombination im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie bezüglich der

progressionsfreien Zeit (6,9 vs. 3,0 Monate), der Ansprechrate (41 % vs. 17 %) und der Dauer des

Ansprechens (10,5 vs. 4,5 Monate). Die bedeutsamste Toxizität, die unter der Paclitaxel/Trastuzumab-

Kombination beobachtetet wurde waren Herzfunktionsstörungen (siehe unter Abschnitt 4.8).

Bei der Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC wurde die Kombination von Paclitaxel 175 mg/m

gefolgt von Cisplatin 80 mg/m

in zwei Phase-III-Studien untersucht (367 Patienten erhielten

Paclitaxel-haltige Regime). Beide Studien waren randomisiert. In einer der Studien erhielt die

Kontrollgruppe Cisplatin 100 mg/m², in einer anderen Studie wurde die Kontrollgruppe mit Teniposid

100 mg/m², gefolgt von Cisplatin 80 mg/m

behandelt (367 Patienten in der Kontrollgruppe). Die

Ergebnisse der beiden Studien waren ähnlich. Bezüglich des primären Endpunktes Mortalität bestand

kein signifikanter Unterschied zwischen Paclitaxel-haltigem Regime und der Vergleichmedikation

(mediane Überlebenszeit 8,1 und 9,5 Monate unter Paclitaxel-haltigem Regime, 8,6 und 9,9 Monate

unter Vergleichsmedikation). Bezüglich der progressionsfreien Überlebenszeit bestand ebenfalls kein

signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsregimen. Die klinische Ansprechrate war

signifikant besser. Die Ergebnisse zur Lebensqualität weisen darauf hin, dass es mit dem Paclitaxel-

haltigen Regime seltener zu Appetitlosigkeit kommt, die Inzidenz von peripherer Neuropathie (p <

0,008) jedoch erhöht ist.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Paclitaxel in der Behandlung des AIDS-assoziierten

Kaposi-Sarkoms wurde in einer nicht-vergleichenden Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem

Kaposi-Sarkom untersucht, die zuvor eine systemische Chemotherapie erhalten hatten. Primärer

Endpunkt war die beste Tumor-Response. Von den 107 Patienten wurden 63 als resistent gegenüber

liposomalen Anthracyclinen eingestuft. Diese Untergruppe kam als Population zur Festlegung der

Kernwirksamkeit in Frage. Die Gesamt-Erfolgsrate (Komplett-, Teil-Response) bei den gegenüber

liposomalen Anthracyclinen resistenten Patienten lag nach 15 Behandlungszyklen bei 57 % (CI 44-70

%). In über 50 % der Fälle wurde ein Ansprechen nach den ersten 3 Behandlungszyklen beobachtet.

Bei Patienten, die gegenüber liposomalen Anthracyclinen resistent waren, war die Response-Rate von

Patienten, die nie einen Protease-Inhibitor (55,6 %) erhalten hatten vergleichbar mit denen, die

mindestens 2 Monate vor der Behandlung mit Paclitaxel einen erhalten hatten (60,9 %). Die

Durchschnittszeit bis zur Progression betrug in der Kernpopulation 468 Tage (95 % CI 257-NE). Die

mediane Überlebenszeit konnte nicht errechnet werden, aber die untere 95 %-Grenze betrug bei den

Kernpatienten bei 617 Tagen.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Verabreichung zeigt Paclitaxel eine biphasische Abnahme der

Plasmakonzentration.

Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde nach Verabreichung einer Dosis von 135 mg/m

und 175

mg/m

über 3 und 24 Stunden Infusionsdauer bestimmt. Die mittlere Halbwertszeit betrug zwischen

3,0 und 52,7 Stunden. Die mittlere, nicht Kompartiment-bezogene Gesamtkörper-Clearance lag im

Bereich von 11,6 bis 24,0 l/h/m² und scheint mit höheren Plasmakonzentrationen von Paclitaxel

abzunehmen. Das durchschnittliche Steady-state-Verteilungsvolumen beträgt zwischen 198 und 688

l/m², ein Hinweis auf eine hohe extravaskuläre Verteilung und/oder Gewebebindung. Bei steigenden

Dosen und einer Infusionszeit von 3 Stunden kommt es zu einer nichtlinearen Pharmakokinetik. Bei

Erhöhung der Dosis um 30 % von 135 mg/m

auf 175 mg/m

erhöhen sich die Werte für die maximale

Plasmakonzentration um 75 % und für die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) um 81

Resorption

Nach einer intravenösen Dosis von 100 mg/m², die als 3-stündige Infusion 19 KS-Patienten

verabreicht wurde, war die durchschnittliche C

1530 ng/ml (761-2860 ng/ml) und die

durchschnittliche AUC 5619 ng x h/ml (2609-9428 ng x h/ml). Die Clearance betrug 20,6 l/h/m² (11-

38 l/h/m²) und das Verteilungsvolumen 291 l/m² (121-638 l/m²). Die Halbwertszeit für die

Endausscheidung betrug 23,7 Stunden (12-33 Stunden).

Es zeigte sich eine minimale Variabilität der systemischen Exposition von Paclitaxel beim gleichen

Patienten. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation von Paclitaxel bei wiederholten

Therapiezyklen.

Verteilung

In-vitro

-Studien zur Bindung an menschliches Serumeiweiß zeigen, dass 89-98 % des Arzneistoffes

gebunden sind. Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason oder Diphenhydramin hatten keinen Einfluss auf

die Eiweißbindung von Paclitaxel.

Biotransformation und Elimination

Die Verteilung von Paclitaxel im menschlichen Organismus ist noch nicht vollständig geklärt. Die

durchschnittliche kumulative Wiederfindung von unverändertem Arzneistoff im Urin betrug zwischen

1,3 und 12,6 % der verabreichten Dosis, was ein Hinweis auf eine beachtliche nicht-renale Clearance

ist. Verstoffwechselung in der Leber und Ausscheidung mit der Galle sind möglicherweise die

Hauptmechanismen für die Ausscheidung von Paclitaxel. Paclitaxel scheint vorrangig über Cytochrom

P450-Enzyme metabolisiert zu werden. Im Durchschnitt wurden 26 % einer radioaktiv markierten

Dosis von Paclitaxel über den Faeces als 6α-Hydroxypaclitaxel, 2 % als 3’-p-Hydroxypaclitaxel und 6

% als 6α-3’-p-Dihydroxypaclitaxel ausgeschieden. Die Bildung dieser hydroxylierten Metaboliten

wird jeweils durch CYP2C8, CYP3A4 bzw. beide, CYP2C8 und CYP3A4, katalysiert.

Die Auswirkung einer renalen oder hepatischen Dysfunktion auf die Verstoffwechselung von

Paclitaxel nach einer Infusion über 3 Stunden ist nicht untersucht. Pharmakokinetische Parameter

eines Hämodialysepatienten waren bei einer Verabreichungsrate von 135 mg/m

Paclitaxel als

Infusion über 3 Stunden den Werten von Nicht-Dialysepatienten ähnlich.

In klinischen Studien, bei denen Paclitaxel und Doxorubicin gleichzeitig verabreicht wurden, war die

Verteilung und Ausscheidung von Doxorubicin und seinen Metaboliten verlängert. Die gesamte

Plasmabelastung mit Doxorubicin war um 30 % höher, wenn Paclitaxel unmittelbar im Anschluss an

Doxorubicin gegeben wurde, als wenn zwischen den beiden Medikamenten eine 24-stündige Pause

lag.

Im Falle der Anwendung von Paclitaxel-GRY in Kombination mit anderen Therapien ziehen Sie bitte

die Fachinformationen von Cisplatin bzw. Trastuzumab für Informationen zur Anwendung dieser

Arzneimittel zu Rate.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Paclitaxel liegen nicht vor. Paclitaxel zählt jedoch

auf Grund seines pharmakodynamischen Wirkmechanismus zu den potentiell karzinogenen und

genotoxischen Wirkstoffen. Paclitaxel erwies sich im Rahmen von

in-vitro-

in-vivo-

Untersuchungen an Säugetierzellsystemen als mutagen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

wasserfreies Ethanol (396 mg/ml)

Citronensäure

Macrogolglycerolricinoleat 35 (Ph.Eur.) (527 mg/ml).

6.2

Inkompatibilitäten

Macrogolglycerolricinoleat 35 (Ph.Eur.) kann zu einer Freisetzung von DEHP (Bis[(RS)-2-

ethylhexyl]phthalat) aus Behältern, die mit Polyvinylchlorid (PVC) plastifiziert sind, führen. Die

freigesetzte Menge steigt mit Einwirkungsdauer und mit der Konzentration. Daher muss die

Herstellung, Aufbewahrung und Verabreichung von verdünnten Paclitaxel-Lösungen mittels

Behältnissen bzw. mit medizinischen Geräten, die kein PVC enthalten, erfolgen.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen:

2 Jahre.

Nach Öffnen, vor Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde nach mehrfachem Anstechen und

mehrfacher Produktentnahme über einen Zeitraum von 28 Tagen bei einer Temperatur unter 25 °C

nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten kann das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

nach dem erstmaligen Öffnen bis maximal 28 Tage bei Temperaturen unter 25 °C aufbewahrt werden.

Andere Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung wurde für 27 Stunden bei

einer Temperatur von 25 °C belegt, wenn diese mit einer Mischung aus 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchloridlösung und 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung oder Ringerlösung, die 50 mg/ml (5 %)

Glucose enthält, hergestellt wurde.

Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung wurde bei 5 °C und 25 °C

für 14 Tage belegt, wenn diese mit 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung oder 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchloridlösung hergestellt wurde.

Die mikrobiologische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung wurde für 27 Stunden bei einer

Temperatur von 25 °C nachgewiesen. Andere Lagerzeiten und -bedingungen liegen in der

Verantwortung des Anwenders.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus farblosem Glas, Typ I, mit teflonbeschichtetem Brombutylstopfen,

Aluminium-Bördelkappe und Kunststoff-Schnappdeckel.

Durchstechflaschen mit 5 ml, 16,7 ml, 25 ml und 50 ml.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Handhabung

Wie bei allen antineoplastischen Arzneimitteln muss die Handhabung von Paclitaxel-GRY mit

Vorsicht erfolgen. Schwangere dürfen nicht mit zytotoxischen Substanzen arbeiten (siehe auch unter

Abschnitt 4.6).

Verdünnungen sind unter aseptischen Bedingungen von erfahrenen Personen und in besonders

ausgewiesenen Räumen vorzunehmen. Geeignete Schutzhandschuhe sind zu verwenden. Es sind

Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um einen Kontakt mit Haut und Schleimhaut zu verhindern. Falls es

zu einem Hautkontakt kommt, muss die Haut mit Seife und Wasser gespült werden. Nach Hautkontakt

wurden Kribbeln, Brennen und Rötung beobachtet. Falls das Arzneimittel mit Schleimhaut in

Berührung kommt, muss eine sorgfältige Spülung mit Wasser erfolgen. Bei Inhalation wurde über

Dyspnö, Brustschmerz, Brennen im Rachen und Übelkeit berichtet.

Falls ungeöffnete Durchstechflaschen gekühlt oder gefroren werden, können Ausfällungen auftreten,

die sich bei Raumtemperatur durch leichtes Schütteln bzw. von selbst wieder lösen. Die Qualität des

Arzneimittels ist dadurch nicht beeinträchtigt. Wenn die Lösung trüb bleibt oder wenn ein unlöslicher

Niederschlag verbleibt, ist die Durchstechflasche zu verwerfen.

Die Durchstechflaschen sind auch nach mehrfachem Anstechen und mehrfacher Produktentnahme

mikrobiell, chemisch und physikalisch bei 25 °C bis zu 28 Tage stabil. Andere Lagerzeiten und -

bedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Ein Chemo-Pin oder Chemo-Spike sollte nicht verwendet werden, weil der Gummistopfen der

Durchstechflasche beschädigt werden kann, wodurch die Sterilität verloren geht.

Herstellung der Infusionslösung

Vor der Infusion muss Paclitaxel-GRY unter aseptischen Bedingungen mit 9 mg/ml (0,9%iger)

Natriumchloridlösung zur Herstellung einer Infusionslösung oder 50 mg/ml (5%iger) Glucoselösung

zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Mischung aus 9 mg/ml (0,9%iger)

Natriumchloridlösung zur Herstellung einer Infusionslösung und 50 mg/ml (5%iger) Glucoselösung

zur Herstellung einer Infusionslösung oder Ringerlösung, die 50 mg/ml (5 %) Glucose enthält, auf

eine Endkonzentration von 0,3 bis 1,2 mg/ml verdünnt werden.

Für Angaben zur mikrobiellen, chemischen und physikalischen Stabilität der gebrauchsfertigen

Infusionslösung siehe unter Abschnitt 6.3.

Bei der Zubereitung kann die Lösung Schlieren bilden, die auf das Lösungsmittel im Konzentrat

zurückzuführen und nicht durch Filtration zu entfernen sind. Paclitaxel-GRY muss durch einen In-

line-Filter mit einer Mikroporen-Membran der Porengröße ≤ 0,22 µm infundiert werden. Im Versuch

mit einem Infusionssystem mit einem In-Line-Filter (0,22 µm) wurde kein relevanter Wirkstoffverlust

festgestellt.

In seltenen Fällen wurde über Ausfällungen während der Paclitaxel-Infusion berichtet, üblicherweise

gegen Ende einer 24-stündigen Infusion. Die Ursache für diese Ausfällungen ist zwar unklar, aber man

geht davon aus, dass sie mit einer Übersättigung der verdünnten Infusionslösung im Zusammenhang

stehen. Um die Gefahr von Ausfällungen zu verringern, sollte Paclitaxel-GRY sobald wie möglich

nach Verdünnung verabreicht werden und übermäßiges Schwenken, Rütteln oder Schütteln sollte

vermieden werden. Die Infusionssets sind vor Gebrauch gründlich zu spülen. Während der Infusion

muss das Aussehen der Lösung regelmäßig überprüft werden und die Infusion beim Auftreten von

Ausfällungen abgebrochen werden.

Um die Exposition des Patienten gegenüber DEHP (Bis[(RS)-2-ethylhexyl]phthalat), das aus

Infusionsmaterialien aus PVC herausgelöst werden kann, möglichst gering zu halten, sind verdünnte

Paclitaxel-Lösungen in Flaschen (Glas, Polypropylen) oder in Kunststoffbeuteln (Polypropylen,

Polyolefin) aufzubewahren, die

kein PVC

enthalten und mit Hilfe von Polyethylen-beschichteten

Infusionssets zu verabreichen. Die Verwendung von Filtervorrichtungen mit inkorporierten, kurzen

Zu- und/oder Abflussschläuchen aus PVC führte zu keiner signifikanten Freisetzung von DEHP.

Entsorgung

Alle Gegenstände, die zur Herstellung und Verabreichung verwendet werden oder anderweitig mit

Paclitaxel-GRY in Kontakt kommen, müssen gemäß den nationalen Richtlinien für die Entsorgung

von zytotoxischen Substanzen entsorgt werden.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.

ZULASSUNGSNUMMER

62763.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. September 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. September 2008

10.

STAND DER INFORMATION

Dezember 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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