Orfiril 500 mg magensaftresistente überzogene Tablette

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Natriumvalproat
Verfügbar ab:
Desitin Arzneimittel GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
sodium valproate
Darreichungsform:
magensaftresistente überzogene Tablette
Zusammensetzung:
Natriumvalproat 500.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
43630.01.00

Gebrauchsinformation

LesenSiediegesamteGebrauchsinformationsorgfältigdurch,

bevorSiemitderEinnahmediesesArzneimittelsbeginnen.

-HebenSiedieGebrauchsinformationauf.Vielleicht

möchtensiediesespäternochmalslesen.

-WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichbitte

anIhrenArztoderApotheker.

-DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlich

verschrieben.GebenSieesnichtanDritteweiter.Es

kannanderenMenschenschaden,auchwenndiesedasselbe

KrankheitsbildhabenwieSie.

-WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSie

erheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungen

bemerken,dienichtindieserGebrauchsinformation

angegebensind,informierenSiebitteIhrenArztoder

Apotheker.

DieseGebrauchsinformationbeinhaltet:

1.WasistOrfiril®500mgundwogegenwirdes

eingenommen?

2.WasmüssenSievorderEinnahmevonOrfiril®500mg

beachten?

3.WieistOrfiril®500mgeinzunehmen?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistOrfiril®500mgaufzubewahren?

6.WeitereInformationen

Orfiril®500mg

magensaftresistentüberzogeneTabletten

PFWirkstoff:Natriumvalproat

1. WASISTOrfiril®500mgUNDWOGEGENWIRDESANGEWENDET?

Orfiril®500mgisteinMittelzurBehandlungvonAnfallsleiden

(Antiepileptikum)

Orfiril®500mgwirdeingenommenzurBehandlungvon

-Anfällen,dievonbeidenGehirnhälftenausgehen

(generalisierteAnfälle,z.B.Absencen,myoklonische

undtonisch-klonischeAnfälle)

-Anfällen,dievoneinemumschriebenenGebietdes

Gehirnsausgehen(fokalenAnfällen)undsichunter

UmständenaufbeideHirnhälftenausbreiten(sekundär

generalisierteAnfälle)

-Orfiril®500mgkannbeianderenAnfallsformen,z.B.

fokalenAnfällenmiteinfacherundgemischter

(komplexer)SymptomatiksowiebeiAnfällen,diesich

voneinemumschriebenenHirngebietaufbeide

Hirnhälftenausbreiten(sekundärgeneralisierte

Anfälle)zusammenmitanderenArzneimittelngegen

Anfallsleideneingenommenwerden,wenndiese

Anfallsformenaufdieüblicheantiepileptische

Behandlungnichtansprechen.

Hinweis:

--------

BeiKleinkindernistOrfiril®500mgnurinAusnahmefällenMittel

dererstenWahl;dasMittelsolltebeiKleinkindernnurunter

besondererVorsichtnachstrengerNutzen-Risiko-Abwägungund

möglichstnichtzusammenmitanderenArzneimittelngegen

Anfallsleidenangewendetwerden.

2.WASMÜSSENSIEVORDEREINNAHMEVONOrfiril®500mgBEACHTEN?

Orfiril®500mgdarfnichteingenommenwerden

-wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenüberValproinsäure,

ihreSalzeodereinemdersonstigenBestandteilesind

-beiLebererkrankungenindereigenenoderfamiliären

Vorgeschichtesowiebeibestehendenschwerwiegenden

FunktionsstörungenderLeberoderBauchspeichel drüse

-beiFunktionsstörungenderLebermittödlichemAusgangwährend

einerValproinsäure-BehandlungbeiGeschwi stern

-beiangeborenenodererworbenenStörungenimStoffwechseldes

Blutfarbstoffes(Porphyrie)

-beiBlutgerinnungsstörungen.

BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonOrfiril®500mgist

erforderlich

-BeieinerfrüherenSchädigungdesKnochenmarks;indiesem

FallisteinestrengeärztlicheÜberwachungerforderlich

(Blutbildkontrollen)

-BeisystemischemLupuserythematodes(eineReaktionder

körpereigenenAbwehrgegeneigenesBindegewebe)

-BeiStoffwechselerkrankungen,insbesondereangeborenen

Enzymmangelkrankheiten.

WährendderBehandlungmitvalproinsäurehaltigen

ArzneimittelnkanneszueinemAnstiegdes

Ammoniakserumspiegels(Hyperammonämie)kommen.

SuchenSiedeshalbbittebeifolgendenSymptomenwie

Abgeschlagenheit,Müdigkeit,Erbrechen,erniedrigtem

BlutdruckoderbeiZunahmederAnfälleIhrenArztauf.Dieser

solltedanndieSerumspiegelvonAmmoniakundValproinsäure

bestimmen;ggf.istdieDosisvonOrfiril®500mgzu

verringern.

BeiVerdachtaufeinebereitsbestehendeenzymatischeStörung

desHarnstoffzyklussolltederAmmoniakserumspiegelbereits

vorBeginnderTherapiemitValproinsäurebestimmtwerden.

-BeieingeschränkterNierenfunktionund/oderEiweißmangelim

BlutmussderAnstieganfreierValproinsäureimBlutin

BetrachtgezogenwerdenunddieDosisentsprechendverringert

werden.

-VoreinemchirurgischenoderzahnärztlichenEingriff(z.B.

demZieheneinesZahns).DabeiEinnahmevonOrfiril®500mg

eineerhöhteBlutungsneigungbestehenkann,mussder

behandelndeArztdarüberinformiertwerden,dassSieOrfiril®

500mgeinnehmen,damitdieBlutgerinnungüberprüftwird.

-BeigleichzeitigerEinnahmevonArzneimitteln,diedie

Blutgerinnunghemmen(z.B.Vitamin-K-Antagonisten)kanneszu

einererhöhtenBlutungsneigungkommen.DieBlutgerinnung

(Quick-Wert)mussdeshalbregelmäßigüberprüftwerden.

-EbensokannbeigleichzeitigerEinnahmevon

Acetylsalicylsäure,z.B.ASS,AspirindieBlutungsneigung

verstärktsein,sodassregelmäßigeKontrollender

Blutgerinnungerforderlichsind(BestimmungderBlutungszeit

und/oderBlutplättchenzahl;sieheauch2.3.

"Wechselwirkungen"und4.1"Nebenwirkungen").

-EinegeringeAnzahlvonPatienten,diemitAntiepileptikawie

Natriumvalproatbehandeltwurden,hattenGedankendaran,sich

selbstzuverletzenodersichdasLebenzunehmen.WennSie

zuirgendeinemZeitpunktsolcheGedankenhaben,setzenSie

sichsofortmitIhremArztinVerbindung.

FragenSieindiesenFällenvorBehandlungsbeginndenArzt.

Diesgiltauch,wenndieseAngabenbeiIhnenfrühereinmal

zutrafen.

Warnhinweis:

Gelegentlichkommteszuschwerwiegender(bistödlich

verlaufender)SchädigungderLeberoderseltender

Bauchspeicheldrüse.DieseSchädigungtrittunabhängigvonder

Natriumvalproat-Dosisundfastausschließlichindenersten6

Behandlungsmonatenauf.BetroffensindvorwiegendKinderunter

15Jahren,besondersmehrfachbehinderteKinder,diezusätzlich

andereArzneimittelgegenAnfälleeinnehmen.

BeieinerLeberschädigungzeigensichmeistensbereitsvor

einerVeränderungvonLaborwertenklinischeAuffälligkeitenwie

Appetitverlust,Übelkeit,Erbrechen,Bauchschmerzen,Abneigung

gegengewohnteSpeisen,AbneigunggegenValproinsäure,

Müdigkeit,Schlappheit,BewusstseinsstörungenmitVerwirrtheit,

Teilnahmslosigkeit,UnruheundBewegungsstörungen,körperliches

Schwächegefühl,ZunahmevonHäufigkeit/SchwerederAnfälle,

auffällighäufigblaueFlecken/Nasenbluten,Wassereinlagerungen

indenAugenlidernoderBeinenundGelbsucht.Inseltenen

FällenwurdeaucheineSchädigungderBauchspeicheldrüsemit

ähnlichenBeschwerdenbeobachtet.

DerklinischenÜberwachungderPatientenkommtdeshalbgrössere

BedeutungzualsdenLaborbefunden.

MaßnahmenzurFrüherkennungeinerLeberschädigung:

VorBehandlungsbeginnausführlicheklinischeUntersuchung

(insbesonderehinsichtlichStoffwechselstörungen,Erkrankung

derLeberoderBauchspeicheldrüseundGerinnungsstörungen)und

laborchemischeBestimmungvonBlutbildmitThrombozyten,

Bilirubin,SGOT;SGPT,gamma-GT,Lipase,alpha-AmylaseimBlut,

Blutzucker,Gesamteiweiß,Quick,PTT,Fibrinogen,FaktorVIII

und–assoziierteFaktoren.DiePatientensindengmaschigzu

überwachen(besondersbeiFieber).DieEltern/Bezugspersonen

sindaufZeicheneinerLeberschädigung(s.o.)hinzuweisenund

indieÜberwachungmiteinzubeziehen.

ElternundbehandelnderArztsolltenindenersten6

BehandlungsmonatenengendirektenodertelefonischenKontakt

halten:

ErsterTelefonkontakt2WochennachBehandlungsbeginn,erste

ärztlicheundlaborchemischeUntersuchungnach4Wochen.Danach

ArztkontaktejeweilsindenWochen8,12,16,22,28,40und

52,TelefonkontakteindenWochen6,10,14,19,34.

ElternsolltenbeiklinischenAuffälligkeitenundunabhängig

vondiesemZeitplansofortdenbehandelndenArztinformieren.

LaborkontrollenbeidenArztbesuchen:

BeiunauffälligemKind:BlutbildmitThrombozyten,SGOTund

SGPT,beijederzweitenärztlichenUntersuchungaußerdem

Gerinnungsparameter.Nach12monatigerTherapieohne

Auffälligkeitensindnurnoch2-3ärztlicheKontrollenproJahr

erforderlich.

EinsofortigerTherapieabbruchistzuerwägenbei:

nichterklärbarerStörungdesAllgemeinbefindens,klinischen

ZeicheneinerLeber-oderBauchspeichel drüsenschädigungoder

Blutungsneigung,mehrals2-3facherErhöhungder

LebertransaminasenauchohneklinischeZeichen(Enzyminduktion

durchevtl.Begleit medikationbedenken),leichte(eineinhalb-bis

zwei fache)ErhöhungderLebertransaminasenbeigleich zeitigem,

akutfieberhaftenInfekt,ausgeprägterStörungdes

Gerinnungsstatus.

BeiJugendlichen(etwaabdem15.Lebensjahr)undErwachsenen

sindim1.HalbjahrmonatlicheKontrollendesklinischenBefundes

undderLaborwertesowieinjedemFallvorTherapiebeginnzu

empfehlen.

Kinder

BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonOrfiril®500mgist

erforderlichbei

-Kleinkindern,diegleichzeitigandereArzneimittelgegen

Anfallsleideneinnehmen

-mehrfachbehindertenKindernundJugendlichenmitschweren

Anfallsformen.

BeiKindernundJugendlichensinddosisunabhängig,besondersbei

gleich zeitigerEinnahmevonanderenAntiepileptika,gelegentlich

schwerwiegendeLeberschäden,ineinzelnenFällenmittödlichemn

Ausgangbeobachtetworden.DiebeobachtetenLeberfunk-

tionsstörungentratenvoralleminnerhalbderersten6

Behandlungsmonate,insbesonderezwischender2.und12.

BehandlungswocheaufundwurdenamhäufigstenbeiSäuglingenund

Kleinkindernbeobachtet,dieanschwerenepileptischenAnfällen

litten,besonderswennzusätzlicheineHirn schädigung,geistige

Behinderungund/odereineange boreneStoffwechselerkrankung

vorlag.BeidieserPatientengruppesolltedieEinnahmevon

Orfiril®500mgnurmitbesondererVorsichtundohne

gleichzeitigeBehandlungmitanderenArzneimittelngegenAnfälle

erfolgen.

DeshalbsindKinderundJugendlichebesondersindenerstensechs

Monatenärztlichengmaschigzuüber wachen.

DiegleichzeitigeEinnahmevonOrfiril®500mgund

Acetylsalicylsäure(z.B.ASS,Aspirin)solltebesondersbei

SäuglingenundKleinkindernbeiderBehandlungvonFieberoder

Schmerzenunterbleiben,weildieBlutungs neigungerhöhtsein

kann(sieheauchunter2.3."Wechselwirkungen"und4.1"Neben-

wirkungen").

BeiEinnahmeOrfiril®500mgmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennsieandere

Arzneimitteleinnehmen/anwendenbzw.vorkurzem

eingenommen/angewendethaben,auchwennessichumnicht

verschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

DieWirkungundteilweisedieNebenwirkungenvonOrfiril®500mg

werdenverstärktdurch

-Felbamat(MittelgegenAnfallsleiden),dasdosisabhängigdie

SerumkonzentrationvonfreierValproinsäureerhöht

Cimetidin(MittelgegenMagengeschwüre)

Erythromycin(MittelgegenbakterielleInfektionen)

-Acetylsalicylsäure(z.B.Aspirin,ASS:MittelgegenFieberund

Schmerzen).DieAcetylsalicylsäurevermindertdieBindungder

ValproinsäureandasBluteiweiss.EinegleichzeitigeEinnahme

vonOrfiril®500mgundAcetylsalicylsäuresolltedeshalb

besondersbeiSäuglingenundKindernunterbleiben,weildie

Blutungsneigungerhöhtseinkann(sieheauchdenAbschnitt

"Kinder"unter"2.WasmüssenSievorderAnwendungvon

Orfiril®500mgbeachten?").

DieWirkungvonOrfiril®500mgwirdabgeschwächtdurch

-andereArzneimittelgegenAnfällewiePhenobarbital,Phenytoin

undCarbamazepin,durchbeschleunigte

Valproinsäure-Ausscheidung

Primidon(ArzneimittelgegenAnfallsleiden)

-Mefloquin(MittelgegenMalaria)undCarbapenemez.B.

Panip e nem,Meropenem,Imipenem(Mittelgegenbakterielle

Infektionen),dieValproinsäureverstärktabbauenunddarüber

hinauseinekrampfauslösendeWirkunghabenkönnen

DieWirkungvonOrfiril®500mgkannverstärktoderabgeschwächt

werdendurch

-Fluoxetin(MittelgegenDepressionen)durchErhöhungder

ValproinsäurekonzentrationimSerum.EssindjedochauchFälle

beschrieben,indenendieValproinsäurekonzentrationimSerum

erniedrigtwurde.

Orfiril®500mgverstärktdieWirkungundteilweisedie

Nebenwirkungenvon

ArzneimittelngegenAnfällewie

-Phenobarbital(durchErhöhungderSerumkonzentrationvon

Phenobarbital),wassichinsbesonderebeiKindernin

verstärkterMüdigkeitäußernkann

-Phenytoin(durchVerminderungderBindungdesPhenytoinsan

Plasmaeiweiß);hierdurchkanndasRisikovonNebenwirkungen,

insbesondereeinerHirnschädigung,erhöhtsein

("Nebenwirkungen"beachten),

Primidon

Carbamazepin

-Felbamat;derSerumspiegelvonFelbamatkanndurch

gleichzeitigeEinnahmevonValproinsäureverdoppeltwerden

-Lamotrigin(durchHemmungdesAbbausvonLamotrigin).Es

bestehtderVerdacht,dassbeieinerKombinationvonLamotrigin

mitOrfiril®500mgdasRisikovonHautreaktionenerhöhtist

Neuroleptika(MittelgegenseelischeErkrankungen)

-Benzodiazepine(angst-undspannungslösendeArzneimittel)wie

Diazepam(durchErhöhungdesfreienDiazepams,verminderten

AbbauundverminderteAusscheidung)undLorazepam(insbesondere

durchverminderteAusscheidung)

Barbiturate(Beruhigungsmittel)

-MAO-Hemmer(ArzneimittelgegenDepressionen)undandere

ArzneimittelgegenDepressionen

Codein(u.a.inHustenmittelnenthalten)

Zidovudin(MittelzurBehandlungvonHIV-Infektion)

-Gerinnungshemmern(z.B.Vitamin-K-Antagonisten),sodassdie

Blutungsneigungerhöhtseinkann.

BeiKindernkannderSerumspiegelvonPhenytoin(anderes

ArzneimittelgegenAnfälle)beigleichzeitigerVerabreichungvon

Clonazepam(Benzodiazepin;angst-undspannungslösendes

ArzneimittelsowieArzneimittelgegenAnfälle)undValproinsäure

erhöhtwerden.

InsbesonderebeiderKombinationvonOrfiril®500mgmitanderen

ArzneimittelngegenKrampfanfälle,Depressionenundseelische

ErkrankungenkönnenschwerwiegendeNebenwirkungenauftreten.

DaherdürfendieseArzneimittelnichtohneRücksprachemitIhrem

ArztmitOrfiril®500mgkombiniertwerden.

BeigleichzeitigerBehandlungmitvalproinsäurehaltigen

ArzneimittelnundClonazepam(ArzneimittelgegenAnfälle)trat

beiPatientenmitAnfällenvomAbsence-Typ(speziellevonbeiden

GehirnhälftenausgehendeAnfallsform)inderVorgeschichteein

Absence-Status(längerdauernderDämmerzustand)auf.

BeieinerPatientinmitschizoaffektiverStörung(seelische

Störung)tratbeigleichzeitigerBehandlungmitValproinsäure,

Sertralin(Antidepressivum)

undRisperidon(Neurolep tikum)eineKatatonie(Zustandstarren

Verharrens,derdurchAußenreizenichtzubeendenist)auf.

Sonstige

--------

-Acetylsalicylsäure,z.B.ASS,Aspirin(schmerz-und

fiebersenkendesArzneimittel)kannbeigleichzeitigerEinnahme

mitOrfiril®500mgzueinererhöhtenBlutungsneigungführen

(sieheauch"Kinder"unterKapitel2.2."BesondereVorsichtbei

derEinnahmevonOrfiril®500mgisterforderlich"und4.

"WelcheNebenwirkungensindmöglich?")

-BeiDiabetikernkanneineUntersuchungaufKeton-KörperimUrin

falschpositivausfallen,daValproinsäureselbstteilweisezu

Keton-Körpernverstoffwechseltwird.

-AndereArzneimittel,diedenLeberstoffwechselbelasten,können

dasRisikoderEntstehungvonLeberschädenerhöhen.

-DieWirkungvonempfängnisverhütendenHormonpräparaten

("Pille")wirddurchOrfiril®500mgnichtvermindert.

BeachtenSiebitte,dassdieseAngabenauchfürvorkurzem

angewandteArzneimittelgeltenkönnen.

BeiEinnahmevonOrfiril®500mgzusammenmitNahrungsmittelnund

Getränken

AlkoholkonsumkanndieWirkungvonOrfiril®500mgbeeinflussen

unddieNebenwirkungenverstärken.MeidenSiedeshalbdenGenuss

vonAlkoholwährendderBehandlung.

Schwangerschaft

InformationenfürFrauenimgebärfähigenAlterundfürFrauen,

dieeineSchwangerschaftplanen

FragenSievorEinnahme/AnwendungvonallenArzneimittelnIhren

ArztoderApotheker.

EineungewollteSchwangerschaftbeiFrauen,dieOrfiril®500mg

einnehmen,istnichterwünscht.SiesolltenwährendderEinnahme

einewirksameVerhütungsmethodeanwendenundIhrenbehandelnden

ArztzuRateziehen,bevorSieeineSchwangerschaftplanen.Die

WirkungvonempfängnisverhütendenHormonpräparaten(“Pille”)wird

durchOrfiril®500mgnichtbeeinflusst.

Esistbekannt,dassFrauen,diemitArzneimittelngegen

Anfallsleidenbehandeltwerden,einleichthöheresRisikohaben,

KindermitFehlbildungenzugebären,alsandereFrauen.Die

WahrscheinlichkeitsolcherMissbildungenistbeigleichzeitiger

EinnahmemehrererMittelgegenAnfallsleidenerhöht.

Kinder,dievonMütterngeborenwurden,dieOrfiril®500mg

währendderSchwangerschafteingenommenhaben,könneneine

Entwicklungsverzögerungaufweisen.

DasRisikoderEntwicklungeinerFehlbildungderWirbelsäule

und/oderdesRückenmarksbeimwerdendenKindistbeiderEinnahme

vonOrfiril®500mgwährendderSchwangerschafterhöht.Jedoch

könnenFehlbildungendesFötus,diesichinder

Frühschwangerschaftentwickeln,inderGebärmuttermit

verschiedenenUntersuchungsmethodenentdecktwerden(Ultraschall

undLaborkontrollen).

Deshalbistessehrwichtig,dassSiebeiKinderwunschIhre

BehandlungmitOrfiril®500mgmitIhremArztbesprechen.

BereitsbeiderPlanungeinerSchwangerschaftsolltenSie

Folsäure(5mg/Tag)einnehmen,umdasRisikovonFehlbildungen

desRückenmarkszuvermindern.

InformationenfürFrauen,dieunterderTherapiemitOrfiril®500

mgschwangerwerden(sieheauch“InformationfürFrauenim

gebärfähigenAlterundfürFrauen,dieeineSchwangerschaft

planen.”)

InformierenSieumgehendIhrenArzt,wennSiewissen,dassSie

schwangersind.

SpätestenswennSievermuten,dassSieschwangersind,und

insbesonderewährendderSchwangerschaftsolltenSieFolsäure(5

mg/Tag)einnehmen,umdasRisikovonFehlbildungendes

Rückenmarkszuvermeiden.

FallseineBehandlungmitOrfiril®500mgbeieinereingetretenen

Schwangerschaftunvermeidlichist,sollvoralleminder

Frühschwangerschaft(20.bis40.Schwangerschaftstag),die

niedrigstemöglicheDosiseingenommenwerden.DieEinnahmeder

TagesdosissollinmehrerenGabenüberdenTagverteilterfolgen,

sodasshoheSpitzenkonzentrationenderWirksubstanz

(Valproinsäure)imBlutvermiedenwerdenunddieValproinsäureim

BluteinemöglichstgleichmäßigeKonzentrationimTagesverlauf

zeigt.

UnterbrechenSiedieBehandlungmitOrfiril®500mgwährendeiner

SchwangerschaftnichtohneZustimmungdurchIhrenArzt.Ein

plötzlicherAbbruchderBehandlungbzw.eineunkontrollierte

VerminderungderDosiskannzuepileptischenAnfällenführen,die

Ihnenund/oderdemUngeborenenSchadenzufügenkönnen.

WennSiewährendderSchwangerschaftvalproinsäurehaltige

Arzneimitteleingenommenhaben,sollenbeimNeugeborenenwegen

möglicherStörungenderBlutgerinnungdieGerinnungswerte

(Blutplättchen,FibrinogenundGerinnungsfaktoren)untersuchtund

Gerinnungstestdurchgeführtwerden.

Stillzeit

Valproinsäure(derWirkstoffvonOrfiril®500mg)trittindie

Muttermilchüber.DieMengensindjedochgeringundbedeutenim

AllgemeinenkeinRisikofürdasKind,sodasseinAbstillenin

derRegelnichtnötigist.JedochsolltenSiedarübermitIhrem

Arztsprechen.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

SiedürfensichnichtohneRücksprachemitIhremArztandas

SteuereinesFahrzeugssetzenoderMaschinenbedienen.

ZuBeginneinerBehandlungmitOrfiril®500mgundbeihöherer

DosierungodergleichzeitigerEinnahmeanderer,ebenfallsam

ZentralnervensystemwirkenderArznei mittel,könnenzentralnervöse

Wirkungenwiez.B.SchläfrigkeitoderVerwirrtheit,das

Reaktionsvermögensoweitverändern,dass-unabhängigvonder

Aus wirkungdeszubehandelndenGrundleidens-dieFähig keitzur

aktivenTeilnahmeamStraßenverkehroderzumBedienenvon

elektrischenWerkzeugenundMaschinenvermindertist.Diesgilt

inverstärktemMaßeimZusammenwirkenmitAlkohol.

PC33.WIEISTOrfiril®500mgEINZUNEHMEN?

NehmenSieOrfiril®500mgimmergenaunachderAnweisungdes

Arztesein.BittefragenSieIhrenArztoderApotheker,wennSie

sichnichtganzsichersind.

ZumEinnehmen

FallsvomArztnichtandersverordnet,istdieüblicheDosis:

DieDosierungistindividuellvom(Fach-)Arztzubestimmenundzu

kontrollieren,wobeiAnfallsfreiheitbeimöglichstniedriger

Dosierung,besondersauchinderSchwangerschaft,angestrebt

werdensollte.

OhnevorherigeRücksprachemitIhremArztdürfenSiekeine

Dosierungsänderungenvornehmen,umdenBehandlungserfolgnichtzu

gefährden.

Esempfiehltsicheinstufenweiser(einschleichender)Aufbauder

DosierungbiszuroptimalwirksamenDosis.

BeialleinigerGabe(Monotherapie)beträgtdieAnfangs dosisin

derRegel5-10mgValproinsäure/kgKörper gewicht,diealle4-

7Tageumetwa5mgValproin säure/kgKörpergewichterhöhtwerden

sollte.

DievolleWirkungistineinigenFällenerstnach4-6Wochenzu

beobachten.DieTagesdosensolltendeshalbnichtzufrühüber

mittlereWertehinausgesteigertwerden.

DiemittlereTagesdosisbeträgtwährendderLangzeit behandlungim

Allgemeinen:

-30mgValproinsäure/kgKörpergewicht/TagfürKinder

-25mgValproinsäure/kgKörpergewicht/Tagfür

Jugendliche

-20mgValproinsäure/kgKörpergewicht/Tagfür

ErwachseneundälterePatienten.

EntsprechendwerdenfolgendeorientierendeTagesdosenempfohlen:

s.Dosierungstabelle

Dosierungstabelle

Lebensalter Körpergewicht

(inkg) durchschnittl.AnzahlOrfiril®500

mg/Tag

Dosisinmg/Tag

Erwachsene abca.60 1000–2500 2–5

Jugendliche

ab14Jahre ca.40-60 500–1500 1–3

Kinder:

7-14Jahreca.25-40 500-1000 1-2

bezogenaufmgNatriumvalproat

2Hinweise:

FürKinderbiszu3JahrenundbeiSchluckbeschwerdensollte

vorzugsweisederzurVerfügungstehendeOrfiril®Saftmit

niedrigeremWirkstoffgehaltverwendetwerden.

FürKinderbiszu6Jahreneignensichbesondersdiezur

VerfügungstehendenDarreichungsformenmitniedrigerem

Wirkstoffgehalt(z.B.Orfiril®SaftoderOrfiril®Drageeszu150

mg).

WirdOrfiril®500mgzusammenmitanderenArzneimittelngegen

AnfallsleideneingenommenodersolleseinefrühereMedikation

ersetzen,mussdieDosisderbisdahineingenommenenArzneimittel

gegenAnfallsleiden,besondersdiedesPhenobarbitals,unver-

züglichvermindertwerden.FallsdievorausgegangeneMedikation

abgesetztwird,hatdiesausschleichendzuerfolgen.

AndereArzneimittelgegenAnfallsleidenbeschleunigendenAbbau

vonValproinsäure.WerdendieseMedikamenteabgesetzt,steigtdie

Valproinsäure-KonzentrationimBlutlangsaman,sodassdie

Valproinsäure-KonzentrationübereinenZeitraumvon4-6Wochen

kontrolliertwerdenmuss.DieTagesdosisvonOrfiril®500mgist

gegebenenfallszuvermindern.

DieKonzentrationvonValproinsäureimBlutserum(bestimmtvor

dererstenTagesdosis)sollte100µg/mlnichtüberschreiten.

BesonderePatientengruppen

BeiPatientenmitverminderterNierenfunktionundEiweißmangelim

BlutistderAnstieganfreierValproinsäureimSeruminBetracht

zuziehenunddieDosisggf.zuverringern.Entscheidendfüreine

DosisanpassungsolltejedochdasklinischeBildundnichtder

ValproinsäurespiegelimSerumsein.

WievielvonOrfiril®500mgundwieoftsolltenSieOrfiril®500

mgeinnehmen?

DieerforderlicheDosisunddieHäufigkeitderEinnahmewirdvom

behandelndenArztgenaufestgelegt.

BittehaltenSiesichanseineAnweisungen,dadasArzneimittel

sonstnichtrichtigwirkenkann.

FolgendeTagesdosenwerdenempfohlen:sieheDosierungstabelle

oben

DieTagesdosiskannauf2-4Einzelgabenverteiltwerden.

WieundwannsolltenSieOrfiril®500mgeinnehmen?

DiemagensaftresistentüberzogenenTablettensolltenmöglichst1

StundevordenMahl zeiten(morgensnüchtern)unzerkautmit

reichlichFlüssigkeit(z.B.1GlasWasser)eingenommenwerden.

ZurstufenweisenSteigerungderDosisundfüreinepräzise

EinstellungderErhaltungsdosisstehenverschiedeneWirkstärken

undDarreichungsformenzurVerfügung.

WielangesolltenSieOrfiril®500mgeinnehmen?

DieBehandlungvonAnfallsleidenistgrundsätzlicheine

Langzeitbehandlung.

ÜberdieEinstellung,Behandlungsdauer,Dosierungunddas

AbsetzenvonOrfiril®500mgsollteeinFacharzt(Neurologe,

Neuropädiater)inAbhängigkeitvomindividuellen

Krankheitsverlaufentscheiden.

ImAllgemeinenisteineDosisverringerungundeinAbsetzendes

Arzneimittelsfrühestensnachzwei-bisdreijähriger

Anfallsfreiheitzuerwägen.

DasAbsetzenmussdurchschrittweiseDosisverringerungüberein

biszweiJahreerfolgen,KinderkönnenderDosisprokg

Körpergewichtentwachsen,anstellealtersgemäßerDosisanpassung,

wobeisichderEEG-Befundnichtverschlechternsollte.

WennSieeinegrößereMengeOrfiril®500mgeingenommenhaben,

alsSiesollten:

Dieunterden"Nebenwirkungen"genanntenunerwünschten

ErscheinungenkönnenbeieinerÜberdosierunginverstärktemMaße

auftreten,z.B.erhöhteAnfallsneigungundVerhaltensstörungen

beiErwachsenenundKindern.

BeijedemAnwendungsfehleristsoforteinArztzuinformieren.

WurdenhoheDoseneingenommen,istdieEinlieferunginein

Krankenhausn.

EinspezifischesGegenmittelistnichtbekannt.DieBehandlung

musssichdeshalbaufallgemeineMaßnahmenzurEntfernungdes

WirkstoffesausdemOrganismusundStützungderlebenswichtigen

Funktionenbeschränken.

Wennmöglich,solltefrühzeitigdurcheinenArzt(innerhalbvon

30MinutennachderEinnahme)Erbrechenausgelöstbzw.eine

MagenspülungunddieGabevonAktivkohlevorgenommenwerden.Eine

intensivemedizinischeÜberwachungkannerforder lichsein.

WennSiedieEinnahmevonOrfiril®500mgvergessenhaben:

KeinesfallsdürfenSiedievergesseneDosisdurchdieEinnahme

derdoppeltenMengeausgleichen.BittenehmenSiedannIhr

Arzneimittelweitersoein,wieesIhrArztvorgeschriebenhat.

WennSiedieEinnahmevonOrfiril®500mgabbrechen:

SiedürfenaufkeinenFalldieBehandlungmitOrfiril®500mg

eigenmächtigunterbrechenoderbeenden.

SiekönnendamitdenBehandlungserfolggefährdenunderneut

epileptischeAnfälleauslösen.BittesprechenSievorhermit

IhremArzt,wennUnverträglichkeitenodereineÄnderunginIhrem

Krankheitsbildeintreten.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,

fragenSieIhrenArztoderApotheker.

PM44. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

PM WiealleArzneimittelkannOrfiril®500mgNebenwirkungenhaben,

dieabernichtbeijedemBehandeltenauftretenmüssen.

BeidenHäufigkeitsangabenzuNebenwirkungenwerdenfolgende

Kategorienzugrundegelegt:

Sehrhäufig:

mehrals1Behandeltervon10 häufig:

1bis10,Behandeltevon100

Gelegentlich:

1bis10Behandeltevon1.000 Selten:1bis10Behandeltevon

10.000

Sehrselten:

wenigerals1Behandeltervon10.000

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDaten

nichtabschätzbar).

Zubeachtenist,dasszuBeginnderBehandlungmitOrfiril®500

mggelegentlichaucheineharmlose,meistvorübergehende

Übelkeit,manchmalauchmitErbrechenundAppetit losigkeit,

auftretenkann,diesichvonselbstodernachDosisverringerung

zurückbildet.

StörungenderBlutgerinnungunddesblutbildendenund

lymphatischenSystems

HäufigtritteineVerminderungderBlutplättchen

(Thrombozytopenie)oderderweißenBlutkörperchen(Leukopenie)

auf,diesichoftunterBeibehaltenderMedikation,aberimmer

nachAbsetzenvonOrfiril®500mgvollständigzurückbildet.Sehr

seltenkanneineBeeinträchtigungderKnochenmarkfunktionzu

weiterenStörungenderBlutbestandteile(Lymphopenie,

Neutropenie,Panzytopenie)oderschwerwiegenderBlutarmut

(Anämie)führen.

ValproinsäurekanndieBlutgerinnung(FunktionderBlutplättchen)

hemmenunddadurcheineverlängerteBlutungszeitbedingen.

GelegentlichtratenBlutungenauf.

StörungenderkörpereigenenAbwehrund

Überempfindlichkeitsreaktionen

SeltenkommteszuReaktionenderkörpereigenenAbwehrgegen

eigenesBindegewebe(Lupuserythematodes)undBlutgefäßentzündung

(Vaskulitis).

SieheauchStörungenderHaut

Stoffwechselstörungen

SehrhäufigkanneineisoliertundmäßigausgeprägteErhöhungdes

AmmoniakserumspiegelsohneVeränderungder

Leberfunktionsparameterauftreten,diekeinenAbbruchder

Behandlungerfordert.

DosisabhängigwerdenhäufigGewichtszunahmeoder–abnahme,

erhöhterAppetitoderauchAppetitlosigkeitbeobachtet.

SeltenkanneszueinerbestimmtenNierenfunktionsstörungkommen

(Fanconi-Syndrom),diesichnachAbsetzendesArzneimittels

wiederzurückbildet.SeltenkanneszueinerHyperinsulinämie

kommmen.

SehrseltenkanneineHyponatriämieauftreten.

PsychiatrischeStörungen

EswurdenSinnestäuschungenbeobachtet.

StörungendeszentralenNervensystems

DosisabhängigwerdenhäufigSchläfrigkeit,Zitternoder

GefühlsstörungeninFormvonKribbelnoderTaubheitsgefühlder

Hautbeobachtet.

GelegentlichtretenKopfschmerzen,Muskelverspannungen,

Gangunsicherheit,Reizbarkeit,übersteigerteAktivitätoder

Verwirrtheit,besonderszuBeginnderBehandlungauf.

EbenfallsgelegentlichwurdenFällevonkörperlicherErstarrung

beiwachemBewusstsein(Stupor)beobachtet,diez.T.miteiner

AnfallshäufungverbundenwarenundderenErscheinungsbildsich

beieinerVerringerungderDosisodernachAbsetzendes

Arzneimittelszurückbildeten.DieMehrzahldieserFälletratbei

einerKombinationstherapie(insbesonderemitPhenobarbital)oder

nacheinerraschenDosiserhöhungauf.

GelegentlichwurdekurznachBehandlungsbeginnmit

ValproinsäurehaltigenArzneimittelnunabhängigvonderDosiseine

organischeHirnerkrankungbeobachtet,derenUrsacheund

Entstehungsmechanismusnichtgeklärtsind,unddiesichnach

AbsetzendesArznei mittelszurückbildenkann.Dabeiwurdenin

einigenFälleneinerhöhterAmmoniakspiegelsowiebei

Kombinations therapiemitPhenobarbital(einemanderen

ArzneimittelgegenAnfälle)einAnstiegdesPhenobarbitalspiegels

beschrieben.

Seltenwurden,vorallembeihöhererDosierungoderin

KombinationstherapiemitanderenArzneimittelngegenAnfälle,

auchüberchronischeErkrankungendesGehirns(Enzephalopathie)

mitStörungenderGehirnfunktioneneinschließlichdergeistigen

Leistungsfähigkeitberichtet,derenEntstehungsmechanismusnicht

ausreichendgeklärtist.

EinzelfälleeinerHirnleistungsstörung,einhergehendmiteiner

SchrumpfungdesGehirngewebes,diesichnachAbsetzenvon

Orfiril®500mgzurückbildet,wurdenebenfallsberichtet.

BeieinerLangzeittherapiemitOrfiril®500mgzusammenmit

anderenArzneimittelngegenAnfälle,insbesonderePhenytoin,kann

eszueinerHirnschädigung(Enzephalopathie)kommen,einhergehend

mitvermehrtenKrampfanfällen,Antriebslosigkeit,Fällenvon

körperlicherErstarrungbeiwachemBewusstsein(Stupor),

Muskelschwäche(muskuläreHypotonie),Bewegungsstörungen

(ChoreatiformeDyskinesien)undschwerenAllgemeinveränderungen

imEEG.

StörungendesGehörs

ÜberOhrenklingenwurdeberichtet.

ÜbereinenvorübergehendenoderauchbleibendenHörverlustwurde

berichtet,wobeieinursächlicherZusammenhangmitderEinnahme

vonvalproinsäurehaltigenArzneimittelnnichtgesichertist.

StörungendesMagen-Darm-Traktes

GelegentlichwurdenbesonderszuBeginnderBehandlungübermäßige

SpeichelbildungundDurchfallbeobachtet.

EbenfallszuBeginnderTherapiekönnengelegentlichleichte

StörungenimMagen-Darm-Bereich(Übelkeit,Magenschmerzen)

vorkommen,diesichgewöhnlichwährendderFortsetzungder

BehandlungnachwenigenTagenzurückbilden.

SeltenistübereineSchädigungderBauchspeicheldrüse,teilweise

mittödlichemAusgangberichtetworden.

StörungenderLeberfunktion

Gelegentlichkommendosisunabhängigschwer wiegende(bistödlich

verlaufende)Leberfunktions störungenvor.BeiKindern,besonders

beigleichzeitigerEinnahmevonanderenArzneimittelngegen

AnfälleistdasRisikoderLeberschädigungdeutlicherhöht(siehe

"VorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendungundWarn hinweise").

StörungenderHaut

DosisabhängigwirdhäufigvorübergehenderHaarausfallbeobachtet.

DieEinnahmevonvalproinsäurehaltigenArzneimittelnführtselten

zuReaktionenderHaut(Erythemamultiforme).Danebenwurdesehr

seltenüberschwereHautreaktionen(Stevens-Johnson-Syndromund

toxischeepidermaleNekrolysebzw.Lyell-Syndrom)berichtet

(sieheauch2.3"WechselwirkungenmitanderenArzneimitteln").

Sieheauch"StörungenderkörpereigenenAbwehrund

Überempfindlichkeitsreaktionen"

GelegentlichkommteszuvermehrterEinlagerungvonGewebewasser

(Ödeme),besonderszuBeginnderBehandlung.

StörungenimgynäkologischenundhormonalenBereich

UnregelmäßigkeitenoderAusbleibenderMenstruationkönnenselten

auf treten;seltenwurdeüberzystischvergrößerteEierstöckeund

einenerhöhtenSpiegeldesmännlichenSexualhormonsTestosteron

berichtet.

Sonstiges

BeiKindernkannBettnässenausgelöstwerden.

SolltenSieeineodermehrerederobengenanntenNebenwirkungen

beisichbeobachten,sobenachrichtigenSieIhrenArzt,damiter

überdenSchweregradunddiegegebenenfallserforderlichen

Maßnahmenentscheidenkann.

Beinicht-dosisabhängigenNebenwirkungenistdurchdenArztdas

AbsetzendesArzneimittelserforderlich.BestehtderVerdacht,

dasseineschwereLeberfunktions störungodereineSchädigungder

Bauchspeicheldrüsevorliegt,mussderArztOrfiril®500mgsofort

absetzen.Vor beugendsolltenauchArzneimittelmitgleichem

Stoff wechselabbau,diezuähnlichenNebenwirkungenführenkönnen,

abgesetztwerden.In

EinzelfällenkanndasklinischeBildtrotzdemfortschreiten.

InformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSie

Nebenwirkungenbemerken,dienichtindieser

Gebrauchsinformationaufgeführtsind.

PC55.WieistOrfiril®500mgAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelunzugänglichfürKinderaufbewahren.

PZ SiedürfendasArzneimittelnachdemaufderFaltschachtel

angegebenenVerfalldatumnichtmehrverwenden.

P1 DiemagensaftresistentüberzogenenTablettendürfenerst

unmittelbarvorEinnahmeausdemBehältnisentnommenwerden.

VerschließenSiedasBehältnisnachjederEntnahmesorgfältig.

P9 SiedürfenOrfiril®500mgnichtverwenden,wennSiefolgendes

bemerken:BeiVerfärbung,QuellungoderRissenimLacksinddie

magensaftresistentüberzogenenTablettenauchvorAblaufdes

angegebenenVerfalldatumsnichtmehrverwendbar.

6.WeitereInformationen

WasOrfiril®500mgenthält:

DerWirkstoffist:Natriumvalproat

1magensaftresistentüberzogeneTabletteenthält500mg

Natriumvalproat(entsprechend433,8mgValproinsäure)

PHDiesonstigenBestandteilesind:

Calciumbehenat(DAB),MikrokristallineCellulose,Gelatine,

Macrogol6000,Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer(1:1),

Siliciumdioxid,methyliert,Talkum,Triacetin,Titandioxid(E

171),Natriumdodecylsulfat,Polysorbat80.

WieOrfiril®500mgaussiehtundInhaltderPackung:

P4Orfiril®500mgistinPackungenmit50[N1],100[N2]und200

[N3]magensaftresistentüberzogenenTablettenerhältlich.

PharmazeutischerUnternehmer

DESITINARZNEIMITTELGMBH

WegbeimJäger214

22335Hamburg

Telefon:(040)59101-525

Telefax:(040)59101-377

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetimDezember

2008

__________________________________________________________________

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC)

FACHINFORMATION

Bezeichnung der Arzneimittel

Orfiril 200 mg,

magensaftresistent überzogene Tabletten

Orfiril 500 mg,

magensaftresistent überzogene Tabletten

Wirkstoff:Natriumvalproat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

(Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge)

1 magensaftresistent überzogene Tablette enthält 200/500 mg

Natriumvalproat(entsprechend 173,52/433,8 mg

Valproinsäure).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe

Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsformen

magensaftresistent überzogene Tabletten

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

Generalisierten Anfällen in Form von Absencen,

myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen

fokalen und sekundär-generalisierten Anfällen

zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen,

z.B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer

Symptomatik sowie fokalen Anfällen mit sekundärer

Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche

antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

--------

Bei Kleinkindern sind valproinsäurehaltige Arzneimittel nur

in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl; Orfiril sollte nur

unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-

Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen

und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler

Dosierung, besonders in der Schwangerschaft, angestrebt

werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau

der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

In der Monotherapie beträgt dieInitialdosisin der Regel 5

– 10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht, die alle 4-7 Tage um

etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht werden

sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen

zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu früh

über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und für eine präzise

Einstellung der Erhaltungsdosis steht Orfiril in

verschiedenen Wirkstärken und Darreichungsformen zur

Verfügung: magensaftresistent überzogene Tablette mit 150,

200, 300, 500 und 600 mg Natriumvalproat sowie als Lösung

mit 60 mg/ml Natriumvalproat.

Diemittlere Tagesdosisbeträgt während der

Langzeitbehandlung im Allgemeinenfür:

Erwachsene und ältere Patienten 20 mgValproinsäure/kg

Körpergewicht

Jugendliche 25 mgValproinsäure/kg Körpergewicht

Kinder 30 mgValproinsäure/kg Körpergewicht.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen

empfohlen:

1

Lebensalter Körpergewicht

(in kg) durchschnittl. Anzahl

Dosis in mg/Tag 1 )

Erwachsene ab ca. 60 1000 – 2500

1200 - 2400 2 – 5 zu 500 mg

6 – 12 zu 200 mg

Jugendliche ab

14Jahre ca. 40 - 60 500 - 1500

600 - 1400 1 – 3 zu 500 mg

3 – 7 zu 200 mg

2

Kinder: 2 )

3 - 6 Jahre ca. 15 - 25 400 - 600 2 – 3 zu 200 mg

bezogen auf mg Natriumvalproat

/Hinweise:

FürKinder bis zu 3 Jahrensollten vorzugsweise die zur Verfügung stehenden

Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung bzw. "Saft")

verwendet werden.

FürKinder bis zu 6 Jahreneignen sich besonders die zur Verfügung stehenden

Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung bzw. "Saft"

oder Tabletten zu 150 mg).

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40 500 - 1000

600 - 1200 1 – 2 zu 500 mg

3– 6 zu 200 mg

Wird Orfiril inKombinationoder alsSubstitutionstherapie

zu einer früheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis

dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders die des

Phenobarbitals, unverzüglich vermindert werden. Falls die

vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies

ausschleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika

reversibel ist, ist etwa 4-6 Wochen nach der letzten

Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der

Valproinsäure zu kontrollieren und die Tagesdosis

gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis)

sollte 100 µg Valproinsäure/ml nicht überschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hyproproteinämie

muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in

Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden.

Entscheidend für eine Dosisanpassung sollte jedoch das

klinische Bild sein, da eine Bestimmung der

Valproinsäuregesamtkonzentration im Serum zu falschen

Schlussfolgerungen führen kann(s. auch Pkt. 5.2.

Pharmakokinetische Eigenschaften).

Die Tagesdosis kann auf 2-4 Einzelgaben verteilt werden.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen:siehe

Dosierungstabelle

Art und Dauer der Anwendung

Die magensaftresistent überzogenen Tabletten sollten

möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern)

unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser)

eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird

vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine

Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von

Orfiril - sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe,

Neuropädiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine

Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens

nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das

Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis

zwei Jahre erfolgen, Kinder können der Dosis pro kg

Körpergewicht entwachsen, anstelle altersgemäßer

Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht

verschlechtern sollte.

4.3 Gegenanzeigen

Orfiril 200 mg und 500 mg dürfen nicht angewendet werden

bei:

Überempfindlichkeit gegen valproinsäurehaltige

Arzneimittel oder einen der sonstigen Bestandteile des

Arzneimittels (s. Zusammensetzung)

Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese

sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und

Pankreasfunktionsstörungen

Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während

einer Valproinsäure-Therapie bei Geschwistern

Porphyrie

Blutgerinnungsstörungen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Orfiril darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden

(relative Gegenanzeige) bei:

Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit

mehreren Antiepileptika erforderlich ist

mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit

schweren Anfallsformen.

Besondere Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit:

Knochenmarkschädigung

metabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborener

Enzymopathie

Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie

systemischemLupus erythematodes.

Risikogruppen:

--------------

Siehe Warnhinweise und Sonstige Hinweise

Warnhinweise

Gelegentlich(1/1000 - 1/100) sind schwere Schädigungen der

Leber mit tödlichem Ausgang beobachtet worden.

Am häufigsten betroffen waren Säuglinge und Kleinkinder

unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen

litten, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung,

mentale Retardierung oder eine angeborene

Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe

sollte die Valproinsäure-Anwendung mit besonderer Vorsicht

und als Monotherapie erfolgen. Die Erfahrung hat gezeigt,

dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des

10. Lebensjahres) die Häufigkeit der Lebererkrankungen

beträchtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Fälle wurden Leberschäden innerhalb der

ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere

zwischen der 2. und 12. Woche, und zumeist bei der

gleichzeitigen Anwendung anderer Antiepileptika.

Sonstige Hinweise

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hyproproteinämie

muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in

Betracht gezogen werden und die Dosis entsprechend reduziert

werden.

Die Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln führt

nur selten ( 1/10000 - 1/1000) zu Reaktionen des

Immunsystems. Trotzdem sollte bei Patienten, die Anzeichen

eines Lupus erythematodes zeigen, der Einsatz nur unter

sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch und

Kontrollmaßnahmen

Schwere, lebensbedrohende Schädigungen von Leber oder

Pankreas treten gelegentlich auf und kommen fast

ausschließlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten vor.

Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders

mehrfachbehinderte Kleinkinder unter Kombinationstherapie.

Meistens zeigen sich klinische Auffälligkeiten

(Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen,

Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen

Valproinsäure, Müdigkeit, Schlappheit, Zunahme von

Frequenz/Schwere der Anfälle, Hämatome/Epistaxis, Ödeme der

Augenlider/unteren Extremitäten, Ikterus) schon vor der

Veränderung von Laborwerten. Der klinischen Überwachung der

Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu als den

Laborbefunden.

Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung:

Vor Behandlungsbeginn ausführliche klinische Untersuchungen

(insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstörungen,

Hepatopathie, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstörungen)

und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten,

Bilirubin, SGOT, SGPT, -GT, Lipase, -Amylase im Blut,

Blutzucker, Gesamteiweiß, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor

VIII und assoziierten Faktoren. Die Patienten sind

engmasching zu überwachen (besonders bei Fieber), die

Eltern/Bezugspersonen sind auf Zeichen einer Leberschädigung

(s.o.) hinzuweisen und in die Überwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6

Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt

halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste

ärztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen.

Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28,

40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sind anzuweisen, bei klinischen Auffälligkeiten und

unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt

zu informieren.

Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffälligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und

SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung außerdem

Gerinnungsparameter. Nach 12monatiger Therapie ohne

Auffälligkeiten sind nur noch 2-3 ärztliche Kontrollen pro

Jahr erforderlich.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:

nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen

Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder

Blutungsneigung, mehr als 2-3facher Erhöhung der

Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen

(Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken),

leichte (eineinhalb- bis zweifache) Erhöhung der

Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaftem

Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und

Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen

des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in

jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.

Weitere Vorsichtshinweise:

Unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen Präparaten

kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels

(Hyperammonämie) kommen. Deshalb ist beim Auftreten von

Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension

sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serumspiegel

von Ammoniak und Valproinsäure zu bestimmen; ggf. ist die

Dosis des Präparates zu reduzieren. Bei Verdacht auf eine

bereits bestehende enzymatische Störung des

Harnstoffzyklusses sollte der Ammoniakserumspiegel bereits

vor Beginn der Therapie mit valproinsäurehaltigen

Arzneimitteln bestimmt werden.

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsäure-

Behandlung selten auch eine harmlose, meist vorübergehende

Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit,

auftreten kann, die sich von selbst oder nach

Dosisverringerung zurückbildet.

Bei der Beobachtung nicht-dosisabhängiger Nebenwirkungen ist

das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.

Vor einem operativen Eingriff ist der Gerinnungsstatus zu

überprüfen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-

Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des Quick-

Wertes empfohlen.

Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschädigung müssen

streng überwacht werden.

Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert

wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose

eine mögliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf

Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden.

HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender

Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren

gezeigt. Dieser in-vitro-Effekt ist gering ausgeprägt und

abhängig von den eingesetzten experimentellen Modellen

und/oder individuellen Reaktionen gegenüber Natriumvalproat

auf zellulärer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser

Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhängig davon sollten

diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die

Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen

der routinemäßigen Bestimmung der Virusbelastung einbezogen

werden.

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei

Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen

Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse

randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit

Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für

das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten.

Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist

nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die

Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von

Natriumvalproat nicht aus.

DeshalbsolltenPatientenhinsichtlichAnzeichenvon

SuizidgedankenundsuizidalenVerhaltensweisenüberwacht

undeinegeeigneteBehandlunginErwägunggezogenwerden.

Patienten(undderenBetreuern)solltegeratenwerden

medizinischeHilfeeinzuholen,wennAnzeichenfür

Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Orfiril mit anderen Antikonvulsiva

ist zu beachten, dass wechselseitige Beeinflussungen der

Wirkstoffkonzentrationen im Serummöglich sind.

a)Valproinsäure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital,

Phenytoin, Primidon und Carbamazepin erhöhen die

Valproinsäure-Ausscheidung und vermindern dadurch die

Wirkung.

Felbamat erhöht dosisabhängig die Serumkonzentration von

freier Valproinsäure linear um 18%.

Mefloquin und Carbapeneme, z.B. Panipenem, Meropenem und

Imipenem, verstärken den Abbau von Valproinsäure und

besitzen außerdem potentiell krampfauslösende Wirkungen.

Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen

Anfällen führen.

Die Valproinsäurekonzentration im Serum kann durch die

gleichzeitige Gabe von Cimetidin, Erythromycin und

Fluoxetin erhöht werden.Es sind jedoch auch Fälle

beschrieben, in denen die Valproinsäurekonzentration im

Serum durch gleichzeitige Fluoxetineinnahme erniedrigt

wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsäurehaltigen

Arzneimittelnund Antikoagulantien oder

Acetylsalicylsäure kann es zu erhöhter Blutungsneigung

kommen. Außerdem vermindert Acetylsalicylsäure die

Bindung vonValproinsäure an Plasmaproteine. Eine

gleichzeitige Gabe von valproinsäurehaltigen

Arzneimitteln und Acetylsalicylsäure sollte bei Fieber

und Schmerzen, besonders bei Säuglingen und

Kleinkindern,unterbleiben. Deshalb werden bei

gleichzeitiger Anwendung regelmäßige Kontrollen der

Blutgerinnungswerte empfohlen.

b)Valproinsäure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der

Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsäure, was

sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern)

äußern kann. Falls diese auftritt, muss die Pheno-

barbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon

wird z.T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist

insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer

Kombinationstherapie eine sorgfältige Überwachung

empfehlenswert.

Bei Therapie mit Phenytoin kann durch die zusätzliche

Gabe von Orfiril oder einer Dosiserhöhung von Orfiril

die Menge des freien Phenytoins ansteigen (Konzentration

des nicht eiweißgebundenen, wirksamen Anteils), ohne

dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist.

Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von

Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung,

erhöht werden (siehe auch “4.8. Nebenwirkungen”).

Der Serumspiegel von Phenytoin kann bei Kindern nach

gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und

Valproinsäure erhöht werden.

In der Kombinationstherapie mit Valproinsäure und

Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die

möglicherweise auf die Potenzierung des toxischen

Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure

zurückzuführen sind. Der Serumspiegel des

pharmakologisch aktiven Metaboliten Carbamazepin-10, 11-

epoxid kann durch Valproinsäure erhöht werden.

Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der

Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis von

Carbamazepin sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproat verdrängte bei gesunden Probanden Diazepam

aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte dessen Meta-

bolismus. In Kombinationsbehandlung kann die

Konzentration von ungebundenem Diazepam erhöht sowie

die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der

freien Diazepam-Fraktion (um 25%; 20%) reduziert

werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Natriumvalproat und

Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der

Plasmaclearance von Lorazepam um bis zu 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach

gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und

Valproinsäure erhöht werden.

Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin,

dessen Dosierung daher ggf. angepasst werden sollte. Es

gibt Verdachtsmomente, dass bei einer Kombination von

Lamotrigin und valproinsäurehaltigen Arzneimitteln das

Risiko von Hautreaktionen erhöht ist, da einzelne Fälle

schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die innerhalb

von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie

auftraten und sich teilweise nach Absetzen der

Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung

zurückbildeten.

Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca.

50% erhöhen.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen

Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

Valproinsäure kann die zentraldämpfende Wirkung von

Arzneimitteln (z.B Barbiturate, Neuroleptika,

Benzodiazepine, Antidepressiva, MAO-Hemmer) verstärken.

Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten

sorgfältig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst

werden.

Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert

wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf

Ketoazidose eine mögliche falsch-positive Reaktion eines

Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt

werden.

Valproinsäure erhöht möglicherweise die

Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstärkter

Toxizität des Zidovudins führen kann.

c)Sonstige:

Die Wirkung von empfängnisverhütenden

Hormonpräparaten ("Pille") wird durch Valproinsäure

nicht vermindert, da Valproinsäure keine

enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell

hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die

Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken können.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsäure-

haltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei

Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der

Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung trat

bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure,

Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon

(Neuroleptikum) eine Katatonie auf.

Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Bevor eine Behandlung mit Valproinsäure bei Frauen im

gebärfähigen Alter, die an Epilepsie leiden, begonnen wird,

sollte der Rat eines Spezialisten eingeholt werden.

Wegen der potenziellen Risiken für den Fötus sollte der

Nutzen einer Anwendung gegen die Risiken abgewogen werden.

Wenn die Behandlung mit Valproat als notwendig erachtet

wird, sollten die im Folgenden beschriebenen

Vorsichtsmaßnahmen berücksichtigt werden, um das

potenzielle teratogene Risiko zu minimieren.

Schwangerschaft

Risiken, die mit der Epilepsie und mit Antiepileptika in

Verbindung gebracht werden, basieren auf Erfahrungen

behandelter Schwangerer.

Es konnte gezeigt werden, dass die Rate von Missbildungen

bei Nachkommen von Müttern, die unter Epilepsie leiden und

antiepileptisch behandelt werden, 2 bis 3 mal höher ist als

die Rate (etwa 3 %), die bei der Gesamtpopulation berichtet

wird.

Über eine Zunahme der Anzahl von Kindern mit Missbildungen

wurde bei Mehrfachtherapie berichtet.

Die Missbildungen betreffen am häufigsten Lippen-Gaumen-

Spalten und kardiovaskuläre Fehlbildungen.

Selten wurden Entwicklungsverzögerungen bei Kindern, die

von Müttern geboren wurden, die an Epilepsie litten,

beobachtet. Eine Differenzierung, ob genetische, soziale

Umweltfaktoren, die mütterliche Epilepsie oder die

antiepileptische Behandlung diesen

Entwicklungsverzögerungen zu Grunde liegen, ist nicht

möglich.

Trotz der möglichen Risiken sollte die Behandlung mit

Antiepileptika während der Schwangerschaft nicht ohne

ärztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein

plötzlicher Therapieabbruch bzw. eine unkontrollierte

Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfällen führen

können, welche ernste Konsequenzen für beide, die Mutter

und den Fötus, haben könnten.

Risiken, die mit Valproinsäure in Verbindung gebracht

werden

Valproinsäure passiert die Plazenta und erreicht im fetalen

Serum höhere Konzentrationen als im maternalen Serum.

Das Risiko der Entwicklung einer Meningomyozele ist bei

Exposition in der Frühschwangerschaft (1. Trimenon) erhöht.

Daneben ist bei Müttern von Kindern, die an Epilepsie

leiden und mit Valproinsäure behandelt werden, eine erhöhte

Rate anderer leichterer oder schwerwiegenderer

Fehlbildungen, Missbildungen der Extremitäten und des Herz-

Kreislaufsystems sowie Mehrfachanomalien der

verschiedensten Organsysteme berichtet worden. Ein fetales

Antiepileptika-Syndrom ist bekannt. Einige Daten weisen auf

die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen der

intrauterinen Valproatwirkung und dem Risiko von

Entwicklungsverzögerungen (häufig in Verbindung mit

kraniofazialen Abnormalitäten), insbesondere des verbalen

IQ, hin.

Eine frühzeitige Folsäuresubstitution (5 mg/Tag) sollte

während der Schwangerschaft, möglichst jedoch schon bei der

Planung einer Schwangerschaft bzw. vor Konzeption

durchgeführt werden, um das Risiko von Neuralrohrdefekten

zu vermindern.

Falls valproinsäurehaltige Arzneimittel unverzichtbar sind,

sollten diese in der Schwangerschaft, besonders im ersten

Trimenon, in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis

angewendet und auf eine Kombination mit anderen

Antiepileptika sollte verzichtet werden.

Da Fehlbildungen mit großer Wahrscheinlichkeit durch

Spitzenkonzentrationen im Serum ausgelöst werden, sollte

bei Kinderwunsch, auf jeden Fall jedoch zwischen dem 20.

und 40. Schwangerschaftstag, die Tagesdosis in mehreren

kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden.

Zusätzlich sollte eine regelmäßige Kontrolle der

Serumkonzentration der Valproinsäure vorgenommen werden, da

offenbar bei gleich bleibender Dosierung die

Serumkonzentrationen im Verlauf der Schwangerschaft

erheblichen Veränderungen unterliegen können. Nach einer

ungefähr gleich bleibenden Konzentration der freien

Valproinsäure im ersten und zweiten Trimenon wurde ein

Anstieg im dritten Trimenon bis zum Geburtstermin auf das

Dreifache beobachtet.

Pränataldiagnostische Maßnahmen zur Früherkennung von

Schädigungen (Ultraschall und -Fetoproteinbestimmung)

werden empfohlen.

Risiken für Neugeborene

Es liegen Fallberichte über eine Störung der Blutgerinnung

(hämorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren

Mütter während der Schwangerschaft mit Valproinsäure

behandelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine

Hypofibrinogenämie zurückzuführen. Auch von Todesfällen

durch völliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Die

Hypofibrinogenämie tritt möglicherweise gemeinsam mit einem

Abfall der Gerinnungsfaktoren auf. Dennoch muss dieses

Syndrom von einem Abfall Vitamin-K-abhängiger

Gerinnungsfaktoren, der durch Enzyminduktion wie

Phenobarbital verursacht wird, unterschieden werden. Daher

sollten Blutplättchen, Fibrinogenspiegel und

Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und

Gerinnungstests durchgeführt werden.

Entzugserscheinungen sind bei Neugeborenen, deren Mütter

während der Schwangerschaft valproinsäurehaltige

Arzneimittel einnahmen, beschrieben worden.

Stillzeit

Valproinsäure tritt in geringer Menge (1-10% des

mütterlichen Serumspiegels) in die Muttermilch über. Bisher

sind bei gestillten Kindern, die während der neonatalen

Periode überwacht wurden, keine klinischen Symptome

aufgetreten.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Orfiril, bei höherer Dosierung

oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden

Arzneimitteln können zentralnervöse Wirkungen wie z.B.

Schläfrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermögen so weit

verändern, dass - unabhängig von der Auswirkung des

behandelten Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven

Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen

oder zur Durchführung von Tätigkeiten, die mit Sturz- oder

Unfallgefahr einhergehen, beeinträchtigt wird. Dies gilt in

verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden

folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100, < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1000, < 1/100)

Selten ( 1/10000, < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar)

Sehr häufigkann eine isoliert und mäßig ausgeprägte

Hyperammonämieohne Veränderungder Leberfunktionsparameter

auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert.

Gelegentlichwurde kurz nach Anwendung von

valproinsäurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie

beobachtet, deren Pathogenese nicht geklärt ist, und die

nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden

in einigen Fällen ein erhöhter Ammoniakspiegel sowie bei

Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des

Phenobarbitalspiegels beschrieben.Seltenwurde, vor allem

bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit

anderen Antiepileptika, auch über chronische

Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie

Störungen höherer kortikaler Funktionen berichtet, deren

Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklärt wurde.

Einzelfällevon Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler

Atrophie, die nach Absetzen der Medikation reversibel waren,

wurden ebenfalls berichtet.

DosisabhängigwerdenhäufigGewichtszunahme oder –abnahme,

erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit, Schläfrigkeit,

vorübergehender Haarausfall, Tremor oder Parästhesien

beobachtet.

Gelegentlichwurden Hypersalivationen, Diarrhöe, periphere

Ödeme, Blutungen, Kopfschmerzen, Spastizität, Ataxie,

Reizbarkeit, Hyperaktivität, Verwirrtheit, besonders zu

Beginn der Behandlung, berichtet.

Ebenfalls gelegentlichwurden Fälle von Stupor beobachtet,

die zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden

waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis

oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl

dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie

(insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen

Dosiserhöhung auf.

Besonders wurden zu Beginn der Therapie bei Einnahme der

magensaftresistent überzogenen Tablettengelegentlich,bei

Einnahme der Lösunghäufiggastrointestinale Störungen

(Übelkeit, Magenschmerzen) beobachtet, die sich gewöhnlich

trotz Fortsetzen der Therapie nach wenigen Tagen

zurückbildeten.

Weiterhin wurden Tinnitus, Halluzinationen sowie bei Kindern

Enuresis beobachtet.

Häufigtritt eine Thrombozytopenie oder Leukopenie auf, die

sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach

Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbildet.Sehr

seltenkann eine Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion zu

Lymphopenie, Neutropenie, Panzytopenie oder Anämie führen.

Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von

Fibrinogen und/oder Faktor VIII führen sowie die sekundäre

Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch eine

verlängerte Blutungszeit bedingen.

Die Einnahme von Orfiril führteseltenzu Reaktionen der

Haut (Erythema multiforme) und Veränderungen in den

immunologischen Abwehrmechanismen (Blutgefäßentzündung,

Lupus erythematodes). Daneben wurde in Einzelfällen über

schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische

epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom) berichtet.

Amenorrhoe kannseltenauftreten;seltenwurde über erhöhte

Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien berichtet.

Seltenwurde nach Absetzen von valproinsäurehaltigen

Arzneimitteln über ein reversibles Fanconi-Syndrom

(metabolische Acidose, Phosphaturie, Aminoacidurie,

Glucosurie) in der Literatur berichtet.Selten kann es zu

einer Hyperinsulinämie kommen.

Sehr selten kann es zu einer Hyponatriämie kommen.

Bei einerLangzeittherapiemit Orfiril zusammen mit anderen

Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen

einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte

Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche

(muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (Choreatiforme

Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.

Gelegentlichkommendosisunabhängigschwerwiegende (bis

tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen vor. Bei

Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen

Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschädigung deutlich

erhöht (siehe auch Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise

Abschnitt 4.4).

Seltenist über eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse,

teilweise mit tödlichem Ausgang, berichtet worden.

Über reversiblen oder irreversiblen Hörverlust wurde

berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang mit

valproinsäurehaltigen Arzneimitteln jedoch nicht gesichert

ist.

Besondere Aufmerksamkeit muss im Laufe der Behandlung auf

folgende Anzeichen einer Leberschädigung gerichtet werden:

Verringerung antiepileptischer Wirkung, die durch erneutes

Auftreten oder Zunahme epileptischer Anfälle gekennzeichnet

ist; länger andauernde Symptome wie körperliches

Schwächegefühl, Teilnahmslosigkeit, Appetitlosigkeit,

Übelkeit und wiederholtes Erbrechen oder unklare

Oberbauchbeschwerden, vermehrte Gewebewassereinlagerung im

ganzen Körper oder in Teilen davon, Bewusstseinsstörungen

mit Verwirrtheit, Unruhe oder Bewegungsstörungen.

Seltenwurde auch eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse mit

ähnlichen Beschwerden beobachtet.

Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Säuglinge und

Kleinkinder ärztlich engmaschig überwacht werden.

Sind die oben erwähnten Beschwerden anhaltend oder

schwerwiegend, so sind neben einer gründlichen Untersuchung

auch entsprechende Laboruntersuchungen vorzunehmen (s.

Sonstige Hinweise 4.4).

Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die

Möglichkeit einer Mehrfach-Intoxikation z. B. durch Einnahme

mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht,

gedacht werden.

Valproinsäure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln

(Bereich 50-100 µg/ml) eine relativ geringe Toxizität.

Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsäure bei

Serumspiegeln über 100µg/ml bei Erwachsenen als auch bei

Kindern vorgekommen.

Einzelfälle akuter und chronischer Überdosierung mit

tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome einer Überdosierung:

-----------------------------

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Ver-

wirrtheitszustände, Sedation bis hin zum Koma,

Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfällen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre

wie respiratorische Störungen, zerebrales Ödem, metabolische

Azidose, Hypernatriämie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern

abnorme neurologische Störungenwie z.B. erhöhte

Anfallsneigung und Verhaltensänderungen hervor.

Maßnahmen bei Überdosierung:

---------------------------

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allgemeine Maßnahmen zur

Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stützung

der Vitalfunktionen beschränken.

Wenn möglich ist initial,innerhalb von30 Minuten nach

Einnahme, Erbrechen auszulösen bzw.eine Magenspülung und

die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist

intensivmedizinische Überwachung erforderlich.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein. Die

Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie

der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen

keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird,

besonders bei Kindern, eine intensive internistische

Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, aber mit

Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Aufhellung der

Bewusstseinstrübung ist in einem Fall als wirksam

beschrieben worden.

Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Studienergebnisse zeigen, dass Orfiril bei der Behandlung

von akuten manischen Episoden oder manischen

Erregungszuständen im Rahmen bipolarer affektiver Störungen

wirksam sein kann, wenn es als Monotherapeutikum oder in

Kombination mit Neuroleptika, Lithium oder Antidepressiva

gegeben wird.

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine

strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven

Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsäure

wird eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhibition durch

einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus

und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die

Ionenkanälchen oder neuronalen Membranen angenommen.

Es gibt Hinweise darauf, dass Natriumvalproat unempfindlich

gegenüber Multidrug-Transportern ist. Multidrug-

Transporter-Proteine entfernen Arzneistoffe aus dem Gehirn

und können so die Antiepileptika-Konzentration am Wirkort

erniedrigen. Die Überexpression von Multidrug-Transportern

kann zu einer Pharmakoresistenz und somit zur Entwicklung

eines therapieresistenten Status epilepticus oder einer

therapierefraktären Epilepsie führen. Präklinische Studien

und In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Valproat nicht

von Multidrug-Transportern aus dem Gehirn ausgeschleust

wird (bzw. kein Substrat für MDT ist). Die Entwicklung

einer Multidrug-Transporter basierten Pharmakoresistenz für

Valproat wird somit als unwahrscheinlich erachtet.

Valproinsäure ist in Wasser sehr schwer löslich (1:800), das

Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht löslich (1:0,4).

Pharmakokinetische Eigenschaften

- Resorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsäure und ihr

Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu

vollständig resorbiert.

- Serumspiegel, Plasmaproteinbindung, Verteilung

Der Zeitpunkt der maximalenSerumkonzentrationhängt von der

galenischen Darreichungsform ab:

beiLösungenwird sie innerhalb von 0,5-2 Stunden, bei

Tabletteninnerhalb 1-4 Stunden erreicht .

BeimagensaftresistentenZubereitungen ergibt sich die

maximale Serumkonzentration nach 2 - 8 Stunden mit einer

Verzögerung von 1 - 4 Stunden. Hierbei wurden nach einer

Dosis von 600 mg maximale Serumkonzentrationen zwischen 46 -

88 µg/ml gemessen.

Es besteht keine lineare Beziehung zwischen Dosis und

Serumkonzentration.

Der mittleretherapeutische Bereichder Serumkonzentration

wird mit 50 - 100 µg/ml angegeben. Oberhalb von 100 µg/ml

ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu

rechnen. Der Steady-State-Serumspiegel wird in der Regel

innerhalbvon 3 – 4 Tagenerreicht.

In derZerebrospinalflüssigkeitliegt die Valproinsäure-

Konzentration bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

DasVerteilungsvolumenist altersabhängig und beträgt in der

Regel 0,13 - 0,23 l/kg, bei Jüngeren 0,13- 0,19l/kg.

Valproinsäure wird zu 90-95 % an Plasmaproteine gebunden,

vornehmlich an Albumin. Bei höherer Dosierung nimmt die

Eiweißbindung ab. DiePlasmaproteinbindungist bei älteren

Patienten sowie beiPatienten mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörungenniedriger. In einer Studie wurden

erhöhte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis über 20 %) bei

Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion

beobachtet.

Die Valproinsäuregesamtkonzentration, bestehend aus freiem

und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer

Hypoproteinämie jedoch im wesentlichen unverändert sein, sie

kann aber auch aufgrund der vermehrten Metabolisierung des

freien Anteils vermindert sein.

- Metabolismus, Ausscheidung

DieBiotransformationerfolgt über Glukuronidierung sowie -,

- und

-Oxidation. Etwa 20% der applizierten Dosis treten

nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es

existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-

Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5

% der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unver-

ändert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3-60 %

im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus

antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch

nicht geklärt.

- Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

DiePlasmaclearancebetrug in einer Studie 12,7 ml/min bei

Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5-10

ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika

erhöht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeitliegt bei Monotherapie durch-

schnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei

Langzeittherapie konstant.

BeiKombinationmit anderen Arzneimitteln (z.B. Primidon,

Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die

Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9Stunden, in

Abhängigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder

bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10

und 67 Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden

unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2

Monaten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen.

BeiLeberkrankenist die Halbwertszeit verlängert. Im Falle

von Überdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden

beobachtet.

In derSchwangerschaftnimmt bei Zunahme des Vertei-

lungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale

Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der

Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft

sich die Plasmaproteinbindung verändert und der freie

(therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsäure zunehmen

kann.

- Übergang in die Muttermilch ...

Valproinsäure ist plazentagängig und geht in die Muttermilch

über. Im steady-state beträgt die Konzentration in der

Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz

Eine im Jahr 1990 durchgeführte Bioverfügbarkeits-

untersuchung an 14 Probanden (männlich, im Alter von 26-

43 Jahren) nach Einmalgabe von Orfiril 500 mg ergab

folgende Werte:

Orfiril 500 mg Referenzpräparat

maximale Plasmakonzentration

43,1 5,4 µg/ml 42,4 5,6

Zeitpunkt der maximalen Plasma-

konzentration

3,5 0,6 h 3,0 0,7

Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve

(AUC):

731 287 µg/mlxh 691 233

Eliminationshalbwertzeit

) 16,3 4,7 h 15,9 3,5

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Serumspiegelverläufe von Orfiril 500 mg in einem

Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Zeit[h] V al pr oa tk on ze nt ra tio n

S er um [ µ g/ m l]

Orfiril500

Referenz

Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden nach

hohen oralen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei

Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens

und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und

Prostataveränderungen festgestellt.

Mutagenitätstests an Bakterien sowie an Ratten und Mäusen

ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen

durchgeführt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt

subcutane Fibrosarkome bei männlichen Ratten beobachtet.

Valproinsäure erwies sich in Tierstudien als teratogen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumbehenat (DAB), Mikrokristalline Cellulose, Gelatine,

Macrogol 6000, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-

Dispersion 30 %, Siliciumdioxid, methyliert, Talkum,

Titandioxid (E 171), Triacetin, Natriumdodecylsulfat,

Polysorbat 80.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Orfiril 200 mg und Orfiril 500

mg beträgt 3 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums

nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine vorgesehen

Art und Inhalt des Behältnisses

Orfiril 200 mg

50 magensaftresistent überzogene Tabletten [N1]

100 magensaftresistent überzogene Tabletten [N2]

200 magensaftresistent überzogene Tabletten [N3]

Klinikpackung 500 (10x50)

Orfiril 500 mg

50 magensaftresistent überzogene Tabletten [N1]

100 magensaftresistent überzogene Tabletten [N2]

200 magensaftresistent überzogene Tabletten [N3]

Klinikpackung 500 (10x50)

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine besonderen Hinweise

7. Inhaber der Zulassung

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg

Telefon: (040) 5 91 01-525

Telefax: (040) 5 91 01 -377

Zulassungsnummern

Orfiril 200 mg 43630.00.00

Orfiril 500 mg 43630.01.00

Datum der Erteilung Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Orfiril 200 mg 10.01.2002

Orfiril 500 mg 10.01.2002

Stand der Information

Dezember 2008

Verkaufsabgrenzung

verschreibungspflichtig

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