Nexium i.v. Injektions-/ Infusionspräparat

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
esomeprazolum
Verfügbar ab:
Grünenthal Pharma AG
ATC-Code:
A02BC05
INN (Internationale Bezeichnung):
esomeprazolum
Darreichungsform:
Injektions-/ Infusionspräparat
Zusammensetzung:
Praeparatio cryodesiccata: esomeprazolum 40 mg ut esomeprazolum natricum, dinatrii edetas, natrii hydroxidum, pro vitro corresp. natrium 3.2 mg.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Protonenpumpenblocker
Zulassungsnummer:
56730
Berechtigungsdatum:
2004-11-29

Dokumente in anderen Sprachen

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-03-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-03-2020

Fachinformation

Nexium® i.v., Injektions-/Infusionspräparat

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Esomeprazolum ut Natrii esomeprazolum.

Hilfsstoffe: Natrii edetas, Natrii hydroxidum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Trockenampulle (Durchstechflasche) zu 42,5 mg Natrii esomeprazolum (äquivalent zu 40 mg

Esomeprazol).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Nexium i.v. ist indiziert, wenn eine orale Behandlung nicht möglich ist für:

·die Behandlung der erosiven Refluxösophagitis;

·die Rezidivprophylaxe der erosiven Refluxösophagitis;

·die Behandlung schwerer Symptome des gastroösophagealen Reflux (GERD);

·die Heilung von Ulcera ventriculi, die durch NSAR (inkl. COX-2 selektiven NSAR) verursacht

worden sind;

·die Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni bei Risikopatienten, die NSAR (inkl.

COX-2 selektiven NSAR) einnehmen.

Vorbeugung von erneuter Blutung bei blutendem Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni nach

endoskopischer Blutstillung.

Wirksamkeit und Sicherheit von Nexium i.v. wurden in anderen Indikationen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche (Alter 1–18 Jahre)

Nexium i.v. ist indiziert zur Behandlung einer erosiven Refluxösophagitis, wenn eine orale Therapie

nicht möglich ist.

Dosierung/Anwendung

Patienten, die keine Tabletten schlucken können, können bis zu 10 Tagen mit Nexium i.v. behandelt

werden. Die Umstellung auf die orale Behandlung sollte jedoch so schnell wie möglich erfolgen.

Erwachsene

Behandlung der erosiven Refluxösophagitis: 1× tägl. 40 mg.

Rezidivprophylaxe der erosiven Refluxösophagitis: 1× tägl. 20 mg.

Behandlung schwerer Symptome des gastroösophagealen Reflux: 1× tägl. 20 mg.

Heilung von Ulcera ventriculi im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie: 1× tägl. 40 mg.

Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie

bei Risikopatienten: 1× tägl. 20 mg.

Vorbeugung von erneuter Blutung bei blutendem Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni: Im Anschluss

an eine therapeutische Endoskopie eines akuten blutenden Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni wird

40–80 mg Nexium i.v. als Kurzinfusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht, gefolgt

von einer kontinuierlichen Infusion von 8 mg/h während 3 Tagen (72 Stunden). Nach der

parenteralen Therapie soll eine orale säurehemmende Therapie mit Esomeprazol Tabletten, 1× tägl.

40 mg während 4 Wochen, folgen.

Die Sicherheit von intravenösen Dosen >40 mg, in anderen Indikationen als akutes Ulcus ventriculi

oder Ulcus duodeni und über einen Zeitraum von mehr als 3 Tagen, ist nicht untersucht und

dokumentiert.

Kinder und Jugendliche (Alter 1–18 Jahre)

Patienten die keine Tabletten schlucken können, können einmal täglich mit Nexium i.v. behandelt

werden.

Die intravenöse Behandlung ist kurz und es sollte so schnell wie möglich auf die orale Behandlung

umgestellt werden, üblicherweise nach zwei Tagen.

Altersgruppe Behandlung der erosiven Refluxösophagitis

1-11 Jahre

Gewicht <20 kg: 10 mg 1× tägl.

Gewicht ≥20 kg: 10 mg oder 20 mg 1× tägl.

12-18 Jahre

40 mg 1× tägl.

Art der Anwendung

Injektion

40 mg Dosis: 5 ml der zubereiteten Injektionslösung (8 mg/ml) soll über einen Zeitraum von

mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

20 mg Dosis: 2,5 ml resp. die Hälfte der zubereiteten Injektionslösung (8 mg/ml) soll über einen

Zeitraum von mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

10 mg Dosis: 1,25 ml der zubereiteten Injektionslösung (8 mg/ml) soll über einen Zeitraum von

mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

Infusion

40 mg Dosis: Die zubereitete Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten

intravenös verabreicht werden.

20 mg Dosis: Die Hälfte der zubereiteten Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 10 bis 30

Minuten intravenös verabreicht werden.

10 mg Dosis: Ein Viertel der zubereiteten Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 10 bis 30

Minuten intravenös verabreicht werden.

80 mg Bolus-Dosis: Die zubereitete Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 30 Minuten

kontinuierlich intravenös verabreicht werden.

8 mg/h Dosis: Die zubereitete Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 71.5 Stunden

kontinuierlich intravenös verabreicht werden (berechnete Infusionsrate: 8 mg/h).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Patienten mit

schwerer Niereninsuffizienz sollten mangels Erfahrungen mit Vorsicht behandelt werden (siehe auch

«Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD): Bei Patienten mit leichter bis mässiger

Leberinsuffizienz ist es nicht nötig die Dosis anzupassen. Bei Patienten mit schwerer

Leberinsuffizienz sollte eine tägliche Maximaldosis von 20 mg Nexium i.v. nicht überschritten

werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Blutende Ulcera: Es existierten keine Daten und keine klinischen Erfahrungen mit den empfohlenen

Dosen in dieser Indikation. Patienten mit Leberinsuffizienz sind deshalb mit besonderer Vorsicht zu

behandeln. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis der Infusion auf 4

mg/h halbiert werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Esomeprazol, substituierten Benzimidazolen oder anderen

Bestandteilen der Zubereitung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Treten beunruhigende Anzeichen wie z.B. signifikanter, unbeabsichtigter Gewichtsverlust,

anhaltendes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Melaena auf und besteht Verdacht auf ein

Magengeschwür, sollte dessen Malignität vor Beginn einer Behandlung mit Nexium i.v.

ausgeschlossen werden. Ohne vorherige Abklärung der Malignität, können durch eine Behandlung

Symptome kaschiert und die Diagnose verzögert werden.

Die Sicherheit von intravenösen Dosen >40 mg, in anderen Indikationen als akutes Ulcus ventriculi

oder Ulcus duodeni und über einen Zeitraum von mehr als 3 Tagen, ist nicht untersucht und

dokumentiert.

Patienten mit Leberinsuffizienz und blutendem Ulcus: Es existierten keine Daten und keine

klinischen Erfahrungen mit den empfohlenen Dosen in dieser Indikation. Patienten mit

Leberinsuffizienz sind deshalb mit besonderer Vorsicht zu behandeln. Bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung sollte die Dosis der Infusion auf 4 mg/h halbiert werden.

Während der Behandlung mit säurehemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion

auf die verminderte Säuresekretion an. Ebenso steigt das Chromogranin A (CgA) als Reaktion auf

die verminderte Säuresekretion an. Der erhöhte CgA-Spiegel kann mit Untersuchungen bei

neuroendokrinen Tumoren interferieren. In der Literatur wird erwähnt, dass eine Behandlung mit

einem PPI 5 bis 14 Tage vor der CgA-Bestimmung, die im Rahmen einer Abklärung oder einer

Verlaufskontrolle bei neuroendokrinen Tumoren durchgeführt wird, unterbrochen werden sollte, da

sich die iatrogen erhöhten CgA-Spiegel innerhalb von 5 bis 14 Tagen – selten auch länger –

normalisieren. Die Bestimmung sollte wiederholt werden, wenn die CgA-Spiegel nach diesem

Intervall noch zu hoch sind.

Verminderte Azidität im Magen kann allgemein die intragastrische Bakterienzahl erhöhen. Eine

Behandlung mit säurehemmenden Substanzen kann zu einer leichten Erhöhung des Risikos

gastrointestinaler Infektionen z.B. durch Salmonellen und Campylobacter führen, bei hospitalisierten

Patienten möglicherweise auch durch Clostridium difficile. Die gleichzeitige Verabreichung von

Esomeprazol mit Arzneimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir wird nicht empfohlen (siehe

«Interaktionen»). Von der gleichzeitigen Verabreichung von Esomeprazol und Clopidogrel wird

abgeraten (siehe «Interaktionen»).

Knochenfrakturen: Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und

über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks-

und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter

Risikofaktoren, mässig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass

Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei

dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit

Osteoporoserisiko sollen entsprechend der gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und

Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Masse erhalten.

Hypomagnesiämie: Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens

drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonpumpeninhibitoren (PPIs) wie

Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit

Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien

können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den

meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium

und Absetzen des PPIs. Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die

PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen

können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine

Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Subakuter kutaner Lupus Erythematodes: Protonenpumpenhemmer sind in sehr seltenen Fällen mit

dem Auftreten eines subakuten kutanen Lupus Erythematodes (SCLE) assoziiert. Falls Läsionen,

insbesondere an den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer

Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen, und das

medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Nexium i.v. abzusetzen. SCLE nach vorheriger

Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme

anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Interaktionen

Die Studien zu den Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkungen von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

Die Hemmung der Magensäure während der Behandlung mit Esomeprazol oder mit einem anderen

PPI kann die Absorption von Arzneimitteln, deren Absorption vom pH im Magen abhängig ist,

erhöhen oder vermindern. Wie bei der Anwendung mit Arzneimitteln, die die intragastrische Azidität

vermindern, kann auch unter der Behandlung mit Esomeprazol die Absorption von Arzneimitteln wie

Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert und die Absorption von Arzneimitteln wie

Digoxin erhöht sein. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol

(20 mg täglich) und Digoxin die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10% (bei 2 Probanden bis zu

30%). Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Hauptmetabolisierungsenzym von Esomeprazol. Folglich

kann die Plasmakonzentration von Substanzen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, wie z.B.

Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin etc. ansteigen und eine Dosisreduktion

erforderlich machen. Bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von 30 mg Esomeprazol und dem

CYP2C19-Substrat Diazepam wurde eine Reduktion der Diazepam-Clearance um 45% beobachtet.

Es ist unwahrscheinlich, dass diese Interaktion klinisch relevant ist. Bei gleichzeitiger oraler

Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Phenytoin stiegen die «trough» Phenytoin-

Plasmaspiegel bei Epilepsiepatienten um 13% an. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoin-

Plasmaspiegel zu überwachen, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird.

Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol an Warfarin behandelte Patienten zeigte,

dass trotz eines geringen Anstiegs der «trough» Plasmakonzentration des weniger wirksamen R-

Isomers von Warfarin, die Koagulationszeiten innerhalb des akzeptierten Bereichs waren. Seit der

Markteinführung wurde jedoch bei gleichzeitiger Therapie mit Warfarin über Fälle mit klinisch

bedeutsam erhöhter INR berichtet. Es wird zu Beginn und am Ende einer Warfarintherapie oder einer

Therapie mit andern Cumarinderivaten eine engmaschige Überwachung empfohlen. Omeprazol

wirkt ebenso wie Esomeprazol als CYP2C19-Inhibitor. In einer Cross-over-Studie führte die Gabe

von 40 mg Omeprazol bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von

Cilostazol um 18% bzw. 26% sowie eines aktiven Metaboliten von Cilostazol um 29% bzw. 69%.

Die gleichzeitige orale Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Cisaprid bei gesunden

Probanden bewirkte bei Cisaprid einen 32%igen Anstieg der AUC und eine um 31% verlängerte

Eliminationshalbwertszeit, jedoch keine signifikante Erhöhung der Plasmahöchstwerte. Das leicht

verlängerte QTc-Intervall, welches nach der Verabreichung von Cisaprid alleine beobachtet wurde,

verlängert sich nicht zusätzlich bei der gleichzeitigen Einnahme von Cisaprid und Esomeprazol. Bei

gleichzeitiger Verabreichung von Esomeprazol und Tacrolimus wurden erhöhte Tacrolimus-

Serumspiegel gemeldet. Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollten die

Tacrolimus-Serumspiegel kontrolliert werden. Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeitiger

Therapie mit Protonenpumpen-Blockern über erhöhte Methotrexat-Spiegel berichtet. Bei

Verabreichung von hohen Methotrexat-Dosen wird empfohlen, Esomeprazol vorübergehend

abzusetzen. Wechselwirkungen zwischen Omeprazol und antiretroviralen Arzneimitteln wurden

berichtet. Die klinische Bedeutung und die Mechanismen hinter diesen berichteten Interaktionen sind

nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen während einer Omeprazolbehandlung kann

die Absorption des antiretroviralen Arzneimittels möglicherweise verändern. Andere mögliche

Interaktionsmechanismen laufen über CYP2C19. Für einige antiretrovirale Arzneimittel wie

Atazanavir und Nelfinavir wurde von verminderten Serumspiegeln berichtet, als sie gleichzeitig mit

Omeprazol verabreicht worden waren. Daher ist diese gleichzeitige Arzneimitteltherapie nicht

empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (40 mg, 1× täglich) mit Atazanavir

300 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer wesentlichen Reduktion der

Atazanavir Exposition (Verminderung der AUC, Cmax und Cmin um ca. 75%). Die Erhöhung der

Atazanavir Dosis auf 400 mg, kompensierte den Omeprazol-Einfluss auf die Atazanavir-Exposition

nicht. Für andere antiretrovirale Arzneimittel wie Saquinavir wurde von erhöhten Serumspiegeln

berichtet. Es gibt auch einige antiretrovirale Arzneimittel, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit

Omeprazol einen unveränderten Serumspiegel aufwiesen. Aufgrund ähnlicher pharmakodynamischer

Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die

gleichzeitige Gabe von Esomeprazol mit antiretroviralen Arzneimitteln wie Atazanavir und

Nelfinavir nicht empfohlen. Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keine klinisch relevanten

Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

In Studien mit gesunden Probanden konnte eine pharmakokinetische/pharmakodynamische

Interaktion zwischen Clopidogrel und Esomeprazol gezeigt werden. In einer dieser Studien wurde

Clopidogrel in einer Anfangsdosis von 300 mg, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 75 mg täglich

zusammen mit täglich 40 mg Esomeprazol gegeben. Die Plasmakonzentrationen des aktiven

Metaboliten von Clopidogrel sanken um durchschnittlich 40%, gemessen an den Tagen 5, 14 und 29

der Studie. Die maximale Plättchenaggregationshemmung nach ADP-Stimulation nahm um

durchschnittlich 14% ab. Die Interaktion kann nicht verhindert werden durch zeitlich versetzte

Verabreichung von Clopidogrel und Esomeprazol. Bezüglich der klinischen Relevanz dieser PK/PD-

Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse gibt es widersprüchliche Daten

aus Beobachtungs- und klinischen Studien. Unter diesen Umständen sollte eine gleichzeitige

Behandlung mit Clopidogrel und mit Esomeprazol vermieden werden.

Wirkungen von anderen Substanzen auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol

Esomeprazol wird durch CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von

Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (2× tägl. 500 mg) bewirkte eine

Verdoppelung der AUC von Esomeprazol. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und

einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, wie z.B. Voriconazol kann mehr als eine

Verdoppelung der Cmax und der AUC von Esomeprazol bewirken. Eine Dosisanpassung von

Esomeprazol bei üblicher Dosierung ist jedoch in keiner der beiden Situationen nötig. Arzneimittel,

die CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z.B. Rifampicin und Hypericum

[Johanniskraut]), können zu einem tieferen Esomeprazol-Serumspiegel führen, indem sie den

Metabolismus von Esomeprazol erhöhen.

Mit der hohen Dosis (80 mg i.v., gefolgt von 8 mg/h i.v.) wurden keine Interaktionsstudien gemacht.

Der Effekt von Esomeprazol auf Substanzen, die via CYP2C19 metabolisiert werden, könnte unter

diesen hohen Esomeprazoldosen stärker ausfallen, als unter den üblichen Dosen. Deshalb sollten

Patienten während der Behandlung mit diesen Dosen speziell bezüglich Nebenwirkungen allfälliger

Begleitbehandlungen überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Reproduktionsstudien bei Tieren

haben keine Risiken für die Feten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei

schwangeren Frauen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurden keine

Studien an stillenden Müttern durchgeführt. Deshalb soll Nexium i.v. während der Stillzeit nicht

angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nexium i.v. hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Esomeprazol

und/oder seit der Markteinführung beobachtet oder vermutet. Keine davon war dosisabhängig.

Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:

Häufig: >1/100, <1/10.

Gelegentlich: >1/1000, <1/100.

Selten: >1/10'000, <1/1000.

Sehr selten: <1/10'000.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Thrombopenie.

Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Hypersensitivitätsreaktionen (z.B. Angioödem, anaphylaktische Reaktion/Schock).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Selten: Hyponatriämie.

Sehr selten: Hypomagnesiämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); eine

schwerwiegende Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokalzämie führen. Eine Hypomagnesiämie

kann zu einer Hypokaliämie führen.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlafstörungen.

Selten: Agitation, Konfusion, Depression.

Sehr selten: Agression, Halluzination.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit, Schwindel, Parästhesie, Schläfrigkeit.

Selten: Geschmacksveränderungen.

Augenerkrankungen

Selten: Schleiersehen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Verengung der Atemwege.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Nausea, Erbrechen, Drüsenpolypen des

Fundus (gutartig).

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Selten: Stomatitis, gastrointestinale Candidiasis.

Sehr selten: mikroskopische Colitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme.

Selten: Hepatitis mit oder ohne Ikterus.

Sehr selten: Leberversagen, hepatische Encephalopatie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Reaktionen im Bereich der Einstichstelle. Diese wurden hauptsächlich in einer Studie mit

hohen Dosierungen über 3 Tage (72 Stunden) beobachtet.

Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Urticaria, Rash.

Selten: Alopezie, Photosensibilität.

Sehr selten: Erythema exsudativum multiforme, Stevens Johnson Syndrom, toxisch epidermale

Nekrolyse (TEN), subakuter kutaner Lupus Erythematodes (SCLE).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule.

Selten: Arthralgie, Myalgie.

Sehr selten: Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: interstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen.

Pädiatrische Population

In einer randomisierten, offenen, multinationalen Studie wurde die Sicherheit und Pharmakokinetik

bei 57 pädriatischen Patienten zwischen 0 und 18 Jahren untersucht. Pharmakokinetische Daten

lagen von 50 Patienten vor. In dieser mehrere Tage dauernden Studie wurde Esomeprazol einmal

täglich verabreicht. Esomeprazol war gut verträglich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Resultate

bezüglich Verträglichkeit stimmen mit dem von Esomeprazol bekannten Sicherheitsprofil überein.

Es wurden keine neuen Sicherheitssignale entdeckt.

Überdosierung

Die Erfahrungen mit absichtlicher Überdosierung sind bis jetzt sehr beschränkt. Die Symptome, die

im Zusammenhang mit einer oralen Dosis von 280 mg auftraten, waren gastrointestinale

Beschwerden und Schwäche. Orale Einzeldosen von 80 mg resp. intravenösen Dosen von 308 mg

Esomeprazol über einen Zeitraum von 24 Stunden waren ohne Zwischenfälle verlaufen. Ein

spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Esomeprazol liegt grösstenteils proteingebunden vor und ist

daher nicht rasch dialysierbar. Wie in jedem Fall von Überdosierung sollte eine symptomatische

Behandlung erfolgen und allgemein unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A02BC05

Esomeprazol ist das S-Enantiomer des Racemates Omeprazol. Esomeprazol vermindert die

Magensäuresekretion durch einen zielgerichteten, spezifischen Wirkungsmechanismus. Esomeprazol

ist ein spezifischer Inhibitor der Protonenpumpe der Parietalzelle. Das R-Isomer und das S-Isomer

haben gleichartige pharmakodynamische Eigenschaften.

Wirkungsort und Wirkungsmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird in der stark sauren Umgebung der sekretorischen

Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. In der Parietalzelle

bewirkt Esomeprazol eine Blockade des Enzyms H+/K+-ATPase, der Protonenpumpe, und sorgt

somit für eine hochwirksame Hemmung der basalen wie auch der stimulierten Säuresekretion.

Wirkung auf die Magensäuresekretion

Nach fünftägiger, oraler Verabreichung von 20 mg resp. 40 mg Esomeprazol konnte ein

intragastrischer pH über 4 während durchschnittlich 13 resp. 17 Stunden aufrecht erhalten werden;

bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit (GERD) während mehr als 24 Stunden. Dieser

Effekt ist unabhängig davon, ob Esomeprazol oral oder intravenös angewendet wird. Wird die Fläche

unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) als stellvertretender Parameter für die

Plasmakonzentration verwendet, kann bei oraler Anwendung eine Beziehung zwischen der

Säurehemmung und der AUC gezeigt werden.

Bei gesunden Probanden bewirkte die Verabreichung von 80 mg Esomeprazol als Kurzinfusion über

30 Minuten gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 8 mg/h während 23,5

Stunden einen intragastrischen pH grösser als 4 für durchschnittlich 21 Stunden im Zeitraum von 24

Stunden, bzw. einen pH grösser als 6 für durchschnittlich 11–13 Stunden.

Therapeutische Wirkungen der Säurehemmung

Mit täglich 40 mg Esomeprazol erfolgte bei ca. 78% der Patienten eine Abheilung der

Refluxösophagitis innerhalb von 4 Wochen, bei ca. 93% der Patienten innerhalb von 8 Wochen.

In einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten klinischen Studie wurden 764

Patienten mit einem endoskopisch bestätigten blutenden peptischen Ulcus, entweder zu Nexium i.v.

(n= 375) oder zu Placebo (n= 389) randomisiert. Nach der endoskopischen Blutstillung erhielten die

Patienten entweder 80 mg Esomeprazol oder Placebo als i.v. Infusion über 30 Minuten gefolgt von

einer konstanten Infusion von 8 mg/h während insgesamt 72 Stunden. Nach diesen ersten 72 Stunden

erhielten alle Patienten während 27 Tagen 40 mg Nexium oral zur Säurehemmung. In der Nexium

i.v. Gruppe trat innerhalb der ersten 3 Tage bei 5,9% der Patienten eine erneute Blutung auf,

verglichen mit 10,3% bei der Placebogruppe (p= 0,0256). Innerhalb der ersten 7 Tage trat bei 7,2%

der Patienten in der Nexium i.v. Gruppe eine erneute Blutung auf, verglichen mit 12,9% unter

Placebo (p= 0,0096), innerhalb der ersten 30 Tage waren es 7,7% unter Nexium i.v. bzw. 13,6%

unter Placebo (p= 0,0092). In der dritten und vierten Woche traten keine Blutungen mehr auf.

Kaplan-Meier-Kurve des kumulativen Anteils (%) an Patienten mit erneuter Blutung innerhalb von

30 Tagen

Pädiatrische Population

Nach wiederholter oraler Verabreichung von 0,5 mg/kg bzw. 1,0 mg/kg Esomeprazol an Kinder <1

Monat und Kinder zwischen 1 und 11 Monaten ist die Wirkung auf den intragastrischen pH-Wert –

ausgedrückt als Änderung des prozentualen Zeitanteils mit intragastrischem pH-Wert >4 gegenüber

Baseline – vergleichbar mit derjenigen Wirkung nach Verabreichung von 20 mg Esomeprazol bei

Erwachsenen. Darüber hinaus führen 0,5 mg/kg und 1,0 mg/kg Esomeprazol bei Kindern <1 Monat

bzw. Kindern zwischen 1 und 11 Monaten zu einem signifikanten Rückgang der ösophagealen

Säureexposition. Die Wirkung auf den intragastrischen pH-Wert wurde nach intravenöser

Verabreichung von Esomeprazol in der pädiatrischen Population nicht untersucht.

Andere Wirkungen in Verbindung mit der Säurehemmung

Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen wurde während der oralen Langzeitbehandlung mit

Esomeprazol eine erhöhte Anzahl von ECL-Zellen (Enterochromaffin-ähnliche Zellen) beobachtet.

Dies kann möglicherweise mit dem erhöhten Serumgastrin-Spiegel zusammenhängen. Unter oraler

Langzeittherapie mit säurehemmenden Arzneimitteln treten «Drüsenkörperzysten» mit einer etwas

erhöhten Häufigkeit auf. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten

Säurehemmung. Sie sind gutartig und scheinbar reversibel.

Verminderte Azidität im Magen kann allgemein die intragastrische Bakterienzahl erhöhen. Eine

Behandlung mit säurehemmenden Substanzen kann zu einer leichten Erhöhung des Risikos

gastrointestinaler Infektionen z.B. durch Salmonellen und Campylobacter führen, bei hospitalisierten

Patienten möglicherweise auch durch Clostridium difficile.

Pharmakokinetik

Absorption

Die maximale Plasmakonzentration nach wiederholter Verabreichung von 40 mg Esomeprazol als

30-minütige Infusion beträgt 7,5 µmol/l und die AUC 16,2 µmol/l × h. Nach wiederholter oraler

Verabreichung von 40 mg Esomeprazol liegt Cmax bei 4,6 µmol/l und die AUC bei 12,6 µmol/l × h.

Die Plasmakonzentrationen sind 2 bis 3 Stunden nach wiederholter i.v. resp. oraler Verabreichung

ähnlich.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 0,22

l/kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom P450-System metabolisiert. Der grössere Teil

von Esomeprazol wird über das polymorphe CYP2C19 abgebaut, welches für die Bildung der

Hydroxy- und Desmethyl-Metaboliten verantwortlich ist. Der restliche Teil des Metabolismus ist

abhängig vom spezifischen Isoenzym CYP3A4, welches für die Bildung von Esomeprazolsulfon,

dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist. Die Parameter widerspiegeln hauptsächlich die

Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionsfähigen CYP2C19 Enzym, den sogenannten

schnellen Metabolisierern.

Elimination

Die totale Plasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einmaldosis und ca. 9 l/h nach wiederholter

Anwendung. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1,3 h nach wiederholter, einmal

täglicher intravenöser oder oraler Verabreichung von 40 mg Esomeprazol. Die Fläche unter der

Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) nimmt nach wiederholter Verabreichung von Esomeprazol

zu, wobei die Zunahme nach oraler Verabreichung grösser ist als nach i.v. Verabreichung. Diese

Erhöhung ist dosisabhängig und resultiert nach wiederholter Verabreichung in einem nichtlinearen

Dosis-AUC Verhältnis. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit ist auf einen verminderten First-Pass-

Metabolisums (nur orale Verabreichung) und eine verminderte systemische Clearance (i.v. und orale

Verabreichung) zurückzuführen, welche wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des CYP2C19

Enzyms durch Esomeprazol und/oder dessen Sulfonmetaboliten verursacht werden. Esomeprazol

wird vollständig aus dem Plasma eliminiert, und führt bei normaler i.v. oder oraler Anwendung zu

keiner Kumulation. Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die

Magensäuresekretion. Ca. 80% einer oral verabreichten Dosis von Esomeprazol werden als

Metaboliten via Urin ausgeschieden, der Rest via Fäzes. Weniger als 1% der unveränderten Substanz

werden im Urin gefunden.

Kinetik in besonderen Situationen

Ca. 3% der Bevölkerung besitzen ein nicht funktionsfähiges CYP2C19 Enzym und werden daher

langsame Metabolisierer genannt. Bei dieser Patientengruppe wird der Metabolismus von

Esomeprazol hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter, einmal täglicher oralen

Verabreichung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche AUC bei den langsamen

Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern um ca. 100% erhöht. Die

durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ca. 60% höher. Vergleichbare

Unterschiede wurden bei der intravenösen Verabreichung von Esomeprazol festgestellt. Dieser

Befund hat keine Konsequenz auf die Dosierung von Esomeprazol.

Ältere Patienten

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Patienten (71–80 Jahre) nicht signifikant

verändert.

Pädiatrische Population

In einer randomisierten, offenen, multinationalen Studie wurde die Pharmakokinetik von

wiederholten Dosen Esomeprazol untersucht. Esomeprazol wurde jeweils einmal täglich als 3-

minütige Injektion an insgesamt 50 pädiatrische Patienten zwischen 0 und 18 Jahren verabreicht.

Die nachstehende Tabelle zeigt die AUC-Werte für Esomeprazol bei Kindern zwischen 0 und 18

Jahren sowie die entsprechenden Werte für 40 mg i.v. Esomeprazol, verabreicht als 3-minütige

Injektion einmal täglich, bei Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche

Erwachsene

Altersgruppe

0-1 Monat

1-11 Monat

1-5 Jahr

6-11 Jahre

12-18 Jahre

Dosierung

0.5 mg/kg 1.0 mg/kg

10 mg

10 mg

20 mg

20 mg

40 mg

40 mg

Geometrisches

Mittel (Bereich)

AUC (µmol*h/l)

(4.5-20.5)

10.5

(4.5-22.2)

(2.9-

16.6)

(3.5-

10.9)

14.4

(7.2-

42.3)

(4.7-

15.9)

17.6

(13.1-

19.8)

12.6

(4.8-21.7)

* Ein Patient wurde definitionsgemäss der Altersgruppe zwischen 0 und 1 Monat zugeordnet, wenn

sein korrigiertes Alter zwischen ≥32 und <44 vollendeten Wochen lag, wobei das korrigierte Alter

der Summe aus Gestations- und postnatalem Alter entsprach. Ein Patient der Altersgruppe zwischen

1 und 11 Monaten wies ein korrigiertes Alter von >44 vollendeten Wochen auf.

Geschlecht

Nach einer einmaligen oralen Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die durchchnittliche Fläche unter der

Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ca. 30% höher als bei Männern. Nach mehrmaliger,

einmal täglicher Anwendung wurden jedoch keine Unterschiede mehr beobachtet. Vergleichbare

Unterschiede wurden bei der intravenösen Verabreichung von Esomeprazol festgestellt. Diese

Befunde haben keine Konsequenzen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit milder bis mässiger Leberinsuffizienz kann der Esomeprazol-Metabolismus

beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist vermindert bei Patienten mit schwerer

Leberinsuffizienz, was eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol zur Folge hat. Deshalb sollte

bei GERD Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine Maximaldosis von 20 mg nicht

überschritten werden. Bei Patienten mit blutenden Ulcera und schwerer Leberinsuffizienz gibt es

keine Daten. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen bei einmal täglicher Verabreichung

keine Tendenz zur Kumulation.

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine Studien bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vor. Da nur die Ausscheidung

der Esomeprazolmetaboliten, nicht aber der unveränderten Substanz, über die Nieren erfolgt, wird

bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung des Esomeprazol-

Metabolismus erwartet.

Präklinische Daten

Die präklinischen Studien, basierend auf herkömmlichen Studien zur Toxizität bei einmaliger resp.

wiederholter Verabreichung, zur Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, ergaben keine

besonderen Gefahren für den Menschen. In den oralen Studien sowie auch bei der mehrmaligen

intravenösen Verabreichung von Esomeprazol an Tiere wurden wenige und weitgehend milde

Effekte beobachtet. Sehr hohe intravenöse Dosen verursachten jedoch eine akut toxische Reaktion

bestehend aus vereinzelten, unspezifischen ZNS-Zeichen von kurzer Dauer. Dieser Effekt scheint

eher mit Cmax als mit der AUC von Esomeprazol zusammenzuhängen. Werden die Cmax-Werte

nach Injektion einer 40 mg Dosis beim Menschen mit denjenigen verglichen, die bei Tieren eine akut

toxische Reaktion hervorriefen, zeigte sich eine breite Sicherheitsbandbreite (mindestens 6fach für

die totale und 20fach für die ungebundene Plasmakonzentration). Gastrische ECL-Zell-Hyperplasie

und Karzinoide wurden in Karzinogenitäts-Studien an mit der racemischen Mischung behandelten

Ratten beobachtet. Diese Veränderungen bei Ratten sind das Ergebnis andauernder ausgeprägter

Hypergastrinämie infolge der verringerten Produktion von Magensäure und werden bei Ratten nach

der Langzeitbehandlung mit Säuresekretionshemmern beobachtet.

Im nicht-klinischen Programm der Esomeprazol i.v. Formulierung konnte kein Hinweis auf

Gefässirritation festgestellt werden. Es wurde jedoch eine leichte entzündliche Gewebereaktion an

der Injektionsstelle nach subkutaner (paravenöser) Injektion festgestellt. Die nicht-klinischen

Erkenntnisse deuteten etwas darauf hin, dass die klinische Gewebeirritation konzentrationsabhängig

war.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Stabilität der zubereiteten Lösung ist stark vom pH-Wert abhängig. Das Pulver in der

Trockenampulle von Nexium i.v. darf deshalb nur mit Natriumchlorid 0.9% für den intravenösen

Gebrauch aufgelöst werden (siehe auch «Hinweise zur Handhabung»). Die gebrauchsfertige Lösung

darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit anderen Arzneimitteln in der

selben Infusion verabreicht werden.

Haltbarkeit

Nexium i.v. darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Rekonstituierte Injektionslösung (8 mg/ml)

Die gebrauchsfertige Injektionslösung ist selbst konservierend. Die chemische und physikalische in-

use Stabilität wurde über 12 Stunden gezeigt. Die zubereitete Lösung kann bei künstlichem Licht bei

bis zu 30 °C aufbewahrt werden. Verbleibende Restlösung ist zu verwerfen.

Rekonstituierte Infusionslösung (0,4 mg/ml)

Die rekonstituierte Infusionslösung ist nicht selbstkonservierend und enthält auch kein

Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde über 12 Stunden

gezeigt. Die zubereitete Infusionslösung kann bei künstlichem Licht bei bis zu 30 °C aufbewahrt

werden. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Infusionslösung unmittelbar nach

der Rekonstitution zu verwenden. Verbleibende Restlösung ist zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Nexium i.v. sollte bei Raumtemperatur (15–25 °C) und in der Originalverpackung, die einen

Lichtschutz bietet, aufbewahrt werden. Die Trockenampullen (Durchstechflaschen) können bei

künstlichem Licht bis zu 24 Stunden ausserhalb der Originalverpackung aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Injektion: Eine Injektionslösung wird zubereitet, indem man der Trockenampulle 5 ml

Natriumchlorid 0.9% für den intravenösen Gebrauch hinzufügt. Die zubereitete Injektionslösung ist

klar und farblos bis leicht gelblich.

Infusion: Eine Infusionslösung wird zubereitet, indem man den Inhalt einer Trockenampulle in bis zu

100 ml Natriumchlorid 0,9% löst. Die zubereitete Infusionslösung ist klar und farblos bis leicht

gelblich.

Infusion 80 mg: Eine Infusionslösung wird zubereitet, indem man den Inhalt von zwei

Trockenampullen Nexium i.v. 40 mg in bis zu 100 ml Natriumchlorid 0,9% löst.

Zulassungsnummer

56730 (Swissmedic).

Packungen

Trockenampullen 40 mg: 1, 10 Stück [B]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

November 2017.

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