Olanzapin MRPharma 7,5 mg Überzogene Tabletten überzogene Tablette

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Olanzapin
Verfügbar ab:
M.R. Pharma GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
olanzapine
Darreichungsform:
überzogene Tablette
Zusammensetzung:
Olanzapin 7.5mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
72017.00.00

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

OlanzapinMRPharma7,5mgüberzogeneTabletten

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

JedeüberzogeneTabletteenthält7,5mgOlanzapin.

SonstigeBestandteile:JedeüberzogeneTabletteenthält241,98mgLactose-Monohydrat.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

ÜberzogeneTablette

Weiße,runde,bikonvexe,überzogeneTablettenmitderPrägung„OLZ7,5“aufdereinenund„NEO“

aufderanderenSeite.

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

OlanzapinistfürdieBehandlungderSchizophrenieangezeigt.

BeiPatienten,dieinitialaufdieBehandlungangesprochenhaben,istOlanzapinbeifortgesetzter

BehandlungzurAufrechterhaltungderklinischenBesserungwirksam.

OlanzapinistzurBehandlungvonmäßigschwerenbisschwerenmanischenEpisodenangezeigt.

BeiPatienten,derenmanischeEpisodeaufeineBehandlungmitOlanzapinangesprochenhat,ist

OlanzapinzurPhasenprophylaxebeiPatientenmitbipolarerStörungangezeigt(sieheAbschnitt5.1).

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

Erwachsene

Schizophrenie:DieempfohleneAnfangsdosisfürOlanzapinbeträgt10mg/Tag.

ManischeEpisoden:DieAnfangsdosisbeträgtbeieinerMonotherapie15mg,einmaltäglichund10

mgeinmaltäglichbeieinerKombinationstherapie(sieheAbschnitt5.1).

PhasenprophylaxebeibipolarenStörungen:DieempfohleneAnfangsdosisbeträgt10mg/Tag.Bei

Patienten,dieOlanzapinzurBehandlungeinermanischenEpisodeerhaltenhaben,solltedie

BehandlungzurVorbeugungeinesRezidivsmitderselbenDosisfortgesetztwerden.Fallserneuteine

manische,gemischteoderdepressiveEpisodeauftritt,solltedieOlanzapin-Behandlungfortgesetzt

werden(DosisoptimierungentsprechenddenErfordernissen)miteinerergänzendenTherapieder

Stimmungssymptome,fallsklinischangezeigt.

WährendderBehandlungeinerSchizophrenie,einermanischenEpisodeundzurPhasenprophylaxebei

bipolarenStörungenkanndieDosisanschließendinnerhalbeinesBereichsvon5-20mg/Tagaufder

GrundlagedesindividuellenklinischenZustandsangepaßtwerden.EineErhöhungderDosisüberdie

empfohleneAnfangsdosishinaussolltenurnacheinerangemessenenerneutenklinischenBeurteilung

undimallgemeineninAbständenvonnichtwenigerals24Stundenerfolgen.Olanzapinkann

unabhängigvondenMahlzeiteneingenommenwerden,dadieResorptiondurchdieNahrungnicht

beeinflußtwird.BeieinerBeendigungderOlanzapinBehandlungsollteeineschrittweiseVerminderung

derDosisinBetrachtgezogenwerden.

Kinderund Jugendliche

OlanzapinwirdfürdieAnwendungbeiKindernundJugendlichenunter18Jahrenaufgrunddes

FehlensvonDatenzurSicherheitundWirksamkeitnichtempfohlen.BeijugendlichenPatientenwurde

inKurzzeitstudieneingrößeresAusmaßvonGewichtszunahme,Lipid-undProlaktinveränderungen

berichtetalsinStudienbeierwachsenenPatienten(sieheAbschnitte4.4,4.8,5.1und5.2).

ÄlterePatienten

EineniedrigereAnfangsdosis(5mg/Tag)wirdüblicherweisenichtnotwendigsein,solltejedochbeiüber

65-jährigen,wennklinischeGründedafürsprechen,inBetrachtgezogenwerden(sieheAbschnitt4.4).

Nieren-und/oderLeberinsuffizienz

BeidiesenPatientensollteeineniedrigereAnfangsdosis(5mg)inBetrachtgezogenwerden.InFällen

vonmittelgradigerLeberinsuffizienz(Zirrhose,Child-PughKlasseAoderB)solltedieAnfangsdosis

5mgbetragenundnurmitVorsichterhöhtwerden.

Geschl echt

AnfangsdosisundDosierungsbereichmüssenüblicherweisebeiFrauenimVergleichzuMännernnicht

verändertwerden.

Raucher

AnfangsdosisundDosierungsbereichmüssenüblicherweisebeiNichtrauchernimVergleichzuRauchern

nichtverändertwerden.

LiegtmehralseinFaktorvor,derdenMetabolismusverlangsamenkann(weiblichesGeschlecht,

höheresAlter,Nichtraucher),mussüberlegtwerden,dieBehandlungmiteinerniedrigerenDosiszu

beginnen.EineDosiserhöhungmuss,fallserforderlich,beidiesenPatientenvorsichtigdurchgeführt

werden.

(SieheAbschnitte4.5und5.2)

4.3 Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffodereinendersonstigenBestandteile.Patientenmit

bekanntemRisikoeinesEngwinkelglaukoms.

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

WährendderBehandlungmiteinemAntipsychotikumkannesmehrereTagebiszueinigenWochen

dauern,bissichderklinischeZustanddesPatientenbessert.DiePatientensolltendaherwährend

dieserZeitengmaschigüberwachtwerden.

Demenzassozierte Psych osen und/ oderVerhaltensstörungen

OlanzapinistfürdieBehandlungvonPsychosenund/oderVerhaltensstörungenimZusammenhang

miteinerDemenznichtzugelassenunddieAnwendungindieserspeziellenPatientengruppewird

nichtempfohlen,dadieMortalitätunddasRisikoeineszerebrovaskulärenZwischenfallserhöhtist.

InPlacebo-kontrolliertenStudien(über6-12Wochen)beiälterenPatienten(Durchschnittsalter78

Jahre)mitPsychosenund/oderVerhaltensstörungenimRahmeneinerDemenzkamesbeimit

OlanzapinbehandeltenPatientenimVergleichzumitPlacebobehandeltenPatientenzueiner

ZunahmederHäufigkeitvonTodesfällenumdas2-fache(3,5%bzw.1,5%).DiehöhereInzidenzvon

TodesfällenwarnichtvonderOlanzapin-Dosis(durchschnittlichetäglicheDosis4,4mg)oderder

DauerderBehandlungabhängig.RisikofaktorenfüreinehöhereSterblichkeitindieser

PatientengruppekönnenAlter>65Jahre,Dysphagie,Sedierung,Mangelernährungund

Dehydrierung,ErkrankungenderLunge(z.B.PneumoniemitoderohneAspiration)oderdie

gleichzeitigeAnwendungvonBenzodiazepinensein.BeimitOlanzapinbehandeltenPatientenwar

dieInzidenzfürTodesfälleunabhängigvondiesenRisikofaktorenhöheralsbeimitPlacebo

behandeltenPatienten.

IndenselbenklinischenPrüfungenwurdenunerwünschtezerebrovaskuläreEreignisse(z.B.

Schlaganfall,transitorischeischämischeAttacken),einschließlichsolchermittödlichemVerlauf,

berichtet.BeimitOlanzapinbehandeltenPatiententratenzerebrovaskuläreEreignisse3-malhäufiger

aufalsbeimitPlacebobehandeltenPatienten(1,3%bzw.0,4%).BeiallenmitOlanzapinoderPlacebo

behandeltenPatienten,beideneneszueinemzerebrovaskulärenEreigniskam,bestandenbereitsvorder

BehandlungRisikofaktoren.AlsRisikofaktorenfüreinzerebrovaskuläresEreignisimZusammenhang

miteinerOlanzapin-BehandlungwurdeneinAlter>75JahreundeineDemenzvaskuläreroder

gemischterUrsacheidentifiziert.DieWirksamkeitvonOlanzapinwurdeindiesenStudiennichtbelegt.

ParkinsonscheErkrankung

DieAnwendungvonOlanzapinwirdzurBehandlungvondurchArzneimittelmitdopaminerger

WirkungausgelöstePsychosenbeiPatientenmitParkinsonscherErkrankungnichtempfohlen.In

klinischenPrüfungenwurdensehrhäufigundhäufigeralsunterPlaceboeineVerschlechterungder

Parkinson-SymptomeundHalluzinationenberichtet(sieheAbschnitt4.8).Olanzapinwardabeiinder

BehandlungderpsychotischenSymptomenichtwirksameralsPlacebo.IndiesenPrüfungenwar

vorausgesetzt,dassderZustandderPatientenzuBeginnmitderniedrigstenwirksamenDosisvon

Antiparkinson-Arzneimitteln(Dopaminagonist)stabilistunddiePatientenwährenddergesamtenStudie

mitdengleichenDosierungendergleichenAntiparkinson-Arzneimittelbehandeltwerden.Die

Olanzapin-Behandlungwurdemit2,5mg/TagbegonnenundentsprechendderBeurteilungdes

Prüfarztesaufhöchstens15mg/Tagtitriert.

M alignesneuroleptischesSyndrom( M NS)

MNSisteinpotentielllebensbedrohlicherZustand,dermitderEinnahmevonNeuroleptika

zusammenhängt.Seltene,alsMNSberichteteFällewurdenauchimZusammenhangmitOlanzapin

erhalten.KlinischeManifestationeneinesMNSsindeineErhöhungderKörpertemperatur,

Muskelrigidität,wechselndeBewußtseinslagenundAnzeichenautonomerInstabilität(unregelmäßiger

PulsoderBlutdruck,Tachykardie,SchwitzenundHerzrhythmusstörungen).WeitereSymptomekönnen

eineErhöhungderKreatinphosphokinase,Myoglobinurie(Rhabdomyolyse)undakutesNierenversagen

sein.WenneinPatientSymptomeentwickelt,dieaufeinMNShindeutenoderunklareshohesFieber

bekommtohneeinezusätzlicheklinischeManifestationvonMNSmüssenalleNeuroleptika

einschließlichOlanzapinabgesetztwerden.

Hyperglyk ämieundDiabe tes

EineHyperglykämieund/oderEntwicklungoderVerschlechterungeinesDiabeteswurdenselten

berichtet,gelegentlichbegleitetvonKetoacidoseoderKoma,einschließlicheinigerletalerFälle(siehe

Abschnitt4.8.).IneinigenFällenwurdeeinevorherigeZunahmedesKörpergewichtsberichtet,was

einprädisponierenderFaktorseinkönnte.EineangemesseneärztlicheÜberwachungin

ÜbereinstimmungmitdengebräuchlichenTherapierichtlinienfürAntipsychotikaistratsam.

Patienten,diemitantipsychotischenArzneimittelneinschließlichOLANZAPINMRPHARMA

behandeltwerden,solltenhinsichtlichSymptomeneinerHyperglykämie(wiePolydipsie,Polyurie,

PolyphagieundSchwäche)beobachtetwerden.PatientenmitDiabetesmellitusodermit

RisikofaktorenfürdieEntwicklungeinesDiabetessolltenregelmäßigbezüglicheiner

VerschlechterungderGlukoseeinstellungüberwachtwerden.DasGewichtsollteregelmäßig

kontrolliertwerden.

Lipidveränderungen

InplazebokontrolliertenklinischenStudienwurdenbeimitOlanzapinbehandeltenPatienten

unerwünschteVeränderungenderLipidwertebeobachtet(sieheAbschnitt4.8.).Lipidveränderungen

sindzubehandeln,wieesklinischerforderlichist,insbesonderebeiPatientenmiteiner

LipidstoffwechselstörungundbeiPatientenmitRisikofaktorenfürdieEntwicklungeinersolchen.

Patienten,diemitantipsychotischenArzneimittelneinschließlichOLANZAPINMRPHARMA

behandeltwerden,sollteninÜbereinstimmungmitdengebräuchlichenTherapierichtlinienfür

AntipsychotikaregelmäßighinsichtlichderLipidwerteüberwachtwerden.

AnticholinergeWirkung

ObwohlOlanzapininvitroeineanticholinergeWirkungzeigte,wurdewährendderklinischenPrüfung

eineniedrigeInzidenzvondamitzusammenhängendenEreignissenbeobachtet.Daaberdieklinische

ErfahrungbeiPatientenmitBegleiterkrankungenbegrenztist,wirdbeiderVerordnungfürPatientenmit

ProstatahypertrophieoderparalytischemIleusunddamitzusammenhängendenZuständenzurVorsicht

geraten.

Leberfunktion

Vorübergehende,asymptomatischeErhöhungenderLebertransaminasenALT(GPT)undAST(GOT)

wurden,besonderszuBeginnderBehandlung,häufigbeobachtet.BeiPatientenmiterhöhtenALT-

und/oderAST-Werten,beiPatientenmitAnzeicheneinerLeberfunktionseinschränkung,beiPatienten

mitvorbestehendenErkrankungen,diemiteinereingeschränktenLeberfunktionsreserveeinhergehen

undPatienten,diemitmöglicherweisehepatotoxischenArzneimittelnbehandeltwerden,istdaher

Vorsichtangebracht.FallseswährendderBehandlungzueinerErhöhungvonALT(GPT)und/oder

AST(GOT)kommt,müssenNachuntersuchungendurchgeführtundeineDosisreduktionerwogen

werden.InFällen,indeneneineHepatitis(einschließlicheinerhepatozellulärenodercholestatischen

LeberschädigungodereinerMischform)diagnostiziertwurde,mussdieOlanzapin-Therapiebeendet

werden.

Neutropenie

VorsichtistangebrachtbeiPatientenmitniedrigenLeukozyten-und/oderNeutrophilenwerten

jeglicherUrsache,beiPatienten,dieArzneimittelerhaltenvondenenbekanntist,dasssieeine

Neutropenieverursachenkönnen,beiPatientenmitarzneimittelbedingterKnochenmarksdepression/-

toxizitätinderAnamnese,beiPatientenmitKnochenmarksdepressionbedingtdurcheine

Begleiterkrankung,StrahlentherapieoderChemotherapieundbeiPatientenmithypereosinophilen

ZuständenodereinermyeloproliferativenErkrankung.

WennOlanzapinundValproatgleichzeitigangewendetwurden,wurdehäufigüberNeutropenie

berichtet(sieheAbschnitt4.8).

Absetzender Behandl ung

WennOlanzapinplötzlichabgesetztwurde,wurdensehrselten(<0,01%)akuteSymptomewie

Schwitzen,Schlaflosigkeit,Zittern,Angst,ÜbelkeitoderErbrechenberichtet.

QTIntervall

InklinischenPrüfungenwurdenbeimitOlanzapinbehandeltenPatientengelegentlich(0,1%-1%)

klinischrelevanteQT-Verlängerungengefunden(nachFridericiakorrigiertesQT-Intervall[QT

F]≥500

Millisekunden[msec]zubeliebigenZeitpunktennachdemAusgangswert,beieinemAusgangswertQT

F

<500msec).ImVergleichzuPlacebozeigtensichkeinesignifikantenUnterschiedebeiassoziierten

kardialenEreignissen.Jedochist,wiebeianderenAntipsychotika,Vorsichtgeboten,wennOlanzapin

zusammenmitanderenArzneimittelnverschriebenwird,vondenenbekanntist,dasssiedieQT

-Strecke

verlängern,insbesonderebeiälterenPatienten,beiPatientenmitangeborenerVerlängerungderQT-

Strecke,Herzinsuffizienz,HypertrophiedesHerzens,Kalium-oderMagnesiummangelimBlut.

Thromboembolien

Sehrselten(<0,01%)wurdeeinzeitlicherZusammenhangzwischeneinerOlanzapinBehandlungund

venösenThromboembolien(VTE)berichtet.EinursächlicherZusammenhangzwischendemAuftreten

vonVTEundeinerOlanzapinBehandlungwurdenichtnachgewiesen.DajedochPatientenmit

SchizophreniehäufigRisikofaktorenfürvenöseThromboembolienentwickeln,sindallemöglichen

RisikofaktorenfürVTE,wiez.B.ImmobilisationfestzustellenundentsprechendeVorsichtsmaßnahmen

zutreffen.

AllgemeineWirkungenauf dasZentraln ervensystem

DaOlanzapinhauptsächlichaufdasZentralnervensystemwirkt,istbeigleichzeitigerEinnahmevon

anderenzentralnervöswirksamenArzneimittelnundAlkoholVorsichtangebracht.DaOlanzapinin

vitroeinenDopamin-Antagonismuszeigt,kannesdieWirkungvondirektenoderindirekten

Dopamin-Agonistenabschwächen.

Krampfanfäl le

OlanzapinmussbeiPatientenmitKrampfanfälleninderAnamneseoderbeidieKrampfschwelle

veränderndenZuständenvorsichtigangewendetwerden.DasAuftretenvonKrampfanfällenwurde

seltenbeimitOlanzapinbehandeltenPatientenberichtet.BeidenmeistendieserFällewurden

KrampfanfälleinderAnamneseoderRisikofaktorenfürKrampfanfälleberichtet.

Spätdyskinesien

InvergleichendenStudienvoneinerDauerbiszueinemJahrwardieBehandlungmitOlanzapinmit

einerstatistischsignifikantgeringerenInzidenzvonDyskinesienassoziiert.DasRisikoeiner

SpätdyskinesienimmtjedochwährendeinerLangzeitbehandlungzu.WennbeieinemmitOlanzapin

behandeltenPatientenAnzeicheneinerSpätdyskinesieauftreten,solltedaherüberlegtwerden,dieDosis

zureduzierenoderdieBehandlungabzubrechen.DieseSymptomekönnensichzeitweiligverschlechtern

oderaucherstnachBeendigungderBehandlungauftreten.

OrthostatischeHypotonie

GelegentlichwurdeinklinischenPrüfungenbeiälterenPatientenorthostatischeHypotoniebeobachtet.

WiefürandereNeuroleptikawirdempfohlen,beiPatientenüber65JahredenBlutdruckinregelmäßigen

Abständenzumessen.

Anwendung b eiKindernu ndJugendlich enunter18 Jahren

OlanzapinistnichtangezeigtfürdieAnwendungbeiKindernundJugendlichen.StudienbeiPatientenim

Altervon13-17JahrenzeigtenverschiedeneNebenwirkungen,einschließlichGewichtszunahme,

VeränderungenmetabolischerParameterundErhöhungderProlaktin-Spiegel.DieLangzeitprognose, die

mitdiesenEreignissenverbundenist, wurdebishernichtuntersuchtundistunbekannt(siehe

Abschnitte4.8und5.1).

Lactose

OLANZAPINMRPHARMATablettenenthaltenLactose.Patientenmitderseltenenhereditären

Galactoseintoleranz,Lactase-MangeloderGlucose-Galactose-Malabsorptionsolltendieses

Arzneimittelnichteinnehmen.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

WechselwirkungsstudienwurdennurbeiErwachsenendurchgeführt.

MöglicheWechselwirkungen,dieOlan zapin beeinflussen

DaOlanzapindurchCYP1A2metabolisiertwird,beeinflussenSubstanzen,diespezifischdieses

Isoenzyminduzierenoderhemmen,möglicherweisediePharmakokinetikvonOlanzapin.

Induktion von CYP1A2

DerMetabolismusvonOlanzapinkanndurchRauchenundCarbamazepininduziertwerden.Dadurch

kanneszuniedrigerenOlanzapin-Konzentrationenkommen.Beobachtetwurdenureineleichtebis

mäßigeZunahmederOlanzapin-Clearance.DieklinischenKonsequenzensindwahrscheinlichgering,es

wirdjedocheineklinischeÜberwachungempfohlen.Fallserforderlich,kanneineErhöhungder

Olanzapin-Dosiserwogenwerden(sieheAbschnitt4.2).

Hemmungv onCYP1A2

FürFluvoxamin,einenspezifischenCYP1A2Hemmstoff,wurdeeinesignifikanteHemmungdes

OlanzapinMetabolismusgezeigt.DiedurchschnittlicheZunahmederOlanzapinC

max nachFluvoxamin

betrugbeiweiblichenNichtrauchern54%undbeimännlichenRauchern77%.Diedurchschnittliche

ZunahmederOlanzapinAUCbetrug52%bzw.108%.BeiPatienten,dieFluvoxaminodereinenanderen

CYP1A2HemmerwieCiprofloxacinanwenden,musseineniedrigereAnfangsdosisvonOlanzapinin

Betrachtgezogenwerden.EineReduzierungderOlanzapin-DosismussinBetrachtgezogenwerden,

wenneineBehandlungmiteinemCYP1A2Hemmerbegonnenwird.

Verminderte Bioverfügbarkeit

AktivkohlevermindertdieBioverfügbarkeitvonoralemOlanzapinum50-60%undsolltemindestens

zweiStundenvorodernachOlanzapineingenommenwerden.

Fluoxetin(einCYP2D6Hemmstoff),EinzeldosenvonAntazida(Aluminium,Magnesium)oder

CimetidinhabenkeinensignifikantenEinflußaufdiePharmakokinetikvonOlanzapin.

MöglicherEinflußvonOlanzapin aufandereArzne imittel

OlanzapinkanndieWirkungvondirektenundindirektenDopamin-Agonistenabschwächen.

DiewichtigstenCYP450Isoenzyme(z.B.1A2,2D6,2C9,2C19,3A4)werdendurchOlanzapinin

vitronichtgehemmt.DeshalbisthierkeinebesondereWechselwirkungzuerwarten,wasauchdurch

invivoStudienbelegtwurde,indenenkeineHemmungdesMetabolismusderfolgendenWirkstoffe

gefundenwurde:trizyklischeAntidepressiva(imallgemeinentypischfürdenCYP2D6Weg),

Warfarin(CYP2C9),Theophylin(CYP1A2)oderDiazepam(CYP3A4und2C19).

OlanzapinzeigtekeineWechselwirkungenbeigleichzeitigerGabevonLithiumoderBiperiden.

DietherapeutischeÜberwachungderValproat-Blutspiegelhatnichtgezeigt,dassdieValproatDosis

angepaßtwerdenmuß,nachdemmitdergleichzeitigenGabevonOlanzapinbegonnenwurde.

AllgemeineWirkungaufdasZentralnervensystem

BeiPatienten,dieAlkoholkonsumierenbzw.ArzneimittelmiteinerdasZentralnervensystem

dämpfendenWirkungerhalten,istVorsichtangebracht.

DiegleichzeitigeAnwendungvonOlanzapinmitAnti-Parkinson-ArzneimittelnbeiPatientenmit

ParkinsonscherErkrankungundDemenzwirdnichtempfohlen(sieheAbschnitt4.4).

QTc-Intervall

Vorsichtistangebracht,wennOlanzapingleichzeitigmitArzneimittelnangewendetwird,die

bekanntermaßendasQTc-Intervallverlängern(sieheAbschnitt4.4).

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

EsliegenkeinehinreichendenundkontrolliertenStudienbeischwangerenFrauenvor.Die

Patientinnensolltendaraufhingewiesenwerden,ihrenArztzuunterrichten,wennsieschwangersind

odereineSchwangerschaftwährendderBehandlungmitOlanzapinplanen.DadieErfahrungbei

Menschenbegrenztist,darfOlanzapininderSchwangerschaftnurangewendetwerden,wennder

möglicheNutzendaspotentielleRisikofürdenFötusrechtfertigt.

SehrseltengabesSpontanberichteüberZittern,Hypertonie,LethargieundSchläfrigkeitbeiKindern

derenMütterwährenddes3.TrimenonderSchwangerschaftOlanzapinangewendethatten.

IneinerStudiemitstillenden,gesundenFrauenwurdeOlanzapininderMuttermilchausgeschieden.

DiedurchschnittlichevomSäuglingaufgenommeneMenge(mg/kg)wurdeimSteadyStatemitca.

1,8%dermütterlichenOlanzapinDosisbestimmt.DenPatientinnensolltegeratenwerden,ihrKind

nichtzustillen,wennsieOlanzapineinnehmen.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum

BedienenvonMaschinendurchgeführt.DaOlanzapinSchläfrigkeitundSchwindelverursachenkann,

mussderPatientvordemBedienenvonMaschinengewarntwerden,diesgiltauchfürdasAutofahren.

4.8 Nebenwirkungen

Erwachsene

Dieamhäufigsten(≥1%derPatienten)berichtetenNebenwirkungenimZusammenhangmitder

AnwendungvonOlanzapininklinischenPrüfungenwarenSchläfrigkeit,Gewichtszunahme,

Eosinophilie,erhöhteProlaktin-,Cholesterin-,Glukose-undTriglyceridspiegel(sieheAbschnitt4.4),

Glukosurie,ZunahmedesAppetits,Schwindel,Akathisie,Parkinsonismus(sieheAbschnitt4.4),

Dyskinesie,orthostatischeHypotonie,anticholinergeEffekte,vorübergehendeasymptomatische

ErhöhungenvonLebertransaminasen(sieheAbschnitt4.4),Ausschlag,Asthenie,Ermüdungund

Ödeme.

DiefolgendeTabelleführtNebenwirkungenundErgebnisseklinisch-chemischerUntersuchungenauf,

beruhendaufSpontanberichtenundklinischenPrüfungen.InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerden

dieNebenwirkungennachabnehmendemSchweregradangegeben.DieaufgeführtenHäufigkeitensind

wiefolgtdefiniert:sehrhäufig(≥1/10),häufig(≥1/100,<1/10),gelegentlich(≥1/1.000,<1/100),selten

(≥1/10.000,<1/1.000),sehrselten(<0,01%),nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbaren

Datennichtabschätzbar).

Sehrhäufig Häufig Gelegentlich Nichtbekannt

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Eosinophilie Leukopenie

Neutropenie Thrombozytopenie

ErkrankungendesImmunsytems

AllergischeReaktion

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Gewichtszunahme 1

Erhöhte

Cholesterinspiegel 2,3

Erhöhte

Glukosespiegel 4

Erhöhte

Triglyceridspiegel 2,5

Glukosurie

ZunahmedesAppetits Entwicklungoder

Verschlechterung

einesDiabetes

gelegentlichbegleitet

vonKetoacidose

oderKoma,

einschließlicheiniger

letalerFälle

(sieheAbschnitt4.4)

Erkrankungendes Nervensystems

Schläfrigkeit

Schwindel

Akathisie 6

Parkinsonismus 6

Dyskinesie 6 Krampfanfälle,wobei

indenmeisten

dieserFälle

Krampfanfällein

derAnamneseoder

Risikofaktorenfür

Krampfanfälle

berichtetwurden.

Malignes

neuroleptisches

Syndrom(siehe

Abschnitt4.4)

Dystonie

(einschließlich

Blickkrämpfen)

Tardive

Dyskinesie

Absetzsymptome

Herzerkrankungen

Bradykardie

c Verlängerung

(sieheAbschnitt4.4) Ventrikuläre

Tachykardie/Fibrillat

ion,plötzlicherTod

(sieheAbschnitt

4.4)

Gefäßerkrankungen

Orthostatische

Hypotonie Thromboembolien

(einschließlich

Lungenembolien

undtiefer

Venenthrombose)

ErkrankungendesGastrointestinaltraktes

Leichte,

vorübergehende

anticholinerge

Effekte

einschließlich

Verstopfungund

Mundtrockenheit Pankreatitis

Leber-undGallenerkrankungen

vorübergehend

e,

asymptomatisc

Erhöhungenvon

Lebertransaminase

n(ALT,AST),

besonderszu Hepatitis

(einschließlicheiner

hepatozellulären

odercholestatischen

Leberschädigung

odereiner

Mischform)

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Ausschlag Lichtüberempfindli

chkeitsreaktionen

Alopezie

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Rhabdomyolyse

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Schwierigkeitenbeim

Wasserlassen

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

Priapismus

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Asthenie

Müdigkeit

Ödeme

Untersuchungen

Erhöhte

Plasmaprolaktinspiegel

HoheKreatin-

Phosphokinase

WerteErhöhtes

Gesamtbilirubin Erhöhtealkalische

Phosphatase

EineklinischsignifikanteGewichtszunahmewurdedurchgängigbeiallenKategorienderAusgangs-

Body-Mass-Indices(BMI)beobachtet.NacheinerKurzzeittherapie(mittlereDauer47Tage)wareine

Gewichtszunahme≥7%desAusgangskörpergewichtessehrhäufig(22,2%derPatienten),≥15%

häufig(4,2%)und≥25%gelegentlich(0,8%).EineGewichtszunahme≥7%,≥15%und≥25%

desAusgangskörpergewichteswarbeiLangzeitgabe(mindestens48Wochen)sehrhäufig(64,4%,31,7

%und12,3%).

DiemittlerenAnstiegederNüchtern-Lipid-Werte(Gesamtcholesterin,LDL,Cholesterinund

Triglyceride)warengrößerbeiPatientenohneHinweisaufeineLipidstörungbeiBeginnderTherapie.

BeobachtetwurdennormaleNüchtern-Ausgangswerte(<5,17mmol/l),dieüberdieNormwerte

anstiegen(≥6,2mmol/l).

VeränderungengrenzwertigerAusgangs-Nüchtern-Gesamtcholesterin-Werte(≥5,17-<6,2mmol/l)zu

hohenWerten(≥6,2mmol/l)warensehrhäufig.

BeobachtetwurdennormaleNüchtern-Ausgangswerte(<5,56mmol/l),dieüberdieNormwerte

(≥7mmol/l)anstiegen.

VeränderungengrenzwertigerAusgangs-Nüchtern-Glukose-Werte(≥5,56mmol/l-<7mmol/l)zuhohen

Werten(≥7mmol/l)warensehrhäufig.

BeobachtetwurdennormaleNüchtern-Ausgangswerte(<1,69mmol/l),dieüberdieNormwerte

(≥2,26mmol/l)anstiegen.

VeränderungengrenzwertigerAusgangs-Nüchtern-Triglycerid-Werte(≥1,69mmol/l-<2,26mmol/l)zu

hohenWerten(≥2,26mmol/l)warensehrhäufig.

InklinischenStudienwardieHäufigkeitvonParkinsonismusundDystoniebeimitOlanzapin

behandeltenPatientennumerischgrößer,abernichtstatistischsignifikantunterschiedlichimVergleich

zuPlacebo.BeimitOlanzapinbehandeltenPatientenwardieHäufigkeitvonParkinsonismus,Akathisie

undDystoniegeringeralsbeidenen,dietitrierteDosenHaloperidolerhielten.Dakeinegenauen

InformationenüberindividuelleakuteoderspäteextrapyramidaleBewegungsstörungeninder

Anamnesevorliegen,kannzurZeitnichtgeschlossenwerden,dassOlanzapinwenigerSpätdyskinesien

oderspätauftretendeextrapyramidaleBewegungsstörungenverursacht.

WennOlanzapinplötzlichabgesetztwurde,wurdenakuteSymptomewieSchwitzen,Schlaflosigkeit,

Zittern,Angst,ÜbelkeitoderErbrechenberichtet.

DamitzusammenhängendeklinischeBefunde(z.B.Gynäkomastie,Galaktorrhoeund

Brustvergrößerung)warenselten.BeidenmeistenPatientennormalisiertensichdieProlaktinspiegel,

ohnedassdieBehandlungabgebrochenwurde.

Langzeitgabe (mindestens48 W ochen)

DerAnteilderPatientenmitunerwünschten,klinischsignifikantenVeränderungenfolgenderParameter

nahmmitderZeitzu:Gewichtszunahme,Glukose,Gesamt/LDL/HDL-CholesterinoderTriglyceride.Bei

erwachsenenPatienten,die9-12Monatelangbehandeltwurden,nahmnach6MonatendasAusmaßder

ZunahmedermittlerenBlutglukose-Werteab.

ZusätzlicheInformationenzuspeziellenPatientenpo pulati onen

InklinischenPrüfungenbeiälterenPatientenmitDemenzwardieBehandlungmitOlanzapinim

VergleichzuPlacebomiteinerhöherenInzidenzanTodesfällenundzerebrovaskulärenEreignissen

verbunden(sieheauchAbschnitt4.4).SehrhäufigeunerwünschteWirkungenimZusammenhangmitder

AnwendungvonOlanzapinindieserPatientengruppewarenabnormerGangundStürze.Pneumonie,

erhöhteKörpertemperatur,Lethargie,Erythem,visuelleHalluzinationenundHarninkontinenzwurden

häufigbeobachtet.

InklinischenPrüfungenbeiPatientenmiteinerdurchArzneimittel(Dopaminagonist)ausgelösten

PsychoseimZusammenhangmiteinerParkinsonschenErkrankungwurdesehrhäufigundhäufigerals

unterPlaceboübereineVerschlechterungderParkinson-SymptomeundHalluzinationenberichtet.

IneinerklinischenPrüfungbeiPatientenmitbipolarerManiebetrugbeieinergleichzeitigen

BehandlungmitValproatundOlanzapindieHäufigkeiteinerNeutropenie4,1%.Möglicherweisehaben

hoheValproat-Plasmaspiegeldazubeigetragen.BeigleichzeitigerGabevonOlanzapinundLithium

oderValproatkameshäufiger(>10%)zuZittern,Mundtrockenheit,größeremAppetitund

Gewichtszunahme.Sprachstörungenwurdenhäufig(1%-10%)berichtet.WährendeinerBehandlung

mitOlanzapininKombinationmitLithiumoderDivalproexkamesbei17,4%derPatientenwährend

derAkutbehandlung(biszu6Wochen)zueinerZunahmedesKörpergewichtsvon≥7%gegenüberdem

Ausgangswert.DieLangzeitbehandlungmitOlanzapin(biszu12Monate)zurPhasenprophylaxebei

PatientenmitbipolarenStörungenwarbei39,9%derPatientenmiteinerZunahmedesKörpergewichts

von≥7%gegenüberdemAusgangswertverbunden.

Kinderund Jugendliche

OlanzapinistnichtangezeigtfürdieBehandlungvonKindernundJugendlichenunter18Jahren.

ObwohlkeineklinischenStudiendurchgeführtwurden,diekonzipiertwarenumJugendlichemit

Erwachsenenzuvergleichen,wurdendieDatenvonStudienmitKindernmitdenenausErwachsenen-

Studienverglichen.

DiefolgendeTabellefasstdieNebenwirkungenzusammen,diemiteinergrößerenHäufigkeitbei

jugendlichenPatienten(13-17Jahre)alsbeierwachsenenPatientenberichtetwurdenoder

Nebenwirkungen,dienurbeiKurzzeit-StudienbeijugendlichenPatientenauftraten.Eineklinisch

signifikanteGewichtszunahme(≥7%)schienhäufigerinderjugendlichenPopulation

aufzutretenimVergleichzuErwachsenenmitähnlicherExposition.DasAusmaßder

GewichtszunahmeundderAnteilanjugendlichenPatienten,dieeineklinischsignifikante

Gewichtszunahmeentwickelten,wargrößerbeiLangzeitbehandlung(mindestens24Wochen)als

beiKurzzeittherapie.

InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerdendieNebenwirkungennachabnehmendenSchweregrad

aufgeführt.

DieangegebenenHäufigkeitensindwiefolgtdefiniert:sehrhäufig(≥1/10),häufig(≥1/100,<1/10).

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Sehrhäufig:Gewichtszunahme 9

,erhöhteTriglyceridspiegel 10

,ZunahmedesAppetits.

Häufig:ErhöhteCholesterinspiegel 11

ErkrankungendesNervensystems

Sehrhäufig:Sedierung(einschließlich:Hypersomnie,Lethargie,Schläfrigkeit).

ErkrankungendesGastrointestinaltraktes

Häufig:Mundtrockenheit

Leber-undGallenerkrankungen

Sehrhäufig:ErhöhungenvonLebertransaminasen(ALT/AST;sieheAbschnitt4.4).

Untersuchungen

Sehrhäufig:ErniedrigtesGesamtbilirubin,erhöhteGGT,erhöhtePlasmaprolaktinspiegel 12

.

NacheinerKurzzeittherapie(mittlereDauer22Tage)wareineGewichtszunahme≥7%des

Ausgangskörpergewichtes(kg)sehrhäufig(40,6%derPatienten),≥15%des

Ausgangskörpergewichteshäufig(7,1%)und≥25%häufig(2,5%).BeiLangzeitbehandlung

(mindestens24Wochen),nahmen89,4%derPatienten≥7%,55,3%≥15%und29,1%≥25%des

Ausgangskörpergewichteszu.

BeobachtetwurdennormaleNüchtern-Ausgangswerte(<1,016mmol/l),dieüberdieNormwerte

(≥1,467mmol/l)anstiegenundVeränderungengrenzwertigerAusgangs-Nüchtern-Triglycerid-Werte

(≥1,016mmol/l-<1,467mmol/l)zuhohenWerten(≥1,467mmol/l).

VeränderungennormalerNüchtern-Gesamtcholesterin-Ausgangswerte(<4,39mmol/l)zuhohen

Werten(≥5,17mmol/l)wurdenhäufigbeobachtet.

VeränderungengrenzwertigerAusgangs-Nüchtern-Gesamtcholesterin-Werte(≥4,39-<5,17mmol/l)zu

hohenWerten(≥5,17mmol/l)warensehrhäufig.

ErhöhtePlasmaprolaktinspiegelwurdenbei47,4%derjugendlichenPatientenberichtet.

4.9 Überdosierung

Symptome

ZudensehrhäufigenSymptomeneinerÜberdosierung(Häufigkeit>10%)gehörenTachykardie,

Agitation/Aggressivität,Dysarthrie,verschiedeneextrapyramidaleSymptomeund

Bewußtseinsverminderungen,dievonSedierungbishinzumKomareichen.

AnderemedizinischrelevanteFolgeerscheinungeneinerÜberdosierungsindDelirium,Krampfanfälle,

Koma,möglichesmalignesneuroleptischesSyndrom,Atemdepression,Aspiration,Hypertonieoder

Hypotonie,Herzarrhythmien(<2%derFällevonÜberdosierung)undHerz-Atemstillstand.Einletaler

AusgangwurdebeieinerakutenÜberdosisvonnichtmehrals450mg,einÜberlebenjedochauchnach

einerakutenÜberdosisvonetwa2goralemOlanzapinberichtet.

Behandl ung b eiÜberdosierung

EsgibtkeinspezifischesAntidotfürOlanzapin.DasHerbeiführenvonErbrechenwirdnicht

empfohlen.StandardverfahrenzurBehandlungeinerÜberdosiskönnenangezeigtsein(d.h.

Magenspülung,GabevonAktivkohle).DiegleichzeitigeGabevonAktivkohlereduziertedie

oraleBioverfügbarkeitvonOlanzapinum50bis60%.

EntsprechenddemklinischenBildsollteneinesymptomatischeBehandlungundÜberwachungder

lebenswichtigenOrganfunktioneneingeleitetwerden,einschließlichBehandlungvonHypotonieund

KreislaufkollapsundUnterstützungderAtemfunktion.VerwendenSiekeinAdrenalin,Dopamin,oder

andereSympathomimetikamitbetaagonistischerAktivität,dadieBetastimulationeineHypotonie

verschlimmernkann.KardiovaskuläresMonitoringistnotwendig,ummöglicheArrhythmienzu

erkennen.EineengmaschigeärztlicheÜberwachungsolltebiszurErholungdesPatientenfortgesetzt

werden.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Diazepine,OxazepineundThiazepine,ATCCode:N05AH03.

OlanzapinisteinneuroleptischerantimanischerundstimmungsstabilisierenderWirkstoff,dermiteiner

größerenAnzahlvonRezeptorsystemenreagiert.

InpräklinischenStudienzeigteOlanzapineineReihevonRezeptor-Affinitäten(Ki;<100nMol)auf

Serotonin5HT

2A/2C ,5HT

,5HT

6 DopaminD

,D

,D

,D

,D

;cholinergeMuskarinrezeptoren(m

-

);

adrenergeundHistaminH

-Rezeptoren.InTierverhaltensstudienmitOlanzapinzeigtensich

serotonerge,dopaminerge,undcholinergeantagonistischeWirkungen,diemitdenRezeptor-Bindungs-

Profilenkonsistentsind.OlanzapinzeigteinvitroeinegrößereAffinitätzuSerotonin5HT

alszu

DopaminD

-Rezeptorenundeinegrößere5HT

2 -alsD

-AktivitätininvivoModellen.

ElektrophysiologischeUntersuchungenzeigten,dassOlanzapinselektivdieReizübertragungvon

mesolimbischen(A10)dopaminergenNeuronenverringert,währendeswenigEinflußaufdiestriatalen

(A9)LeitungendermotorischenFunktionennimmt.OlanzapinverringertedieAnsprechrateineinem

konditioniertenVermeidungs-Test,einemTest,deraufeineantipsychotischeAktivitäthinweist,und

zwarbeigeringerenDosenalsdenen,dieeineKatalepsiehervorriefen,eineWirkung,dieauf

motorischeNebenwirkungenhinweist.ImGegensatzzueinigenanderenantipsychotischenWirkstoffen

erhöhtOlanzapindieAnsprechrateineinemTestzurErfassung"anxiolytischer”Effekte.

BeieinerUntersuchungmiteineroralenEinzeldosis(10mg)mittelsPositronEmissionsTomographie

(PET)angesundenProbandenführteOlanzapinzueinerhöheren5HT

-alsDopaminD

-Rezeptor-

Besetzung.ZusätzlichzeigtesichbeischizophrenenPatientenineinerSPECT-Studie,dassPatienten,

dieaufOlanzapinansprachen,eineniedrigerestriataleD

-BesetzungaufwiesenalsPatienten,dieauf

einigeandereNeuroleptikaundRisperidonansprachen.Diesewarjedochvergleichbarmitderbei

Patienten,dieaufClozapinansprachen.

InzweivonzweiplacebokontrolliertenStudienundzweivondreiStudienmitwirksamer

Vergleichssubstanzbeiinsgesamtüber2900schizophrenenPatienten,diesowohlpositivealsauch

negativeSymptomeaufwiesen,warOlanzapinmiteinerstatistischsignifikantgrößerenBesserungder

negativensowieauchderpositivenSymptomeverbunden.

Ineinermultinationalen,vergleichendenDoppelblindstudiebeiSchizophrenie,schizoaffektivenund

verwandtenStörungenan1481PatientenmitdepressivenBegleitsymptomenunterschiedlichen

Schweregrades(Ausgangswertdurchschnittlich16,6aufderMontgomery-Asberg-Depressionsskala)

erwiessichOlanzapin(-6,0)ineinerprospektivenAnalysederDepressionsscore-Änderungvom

AusgangspunktzumEndpunkt(sekundäreFragestellung)gegenüberHaloperidol(-3,1)alssignifikant

überlegen(p=0,001).

OlanzapinwarbeiPatientenmitmanischenodergemischtenEpisodenbipolarerErkrankungen

wirksameralsPlaceboundValproatseminatrium(Divalproex)bzgl.Besserungdermanischen

SymptomeübereinenZeitraumvon3Wochen.OlanzapinzeigteeinemitHaloperidolvergleichbare

WirksamkeitinBezugaufdenAnteilderPatientenmiteinersymptomatischenRemissionderManie

undDepressionnach6und12Wochen.IneinerStudiemitderKombinationstherapie,inderPatienten

mindestenszweiWochenmitLithiumoderValproatbehandeltwurdenführtediezusätzlicheGabevon

10mgOlanzapin(gleichzeitigmitLithiumoderValproat)zueinergrößerenReduktiondermanischen

SymptomealsdieMonotherapiemitLithiumoderValproatnach6Wochen.

Ineiner12-monatigenStudiezurPhasenprophylaxewurdenPatientenmitmanischenEpisoden,bei

denenesunterOlanzapinzueinerRemissionkam,randomisiertentwederOlanzapinoderPlacebo

zugeordnet.OlanzapinwarhinsichtlichdesprimärenEndpunktseinesbipolarenRezidivsPlacebo

statistischsignifikantüberlegen.OlanzapinzeigteauchhinsichtlichdesWiederauftretenseinerManie

odereinerDepressioneinenstatistischsignifikantenVorteilgegenüberPlacebo.

Ineinerzweiten12-monatigenStudiezurPhasenprophylaxewurdenPatientenmitmanischenEpisoden,

beidenenesuntereinerKombinationvonOlanzapinundLithiumzueinerRemissionkam,randomisiert

einerGruppezugeordnet,dieentwedernurOlanzapinodernurLithiumbekam.Hinsichtlichdes

primärenEndpunktseinesbipolarenRezidivswarOlanzapinLithiumstatistischnichtunterlegen

(Olanzapin30,0%,Lithium38,3%;p=0,055).

Ineiner18-monatigenKombinationsstudiezurPhasenprophylaxewurdenPatientenmitmanischen

odergemischtenEpisodenzunächstmitOlanzapinundeinemStimmungsstabilisator(Lithiumoder

Valproat)stabilisiert.DieLangzeitbehandlungmitOlanzapinundLithiumoderValproatwar

hinsichtlichderVerzögerungeinesbipolarenRezidivs-definiertentsprechendsyndromaler

diagnostischerKriterien-deralleinigenBehandlungmitLithiumoderValproatnichtstatistisch

signifikantüberlegen.

PädiatrischePopula tion

DieErfahrungenbeiJugendlichen(Alter13-17Jahre)sindbegrenztaufKurzzeitdatenzurWirksamkeit

beiSchizophrenie(6Wochen)undManieassoziertmiteinerBipolar-I-Erkrankung(3Wochen).Weniger

als200JugendlichewareninklinischenStudieneingeschlossen.Olanzapinwurdemiteinervariablen

Dosisbeginnendmit2,5mgbiszu20mg/Tageingesetzt.WährendderBehandlungmitOlanzapin

nahmendieJugendlichenimVergleichzuErwachsenensignifikantmehrGewichtzu.DasAusmaßder

VeränderungenderNüchtern-Gesamt-Cholesterin-Werte,LDL-Cholesterin,TriglycerideundProlaktin

(sieheAbschnitte4.4und4.8)warbeiJugendlichengrößeralsbeiErwachsenen.EsliegenkeineDaten

zurAufrechterhaltungderWirkungvorundnurbegrenzteDatenzurLangzeitsicherheit(sieheAbschnitte

4.4und4.8).

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

OlanzapinwirdnachoralerGabegutresorbiertunderreichtPlasmaspitzenspiegelinnerhalbvon5-8Std.

DieResorptionwirdnichtdurchMahlzeitenbeeinflußt.DieabsoluteoraleBioverfügbarkeitimVergleich

zueineri.v.-Applikationwurdenichtuntersucht.

OlanzapinwirdinderLeberdurchKonjugationundOxidationmetabolisiert.DerHauptmetabolitistdas

10-N-Glukuronid,dasdieBluthirnschrankenichtpassiert.DieCytochromeP450-CYP1A2undP450-

CYP2D6tragenbeizurBildungvonN-Desmethylund2-Hydroxymethylmetaboliten,diebeidein

TierversuchsmodellensignifikantwenigerinvivopharmakologischeWirkungalsOlanzapinaufwiesen.

DiepharmakologischeHauptwirkungwirdunverändertemOlanzapinzugeschrieben.NachoralerGabe

variiertediemittlereterminaleEliminationshalbwertszeitvonOlanzapinbeigesundenProbandenin

AbhängigkeitvonAlterundGeschlecht.

BeigesundenälterenPersonen(65Jahreundälter)wardiemittlereEliminationshalbwertszeitvon

OlanzapinimVergleichzujüngerenPersonenverlängert(51,8vs.33,8Stunden),dieClearancewar

verringert(17,5vs.18,2l/Std).DiepharmakokinetischeVariabilitätlagbeiälterenPersonenim

gleichenBereichwiebeijüngeren.Bei44schizophrenenPatienten,dieälterals65Jahrewarenund

Dosenzwischen5und20mg/Tagerhielten,wurdekeinUnterschiedimNebenwirkungsprofil

festgestellt.

BeiweiblichenPersonen,verglichenmitmännlichenPersonen,wardiemittlere

Eliminationshalbwertszeitleichtverlängert(36,7vs.32,3Std),dieClearancewarverringert(18,9vs.

27,3l/Std).Olanzapin(5-20mg)zeigtejedocheinvergleichbaresSicherheitsprofilbeiweiblichen

(n=467)undmännlichen(n=869)Patienten.

BeieinemVergleichvonPatientenmiteingeschränkterNierenfunktion(KreatininClearance

<10ml/min)undgesundenProbandengabeskeinensignifikantenUnterschieddermittleren

Eliminationshalbwertszeit(37,7vs.32,4Std)oderderClearance(21,2vs.25,0l/Std.).Eine

Massenbilanzierungsstudiezeigte,dassetwa57%vonradioaktivmarkiertemOlanzapinimUrin

ausgeschiedenwerden,vornehmlichalsMetabolite.

BeiRauchernmitleichterLeberfunktionseinschränkungwarendiemittlereEliminationshalbwertszeit

(39,3Std)unddieClearance(18,0l/Std)imVergleichmitnichtrauchenden,gesundenProbanden(48,8

Stdbzw.14,1l/Std)verlängertbzw.verringert.

ImVergleichvonNichtrauchernzuRauchern(MännerundFrauen)wardiemittlere

Eliminationshalbwertszeitverlängert(38,6vs.30,4Std)unddieClearanceverringert(18,6vs.27,7

l/Std).

DiePlasma-ClearancevonOlanzapinistbeiälterenPersonen,verglichenmitjüngerenPersonen,bei

Frauen,verglichenmitMännern,undbeiNichtrauchern,verglichenmitRauchern,geringer.DerEinfluß

vonAlter,GeschlechtoderRauchenaufdieOlanzapin-Clearanceistjedochgering,verglichenmitder

gesamtenSchwankungsbreitezwischeneinzelnenPersonen.

IneinerUntersuchunganWeißen,JapanernundChinesenzeigtesichkeinUnterschiedbezüglichder

pharmakokinetischenParameterindiesen3Populationen.

DiePlasmaproteinbindungvonOlanzapinbetrugetwa93%übereinenKonzentrationsbereichvon

etwa7bisetwa1.000ng/ml.OlanzapinwirdüberwiegendanAlbuminund

-sauresGlykoprotein

gebunden.

PädiatrischePopula tion

Jugendliche(Alter13-17Jahre):DiePharmakokinetikvonOlanzapinwarbeiJugendlichenund

Erwachsenenvergleichbar.InklinischenStudienwardiedurchschnittlicheVerfügbarkeitvon

OlanzapinbeiJugendlichenca.27%höher.DemographischeUnterschiedezwischenden

JugendlichenundErwachsenenschlosseneinniedrigeresDurchschnittskörpergewichtundeinen

geringerenRaucheranteilbeiJugendlichenein.DieseFaktorenhabenmöglichwerweisezur

höherendurchschnittlichenVerfügbarkeitbeigetragen,diebeiJugendlichenbeobachtetwurde.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

AkuteToxizitätnachE inmalgabe

DieindenToxizitätsstudiennachoralerGabebeobachtetenSymptomeentsprachendenenfürpotente

antipsychotischeSubstanzen:Hypoaktivität,Koma,Tremor,clonischeKrämpfe,Speichelflußund

verringerteZunahmedesKörpergewichts.DiemittlereletaleDosislagbeica.210mg/kg

Körpergewicht(Maus)bzw.175mg/kgKörpergewicht(Ratte).HundevertrugenoraleEinzeldosenvon

biszu100mg/kgKörpergewicht.Todesfälletratennichtauf.KlinischeSymptomewarenSedierung,

Ataxie,Tremor,Tachykardie,erschwerteAtmung,MiosisundAnorexie.BeiAffenführtenorale

Einzeldosenvonbiszu100mg/kgKörpergewichtzuErschöpfungszuständenundbeihöherenDosen

zuDämmerzuständen.

ChronischeToxizität

InStudienanMäusen(biszu3Monaten)undanRattenundHunden(biszu1Jahr)warendie

vorherrschendenWirkungeneinezentralnervöseDämpfung,anticholinergeEffekteundperiphere

hämatologischeStörungen.GegenüberderzentralnervösenDämpfungentwickeltesicheine

Toleranz.BeihohenDosenwarenWachstumsparameterverringert.BeiRattenwurdenalsFolge

erhöhterProlaktinspiegelverringerteGewichtederOvarienunddesUterussowiemorphologische

VeränderungendesvaginalenEpithelsundderBrustdrüsenbeobachtet.DieseVeränderungen

warenreversibel.

HämatologischeToxizität:EstratenbeiallenTierartenWirkungenaufhämatologischeParameterauf,

einschließlichdosisabhängigerVerminderungderzirkulierendenLeukozytenbeiMäusenund

unspezifischerVerringerungderzirkulierendenLeukozytenbeiRatten;eswurdenjedochkeine

AnzeichenfüreineKnochenmarkstoxizitätgefunden.BeieinigenHunden,diemit8oder10mg/kg

Körpergewicht/Tag(dieGesamtmengeOlanzapin[AUC]ist12bis15-fachgrößeralsnacheiner12mg

DosisbeimMenschen)behandeltwurden,entwickeltesicheinereversibleNeutropenie,

ThrombozytopenieoderAnämie.BeizytopenischenHundentratenkeineunerwünschtenWirkungen

aufStammzellenoderproliferierendeZellenimKnochenmarkauf.

Reproduktio nstoxizität

OlanzapinhattekeineteratogenenWirkungen.DieSedierungbeeinflußtedasPaarungsverhalten

männlicherRatten.ÖstrogenzyklenwurdenbeiDosenvon1,1mg/kgKörpergewicht(das3-facheder

HöchstdosisfürdenMenschen)undReproduktionsparameterwurdenbeiRatten,die3mg/kg

Körpergewicht(das9-fachederHöchstdosisfürdenMenschen)erhielten,beeinflußt.Die

NachkommenvonRatten,denenOlanzapingegebenwurde,zeigteneineverzögertefetaleEntwicklung

undvorübergehendeBeeinträchtigungderAktivität.

M utagenität

OlanzapinwirkteineinerReihevonStandarduntersuchungen,diebakterielleMutationstestsundin

vitroundinvivoTestsanSäugetierzelleneinschlossen,nichtmutagenoderclastogen.

Karzinogeni tät

BasierendaufStudienbeiRattenundMäusenwurdegeschlossen,dassOlanzapinnichtkanzerogen

ist.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Hyprolose

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)

Filmüberzug

OpadryIIWeiß,enthält:

Hypromellose(E464)

Titandioxid(E171)

Lactose-Monohydrat

Macrogol3000

Triacetin

6.2 Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend

6.3 DauerderHaltbarkeit

3Jahre

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

InderOriginalverpackungaufbewahren,umdenInhaltvorLichtundFeuchtigkeitzuschützen.

Nichtüber30°Clagern.

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

Faltschachtelnmitkalt-gepresstenAluminiumblisterpackungen,7,28,35,56oder70Tablettenpro

Packung.

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

KeinebesonderenAnforderungen.

7. INHABERDERZULASSUNG

M.R.PharmaGmbH,Königstr.12,25335Elmshorn,Deutschland

Tel.-Nr.:+49-(0)700-67742762

Fax-Nr.:+49-(0)321-21245634

e-mail:office@mrpharma.eu

8. ZULASSUNGSNUMMERN

9. DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDER

ZULASSUNG

<{DD/MM/YYYY}><{DDmonthYYYY}>

10. STANDDERINFORMATION

{MM/YYYY}

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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