Novantron 25 mg/12,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder zur Herstellung einer Lösung zur intrapleuralen od

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Mitoxantronhydrochlorid (Ph.Eur.)
Verfügbar ab:
MEDA Pharma GmbH & Co. KG
INN (Internationale Bezeichnung):
Mitoxantrone Hydrochloride (Ph. Eur.)
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder zur Herstellung einer Lösung zur intrapleuralen oder intraperiotonealen An
Zusammensetzung:
Mitoxantronhydrochlorid (Ph.Eur.) 2.328mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
42915.00.00

WyethPharmaGmbH:Änderungsanzeigegem.§29AMGvom19.03.2007

Novantronxxmg/yyml,Zul.-Nr.42913.00.00,42914.00.00,42915.00.00,42916.00.00

ImplementierungAuditbericht,März2007

Basis:Implementierung14.AMG-Novelle,AeAvom06.10.2006

245380

Anlage2

M0 Stand:

M1 Nr.:

(verschreibungs-

pflichtig)

Stoff Darreichungsform Stärke

PA Anlage

PB WortlautderfürdiePackungsbeilagevorgesehenen

Angaben

PCX Gebrauchsinformation

ovantron10mg/5ml

Novantron20mg/10ml

Novantron25mg/12,5ml

Novantron30mg/15ml

LösungzurInjektion/InfusionnachVerdünnung

Mitoxantron

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorg fältigdurch,

bevorSiemitderAnwendungdiesesArz neimittelsbeginnen.

HebenSiediePackungsbeilageauf.Vielleichtmöch ten

Siediesespäternochmalslesen.

WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichbittean

IhrenArztoderApotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichver-

schriebenunddarfnichtanDritteweitergegeben

werden.EskannanderenMenschenschaden,auchwenn

diesedasselbeKrankheitsbildhabenwieSie.

WasistNovantron10/20/25/30mg/5/10/12,5/15mlundwofür

wirdesangewendet?

Was müssen Sie vor der Anwendung von Novantron

10/20/25/30mg/5/10/12,5/15mlbeachten?

WieistNovantron10/20/25/30mg/5/10/12,5/15mlanzuwenden?

WelcheNebenwirkungensindmöglich?

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Wie ist Novantron 10/20/25/30mg/5/10/12,5/15 ml

aufzubewahren?

WeitereInformationen

1. WASISTNovantronUNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

NovantronisteinArzneimittel,dasszurWachstumshemmung

bösartigerZellen(Krebszellen)verwendetwird(Zytostatikumund

Metastasenhemmer).

Novantronwirdangewendetzur/beider

-ChemotherapiedesmetastasiertenBrustkrebs

(Mamma-Karzinom)

-BehandlungvonNon-Hodgkin-Lymphomen

-Behandlung der akuten Leukämie der Erwachsenen,

BlastenschubderchronischenmyeloischenLeukämie

-Therapiedesfortgeschrittenenundhormonresistenten

Prostata-KarzinomsinKombinationmitniedrigdosierten

oralenGlucocorticoiden,einschließlichPrednisonund

Hydrocortison,zurSchmerzlinderungbeiPatienten,dieauf

Schmerzmittelnichtmehransprechenundbeideneneine

Strahlentherapienichtangezeigtist.

2. WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONNOVANTRONBEACHTEN?

2.1 Novantrondarfnichtangewendetwerden

wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenüber

Mitoxantron,Natriumdisulfitodereinendersonstigen

BestandteilevonNovantronsind.

Novantron darf nicht bei Bronchialasthmatikern mit

Sulfitempfindlichkeitangewendetwerden.

1mlNovantronenthältmax.0,1mgNatriumdisulfit

entsprechend0,08mgSulfit.

BesondereVorsichtbeiderEinnahme/Anwendungvon

Novantronisterforderlich

- wenn Sie Novantron zur adjuvantenTherapie des

Mamma-Karzinoms(Brustkrebs)erhaltensollen:

DieadjuvanteTherapiedesMamma-Karzinomsistaufgrund

mangelnderDatenunddeserhöhtenLeukämie-Risikosnicht

angezeigt(kontraindiziert).

-wennSieaneinerstarkenVerminderungallerBlutzellen,

vorbestehenden schweren Myelosuppression oder an

schweren,starkentwickeltenInfektenleiden:

BeieinervorliegendenPanzytopenie(starkeVerminderung

aller Blutzellen), vorbestehenden schweren

Myelosuppressionoderbeischweren,starkentwickelten

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InfektenistbeiderAnwendungvonNovantronVorsicht

geboten.SystemischeInfektionensolltenzeitgleichzur

odervorderTherapiemitMitoxantronbehandeltwerden.

-wennSieeineHerzerkrankunghabenoderhattenoderschon

mitbestimmtenArzneimittelngegenKrebsvorbehandelt

wurden:

BeiPatientenmitschwerenHerzerkrankungeninder

VorgeschichtesolltedieBehandlungmitNovantronmit

besonderer Vorsicht vorgenommen und im gesamten

Therapieverlaufsorgfältigüberwachtwerden.Diesgilt

insbesonderebeiPatienten,beidenendiesedurcheine

Anthrazyklin-Vorbehandlungverursachtwurdenbzw.infolge

einer Vorbestrahlung des Mediastinums (mittlerer

Brustraum).

-wennSieeineschwereFunktionseinschränkungderLeber

oderNierenhaben:

BeiPatientenmitschwererFunktionseinschränkungder

LeberoderNieren(Leber-oderNiereninsuffizienz)soll

NovantronmitVorsichteingesetztwerden.

InsbesonderePatientenmiteingeschränkterLeberfunktion

sindengmaschigzuüberwachen,damiteinerverminderten

Ausscheidung(Elimination)vonMitoxantronunderhöhter

Giftigkeit(Toxizität)gerechnetwerdenmuss(vgl.

Dosierungsanleitung).EinLeberfunktionstestwirdvor

jederAnwendungvonNovantronempfohlen.

WeitereHinweisefürdenArztbzw.dasmedizinische

Fachpersonal:

Novantrondarf niemals innerhalb der Hirn- oder

Rückenmarkshaut(intrathekalbzw.indenLiquorraum)

verabreichtwerden.

IntrathekaleVerabreichungkannzuschwerenSchädenmit

dauerhaftenFolgenführen.EsliegenBerichteüber

NeuropathieundNeurotoxizität,beideszentralundperipher,

nachderintrathekalenInjektionvor.DieseBerichte

schließenAnfälle,diezumKomaundschwerenneurologischen

Folgen führten, und Paralyse mit Darm- und

Blasenfunktionsstörungenein.

Novantron darf niemals subkutan, intramuskulär oder

intraarteriellverabreichtwerden.

EsliegenBerichteüberlokale/regionaleNeuropathie,

manchmalirreversibel,nachintra-artiellerInjektionvor.

Das Auftreten eines Paravasates kann schwere

GewebeschädigungenzurFolgehaben.

ImallgemeinenistunterimmunsuppressiverTherapie,wie

z.B.mitNovantron,derImpferfolgbeeinträchtigtoderin

Fragegestellt.

DieImpfungmitLebendimpfstoffenkannzuschweren

Reaktionen wie Vaccinia gangraenosa, generalisierten

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Kuhpocken oder Tod führen. Die Verwendung von

Lebendvirus-Impfstoffenistsorgfältigabzuwägen.

Mitoxantron kann, unabhängig von der Dosis, zu

Myelosuppressionführen.

DieTherapiemitNovantronsolltedurcheineengmaschige

ÜberwachungderhämatologischenundchemischenLaborwerte

sowieBeobachtungdesPatientenbegleitetwerden.

VorjederAnwendungvonMitoxantron,undwennsichAnzeichen

und Symptome einer Infektion zeigen, sollte ein

vollständigesBlutbild,einschließlichderThrombozyten,

gemachtwerden.

AußerbeiderTherapiederakutennicht-lymphozytären

Leukämie(ANLL,AML)sollteeineTherapiemitMitoxantron

beiPatientenmiteinemAusgangswertvonwenigerals1.500

Neutrophilen/mm³nichtangewendetwerden.UmdasAuftreten

einer Knochenmarkssuppression, in erster Linie als

Neutropenie,dieschwerwiegendseinundzueinerInfektion

führenkann,zuüberwachen,wirdempfohlen,dassbeiallen

Patienten,dieMitoxantronerhalten,häufigeinperipheres

Blutbildangefertigtwird.

BeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktion:

BeiPatientenmitNierenfunktionsstörungenfandsichkein

signifikanterUnterschiedhinsichtlichderrenalenClearance

derSubstanz.EineDosisanpassungbeiPatientenmitleichten

bis mittleren Nierenfunktionsstörungen ist nicht

erforderlich.

BeiPatientenmiteingeschränkterLeberfunktion:

BeigeringenbismäßiggradigenLeberfunktionsstörungen

scheinteineDosisanpassungnichterforderlich.

PatientenmitschwererLeberfunktionsstörung(Bilirubin

höherals3,4mg/dl)habenimVergleichzuGesundenbei

gleicherDosisdie3facheAUC(dieAUCistdasProduktaus

KonzentrationimBlutserumundderZeitzurAusscheidung).

DerzeitgibtesjedochleiderkeineLabordaten,dieeine

EmpfehlungzumUmfangderDosisreduktionermöglichen.

Dosismodifikationen oder Verlängerung des

Dosierungsintervallsmüsstensichdahernachderklinischen

bzw.hämatologischenVerträglichkeitrichten.

Beinicht-bestimmungsgemäßerAnwendungkönnenschwere,zum

TeilbleibendeSchädigungendesNervensystems(Neuropathien)

sowieLähmungen(Paralysen)undStörungenderEingeweide-

undBlasenfunktionauftreten.

Kardiotoxizität

VorBeginnderTherapiemitNovantronundimgesamten

TherapieverlaufistdurchgeeigneteUntersuchungsmethoden

(u.a.Echokardiogramm[ECHO]oderMUGA)einenormale

Herzfunktionsicherzustellen.

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DieKardiotoxizität,diesichinihrerschwerstenFormals

möglicherweisetödlichverlaufendesHerzversagendurch

Blutstau(kongestivesHerzversagen)darstellt,kannentweder

schonwährendderTherapiemitMitoxantronoderMonatebis

JahrenachTherapieendeauftreten.Mitoxantronwurdemitdem

AuftreteneinerKardiotoxizitätinVerbindunggebracht.Das

Risiko steigt mit der kumulativen Dosis. Eine

KardiotoxizitätunterMitoxantronkannauchohneVorliegen

kardiologischer Risikofaktoren schon bei niedrigeren

kumulativenDosen(vonunter100mg/m²)auftreten.Viele

Patienten,dieMitoxantronwegeneineronkologischen

Indikation erhielten, wurden auch mit anderen

kardiotoxischenArzneimittelnbehandelt.

Das Vorliegen einer aktiven oder verborgenen

kardiovaskulärenErkrankung,vorhergehendeoderzeitgleiche

StrahlentherapiedesMediastinums/perikardialenBereichs,

vorherige Therapie mit anderen Anthracyclinen oder

Anthracendionen,oderzeitgleicheAnwendungvonanderen

kardiotoxischenArzneimittelnkönnendasRisikoeiner

Kardiotoxizitäterhöhen.

WegendermöglichenGefahrvonkardialenEffektenbei

Patienten,diezuvormitDaunorubicinoderDoxorubicin

behandeltwurden,solltedasNutzen-Risiko-Verhältnisvor

einerMitoxantron-Therapiebestimmtwerden

BeionkologischenPatienten,dieimRahmeneinermono-oder

KombinationstherapieeinekumulativeDosisbiszu140mg/m²

erhaltenhatten,wurdedasRisikoeinessymptomatischen

kongestiven Herzversagens auf 2,6% geschätzt. In

vergleichendenonkologischenStudienbetrugdiekumulative

Wahrscheinlichkeit,beidieserDosiseinemittelschwereoder

schwereAbnahmederLVEFzuentwickeln,13%.Dahersollten

diePatientenaufHinweiseaufeineKardiotoxizität

überwachtundvorBeginnderBehandlungzuSymptomeneines

Herzversagensbefragtwerden.

EinakuteskongestivesHerzversagenkanngelegentlichbei

Patientenauftreten,dieMitoxantronzurTherapieeinerANLL

(AML)erhalten.

FunktionalekardialeVeränderungenwiedieAbnahmederLVEF

undkongestivesHerzversagenkannbeiPatientenauftreten,

diemitMitoxantronbeihormon-refraktärenProstata-Karzinom

behandeltwerden.

SekundäreLeukämien

Bei onkologischen Patienten, die mit Anthracyclinen

behandeltwurden,wurdedasAuftreteneinersekundären

myeloischenLeukämie(AML)berichtet.Mitoxantron,ein

Anthracendion,isteineverwandteSubstanz.DasAuftreten

einerrefraktärensekundärenLeukämieisthäufiger,wenn

Anthracycline in Kombination mit DNA-schädigenden

Antineoplastika gegeben werden, die Patienten mit

zytotoxischenArzneimittelstarkvorbehandeltwurden,oder

wenn die Anthracyclin-Dosen gesteigert wurden. Das

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kumulativeRisiko,einemitderTherapiezusammenhängende

AMLzuentwickeln,wurdebei1774PatientenmitBrustkrebs,

dieMitoxantroninKombinationmitanderenzytotoxischen

ArzneimittelnundStrahlentherapieerhaltenhaben,nach5

Jahrenauf1,1%,bzw.nach10Jahrenauf1,6%geschätzt.

DieBehandlungvonPatientenmitbestimmtenHemmstoffenvon

Enzymen,diefürdieFunktionderErbsubstanzDNAwichtig

sind(sogenanntenTopoisomeraseII-Inhibitoren,wiez.B.

Mitoxantron) in Kombination mit anderen Zellgiften

(Zytostatika),vorallemauchmitBestrahlungstherapie,in

derOnkologiewurdemitFällenvonbösartigenErkrankungen

desblutbildendenSystems(sogenannterakutermyeloischer

Leukämie[AML]odermyelodysplastischemSyndrom[MDS])in

Zusammenhanggebracht.

WennMitoxantroninhohenDosen(z.B.12mg/m²/dx5Tage)

angewendetwird,wieeszurTherapiederLeukämieempfohlen

wird, wird eine schwere Myelosuppression auftreten.

MitoxantronsollteunterderÜberwachungdurcheinenArzt,

derErfahrungmitzytotoxischenChemotherapeutikahat,

angewendetwerden.Labor-undSupportiveinrichtungen,um

HämatologieundChemiezuüberwachen,müssenverfügbarsein,

sowieunterstützendeTherapien,einschließlichAntibiotika.

BlutundBlutproduktemüssenverfügbarsein,umdie

Patienten während der erwarteten Periode der

KnochenmarkshypoplasieundschwerenMyelosuppressionzu

unterstützen.BesondereSorgfaltsolltedaraufverwendet

werden, um sicherzustellen, dass vor Beginn der

Konsolidierungstherapie(wenndieseBehandlungdurchgeführt

werdensollte)einevollständigehämatologischeErholung

eintritt,unddiePatientensolltenwährenddieserPhase

engmaschigüberwachtwerden.Mitoxantronkann,unabhängig

vonderDosis,zuMyelosuppressionführen

Kinder

Zur Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei

pädiatrischenPatientenliegenkeineDatenvor.

BeiAnwendungvonNovantronmitanderenArzneimitteln:

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSie

andereArzneimitteleinnehmen/anwendenbzw.vorkurzem

eingenommen/angewendethaben,auchwennessichumnicht

verschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

BeiKombinationsbehandlungenmitanderengegenbösartige

Tumore(antineoplastisch)wirksamenSubstanzenkanneine

erhöhteGiftigkeit(Toxizität)(insbesonderefürHerzund

blutbildendeOrgane,Myelo-undKardiotoxizität)nicht

ausgeschlossenwerden.

ImallgemeinenistunterimmunsuppressiverTherapie,wie

z.B.mitNovantron,derImpferfolgbeeinträchtigtoderin

Fragegestellt.

DieImpfungmitLebendimpfstoffenkannzuschweren

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KuhpockenoderTodführen.UnterrichtenSiedaherIhren

impfendenArztvoreinerImpfungvonIhrerBehandlungmit

Novantron.

DiegleichzeitigeodervorherigeAnwendungvonSolcoseryl

(einemeiweißfreienBlut-DialysatvomKalb)undMitoxantron

invivoergabkeinenHinweisaufeineVerstärkungder

GiftigkeitvonMitoxantron.

Invitrowurdegezeigt,dassMitoxantronunterhalbvon

10mg/lkeineneigenenantimikrobiellenEffektbesitzt.Bei

KombinationvonMitoxantronmitdenAntibiotikaAmpicillin,

Trimethoprimsulfadiazin,CephadroxilundDoxycyclinwurde

invitrowedereinsynergistischernochantagonistischer

Effektnachgewiesen.BeiImipenemwurdebeije1Stammvon

je5StämmenvonEscherichiacoliundStaphylococcusaureus

ein synergistischer Effekt (Wirkungsverstärkung des

Antibiotikums)beobachtet.

ImTierversuchwurdebeiAnwendungvonMetoclopramid

(Antiemetikum)undNitrendipin(Calciumantagonist)in

KombinationmitMitoxantronzurBehandlungvonLeukämien

keineVerstärkungdertoxischenWirkungvonMitoxantron

beobachtet.

ErfahrungenzurBeurteilungderWechselwirkungenvon

Amifostin(einemzytoprotektivenAgens)undMitoxantron

liegennichtvor.

NatriumdisulfitisteinesehrreaktionsfähigeVerbindung.Es

mussdeshalbdamitgerechnetwerden,dassmitNovantron

zusammenverabreichtesThiamin(VitaminB1)abgebautwird.

BeachtenSiebitte,dassdieseAngabenauchfürvorkurzem

angewandteArzneimittelgeltenkönnen.

WichtigeInkompatibilitäten

- NovantronsollnichtmitanderenArzneimittelninder

gleichenInfusiongemischtwerden.

-HeparindarfnichtNovantronLösungenzugesetztwerden,

daeshierbeizuAusfällungenkommenkann.

SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

Vor jeder Anwendung von Novantron sollte ein

SchwangerschaftstestdurchgeführtwerdenunddessenErgebnis

vorliegen.

ImTierversuchzeigtensichkeineHinweiseaufein

fruchtschädigendes(teratogenes)PotentialvonMitoxantron.

JedochkannMitoxantronerbgutschädigendwirkenunddie

Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Bei

lebensnotwendigerBehandlung(vitalerIndikation)einer

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schwangerenPatientinsollteeinemedizinischeBeratungüber

dasmitderBehandlungverbundeneRisikovonschädigenden

WirkungenfürdasKinderfolgen.

TrittwährendderBehandlungeineSchwangerschaftein,so

istdieMöglichkeiteinergenetischenBeratungzunutzen.

EmpfängnisverhütendeMaßnahmen

Mitoxantronkannerbgutschädigendwirken.Männern,diemit

Mitoxantronbehandeltwerden,wirddaherempfohlen,während

derBehandlungundbiszu6MonatedanachkeinKindzu

zeugenundsichvorTherapiebeginnwegenderMöglichkeit

einer dauerhaften Zeugungsunfähigkeit (irreversiblen

Infertilität)durchdieTherapiemitMitoxantronüberdie

MöglichkeiteinerSpermakonservierungberatenzulassen.

FrauenmüssenwährendeinerTherapiemitMitoxantroneine

anerkanntsichereMethodezurEmpfängnisverhütunganwenden

undsolltenwährendeinerBehandlungmitMitoxantronundbis

zu6MonatenachBehandlungsendenichtschwangerwerden.

Stillzeit

UnterderBehandlungmitMitoxantrondarfnichtgestillt

werden.

MitoxantrongelangtindieMuttermilch.Beispielsweise

wurden28TagenachseinerletztenAnwendungKonzentrationen

von18ng/mlgemessen.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen:

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdie

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

durchgeführt.

WichtigeWarnhinweiseüberbestimmtesonstigeBestandteile

vonNovantron

NovantronenthältNatrium,aberwenigerals1mmol(23mg)

Natriumproml,d.h.,esistnahezu„natriumfrei“.

3. WIEISTNOVANTRONANZUWENDEN?

NovantronwirdIhnenindieVene(intravenös)verabreicht.

DerSiebehandelndeArztoderdasmedizinischeFachpersonal

wirdNovantronbeiIhnenanwenden.DasmedizinischePersonal

bereitetNovantronvor(siehedenAbschnitt6weiterunten).

DauerderAnwendung:

ÜberdieDauerderBehandlungentscheidetderSie

behandelndeArzt.

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HäufigkeitderVerabreichung:

DieHäufigkeitderVerabreichunglegtIhrArztfest.

BittesprechenSiemitIhremArztoderApotheker,wennSie

denEindruckhaben,dassdieWirkungvonNovantronzu

starkoderzuschwachist.

4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannNovantronNebenwirkungenhaben,

dieabernichtbeijedemauftretenmüssen.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgende

Häufigkeitsangabenzugrundegelegt:

Sehrhäufig: mehrals1von10Behandelten

Häufig: wenigerals1von10,abermehrals1von100

Behandelten

Gelegentlich:wenigerals1von100,abermehrals1von

1.000Behandelten

Selten: wenigerals1von1.000,abermehrals1von

10.000Behandelten

Sehrselten: wenigerals1von10000Behandelten,

einschließlichEinzelfälle

InfektionenundparasitäreErkrankungen:

Sehrhäufig: Infektion

Häufig: Infektion der oberen Atemwege,

Lungenentzündung (Pneumonie),

Blutvergiftung(Sepsis)

Häufigkeitunbekannt:Harnwegsinfektion

Gutartige,bösartigeundunspezifischeNeubildungen

(einschl.ZystenundPolypen):

Häufigkeit unbekannt: Akute myeloide Leukämie,

myelodysplastisches Syndrom, akute

Leukämie

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems:

Sehrhäufig: Hemmung der Knochenmarksfunktion

(Myelosuppression*,

Knochenmarkshypoplasie), Abnahme der

Blutplättchen*(Thrombozytopenie),Abnahme

der weißen Blutkörperchen*

(Leukozytopenie), Abnahme bestimmter

weißerBlutkörperchen*(Granulozytopenie,

Neutropenie), Blutarmut* (Anämie),

Hämorrhagie,abnormalesweißesBlutbild*

Häufig: Blutung

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Häufigkeitunbekannt:Quetschung

*IneinerklinischenStudiemitPatientenmitakuter

LeukämietratbeiallenPatienten,dieMitoxantron

erhielten,eineklinischbedeutende(signifikante)Hemmung

derKnochenmarksfunktion(Myelosuppression)auf.Beiden80

eingeschlossenenPatientenbetrugendiemedianenWertefür

dasweißeBlutbild400/µl(WHOGrad4)undfürdie

Blutplättchen(Thrombozyten)9.500/µl(WHO-Grad4).Bei

PatientenmitakuterLeukämieistdieGiftigkeitfürdas

blutbildendeSystem(hämatologischeToxizität)schwerzu

beurteilen,dadietraditionellenParameterzurBestimmung

der Knochenmarksdepression wie weißes Blutbild und

BestimmungderThrombozytendurchdieErsetzungvon

KnochenmarkdurchleukämischeZellenbeeinträchtigtwerden.

BeiPatientenmitvorausgegangenerChemotherapieund/oder

Strahlentherapie sowie bei Patienten in schlechtem

Allgemeinzustand kann es zu einer ausgeprägten

Knochenmarkshemmung kommen. Bei Beachtung der

DosierungsrichtlinienwirddertiefsteLeukozytenwertinder

Regel 6-15 Tage nach Verabreichung von

Novantronbeobachtet mit anschließender Erholung des

KnochenmarksunddesperipherenBlutbildes,dieinderRegel

am21.TagnachVerabreichungabgeschlossenist.Ein

schwererAbfallderBlutplättchenwirdseltengefunden,noch

seltener ein Abfall der roten Blutkörperchen. Zur

Überwachung der Therapie werden entsprechende

BlutbildkontrollenwährendeinesBehandlungszyklussowievor

jederVerabreichungvonNovantronempfohlen.

BeihormonellnichttherapierbaremProstata-Karzinom:

In einer Studie, in der Patienten zufallsverteilt

verschiedenen Behandlungschemata zugeteilt wurden

(randomisierte PhaseIII-Studie), in der die

Mitoxantron-DosisabeinerNeutrophilenzahl(Zahlweißer

Blutkörperchen)>1.000/mm3gesteigertwurde,wurdeein

MangelanweißenBlutkörperchen(Neutropenie)desWHO-Grades

4(ANC<500/mm3)bei54%derPatientenbeobachtet,die

NovantronundniedrigdosiertesPrednisonerhielten.Die

medianeDosisbetrughierbei12mg/m2;36von84Patienten

erhieltenmehrals12mgMitoxantron/m2.

IneinerseparatenrandomisiertenStudie,inderPatienten

mit14mg/m2Mitoxantronbehandeltwurden,wurdeeine

NeutropeniedesGrades4bei23%derPatientenbeobachtet,

dieMitoxantron+Hydrocortisonerhielten.InbeidenStudien

tratenbeiPatienten,diemitMitoxantron+Corticosteroiden

behandeltwurden,neutropenischesFieberundInfektionen

auf.HierbeilagineinerderStudiendieInzidenzder

Infektionenbei17%unddiedesFiebersohneInfektionbei

14%,inderanderentratensystemischeInfektionenin10%,

Harnwegs-Infektionenin9%,Hautinfektionenin5%undFieber

in6%derFälleauf.

In diesen Studien wurde eine Erniedrigung der

Blutplättchenzahl(Thrombozytenzahl)unter50.000/mm3bei

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Novantronxxmg/yyml,Zul.-Nr.42913.00.00,42914.00.00,42915.00.00,42916.00.00

ImplementierungAuditbericht,März2007

Basis:Implementierung14.AMG-Novelle,AeAvom06.10.2006

245380

4%bzw.3%derPatienten,dieNovantron+Corticosteroide

erhielten,beobachtet.

ErkrankungendesImmunsystems:

Häufigkeitunbekannt:Anaphylaxie/anaphylaktoideReaktionen

(einschl. anaphylaktischer Schock),

Immunsuppression,Exanthem

ErkrankungendesNervensystems:

Häufig: Appetitlosigkeit(Anorexie),Kopfschmerzen

Gelegentlich: Beklemmung,Verwirrung

Häufigkeit unbekannt: Schläfrigkeit, Gefühlsstörungen

(Parästhesien)

GelegentlichwurdeüberdasAuftretenvonunspezifischen

neurologischen Ausfällen, wie z.B. Missempfindungen

(Parästhesien),Schläfrigkeit(Somnolenz),Nervenentzündung

(Neuritis),Verwirrtheit,AngstzuständenundKrampfanfällen

berichtet.EinZusammenhangmitderNovantron-Behandlungist

hierbeijedochschwerzubeurteilen.

Herzerkrankungen:

Häufig: HerzversagendurchBlutstau(kongestives

Herzversagen),unzureichendeHerzleistung

(Herzinsuffizienz),Verlangsamungdes

Herzschlages(sog.Sinusbradykardie),

abnormalesElektrokardiogramm,Schmerzen

inderBrust,niedrigerBlutdruck

Häufigkeitunbekannt:asymptomatische(ohneerkennbare

Krankheitszeichen) Abnahme der

linksventrikulären Auswurffraktion,

Schwäche des Herzmuskels

(Kardiomyopathie), Herzinfarkt

(Myokardinfarkt), Herzrhythmusstörungen

(Arrhythmie)

KardiovaskuläreVeränderungenwurdenauchbeikumulativen

Dosenvonwenigerals100mg/m²beobachtet.Beifastallen

PatientenwareineBehandlungmitAnthrazyklinenund/oder

eineStrahlentherapiederBrustkorbregionvorausgegangen,

einige Patienten wiesen Herzerkrankungen in der

Vorgeschichteauf.

DieHäufigkeitunerwünschterEreignisse,diedasHerzund

dieGefäßebetreffen(kardiovaskuläreEreignisse)warbei

unvorbehandeltenPatienten,dieanbestimmtenErkrankungen

der blutbildenden Organe (akute Leukämien oder

Non-Hodgkin-Lymphome) litten und zufallsverteilt

(randomisiert)inStudienmitKombinationenverschiedener

Arzneimittel(Polychemotherapien)mitMitoxantronoder

Anthrazyklinenbehandeltwurden,vergleichbar:sotratz.B.

einedauerhafteErniedrigungderHerzleistung(chronische

Herzinsuffizienz)beijeweils6,5%dermitderKombination

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Novantronxxmg/yyml,Zul.-Nr.42913.00.00,42914.00.00,42915.00.00,42916.00.00

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Mitoxantron/Cytarabin bzw. Daunorubicin/Cytarabin

behandeltenPatientenmitakutermyeloischerLeukämieauf.

InsehrseltenenFällenwurdeunterMitoxantron-Therapiedas

Auftreten einer Herzmuskelschwäche (Kardiomyopathie)

beobachtet.

HormonellnichttherapierbaresProstata-Karzinom:

IneinerStudietratenbei7von128(5,5%)mitMitoxantron

und Prednison behandelten Patienten verminderte

linksventrikuläreAuswurffraktion,mangelhafteHerzleistung

(Herzinsuffizienz) oder mangelhafte Durchblutung der

Herzmuskelwand (myokardiale Ischämie) auf; 3 dieser

PatientenhattenHerzerkrankungeninderVorgeschichte.

EineVorbehandlungmitAnthrazyklinen,Bestrahlungdes

Brustkorbes(Thoraxregion)undHerzerkrankungeninder

Vorgeschichte erhöhen das Risiko herzschädigender

(kardiotoxischer)WirkungenvonMitoxantron.

Hinweis:

Bei einer kumulativen Gesamtdosis von über 160mg

Mitoxantronprom2KörperoberflächesindauchbeiPatienten

ohnedievorgenanntenRisikofaktorenregelmäßigeKontrollen

derHerzfunktiondurchzuführen.BeiPatientenmiteinemoder

mehrerendergenanntenRisikofaktorensowiebeider

kombiniertenBehandlungvonNovantronmitkardiotoxischen

Zytostatika sollten entsprechende Kontrollen der

HerzfunktionmitgeeignetenMethodenregelmäßigerfolgen.

DiebisherberichtetenFällevonHerzinsuffizienzsprachen

imallgemeinengutaufeineunterstützende(supportive)

BehandlungmitDigitalisund/oderDiuretikaan.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums:

Häufigkeitunbekannt:Atemnot

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts:

Sehrhäufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,

Verstopfung, Entzündungen der

Mundschleimhaut (Stomatitis) und der

Schleimhäuteallgemein(Mukositis)

Häufig: Blutungen im Magen-Darm-Trakt

(gastrointestinaleBlutungen)

NovantronkannzuvorübergehenderÜbelkeitmitErbrechen

leichterodermittlerer-seltenschwerer-Ausprägung

führen. Auch wurde berichtet über Appetitlosigkeit,

Durchfall, Leibschmerzen, Verstopfung und

Magen-Darm-Blutungen.

Es kann zu meist geringgradig ausgeprägter

Schleimhautentzündung(Mukositis/Stomatitis)kommen(beider

BehandlungderakutenLeukämiezumTeilingrößerer

HäufigkeitundverstärkterAusprägung).

Leber-undGallenerkrankungen:

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Novantronxxmg/yyml,Zul.-Nr.42913.00.00,42914.00.00,42915.00.00,42916.00.00

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Häufig: Giftigkeit gegenüber der Leber

(Hepatotoxizität)

Häufigkeit unbekannt: erhöhte

Aspartat-Aminotransferase-Level

VorübergehenderAnstiegderLeberenzym-Werteunddes

Bilirubinswurdevereinzeltbeobachtet.BeiPatientenmit

akuterLeukämiekamesgelegentlichzuhöhergradigen

pathologischenVeränderungenderLeberenzym-Werteundzu

einerBeeinträchtigungderLeberfunktion.Deshalbmüssen

Leberfunktionswerteengmaschigkontrolliertwerden.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes:

Sehrhäufig: Haarausfall(Alopezie)

Häufig: Rötung,auchentzündlich(Erythem)

Gelegentlich: bläuliche Verfärbung der Haut und

LederhautderAugen(Skleren)

Häufigkeit unbekannt: Zerstörungen des Gewebes

(Gewebsnekrose), Veränderungen des

Nagelbettes, Fehlanwendung bei der

Verabreichung(Paravasate*)

*ParavasateanderInfusionsstelle,diezuentzündlichen

RötungenderHaut(Erythemen),Schwellung,Schmerzen,

Brennenund/oderblauerVerfärbungderHautführenkönnen,

wurdenberichtet.ZuTherapieundKomplikationensh.

Abschnitt„Über-oderFehldosierung,Anwendungsfehler“.

OberflächlicheVenenentzündungen(Phlebitis)sowieschwere

lokaleReaktionen(Nekrosen)infolgevonParavasatenander

Infusionsstellewurdenebenfallsberichtet.

Haarausfall,dernachAbsetzenderTherapiemeistens

umkehrbar(reversibel)ist,wirdnachVerabreichungvon

Novantronnurbeica.20%derPatientenbeobachtetundist

seltenschwer.

InEinzelfällenwurdeeinevorübergehende(reversible)

BlaufärbungdesAugapfels(Skleren),derVenen,des

perivenösenGewebesundderNägel(undderenAblösung)

beobachtet.

ÜbereineVenenentzündung(Phlebitis)sowieschwerelokale

Reaktionen(Nekrosen)infolgevonParavasatenwurdebislang

inEinzelfällenberichtet.

ErkrankungenderNierenundHarnwege:

Häufig: Giftigkeit gegenüber den Nieren

(Nierentoxizität)

Häufigkeitunbekannt:blau-grüneVerfärbungdesUrins,

erhöhte Serumkreatinin- und

Blutharnstoff-Spiegel

Vorübergehende Veränderungen von Laborparametern, wie

beispielsweisevonSerumkreatininundBlutharnstoff,wurden

vereinzeltbeobachtet.Novantronkannindenersten24

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StundennachVerabreichungzueinerblau-grünen,jedoch

harmlosenVerfärbungdesUrinsführen.

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse:

Häufigkeit unbestimmt: Ausbleiben der monatlichen

Regelblutung(Amenorrhöe)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort:

Sehrhäufig: BauchschmerzensowieFieber

Häufig: Ermattung,Ödeme

Häufigkeit unbekannt: Schwächezustände,

Gewichtsveränderungen

ÜberTodesfälleimZusammenhangmitderBehandlungwurde

berichtet.

Örtliche(Lokoregionale)Verabreichung:

EinbringenindieBrusthöhle(IntrapleuraleInstillation):

BeiderintrapleuralenInstillationkanneszumAuftreten

vonSchmerzenkommen.Nebenwirkungen,dieauchbei

systemischerGabebeobachtetwerden,sindmöglich.

EinbringenindenBauchraum(IntraperitonealeInstillation):

BeiderintraperitonealenInstillationkanneszumAuftreten

von Schmerzen im Bauchraum, gastrointestinalen

Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall),

HämatotoxizitätundfibrösenVeränderungendesPeritoneums

kommen.

Sowohl Intensität der Symptome als auch

Nebenwirkungsfrequenzsinddosisabhängig,sodasseine

BegrenzungdermaximalenDosisauf30mgMitoxantron

empfehlenswertist.BeiBeachtungdieserEmpfehlungkann

davonausgegangenwerden,dassSchmerzenimBauchraum

tolerabel und mit Schmerzmitteln

(Analgetika/Antiphlogistika)zubeherrschensind.Auch

gastrointestinale Nebenwirkungen sind selten schwer

ausgeprägtunddamitsymptomatischzubehandeln.

UmeineüberschießendeFibrosebildungzuverhindern,kann

eineAdhäsionsprophylaxemitnichtsteroidalenAntirheumatika

versuchtwerden.

BezüglichhämatologischerNebenwirkungenistzubedenken,

dasseinegleichzeitigesystemischeChemotherapiedieGefahr

derHämatotoxizitäterhöht.Nebenwirkungen,dieauchbei

systemischerGabebeobachtetwerden,sindmöglich.

AufgrunddesGehaltesanNatriumdisulfitkannes,

insbesonderebeiBronchialasthmatikern,sehrseltenzu

Überempfindlichkeitsreaktionenkommen,diesichals

Erbrechen,Durchfall,keuchendeAtmung,akuter

Asthmaanfall,BewusstseinsstörungoderSchockäußern

können.

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InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wennSie

Nebenwirkungenbemerken,dienichtindieser

Gebrauchsinformationangegebensind.

5. WIEISTNovantronAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiemüssendiesesProduktnichtselberaufbewahren.

DieAufbewahrungshinweisefindensichweiteruntenunter

„DiefolgendenInformationensindnurfürÄrztebzw.

medizinischesFachpersonalbestimmt“

-------------------------------------------------------------------

6. WeitereInformationen

WasNovantronenthält:

DerWirkstoffist:

Mitoxantronhydrochlorid

1 ml Injektionslösung enthält 2,33mg

Mitoxantronhydrochlorid,entsprechend2mgMitoxantron.

Novantron ist eine dunkelblaue Lösung, die vor ihrer Anwendung

verdünnt werden muss. Sie wird in einer klaren Durchstechflasche,

die mit einem Butylgummistopfen, der von einer Aluminium-Bördelkappe

gehalten wird und mit einem farbigen „flip-off“-Deckel aus Plastik

verschlossen ist, geliefert.

Novantron10mg/5ml:

EineDurchstechflaschemit5mlInjektionslösungenthält

11,64mg Mitoxantronhydrochlorid entsprechend 10mg

Mitoxantron.

Novantron20mg/10ml:

EineDurchstechflaschemit10mlInjektionslösungenthält

23,28mg Mitoxantronhydrochlorid entsprechend 20mg

Mitoxantron.

Novantron25mg/12,5ml:

EineDurchstechflaschemit12,5mlInjektionslösungenthält

29,10mg Mitoxantronhydrochlorid entsprechend 25 mg

Mitoxantron.

Novantron30mg/15ml:

EineDurchstechflaschemit15mlInjektionslösungenthält

34,92mg Mitoxantronhydrochlorid entsprechend 30mg

Mitoxantron.

DiesonstigenBestandteilesind:

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Natriumdisulfit (max. 0,1mg/ml), Natriumchlorid,

Natriumsulfat,Natriumacetat,Essigsäure99%,Wasserfür

Injektionszwecke.

Novantron10/20/25/30mg/5/10/12,5/15mlistinPackungen

mit1,3und10Durchstechflaschenerhältlich.

PharmazeutischerUnternehmer:

WyethPharmaGmbH

Wienburgstr.207

48159Münster

www.wyeth.de

BeiAnfragen:Tel.01802-299384(6ct./Anruf)

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetim:

März2007

DiefolgendenInformationensindnurfürÄrztebzw.

medizinischesFachpersonalbestimmt:

Zu„Gegenanzeigen“,„BesondereVorsichtsmassnahmen“,

„Wechselwirkungen“und„Nebenwirkungen“sh.obeninden

Abschnitten2.und4.

ArtderAnwendung

NovantronmussvorderAnwendungverdünntwerden.

Novantrondarfnichtangewendetwerden,wennderPatient

allergischgegenüberMitoxantron,Natriumdisulfitoder

einensonstigenBestandteilevonNovantronist(vgl.

2.1.).

Novantrondarfniemalsintrathekalverabreichtwerden(vgl.

2.2).

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Novantron darf niemals subkutan, intramuskulär oder

intra-arteriellverabreichtwerden(sieheAbschnitt2.2).

HandhabungbeiderZubereitung

BeimUmgangmitNovantronistdasTragenvonHandschuhen

empfehlenswert.Haut-undSchleimhaut-KontaktemitNovantron

sindzuvermeiden.ImFalleeinerKontaminationdie

betroffenenStellensofortmitreichlichwarmem(nicht

heißem)Wasserabspülen.BeiAugenkontaktsollteeine

entsprechendeSpülungfachmännischerfolgen,ggf.sollten

weitereaugenärztlicheKontrollendurchgeführtwerden.

Gegenstände,diemitNovantron-LösungenKontakthatten,

können mit einer Lösung aus 5,5 Gewichtsteilen

Calciumhypochloritin13TeilenWassergereinigtwerden.

HierbeisolltenHandschuheundSchutzbrillegetragenwerden.

IntravenöseApplikation:

Novantronmussstrengintravenösgegebenwerden.

NovantronkannineinegutlaufendeintravenöseInfusionvon

isotonerNatriumchloridlösungoder5%Glucoselangsamüber

einenZeitraumnichtunter3-5Minuteninjiziertwerden.

NovantronkannauchzurKurzinfusionin50mloder100ml

isotonerNatriumchloridlösungoder5%Glucoseverdünnt

werden.

DerInfusionszugangsolltebevorzugtineinegroßeVene

eingelegtwerden.

Wennmöglich,VenenüberGelenkenoderinExtremitätenmit

beeinträchtigtem venösen oder lymphatischen Abfluss

vermeiden.

Paravasatesindzuvermeiden.Fallseszuparavenöser

Infiltrationkommt,istdieBehandlungumgehendzubeenden.

ÜberschwerelokaleReaktionen(Nekrosen)infolgevon

ParavasatenwurdebislanginEinzelfällenberichtet.Zur

BehandlungvonParavasatensieheAbschnitt„Anwendungsfehler

undÜberdosierung“weiterunten.

IntrapleuraleInstillation:

Die Novantron-Lösung wird mit isotonischer

Natriumchlorid-Lösung auf 50 ml aufgefüllt, auf

Körpertemperaturerwärmtundsehrlangsam(über5-10

Minuten)ohneAnwendungeinesmerklichenInjektionsdruckes

instilliert.

IntraperitonealeInstillation:

25-30 mg Mitoxantron werden mit isotonischer

Natriumchlorid-Lösung auf 1 Liter aufgefüllt, auf

Körpertemperaturerwärmtundlangsam(30-60Minuten)

instilliert.

DauerderAnwendung

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Erfahrungen zur Verwendung von Novantron bei der

Kombinationstherapie des hormonresistenten

Prostata-Karzinoms liegen bis zu einer kumulativen

Gesamtdosisvon120mg/m2Körperoberflächevor.Eine

EntscheidungübereineBehandlungüberdieseDosishinaus

solltevombehandelndenArztimEinzelfallgetroffenwerden.

DieAnwendungsdauervonNovantronergibtsichausder

Vorschrift,dieGesamtdosisvonMitoxantronbeiallen

IndikationenaufeinekumulativeDosisvon200mg

Mitoxantron/m2Körperoberflächezubegrenzen.

Dosierung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann eine

ReduzierungdernachstehendgenanntenDoseninAbhängigkeit

vondenLeberwerten(abBilirubin3,5mg/dl)notwendigsein.

FürdieReduktiongibteskeineallgemeingültigen

Erfahrungswerte,sodassdasAusmaßderDosisreduktionder

EinzelfallentscheidungdesArztesüberlassenwerdenmuss

(sieheAbschnitt2weiteroben).

VorjederAnwendungvonMitoxantron,undwennsichAnzeichen

undSymptome einer Infektion zeigen, sollte ein

vollständigesBlutbild,einschließlichderThrombozyten,

gemachtwerden.

IntravenöseAnwendung

1)Mamma-Karzinom,Non-Hodgkin-Lymphome:

InMonotherapiewirdfürdenerstenBehandlungszykluseine

Dosisvon14mgMitoxantron/m2Körperoberflächeempfohlen.

DieseDosiskannnach21Tagenwiederholtwerden.Eine

niedrigere Anfangsdosis von 12mg Mitoxantron/m2

Körperoberfläche wird bei Patienten mit verminderter

KnochenmarksreserveinfolgevorausgegangenerChemotherapie

und/oderStrahlentherapieoderschlechtenAllgemeinzustands

empfohlen.

DieDosisanpassungbeiwiederholterGabesolltesicham

AusmaßundderDauerderKnochenmarkssuppressionorientieren.

Fallsam21.TagnachVerabreichungvonNovantronNormalwerte

fürweißeBlutkörperchenundBlutplättchenvorliegen,kann

gewöhnlich die vorhergehende Dosis von Mitoxantron

verabreichtwerden.DiefolgendeTabellegibteinenHinweis

aufdieempfohleneDosierunginAbhängigkeitvonder

Knochenmarksdepression:

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Niedrigste Werte

(Nadir)der

Blutkörperchen

undBlutplättchen

(üblicherweise)an

denTagen6-15

nachZyklusbeginn Erholungszeit

aufNormalwerte Nachfolgende Dosierung

nach entsprechender

ErholungdesBlutbildes

mehr als 1.500

Blutkörperchen/µl

mehrals50.000

Blutplättchen/µl 21 Tage oder

weniger wievorhergehende

Dosis

mehr als 1.500

Blutkörperchen/µl

mehrals50.000

Blutplättchen/µl mehrals21Tage ErholungaufNormalwerte

abwarten, dann wie

vorhergehendeDosis

wenigerals1.500

Blutkörperchen/µl

oder

wenigerals50.000

Blutplättchen/µl unabhängig von

Erholungszeit Verminderung der

vorhergehendenDosisum2

mgMitoxantron/m2

wenigerals1.000

Blutkörperchen/µl

oder

wenigerals25.000

Blutplättchen/µl unabhängig von

Erholungszeit Verminderung der

vorhergehendenDosisum4

mgMitoxantron/m2

DosierungvonNovantronbeiKombinationmitanderen

Zytostatika:

Bei Kombination mit anderen knochenmarkstoxischen

ZytostatikasolldieInitialdosisum2-4mgMitoxantron/m2

KörperoberflächeunterdievorstehendempfohleneDosisfür

dieEinzelbehandlungreduziertwerden.Wievorhergehend

ausgeführt,richtensichdienachfolgendenDosierungennach

DauerundGradderMyelosuppression.

2)Leukämie:

ZurInduktionstherapiederakutenmyeloischenLeukämieder

Erwachsenen10-12mgMitoxantron/m2Körperoberflächeüber

5Tage(Gesamtdosis:50-60mgMitoxantron/m2).

DabeiVerwendungvon12mgMitoxantron/m2anfünf

aufeinanderfolgendenTagenhöhereRemissionsquotenerzielt

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wurden,wirddieseDosierungbevorzugtempfohlen,sofernes

derZustanddesPatientenerlaubt.

KombinationschemotherapiebeiLeukämie:

ZurInduktionstherapiesollten10-12mgMitoxantron/m2

Körperoberflächeüber3Tageund100mgCytarabin/m2

Körperoberflächeüber7Tagegegebenwerden(Letzteresals

Dauerinfusionüberjeweils24Stunden).

SollteeinzweiterBehandlungskursnotwendigwerden,dann

empfiehltsichdazudiegleicheKombinationindergleichen

täglichenDosierung;dabeisollteNovantronnurnochanzwei

TagenundCytarabinan5Tagengegebenwerden.

BeiKombinationenvonNovantronmitanderenZytostatika

könnenDosisanpassungenerforderlichseinundsindbeider

Induktionstherapiezuberücksichtigensowiebeiweiteren

Behandlungskursen.

TretenwährenddeserstenInduktionskursesschwereoder

lebensbedrohlichenicht-hämatologischeNebenwirkungenauf,

sollteeinzweiterInduktionskurserstnachAbklingendieser

Nebenwirkungendurchgeführtwerden.

3)hormonellnichttherapierbaresProstata-Karzinom:

Basierend auf Daten aus einer vergleichenden

PhaseIII-Studie von Novantron + oral verabreichtem

Prednison(10mg/d)gegenPrednisonalleinebeträgtdie

empfohleneDosierungfürMitoxantron12mg/m2,verabreicht

alskurzeintravenöseInfusionalle21Tage.

SofernderNeutrophilen-Nadirüber1.000/mm³undder

Thrombozyten-Nadir über 100.000/mm³ liegt und keine

inakzeptablenicht-hämatologischeToxizitätaufgetretenist,

solltedieDosisimfolgendenZyklusum2mg/m²erhöht

werden.LiegtderNeutrophilen-Nadirunter500/mm³oderder

Thrombozyten-Nadir unter 50.000/mm³, sollte die

Mitoxantron-Dosisum2mg/m²reduziertwerden.

IntrapleuraleInstillation(z.B.pleuraleFernmetastasenvon

Mamma-KarzinomenundNon-Hodgkin-Lymphomen):

DieEinzeldosisbeträgtbeiderintrapleuralenInstillation

20-30mgMitoxantron.DieMitoxantron-Lösungwirdmit

isotonischerNatriumchlorid-Lösungauf50mlaufgefüllt,auf

Körpertemperaturerwärmtundsehrlangsam(über5-10

Minuten)ohneAnwendungeinesmerklichenInjektionsdruckes

instilliert.VorTherapie-BeginnsolltederPleuraerguß

soweitwiemöglichabgelassenwerden.DieVerweildauer

diesererstenMitoxantron-DosisimPleuraspaltbeträgt48

Stunden.WährenddiesesZeitraumesistder/diePatient(in)

zumobilisieren,umintrapleuraleineguteVerteilungdes

Zytostatikumszuerreichen.

Nach48StundenerfolgtdasAblasseneinesevtl.wieder

nachgelaufenenErgusses.BeträgtdieMengediesesErgusses

wenigerals200ml,wirdderersteTherapie-Zyklus

abgeschlossen.IstdieMengegrößerals200ml,erfolgteine

weitereInstillationvon30mgMitoxantron.Vordieser

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InstillationistdasBlutbildzukontrollieren.Diezweite

Mitoxantron-Dosiskannintrapleuralbelassenwerden.

DiemaximaleMitoxantron-DosisproBehandlungs-Zykluseiner

Pleura-Seitebeträgtsomit60mg.Nach4Wochenkanndie

intrapleurale Instillation wiederholt werden, wenn

NormalwertefürweißeBlutkörperchenundBlutplättchen

vorliegen.

Hinweis:

Eswirdempfohlen,4Wochenvorundnachderintrapleuralen

Novantron-Gabe keine systemische Zytostatika-Therapie

durchzuführen.

IntraperitonealeInstillation(z.B.beiintraperitonealen

FernmetastasenvonMamma-KarzinomenmitmalignemAszites):

Die Einzeldosis beträgt bei der intraperitonealen

Instillation25-30mgMitoxantron.

ZunächstsolltedieMengederAszitesflüssigkeitinder

PeritonealhöhleüberUltraschallbestimmtwerden.Der

AszitessolltevorderTherapiesoweitwiemöglich-biszu

maximal4Litern-abgelassenwerden.

25-30 mg Mitoxantron werden mit isotonischer

Natriumchlorid-Lösung auf 1 Liter aufgefüllt, auf

Körpertemperaturerwärmtundlangsam(30-60Minuten)

instilliert.UmeinegleichmäßigeVerteilungdesInstillates

zuerreichen,solltederPatientmehrfachumgelagertwerden.

DieInstillatmengekannimBauchraumbelassenwerden.Wird

sieausklinischenÜberlegungen(z.B.Spannungsgefühl)

wiederabgelassen,sosolltediesfrühestensnach3-6

Stundengeschehen.

DieintraperitonealeApplikationvonNovantronkannin

3wöchigenAbständenwiederholtwerden.

Über-oderFehldosierung,Anwendungsfehler

a)SymptomederIntoxikation

BeiÜberdosierungkommteszueinerVerstärkungder

beobachtetenunerwünschtenWirkungen.DieHauptnebenwirkung

isteineMyelosuppressionmiteinemAbfallderZellzahlen

desperipherenBlutbildes;dertiefsteWertwirdinder

Regel10-12TagenachVerabreichungbeobachtet.

BeidenbisherbeschriebenenFällenvonakuterÜberdosierung

bestand die Hauptkomplikation in einer ausgeprägten

MyelosuppressionmiteinerlangdauerndenAplasie(ca.3

Wochen).140–180mg/m²alsBolus-Einzeldosisführtenbei4

PatientenzumTodalsFolgeeinerschwerenAbnahmeder

weißenBlutkörperchen(Leukopenie)mitInfektion.

BeiPatientenmitakutenLeukämienkamesineinigenFällen

zuausgeprägtenStomatitiden.Essinddeswegenentsprechende

Vorkehrungenzutreffen,obwohldieStomatitisinfolgeeiner

hohenBolus-Dosisgeringerzuseinscheint,alsbeidemin

derLeukämie-TherapieverwendetenBehandlungsregimemitGabe

von10-12mg/m2Mitoxantronanfünfaufeinanderfolgenden

Tagen.

ÜberakutekardialeSymptomewurdebeiÜberdosierungin

Einzelfällenberichtet.

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Basis:Implementierung14.AMG-Novelle,AeAvom06.10.2006

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b)TherapievonIntoxikationen

EinspezifischesAntidotstehtnichtzurVerfügung.

MitoxantronkannaufgrundderraschenEliminationausdem

PlasmaundderhohenGewebeaffinitätnichtdurchDialyse

entferntwerden.

AnMaßnahmenzurBehandlungeinerÜberdosierungkönnen

deswegennurdieunterstützendenMaßnahmenempfohlenwerden,

diebeiderBehandlungvonPatientenmitakutenLeukämien

üblichsind.DiePatientensolltendeshalbumgehendineiner

entsprechendenEinheitstationäraufgenommenwerden,die

ErfahrungeninderBehandlungakuterLeukämienhatundüber

sämtliche Möglichkeiten der unterstützenden Therapie

(hämatologische Unterstützung, antimikrobielle Therapie

währendlängeranhaltenderMyelosuppression)verfügt.

c)Paravasate

Mitoxantrongiltals„reizend“/“geringelokaleToxizität“.

ImFalleinesParavasatesbestehtdasRisikoeinerlokalen

EntzündungoderNekrose.Außerdemkönnen,besondersbei

empfindlichenPatienten,Schmerzenauftreten.

DieextravasaleGabe/einParavasatvonNovantronistals

iatrogeneSchädigungimmerwieeinakuterNotfallzu

behandeln,umdieakuteundchronischeSchädigungfürden

Patientenzuvermeiden.

AlleParavasate,VorgehensweisenundMaßnahmenmüssen

genauestensdokumentiertwerden.

MaßnahmenbeimAuftreteneinesParavasates:

DieInfusionbzw.Injektionistsofortzuunterbrechen.Die

Schlauchverbindungistzutrennen,dieKanülebzw.

InjektionsnadelmussaberamOrt(insitu)verbleiben.

5ml-SpritzeaufdenZugangaufsetztenundnachMöglichkeit

Paravasataspirieren,danachNadelentfernen.BeiBlasen

odergroßemParavasattranskutanabpunktieren.

DanachDimethylsulfoxid(DMSO)99%alle3-4Stundenfür

mindestens3Tage(biszu14Tagen)mitWatteträgerauf

gesamtesParavasatgebietauftragenundtrocknenlassen.

Zusätzlichggf.Extremitätindenersten24–48Stunden

hochlagern,beiBedarflokaleEiskühlung(schmerzlindernd).

BeifortschreitenderZerstörungdesGewebes(progredienter

Gewebsnekrose/Ulzeration)frühzeitigVorstellungbeim

Chirurgen.Ggf.Debridement/Nekrosenentfernung/plastische

Deckung.

BeobachtungdesPatientenübermindestens6Wochen

(nekrotisierendeVeränderungentretenz.T.erstnachWochen

oderMonatenauf).

HinweisefürdieHandhabungundEntsorgung

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Basis:Implementierung14.AMG-Novelle,AeAvom06.10.2006

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Personen,diemitZytostatikaumgehenoderinBereichen

arbeiten,indenendieseverwendetwerden,könnendurch

LuftoderKontaktmitkontaminiertenObjektenZytostatika

ausgesetztwerden.MöglicheGesundheitsrisikenkönnendurch

das Befolgen von Arbeitsanweisungen der jeweiligen

Einrichtung,veröffentlichtenRichtlinienoderlokalen

VorschriftenzurHerstellung,TransportundEntsorgung

gefährlicherGüterverringertwerden.Esbestehtkein

allgemeinesEinverständnisdarüber,dassalleProzeduren,

dieindenRichtlinienempfohlenwerden,notwendigoder

angemessensind.

BeimUmgangmitNovantronistdasTragenvonHandschuhen

empfehlenswert.HautundSchleimhaut-KontaktemitNovantron

sindzuvermeiden.ImFalleeinerKontaminationdie

betroffenenStellensofortmitreichlichwarmem(nicht

heißem)Wasserabspülen.BeiAugenkontaktsollteeine

entsprechendeSpülungfachmännischerfolgen,ggf.sollten

weitereaugenärztlicheKontrollendurchgeführtwerden.

HINWEISEUNDANGABENZURHALTBARKEITDESARZNEIMITTELS

DiesesArzneimittelsollnachAblaufdesaufderPackung

aufgedrucktenVerfalldatumsnichtmehrangewendetwerden.

BeiRaumtemperatur(nichtüber25°C)lagern.Nichtim

Kühlschranklagernodereinfrieren(unter8°C).

DieNovantron-Injektionslösungselbstbesitzt

antimikrobielleEigenschaften.

VommikrobiologischenStandpunktauskanndasArzneimittel

nachErstanbruchmaximalfür7TagebeiRaumtemperatur

aufbewahrtwerden.BeiBedarfkanndieInjektionslösungin

TeilmengenübereinenZeitraumvon7Tagenentnommenwerden.

FürdiegebrauchsfertigenInjektions-undInfusionslösungen

wurdediechemischeundphysikalischeStabilitätfür72

Stundenbei23°Cnachgewiesen.

AndereZeitenundBedingungenfürdieAufbewahrung

unterliegenderVerantwortungdesAnwenders.

NichtgebrauchteLösungenunddamitkontaminierte

GegenständesindgemäßderjeweilsgeltendenVorschriften

fachgerechtzuentsorgen(sieheauchobenunter„Hinweise

fürdieHandhabung“).

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Novantron 10mg/5ml

Novantron20mg/10ml

Novantron25mg/12,5ml

Novantron 30mg/15ml

Lösung zur Injektion/Infusion nach Verdünnung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1mlInjektionslösungbzw.KonzentratzurHerstellungeiner

Infusionslösungenthält2,328mgMitoxantronhydrochlorid,

entsprechend 2mg Mitoxantron

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe

Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zur Injektion/Infusion nach Verdünnung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

-metastasierendes Mamma-Carcinom

-Non-Hodgkin-Lymphome

-AkutemyeloischeLeukämiedesErwachsenen,akute

lymphoblastischeLeukämiedesErwachsenen,Blastenschubder

chronischen myeloischen Leukämie

- Therapie des fortgeschrittenen und hormonresistenten Prostata-

Carcinoms in Kombination mit niedrig dosierten oralen

Glucocorticoiden, einschließlich Prednison und Hydrocortison,

zur Schmerzlinderung bei Patienten, die auf Analgetika nicht

mehr ansprechen und bei denen eine Strahlentherapie nicht

indiziert ist.

4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

BeiPatientenmitLeberfunktionsstörungenkanneineReduzierung

dernachstehendgenanntenDoseninAbhängigkeitvonden

Leberwerten(abBilirubin3,5mg/dl)notwendigsein.Fürdie

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ReduktiongibteskeineallgemeingültigenErfahrungswerte,so

dassdasAusmaßderDosisreduktionderEinzelfallentscheidungdes

Arztes überlassen werden muss [siehe Abschnitte 4.3, und 5.2].

Intravenöse Anwendung:

1) Mamma-Carcinom, Non-Hodgkin-Lymphome:

InMonotherapiewirdfürdenerstenBehandlungszykluseineDosis

von14mgMitoxantron/m 2 Körperoberflächeempfohlen.DieseDosis

kann nach 21 Tagen wiederholt werden.

EineniedrigereInitialdosisvon12mgMitoxantron/m 2

KörperoberflächewirdbeiPatientenmitverminderter

KnochenmarksreserveinfolgevorausgegangenerChemotherapie

und/oderStrahlentherapieoderschlechtenAllgemeinzustands

empfohlen.

DieDosisanpassungbeiwiederholterGabesolltesichamAusmaß

undderDauerderKnochenmarkssuppressionorientieren.Fallsam

21.TagnachVerabreichungvonNovantronNormalwertefürweiße

BlutkörperchenundBlutplättchenvorliegen,kanngewöhnlichdie

vorhergehendeDosisvonMitoxantronverabreichtwerden.Tabelle1

gibteinenHinweisaufdieempfohleneDosierunginAbhängigkeit

von der Knochenmarksdepression:

Tabelle 1:

niedrigste Werte

(Nadir) der

weißen Blutkörperchen

undBlutplättchen

(üblicherweise) an

den Tagen 6 - 15 nach

Zyklusbeginn Erholungszeit auf

Normalwerte Nachfolgende

Dosierung nach

entsprechender

hämatologischer

Erholung

mehr als 1.500 weiße

Blutkörperchen/µl

mehr als 50.000

Blutplättchen/µl 21 Tage oder weniger wie vorhergehende

Dosis

weniger als 1.000

weiße

Blutkörperchen/µl

oder

weniger als 25.000

Blutplättchen/µl unabhängig von

Erholungszeit Verminderung der

vorhergehenden Dosis

um 4 mg

Mitoxantron/m 2

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Dosierung von Novantron bei Kombination mit anderen Zytostatika:

BeiKombinationmitanderenknochenmarkstoxischenZytostatika

solldieInitialdosisum2-4mgMitoxantron/m 2 Körperoberfläche

unterdievorstehendempfohleneDosisfürdieEinzelbehandlung

reduziertwerden.Wievorhergehendausgeführt,richtensichdie

nachfolgendenDosierungennachDauerundGradder

Myelosuppression.

2) Leukämie:

ZurInduktionstherapiederakutenmyeloischenLeukämieder

Erwachsenen10-12mgMitoxantron/m 2 Körperoberflächeüber5

Tage(Gesamtdosis:50-60mgMitoxantron/m 2 ).DabeiVerwendung

von12mgMitoxantron/m 2 anfünfaufeinanderfolgendenTagen

höhereRemissionsquotenerzieltwurden,wirddieseDosierung

bevorzugt empfohlen, sofern es der Zustand des Patienten erlaubt

Kombinationschemotherapie bei Leukämie:

ZurInduktionstherapiesollten10-12mgMitoxantron/m 2

Körperoberflächeüber3Tageund100mgCytarabin/m 2

Körperoberflächeüber7Tagegegebenwerden(letzteresals

Dauerinfusion über jeweils 24 Stunden).

SollteeinzweiterBehandlungskursnotwendigwerden,dann

empfiehltsichdazudiegleicheKombinationindergleichen

täglichenDosierung;dabeisollteNovantronnurnochanzwei

Tagen und Cytarabin an 5 Tagen gegeben werden.

BeiKombinationenvonNovantronmitanderenZytostatikakönnen

Dosisanpassungenerforderlichseinundsindbeider

Induktionstherapiezuberücksichtigensowiebeiweiteren

Behandlungskursen.

TretenwährenddeserstenInduktionskursesschwereoder

lebensbedrohlichenicht-hämatologischeNebenwirkungenauf,sollte

einzweiterInduktionskurserstnachAbklingendieser

Nebenwirkungen durchgeführt werden.

3) hormonresistentes Prostata-Carcinom:

BasierendaufDatenauseinervergleichendenPhaseIII-Studievon

Novantron+oralverabreichtemPrednison(10mg/d)gegen

PrednisonalleinebeträgtdieempfohleneDosierungfürNovantron

12mg/m 2 ,verabreichtalskurzeintravenöseInfusionalle21

Tage.

SofernderNeutrophilen-Nadirüber1.000/mm³undder

Thrombozyten-Nadirüber100.000/mm³liegtundkeineinakzeptable

nicht-hämatologischeToxizitätaufgetretenist,solltedie

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Mitoxantron-DosisimfolgendenZyklusum2mg/m²erhöhtwerden.

LiegtderNeutrophilen-Nadirunter500/mm³oderderThrombozyten-

Nadirunter50.000/mm³,solltedieMitoxantron-Dosisum2mg/m²

reduziert werden.

Lokoregionale Anwendung

1)IntrapleuraleInstillation(z.B.beipleuralenFernmetastasenvon

Mamma-Carcinom und Non-Hodgkin-Lymphomen):

DieEinzeldosisbeträgtbeiderintrapleuralenInstillation

20-30mgMitoxantron.DieNovantron-Lösungwirdmit

isotonischerNatriumchlorid-Lösungauf50mlaufgefüllt,auf

Körpertemperaturerwärmtundsehrlangsam(über5-10Minuten)

ohneAnwendungeinesmerklichenInjektionsdruckesinstilliert.

VorTherapie-BeginnsolltederPleuraergußsoweitwiemöglich

abgelassenwerden.DieVerweildauerdiesererstenMitoxantron-

DosisimPleuraspaltbeträgt48Stunden.WährenddiesesZeitraums

istder/diePatient(in)zumobilisieren,umintrapleuraleine

gute Verteilung des Zytostatikums zu erreichen.

Nach48StundenerfolgtdasAblasseneinesevtl.wieder

nachgelaufenenErgusses.BeträgtdieMengediesesErgusses

wenigerals200ml,wirdderersteTherapie-Zyklusabgeschlossen.

IstdieMengegrößerals200ml,erfolgteineweitere

Instillationvon30mgMitoxantron.VordieserInstillationist

dasBlutbildzukontrollieren.DiezweiteMitoxantron-Dosiskann

intrapleuralbelassenwerden.DiemaximaleMitoxantron-Dosispro

Behandlungs-ZykluseinerPleura-Seitebeträgtsomit60mg.Nach4

WochenkanndieintrapleuraleInstillationwiederholtwerden,

wennNormalwertefürweißeBlutkörperchenundBlutplättchen

vorliegen.

Hinweis:

Eswirdempfohlen,4Wochenvorundnachderintrapleuralen

Novantron-Gabe keine systemische Zytostatika-Therapie

durchzuführen.

2)IntraperitonealeInstillation(z.B.beiintraperitonealen

Fernmetastasen von Mamma-Carcinomen mit malignem Aszites):

DieEinzeldosisbeträgtbeiderintraperitonealenInstillation

25-30 mg Mitoxantron.

ZunächstsolltedieMengederAszitesflüssigkeitinder

PeritonealhöhleüberUltraschallbestimmtwerden.DerAszites

solltevorderTherapiesoweitwiemöglich-biszumaximal4

Litern - abgelassen werden.

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25-30mgMitoxantronwerdenmitisotonischerNatriumchlorid-

Lösungauf1Literaufgefüllt,aufKörpertemperaturerwärmtund

langsam(30-60Minuten)instilliert.Umeinegleichmäßige

VerteilungdesInstillateszuerreichen,solltederPatient

mehrfach umgelagert werden.

DieInstillatmengekannimBauchraumbelassenwerden.Wirdsie

ausklinischenÜberlegungen(z.B.Spannungsgefühl)wieder

abgelassen,sosolltediesfrühestensnach3-6Stunden

geschehen.

DieintraperitonealeApplikationvonNovantronkannin3-wöchigen

Abständen wiederholt werden.

Art und Dauer der Anwendung

Intravenöse Applikation:

Novantron muss streng intravenös gegeben werden.

NovantronkannineinegutlaufendeintravenöseInfusionvon

isotonerNatriumchlorid-Lösungoder5%Glucoselangsamübereinen

Zeitraum nicht unter 3-5 Minuten injiziert werden.

NovantronkannauchzurKurzinfusionin50mloder100ml

isotoner Natriumchlorid-Lösung oder 5% Glucose verdünnt werden.

DerInfusionszugangsolltebevorzugtineinegroßeVeneeingelegt

werden.

Wennmöglich,VenenüberGelenkenoderinExtremitätenmit

beeinträchtigtem venösem oder lymphatischem Abfluss vermeiden.

Paravasatesindzuvermeiden.Fallseszuparavenöser

Infiltrationkommt,istdieBehandlungumgehendzubeenden.Über

schwerelokaleReaktionen(Nekrosen)infolgevonParavasaten

wurdebislanginEinzelfällenberichtet.ZurBehandlungsiehe

Abschnitt 4.9c.

Intrapleurale Instillation:

DieNovantron-LösungwirdmitisotonischerNatriumchlorid-Lösung

auf50mlaufgefüllt,aufKörpertemperaturerwärmtundsehr

langsam(über5-10Minuten)ohneAnwendungeinesmerklichen

Injektionsdruckes instilliert.

Intraperitoneale Instillation:

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25-30mgMitoxantronwerdenmitisotonischerNatriumchlorid-

Lösungauf1Literaufgefüllt,aufKörpertemperaturerwärmtund

langsam (30-60 Minuten) instilliert.

- Dauer der Anwendung:

ErfahrungenzurVerwendungvonNovantronbeider

KombinationstherapiedeshormonresistentenProstata-Carcinoms

liegenbiszueinerkumulativenGesamtdosisvon120mg/m 2

Körperoberflächevor.EineEntscheidungübereineBehandlungüber

dieseDosishinaussolltevombehandelndenArztimEinzelfall

getroffen werden.

DieAnwendungsdauervonNovantronergibtsichausderVorschrift,

dieGesamtdosisvonMitoxantronbeiallenIndikationenaufeine

kumulativeDosisvon200mgMitoxantron/m 2 Körperoberflächezu

begrenzen.

4.3Gegenanzeigen

Novantron darf nicht angewendet werden bei:

ÜberempfindlichkeitgegenüberMitoxantron,Natriumdisulfit,

Natriumverbindungen oder einem der sonstigen Bestandteile

vorbestehender schwerer Myelosuppression

NovantrondarfnichtbeiBronchialasthmatikernmit

Sulfitüberempfindlichkeit angewendet werden.

1mlNovantronenthältmax.0,1mgNatriumdisulfitentsprechend

0,08mg Sulfit (SO

BeieinervorliegendenPanzytopenieoderbeischwerenfloriden

InfektenistbeiderAnwendungvonNovantronVorsichtgeboten.

SystemischeInfektionensolltenzeitgleichzurodervorder

Therapie mit Mitoxantron behandelt werden.

DieadjuvanteTherapiedesMamma-Carcinomsistaufgrund

mangelnderDatenunddemerhöhtenLeukämie-Risiko

kontraindiziert.

Novantrondarfnichtintrathekaloderintraarteriellverabreicht

werden.

BeiPatientenmitschwerenHerzerkrankungeninderVorgeschichte

solltedieBehandlungmitNovantronmitbesondererVorsicht

vorgenommenundsorgfältigüberwachtwerden.Diesgilt

insbesonderebeiPatienten,beidenendiesedurcheine

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Anthracyclin-Vorbehandlungverursachtwurdenbzw.infolgeeiner

Vorbestrahlung des Mediastinums.

BeiPatientenmitschwererLeber-oderNiereninsuffizienzsoll

NovantronmitVorsichteingesetztwerden.EinLeberfunktionstest

wird vor jeder Anwendung von Novantron empfohlen.

InsbesonderePatientenmiteingeschränkterLeberfunktionsind

engmaschigzuüberwachen,damiteinervermindertenElimination

vonMitoxantronunderhöhterToxizitätgerechnetwerdenmuss

(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

a) allgemeine Hinweise

ZurSicherheitundWirksamkeitderAnwendungbeipädiatrischen

Patienten liegen keine Daten vor.

Novantrondarfniemalssubkutan,intramuskuläroderintra-

arteriell verabreicht werden.

EsliegenBerichteüberlokale/regionaleNeuropathie,manchmal

irreversibel, nach intraarterieller Injektion vor.

Novantron darf niemals intrathekal verabreicht werden.

IntrathekaleVerabreichungkannzuschwerenSchädenmit

dauerhaftenFolgenführen.EsliegenBerichteüberNeuropathie

undNeurotoxizität,beideszentralundperipher,nachder

intrathekalenInjektionvor.DieseBerichteschließenAnfälle,

diezumKomaundschwerenneurologischenFolgenführten,und

Paralyse mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen ein.

Das Auftreten eines Paravasates kann schwere Gewebeschädigungen

zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.9c).

DieTherapiemitNovantronsolltedurcheineengmaschige

ÜberwachungderhämatologischenundchemischenLaborwertesowie

Beobachtung des Patienten begleitet werden.

VorjederAnwendungvonMitoxantron,undwennsichAnzeichenund

SymptomeeinerInfektionzeigen,sollteeinvollständiges

Blutbild, einschließlich der Thrombozyten, gemacht werden.

AußerbeiderTherapiederakutennicht-lymphozytärenLeukämie

(ANLL,AML)sollteeineTherapiemitMitoxantronbeiPatienten

miteinemAusgangswertvonwenigerals1.500Neutrophilen/mm³

nichtangewendetwerden.UmdasAuftreteneiner

Knochenmarkssuppression,inersterLiniealsNeutropenie,die

schwerwiegendseinundzueinerInfektionführenkann,zu

überwachen,wirdempfohlen,dassbeiallenPatienten,die

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Mitoxantronerhalten,häufigeinperipheresBlutbildangefertigt

wird.

ImallgemeinenistunterimmunsuppressiverTherapie,wiez.B.mit

Novantron, der Impferfolg beeinträchtigt oder in Frage gestellt.

DieImpfungmitLebendimpfstoffenkannzuschwerenReaktionenwie

Vacciniagangraenosa,generalisiertenKuhpockenoderTodführen

(siehe auch Abschnitt 4.5)

Kardiotoxizität

VorBeginnderTherapiemitNovantronsowiewährendihres

VerlaufesistdurchgeeigneteUntersuchungsmethoden(u.a.

Echokardiogramm[ECHO]oderMUGA)einenormalekardialeFunktion

sicherzustellen.

DieKardiotoxizität,diesichinihrerschwerstenFormals

möglicherweisetödlichverlaufendeskongestivesHerzversagen

darstellt,kannentwederschonwährendderTherapiemit

MitoxantronoderMonatebisJahrenachTherapieendeauftreten.

MitoxantronwurdemitdemAuftreteneinerKardiotoxizitätin

Verbindunggebracht.DasRisikosteigtmitderkumulativenDosis.

EineKardiotoxizitätunterMitoxantronkannauchohneVorliegen

kardiologischerRisikofaktorenschonbeiniedrigerenkumulativen

Dosen(vonunter100mg/m²)auftreten.VielePatienten,die

MitoxantronwegeneineronkologischenIndikationerhielten,

wurden auch mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln behandelt.

DasVorliegeneineraktivenoderverborgenenkardiovaskulären

Erkrankung,vorhergehendeoderzeitgleicheStrahlentherapiedes

Mediastinums/perikardialenBereichs,vorherigeTherapiemit

anderenAnthracyclinenoderAnthracendionen,oderzeitgleiche

AnwendungvonanderenkardiotoxischenArzneimittelnkönnendas

Risiko einer Kardiotoxizität erhöhen.

WegendermöglichenGefahrvonkardialenEffektenbeiPatienten,

diezuvormitDaunorubicinoderDoxorubicinbehandeltwurden,

solltedasNutzen-Risiko-VerhältnisvoreinerMitoxantron-

Therapie bestimmt werden.

BeionkologischenPatienten,dieimRahmeneinerMono-oder

KombinationstherapieeinekumulativeDosisbiszu140mg/m²

erhaltenhatten,wurdedasRisikoeinessymptomatischen

kongestivenHerzversagensauf2,6%geschätzt.Invergleichenden

onkologischenStudienbetrugdiekumulativeWahrscheinlichkeit,

beidieserDosiseinemittelschwereoderschwereAbnahmederLVEF

zuentwickeln,13%.DahersolltendiePatientenaufHinweiseauf

eineKardiotoxizitätüberwachtundvorBeginnderBehandlungzu

Symptomen eines Herzversagens befragt werden.

EinakuteskongestivesHerzversagenkanngelegentlichbei

Patientenauftreten,dieMitoxantronzurTherapieeinerANLL

(AML) erhalten.

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FunktionalekardialeVeränderungenwiedieAbnahmederLVEFund

kongestivesHerzversagenkannbeiPatientenauftreten,diemit

Mitoxantronbeihormon-refraktäremProstata-Carcinombehandelt

werden.

Sekundäre Leukämien

BeionkologischenPatienten,diemitAnthracyclinenbehandelt

wurden,wurdedasAuftreteneinersekundärenmyeloischenLeukämie

(AML)berichtet.Mitoxantron,einAnthracendion,isteine

verwandteSubstanz.DasAuftreteneinerrefraktärensekundären

Leukämieisthäufiger,wennAnthracyclineinKombinationmitDNA-

schädigendenAntineoplastikagegebenwerden,diePatientenmit

zytotoxischenArzneimittelnstarkvorbehandeltwurden,oderwenn

dieAnthracyclin-Dosengesteigertwurden.DaskumulativeRisiko,

einemitderTherapiezusammenhängendeAMLzuentwickeln,wurde

bei1774PatientenmitBrustkrebs,dieMitoxantroninKombination

mitanderenzytotoxischenArzneimittelnundStrahlentherapie

erhaltenhaben,nach5Jahrenauf1,1%,bzw.nach10Jahrenauf

1,6% geschätzt.

DieBehandlungvonPatientenmitTopoisomeraseII-Inhibitoren

(wiez.B.Mitoxantron)inKombinationmitanderenZytostatika,

vorallemauchmitBestrahlungstherapie,inderOnkologiewurde

mitFällenvonakutermyeloischerLeukämie(AML)oder

myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht.

WennMitoxantroninhohenDosen(z.B.12mg/m²/dx5Tage)

angewendetwird,wieeszurTherapiederLeukämieempfohlenwird,

wirdeineschwereMyelosuppressionauftreten.Mitoxantronsollte

unterderÜberwachungdurcheinenArzt,derErfahrungmit

zytotoxischenChemotherapeutikahat,angewendetwerden.Labor-

undSupportiveinrichtungen,umHämatologieundChemiezu

überwachen,müssenverfügbarsein,sowieunterstützende

Therapien,einschließlichAntibiotika.BlutundBlutprodukte

müssenverfügbarsein,umdiePatientenwährenddererwarteten

PeriodederKnochenmarkshypoplasieundschwerenMyelosuppression

zuunterstützen.BesondereSorgfaltsolltedaraufverwendet

werden,umsicherzustellen,dassvorBeginnder

Konsolidierungstherapie(wenndieseBehandlungdurchgeführt

werdensollte)einevollständigehämatologischeErholung

eintritt,unddiePatientensolltenwährenddieserPhase

engmaschig überwacht werden.

Mitoxantronkann,unabhängigvonderDosis,zuMyelosuppression

führen.

NovantronenthältNatrium,aberwenigerals1mmol(23mg)

Natrium pro ml.

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BeinichtbestimmungsgemäßerAnwendungkönnenschwere,z.T.

irreversibleNeuropathiensowieParalysenundStörungenvon

Eingeweide- und Blasenfunktion auftreten.

b) Hinweise zur Handhabung

NovantronsolltenurvoninderOnkologieerfahrenenÄrzten

angewendet werden.

VorjederAnwendungvonMitoxantronsollteeinvollständiges

Blutbild, einschließlich der Thrombozyten, gemacht werden.

Novantron muss vor dem Gebrauch verdünnt werden.

BeimUmgangmitNovantronistdasTragenvonHandschuhen

empfehlenswert.HautundSchleimhaut-KontaktemitNovantronsind

zuvermeiden.ImFalleeinerKontaminationdiebetroffenen

Stellensofortmitreichlichwarmen(nichtheißem)Wasser

abspülen.BeiAugenkontaktsollteeineentsprechendeSpülung

fachmännischerfolgen,ggf.solltenweitereaugenärztliche

Kontrollen durchgeführt werden (siehe auch Abschnitt 6.6.).

4.5Besondere Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und

sonstige Wechselwirkungen

BeiKombinationsbehandlungenmitanderenantineoplastisch

wirksamenSubstanzenkanneineerhöhteToxizität(insbesondere

Myelo- und Cardiotoxizität) nicht ausgeschlossen werden.

DieBehandlungmitTopoisomeraseII-Inhibitoren(wiez.B.

Mitoxantron)inKombinationmitanderenZytostatika,vorallem

auchmitBestrahlungstherapie,wurdemitFällenvonakuter

myeloischerLeukämie(AML)odermyelodysplastischemSyndromin

Zusammenhang gebracht.

ImallgemeinenistunterimmunsuppressiverTherapie,wiez.B.mit

Novantron, der Impferfolg beeinträchtigt oder in Frage gestellt.

DieImpfungmitLebendimpfstoffenkannzuschwerenReaktionenwie

Vacciniagangraenosa,generalisiertenKuhpockenoderTodführen.

DieVerwendungvonLebendvirus-Impfstoffenistsorgfältig

abzuwägen.

DiegleichzeitigeodervorherigeAnwendungvonSolcoseryl(einem

eiweißfreienBlut-DialysatvomKalb)undMitoxantroninvivo

ergabkeinenHinweisaufeineVerstärkungderToxizitätvon

Mitoxantron.

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ImVersuchmitBakterienkulturen(invitro)wurdegezeigt,dass

Mitoxantronunterhalbvon10mg/lkeineneigenen,gegendie

Bakteriengerichteten(antimikrobiellen)Effektbesitzt.Bei

KombinationvonMitoxantronmitdenAntibiotikaAmpicillin,

Trimethoprimsulfadiazin,CephadroxilundDoxycyclinwurde

invitro keinverstärkender(synergistischer)Effekt

nachgewiesen.BeiImipenemwurdebeije1Stammvonje5Stämmen

derBakterienEscherichiacoliundStaphylococcusaureuseine

Wirkungsverstärkung des Antibiotikums beobachtet.

ImTierversuchwurdebeiAnwendungvonMetoclopramid(zur

BehandlungvonÜbelkeitundErbrechen)undNitrendipin(zur

BehandlungbestimmterHerzbeschwerden,Calciumantagonist)in

KombinationmitMitoxantronzurBehandlungvonLeukämienkeine

Verstärkung der toxischen Wirkung von Mitoxantron beobachtet.

ErfahrungenzurBeurteilungderWechselwirkungenvonAmifostin

(einemMittelzumSchutzvonZellen)undMitoxantronliegennicht

vor.

NatriumdisulfitisteinesehrreaktionsfähigeVerbindung.Esmuss

deshalbdamitgerechnetwerden,dassmitNovantronzusammen

verabreichtes Thiamin (Vitamin B 1) abgebaut wird.

4.6Schwangerschaft und Stillzeit

MitoxantronkannerbgutschädigendwirkenunddieEntwicklung

einesEmbryosbeeinträchtigen.Mitoxantronsolltenichtwährend

der Schwangerschaft angewendet werden.

BeivitalerIndikationzurBehandlungeinerschwangerenPatientin

sollteeinemedizinischeBeratungüberdasmitderBehandlung

verbundeneRisikovonschädigendenWirkungenfürdasKind

erfolgen.

TrittwährendderBehandlungeineSchwangerschaftein,soistdie

Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Empfängnisverhütende Maßnahmen:

Mitoxantron kann erbgutschädigend wirken.

Männern,diemitMitoxantronbehandeltwerden,wirddaher

empfohlen,währendderBehandlungundbiszu6Monatedanachkein

KindzuzeugenundsichvorTherapiebeginnwegenderMöglichkeit

einerirreversiblenInfertilitätdurchdieTherapiemit

Mitoxantron über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

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FrauensolltenwährendeinerBehandlungmitMitoxantronnicht

schwanger werden und eine sichere Kontrazeption durchführen.

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdie

VerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen

durchgeführt.

4.8Nebenwirkungen

InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerdendieNebenwirkungennach

abfallendem Schweregrad angegeben.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgende

Häufigkeitsangaben zugrundegelegt:

Sehr häufig: 10%

Häufig: 1% - <10%

Selten: 0,01% - <0,1%

Sehr selten: <0,01%oder

unbekannt

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr häufig: Infektion

Häufig: InfektionderoberenAtemwege,Pneumonie,

Sepsis

Häufigkeit unbekannt:Harnwegsinfektion

Gutartige,bösartigeundunspezifischeNeubildungen(einschl.

Zysten und Polypen):

Häufigkeit unbekannt: Akute myeloische Leukämie,

myelodysplastisches Syndrom, akute Leukämie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehrhäufig: Myelosuppression*,Knochenmarkshypoplasie*,

Thrombozytopenie*,Leukozytopenie*(Abnahmeder

weißenBlutkörperchen),Granulozytopenie*,

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Neutropenie*,Anämie*,Hämorrhagie,abnormales

weißes Blutbild*

Häufig: Blutung

Häufigkeit unbekannt:Quetschung

*IneinerklinischenStudiemitPatientenmitakuterLeukämie

tratbeiallenPatienten,dieMitoxantronerhielten,eine

signifikanteMyelosuppressionauf.Beiden80eingeschlossenen

PatientenbetrugendiemedianenWertefürdasweißeBlutbild

400/µl(WHOGrad4)undfürdieThrombozyten9500/µl(WHO-Grad

4).BeiPatientenmitakuterLeukämieistdiehämatologische

Toxizitätschwerzubeurteilen,dadietraditionellenParameter

zurBestimmungderKnochenmarksdepressionwieweißesBlutbildund

BestimmungderThrombozytendurchdieErsetzungvonKnochenmark

durch leukämische Zellen beeinträchtigt werden.

BeiPatientenmitvorausgegangenerChemotherapieund/oder

StrahlentherapiesowiebeiPatienteninschlechtem

Allgemeinzustand kann es zu einer ausgeprägten

Knochenmarkshemmung kommen. Bei Beachtung der

DosierungsrichtlinienwirddertiefsteLeukozytenwertinder

Regel6bis15TagenachVerabreichungvonNovantronbeobachtet

mitanschließenderErholungdesKnochenmarksunddesperipheren

Blutbildes,dieinderRegelam21.TagnachVerabreichung

abgeschlossenist.EinschwererAbfallderBlutplättchenwird

seltengefunden,nochseltenereinAbfallderroten

Blutkörperchen.

ZurÜberwachungderTherapiewerdenentsprechende

BlutbildkontrollenwährendeinesBehandlungszyklussowievor

jeder Verabreichung von Novantron empfohlen.

Bei hormonresistentem Prostata-Carcinom:

IneinerrandomisiertenPhaseIII-Studie,inderdie

Mitoxantron-DosisabeinerNeutrophilenzahl>1.000/mm 3

gesteigertwurde,wurdeeineNeutropeniedesWHO-Grades4(ANC

<500/mm 3 )bei54%derPatientenbeobachtet,dieNovantronund

niedrigdosiertesPrednisonerhielten.DiemedianeDosisbetrug

hierbei12mg/m 2 ;36von84Patientenerhieltenmehrals12mg

Mitoxantron/m 2 .IneinerseparatenrandomisiertenStudie,in

derPatientenmit14mg/m 2 Novantronbehandeltwurden,wurde

eineNeutropeniedesGrades4bei23%derPatienten

beobachtet,dieMitoxantron+Hydrocortisonerhielten.In

beidenStudientratenbeiPatienten,diemit

Mitoxantron+Corticosteroiden behandelt wurden,

neutropenischesFieberundInfektionenauf.Hierbeilagin

einerderStudiendieInzidenzderInfektionenbei17%unddie

desFiebersohneInfektionbei14%,inderanderentraten

systemischeInfektionenin10%,Harnwegsinfektionenin9%,

Hautinfektionen in 5% und Fieber in 6% der Fälle auf.

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IndiesenStudienwurdenThrombozytenzahlen<50.000/mm 3 bei4%

und3%derPatienten,dieNovantron+Corticosteroideerhielten,

beobachtet.

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufigkeitunbekannt: Anaphylaxie/anaphylaktoideReaktionen

(einschl. anaphylaktischer Schock),

Immunsuppression, Exanthem

Erkrankungen desNervensystems:

Häufig: Anorexie, Kopfschmerzen

Selten: Angstgefühle/Angstzustände, Verwirrung

Häufigkeit unbekannt:Schläfrigkeit, Parästhesien

GelegentlichwurdeüberdasAuftretenvonunspezifischen

neurologischenAusfällen(z.B.Parästhesien,Somnolenz,Neuritis,

Verwirrtheit,Krampfanfälle,Angstzustände)berichtet.Ein

ZusammenhangmitderNovantron-Behandlungisthierbeijedoch

schwer zu beurteilen.

Herzerkrankungen:

Häufig: kongestivesHerzversagen,Herzinsuffizienz,

Sinusbradykardie, abnormales

Elektrokardiogramm,SchmerzeninderBrust,

niedriger Blutdruck

Häufigkeit unbekannt: asymptomatische Abnahme der

linksventrikulären Auswurffraktion,

Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, Arrhythmie

CardiovaskuläreVeränderungenwurdenauchbeikumulativenDosen

vonwenigerals100mg/m²beobachtet.BeifastallenPatienten

wareineBehandlungmitAnthracyclinenund/odereine

StrahlentherapiederThoraxregionvorausgegangen,einige

Patienten wiesen Herzerkrankungen in der Vorgeschichte auf.

DieHäufigkeitcardiovaskulärerunerwünschterEreignissewarbei

unvorbehandeltenPatientenmitakutenLeukämienoderNon-Hodgkin-

Lymphomen,dieinrandomisiertenStudienmitMitoxantron-oder

Anthracyclin-haltigenPolychemotherapienbehandeltwurden,

vergleichbar(z.B.chronischeHerzinsuffizienzbeijeweils6,5%

dermitMitoxantron/Cytarabinbzw.Daunorubicin/Cytarabin

behandelten Patienten mit akuter myeloischer Leukämie).

InsehrseltenenFällenwurdeunterMitoxantron-Therapiedas

Auftreten einer Kardiomyopathie beobachtet.

Fortgeschrittenes hormonrefraktäres Prostata-Carcinom:

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IneinerStudietratenbei7von128(5,5%)mitMitoxantronund

PrednisonbehandeltenPatientenvermindertelinksventrikuläre

Auswurffraktion,HerzinsuffizienzodermyocardialeIschämieauf;

3 dieser Patienten hatten Herzerkrankungen in der Vorgeschichte.

EineVorbehandlungmitAnthracyclinen,Bestrahlungder

ThoraxregionundHerzerkrankungeninderVorgeschichteerhöhen

das Risiko cardiotoxischer Wirkungen von Mitoxantron.

Hinweis:

BeieinerkumulativenGesamtdosisvonüber160mgMitoxantronpro

KörperoberflächesindauchbeiPatientenohnedievorgenannten

RisikofaktorenregelmäßigeKontrollenderHerzfunktion

durchzuführen.BeiPatientenmiteinemodermehrerender

genanntenRisikofaktorensowiebeiderkombiniertenBehandlung

vonNovantronmitcardiotoxischenZytostatikasollten

entsprechendeKontrollenderHerzfunktionmitgeeignetenMethoden

regelmäßigerfolgen.DiebisherberichtetenFällevon

Herzinsuffizienzsprachenimallgemeinengutaufeinesupportive

Behandlung mit Digitalis und/oder Diuretika an.

Erkrankungen der Atemwege:

Häufigkeit unbekannt:Atemnot

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Übelkeit,Erbrechen,Durchfall,Verstopfung,

Stomatitis, Mukositis

Häufig: gastrointestinale Blutungen

NovantronkannzuvorübergehenderÜbelkeitmitErbrechenleichter

odermittlerer-seltenschwerer-Ausprägungführen.Auchwurde

berichtetüberAppetitlosigkeit,Durchfall,Leibschmerzen,

Verstopfung und Magen-Darm-Blutungen.

EskannzumeistgeringgradigausgeprägterMucositis/Stomatitis

kommen(beiderBehandlungderakutenLeukämiezumTeilin

größerer Häufigkeit und verstärkter Ausprägung).

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig: Hepatotoxizität

Häufigkeitunbekannt:erhöhteAspartat-Aminotransferase-Level

(GOT)

VorübergehenderAnstiegderLeberenzym-WerteunddesBilirubins

wurdenvereinzeltbeobachtet.BeiPatientenmitakuterLeukämie

kamesgelegentlichzuhöhergradigenpathologischenVeränderungen

derLeberenzym-WerteundzueinerBeeinträchtigungder

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Leberfunktion.DeshalbmüssenLeberfunktionswerteengmaschig

kontrolliert werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Alopezie

Häufig: Rötung, Erythem

Gelegentlich: bläuliche Verfärbung der Haut und Skleren

Häufigkeitunbekannt: Gewebsnekrose,Veränderungendes

Nagelbettes, Paravasate*

*ParavasateanderInfusionsstelle,diezuErythemen,Schwellung,

Schmerzen,Brennenund/oderblauerVerfärbungderHautführen

können,wurdenberichtet.ZuTherapieundKomplikationensiehe

Abschnitt4.9c.PhlebitisanderInfusionsstellewurdeebenfalls

berichtet.

Haarausfall,dernachAbsetzenderTherapiemeistensreversibel

ist,wirdnachVerabreichungvonNovantronbeica.20%-30%der

Patienten beobachtet und ist selten schwer.

InEinzelfällenwurdeeinereversibleBlauverfärbungderSkleren,

derVenen,desperivenösenGewebes,derNägel(undderen

Ablösung) beobachtet.

ÜbereinePhlebitissowieschwerelokaleReaktionen(Nekrosen)

infolgevonParavasatenwurdebislanginEinzelfällenberichtet

(zur Therapie von Paravasaten siehe Abschnitt 4.9c).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: Nierentoxizität

Häufigkeitunbekannt:blau-grüneVerfärbungdesUrins,erhöhte

Serumkreatinin- und Blutharnstoff-Spiegel

VorübergehendeVeränderungenvonLaborparametern,wie

beispielsweisevonSerumkreatininundBlutharnstoff,wurden

vereinzeltbeobachtet.Novantronkannindenersten24Stunden

nachVerabreichungzueinerblau-grünenVerfärbungdesUrins

führen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Häufigkeit unbekannt:Amenorrhö

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: abdominale Schmerzen, Fieber

Häufig: Ermattung, Ödeme

Häufigkeit unbekannt:Schwächezustände, Gewichtsveränderungen

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ÜberTodesfälleimZusammenhangmitderBehandlungwurde

berichtet.

Lokoregionale Verabreichung:

Intrapleurale Instillation:

BeiderintrapleuralenInstillationkanneszumAuftretenvon

Schmerzenkommen.Nebenwirkungen,dieauchbeisystemischerGabe

beobachtet werden, sind möglich.

Intraperitoneale Instillation:

BeiderintraperitonealenInstillationkanneszumAuftretenvon

SchmerzenimBauchraum,gastrointestinalenNebenwirkungen

(Übelkeit,Erbrechen,Diarrhoe),Hämatotoxizitätundfibrösen

Veränderungen des Peritoneums kommen.

SowohlIntensitätderSymptomealsauchNebenwirkungsfrequenz

sinddosisabhängig,sodasseineBegrenzungdermaximalenDosis

auf30mgMitoxantronempfehlenswertist.BeiBeachtungdieser

Empfehlungkanndavonausgegangenwerden,dassSchmerzenim

BauchraumtolerabelundmitAnalgetika/Antiphlogistikazu

beherrschensind.AuchgastrointestinaleNebenwirkungensind

selten schwer ausgeprägt und damit symptomatisch zu behandeln.

UmeineüberschießendeFibrosebildungzuverhindern,kanneine

AdhäsionsprophylaxemitnichtsteroidalenAntirheumatikaversucht

werden.BezüglichhämatologischerNebenwirkungenistzubedenken,

dasseinegleichzeitigesystemischeChemotherapiedieGefahrder

Hämatotoxizität erhöht.

Nebenwirkungen,dieauchbeisystemischerGabebeobachtetwerden,

sind möglich.

AufgrunddesGehaltesanNatriumdisulfitkannes,insbesondere

Bronchialasthmatikern, sehr selten zu

Überempfindlichkeitsreaktionenkommen,diesichalsErbrechen,

Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall,

Bewusstseinsstörung oder Schock äußern können.

4.9Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

BeiÜberdosierungkommteszueinerVerstärkungderbeobachteten

unerwünschtenWirkungen.DieHauptnebenwirkungisteine

MyelosuppressionmiteinemAbfallderZellzahlendesperipheren

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Blutbildes;dertiefsteWertwirdinderRegel10-12Tagenach

Applikation beobachtet.

BeidenbisherbeschriebenenFällenvonakuterÜberdosierung

bestanddieHauptkomplikationineinerausgeprägten

MyelosuppressionmiteinerlangdauerndenAplasie(ca.3Wochen).

140–180mg/m²alsBolus-Einzeldosisführtenbei4Patientenzum

Tod als Folge einer schweren Leukopenie mit Infektion.

BeiPatientenmitakutenLeukämienkamesineinigenFällenzu

ausgeprägtenStomatitiden.Essinddeswegenentsprechende

Vorkehrungenzutreffen,obwohldieStomatitisinfolgeeiner

hohenBolusdosisgeringerzuseinscheintalsbeideminder

Leukämie-TherapieverwendetenBehandlungsregimemitGabevon

10-12 mg/m 2 Novantron an fünf aufeinanderfolgenden Tagen.

ÜberakutecardialeSymptomewurdebeiÜberdosierungin

Einzelfällen berichtet.

b) Therapie von Intoxikationen

EinspezifischesAntidotstehtnichtzurVerfügung.Novantron

kannaufgrundderraschenEliminationausdemPlasmaundder

hohen Gewebeaffinität nicht durch Dialyse entfernt werden.

AnMaßnahmenzurBehandlungeinerÜberdosierungkönnendeswegen

nurdiesupportivenMaßnahmen(hämatologischeUnterstützung,

antimikrobielleTherapiewährendlängeranhaltender

Myelosuppression)empfohlenwerden,diebeiderBehandlungvon

PatientenmitakutenLeukämienüblichsind.DiePatientensollten

deshalbumgehendineinerentsprechendenEinheitstationär

aufgenommenwerden,dieErfahrungeninderBehandlungakuter

LeukämienhatundübersämtlicheMöglichkeitendersupportiven

Therapie verfügt.

c) Paravasate

Mitoxantron gilt als “reizend” /”geringe lokale Toxizität”.

DieextravasaleGabevonNovantronistalsiatrogeneSchädigung

immerwieeinakuterNotfallzubehandeln,umdieakuteund

chronische Schädigung für den Patienten zu vermeiden.

AlleParavasate,VorgehensweisenundMaßnahmenmüssengenauestens

dokumentiert werden.

Maßnahmen beim Auftreten eines Paravasates:

Die Infusion bzw. Injektion ist sofort zu unterbrechen.

Die Kanüle bzw. Injektionsnadel muss dabeiinsituverbleiben.

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5ml-SpritzeaufdenZugangaufsetzenundnachMöglichkeit

Paravasataspirieren,danachNadelentfernen.BeiBlasenoder

großem Paravasat transkutan abpunktieren.

DanachDMSO99%alle3-4Stundenfürmindestens3Tage(biszu

14Tagen)mitWatteträgeraufgesamtesParavasatgebietauftragen

und trocknen lassen.

Zusätzlichggf.Extremitätindenersten24–48Stunden

hochlagern, bei Bedarf lokale Eiskühlung (schmerzlindernd).

BeiGewebsnekrose/UlzerationfrühzeitigVorstellungbeim

Chirurgen. Ggf. Debridement/Nekrosenentfernung/plastische

Deckung.

BeobachtungdesPatientenübermindestens6Wochen

(nekrotisierendeVeränderungentretenz.T.erstnachWochenoder

Monaten auf).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Zytostatika und Metastasenhemmer

ATC-Code: L01DB07

Novantron(Mitoxantronhydrochlorid)isteinsynthetisches

Anthracendion.

MehrereStudienhabengezeigt,dassMitoxantronmitDNS

interkaliertunddarüberhinausQuervernetzungeninnerhalbund

zwischendenDNS-Strängenhervorruft.Wenngleichdergenaue

MechanismusderAntitumor-Aktivitätnochnichtvollständig

geklärtist,wirdeinZusammenhangmitderHemmungder

Nukleinsäure-Syntheseangenommen.Mitoxantronisteinwirksamer

InhibitorderDNS-undRNS-SyntheseundverursachtZellkern-

Aberrationenundeinchromosomales"Scattering".Die

tumorzerstörendeWirkungvonMitoxantronistZellzyklus-(Phasen)-

unspezifisch.DieSubstanzführtzueinerBlockierungdes

ZellzyklusinderG

-PhasemiteinerZunahmeanzellulärerRNS

und Polyploidie.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

PharmakokinetischeUntersuchungenhabenergeben,dassMitoxantron

nachintravenöserGaberaschausdemPlasmaeliminiertwirdund

beiextensiverGewebeverteilungeinentsprechendgroßes

Verteilungsvolumen besitzt.

5-22StundennacheinerInjektionvonMitoxantronliegendie

Konzentrationen im Gewebe höher als im Plasma.

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Liquorgängigkeit:

Verhältnis: Serum-Liquor

InTiermodellenkamesnurzueinemminimalenÜbertrittvon

Mitoxantron über die Blut-Hirn-Schranke.

Eiweißbindung:

Ca. 90 %

Biologische Halbwertszeit:

BeidenmeistenPatientenkanndieEliminationausdemPlasmamit

einem3-Kompartimentmodellmiteinerlangenterminalen

Halbwertzeit(T1/2y)vonca.215Stunden(ca.9Tage)

beschrieben werden.

DieAusscheidungvonMitoxantronerfolgtsowohlbeimTierals

auchbeimMenschensehrlangsamüberdieNierenundüberden

hepatobiliärenWeg.BeimMenschenwerdennachApplikationeiner

Einmaldosisvon12mg/m 2

ca.10,1%derDosisüberdenUrin

innerhalbvon120Stundenausgeschieden;derHauptanteildavon

währendderersten24Stunden.6,5%wurdenalsunverändertes

Mitoxantron,3,6%alsMetabolitenidentifiziert.Dierenale

Clearance beträgt nur 5 % der totalen Körper-Plasma-Clearance.

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion:

BeiPatientenmitNierenfunktionsstörungenfandsichkein

signifikanterUnterschiedhinsichtlichderrenalenClearanceder

Substanz.EineDosisanpassungbeiPatientenmitleichtenbis

mittleren Nierenfunktionsstörungen ist nicht erforderlich.

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion:

BeiPatientenmitLeberfunktionsstörungen(Lebermetastasenbzw.

Lebertumor)istdieEliminationshalbwertszeitverlängertunddie

Clearance vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

DurchdiebesondereWirkungaufproliferierendeZellentratbei

dengeprüftenTierartenRatte,HundundAffevorallemeine

dosislimitierendeMyelosuppressionundGastroenteropathieauf.

BeiRattenkanneszusätzlichzurAusbildungeinerNephrose,

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währendbeiHundeneineDegenerationdesspermatogenenEpithels

mit nachfolgender Atrophie zu beobachten war.

EinedosislimitierendekardiotoxischeWirkung,wiesiebeim

Menschenauftritt,konnteimTierversuchnichtnachgewiesen

werden.

Inmehrereninvitro-undinvivo-Versuchenwurdeeinmutagenes

Potentialfestgestellt.InLangzeitversuchenankleinen

NagetierenkamesbeiRattenzueinemvermehrtenAuftretenvon

TumorendesäußerenGehörgangsundbeimännlichenMäusenzu

Leberzelltumoren.

InTeratogenitätsstudienanRatteundKaninchenund

Fertilitätsstudien an der Ratte wurden keine Effekte gefunden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumdisulfit, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Natriumacetat,

Essigsäure 99% und Wasser für Injektionszwecke.

6.2Inkompatibilitäten

-NovantronsollnichtmitanderenArzneimittelnindergleichen

Infusion gemischt werden.

-HeparindarfnichtNovantron-Lösungenzugesetztwerden,daes

hierbei zu Ausfällungen kommen kann.

6.3Dauer der Haltbarkeit

Im unversehrten Behältnis: 3 Jahre

DieNovantronInjektionslösungselbstbesitztantimikrobielle

Eigenschaften.

VommikrobiologischenStandpunktauskanndasArzneimittelnach

Erstanbruchmaximalfür7TagebeiRaumtemperatur(23°C)

gelagert werden.

BeiBedarfkanndieInjektionslösunginTeilmengenübereinen

Zeitraum von 7 Tagen entnommen werden.

FürdiegebrauchsfertigenInjektions-undInfusionslösungenwurde

diechemischeundphysikalischeStabilitätfür72Stundenbei

23°C nachgewiesen.

AndereZeitenundBedingungenbeiGebrauchunterliegender

Verantwortung des Anwenders.

6.4Besondere Lagerungshinweise

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Zwischen +8°C und +25°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren (unter 8°C)

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Klarglasdurchstechflasche(TypI)mitButyl-Gummistopfenund

Aluminium-Bördelkappemiteinemfarbigen“flip-off”-Deckelaus

Plastik.

Novantron 10mg/5ml:

1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält

11,64 mg Mitoxantronhydrochlorid, entsprechend 10 mg Mitoxantron

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung

Packung mit 3 Durchstechflaschen mit je 5ml Injektionslösung

Klinikpackungmit10Durchstechflaschenmitje5ml

Injektionslösung

Novantron20mg/10ml:

1 Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält

23,28 mg Mitoxantronhydrochlorid, entsprechend 20 mg Mitoxantron

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung

Packung mit 3 Durchstechflaschen mit je 10ml Injektionslösung

Klinikpackungmit10Durchstechflaschenmitje10ml

Injektionslösung

Novantron25mg/12,5 ml:

1 Durchstechflasche mit 12,5 ml Injektionslösung enthält

29,1 mg Mitoxantronhydrochlorid, entsprechend 25 mg Mitoxantron

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 12,5 ml Injektionslösung

Packung mit 3 Durchstechflaschen mit je 12,5ml Injektionslösung

Klinikpackungmit10Durchstechflaschenmitje12,5ml

Injektionslösung

Novantron30mg/15ml:

1 Durchstechflasche mit 15 ml Injektionslösung enthält

34,92 mg Mitoxantronhydrochlorid, entsprechend 30 mg Mitoxantron

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 15 ml Injektionslösung

Packung mit 3 Durchstechflaschen mit je 15ml Injektionslösung

Klinikpackungmit10Durchstechflaschenmitje15ml

Injektionslösung

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Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr

gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

Personen,diemitZytostatikaumgehenoderinBereichenarbeiten,

indenendieseverwendetwerden,könnendurchLuftoderKontakt

mitkontaminiertenObjektenZytostatikaausgesetztwerden.

MöglicheGesundheitsrisikenkönnendurchdasBefolgenvon

ArbeitsanweisungenderjeweiligenEinrichtung,veröffentlichten

RichtlinienoderlokalenVorschriftenzurHerstellung,Transport

undEntsorgunggefährlicherGüterverringertwerden.Esbesteht

keinallgemeinesEinverständnisdarüber,dassalleProzeduren,

dieindenRichtlinienempfohlenwerden,notwendigoder

angemessen sind.

BeimUmgangmitNovantronistdasTragenvonHandschuhen

empfehlenswert.HautundSchleimhaut-KontaktemitNovantronsind

zuvermeiden.ImFalleeinerKontaminationdiebetroffenen

Stellensofortmitreichlichwarmem(nichtheißem)Wasser

abspülen.BeiAugenkontaktsollteeineentsprechendeSpülung

fachmännischerfolgen,ggf.solltenweitereaugenärztliche

Kontrollen durchgeführt werden.

Gegenstände, die mit Novantron Lösung Kontakt hatten, können mit

einer Lösung aus 5,5 Gewichtsteilen Calciumhypochlorit in 13

Teilen Wasser gereinigt werden. Hierbei sollten Handschuhe und

Schutzbrille getragen werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Wyeth Pharma GmbH

Wienburgstr. 207

48159 Münster

Telefon: (0 251) 204 0

Telefax: (0 251) 204 1128

www.wyeth.de

Bei Anfragen: Tel. 01802 – 78 39 93 (6 ct/Anruf)

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Novantron 10mg/5ml: 42913.00.00

Novantron 20mg/10 ml: 42914.00.00

Novantron 25mg/12,5ml:42915.00.00

Novantron 30mg/15ml: 42916.00.00

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9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

DATUM DER ZULASSUNG: 23.11.1999

VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG: < wird nach abschluss des verfahrens

eingesetzt >

10.STAND DER INFORMATION

März 2007

VERORDNUNGSSTATUS

Verschreibungspflichtig

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