Orfiril long 150 mg Retardkapseln

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
natrii valproas
Verfügbar ab:
Desitin Pharma GmbH
ATC-Code:
N03AG01
INN (Internationale Bezeichnung):
natrii valproas
Darreichungsform:
Retardkapseln
Zusammensetzung:
natrii valproas 150 mg, color.: E 132, excipiens pro Kapsel.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Antiepileptikum, bipolare Störungen
Zulassungsnummer:
54268
Berechtigungsdatum:
1998-11-19

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-12-2019

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-09-2019

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie sollten es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen Sie vielleicht später nochmals lesen.

Orfiril® long

WARNHINWEISE

Orfiril long (VALPROAT) KANN BEI EINNAHME WÄHREND DER SCHWANGERSCHAFT

ZU SCHWERWIEGENDEN SCHÄDIGUNGEN FÜR DAS UNGEBORENE KIND FÜHREN.

Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie über die gesamte Dauer Ihrer

Behandlung mit Orfiril long mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode

ununterbrochen anwenden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird mit Ihnen darüber sprechen. Sie müssen

jedoch auch die Ratschläge im Kapitel «Darf Orfiril long während einer Schwangerschaft oder in

der Stillzeit angewendet werden?» dieser Packungsbeilage befolgen.

Vereinbaren Sie sofort einen Termin mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie eine

Schwangerschaft planen oder wenn Sie glauben, schwanger zu sein.

Stellen Sie die Einnahme von Orfiril long nicht ein, ohne dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie dazu

aufgefordert hat, denn das könnte Ihre Erkrankung verstärken.

Was ist Orfiril long und wann wird es angewendet?

Orfiril long ist ein Arzneimittel gegen Epilepsie; diese Krankheit beruht auf einer zeitweise

gesteigerten Erregbarkeit gewisser Nervenzellen im Gehirn, wobei die sogenannte «Epilepsie-Krise»

ausgelöst wird.

Um diese anfallsartig auftretenden Krisen zu verhindern, verschreibt Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

Orfiril long.

Dieses Präparat erlaubt eine normale schulische und berufliche Entwicklung sowie eine ungestörte

Teilnahme am gesellschaftlichen Leben.

Im Körper wird der Wirkstoff aus den Orfiril long Retard-Minitabletten bzw. aus den Orfiril long

Retardkapseln über einen längeren Zeitraum beständig freigesetzt; dies erlaubt, die Häufigkeit der

Einnahmen herabzusetzen.

Zudem wird Orfiril long zur Behandlung von manischen Episoden (krankhafte Phasen von Euphorie)

bei Patienten, die an bipolaren (manisch-depressiven) Störungen leiden (psychische Erkrankung, die

abwechselnd von euphorischen und depressiven Phasen begleitet ist) verwendet.

Orfiril long wird auch zur Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit bipolaren Störungen

verwendet, deren manische Episoden auf die Behandlung mit Valproat angesprochen haben.

Was sollte dazu beachtet werden?

Um eine wirksame Behandlung sicherzustellen, ist es äusserst wichtig, dass Sie Orfiril long

regelmässig einnehmen.

Eine nicht geplante Schwangerschaft ist bei Frauen, die antiepileptische Arzneimittel einnehmen,

nicht wünschenswert. Benutzen Sie eine sichere Empfängnisverhütung, wenn Sie im gebärfähigen

Alter sind. Orfiril long beeinflusst die Wirkung der Antibaby-Pille nicht, welche ihre Wirksamkeit

behält.

Wann darf Orfiril long nicht angewendet werden?

Nehmen Sie Orfiril long in folgenden Fällen nicht ein:

Bipolare Störungen

-Falls Sie an bipolaren Störungen leiden, dürfen Sie Orfiril long in der Schwangerschaft nicht

einnehmen.

-Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, dürfen Sie Orfiril long bei bipolaren Störungen

nicht einnehmen. Eine Ausnahme besteht dann, wenn Sie über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung

mit Orfiril long mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Stellen Sie die

Einnahme von Orfiril long oder Ihre Verhütung nicht ein, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt bzw.

Ihrer Ärztin gesprochen haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen zusätzliche Ratschläge (siehe das

nachfolgende Kapitel «Darf Orfiril long während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit

angewendet werden?» – Wichtige Ratschläge für Frauen).

Epilepsie

-Falls Sie an Epilepsie leiden, dürfen Sie Orfiril long nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind.

Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirksam ist oder von Ihnen

vertragen wird. Ein ausführliches Gespräch über die Risiken für das ungeborene Kind mit Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin ist unerlässlich.

-Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, dürfen Sie Orfiril long bei Epilepsie nicht

einnehmen. Eine Ausnahme besteht dann, wenn Sie über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung mit

Orfiril long mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Stellen Sie die

Einnahme von Orfiril long oder Ihre Verhütung nicht ein, bevor Sie mit Ihrem Facharzt bzw. Ihrer

Fachärztin darüber gesprochen haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen zusätzliche Ratschläge

(siehe das nachfolgende Kapitel «Darf Orfiril long während einer Schwangerschaft oder in der

Stillzeit angewendet werden?» – Wichtige Ratschläge für Frauen).

Nehmen Sie Orfiril long nicht ein, wenn Sie:

-an einer Krankheit der Leber oder an Störungen der Leber- oder Bauchspeicheldrüsenfunktion

leiden,

-in früherer Zeit selbst und/oder im Familienkreis eine medikamentenbedingte Leberentzündung

hatten,

-an hepatischer Porphyrie (eine seltene Stoffwechselkrankheit) leiden,

-an erhöhter Blutungsneigung leiden,

-eine Überempfindlichkeit auf Orfiril long haben,

-an einer genetischen Erkrankung mitochondrialen Ursprungs leiden (beispielsweise am Alpers-

Huttenlocher-Syndrom),

-an einer bekannten Stoffwechselerkrankung leiden, beispielsweise einer Störung des

Harnstoffzyklus.

Wann ist bei der Anwendung von Orfiril long Vorsicht geboten?

Orfiril long kann die Wirkung anderer Arzneimittel verstärken; es sind dies z.B.

-gewisse Arzneimittel, die auf das Nervensystem und auf die Psyche wirken (Neuroleptika zur

Behandlung von psychischen Beschwerden, Antidepressiva oder Benzodiazepine zur Behandlung

von Schlaflosigkeit oder Angst, Quetiapin und Olanzapin zur Behandlung psychiatrischer Störungen,

Propofol bei Anwendung einer allgemeinen Anästhesie).

-gewisse antiepileptische Arzneimittel wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin,

Lamotrigin, Felbamat und Topiramat.

-Zidovudin (zur Behandlung von Virusinfektionen).

Andererseits können gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, wie zum Beispiel Blutverdünner,

Cimetidin (zur Behandlung von Magen-Darmgeschwüren) oder die Antibiotika Erythromycin, oder

Rifampicin die Wirkung von Orfiril long herabsetzen oder verstärken.

Ebenso sollen Antibiotika aus der Gruppe der Carbapeneme (Imipenem, Panipenem, Meropenem)

nicht gleichzeitig mit Orfiril long angewendet werden, da sie dessen Wirksamkeit beeinträchtigen

können.

Zusammen eingenommen, kann Orfiril long die Nimodipin Konzentrationen erhöhen (Verwendung

zur Verbesserung des Blutflusses nach einem Schlaganfall).

Während der Behandlung mit Orfiril long ist der Genuss von Alkohol zu vermeiden.

Orfiril long ist jedoch ohne Einfluss auf die empfängnisverhütende Wirkung der «Pille». Die «Pille»

kann jedoch die Konzentration von Valproat im Blut verringern und somit potenziell die

Wirksamkeit von Orfiril long vermindern.

Wenn Sie an Malaria erkrankt sind oder eine Reise in ein malariaverseuchtes Gebiet planen, fragen

Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, ob Sie Mefloquin zur Behandlung bzw. Vorbeugung von Malaria

einnehmen können, da dieses Medikament ein erneutes Auftreten der Epilepsiekrisen hervorrufen

kann.

Während der Behandlung mit Orfiril long dürfen bei Schmerzen, Erkältungen u.a. vor allem bei

Kindern unter 3 Jahren keine acetylsalicylsäurehaltigen Mittel (Aspirin u.a.) eingenommen werden;

diese sollten z.B. mit paracetamolhaltigen Medikamenten ersetzt werden.

Weitere Arzneimittel, die die Wirkung von Orfiril long beeinflussen können oder umgekehrt:

Rufinamid, Acetazolamid, Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir (die zur Behandlung

von HIV eingesetzt werden), Cholestyramin.

Orfiril long muss bei folgenden Fällen mit Vorsicht angewendet werden

-bei Kindern unter 3 Jahren, die andere Antiepileptika einnehmen oder an anderen neurologischen

oder stoffwechselbedingten Krankheiten leiden und im Falle einer schweren Epilepsieform,

-im Falle eines systemischen Lupus erythematodes,

-bei Nierenfunktionsstörungen und/oder Eiweißmangel im Blut,

-im Falle einer vorausgegangenen Knochenmarkschädigung,

-bei Patienten mit Störungen des Stoffwechsels, vor allem mit erblich bedingtem Enzymmangel, wie

zum Beispiel eine Störung des Harnstoff-Stoffwechsels aufgrund des Risikos einer

Hyperammonämie,

-bei Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel,

-falls Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer genetischen Erkrankung mitochondrialen Ursprungs leiden

oder diese in Ihrer Familie vorkommt.

Eine kleine Zahl Patienten unter Behandlung mit Antiepileptika entwickelte Gedanken von

Selbstschädigung oder Selbstmord. Nehmen Sie sofort Kontakt mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin auf,

wenn Sie derartige Gedanken haben.

Wie bei anderen Antiepileptika können die Krämpfe nach der Einnahme dieses Medikaments an

Schwere und Häufigkeit zunehmen. Nehmen Sie in einem solchen Fall sofort Kontakt mit Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin auf.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge

oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Da das Reaktionsvermögen herabgesetzt sein kann (Müdigkeit), ist – besonders zu Therapiebeginn –

Vorsicht im Strassenverkehr und bei Tätigkeiten, die besondere Konzentration erfordern (z.B.

Führen von Autos und Bedienen von Maschinen) geboten.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie bzw. Ihr

Kind

-an anderen Krankheiten leiden,

-Allergien haben oder

-andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren: Orfiril long sollte nicht für die Behandlung von manischen

Episoden verwendet werden.

Darf Orfiril long während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

Wichtige Ratschläge für Frauen und für Eltern junger Frauen – Verhütung einer Schwangerschaft

Vergewissern Sie sich, dass Sie die Patienteninformationsbroschüre, die Ihnen Ihr Facharzt bzw. Ihre

Fachärztin ausgehändigt hat, gelesen haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin bespricht mit Ihnen das

jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung und bittet Sie, dieses zu

unterzeichnen und aufzubewahren. Mit dem Formular wird nachgewiesen, dass Ihnen die Risiken

richtig erklärt wurden und dass Sie der Einhaltung der vorangegangenen Bedingungen zustimmen.

Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin überreicht Ihnen im Übrigen eine

Patientenkarte, auf der Ihnen die Risiken in Verbindung mit der Einnahme von Valproat während der

Schwangerschaft in Erinnerung gerufen werden.

Sie sollten die Einnahme von Orfiril long nicht einstellen oder die Anwendung Ihrer

Verhütungsmethode nicht unterbrechen, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin

gesprochen haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin berät Sie und gibt Ihnen die erforderlichen

Informationen.

Bipolare Störungen

-Falls Sie an bipolaren Störungen leiden, dürfen Sie Orfiril long in der Schwangerschaft nicht

einnehmen.

-Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, dürfen Sie Orfiril long bei bipolaren Störungen

nicht einnehmen. Eine Ausnahme besteht dann, wenn Sie über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung

mit Orfiril long mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Stellen Sie die

Einnahme von Orfiril long oder Ihre Verhütung nicht ein, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt bzw.

Ihrer Ärztin gesprochen haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen zusätzliche Ratschläge.

Epilepsie

-Falls Sie an Epilepsie leiden, dürfen Sie Orfiril long nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind.

Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirksam ist oder von Ihnen

vertragen wird. Ein ausführliches Gespräch über die Risiken für das ungeborene Kind mit Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin ist unerlässlich.

-Wenn Sie eine junge Frau oder eine Frau im gebärfähigen Alter sind, dürfen Sie Orfiril long nicht

einnehmen. Eine Ausnahme besteht dann, wenn Sie über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung mit

Orfiril long mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Stellen Sie die

Einnahme von Orfiril long oder Ihre Verhütung nicht ein, bevor Sie darüber mit Ihrem Facharzt bzw.

Ihrer Fachärztin gesprochen haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen zusätzliche Ratschläge.

Risiken in Verbindung mit der Einnahme des in Orfiril long enthaltenen Wirkstoffs Valproat

während der Schwangerschaft (unabhängig von der Krankheit, gegen die Valproat eingenommen

wird)

-Wenden Sie sich sofort an Ihren Facharzt bzw. Ihre Fachärztin, wenn Sie ein Kind planen, wenn Sie

schwanger sind oder glauben, schwanger zu sein.

-Valproat stellt bei Einnahme in der Schwangerschaft ein Risiko für das ungeborene Kind dar. Je

höher die Dosis ist, umso höher sind auch die Risiken. Dabei gilt jedoch: Alle Dosen stellen ein

Risiko dar.

-Wird Valproat von einer schwangeren Frau eingenommen, kann dies zu angeborenen

Missbildungen führen und der Entwicklung des Kindes schaden. Missbildungen und

Entwicklungsstörungen können den Grad einer Behinderung annehmen.

-Zu den gemeldeten Missbildungen gehören Spina bifida (Neuralrohrfehlbildung, d.h. eine

Missbildung der Wirbelsäule und des Rückenmarks, die häufig mit einer Querschnittslähmung

einhergeht), Missbildungen an Gesicht, Gehör, Schädel, Herz, Nieren, Harnwegen und

Geschlechtsorganen sowie Beeinträchtigungen der Gliedmassen.

-Falls Sie in der Schwangerschaft Valproat einnehmen, ist das Risiko, dass Ihr Kind Missbildungen

hat, die medizinisch behandelt werden müssen, höher als bei anderen Frauen. Da Valproat bereits seit

vielen Jahren eingesetzt wird, wurde festgestellt, dass fast 10 von 100 Babys, deren Mütter Valproat

einnahmen, Missbildungen aufweisen. In der Gesamtbevölkerung sind es dagegen nur 2 bis 3 Babys

von 100.

-Man geht davon aus, dass 30 bis 40% der Kinder im Vorschulalter, deren Mütter während der

Schwangerschaft Valproat einnahmen, Entwicklungsprobleme im Kleinkindalter aufweisen. Die

betreffenden Kinder beginnen später zu laufen und/oder zu sprechen und/oder haben geringere

intellektuelle Fähigkeiten als andere Kinder und/oder Sprachschwierigkeiten und/oder

Gedächtnisstörungen.

-Autismus-Spektrum-Störungen werden häufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat ausgesetzt

waren. Die Daten weisen darauf hin, dass die Kinder eher dazu neigen, Symptome der

Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zu entwickeln.

-Diese Kinder können auch unter Blutgerinnungsstörungen, unter einer Hypothyreose (Unterfunktion

der Schilddrüse, die zu Müdigkeit und Gewichtsverlust führen kann) oder auch unter einer

Hypoglykämie (Absinken des Zuckerspiegels im Blut) leiden.

-Bei Neugeborenen können Entzugserscheinungen auftreten (Unruhe, Übererregbarkeit, Hang zu

unfreiwilligen Bewegungen, Störungen des Muskeltonus, Zittern, Zuckungen und Essstörungen),

wenn die Mutter in den drei letzten Monaten der Schwangerschaft Orfiril long eingenommen hat.

-Vor dem Verordnen dieses Medikaments muss Ihnen Ihr Facharzt bzw. Ihre Fachärztin die Risiken

erklärt haben, die sich für Ihr Baby im Falle einer Schwangerschaft während der Valproat-Einnahme

ergeben können. Falls Sie eine Schwangerschaft planen, sollten Sie die Einnahme Ihres

Medikaments oder die Anwendung Ihrer Verhütungsmethode nicht einstellen, bevor Sie mit Ihrem

Facharzt bzw. Ihrer Fachärztin darüber gesprochen haben.

-Falls Sie Elternteil oder Betreuungsperson einer jungen Frau sind, die mit Valproat behandelt wird,

sollten Sie sich sofort an den Facharzt bzw. die Fachärztin wenden, sobald die junge Frau die erste

Regelblutung hat.

-Falls Sie versuchen, schwanger zu werden, sollten Sie Ihren Arzt nach der Einnahme von Folsäure

fragen. Folsäure könnte das allgemeine Risiko einer Spina bifida (Neuralrohrfehlbildung) und einer

Fehlgeburt, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings zeigen die verfügbaren

Daten nicht, dass sie das Risiko von Missbildungen im Zusammenhang mit der Einnahme von

Valproat senkt.

Bitte wählen Sie in der nachfolgenden Liste die Situationsbeschreibung aus, die auf Ihren Fall passt,

und lesen Sie den entsprechenden Absatz:

-ICH BEGINNE MIT EINER Orfiril long-BEHANDLUNG

-ICH NEHME Orfiril long EIN UND PLANE KEINE SCHWANGERSCHAFT

-ICH NEHME Orfiril long EIN UND PLANE EINE SCHWANGERSCHAFT

-ICH BIN SCHWANGER UND NEHME Orfiril long EIN

ICH BEGINNE MIT EINER Orfiril long-BEHANDLUNG

Falls Ihnen zum ersten Mal Orfiril long verordnet wurde, muss Ihnen Ihr Facharzt bzw. Ihre

Fachärztin die Risiken für das ungeborene Kind im Falle einer Schwangerschaft erklären. Falls Sie

im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung mit Orfiril long

mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode ununterbrochen anwenden. Um sich zur

Empfängnisverhütung beraten zu lassen, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder an

ein Familienplanungszentrum.

Kernbotschaften:

-Vor Behandlungsbeginn bittet Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie, einen Schwangerschaftstest

durchzuführen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin muss das Ergebnis selbst gesehen haben. Es muss

bestätigen, dass Sie bei Beginn der Behandlung mit Orfiril long nicht schwanger sind.

-Über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung mit Orfiril long müssen Sie mindestens eine wirksame

Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

-Sie müssen mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über geeignete Verhütungsmethoden sprechen. Ihr

Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen Informationen zur Verhütung einer Schwangerschaft und kann Sie

an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin überweisen, der/die Sie in Verhütungsfragen berät.

-Sie sollten regelmässig (mindestens einmal pro Jahr) einen Facharzt bzw. eine Fachärztin mit

Erfahrung im Bereich der Behandlung von bipolaren Störungen oder Epilepsie aufsuchen. Bei

diesem Arztbesuch vergewissert sich Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin, dass Sie sich der Risiken bewusst

sind und dass Sie die Ratschläge zur Einnahme von Valproat während der Schwangerschaft

verstanden haben.

-Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin darüber, falls Sie schwanger werden möchten.

-Falls Sie schwanger sind oder falls Sie glauben, schwanger zu sein, müssen Sie dies Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin sofort mitteilen.

ICH NEHME Orfiril long EIN UND PLANE KEINE SCHWANGERSCHAFT

Falls Sie mit Orfiril long behandelt werden, aber keine Schwangerschaft planen, müssen Sie

sicherstellen, dass Sie mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode ununterbrochen

über die gesamte Dauer der Behandlung mit Orfiril long anwenden. Um sich zur

Empfängnisverhütung beraten zu lassen, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder an

ein Familienplanungszentrum.

Kernbotschaften:

-Über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung mit Orfiril long müssen Sie mindestens eine wirksame

Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

-Sie müssen mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über Verhütung sprechen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

gibt Ihnen Informationen zur Verhütung einer Schwangerschaft und kann Sie an einen Facharzt bzw.

eine Fachärztin überweisen, der/die Sie in Verhütungsfragen berät.

-Sie sollten regelmässig (mindestens einmal pro Jahr) einen Facharzt bzw. eine Fachärztin mit

Erfahrung im Bereich der Behandlung von bipolaren Störungen oder Epilepsie aufsuchen. Bei

diesem Arztbesuch vergewissert sich Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin, dass Sie sich der Risiken bewusst

sind und dass Sie die Informationen zur Einnahme von Valproat während der Schwangerschaft

verstanden haben.

-Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin darüber, falls Sie schwanger werden möchten.

-Falls Sie schwanger sind oder falls Sie glauben, schwanger zu sein, müssen Sie dies Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin sofort mitteilen.

ICH NEHME Orfiril long EIN UND PLANE EINE SCHWANGERSCHAFT

Babys, deren Mütter mit Valproat behandelt wurden, weisen ein hohes Risiko für Missbildungen und

Entwicklungsstörungen auf, die den Grad einer schweren Behinderung annehmen können. Falls Sie

eine Schwangerschaft planen, müssen Sie vorher einen Termin mit Ihrem Facharzt bzw. Ihrer

Fachärztin vereinbaren.

Stellen Sie die Einnahme von Orfiril long oder Ihre Verhütung nicht ein, bevor Sie mit Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin darüber gesprochen haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen zusätzliche

Ratschläge und überweist Sie an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin, der/die in der Behandlung von

bipolaren Störungen oder Epilepsie erfahren ist, damit rechtzeitig andere Behandlungsmöglichkeiten

geprüft werden können. Ihr Facharzt bzw. Ihre Fachärztin kann verschiedene Massnahmen einleiten,

damit sich Ihre Schwangerschaft bestmöglich entwickelt und damit die Risiken für Sie und Ihr

ungeborenes Kind so weit wie möglich gesenkt werden.

Bipolare Störungen

Ihr Facharzt bzw. Ihre Fachärztin muss Ihre Behandlung mit Orfiril long beenden, und zwar lange

vor Beginn Ihrer Schwangerschaft, um sicherzustellen, dass Ihr Krankheitszustand stabil ist.

Epilepsie

Ihr Facharzt bzw. Ihre Fachärztin muss alles tun, um die Behandlung mit Orfiril long zu beenden,

und zwar lange vor Beginn Ihrer Schwangerschaft. Falls erforderlich, muss Orfiril long durch ein

anderes Medikament ersetzt werden, um sicherzustellen, dass Ihr Krankheitszustand stabil ist.

Informationen zu Ausnahmesituationen, in denen dies nicht möglich ist, erhalten Sie im

nachfolgenden Abschnitt.

Falls Sie eine Schwangerschaft planen, sollten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin nach der Einnahme

von Folsäure fragen. Folsäure könnte das allgemeine Risiko einer Spina bifida

(Neuralrohrfehlbildung) und einer Fehlgeburt, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern.

Allerdings ist es wenig wahrscheinlich, dass sie das Risiko von Missbildungen im Zusammenhang

mit der Einnahme von Valproat senkt.

Kernbotschaften:

-Stellen Sie die Einnahme von Orfiril long nicht ein, ohne dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie dazu

aufgefordert hat.

-Stellen Sie die Anwendung Ihrer Verhütungsmethoden nicht ein, bevor Sie mit Ihrem Facharzt bzw.

Ihrer Fachärztin darüber gesprochen und gemeinsam eine Behandlung festgelegt haben. Dies dient

dazu, sicherzustellen, dass Ihre Krankheit unter Kontrolle ist und dass die Risiken für Ihr Kind gering

gehalten werden.

-Vereinbaren Sie zunächst einen Termin mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin. Bei diesem Arztbesuch

vergewissert sich Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin, dass Sie sich der Risiken bewusst sind und dass Sie die

Ratschläge zur Einnahme von Valproat während der Schwangerschaft richtig verstanden haben.

-Bipolare Störungen: Ihr Facharzt bzw. Ihre Fachärztin muss die Behandlung mit Orfiril long

einstellen, und zwar lange bevor Sie schwanger werden.

-Epilepsie: Ihr Facharzt muss alles tun, um die Behandlung mit Orfiril long einzustellen und falls

nötig durch ein anderes Medikament zu ersetzen, und zwar lange bevor Sie schwanger werden.

-Vereinbaren Sie sofort einen Termin mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie schwanger sind

oder wenn Sie glauben, schwanger zu sein.

ICH BIN SCHWANGER UND NEHME Orfiril long EIN

Babys, deren Mütter mit Valproat behandelt wurden, weisen ein hohes Risiko für Missbildungen und

Entwicklungsstörungen auf, die den Grad einer schweren Behinderung annehmen können.

Stellen Sie die Einnahme von Orfiril long nicht ein, ohne dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie dazu

aufgefordert hat, denn dies könnte Ihre Erkrankung verstärken. Vereinbaren Sie sofort einen Termin

mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie glauben, schwanger zu

sein. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen zusätzliche Ratschläge. Sie werden an einen Facharzt bzw.

eine Fachärztin überwiesen, der/die in der Behandlung von bipolaren Störungen oder Epilepsie

erfahren ist, damit alles versucht wird, um die Behandlung zu beenden und alle anderen

Therapiemöglichkeiten zu prüfen.

In Ausnahmefällen, d.h. wenn Orfiril long die einzige verfügbare Therapiemöglichkeit während Ihrer

Schwangerschaft ist,

-werden Sie engmaschig beobachtet, und zwar sowohl bezüglich der Behandlung Ihrer Erkrankung

als auch bezüglich der Entwicklung des ungeborenen Kindes. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Sie an

einen Facharzt bzw. eine Fachärztin überweisen, damit Sie und Ihr Partner Hilfe und Beratung zu

einer Schwangerschaft bei gleichzeitiger Einnahme von Valproat erhalten.

Befragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin zur Einnahme von Folsäure. Folsäure könnte das

allgemeine Risiko einer Spina bifida (Neuralrohrfehlbildung) und einer Fehlgeburt, das bei jeder

Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings zeigen die verfügbaren Daten nicht, dass sie das

Risiko von Missbildungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Valproat senkt.

Kernbotschaften:

-Vereinbaren Sie sofort einen Termin mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie schwanger sind

oder wenn Sie glauben, schwanger zu sein.

-Stellen Sie die Einnahme von Orfiril long nicht ein, ohne dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie dazu

aufgefordert hat.

-Bipolare Störungen: Stellen Sie sicher, dass Sie an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für die

Behandlung bipolarer Störungen überwiesen werden, um die Behandlung zu beenden.

-Epilepsie: Stellen Sie sicher, dass Sie an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin überwiesen werden,

der/die in der Behandlung von Epilepsie erfahren ist, damit alle Möglichkeiten geprüft werden, die

Behandlung zu beenden und sie – falls erforderlich – durch ein anderes Medikament zu ersetzen.

-Sie müssen umfassende Beratung zu den Risiken in Verbindung mit der Einnahme von Orfiril long

in der Schwangerschaft erhalten, insbesondere zu den Risiken von Missbildungen und zu den

Auswirkungen auf die Entwicklung der Kinder.

-Stellen Sie sicher, dass Sie an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für die vorgeburtliche

Überwachung überwiesen werden, damit mögliche Missbildungen entdeckt werden.

Da der Wirkstoff von Orfiril long in die Muttermilch übergeht, wird empfohlen, Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin um Rat zu fragen wenn Sie stillen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, ob Sie die

Behandlung während der Stillzeit fortsetzen sollten oder nicht.

Wie verwenden Sie Orfiril long?

Die Behandlung mit Orfiril long muss von einem Facharzt bzw. einer Fachärztin für die Behandlung

von Epilepsie oder bipolaren Störungen eingeleitet und überwacht werden. Halten Sie sich immer an

die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin, der die Dosis auf Ihren persönlichen Bedarf bzw.

den persönlichen Bedarf Ihres Kindes abgestimmt hat.

Die verschriebene Tagesdosis kann auf 1-2 Einzelgaben verteilt werden.

Sie bzw. Ihr Kind sollten Orfiril long unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit schlucken (1 Glas Wasser).

Die Kapseln können auch durch Auseinanderziehen geöffnet und die darin enthaltenen Minitabletten

in ein (möglichst kohlensäurehaltiges) Getränk oder in weiche Nahrung (wie z.B. in Pudding, Brei,

Joghurt oder Kompott) eingestreut werden. Dieses Vorgehen empfiehlt sich bei

Schluckschwierigkeiten. Die Minitabletten sollten nicht zerkaut werden.

Unverdauliche Reste der Minitabletten können im Stuhl erscheinen. Die Wirksamkeit von Orfiril

long wird dadurch nicht beeinträchtigt.

Für die Einnahme von Orfiril long aus den Minipacks beachten Sie bitte folgende Hinweise:

Fachinformation

Orfiril®/- long

Zusammensetzung

Wirkstoff: Natrii valproas.

Hilfsstoffe:

Minipacks mit Retard-Minitabletten: Excipiens pro compresso obducto.

Sirup: Arom.: Vanillinum, Saccharinum natricum, Natrii cyclamas, Color.: E 120, Conserv.: E 216,

E 218, Excip. ad solutionem.

Retardkapseln zu 150 mg: Color.: E 132, excipiens pro capsula.

Retardkapseln zu 300 mg: Color.: E 104, E 132, excipiens pro capsula.

Hinweise für Diabetiker

Orfiril Sirup enthält die Süssstoffe Saccharin-Natrium und Natriumcyclamat. Ansonsten ist die

Lösung zucker- und alkoholfrei und daher, unter ärztlicher Aufsicht, auch für Diabetiker geeignet.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Minipacks (long) mit Retard-Minitabletten zu 500 mg und 1000 mg Natrii valproas.

Sirup zu 300 mg/5 ml (= 1 Messlöffel) Natrii valproas.

Retardkapseln (long) zu 150 mg und 300 mg Natrii valproas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Orfiril ist vor allem und vorzugsweise als Monotherapie bei den generalisierten Formen der primären

Epilepsie indiziert: Petit-Mal/Absenzen, massive bilaterale Myoklonien, Grand-Mal mit oder ohne

Myoklonien, photosensible Epilepsie.

Orfiril allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika ist auch bei den folgenden Indikationen

wirksam:

– Sekundäre, generalisierte Epilepsien, vor allem beim West- und beim Lennox-Gastaut-Syndrom.

– Partielle Epilepsien mit einfacher oder komplexer Symptomatologie (psychosensorielle und

psychomotorische Formen).

– Epilepsien mit sekundärer Generalisierung.

– Mischformen (generalisiert und partiell).

Behandlung manischer Episoden mit bipolaren Störungen bei Kontraindikation mit Lithium oder

Lithiumtoleranz.

Zusätzlich für Orfiril long: Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit bipolaren Störungen,

deren manische Episoden auf die Behandlung mit Valproat angesprochen haben.

Dosierung/Anwendung

Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen

Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit

Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung

mit Valproat sollte nur bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder

Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen eingeleitet werden (siehe Kapitel

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-

Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen

Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen. Die Behandlung mit Valproat sollte vorzugsweise als

Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosierung erfolgen. Dabei sind Präparate mit verzögerter

Freisetzung vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden. Die Tagesdosis ist auf

mindestens zwei Einnahmen aufzuteilen.

1) Bei Epilepsie

Übliche Dosierung

Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei müssen

allerdings die individuell sehr unterschiedlichen Empfindlichkeiten auf Valproat berücksichtigt

werden.

Die optimale Dosis wird anhand des erzielten klinischen Ansprechens bestimmt; zusätzlich zu der

klinischen Überwachung kann eine Messung der Plasmaspiegel durchgeführt werden, wenn die

Anfälle nicht zufriedenstellend kontrolliert werden oder wenn Verdacht auf unerwünschte

Nebenwirkungen besteht.

Primäre orale Monotherapie

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt in den meisten Fällen:

25 mg/kg beim Neugeborenen und bei Kindern,

20-25 mg/kg beim Jugendlichen,

20 mg/kg beim Erwachsenen und

15-20 mg/kg bei älteren Patienten.

Orfiril wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10-15 mg/kg begonnen

wird, die schrittweise alle 2 bis 3 Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb

einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie

folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, beim Erwachsenen und

Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und beim Säugling resp. Kind 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische

Wirksamkeit als befriedigend, so wird die erreichte Dosierung beibehalten. Die volle Wirkung ist in

einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten.

Tägliche Dosen über 25 mg/kg bei älteren Patienten, von über 30 mg/kg beim Erwachsenen und

Jugendlichen, von über 35 mg/kg beim Kind und beim Säugling sind, vor allem bei Monotherapie,

nur selten notwendig.

Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung

fortgesetzt werden; bei Tagesdosen über 50 mg/kg ist die Verteilung auf 3 Gaben pro Tag

vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kombination von Orfiril mit anderen Antiepileptika

Bei einer Kombination mit anderen Antiepileptika wird mit Natriumvalproat in gleicher Weise

eingeschlichen wie bei primärer Monotherapie. Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im Allgemeinen

ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als

notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5-10 mg/kg zu erhöhen.

Selbstverständlich müssen auch die Interaktionen mit den gleichzeitig benutzten anderen

Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Ersatz einer antiepileptischen Vorbehandlung durch Orfiril

Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Orfiril-

Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Orfiril-Monotherapie. Die

Dosis bestimmter anderer Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird von Anfang an reduziert,

dann erfolgt ein sukzessives Ausschleichen, das nach 2 bis 8 Wochen beendigt sein soll.

2) Bei manischen Episoden assoziiert mit bipolaren Störungen

Die empfohlene Initialdosis ist 20 mg/kg/Tag. Diese Dosis ist möglichst schnell zu steigern, um die

minimale therapeutische Dosis zu erreichen, welche den gewünschten klinischen Effekt erzielt.

Ein Valproat-Spiegel zwischen 45 µg und 125 µg/ml ermöglicht es im Allgemeinen, den

gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.

Die zur Behandlung von bipolaren Störungen empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwischen 1000 mg

und 2000 mg täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis bis zu maximal 3000 mg täglich erhöht

werden. Die Dosierung muss dem individuellen klinischen Ansprechen angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Beim Kind und Jugendlichen: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Orfiril zur Behandlung von

manischen Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

3) Rezidivprophylaxe gegen manische Phasen im Rahmen bipolarer Störungen

Die Dosis zur Rezidivprophylaxe entspricht der kleinsten Dosierung, mit der beim betreffenden

Patienten die akuten Symptome der Manie adäquat unter Kontrolle gehalten wurden. Die

Tageshöchstdosis von 3000 mg sollte nicht überschritten werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Hinweise zur Einnahme von Orfiril Sirup

Die Tagesdosis kann auf 2–4 Einzelgaben verteilt werden. Orfiril Sirup sollte zum oder nach dem

Essen mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Bei einer Dosis von 300 mg Natriumvalproat (= 1 Messlöffel á 5 ml) wird der beiliegende Löffel bis

zu der ca. 1 mm unterhalb des Löffelrandes befindlichen Kante gefüllt. Bei einer Dosis von 150 mg

Natriumvalproat (= 1/2 Messlöffel entsprechend 2,5 ml) oder 75 mg Natriumvalproat (= 1/4

Messlöffel entsprechend 1,25 ml) wird der Löffel bis zu der entsprechend gekennzeichneten

Messlinie im Löffel gefüllt, wobei der Löffel für die ¼ Messlöffel-Dosierung leicht schräg gehalten

wird. Nach jeder Einnahme sollte der Löffel unter fliessendem Wasser gereinigt werden.

Hinweise zur Einnahme von Orfiril long Retardkapseln und Retard-Minitabletten

Die Tagesdosis kann auf 1-2 Einzelgaben verteilt werden.

Die Retardkapseln sollten unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen

werden. Die Kapseln können auch durch Auseinanderziehen geöffnet und die darin enthaltenen

Retard-Minitabletten in ein (möglichst kohlensäurehaltiges) Getränk oder in weiche Nahrung (wie

z.B. in Pudding, Brei, Joghurt oder Kompott) eingestreut werden. Dieses Vorgehen empfiehlt sich

bei Schluckschwierigkeiten. Die Minitabletten sollten nicht zerkaut werden, weil sonst der

Retardierungseffekt verloren geht.

Die in den Minipacks der Orfiril long 500 mg bzw. 1000 mg enthaltenen Retard-Minitabletten

werden in gleicher Weise wie die geöffneten Retardkapseln eingenommen (ein ausführlicher

Öffnungs- und Anwendungshinweis ist in der Information für Patienten enthalten).

Die Retard-Minitabletten mit verlängerter Freisetzung in Orfiril long sind eine Darreichungsform,

die auf alle Patienten zugeschnitten ist, insbesondere auf Kinder (von dem Alter an, ab dem sie

weiche Speisen schlucken können), auf Erwachsene, die Schwierigkeiten mit dem Schlucken haben

und auf alte Menschen.

Orfiril long ist eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung, die die Konzentrationsspitzen

reduziert und über den gesamten Tag hinweg eine gleichmässigere Plasmakonzentration

gewährleistet.

Unverdauliche Reste der Minitabletten können im Stuhl erscheinen. Die Wirksamkeit von Orfiril

long wird dadurch nicht beeinträchtigt, weil der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus dem

Tablettengerüst (Matrix) vollständig herausgelöst wird.

Kontraindikationen

Akute Hepatitis.

Chronische Hepatitis.

Schwere Hepatitis besonders medikamentöser Art, in der persönlichen oder Familienanamnese,.

Störungen der Pankreasfunktion.

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Natriumvalproat oder einen anderen Bestandteil des

Arzneimittels.

Hepatische Porphyrie.

Hämorrhagische Diathese.

Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das

mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind

(beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei

denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Obgleich Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen immunologische Manifestationen hervorruft, sollte

bei der Verabreichung an Patienten mit systemischem Lupus erythematodes das

Nutzen-/Risikoverhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Es wird empfohlen, eine klinisch-chemische Kontrolle der Leber- und Pankreasfunktion vor Beginn

der Behandlung durchzuführen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der

Leber und der Galle/Hepatopathien: Auffällige Symptome und Nachweis»), gefolgt von einer

periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Kapitel

«Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien:

Erscheinungsbedingungen»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte

vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In

diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Prüfung geraten (im Besonderen

Prothrombinzeit), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer

Wiederholung der Kontrollen je nach Verlauf der Parameter.

In sehr seltenen Fällen sind schwerwiegende Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf,

beobachtet worden. Bei jungen Kindern ist die Risikogefahr besonders gross. Das Risiko nimmt mit

zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine

Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können ein Risikofaktor sein. Eine hepatische

Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes.

Eine rasche medizinische Untersuchung bei Patienten, bei denen akute abdominale Schmerzen

auftreten, ist notwendig. Im Falle einer Pankreatitis, muss die Valproat-Verabreichung unterbrochen

werden.

Bei unter 3 Jahre alten Kindern wird empfohlen, Orfiril nur in Monotherapie zu verwenden, nachdem

das Verhältnis zwischen dem therapeutischen Nutzen und dem Risiko, an einer Hepatopathie oder

einer Pankreatitis zu erkranken, bei den Patienten dieser Altersklasse abgewogen worden ist.

Bei allen Patienten sollte wegen des Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige

Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie muss die erhöhte Serumkonzentration an

freier Valproinsäure in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend erniedrigt werden.

Vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und bei Hämatomen oder spontanen

Blutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich

Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Störungen

des Blut- und Lymphsystems»).

Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden.

Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung

metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie

besteht (siehe «Kontraindikationen»).

Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert

werden und geeignete Massnahmen müssen getroffen werden, um Übergewicht zu reduzieren (siehe

«Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen»).

Patienten, die am Carnitin-Palmitoyltransferase II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das hohe

Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Orfiril informiert werden.

Durch abruptes Absetzen der Natriumvalproatbehandlung können der Therapieerfolg gefährdet und

erneute epileptische Anfälle ausgelöst werden. Nach Abbrechen der Behandlung wurde bei einigen

Patienten mit bipolaren Störungen über Symptome wie Kopfschmerzen, Schmerzen, Schwindel und

Schläfrigkeit berichtet.

Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen (siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit»)

Orfiril ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangeren

Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des

Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn dies ist unumgänglich (d.h.

wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis

ist bei regelmässigen Behandlungskontrollen, bei Eintritt der Pubertät und sofort, wenn eine Frau im

gebärfähigen Alter, die bereits mit Orfiril behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder

schwanger wird, erneut abzuwägen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der

Empfängnisverhütung anwenden und detailliert über die Risiken, die mit einer Behandlung mit

Valproat während der Schwangerschaft verbunden sind, informiert werden (siehe Kapitel

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Patientin über sämtliche Risiken informiert ist und

sie verstanden hat, indem er ihr parallel geeignetes Informationsmaterial wie die Broschüre für

Patientinnen aushändigt.

Insbesondere muss die Patientin sich folgender Fakten bewusst sein:

-Art und Umfang der mit einer Valproat-Behandlung während der Schwangerschaft verbundenen

Risiken, insbesondere teratogenes Risiko und Risiko für Entwicklungsstörungen,

-Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode während der Behandlung,

-Bedeutung einer regelmässigen Betreuung,

-Notwendigkeit, den Arzt schnell aufzusuchen, falls die Patientin eine Schwangerschaft plant oder

schwanger wird.

Plant eine Frau eine Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine

alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich noch vor der Empfängnis (siehe Kapitel

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

Die Behandlung mit Valproat sollte nur nach einer erneuten Abwägung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses für die Patientin durch einen Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie

oder bipolaren Störungen erfahren ist, fortgesetzt werden.

Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Klinischen Daten zufolge unterliegen Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, einem erhöhten

Risiko für kognitive Entwicklungsstörungen.

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind bei Patienten unter antiepileptischer Behandlung in

verschiedenen Indikationen mitgeteilt worden. Eine Metaanalyse randomisierter

placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Arzneimitteln zeigte ebenfalls eine leichte

Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Mechanismus dieses

Phänomens ist nicht bekannt.

Infolgedessen sind die Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen zu überwachen und

eine angemessene Behandlung ist in Betracht zu ziehen. Die Patienten (und das Pflegepersonal) sind

darauf hinzuweisen, beim Auftreten suizidaler Gedanken oder Verhaltensweisen sofort ärztlichen Rat

zu suchen.

Auswirkungen der Langzeitbehandlung auf den Knochenstoffwechsel

Bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen, sind Fälle von verminderter

Knochendichte aufgetreten, die auf Osteopenie oder Osteoporose hindeuten und bis hin zu

pathologischen Frakturen führen können. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den

Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Orfiril wird nicht empfohlen (siehe

«Interaktionen»).

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale

Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die

durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des das mitochondriale Enzym Polymerase

Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von

Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das

mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-

Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem

Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG- verwandte Erkrankungen sollten

vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf

eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie,

refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung,

Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie,

Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura.

Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für

die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Verschlimmerung der Konvulsionen

Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten

statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlechterung der Häufigkeit und der Schwere

ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen

von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer

Verschlimmerung der Konvulsionen sofort ihr Arzt bzw. ihre Ärztin zu konsultieren ist (siehe

Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Alkohol

Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Orfiril zu vermeiden.

Interaktionen

Wirkungen von Valproat auf andere Arzneimittel

Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch

zu erwartenden metabolischen Effekte können entsprechenden Schemata entnommen werden.

Folgende Interaktionen sind von besonderer Bedeutung:

Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine

Orfiril kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer,

Antidepressiva und Benzodiazepine, potenzieren, so dass eine klinische Überwachung und eine

eventuelle Dosisanpassung erforderlich ist.

Lithium

Orfiril hat keine Auswirkung auf den Lithiumspiegel im Serum.

Phenobarbital

Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Orfiril die Plasmakonzentrationen von

Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedation führt. Deshalb wird während den

ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim

Auftreten einer Sedation muss die Dosierung des Phenobarbital umgehend reduziert werden und

wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbital bestimmt werden.

Primidon

Orfiril erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen

(Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und

eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie

empfohlen.

Phenytoin

Orfiril erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-

Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure

verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen

Katabolismus).

Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im

Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.

Carbamazepin

Bei der Kombination von Natriumvalproat und Carbamazepin wurde über klinische Toxizität

berichtet, da Natriumvalproat die Toxizität von Carbamazepin potenzieren kann. Eine klinische

Überwachung wird daher besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung empfohlen, die Dosis

muss eventuell angepasst werden.

Lamotrigin

Orfiril bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche

Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen

von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige

schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der

Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst

nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung

empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.

Zidovudin

Natriumvalproat kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen

Toxizitätsrisiko steigt.

Felbamat

Orfiril kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16 % reduzieren.

Olanzapin

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapine senken.

Rufinamid

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig

von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei

dieser Population stärker ausgeprägt ist.

Quetiapin

Die Kombination aus Natriumvalproat/Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer

Neutropenie/Leukopenie erhöhen.

Propofol:

Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Propofol führen. Bei gleichzeitiger

Verabreichung mit Valproat, muss eine Verringerung der Dosis von Propofol in Betracht gezogen

werden.

Nimodipin:

Die Kombination von Nimodipin mit Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Nimodipin

um 50% erhöhen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure

Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin)

verringern die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach

klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.

Die Konzentration an Metaboliten der Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit

Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel

erhalten, aktiv auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.

Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von

Valproinsäure um 22-50 % und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration

von Valproinsäure führen. Die Überwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich.

Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine

konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens

epileptischer Anfälle.

Die gleichzeitige Verabreichung von Orfiril und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B.

Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.

Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von

Valproinsäure steigen (Abnahme seines hepatischen Metabolismus).

Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine

Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60-100 % in zwei Tagen, bisweilen begleitet

von Konvulsionen.

Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist

davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und

Carbapenem bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war,

unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenem an Patienten, die mit

Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der

Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.

Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und fehlendem

therapeutischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen

eine Dosisanpassung von Valproat.

Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die

Plasmakonzentration von Valproat.

Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.

Andere Interaktionen

Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Lebertoxizität von Valproinsäure

verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion, verringert die Valproinsäure nicht die

Gesamtplasmakonzentration der Östrogene und Gestagene bei Frauen unter hormoneller

Kontrazeptiva-Behandlung. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der

Vitamin-K-Antagonisten nicht.

Hingegen kann Natriumvalproat eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken,

da kompetitiv Warfarin aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit

Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des Prothrombinspiegels

erforderlich.

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in

Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie gebracht worden. Patienten, die

mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und

Symptomen einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Risiko in Verbindung mit Anfällen

Während der Schwangerschaft stellen mütterliche tonisch-klonische Anfälle und ein Status

epilepticus mit Hypoxie ein gewisses Mortalitätsrisiko für die Mutter und für das ungeborene Kind

dar.

Risiko in Verbindung mit Valproat

Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte und dem Kaninchen.

Orfiril ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren

Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des

Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h.

wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden).

Kongenitale Missbildungen

Beim Menschen weisen verfügbare Daten bei Neugeborenen auf eine erhöhte Inzidenz von

geringfügigen oder schwerwiegenden Missbildungen hin. Diese schliessen Anomalien des

Neuralrohrschlusses, kraniofaziale Anomalien, Lippenfehlbildungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen,

Hypospadie und multiple Anomalien, die verschiedene Systeme des Organismus betreffen, ein.

Valproat ist sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Anomalien in der

Schwangerschaft assoziiert.

Die Daten weisen darauf hin, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat ein höheres

teratogenes Risiko als eine Monotherapie mit Valproat allein birgt.

Die Daten einer Metaanalyse ergeben eine Inzidenz von 10,73 % (95 % KI: 8,16-13,29) für

angeborene Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die sich während der

Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat unterzogen. Das Risiko für Missbildungen ist

höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2-3% liegt. Es handelt sich um

ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht,

festgestellt werden konnte.

Beeinträchtigung der Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu unerwünschten Wirkungen

auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko scheint

dosisabhängig zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter

der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese

Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise

während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.

Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproate in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30

bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung

beim Spracherwerb und/oder beim Laufen lernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche

Kapazitäten (sprechen und verstehen), Gedächtnisprobleme.

Bei einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der

Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem der Kinder, die in utero

anderen Antiepileptika ausgesetzt waren.

Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.

Einige Daten belegen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für

Störungen des autistischen Formenkreises (rund dreimal häufiger) und für frühkindlichen Autismus

(rund fünfmal häufiger) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufweisen.

Limitierte Daten weisen darauf hin, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes

Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung

(ADHS) haben.

Aus den vorstehenden Gründen sind folgende Empfehlungen zu berücksichtigen:

Dieses Arzneimittel ist nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter

und Schwangeren anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B. wenn andere Therapien

unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit

einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten

Verschreibung von Orfiril zu treffen; bzw. dann, wenn eine mit Orfiril behandelte Frau im

gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer

der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Plant eine Frau eine

Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung

zu ersetzen, wenn möglich, noch vor der Empfängnis.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor einer Anwendung von Valproat eine spezifische

Beratung über Risiko und Nutzen der Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft

durchgeführt werden.

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, oder schwanger wird sollte die Behandlung mit Orfiril,

unabhängig von der Indikation, einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden.

-Bei bipolaren Störungen sollte eine Beendigung der prophylaktischen Behandlung mit Orfiril in

Erwägung gezogen werden.

-Bei Epilepsie sollte die Behandlung nicht ohne gründliche erneute Nutzen-Risiko-Abwägung

beendet werden.

Wird nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung die Behandlung mit Orfiril während der

Schwangerschaft fortgesetzt, wird empfohlen, Orfiril in der niedrigsten wirksamen Tagesdosis

einzunehmen, wobei diese in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden

soll. Die Anwendung einer Depotformulierung ist möglicherweise gegenüber anderen

Behandlungsformen vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden.

-Ausserdem muss eine frühzeitige zusätzliche Gabe von Folsäure vor der Schwangerschaft in der

angebrachten Dosierung (5 mg/Tag) verordnet werden, um das Risiko eines Neuralrohrdefekts zu

minimieren. Die verfügbaren Daten deuten jedoch nicht darauf hin, dass diese Supplementierung

kongenitalen Missbildungen infolge einer Exposition gegenüber Valproat vorbeugt.

-Eine pränataldiagnostische fachärztliche Überwachung zur Früherkennung von möglichen

Neuralrohrdefekten sowie anderer Fehlbildungen muss eingeleitet werden.

Risiken beim Neugeborenen

In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von

Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt

wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Thrombozytopenie, einer

Hypofibrinogenämie und/oder einer Verringerung der anderen Gerinnungsfaktoren zusammen. Es

wurde auch über gelegentlich tödliche Fälle von Afibrinogenämie berichtet. Dieses Syndrom muss

aber von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden

Syndrom unterschieden werden, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird.

Folglich sind beim Neugeborenen eine Thrombozytenzählung, eine Plasma-Fibrinogenbestimmung

und Gerinnungstests mit Bestimmung der Gerinnungsfaktoren durchzuführen.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Schwangerschaftstrimesters

valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, sind Entzugserscheinungen (insbesondere

Unruhe, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Zittern, Krämpfe und

Ernährungsstörungen) beobachtet worden.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimesters der Schwangerschaft mit Valproat

behandelt worden waren, sind Fälle von Hypoglykämie beobachtet worden.

Es wurden Fälle von Hypothyreose bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der

Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und

Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung

von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Kapitel

«Unerwünschte Wirkungen»). Fallberichte weisen darauf hin, dass die Fertilitätsstörungen nach

Beendigung der Behandlung reversibel sind.

Stillzeit

Der Übertritt der Valproinsäure in die Muttermilch beträgt 1-10 % des mütterlichen Serumspiegels.

Das Arzneimittel kann pharmakologische Effekte auf den Säugling bewirken. Das Abstillen wird

empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Orfiril kann aufgrund möglicher Nebenwirkungen die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge

oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von

Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in

die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000,

<1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.

Selten: aplastische Anämie, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre

Anämie, Makrozytose.

Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie, entsprechend der Willebrand-

Krankheit Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung

(Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors

VIII) vor Behandlungsbeginn empfohlen sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von

Hämatomen oder spontanen Blutungen.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).

Einzelfälle: Tinnitus.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH),

Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg

der Androgenspiegel).

Selten: Hypothyreose.

Erkrankungen des Gastroinstestinaltrakts

Pankreatitiden

Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe Kapitel «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von

Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, umgehend eine medizinische

Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).

Übelkeit/Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivale hyperplasie), Stomatitis.

Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne

Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung und die

Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch

gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung

angemessen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Hepatopathien

Erscheinungsbedingungen: Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem

Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet die unter anderem Orfiril erhielten.

Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung

mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder

degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über

3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab

(Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).

Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6

Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen

während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.

Auffällige Symptome und Nachweis: Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen

Bild. Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem

Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen

werden:

einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie

Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen

oder Abdominalschmerzen begleitet,

anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.

Es wird empfohlen, den Patienten – oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie – so zu

informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes sofort der Arzt bzw. die Ärztin konsultiert

wird. Dieser bzw. diese wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch- chemische

Kontrolle der Leberfunktion durchführen.

Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und

im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen

INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante

Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme

– siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Orfiril-

Behandlung führen.

Untersuchungen

Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B.

Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der

INR).

Die Verabreichung von Orfiril kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis

30'000/mm3 führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen,

vor Beginn der Orfiril-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen

Eingriff, die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag

liegt.

Selten: Biotin-/Biotinidase-Mangel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme (in 5 bis 10% der Fälle), insbesondere bei Jugendlichen und jungen

Frauen.

Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms

verstärken und muss aufmerksam überwacht werden.

Häufig: Hyponaträmie.

Selten: Hyperammonämie, Adipositas.

Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen

Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome

auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie

von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe

auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und systemische Erkrankungen

Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei

Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen Der Wirkmechanismus der Valproinsäure

auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe Kapitel «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor.

Häufig: extrapyramidale Störungen (teilweise nicht reversibel), Stupor, Somnolenz, Krämpfe,

Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Schwindel, Benommenheit.

Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie,

Parästhesie, Verschlechterung der Konvulsionen (siehe Kapitel «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: reversible Demenz mit zerebraler Atrophie, kognitive Störungen.

Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor

allem beim Kind.

Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel)

wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit

anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.

Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; sie

waren entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle in Behandlung,

die bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurückgingen. Solche Fälle traten

meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung

der Natriumvalproatdosis auf.

Schwangerschaft, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen

Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat

(siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.

Gelegentlich: Halluzinationen.

Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.

Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz.

Selten: tubulointerstitielle Nephritis, Enuresis, Fanconi-Syndrom, wobei der physiopathologische

Mechanismus noch nicht geklärt ist.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig: Dysmenorrhöe.

Gelegentlich: Amenorrhöe.

Selten: Unfruchtbarkeit beim Mann, polyzystische Ovarien.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Pleuraerguss.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der

Nägel und des Nagelbetts.

Gelegentlich: Angioödem, Rash.

Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrome der

Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic

Symptoms), Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes

Haarwachstum).

Gefässerkrankungen

Häufig: Hämorrhagie.

Gelegentlich: Vaskulitis.

Überdosierung

Das klinische Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in

Verwirrtheitszuständen, einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der

Muskelspannung, Hyporeflexie, Myosis, Verminderung der autonomen Atmung, metabolischer

Azidose, Hypotonie und Kollaps/Kreislaufschock.

Bei massiver Überdosierung kam es zu Todesfällen; die Prognose bei Intoxikationen ist im

Allgemeinen aber gut.

Die Symptome können allerdings variieren und bei hohen Plasmaspiegeln wurde über das Auftreten

von epileptischen Anfällen berichtet.

Es wurden Fälle von intrakranialen Hypertensionen, verbunden mit einem zerebralen Ödem,

beobachtet.

Der Natriumgehalt von Orfiril kann bei Überdosierung zur Hypernatriämie führen.

Folgende Massnahmen sind in stationärer Behandlung zu ergreifen: Magenspülung , sinnvoll bis zu

10–12 Stunden nach der Einnahme, und Herz-/Atmungsüberwachung.

In wenigen, isolierten Fällen wurde Naloxon bereits mit Erfolg eingesetzt.

Bei massiver Überdosierung erwiesen sich Hämodialyse und Hämoperfusion als erfolgreich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AG01

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Die pharmakologischen Tierversuche bei verschiedenen Arten von experimentell erzeugten

Epilepsien (generalisierte und fokale Formen) zeigten bei allen Formen die krampfhemmende

Wirkung von Natriumvalproat.

Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den

verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Orfiril über

eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert oder

doch wenigstens in Grenzen hält.

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die

Replikation von HIV-1 gezeigt. Jedoch ist dieser Effekt gering ausgeprägt und in den gesamten

Experimenten nicht reproduzierbar. Die klinischen Konsequenzen dieser Beobachtungen bei HIV-1

infizierten Patienten sind nicht bekannt. Bei der Verabreichung von Natriumvalproat an HIV-1

infizierte Patienten müssen diese Daten in die Bewertung der jeweils gemessenen Virusbelastung

einbezogen werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Orfiril nahezu 100%.

Im Plasma liegt Orfiril in Form der Valproinsäure vor.

Beim Sirup beginnt die Resorption im Magen.

Die in den Orfiril long Retardkapseln enthaltenen Minitabletten werden im Magen rasch freigesetzt

und gelangen unabhängig von der Magenmotilität kontinuierlich in das Duodenum. Damit werden

Plasmapeaks vermieden und länger anhaltende therapeutische Konzentrationen an Valproinsäure

erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im Wesentlichen auf das Blut und

Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.

Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist

sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40–100 mg/l liegt im

Allgemeinen 6–15% der Valproinsäure in freier Form vor.

Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma

(ca. 10%).

Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der

Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10%).

Die Valproinsäure passiert die Plazentaschranke. Nehmen stillende Frauen Orfiril ein, so geht die

Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10% der Gesamtserumkonzentration).

Die maximale Plasmakonzentration von Valproinsäure wird bei Orfiril Sirup innerhalb von 2

Stunden nach Einnahme erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Valproinsäure wird bei

Orfiril long innerhalb von etwa 9 Stunden nach Einnahme erreicht. Sie ist etwas niedriger als bei

unretardierten Darreichungsformen.

Bei Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Orfiril sind etwa 3 bis 4, in einigen

Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an

Valproinsäure zu erreichen.

Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40–100

mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über

150 mg/l (1´040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.

Metabolismus

Der Abbau von Orfiril findet im Wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisationswege sind

hauptsächlich Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen

Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen

wie Östrogenen-Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf

Enzyme des Cytochrom P450-Systems hin.

Elimination

Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im

Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine nur zweimalige

Einnahme pro 24 Stunden ermöglicht. Beim vollentwickelten Neugeborenen beträgt die

Halbwertszeit noch 20 bis 30 Stunden. Sie nähert sich aber während der Entwicklung vom Kleinkind

zum Kind immer rascher den Werten beim Erwachsenen.

Die Ausscheidung von Valproinsäure geschieht im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner

Teil unverändert, der Grossteil in Form von Metaboliten im Urin erscheint.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei renaler Insuffizienz besteht verminderte Albuminbindung. Man muss also die dadurch bedingte

Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure berücksichtigen und die Dosis entsprechend

reduzieren. Das Gleiche gilt für Patienten mit Hypoproteinämie.

Bei älteren Patienten wurden Änderungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber

kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten

entscheidend (Kontrolle der Anfälle).

Präklinische Daten

Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte und dem Kaninchen.

Mutagenität

Genotoxizitätsstudien zur Induktion von Genmutationen und Chromosomenanomalien zeigten keine

genotoxische Wirkung für Valproat, weder in vitro (Ames-Test und DNA-Reparatur-Test) noch in

vivo.

Karzinogenität

Die Verabreichung von Valproat an Ratten und Mäuse hat eine leichte, statistisch signifikante

Erhöhung tumoraler Läsionen gezeigt. Je nach Spezies, Geschlecht und verwendeten Valproatsalzen

wurden verschiedene Tumorarten sowie betroffene Organe und Gewebe beobachtet.

Weil diese Resultate nicht reproduzierbar sind und aufgrund der chemischen Struktur des

Arzneimittels und des Fehlens einer Genotoxizität, wird Natriumvalproat als nicht karzinogen

eingestuft.

Fertilität

Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden mit hohen Dosen zeigten eine

Verminderung der Spermatogenese und eine testikuläre Atrophie. In Fertilitätsstudien an Ratten

wurden jedoch keine Effekte beobachtet. Embryotoxische und teratogene Effekte wurden in allen

getesteten Spezies beobachtet (Ratte, Maus, Kaninchen und Affe).

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Orfiril wird im Urin teilweise in Form von Ketonkörpern ausgeschieden. Dies kann bei Ketonurie-

Tests in Ausnahmefällen zu falsch positiven Reaktionen führen.

Haltbarkeit

Nach dem auf dem Behälter mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum nicht mehr verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Lagerungshinweis für Orfiril long: Vor Feuchtigkeit schützen. Bei Raumtemperatur (15-25°C) und

für Kinder unerreichbar lagern.

Zusätzlich für Orfiril long Retardkapseln: Nach Gebrauch Deckel wieder gut verschliessen. Orfiril

long Retardkapseln sind innerhalb von 12 Wochen nach Öffnen zu verbrauchen.

Orfiril Sirup: Bei Raumtemperatur (15-25°C) und für Kinder unerreichbar lagern. Orfiril Sirup ist

innerhalb von 12 Wochen nach Öffnen zu verbrauchen.

Hinweise für die Handhabung

Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» in der Rubrik «Dosierung/Anwendung».

Wichtigste Inkompatibilitäten: Es wird empfohlen, keine kohlensäurehaltigen Getränke wie

Mineralwasser oder ähnliches mit der nicht magensaftresistenten Lösung (Sirup) zusammen

einzunehmen.

Zulassungsnummer

54268, 55431, 43225 (Swissmedic)

Packungen

Sirup: 250 ml (mit Messlöffel) [B]

Retardkapseln (long) zu 150 mg: 100 [B]

Retardkapseln (long) zu 300 mg: 100 [B]

Minipacks mit Retard-Minitabletten (long) zu 500 mg: 100 [B]

Minipacks mit Retard-Minitabletten (long) zu 1000 mg: 100 [B]

Zulassungsinhaberin

Desitin Pharma GmbH

4410 Liestal

Stand der Information

Februar 2017

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