Orfiril 600 magensaftresistente überzogene Tablette

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Natriumvalproat
Verfügbar ab:
Desitin Arzneimittel GmbH
ATC-Code:
N03AG01
INN (Internationale Bezeichnung):
sodium valproate
Darreichungsform:
magensaftresistente überzogene Tablette
Zusammensetzung:
Natriumvalproat 600.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
1691.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

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▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle

Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede

auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende

Abschnitt 4.

Orfiril 600

600 mg, magensaftresistente Dragees

Wirkstoff: Natriumvalproat

WARNHINWEIS

Wird Orfiril 600, Natriumvalproat während der Schwangerschaft eingenommen, kann es beim

ungeborenen Kind zu schwerwiegenden Schädigungen führen. Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger

werden könnte, müssen Sie während der gesamten Behandlung mit Orfiril 600 ohne Unterbrechung

eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden. Ihr Arzt wird

dieses mit Ihnen besprechen, Sie müssen aber auch den in Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage

angegebenen Anweisungen folgen.

Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn Sie beabsichtigen,

schwanger zu werden, oder vermuten, schwanger zu sein.

Sie dürfen die Einnahme von Orfiril 600 nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie dazu auffordert, da sich

ansonsten Ihr Zustand verschlechtern kann.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Orfiril 600 und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Orfiril 600 beachten?

3. Wie ist Orfiril 600 einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Orfiril 600 aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Orfiril 600 und wofür wird es angewendet?

Orfiril 600 ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum).

Orfiril 600 wird eingenommen zur Behandlung von

Anfällen, die von beiden Gehirnhälften ausgehen (generalisierte Anfälle, z. B. Absencen,

myoklonische und tonisch-klonische Anfälle).

Anfällen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokalen Anfällen) und

sich unter Umständen auf beide Hirnhälften ausbreiten (sekundär generalisierte Anfälle).

Orfiril 600 kann bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und

gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfällen, die sich von einem umschriebenen

Hirngebiet auf beide Hirnhälften ausbreiten (sekundär generalisierte Anfälle) zusammen mit

anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen werden, wenn diese Anfallsformen

auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Kleinkindern ist Orfiril 600 nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl; das Mittel sollte bei

Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst

nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Orfiril 600 beachten?

Orfiril 600 darf nicht eingenommen werden

wenn Sie allergisch gegen Natriumvalproat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiären Vorgeschichte sowie bei bestehenden

schwerwiegenden Funktionsstörungen der Leber oder Bauchspeicheldrüse.

bei Funktionsstörungen der Leber mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-

Behandlung bei Geschwistern.

bei angeborenen oder erworbenen Störungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie).

bei Blutgerinnungsstörungen.

wenn Sie einen genetischen Defekt haben, der eine mitochondriale Erkrankung verursacht (z. B.

Alpers-Huttenlocher-Syndrom).

wenn bei Ihnen eine Störung des Harnstoffzyklus (bestimmte Stoffwechselerkrankung) vorliegt.

Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Orfiril 600 nicht zur Behandlung von Epilepsie

anwenden, es sei denn, es stehen keine anderen wirksamen Alternativen für Sie zur Verfügung.

Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, dürfen Sie Orfiril 600 nicht zur

Behandlung von Epilepsie einnehmen, es sei denn, dass Sie während der gesamten Behandlung

mit Orfiril 600 eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption)

anwenden. Sie dürfen weder die Einnahme von Orfiril 600 noch Ihre Empfängnisverhütung

beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird Sie weiter beraten

(siehe unter “Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit – Wichtige Hinweise für

Frauen“).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Orfiril 600 anwenden.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Orfiril 600 ist erforderlich

bei einer früheren Schädigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge ärztliche

Überwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

bei systemischem Lupus erythematodes (eine Reaktion der körpereigenen Abwehr gegen

eigenes Bindegewebe).

bei Stoffwechselerkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten. Während

der Behandlung mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des

Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Suchen Sie deshalb bitte bei folgenden

Symptomen wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Erbrechen, erniedrigtem Blutdruck oder bei

Zunahme der Anfälle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und

Valproinsäure bestimmen; ggf. ist die Dosis von Orfiril 600 zu verringern. Bei Verdacht auf

eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte bereits vor Beginn

einer Valproinsäuretherapie eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselabweichungen

erfolgen (siehe Abschnitt „Orfiril 600 darf nicht eingenommen werden“).

Bei einer Stoffwechselerkrankung, die durch einen Mangel an dem Enzym Carnitin-Palmitoyl-

Transferase (CPT II) bedingt ist, ist unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen

Arzneimitteln das Risiko für das Auftreten eines schwerwiegenden Muskelabbaus

(Rhabdomyolyse) erhöht.

bei eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Eiweißmangel im Blut. In diesen Fällen muss der

Anstieg an freier Valproinsäure im Blut in Betracht gezogen werden und die Dosis entsprechend

verringert werden.

wenn Sie HIV-positiv sind.

vor einem chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei

Einnahme von Orfiril 600 eine erhöhte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde

Arzt darüber informiert werden, dass Sie Orfiril 600 einnehmen, damit die Blutgerinnung

überprüft wird.

bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Vitamin-

K-Antagonisten), da es zu einer erhöhten Blutungsneigung kommen kann. Die Blutgerinnung

(Quick-Wert) muss deshalb regelmäßig überprüft werden.

Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsäure (z. B. ASS, Aspirin) die

Blutungsneigung verstärkt sein, so dass regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich

sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplättchenzahl; siehe auch unten unter

„Einnahme von Orfiril 600 zusammen mit anderen Arzneimitteln“ und 4. „Welche

Nebenwirkungen sind möglich?“).

Zu Beginn der Behandlung kann eine Gewichtszunahme auftreten. Kontrollieren Sie regelmäßig

Ihr Gewicht und vereinbaren Sie erforderlichenfalls mit Ihrem Arzt geeignete Maßnahmen.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Natriumvalproat behandelt

wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn

Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in

Verbindung.

wenn Ihnen bekannt ist, dass es in Ihrer Familie eine durch einen genetischen Defekt

verursachte mitochondriale Erkrankung gibt.

Fragen Sie in diesen Fällen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei

Ihnen früher einmal zutrafen.

Warnhinweis:

Gelegentlich kommt es zu schwerwiegender (bis tödlich verlaufender) Schädigung der Leber oder

selten der Bauchspeicheldrüse. Diese Schädigung tritt unabhängig von der Natriumvalproat-Dosis und

fast ausschließlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Betroffen sind vorwiegend Kinder unter

15 Jahren, besonders mehrfach behinderte Kinder, die zusätzlich andere Arzneimittel gegen Anfälle

einnehmen.

Bei einer Leberschädigung zeigen sich meistens bereits vor einer Veränderung von Laborwerten

klinische Auffälligkeiten wie Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen

gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsäure, Müdigkeit, Schlappheit, Bewusstseinsstörungen

mit Verwirrtheit, Teilnahmslosigkeit, Unruhe und Bewegungsstörungen, körperliches

Schwächegefühl, Zunahme von Häufigkeit/Schwere der Anfälle, auffällig häufig blaue

Flecken/Nasenbluten, Wassereinlagerungen in den Augenlidern oder Beinen und Gelbsucht.

In seltenen Fällen wurde auch eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse mit ähnlichen Beschwerden

beobachtet.

Besonders zu Behandlungsbeginn können die Leberenzyme auch unabhängig von einer

Leberfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein. Der klinischen Überwachung der Patienten kommt

deshalb größere Bedeutung zu als den Laborbefunden.

Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung:

Vor Behandlungsbeginn sollte eine ausführliche klinische Untersuchung (insbesondere hinsichtlich

Stoffwechselstörungen, Erkrankung der Leber oder Bauchspeicheldrüse und Gerinnungsstörungen)

und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, γ-GT,

alkalischer Phosphatase, Lipase,

-Amylase im Blut, Blutzucker, Gesamteiweiß, Quick, PTT,

Fibrinogen, Faktor VIII und –assoziierte Faktoren vorgenommen werden. Die Patienten sind

engmaschig zu überwachen (besonders bei Fieber). Die Eltern/Bezugspersonen sind auf Zeichen einer

Leberschädigung (s.o.) hinzuweisen und in die Überwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder

telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste ärztliche und laborchemische

Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und

52, Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sollten bei klinischen Auffälligkeiten und unabhängig von diesem Zeitplan sofort den

behandelnden Arzt informieren.

Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffälligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen

Untersuchung außerdem Gerinnungsparameter. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten

sind nur noch 2 - 3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:

nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder

Bauchspeicheldrüsenschädigung oder Blutungsneigung, mehr als 2 - 3-facher Erhöhung der

Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation

bedenken), leichter (eineinhalb- bis zweifacher) Erhöhung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem,

akut fieberhaften Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im 1. Halbjahr monatliche

Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborwerte sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn zu

empfehlen.

Kinder

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Orfiril 600 ist erforderlich bei

Kleinkindern, die gleichzeitig andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden einnehmen

mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

Bei Kindern und Jugendlichen sind dosisunabhängig, besonders bei gleichzeitiger Einnahme von

anderen Antiepileptika, gelegentlich schwerwiegende Leberschäden, in einzelnen Fällen mit tödlichem

Ausgang beobachtet worden. Die beobachteten Leberfunktionsstörungen traten vor allem innerhalb

der ersten 6 Behandlungsmonate, insbesondere zwischen der 2. und 12. Behandlungswoche auf und

wurden am häufigsten bei Säuglingen und Kleinkindern beobachtet, die an schweren epileptischen

Anfällen litten, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, geistige Behinderung und/oder eine

angeborene Stoffwechselerkrankung vorlag. Bei dieser Patientengruppe sollte die Einnahme von

Orfiril 600 nur mit besonderer Vorsicht und ohne gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln

gegen Anfälle erfolgen.

Deshalb sind Kinder und Jugendliche besonders in den ersten sechs Monaten ärztlich engmaschig zu

überwachen.

Die gleichzeitige Einnahme von Orfiril 600 und Acetylsalicylsäure (z. B. ASS, Aspirin) sollte

besonders bei Säuglingen und Kleinkindern bei der Behandlung von Fieber oder Schmerzen

unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhöht sein kann (siehe auch unten unter „Einnahme von

Orfiril 600 zusammen mit anderen Arzneimitteln“ und 4. „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten können die unter den Nebenwirkungen aufgeführten Störungen des Magen-

Darm-Traktes und zentral-nervöse Störungen (Müdigkeit) bei Behandlungsbeginn verstärkt auftreten.

Verschlechterung des Anfallsleidens

Wie bei der Einnahme anderer Antiepileptika auch, kann es unter der Behandlung mit Valproinsäure-

haltigen Arzneimitteln zur Verschlechterung des Anfallsleidens kommen.

Einnahme von Orfiril 600 zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Orfiril 600 werden verstärkt durch

Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhängig die Serumkonzentration von freier

Valproinsäure erhöht.

Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwüre)

Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen)

Acetylsalicylsäure (z. B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen), die zu erhöhter

Blutungsneigung führen kann. Die Acetylsalicylsäure vermindert die Bindung der

Valproinsäure an das Bluteiweiß. Eine gleichzeitige Einnahme von Orfiril 600 und

Acetylsalicylsäure sollte deshalb besonders bei Säuglingen und Kindern unterbleiben, weil die

Blutungsneigung erhöht sein kann (siehe auch den Abschnitt "Kinder" unter 2. "Was sollten Sie

vor der Einnahme von Orfiril 600 beachten?").

Die Wirkung von Orfiril 600 wird abgeschwächt durch

andere Arzneimittel gegen Anfälle wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin, durch

beschleunigte Valproinsäure-Ausscheidung.

Primidon (Arzneimittel gegen Anfallsleiden)

Mefloquin (Mittel gegen Malaria), das Valproinsäure verstärkt abbauen und darüber hinaus eine

krampfauslösende Wirkung haben kann.

Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie Imipenem,

Panipenem und Meropenem). Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und

Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsäure

vermindert werden kann.

Rifampicin (Mittel gegen Tuberkulose).

Protease-Inhibitoren wie Lopinavir oder Ritonavir (Mittel zur Behandlung von HIV-

Infektionen)

Colestyramin (Mittel zur Senkung der Blutfette)

Die Wirkung von Orfiril 600 kann verstärkt oder abgeschwächt werden durch

Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhöhung der Valproinsäurekonzentration im

Serum. Es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen die Valproinsäurekonzentration im

Serum erniedrigt wurde.

Orfiril 600 verstärkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von

Arzneimitteln wie

Phenobarbital (durch Erhöhung der Serumkonzentration von Phenobarbital), was sich

insbesondere bei Kindern in verstärkter Müdigkeit äußern kann.

Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an Plasmaeiweiß); hierdurch kann

das Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht sein (Abschnitt 4.

"Welche Nebenwirkungen sind möglich?" beachten).

Primidon

Carbamazepin

Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von

Valproinsäure verdoppelt werden.

Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei

einer Kombination von Lamotrigin mit Orfiril 600 das Risiko von Hautreaktionen erhöht ist.

Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen).

Benzodiazepine (angst- und spannungslösende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhöhung

des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam

(insbesondere durch verminderte Ausscheidung).

Barbiturate (Beruhigungsmittel)

MAO-Hemmer (Arzneimittel gegen Depressionen) und andere Arzneimittel gegen

Depressionen.

Codein (u. a. in Hustenmitteln enthalten)

Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen)

Nimodipin (Mittel zur Behandlung von altersbedingten Hirnleistungsstörungen)

Ethosuximid (Mittel gegen Anfallsleiden)

Gerinnungshemmern (z. B. Vitamin-K-Antagonisten), so dass die Blutungsneigung erhöht sein

kann.

Rufinamid (Mittel gegen Anfallsleiden), insbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten

Propofol (Mittel zur Narkose)

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfälle) bei

gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslösendes

Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfälle) und Valproinsäure erhöht werden.

Insbesondere bei der Kombination von Orfiril 600 mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfälle,

Depressionen und seelische Erkrankungen können schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher

dürfen diese Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt mit Orfiril 600 kombiniert werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln und Clonazepam

(Arzneimittel gegen Anfälle) trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ (spezielle von beiden

Gehirnhälften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (längerdauernder

Dämmerzustand) auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung (seelische Störung) trat bei gleichzeitiger Behandlung

mit Valproinsäure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie

(Zustand starren Verharrens, der durch Außenreize nicht zu beenden ist) auf.

Sonstige

Acetylsalicylsäure, z. B. ASS, Aspirin (schmerz- und fiebersenkendes Arzneimittel) kann bei

gleichzeitiger Einnahme mit Orfiril 600 zu einer erhöhten Blutungsneigung führen (siehe auch

Abschnitt "Kinder" unter 2. "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen" und 4. "Welche

Nebenwirkungen sind möglich?").

Bei Diabetikern kann eine Untersuchung auf Keton-Körper im Urin falsch positiv ausfallen, da

Valproinsäure selbst teilweise zu Keton-Körpern verstoffwechselt wird.

Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, können das Risiko der Entstehung

von Leberschäden erhöhen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die den Abbau von Valproinsäure in der Leber

beschleunigen, ist das Risiko der Entstehung von Leberschäden sowie eines Anstiegs des

Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonämie) erhöht.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure und Topiramat (Mittel gegen Anfallsleiden) ist über

Anzeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) und/oder einen Anstieg des

Ammoniakspiegels im Blut berichtet worden.

Wird Orfiril 600 zusammen mit Acetazolamid (Mittel zur Behandlung von grünem Star

[Glaukom]) angewendet, kann es zu einem Anstieg des Ammoniakspiegels im Blut mit dem

Risiko einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure mit Lithium (Mittel zur Behandlung manisch-

depressiver Erkrankungen) sollten die Blutspiegel beider Arzneistoffe regelmäßig gemessen

werden.

Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten ("Pille") wird durch Orfiril 600

nicht vermindert.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Quetiapin (ein Arzneimittel zur

Behandlung psychischer Störungen) kann das Risiko einer verminderten Anzahl an weißen

Blutkörperchen (Leukopenie, Neutropenie) erhöhen.

Orfiril 600 kann die Plasmakonzentration von Olanzapin (ein Arzneimittel zur Behandlung

psychischer Störungen) erniedrigen.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten können.

Einnahme von Orfiril 600 zusammen mit Alkohol

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Orfiril 600 beeinflussen und die Nebenwirkungen verstärken.

Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol während der Behandlung.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Wichtige Hinweise für Frauen

Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Orfiril 600 nicht zur Behandlung von Epilepsie

anwenden, es sei denn, es stehen keine anderen wirksamen Alternativen für Sie zur

Verfügung.

Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, dürfen Sie Orfiril 600 nicht zur

Behandlung von Epilepsie einnehmen, es sei denn, dass Sie während der gesamten

Behandlung mit Orfiril 600 eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung

(Kontrazeption) anwenden. Sie dürfen weder die Einnahme von Orfiril 600 noch Ihre

Empfängnisverhütung beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr

Arzt wird Sie weiter beraten.

Risiken von Valproat bei Einnahme während der Schwangerschaft (unabhängig von der Erkrankung,

wegen der Valproat angewendet wird)

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden,

oder wenn Sie schwanger sind.

Valproat birgt ein Risiko, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Je höher

die Dosis, desto höher das Risiko, es sind jedoch alle Dosen risikobehaftet.

Das Arzneimittel kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und die Entwicklung des

Kindes während des Wachstums beeinträchtigen. Zu den beobachteten Geburtsfehlern

zählen Spina bifida (bei der die Knochen der Wirbelsäule nicht normal ausgebildet sind),

Gesichts- und Schädeldeformationen, Missbildungen des Herzens, der Nieren, der

Harnwege, der Sexualorgane sowie Gliedmaßendefekte.

Wenn Sie Valproat während der Schwangerschaft einnehmen, haben Sie ein höheres Risiko

als andere Frauen, ein Kind mit Geburtsfehlern zu bekommen, die eine medizinische

Behandlung erfordern. Da Valproat seit vielen Jahren angewendet wird, ist bekannt, dass bei

Frauen, die Valproat einnehmen, ungefähr 10 von 100 Neugeborenen mit Geburtsfehlern zur

Welt kommen. Im Vergleich dazu sind es 2-3 von 100 Neugeborenen bei Frauen ohne

Epilepsie.

Schätzungen zufolge kann es bei bis zu 30-40 % der Kinder im Vorschulalter, deren Mütter

während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, zu Problemen in der

frühkindlichen Entwicklung kommen. Die betroffenen Kinder lernen langsamer laufen und

sprechen, sind geistig weniger leistungsfähig als andere Kinder und haben Sprach- und

Gedächtnisprobleme.

Autistische Störungen werden häufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat ausgesetzt

waren, und es gibt einige Hinweise, dass bei diesen Kindern das Risiko für die Entwicklung

von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) erhöht ist.

Bevor Ihr Arzt Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt, wird er Ihnen erklären, was Ihrem

Baby zustoßen kann, wenn Sie unter Einnahme von Valproat schwanger werden. Wenn Sie

zu einem späteren Zeitpunkt entscheiden, dass Sie ein Kind bekommen möchten, dürfen Sie

die Einnahme Ihres Arzneimittels oder Ihre Empfängnisverhütung nicht beenden, bevor Sie

darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben.

Wenn Sie ein Elternteil oder eine Betreuungsperson eines Mädchens sind, das mit Valproat

behandelt wird, müssen Sie den Arzt informieren, sobald bei Ihrem Kind, das Valproat

anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Folsäure, wenn Sie versuchen,

schwanger zu werden. Folsäure kann das allgemeine Risiko für Spina bifida und eine frühe

Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch

unwahrscheinlich, dass sie das Risiko für Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von

Valproat verbunden ist.

Bitte wählen Sie von den nachfolgend aufgeführten Situationen diejenigen aus, die auf Sie

zutreffen, und lesen Sie den entsprechenden Text durch:

ICH BEGINNE MIT DER BEHANDLUNG MIT ORFIRIL 600

ICH NEHME ORFIRIL 600 EIN UND BEABSICHTIGE NICHT, SCHWANGER ZU

WERDEN

ICH NEHME ORFIRIL 600 EIN UND BEABSICHTIGE, SCHWANGER ZU WERDEN

ICH BIN SCHWANGER UND NEHME ORFIRIL 600 EIN

ICH BEGINNE MIT DER BEHANDLUNG MIT ORFIRIL 600

Wenn Ihnen Orfiril 600 zum ersten Mal verschrieben wurde, hat Ihnen Ihr Arzt die Risiken für das

ungeborene Kind erklärt, falls Sie schwanger werden. Sobald Sie alt genug sind, um schwanger

werden zu können, müssen Sie sicherstellen, dass Sie während der gesamten Behandlung mit

Orfiril 600 ohne Unterbrechung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder wenden Sie sich an eine Beratungsstelle zur Familienplanung, falls

Sie eine Beratung zur geeigneten Verhütungsmethode benötigen.

Kernbotschaften:

Vor Beginn der Behandlung mit Orfiril 600 müssen Sie mit Hilfe eines

Schwangerschaftstests eine Schwangerschaft ausschließen, wobei Ihr Arzt dieses Ergebnis

bestätigen muss.

Während der gesamten Behandlung mit Orfiril 600 müssen Sie eine wirksame Methode zur

Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über geeignete Methoden zur Schwangerschaftsverhütung

(Kontrazeption). Ihr Arzt wird Ihnen Informationen zur Verhütung einer Schwangerschaft

geben und Sie eventuell weiter an einen Spezialisten zur diesbezüglichen Beratung

verweisen.

Sie müssen regelmäßig (mindestens einmal im Jahr) einen Spezialisten aufsuchen, der auf

die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist. Während dieses Besuchs wird Ihr Arzt sich

davon überzeugen, dass Sie alle Risiken und Ratschläge zur Anwendung von Valproat

während der Schwangerschaft kennen und diese verstanden haben.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden.

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder vermuten,

schwanger zu sein.

ICH NEHME ORFIRIL 600 EIN UND BEABSICHTIGE NICHT, SCHWANGER ZU

WERDEN

Wenn Sie die Behandlung mit Orfiril 600 fortsetzen und nicht beabsichtigen, schwanger zu werden,

müssen Sie sicherstellen, dass Sie während der gesamten Behandlung mit Orfiril 600 ohne

Unterbrechung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem

Arzt oder wenden Sie sich an eine Beratungsstelle zur Familienplanung, falls Sie eine Beratung zur

geeigneten Verhütungsmethode benötigen.

Kernbotschaften:

Während der gesamten Behandlung mit Orfiril 600 müssen Sie eine wirksame Methode zur

Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Maßnahmen zur Empfängnisverhütung (Kontrazeption).

Ihr Arzt wird Ihnen Informationen zur Verhütung einer Schwangerschaft geben und Sie

eventuell weiter an einen Spezialisten zur diesbezüglichen Beratung verweisen.

Sie müssen regelmäßig (mindestens einmal im Jahr) einen Spezialisten aufsuchen, der auf

die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist. Während dieses Besuchs wird Ihr Arzt sich

davon überzeugen, dass Sie alle Risiken und Ratschläge zur Anwendung von Valproat

während der Schwangerschaft kennen und diese verstanden haben.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden.

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder vermuten,

schwanger zu sein.

ICH NEHME ORFIRIL 600 EIN UND BEABSICHTIGE, SCHWANGER ZU WERDEN

Wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden, müssen Sie zuerst einen Termin mit Ihrem Arzt

vereinbaren.

Sie dürfen weder die Einnahme von Orfiril 600 noch Ihre Empfängnisverhütung beenden, bevor Sie

darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird Sie weiter beraten.

Bei Babys von Müttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko für

Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen führen können. Ihr

Arzt wird Sie an einen Spezialisten überweisen, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist,

damit dieser bereits frühzeitig alternative Behandlungsoptionen prüfen kann. Ihr Spezialist kann einige

Maßnahmen ergreifen, damit Ihre Schwangerschaft so reibungslos wie möglich verläuft und die

Risiken für Sie und Ihr ungeborenes Kind so weit wie möglich gesenkt werden können.

Eventuell wird Ihr Spezialist, lange bevor Sie schwanger werden, die Dosis von Orfiril 600 verändern

oder Sie auf ein anderes Arzneimittel umstellen oder die Behandlung mit Orfiril 600 beenden. Damit

wird sichergestellt, dass Ihre Erkrankung stabil bleibt.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Folsäure, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu

werden. Folsäure kann das allgemeine Risiko für Spina bifida und eine frühe Fehlgeburt verringern,

das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko für

Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

Sie dürfen die Einnahme von Orfiril 600 nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie dazu

auffordert.

Setzen Sie Ihre Methoden zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) nicht ab, bevor

Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben und gemeinsam einen Plan erarbeitet haben, um

sicherzustellen, dass Ihre Erkrankung gut eingestellt ist und die Risiken für Ihr Baby

minimiert wurden.

Zuerst müssen Sie einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren. Während dieses Besuchs wird

Ihr Arzt sich davon überzeugen, dass Sie alle Risiken und Ratschläge zur Anwendung von

Valproat während der Schwangerschaft kennen und diese verstanden haben.

Ihr Arzt wird, lange bevor Sie schwanger werden, versuchen, Sie auf ein anderes

Arzneimittel umzustellen, oder die Behandlung mit Orfiril 600 beenden.

Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn Sie schwanger

sind oder vermuten, schwanger zu sein.

ICH BIN SCHWANGER UND NEHME ORFIRIL 600 EIN

Sie dürfen die Einnahme von Orfiril 600 nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie dazu auffordert, da sich

ansonsten Ihr Zustand verschlechtern kann. Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt

vereinbaren, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein. Ihr Arzt wird Sie weiter

beraten.

Bei Babys von Müttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko für

Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen führen können.

Sie werden an einen Spezialisten überwiesen, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist,

damit dieser alternative Behandlungsoptionen prüfen kann.

Für den Ausnahmefall, dass Orfiril 600 während der Schwangerschaft die einzig geeignete

Behandlungsoption darstellt, werden sowohl die Behandlung Ihrer Grunderkrankung als auch die

Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes sehr engmaschig überwacht. Sie und Ihr Partner können

hinsichtlich einer Schwangerschaft unter Valproat beraten und unterstützt werden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Folsäure. Folsäure kann das allgemeine

Risiko für Spina bifida und eine frühe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften

besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko für Geburtsfehler senkt, das mit der

Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn Sie schwanger

sind oder vermuten, schwanger zu sein.

Sie dürfen die Einnahme von Orfiril 600 nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie dazu

auffordert.

Kümmern Sie sich darum, dass Sie an einen Spezialisten überwiesen werden, der auf die

Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist, damit dieser die Notwendigkeit alternativer

Behandlungsoptionen prüfen kann.

Sie müssen über die Risiken von Orfiril 600 während der Schwangerschaft ausführlich

aufgeklärt werden, einschließlich der fruchtschädigenden Wirkungen (Teratogenität) und der

Auswirkungen auf die Entwicklung bei Kindern.

Kümmern Sie sich darum, dass Sie zur pränatalen Überwachung an einen Spezialisten

überwiesen werden, damit möglicherweise auftretende Missbildungen erkannt werden

können.

Lesen Sie sich bitte unbedingt den Leitfaden für Patienten durch, den Sie von Ihrem Arzt

erhalten werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung

der Risikoaufklärung besprechen und Sie bitten, es zu unterschreiben, und es dann behalten.

Von Ihrem Apotheker werden Sie zudem eine Patientenkarte erhalten, die Sie an die Risiken bei

Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft erinnern soll.

Stillzeit

Valproinsäure tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Wenn Sie stillen, fragen Sie vor der

Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Zeugungsfähigkeit

Dieses Arzneimittel kann Ihre Zeugungsfähigkeit beeinträchtigen. Einzelne Fallberichte zeigten

jedoch, dass diese Effekte nach dem Absetzen des Wirkstoffs reversibel sind.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder

Maschinen bedienen.

Zu Beginn einer Behandlung mit Orfiril 600 und bei höherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme

anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem wirkender Arzneimittel, können zentralnervöse Wirkungen

wie z. B. Schläfrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass –

unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens – die Fähigkeit zur aktiven

Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen

vermindert ist. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Orfiril 600 enthält Natrium

Ein Dragee Orfiril 600 enthält 3,6 mmol (82,4 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten

müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

3. Wie ist Orfiril 600 einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Zum Einnehmen.

Die Behandlung mit Orfiril 600 muss von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der auf die

Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist.

Die empfohlene Dosis beträgt:

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei

Anfallsfreiheit bei möglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt

werden sollte.

Ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt dürfen Sie keine Dosierungsänderungen vornehmen, um

den Behandlungserfolg nicht zu gefährden.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal

wirksamen Dosis.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) beträgt die Anfangsdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsäure/kg

Körpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht werden

sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten

deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag für Kinder

25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag für Jugendliche

20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag für Erwachsene und ältere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen: s. Dosierungstabelle

Dosierungstabelle

Lebensalter

Körpergewicht (in

kg)

durchschnittl. Anzahl Orfiril 600/Tag

Dosis in mg/Tag

1

Erwachsene

ab ca. 60

1200 – 2100

2 – 4

Jugendliche ab

14 Jahre

ca. 40 - 60

600 – 1500

1 – 3

Kinder:

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

600 - 1200

1 - 2

Wird Orfiril 600 zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soll es

eine frühere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen

Anfallsleiden, besonders die des Phenobarbitals, unverzüglich vermindert werden. Falls die

vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsäure. Werden diese

Medikamente abgesetzt, steigt die Valproinsäure-Konzentration im Blut langsam an, so dass die

Valproinsäure-Konzentration über einen Zeitraum von 4 - 6 Wochen kontrolliert werden muss. Die

Tagesdosis von Orfiril 600 ist gegebenenfalls zu vermindern.

Die Konzentration von Valproinsäure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100

µg/ml nicht überschreiten.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und Eiweißmangel im Blut ist der Anstieg an freier

Valproinsäure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend für eine

Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsäurespiegel im Serum sein.

Wieviel von Orfiril 600 und wie oft sollten Sie Orfiril 600 einnehmen?

Die erforderliche Dosis und die Häufigkeit der Einnahme werden vom behandelnden Arzt genau

festgelegt.

bezogen auf mg Natriumvalproat

Hinweise:

Für Kinder bis zu 3 Jahren und bei Schluckbeschwerden sollte vorzugsweise der zur Verfügung

stehende Orfiril Saft mit niedrigerem Wirkstoffgehalt verwendet werden.

Für Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit

niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Orfiril Saft oder Orfiril Dragees zu 150 mg).

Bitte halten Sie sich an seine Anweisungen, da das Arzneimittel sonst nicht richtig wirken kann.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle oben.

Die Tagesdosis kann auf 2 - 4 Einzelgaben verteilt werden.

Wie und wann sollten Sie Orfiril 600 einnehmen?

Die magensaftresistenten Dragees sollten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern)

unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und für eine präzise Einstellung der Erhaltungsdosis stehen

verschiedene Wirkstärken und Darreichungsformen zur Verfügung.

Wie lange sollten Sie Orfiril 600 einnehmen?

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsätzlich eine Langzeitbehandlung.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von Orfiril 600 sollte ein

Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) in Abhängigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf

entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels frühestens nach zwei-

bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss durch schrittweise Dosisverringerung über ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder

können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen, anstelle altersgemäßer Dosisanpassung, wobei

sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung

von Orfiril 600 zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge Orfiril 600 eingenommen haben, als Sie sollten

Die in Abschnitt 4. „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“ genannten unerwünschten

Erscheinungen können bei einer Überdosierung in verstärktem Maße auftreten, z. B. erhöhte

Anfallsneigung und Verhaltensstörungen bei Erwachsenen und Kindern.

Bei jedem Anwendungsfehler ist sofort ein Arzt zu informieren. Wurden hohe Dosen eingenommen,

ist die Einlieferung in ein Krankenhaus notwendig.

Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Die Behandlung muss sich deshalb auf allgemeine

Maßnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stützung der lebenswichtigen

Funktionen beschränken.

Wenn möglich, sollte frühzeitig durch einen Arzt (innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme)

Erbrechen ausgelöst bzw. eine Magenspülung und die Gabe von Aktivkohle vorgenommen werden.

Eine intensive medizinische Überwachung kann erforderlich sein.

Wenn Sie die Einnahme von Orfiril 600 vergessen haben

Keinesfalls dürfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen.

Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es Ihr Arzt vorgeschrieben hat.

Wenn Sie die Einnahme von Orfiril 600 abbrechen:

Sie dürfen auf keinen Fall die Behandlung mit Orfiril 600 eigenmächtig unterbrechen oder beenden.

Sie können damit den Behandlungserfolg gefährden und erneut epileptische Anfälle auslösen. Bitte

sprechen Sie vorher mit Ihrem Arzt, wenn Unverträglichkeiten oder eine Änderung in Ihrem

Krankheitsbild eintreten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Zu beachten ist, dass zu Beginn der Behandlung mit Orfiril 600 gelegentlich auch eine harmlose, meist

vorübergehende Übelkeit – manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit einhergehend –

auftreten kann, die sich von selbst oder nach Dosisverringerung zurückbildet.

Sehr häufige Nebenwirkungen (betrifft mehr als 1 Behandelten von 10) sind:

isoliert auftretende und mäßig ausgeprägte Erhöhung des Ammoniakserumspiegels ohne

Veränderung der Leberfunktionsparameter, die keinen Abbruch der Behandlung erfordert

Häufige Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 100) sind:

Verminderung der Anzahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie) oder der weißen

Blutkörperchen (Leukopenie), die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach

Absetzen von Orfiril 600 vollständig zurückbildet

Gewichtszunahme oder –abnahme*, erhöhter Appetit* oder auch Appetitlosigkeit*

Aggression

, Unruhe

, Aufmerksamkeitsstörungen

eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Augenzittern (Nystagmus), Schwindelgefühl

Benommenheit*, Schläfrigkeit*, Zittern* oder Gefühlsstörungen in Form von Kribbeln oder

Taubheitsgefühlen der Haut*

Erhöhung der Leberwerte im Blut

vorübergehender Haarausfall* (beim Nachwachsen lockigeres Haar) sowie Veränderungen der

Haarfarbe* (z. B. Grauwerden der Haare)

Nagel- und Nagelbetterkrankungen

Durchfall oder Erbrechen (besonders zu Behandlungsbeginn)

Zahnfleischerkrankung (hauptsächlich Zahnfleischwucherung), Entzündung der

Mundschleimhaut

Gelegentliche Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 1.000) sind:

Blutungen

schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen (dosisunabhängig). Bei

Kindern, besonders bei zusätzlicher gleichzeitiger Einnahme mit anderen Arzneimitteln gegen

Anfälle ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht (siehe “ Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen”).

Kopfschmerzen, Muskelverspannungen, Gangunsicherheit, Reizbarkeit, übersteigerte Aktivität

oder Verwirrtheit (besonders zu Beginn der Behandlung)

körperliche Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor) und Lethargie, bis hin zum

vorübergehenden Koma, z. T. mit einer erhöhten Anfallshäufigkeit, bei einer Verringerung der

Dosis oder einem Absetzen des Arzneimittels reversibel. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer

Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhöhung

auf.

organische Hirnerkrankung (Enzephalopathie), deren Ursache und Entstehungsmechanismus

nicht geklärt sind, und die sich nach Absetzen des Arzneimittels zurückbilden kann. Dabei

wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit

Phenobarbital (einem anderen Arzneimittel gegen Anfälle) ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels

beschrieben.

übermäßige Speichelbildung (besonders zu Behandlungsbeginn)

besonders zu Beginn der Behandlung leichte Störungen im Magen-Darm-Bereich (Übelkeit,

Magenschmerzen), die sich gewöhnlich trotz Fortsetzung der Behandlung nach wenigen Tagen

zurückbildeten

vermehrte Einlagerung von Gewebewasser (Ödeme), besonders zu Beginn der Behandlung

vermehrte Behaarung bei Frauen, Vermännlichung, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern

typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhte Androgenspiegel

Seltene Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 10.000) sind:

Fehlbildung der Vorläuferzellen für Blutzellen im Rückenmark (myelodysplastisches Syndrom)

Bildung vergrößerter roter Blutkörperchen in normaler (Makrozytose) oder verminderter Zahl

(makrozytäre Anämie)

Reaktionen der körpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (Lupus erythematodes) und

Blutgefäßentzündung (Vaskulitis)

schwerwiegender Muskelabbau (Rhabdomyolyse)

abnormales Verhalten

, Lernschwäche

, geistige und körperliche (psychomotorische)

Überaktivität

leichte Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit (kognitive Störung)

Nierenfunktionsstörung (Fanconi-Syndrom), die sich nach Absetzen des Arzneimittels wieder

zurückbildet

erhöhte Insulinspiegel im Blut (Hyperinsulinämie)

Fettleibigkeit

erniedrigte Blutspiegel eines bestimmten Proteins (insulinartiges Wachstumsfaktor-

Bindungsprotein)

chronische Erkrankungen des Gehirns (Enzephalopathie) mit Störungen der Gehirnfunktionen

einschließlich der geistigen Leistungsfähigkeit (vor allem bei höherer Dosierung oder in

Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln gegen Anfälle)

Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Ausgang

Absenkung der Körpertemperatur (Hypothermie)

Reaktionen der Haut (Hautausschlag, Erythema multiforme)

Schmerzen während der Menstruation, unregelmäßige Regelblutungen oder Ausbleiben der

Menstruation, zystisch vergrößerte Eierstöcke (polyzystisches Ovarialsyndrom)

erhöhte Spiegel des männlichen Sexualhormons Testosteron

Unfruchtbarkeit bei Männern

Unterfunktion der Schilddrüse

herabgesetzte Konzentration mindestens eines Gerinnungsfaktors und Störung der

Plättchenfunktion mit veränderten Laborwerten in Bezug auf die Blutgerinnung (siehe auch

Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ und „Schwangerschaft, Stillzeit und

Zeugungs-/Gebärfähigkeit“)

Vitamin-B-Mangel (Biotin-Mangel)

Doppeltsehen

Sehr seltene Nebenwirkungen (betrifft weniger als 1 Behandelten von 10.000) sind:

Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion, die zu weiteren Störungen der Blutbestandteile

(Lymphopenie, Neutropenie, Panzytopenie) oder schwerwiegender Blutarmut (Anämie, Aplasie

der Roten Zelllinie) führen kann

verringerte Natriumspiegel im Blut (Hyponatriämie)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Hemmung der Blutgerinnung (Mangel bestimmter Proteine im Blut) mit verlängerter

Blutungszeit

schwerwiegender Mangel bestimmter weißer Blutzellen (Agranulozytose)

Schwellung von Gesicht, Zunge oder anderen Körperteilen, die zu Atemnot führen kann

(Angioödem)

allergischen Reaktionen

Syndrom mit Hautreaktionen, geschwollenen Lymphknoten, Fieber und möglicher Beteiligung

weiterer Organe (DRESS)

schwere Haut- und Schleimhautreaktionen mit Blasenbildung (Stevens-Johnson-Syndrom und

toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom), siehe auch „Einnahme von Orfiril 600

zusammen mit anderen Arzneimitteln“

Erkrankung mit Wasserretention im Blut und verringerter Urinausscheidung (Syndrom der

inadäquaten ADH-Sekretion, SIADH)

veränderte Schilddrüsenfunktionswerte im Blut (klinische Bedeutung unklar)

Sinnestäuschungen (Halluzinationen)

ausgeprägte Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit (Demenz), einhergehend mit einer

Schrumpfung des Gehirngewebes, die sich nach Absetzen des Arzneimittels zurückbilden

unerwünscht starke Beruhigung

reversible Bewegungsstörungen, die die Steuerung der Muskeltätigkeit durch das Gehirn

beeinflussen (extrapyramidale Störungen)

Ohrenklingen (Tinnitus)

vorübergehender oder auch bleibender Hörverlust (Zusammenhang mit der Einnahme von

Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln nicht gesichert)

Flüssigkeitsansammlung unter dem Rippenfell (eosinophiler Pleuraerguss)

Bettnässen bei Kindern

Verschlechterung des Anfallsleidens

gestörte Spermienproduktion (mit reduzierter Spermienanzahl und/ oder –beweglichkeit)

übermäßiges Haarwachstum bei Frauen im Gesicht und am Körper (Hirsutismus), welches

aufgrund von zystisch vergrößerten Eierstöcken (polyzystisches Ovarialsyndrom) entstehen kann

Nierenversagen, Entzündung des Nierengewebes (interstitielle Nephritis), Verschlechterung der

Nierenfunktion

* Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig.

Diese Nebenwirkungen wurden hauptsächlich bei Kindern beobachten.

Bei einer Langzeittherapie mit Orfiril 600 zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfälle,

insbesondere Phenytoin, kann es zu einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen, einhergehend

mit vermehrten Krampfanfällen, Antriebslosigkeit, Fällen von körperlicher Erstarrung bei wachem

Bewusstsein (Stupor), Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (Choreatiforme

Dyskinesien) und schweren Allgemeinveränderungen im EEG.

Es wurden Fälle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbrüchen)

berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika über eine

lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig

Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Sollten Sie eine oder mehrere der oben genannten Nebenwirkungen bei sich beobachten, so

benachrichtigen Sie Ihren Arzt, damit er über den Schweregrad und die gegebenenfalls erforderlichen

Maßnahmen entscheiden kann.

Bei nicht-dosisabhängigen Nebenwirkungen ist durch den Arzt das Absetzen des Arzneimittels

erforderlich. Besteht der Verdacht, dass eine schwere Leberfunktionsstörung oder eine Schädigung der

Bauchspeicheldrüse vorliegt, muss der Arzt Orfiril 600 sofort absetzen. Vorbeugend sollten auch

Arzneimittel mit gleichem Stoffwechselabbau, die zu ähnlichen Nebenwirkungen führen können,

abgesetzt werden. In Einzelfällen kann das klinische Bild trotzdem fortschreiten.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Orfiril 600 aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel angegebenen Verfalldatum nicht mehr

verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Die magensaftresistenten Dragees dürfen erst unmittelbar vor Einnahme aus dem Behältnis

entnommen werden.

Dose fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: Bei Verfärbung,

Quellung oder Rissen im Lack sind die magensaftresistenten Dragees auch vor Ablauf des

angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwendbar.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu

entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Orfiril 600 enthält:

Der Wirkstoff ist: Natriumvalproat

1 magensaftresistentes Dragee enthält 600 mg Natriumvalproat (entsprechend 520,56 mg

Valproinsäure)

Die sonstigen Bestandteile sind:

Calciumbehenat (DAB), Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Macrogol 6000, Methacrylsäure-

Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.), Polysorbat 80, Natriumdodecylsulfat, Siliciumdioxid

(methyliert), Talkum, Triacetin, Titandioxid (E171).

Wie Orfiril 600 aussieht und Inhalt der Packung:

Weißes bis schwach gelbliches, längliches, gewölbtes magensaftresistentes Dragee.

Orfiril 600 ist in Packungen mit 50, 100 und 200 magensaftresistenten Dragees erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

DESITIN Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg

Telefon: (040) 5 91 01-525

Telefax: (040) 5 91 01-377

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Februar 2020.

__________________________________________________________________

Weitere Darreichungsformen

Orfiril long 150 mg (Hartkapseln, retardiert), Orfiril long 300 mg (Hartkapseln, retardiert), Orfiril long

500 mg (Beutel mit Retard-Minitabletten), Orfiril long 1000 mg (Beutel mit Retard-Minitabletten),

Orfiril 150 (magensaftresistente Dragees), Orfiril 300 (magensaftresistente Dragees), Orfiril Saft

(Lösung zum Einnehmen), Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC)

FACHINFORMATION

▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle

Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind

aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von

Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8.

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orfiril 150, 150 mg, magensaftresistentes Dragee

Orfiril 300, 300 mg, magensaftresistentes Dragee

Orfiril 600, 600 mg, magensaftresistentes Dragee

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 magensaftresistentes Dragee enthält 150/300/600 mg Natriumvalproat (entsprechend

130,14/260,28/520,56 mg Valproinsäure).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Orfiril 300/600: 41,4 mg/82,8 mg Natrium pro Dragee.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

magensaftresistentes Dragee

Orfiril 150, Orfiril 300

Weißes bis schwach gelbliches, rundes, gewölbtes magensaftresistentes Dragee

Orfiril 600

Weißes bis schwach gelbliches, längliches, gewölbtes magensaftresistentes Dragee

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

Generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-

klonischen Anfällen

fokalen und sekundär-generalisierten Anfällen

zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z.B. fokalen Anfällen mit einfacher

und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese

Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Kleinkindern sind Valproinsäure-haltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl;

Orfiril sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als

Monotherapie angewendet werden.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter

Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten

eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen

Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen

werden.

Valproat wird entsprechend dem Valproat-Schwangerschaftsverhütungsprogramm verschrieben und

abgegeben (Abschnitte 4.3 und 4.4).

Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben

werden, wenn möglich als Retardformulierung. Die tägliche Dosis sollte in mindestens zwei

Einzeldosen aufgeteilt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Dosierung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei

Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal

wirksamen Dosis.

In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5 – 10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht,

die alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen

deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und für eine präzise Einstellung der Erhaltungsdosis steht

Orfiril in verschiedenen Wirkstärken zur Verfügung: als magensaftresistentes Dragee mit 150 bzw.

300 bzw. 600 mg sowie als Lösung zum Einnehmen mit 60 mg/ml.

Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlung im Allgemeinen für:

Erwachsene und ältere Patienten 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

Jugendliche 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

Kinder 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle

Lebensalter

Körpergewicht

(in kg)

Durchschnittl. Dosis

(in mg/Tag

1

)

Erwachsene

ab ca. 60

1200-2100

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40-60

600-1500

bezogen auf mg Natriumvalproat

Kinder:

3-6 Monate

6-12 Monate

1-3 Jahre

3-6 Jahre

7-14 Jahre

ca. 5,5-7,5

ca. 7,5-10

ca. 10-15

ca. 15-25

ca. 25-40

150-300

300-450

450-600

600-1200

Wird Orfiril in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer früheren Medikation gegeben,

muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders die des Phenobarbitals,

unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies

ausschleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist etwa 4-6 Wochen nach

der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsäure zu

kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 µg Valproinsäure/ml nicht

überschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure

im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend für eine

Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der

Valproinsäuregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann(s. auch Pkt.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften).

Die Tagesdosis kann auf 2-4 Einzelgaben verteilt werden.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle

Art der Anwendung

Die magensaftresistenten Dragees sollten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern)

unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Orfiril sollte im Einzelfall ein Facharzt

(Neurologe, Neuropädiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen

der Medikation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das Absetzen muss

in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen. Kinder können der Dosis pro kg

Hinweise:

Für Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit

niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Lösung bzw. "Saft") verwendet werden.

Für Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit

niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Orfiril Saft oder Dragees zu 150 mg).

Körpergewicht entwachsen, anstelle altersgemäßer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht

verschlechtern sollte.

4.3

Gegenanzeigen

Orfiril ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende

Leber- und Pankreasfunktionsstörungen

Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Therapie bei

Geschwistern

Porphyrie

Blutgerinnungsstörungen

bekannte Störungen des Harnstoffzyklus (siehe Abschnitt 4.4)

während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen

Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Valproat darf nicht angewendet werden bei Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden,

die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden

Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im

Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe

Abschnitt 4.4) besteht.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Orfiril darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden (relative Gegenanzeige) bei:

Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich

mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

Knochenmarkschädigung

metabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborener Enzymopathie

Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie

systemischem Lupus erythematodes.

Leber- und Pankreasschädigung

Gelegentlich (

1/1000 -

1/100) sind schwere Schädigungen der Leber mit tödlichem Ausgang

beobachtet worden. Am häufigsten betroffen waren Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an

schweren epileptischen Anfällen litten, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale

Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe

sollte die Valproinsäure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Die

Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 10. Lebensjahres) die

Häufigkeit der Lebererkrankungen beträchtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Fälle wurden Leberschäden innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie

beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche, und zumeist bei der gleichzeitigen

Anwendung anderer Antiepileptika.

Schwere, lebensbedrohende Schädigungen von Leber oder Pankreas treten gelegentlich auf und

kommen fast ausschließlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten vor. Betroffen sind vorwiegend

Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfachbehinderte Kleinkinder unter Kombinationstherapie.

Klinische Symptome

Meistens zeigen sich klinische Auffälligkeiten (Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen,

Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsäure, Müdigkeit, Schlappheit,

Zunahme von Frequenz/Schwere der Anfälle, Hämatome/Epistaxis, Ödeme der Augenlider/unteren

Extremitäten, Ikterus) schon vor der Veränderung von Laborwerten.

Besonders zu Behandlungsbeginn können die Leberenzyme auch unabhängig von einer

Leberfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein. Der klinischen Überwachung der Patienten kommt

deshalb größere Bedeutung zu als den Laborbefunden.

Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung:

Vor Behandlungsbeginn ausführliche klinische Untersuchungen (insbesondere hinsichtlich

Stoffwechselstörungen, Hepatopathie, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstörungen) und

laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, γ-GT,

alkalischer Phosphatase, Lipase,

-Amylase im Blut, Blutzucker, Gesamteiweiß, Quick, PTT,

Fibrinogen, Faktor VIII und assoziierten Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen

(besonders bei Fieber), die Eltern/Bezugspersonen sind auf Zeichen einer Leberschädigung (s.o.)

hinzuweisen und in die Überwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder

telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste ärztliche und laborchemische

Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und

52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sind anzuweisen, bei klinischen Auffälligkeiten und unabhängig von diesem Zeitplan sofort den

behandelnden Arzt zu informieren.

Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffälligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen

Untersuchung außerdem Gerinnungsparameter. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten

sind nur noch 2-3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche

Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn

anzuraten. Diese Kontrollen sollten Blutbild (inklusive Thrombozyten), Leberwerte und

Pankreasfunktionstests umfassen.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:

nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder

Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2-3facher Erhöhung der Lebertransaminasen auch

ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichter

(eineinhalb- bis zweifacher) Erhöhung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaftem

Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.

Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im

Serum in Betracht gezogen werden und die Dosis ggf. reduziert werden.

Lupus erythematodes

Die Anwendung von Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln führt nur selten zu Reaktionen des

Immunsystems. Trotzdem sollte bei Patienten, die Anzeichen eines Lupus erythematodes zeigen, der

Einsatz nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Hyperammonämie

Unter der Behandlung mit Valproinsäure-haltigen Präparaten kann es zu einem Anstieg des

Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Deshalb ist beim Auftreten von Symptomen

wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der

Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Präparates zu

reduzieren. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklusses

sollte bereits vor Beginn einer Valproinsäuretherapie eine genaue Abklärung eventueller

Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonämie zu vermeiden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.8).

Verschlechterung des Anfallsleidens

Wie bei anderen Antiepileptika auch kann es unter der Behandlung mit Valproinsäure-haltigen

Arzneimitteln zur Verschlechterung des Anfallsleidens kommen.

Gastrointestinale Symptome

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsäure-Behandlung selten auch eine harmlose, meist

vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich

von selbst oder nach Dosisverringerung zurückbildet.

Gerinnungsstatus

Vor einem operativen oder zahnärztlichen Eingriff ist der Gerinnungsstatus zu überprüfen. Bei

gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des Quick-

Wertes empfohlen.

Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden.

Gewichtszunahme

Patienten sollen auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden.

Geeignete Maßnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.

Absetzen der Therapie mit Valproinsäure

Das Absetzen von Valproinsäure oder die Umstellung auf ein anderes Antiepileptikum müssen

schrittweise und mit besonderer Vorsicht erfolgen. Abrupte Änderungen der Dosierung können zu

einer plötzlichen Verschlechterung der epileptischen Anfälle führen.

Bei der Beobachtung nicht-dosisabhängiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels

angezeigt.

Beeinflussung von Labortests

Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht

auf Ketoazidose eine mögliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung

berücksichtigt werden.

HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die

Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser In-vitro-Effekt ist gering ausgeprägt und abhängig von den

eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenüber Natriumvalproat

auf zellulärer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhängig

davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die

Bewertung von Ergebnissen der routinemäßigen Bestimmung der Virusbelastung einbezogen werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in

verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, Placebo-

kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von

Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung

ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der

Einnahme von Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen

Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten

(und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für

Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat

ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Missbildungen und neurologische

Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitt 4.6).

Orfiril ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen

Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms:

Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

dass die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden, wobei sie in

diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass

Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst

ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind.

dass alle Patientinnen hinsichtlich ihrer Gebärfähigkeit eingeschätzt werden.

dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer

Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser

Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich)

während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen.

dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der

Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen

zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (weitere Informationen sind im Unterabschnitt

„Empfängnisverhütung“ in diesem eingerahmten Warnhinweis zu finden).

dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung

der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen

Spezialisten durchzuführen ist.

dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine

Schwangerschaft plant, um eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative

Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der

Empfängnisverhütung, sicherzustellen.

dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich

ihren Arzt aufzusuchen.

dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat.

dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen im

Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes

Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).

Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn,

dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft

ausschließen.

Mädchen

Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen die

Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat

anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.

Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen, bei denen die

erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener

Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich

des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

Bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende

Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative

Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen. Stellt Valproat die einzige geeignete

Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger

Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Spezialist sollte alles

daransetzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das

Erwachsenenalter erreichen.

Schwangerschaftstest

Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Um

eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der

Behandlung mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor

durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma-basierter Schwangerschaftstest) negativ

ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten

Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert

werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie

keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige

Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein

Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der

Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der

Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen,

wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten

Maßnahmen sicherzustellen. Selbst bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche

Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen.

Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten

Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die

geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende

Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder

jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt

verstanden hat.

Schwangerschaftsplanung

Für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden,

ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut

beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles darangesetzt werden, vor

der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative

Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.6). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau

weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei

der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Schwangerschaft

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an

einen Spezialisten überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und

alternative Optionen erwogen werden können. Patientinnen, die während der Schwangerschaft

Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung

in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der

Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann (siehe

Abschnitt 4.6).

Apotheker müssen sicherstellen,

dass die Patientenkarte bei jeder Abgabe von Valproat ausgehändigt wird und dass die

Patientinnen deren Inhalt verstehen.

dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat nicht abzubrechen und

im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten

aufzusuchen.

Schulungsmaterial

Um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen, eine Valproat-

Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber

Schulungsmaterial zur Verfügung, das entsprechende Warnhinweise enthält sowie Leitlinien zur

Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum

Schwangerschaftsverhütungsprogramm. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat

anwenden, ist ein Leitfaden für Patienten und eine Patientenkarte auszuhändigen.

Ein jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist vom Spezialisten zu

Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat zu

verwenden.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale

Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die

durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht

werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen

Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma

(POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine höhere Rate

an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen

gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer

Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich nicht

geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei

Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer

Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit

okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen

klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe

Abschnitt 4.3).

Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel sollten auf das

erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden.

Natriumgehalt

Ein Dragee Orfiril 300 mg enthält 1,8 mmol (41,4 mg) Natrium.

Ein Dragee Orfiril 600 mg enthält 3,6 mmol (82,8 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer)

Diät.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Orfiril mit anderen Antikonvulsiva ist zu beachten, dass wechselseitige

Beeinflussungen der Wirkstoffkonzentrationen im Serum möglich sind.

Valproinsäure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin

erhöhen die Valproinsäure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital kann die Menge an Metaboliten von

Valproinsäure zunehmen. Daher sollten Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden,

sorgfältig hinsichtlich Symptomen einer Hyperammonämie überwacht werden.

Felbamat erhöht dosisabhängig die Serumkonzentration von freier Valproinsäure linear um 18 %.

Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem potentiell krampfauslösende

Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfällen führen.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig

Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel in

etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die

Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf

Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung

sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Valproinsäurekonzentration im Serum kann durch die gleichzeitige Gabe von Cimetidin,

Erythromycin und Fluoxetin erhöht werden. Es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen die

Valproinsäurekonzentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetineinnahme erniedrigt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln und Antikoagulantien oder

Acetylsalicylsäure kann es zu erhöhter Blutungsneigung kommen. Außerdem vermindert

Acetylsalicylsäure die Bindung von Valproinsäure an Plasmaproteine. Eine gleichzeitige Gabe von

Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsäure sollte bei Fieber und Schmerzen,

besonders bei Säuglingen und Kleinkindern, unterbleiben. Deshalb werden bei gleichzeitiger

Anwendung regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnungswerte empfohlen.

Rifampicin kann den Valproinsäureserumspiegel erniedrigen, was zu einem fehlenden therapeutischen

Effekt führt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von

Valproinsäure notwendig sein.

Der Plasmaspiegel von Valproat wird bei gleichzeitiger Anwendung von Protease-Inhibitoren wie

Lopinavir oder Ritonavir erniedrigt.

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin kann den Plasmaspiegel von Valproat erniedrigen.

Valproinsäure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der Phenobarbital-Konzentration durch

Valproinsäure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) äußern kann. Falls diese

auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z. T. zu

Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer

Kombinationstherapie eine sorgfältige Überwachung empfehlenswert.

Bei Therapie mit Phenytoin kann durch die zusätzliche Gabe von Orfiril oder einer Dosiserhöhung von

Orfiril die Menge des freien Phenytoins ansteigen (Konzentration des nicht eiweißgebundenen,

wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das

Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden

(siehe auch Abschnitt 4.8).

Der Serumspiegel von Phenytoin kann bei Kindern nach gleichzeitiger Verabreichung von

Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden.

In der Kombinationstherapie mit Valproinsäure und Carbamazepin wurden Symptome beschrieben,

die möglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch

Valproinsäure zurückzuführen sind. Der Serumspiegel des pharmakologisch aktiven Metaboliten

Carbamazepin-10, 11-epoxid kann durch Valproinsäure bis in den toxischen Bereich erhöht werden,

obwohl der Carbamazepin-Spiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs bleibt. Klinisches

Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis von

Carbamazepin sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproat verdrängte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte

dessen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem

Diazepam erhöht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-

Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Natriumvalproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine

Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis zu 40 % zur Folge.

Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher ggf. angepasst

werden sollte. Es gibt Verdachtsmomente, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und

Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln das Risiko von Hautreaktionen erhöht ist, da einzelne Fälle

schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer

Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach

entsprechender Behandlung zurückbildeten.

Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhöhen.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden

beeinflusst.

Valproinsäure kann die zentraldämpfende Wirkung von Arzneimitteln (z. B Barbiturate, Neuroleptika,

Benzodiazepine, Antidepressiva, MAO-Hemmer) verstärken. Bei entsprechenden Kombinationen

sollten die Patienten sorgfältig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht

auf Ketoazidose eine mögliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung

berücksichtigt werden.

Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstärkter

Toxizität des Zidovudins führen kann.

Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Nimodipin, sodass der Serumspiegel von Nimodipin

unter Kombinationsbehandlung stark ansteigen kann.

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Ethosuximid erhöhen, was mit einem erhöhten

Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen verbunden ist. Bei gleichzeitiger Gabe der beiden

Arzneimittel wird die Kontrolle des Plasmaspiegels von Ethosuximid empfohlen.

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin erniedrigen.

Valproinsäure kann den Plasmaspiegel von Rufinamid erhöhen. Dieser Anstieg ist von der

Valproinsäurekonzentration abhängig. Insbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten, da der Effekt

bei diesen stärker ist.

Valproinsäure kann zu einem erhöhten Blutspiegel von Propofol führen. Bei gleichzeitiger

Anwendung mit Valproat sollte eine Dosisreduktion von Propofol in Erwägung gezogen werden.

Sonstige:

Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten ("Pille") wird durch Valproinsäure nicht

vermindert, da Valproinsäure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die

Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken können.

Die gleichzeitige Gabe enzyminduzierender Arzneimittel kann mit einem erhöhten Risiko für

Lebertoxizität und Hyperammonämie verbunden sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure und Topiramat ist über Enzephalopathie und/oder einen

Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) berichtet worden. Zu einer

Hyperammonämie kann es auch bei Anwendung von Valproinsäure zusammen mit Acetazolamid

kommen, wodurch das Risiko für eine Enzephalopathie erhöht sein kann.

Patienten, die mit diesen beiden Arzneistoffen behandelt werden, sollten sorgfältig hinsichtlich

Anzeichen für eine hyperammonämische Enzephalopathie überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer

Neutropenie/Leukopenie erhöht sein.

Bei einer Kombinationstherapie mit Lithium sollte die Plasmakonzentration beider Arzneistoffe

regelmäßig überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei

Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure,

Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Valproat ist zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft kontraindiziert, es sei denn,

es stehen keine geeigneten Alternativen zur Behandlung der Epilepsie zur Verfügung. Die

Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter ist kontraindiziert, es sei denn, die

Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3

und 4.4).

Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln

mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass bei der

Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu

einem höheren Risiko für angeborene Missbildungen führt, als eine Valproat-Monotherapie.

Angeborene Missbildungen

Daten aus einer Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es

bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine

Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95 % KI:

8,16–13,29). Dies stellt ein höheres Risiko für schwerwiegende Missbildungen als in der

Allgemeinbevölkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2–3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhängig, doch

es lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen

Missbildungen. Zu den häufigsten Arten von Missbildungen zählen Neuralrohrdefekte, faziale

Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren,

des Urogenitaltraktes, der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie

zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme.

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu

unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann.

Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine

Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Über den genauen

Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten

Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht,

kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu

30–40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später

an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz

(Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber

Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7–10 Punkte niedriger als bei

Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfaktoren nicht

ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung

bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.

Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfügbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im

Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen

Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen.

Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine

höhere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-

/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) auftreten.

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter (siehe oben und in Abschnitt 4.4)

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant

Bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein

in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und

alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles darangesetzt werden, vor der Empfängnis

und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung

umzustellen (siehe Abschnitt 4.4). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von

Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten

Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Schwangere

Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie kontraindiziert, es sei denn,

es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an

einen Spezialisten überwiesen werden, damit dieser alternative Behandlungsoptionen erwägen kann.

Während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status

epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des

ungeborenen Kindes führen kann.

Wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger

Erwägung alternativer Behandlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur

Behandlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen:

Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in

mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind. Es kann ratsam sein, die

Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe

Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit

ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin

überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft

beurteilen und entsprechend aufklären kann. Eine spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um

möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen. Eine

Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei

allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare Daten nicht darauf

schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine

Exposition gegenüber Valproat bedingt sind, verhindert.

Risiken für Neugeborene

In sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft

Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet.

Dieses hämorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie und/oder

einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde darüber hinaus über

Afibrinogenämie berichtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer

durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-

abhängigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen

Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie

Gerinnungstests durchgeführt werden.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft

Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypoglykämie berichtet.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben,

wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft

Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit,

Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfe

und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen

Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden

hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf

die Behandlung mit Orfiril verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Orfiril zu unterbrechen ist.

Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau

zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte

Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die

Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass

die Fertilitätsstörungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Orfiril, bei höherer Dosierung oder in Kombination mit am

Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln können zentralnervöse Wirkungen wie z. B.

Schläfrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass – unabhängig von der

Auswirkung des behandelten Grundleidens – die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr

oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchführung von Tätigkeiten, die mit Sturz- oder

Unfallgefahr einhergehen, beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem

Alkoholgenuss.

4.8

Nebenwirkungen

Sehr häufig (

1/10)

Häufig (

1/100, < 1/10)

Gelegentlich (

1/1000, < 1/100)

Selten (

1/10000, < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: myelodysplastisches Syndrom

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie und Leukopenie, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer

nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbilden

Gelegentlich: Blutungen*

Selten: makrozytäre Anämie, Makrozytose

Sehr selten: Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion, die zu Lymphopenie, Neutropenie,

Panzytopenie, Anämie oder Aplasie der Roten Zelllinie führen kann

Nicht bekannt: Agranulozytose, erniedrigte Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Veränderungen in den immunologischen Abwehrmechanismen (Blutgefäßentzündung, Lupus

erythematodes)

Nicht bekannt: allergische Reaktionen, Angioödem

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern

typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhte Androgenspiegel)

Selten: Hypothyreose

Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: isoliert und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der

Leberfunktionsparameter, die keinen Therapieabbruch erfordert.

Häufig: Gewichtszunahme*

(Risikofaktor für polyzystisch-ovarielles Syndrom, daher sorgfältige

Überwachung nötig, siehe Abschnitt 4.4) oder Gewichtsabnahme*

, erhöhter Appetit*

oder auch

Appetitlosigkeit*

Selten: Hyperinsulinämie, Adipositas

Sehr selten: Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Aggression*

, Agitiertheit*

, Aufmerksamkeitsstörungen*

Gelegentlich: Verwirrtheit*

, Reizbarkeit*

Selten: abnormales Verhalten*

, psychomotorische Hyperaktivität*

, Lernschwäche*

Nicht bekannt: Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit*

, Schläfrigkeit*

, Tremor*

oder Parästhesien*

, eingeschränktes

Erinnerungsvermögen, Nystagmus, Schwindelgefühl

Gelegentlich: Enzephalopathie*

, Stupor*

und Lethargie bis hin zum transienten Koma,

Kopfschmerzen*

, Spastizität*

, Ataxie*

, Hyperaktivität*

Selten: kognitive Störungen, Doppeltsehen

Nicht bekannt: Verschlechterung des Anfallsleidens, Sedierung, reversible extrapyramidale Störungen

(z. B. Parkinsonismus), Demenz vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie (nach Absetzen der

Medikation reversibel)

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Nicht bekannt: Tinnitus, Hörverlust (reversibel oder irreversibel, Kausalzusammenhang nicht gesichert)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Nicht bekannt: eosinophiler Pleuraerguss

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe*

, Erbrechen*

, Zahnfleischerkrankungen (hauptsächlich Gingivahyperplasie),

Stomatitis

Gelegentlich: bei Einnahme der magensaftresistenten Dragees Übelkeit und Magenschmerzen

(besonders zu Beginn der Behandlung, meist vorübergehend), Hypersalivationen*

Selten: Schädigung der Bauchspeicheldrüse (teilweise mit tödlichem Ausgang)

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhung der Leberenzyme

Gelegentlich: schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen (dosisunabhängig,

Risiko bei Kindern deutlich erhöht, insbesondere bei Kombinationstherapie, siehe auch Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: vorübergehender Haarausfall (beim Nachwachsen lockigeres Haar), Veränderungen in der

Haarpigmentierung (z. B. Ergrauen), Nagel- und Nagelbetterkrankungen

Selten: Reaktionen der Haut (Exanthem, Erythema multiforme)

Nicht bekannt: schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

bzw. Lyell-Syndrom), Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS), siehe auch „Erkrankungen des Immunsystems“, Hirsutismus (z. B. aufgrund des

polyzystischen Ovarialsyndroms)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4)

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu

pathologischen Frakturen bei Patienten, die Natriumvalproat über eine lange Zeit angewendet haben.

Der Mechanismus, über den Natriumvalproat den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Erkrankungen der Niere und der Harnwege

Selten: nach Absetzen reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Acidose, Phosphaturie,

Aminoacidurie, Glucosurie)

Nicht bekannt: Enuresis bei Kindern, interstitielle Nephritis, Verschlechterung der Nierenfunktion,

Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Polyzystisches Ovarialsyndrom, Unfruchtbarkeit bei Männern

Nicht bekannt: gestörte Spermatogenese (mit reduzierter Spermienanzahl und/oder –motilität)

Kongenitale, familiaere und genetische Erkrankungen

Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: periphere Ödeme*

Selten: Hypothermie

Untersuchungen

Selten: erhöhte Testosteronspiegel, erniedrigte Spiegel des insulinartigen Wachstumsfaktor-

Bindungsproteins. Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von mindestens einem

Gerinnungsfaktor führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch

eine verlängerte Blutungszeit bedingen. Dies kann sich in veränderten Resultaten in Koagulationstests

(wie verlängerte Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Thrombinzeit oder INR, siehe

Abschnitt 4.4 und 4.6) zeigen.

Es kann zu einem Biotin/Biotinidase-Mangel kommen.

Nicht bekannt: veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter (klinische Relevanz unklar)

Besonders zu Beginn der Behandlung

Dosisabhängige Nebenwirkungen

Diese Nebenwirkungen wurden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.

Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln eine

Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht geklärt ist, und die nach Absetzen des

Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fällen ein erhöhter Ammoniakspiegel sowie bei

Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben.

Selten wurde, vor allem bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen

Antiepileptika, auch über chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie

Störungen höherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend

geklärt wurde.

Gelegentlich wurden Fälle von Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Koma beobachtet, die

zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei

Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei

einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhöhung

auf.

Bei einer Langzeittherapie mit Orfiril zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere

Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte

Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie),

Bewegungsstörungen (Choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.

Besondere Aufmerksamkeit muss im Laufe der Behandlung auf folgende Anzeichen einer

Leberschädigung gerichtet werden:

Verringerung antiepileptischer Wirkung, die durch erneutes Auftreten oder Zunahme epileptischer

Anfälle gekennzeichnet ist; länger andauernde Symptome wie körperliches Schwächegefühl,

Teilnahmslosigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit und wiederholtes Erbrechen oder unklare

Oberbauchbeschwerden, vermehrte Gewebewassereinlagerung im ganzen Körper oder in Teilen

davon, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Unruhe oder Bewegungsstörungen.

Selten wurde auch eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse mit ähnlichen Beschwerden beobachtet.

Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Säuglinge und Kleinkinder ärztlich engmaschig überwacht

werden.

Sind die oben erwähnten Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, so sind neben einer

gründlichen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen vorzunehmen (s. Sonstige

Hinweise 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Möglichkeit einer Mehrfach-Intoxikation z. B.

durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsäure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50 - 100 µg/ml) eine relativ geringe

Toxizität. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsäure bei Serumspiegeln über 100 µg/ml

bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen.

Einzelfälle akuter und chronischer Überdosierung mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur

bekannt.

Symptome einer Überdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustände, Sedation bis hin zum Koma,

Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfällen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre wie respiratorische Störungen,

zerebrales Ödem, metabolische Azidose, Hypernatriämie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen wie

z. B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen hervor.

Aufgrund des in der Valproatformulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu

einer Hypernatriämie kommen.

Maßnahmen bei Überdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allgemeine Maßnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem

Organismus und Stützung der Vitalfunktionen beschränken.

Wenn möglich ist initial, innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme, Erbrechen auszulösen bzw. eine

Magenspülung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist intensivmedizinische

Überwachung erforderlich.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und

-transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird, besonders bei

Kindern, eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, aber mit

Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrübung ist als wirksam

beschrieben worden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Fettsäurederivate

ATC-Code: N03A G01

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven

Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsäure wird eine Erhöhung der GABA-

mediierten Inhibition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine

direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanälchen oder neuronalen Membranen angenommen.

Es gibt Hinweise darauf, dass Natriumvalproat unempfindlich gegenüber Multidrug-Transportern ist.

Multidrug-Transporter-Proteine entfernen Arzneistoffe aus dem Gehirn und können so die

Antiepileptika-Konzentration am Wirkort erniedrigen. Die Überexpression von Multidrug-

Transportern kann zu einer Pharmakoresistenz und somit zur Entwicklung eines therapieresistenten

Status epilepticus oder einer therapierefraktären Epilepsie führen. Präklinische Studien und In-vitro-

Untersuchungen zeigten, dass Valproat nicht von Multidrug-Transportern aus dem Gehirn

ausgeschleust wird (bzw. kein Substrat für MDT ist). Die Entwicklung einer Multidrug-Transporter-

basierten Pharmakoresistenz für Valproat wird somit als unwahrscheinlich erachtet.

Valproinsäure ist in Wasser sehr schwer löslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht

löslich (1:0,4).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsäure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und

nahezu vollständig resorbiert.

Serumspiegel, Plasmaproteinbindung, Verteilung

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hängt von der galenischen Darreichungsform ab:

bei Lösungen wird sie innerhalb von 0,5 - 2 Stunden, bei Tabletten innerhalb 1 - 4 Stunden erreicht.

Bei magensaftresistenten Zubereitungen ergibt sich die maximale Serumkonzentration nach 2 - 8

Stunden mit einer Verzögerung von 1 - 4 Stunden. Hierbei wurden nach einer Dosis von 600 mg

maximale Serumkonzentrationen zwischen 46 - 88 µg/ml gemessen.

Es besteht keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration.

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50 - 100 µg/ml angegeben.

Oberhalb von 100 µg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Der

Steady-State-Serumspiegel wird in der Regel innerhalb von 3 – 4 Tagen erreicht.

In der Zerebrospinalflüssigkeit liegt die Valproinsäure-Konzentration bei 10 % der jeweiligen

Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg, bei Jüngeren

0,13 - 0,19 l/kg.

Valproinsäure wird zu 90 - 95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei höherer

Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei älteren Patienten sowie bei

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen niedriger. In einer Studie wurden erhöhte Werte

freien Wirkstoffes (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion

beobachtet.

Die Valproinsäuregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann

bei Vorliegen einer Hypoproteinämie jedoch im wesentlichen unverändert sein, sie kann aber auch

aufgrund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Metabolismus, Ausscheidung

Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie

- und

-Oxidation. Etwa 20 % der

applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr

als 20 Metabolite, wobei die der ω-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 %

der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin. Hauptmetabolit ist die 3-Keto-

Valproinsäure, die zu 3 -60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv

wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklärt.

Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden

liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhöht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Monotherapie durchschnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch

bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und

Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit, in Abhängigkeit von der Enzyminduktion, auf Werte zwischen

4 und 9 Stunden. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen

10 und 67 Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet,

oberhalb von 2 Monaten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlängert. Im Falle von Überdosierung wurden

Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die

hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich

hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass sich im Verlauf der Schwangerschaft die Plasmaproteinbindung verändert

und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsäure zunehmen kann.

Übergang in die Muttermilch

Valproinsäure ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Im Steady-state beträgt die

Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz

Eine im Jahr 1990 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 14 Probanden (männlich, im Alter

von 20-33 Jahren) nach Einmalgabe von Orfiril 300 Dragees ergab folgende Werte:

Orfiril 300

maximale Plasma-

konzentration

25,6

3,9 µg/ml

Zeitpunkt der maximalen

Plasmakonzentration

0,5 h

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-

455,2

128,9 µg/mlxh

Kurve

(AUC):

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Serumspiegelverläufe in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden nach hohen oralen Dosen (250 mg/kg bei

Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine

insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.

Mutagenitätstests an Bakterien sowie an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein

mutagenes Potential.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosierungen

wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei männlichen Ratten beobachtet. Valproinsäure erwies

sich in Tierstudien als teratogen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumbehenat, Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Macrogol 6000, Methacrylsäure-Ethylacrylat-

Copolymer (1:1) (Ph.Eur.), Natriumdodecylsulfat, Polysorbat 80, Siliciumdioxid (methyliert), Talkum,

Triacetin, Titandioxid (E 171).

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dose fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Orfiril 150

Glasbehältnis mit einem Stopfen aus Polyethylen

Polyethylen-Behältnis mit Schraubdeckel aus Polypropylen

50 magensaftresistente Dragees

100 magensaftresistente Dragees

200 magensaftresistente Dragees

Klinikpackung 1000 (10x100)

Orfiril 300

Glasbehältnis mit einem Stopfen aus Polyethylen

Polypropylen-Behältnis mit Stopfen aus Polyethylen

Polyethylen-Behältnis mit Schraubdeckel aus Polypropylen

50 magensaftresistente Dragees

100 magensaftresistente Dragees

200 magensaftresistente Dragees

Klinikpackung 500 (10x50)

Orfiril 600

Polypropylen-Behältnis mit Stopfen aus Polyethylen

Polyethylen-Behältnis mit Schraubdeckel aus Polypropylen

50 magensaftresistente Dragees

100 magensaftresistente Dragees

200 magensaftresistente Dragees

Klinikpackung 500 (10x50)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg

Telefon: (040) 5 91 01-525

Telefax: (040) 5 91 01-377

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Orfiril 150 1691.02.00

Orfiril 300 1691.01.00

Orfiril 600 1691.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Orfiril 150 19.03.1982

Orfiril 300 19.03.1982

Orfiril 600 20.05.1981

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Orfiril 150 20.11.2003

Orfiril 300 20.11.2003

Orfiril 600 20.11.2003

10.

STAND DER INFORMATION

07.02.2020

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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