Nevirapin Aurobindo 400 mg Retardtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

14-06-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

14-06-2021

Wirkstoff:
Nevirapin
Verfügbar ab:
PUREN Pharma GmbH & Co. KG (8034441)
Darreichungsform:
Retardtablette
Zusammensetzung:
Nevirapin (29128) 400 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2203551.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-03-02

Dokumente in anderen Sprachen

MMR MMR - Englisch

27-08-2021

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Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Nevirapin Aurobindo 400 mg Retardtabletten

Nevirapin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Nevirapin Aurobindo und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Nevirapin Aurobindo beachten?

Wie ist Nevirapin Aurobindo einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Nevirapin Aurobindo aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Nevirapin Aurobindo und wofür wird es angewendet?

Nevirapin Aurobindo gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als antiretrovirale

Substanzen bezeichnet werden. Es wird zur Behandlung der Infektion durch das humane

Immunschwäche-Virus (HIV-1) angewendet.

Der Wirkstoff in Ihrem Arzneimittel heißt Nevirapin. Nevirapin gehört zu einer Klasse von

Anti-HIV-Arzneimitteln, die nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

genannt werden. Reverse Transkriptase ist ein Enzym, das das HI-Virus zur Vermehrung

benötigt. Nevirapin hemmt die Funktion der reversen Transkriptase. Nevirapin Aurobindo hilft

die HIV-1-Infektion zu kontrollieren, indem es die Funktion der reversen Transkriptase hemmt.

Nevirapin wird zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern

ab 3 Jahren angewendet. Die Kinder müssen in der Lage sein, die Tabletten zu schlucken.

Nehmen Sie Nevirapin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur

Behandlung von HIV ein.

Ihr Arzt wird Ihnen die Arzneimittel empfehlen, die für Sie am besten geeignet sind.

Nevirapin Retardtabletten dürfen nur nach einer zweiwöchigen Behandlung mit einer anderen

Nevirapin-Zubereitung (unverzögert freisetzende Tabletten oder Suspension) angewendet

werden, sofern Sie nicht bereits Nevirapin einnehmen und auf Retardtabletten umgestellt

werden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Nevirapin Aurobindo beachten?

Nevirapin Aurobindo darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Nevirapin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie bereits einmal Nevirapin eingenommen und die Behandlung abgebrochen haben,

weil Sie an Folgendem litten:

starker Hautausschlag

Hautausschlag in Kombination mit anderen Symptomen wie:

Fieber

Bläschenbildung

Geschwüre im Mund

Augenentzündung

Schwellungen im Gesicht

Schwellungen am gesamten Körper

Atemnot

Muskel- oder Gelenkschmerzen

allgemeines Krankheitsgefühl

Bauchschmerzen

überempfindliche (allergische) Reaktionen

Leberentzündung (Hepatitis).

wenn Sie eine schwere Leberschädigung haben.

wenn Sie eine frühere Behandlung mit Nevirapin aufgrund von Veränderungen Ihrer

Leberfunktion abbrechen mussten.

wenn Sie ein Arzneimittel, das Johanniskraut (

Hypericum perforatum

) enthält, einnehmen.

Diese pflanzliche Substanz kann verhindern, dass Nevirapin Aurobindo wie vorgesehen

wirkt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Nevirapin Aurobindo

einnehmen.

Während der ersten 18 Wochen der Behandlung mit Nevirapin ist es sehr wichtig, dass Sie

und Ihr Arzt auf Anzeichen einer Leber- oder Hautreaktion achten. Diese können

schwerwiegend und sogar lebensbedrohlich verlaufen. Das höchste Risiko für eine solche

Reaktion besteht in den ersten 6 Behandlungswochen.

Wenn Sie schwerwiegenden Hautausschlag oder Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen,

die möglicherweise mit Hautausschlag verbunden sein können) in Verbindung mit anderen

Nebenwirkungen erleiden wie

Fieber

Bläschenbildung

Geschwüre im Mund

Augenentzündung

Schwellungen im Gesicht

Schwellungen am gesamten Körper

Atemnot

Muskel- oder Gelenkschmerzen

allgemeines Krankheitsgefühl oder

Bauchschmerzen

MÜSSEN SIE DIE EINNAHME VON NEVIRAPIN BEENDEN UND UNVERZÜGLICH MIT

IHREM ARZT IN KONTAKT TRETEN, weil solche Reaktionen lebensbedrohlich sein oder

zum Tod führen können.

Wenn Sie jemals nur leichten Hautausschlag ohne irgendwelche anderen Reaktionen entwickelt

haben, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt. Er wird Ihnen mitteilen, ob Sie die

Einnahme von Nevirapin beenden müssen.

Wenn Sie Symptome entwickeln, die auf eine Schädigung der Leber hinweisen, wie

Appetitlosigkeit

Krankheitsgefühl (Übelkeit)

Erbrechen

Gelbfärbung der Haut (Gelbsucht)

Bauchschmerzen

müssen Sie die Einnahme von Nevirapin beenden und unverzüglich mit Ihrem Arzt Kontakt

aufnehmen.

Wenn Sie schwere Leber-, Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen während der Einnahme

von Nevirapin entwickeln, dürfen Sie NIEMALS MEHR NEVIRAPIN EINNEHMEN, ohne

Ihren Arzt zu befragen.

Sie müssen Nevirapin in der von Ihrem Arzt verordneten Dosierung einnehmen. Das ist

insbesondere innerhalb der ersten 14 Tage der Behandlung wichtig (siehe weitere Hinweise im

Abschnitt „Wie ist Nevirapin Aurobindo einzunehmen?“).

Die folgenden Patientengruppen haben ein erhöhtes Risiko, Leberprobleme zu entwickeln:

Frauen

Hepatitis B- oder C-Infizierte

Patienten, die im Test von der Norm abweichende Leberfunktionswerte haben

Nicht vorbehandelte Patienten mit höherer CD4-Zellzahl zu Beginn der Nevirapin-

Behandlung (Frauen mit mehr als 250 Zellen/mm

, Männer mit mehr als 400 Zellen/mm

Vorbehandelte Patienten mit nachweisbarer HIV-1-Viruslast im Plasma und höherer

CD4+-Zellzahl zu Beginn der Nevirapin-Behandlung (Frauen mit mehr als 250

Zellen/mm

, Männer mit mehr als 400 Zellen/mm

Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher

aufgetretenen Begleitinfektionen (AIDS definierende Erkrankungen) können kurz nach Beginn

der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung von

zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine

Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es dem Körper

ermöglicht, Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome bereits

vorhanden waren. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie

bitte unverzüglich Ihren Arzt.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur

Behandlung Ihrer HIV-Infektion auch Autoimmunerkrankungen auftreten (ein Zustand, bei dem

das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer

Infektion oder andere Symptome, wie z. B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen

und Füßen beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder

Hyperaktivität bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, um die notwendige

Behandlung zu erhalten.

Veränderungen des Körperfetts können bei Patienten mit antiretroviraler Kombinationstherapie

vorkommen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Veränderungen bezüglich Ihres Körperfetts

bemerken (siehe Abschnitt 4. „

Welche Nebenwirkungen sind möglich?“

Einige Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung erhalten, können eine

Knochenerkrankung entwickeln, die Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe durch

mangelnde Blutversorgung des Knochens) genannt wird. Zu den vielen Risikofaktoren für die

Entwicklung dieser Erkrankung können die Dauer der antiretroviralen

Kombinationsbehandlung, die Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine schwere

Schwäche des Immunsystems und ein höherer Body-Mass-Index (Maßzahl zur Beurteilung des

Körpergewichts im Verhältnis zur Körpergröße) gehören. Anzeichen einer Osteonekrose sind

Gelenksteife, -beschwerden und -schmerzen (insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter) sowie

Schwierigkeiten bei Bewegungen. Falls Sie eines dieser Anzeichen bei sich bemerken,

informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie gleichzeitig Nevirapin und Zidovudin einnehmen, da

in diesem Fall eine Überprüfung Ihrer weißen Blutkörperchen erforderlich ist.

Nehmen Sie Nevirapin Aurobindo nicht ein, nachdem Sie HI-Viren ausgesetzt waren, solange

Sie nicht HIV-positiv getestet wurden und Ihr Arzt Ihnen die Einnahme ausdrücklich verordnet

hat. Nevirapin kann eine HIV-Infektion nicht heilen. Daher können Sie weiterhin Infektionen

und andere mit der HIV-Infektion in Zusammenhang stehende Erkrankungen entwickeln. Sie

sollten deshalb in regelmäßigem Kontakt mit Ihrem Arzt verbleiben. Auch während der

Einnahme dieses Arzneimittels können Sie HIV auf Andere übertragen, obwohl das Risiko

durch eine effektive antiretrovirale Therapie verringert ist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die

Vorsichtsmaßnahmen, die notwendig sind, um die Infizierung anderer Menschen zu verhindern.

Prednison sollte nicht zur Behandlung eines durch Nevirapin Aurobindo verursachten

Hautausschlags eingesetzt werden.

Wenn Sie orale Verhütungsmittel (z. B. „die Pille“) einnehmen oder andere hormonelle

Verhütungsmittel während der Behandlung mit Nevirapin Aurobindo anwenden, sollten Sie

zusätzlich mechanische Verhütungsmethoden (z. B. Kondome) verwenden, um eine

Schwangerschaft und eine weitere HIV-Übertragung zu verhindern.

Wenn Sie eine postmenopausale Hormonbehandlung bekommen, fragen Sie vor der Einnahme

dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Wenn Sie Rifampicin zur Behandlung von Tuberkulose einnehmen oder verschrieben

bekommen haben, informieren Sie bitte Ihren Arzt, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen.

Einige Patienten haben bei Einnahme anderer Nevirapin-Arzneimittel mit verzögerter

Wirkstofffreisetzung über das Auftreten von Restbestandteilen im Stuhl (Fäzes) berichtet, die

intakten Tabletten gleichen können. Die bisher verfügbaren Daten zeigen, dass dies keinen

Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit hat.

Kinder und Jugendliche

Nevirapin Aurobindo 400 mg Retardtabletten können von Kindern eingenommen werden, die

mindestens 8 Jahre alt sind und mindestens 43,8 kg wiegen

zwischen 3 und 8 Jahre alt sind und mindestens 25 kg wiegen

mindestens eine Körperoberfläche von 1,17 m

haben

Für kleinere Kinder sind auch Retardtabletten in niedriger Stärke oder eine Suspension zum

Einnehmen erhältlich.

Einnahme von Nevirapin Aurobindo zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder

beabsichtigen, andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden. Informieren Sie Ihren Arzt über alle anderen

Arzneimittel, die Sie einnehmen, bevor Sie mit der Einnahme von Nevirapin Aurobindo

beginnen. Ihr Arzt muss möglicherweise überprüfen, ob Ihre anderen Arzneimittel weiterhin die

gewünschten Wirkungen aufweisen, und die Dosierung anpassen. Lesen Sie sorgfältig die

Packungsbeilage aller anderen Arzneimittel gegen HIV, die Sie in Kombination mit Nevirapin

Aurobindo einnehmen.

Es ist insbesondere wichtig, dass Sie Ihren Arzt darüber informieren, ob Sie folgende

Arzneimittel einnehmen oder kürzlich eingenommen haben:

Johanniskraut (

Hypericum perforatum

, Arzneimittel zur Behandlung von Depression)

Rifampicin (Arzneimittel zur Tuberkulose-Behandlung)

Rifabutin (Arzneimittel zur Tuberkulose-Behandlung)

Makrolide, z. B. Clarithromycin (Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen

Infektionen)

Fluconazol (Arzneimittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen)

Ketoconazol (Arzneimittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen)

Itraconazol (Arzneimittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen)

Methadon (Arzneimittel zur Behandlung von Opiat-Abhängigen)

Warfarin (Arzneimittel zur Verringerung der Blutgerinnung)

Hormonelle Kontrazeptiva, z. B. „die Pille“

Atazanavir (anderes Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion)

Lopinavir/Ritonavir (andere Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion)

Fosamprenavir (anderes Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion)

Efavirenz (anderes Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion)

Etravirin (anderes Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion)

Rilpivirin (anderes Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion)

Delavirdin (anderes Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion)

Zidovudin (anderes Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion)

Boceprevir (Arzneimittel zur Behandlung der Hepatitis C)

Telaprevir (Arzneimittel zur Behandlung der Hepatitis C)

Elvitegravir/Cobicistat (anderes Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion)

Ihr Arzt wird sorgfältig die Wirkung von Nevirapin Aurobindo und jedem dieser Arzneimittel

überprüfen, wenn Sie sie zusammen einnehmen.

Einnahme von Nevirapin Aurobindo zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Es gibt keine Einschränkungen für die Einnahme von Nevirapin Aurobindo zusammen mit

Nahrungsmitteln und Getränken

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren

Arzt oder Apotheker um Rat.

Wenn Sie Nevirapin Aurobindo einnehmen, müssen Sie mit dem Stillen aufhören. Im

Allgemeinen wird empfohlen, bei einer HIV-Infektion nicht zu stillen, weil es möglich ist, dass

Ihr Kind über die Muttermilch mit HIV infiziert wird.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei Einnahme von Nevirapin Aurobindo kann Müdigkeit auftreten. Bei der aktiven Teilnahme

am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist daher Vorsicht geboten. Beim

Auftreten von Müdigkeit sollten Sie möglicherweise gefährliche Tätigkeiten (z. B. Teilnahme

am Straßenverkehr, Bedienen von Maschinen) vermeiden.

Nevirapin Aurobindo enthält Lactose

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Nevirapin Aurobindo enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Retardtablette, d.h., es ist

nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Nevirapin Aurobindo einzunehmen?

Sie sollten Nevirapin Aurobindo nicht als einziges Arzneimittel einnehmen. Sie müssen es mit

mindestens zwei anderen antiretroviralen Arzneimitteln zusammen einnehmen. Ihr Arzt wird

Ihnen die für Sie besten Arzneimittel empfehlen.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie

bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Dosierung

Erwachsene:

Die Dosis von Nevirapin beträgt 1 x täglich 1 Tablette zu 200 mg während der ersten 14 Tage

der Behandlung (Einleitungsphase). Für diese Einleitungsphase ist eine Starterpackung mit 200

mg Nevirapin Tabletten verfügbar. Nach 14 Tagen beträgt die übliche Dosis von Nevirapin 1 x

täglich 1 Retardtablette zu 400 mg.

Es ist sehr wichtig, dass Sie während der ersten 14 Tage (Einleitungsphase) nur 1 Tablette Nevirapin

täglich einnehmen. Wenn Sie einen Hautausschlag innerhalb dieser Zeitspanne entwickeln, beginnen

Sie nicht mit Nevirapin Aurobindo Retardtabletten, sondern suchen Sie Ihren Arzt auf.

Die 14-tägige Einleitungsphase verringert nachweislich das Risiko eines Hautausschlags.

Patienten, die bereits mit Tabletten mit unverzögerter Freisetzung oder einer Suspension zum

Einnehmen behandelt werden, können ohne Einleitungsphase auf Retardtabletten umgestellt

werden.

Da Nevirapin Aurobindo immer zusammen mit anderen antiretroviralen HIV-Arzneimitteln

eingenommen werden muss, sollten Sie die Anweisungen Ihrer anderen Arzneimittel sorgfältig

befolgen. Diese finden Sie in der Packungsbeilage dieser Arzneimittel.

Nevirapin ist auch als niedriger dosierte Retardtabletten (für Kinder über 3 Jahre nach der

Einleitungsphase) oder als Suspension zum Einnehmen (für alle Altersgruppen) erhältlich.

Sie sollten Nevirapin Aurobindo so lange anwenden, wie der Arzt es verordnet hat.

Wie weiter oben unter „

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“

bereits erläutert wurde, wird

Ihr Arzt die Leberfunktion anhand von Blutuntersuchungen überwachen und auf mögliche

Nebenwirkungen wie Hautausschläge achten. Je nach Behandlungsverlauf entscheidet Ihr Arzt

sich möglicherweise für eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung mit Nevirapin.

Ihr Arzt kann dann eventuell entscheiden, die Behandlung mit einer geringeren Dosis wieder

aufzunehmen.

Wenn bei Ihnen eine Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion vorliegt, nehmen Sie

bitte unabhängig von deren Schweregrad ausschließlich Nevirapin 200 mg Tabletten oder

Nevirapin 50 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen.

Nehmen Sie Nevirapin Aurobindo Retardtabletten oral ein. Zerkauen Sie die Retardtabletten

nicht. Sie können Nevirapin Aurobindo zu oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Nevirapin Aurobindo eingenommen haben, als Sie

sollten

Nehmen Sie nicht mehr Nevirapin Aurobindo als von Ihrem Arzt verordnet und in dieser

Packungsbeilage angegeben wird. Derzeit gibt es wenige Erkenntnisse zu den Wirkungen von

Überdosierungen mit Nevirapin Aurobindo. Fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat, wenn Sie eine

größere Menge von Nevirapin Aurobindo eingenommen haben, als Sie sollten.

Wenn Sie die Einnahme von Nevirapin Aurobindo vergessen haben

Lassen Sie möglichst keine Dosis aus. Wenn Sie innerhalb von 12 Stunden nach der

vorgesehenen Einnahmezeit bemerken, dass Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie die

vergessene Dosis so bald wie möglich. Wenn Sie es mehr als 12 Stunden nach der vorgesehenen

Einnahmezeit bemerken, nehmen Sie nur die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein.

Wenn Sie die Einnahme von Nevirapin Aurobindo abbrechen

Die Einnahme aller Dosen zu den richtigen Zeitpunkten:

verbessert die Wirksamkeit der Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

erheblich,

verringert das Risiko, dass das HI-Virus gegen das antiretrovirale Arzneimittel resistent

wird.

Es ist wichtig, dass Sie Nevirapin Aurobindo weiterhin vorschriftsmäßig, wie oben beschrieben,

einnehmen, es sei denn, Ihr Arzt weist Sie an, die Behandlung abzubrechen.

Wenn Sie Nevirapin Aurobindo länger als 7 Tage nicht einnehmen, wird Sie Ihr Arzt anweisen,

erneut mit der (oben beschriebenen) 14-tägigen Einleitungsphase mit Nevirapin Tabletten zu

beginnen, bevor Sie wieder 1 x täglich eine Dosis Nevirapin Aurobindo Retardtabletten

einnehmen können.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren

Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und

Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und

dem Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr

Arzt wird Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Wie bereits oben unter „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ erwähnt wurde, sind

die wichtigsten Nebenwirkungen von Nevirapin starke, lebensgefährliche Hautausschläge

und schwerwiegende Leberschädigungen. Diese Nebenwirkungen treten vor allem

während der ersten 18 Wochen der Behandlung mit Nevirapin auf. Daher sind diese ein

wichtiger Zeitraum, während dessen eine engmaschige Überwachung durch Ihren Arzt

erforderlich ist.

Sollten sich bei Ihnen Hautsymptome zeigen, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Normalerweise ist der Hautausschlag nur von leichter oder mäßiger Intensität. Bei einigen

Patienten kann ein Hautausschlag, der als eine blasenbildende Hautreaktion erscheint, jedoch

schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein (Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale

Nekrolyse), und es sind Todesfälle bekannt geworden. In den meisten Fällen tritt sowohl ein

schwerer Hautausschlag als auch leichter bis mäßig ausgeprägter Hautausschlag in den ersten 6

Behandlungswochen auf.

Sollten sich bei Ihnen Hautsymptome zusammen mit dem Gefühl, krank zu sein, zeigen, müssen

Sie die Behandlung beenden und unverzüglich Ihren Arzt aufsuchen.

Es können Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen) auftreten. Diese

Reaktionen können sich als Anaphylaxie (eine schwere Form der allergischen Reaktion) mit den

folgenden Symptomen äußern:

Hautausschläge

Schwellungen im Gesicht

Atemnot (Krampfzustand der Bronchialmuskulatur)

anaphylaktischer Schock

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch als Hautausschläge auftreten, begleitet von

anderen

Nebenwirkungen wie:

Fieber

Blasenbildung der Haut

Entzündungen der Mundschleimhaut

Augenentzündung

Schwellungen im Gesicht

Schwellungen am ganzen Körper

Atemnot

Muskel- oder Gelenkschmerzen

Verminderung der Anzahl der weißen Blutkörperchen (Granulozytopenie)

allgemeines Krankheitsgefühl

erhebliche Beeinträchtigungen der Leber- oder Nierenfunktion (Leber- oder

Nierenversagen)

Informieren Sie Ihren Arzt sofort, wenn bei Ihnen Hautausschlag und irgendeine der

Nebenwirkungen einer Überempfindlichkeitsreaktion (allergische Reaktion) auftreten. Solche

Erscheinungen können lebensbedrohlich sein.

Während der Behandlung mit Nevirapin wurden von der Norm abweichende Leberfunktionen

beobachtet. Dazu zählten auch einige Fälle von Leberentzündung (Hepatitis), die plötzlich und

heftig sein kann (fulminante Hepatitis), und Leberversagen, beides mit möglicherweise

tödlichem Ausgang.

Informieren Sie Ihren Arzt, falls Sie irgendeines der folgenden Symptome einer

Leberschädigung bemerken, wie etwa:

Appetitlosigkeit

Krankheitsgefühl (Übelkeit)

Erbrechen

Gelbfärbung der Haut (Gelbsucht)

Bauchschmerzen

Die im Folgenden beschriebenen Nebenwirkungen entwickelten Patienten, die Nevirapin 200

mg Tabletten während der 14-tägigen Einleitungsphase erhielten:

Häufig: (kann bis zu 1 von 10 Patienten betreffen)

Hautausschlag

Fieber

Kopfschmerzen

Bauchschmerzen

Gefühl, krank zu sein (Übelkeit)

Durchfall

Müdigkeit

Gelegentlich: (kann bis zu 1 von 100 Patienten betreffen)

allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit)

allergische Reaktion, die durch Hautausschlag, Schwellungen im Gesicht, Atemnot

(Krämpfe der Bronchialmuskulatur) oder anaphylaktischen Schock charakterisiert ist

Arzneimittelbedingte Reaktionen mit Symptomen, die den gesamten Organismus betreffen

(Arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und generalisierten Symptomen)

plötzliche und heftige Entzündung der Leber (fulminante Hepatitis)

schwere und lebensbedrohliche Hautausschläge (Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch

epidermale Nekrolyse)

Gelbfärbung der Haut (Gelbsucht)

Nesselsucht (Urtikaria)

Flüssigkeitsansammlung unter der Haut (Angioödem)

Erbrechen

Muskelschmerzen

Gelenkschmerzen

Verringerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen (Granulozytopenie)

von der Norm abweichender Leberfunktionstest

erniedrigter Phosphorwert im Blut

erhöhter Blutdruck

Selten: (kann bis zu 1 von 1.000 Patienten betreffen)

Leberentzündung (Hepatitis)

Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie)

Die im Folgenden beschriebenen Nebenwirkungen entwickelten Patienten, die 1 x täglich

Nevirapin Retardtabletten während der Erhaltungsphase erhielten:

Häufig: (kann bis zu 1 von 10 Patienten betreffen)

Hautausschlag

Kopfschmerzen

Bauchschmerzen

Gefühl, krank zu sein (Übelkeit)

Leberentzündung (Hepatitis)

Müdigkeit

von der Norm abweichender Leberfunktionstest

Fieber

Erbrechen

Durchfall

Gelegentlich: (kann bis zu 1 von 100 Patienten betreffen)

allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit)

allergische Reaktion, die durch Hautausschlag, Schwellungen im Gesicht, Atemnot

(Krämpfe der Bronchialmuskulatur) oder anaphylaktischen Schock charakterisiert ist

Arzneimittelbedingte Reaktionen mit Symptomen, die den gesamten Organismus betreffen

(Arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und generalisierten Symptomen)

plötzliche und heftige Entzündung der Leber (fulminante Hepatitis)

schwere und lebensbedrohliche Hautausschläge (Stevens-Johnson-Syndrom / toxisch

epidermale Nekrolyse)

Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie)

Verringerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen (Granulozytopenie)

Gelbfärbung der Haut (Gelbsucht)

Nesselsucht (Urtikaria)

Flüssigkeitsansammlung unter der Haut (Angioödem)

Muskelschmerzen

Gelenkschmerzen

erniedrigter Phosphorwert im Blut

erhöhter Blutdruck

Bei Anwendung von Nevirapin in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln sind auch

folgende Erscheinungen aufgetreten:

Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen oder der Blutplättchen

Bauchspeicheldrüsenentzündung

Verminderung oder Abnormitäten der Wahrnehmungsfähigkeit der Haut

Diese Erscheinungen treten gewöhnlich in Verbindung mit anderen antiretroviralen Mitteln auf,

mit ihrem Auftreten ist zu rechnen, wenn Nevirapin Aurobindo kombiniert mit anderen

Arzneimitteln angewendet wird; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie auf die Behandlung

mit Nevirapin Aurobindo zurückzuführen sind.

Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Es kann eine Verringerung der weißen Blutzellen (Granulozytopenie) auftreten, die bei Kindern

häufiger ist. Eine Verringerung der roten Blutkörperchen (Anämie), die in Zusammenhang mit

der Nevirapin-Behandlung stehen kann, ist ebenfalls häufiger bei Kindern beobachtet worden.

Informieren Sie - wie beim Hautausschlag - Ihren Arzt über jede Nebenwirkung.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über

die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Nevirapin Aurobindo aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton nach

„verw. bis“ bzw. „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie

es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen

finden Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Nevirapin Aurobindo enthält

Der Wirkstoff ist: Nevirapin. Jede Retardtablette enthält 400 mg Nevirapin.

Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (4000 mPas) (Typ

2208), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E172), Hochdisperses Siliciumdioxid,

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Wie Nevirapin Aurobindo aussieht und Inhalt der Packung

Retardtablette

Hellgelbe bis gelbe, ovale, bikonvexe Tablette mit der Prägung „N“ auf einer Seite und „400“

auf der anderen Seite.

Nevirapin Aurobindo ist in Blisterpackungen erhältlich.

Packungsgrößen:

Blisterpackungen: 10, 30, 50 60 und 90 Retardtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909-0

Telefax: 089/558909-240

Hersteller

APL Swift Services (Malta) Limited

HF26, Hal Far Industrial Estate

BBG 3000 Hal Far, Birzebbugia

Malta

[oder

Generis Farmacêutica S.A.

Rua Joao de Deus, no 19, Venda Nova

2700-487 Amadora

Portugal

oder

Arrow Generiques

26 avenue Tony Garnier

69007 Lyon

Frankreich]

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Deutschland:

Nevirapin Aurobindo 400 mg Retardtabletten

Frankreich:

NEVIRAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

Niederlande:

Nevirapine Aurobindo 400 mg, tabletten met verlengde afgifte

Portugal:

Nevirapina Generis

Spanien:

Nevirapina Aurovitas 400 mg comprimidos de liberación prolongada EFG

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2021.

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nevirapin Aurobindo 400 mg Retardtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Retardtablette enthält 400 mg Nevirapin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Retardtablette enthält 383,7 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Hellgelbe bis gelbe, ovale, bikonvexe Tablette mit der Prägung „N“ auf einer Seite und „400“

auf der anderen Seite.

Die Größe ist 19 x 9,3 mm.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Nevirapin wird angewendet in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur

Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Jahren. Die

Kinder müssen in der Lage sein, die Tabletten zu schlucken (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die eine Nevirapin-Therapie beginnen, sind die Retardtabletten nicht für die 14-

tägige Einleitungsphase geeignet. Hierfür sollten andere Nevirapin-Darreichungsformen, wie

die unverzögert freisetzenden Tabletten oder eine Suspension zum Einnehmen, angewendet

werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die meisten Erkenntnisse beziehen sich auf Nevirapin in Kombination mit nukleosidischen

Reverse-Transkriptase-Hemmern. Die Entscheidung, welche Therapie nach einer Behandlung

mit Nevirapin gewählt wird, sollte auf klinischer Erfahrung und Resistenztestung basieren

(siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Nevirapin Aurobindo ist von Ärzten zu verordnen, die mit der Behandlung der HIV-Infektion

Erfahrung haben.

Dosierung

Erwachsene

Patienten, bei denen eine Nevirapin-Therapie eingeleitet wird, wird während der ersten 14 Tage

die Einnahme von 1 x täglich 1 Tablette zu 200 mg unverzögert freisetzendes Nevirapin

empfohlen. (Diese Einleitungsphase muss eingehalten werden, da sich herausgestellt hat, dass

auf diese Weise weniger häufig Hautausschlag auftritt). Darauf folgt dann 1 x täglich 1

Retardtablette zu 400 mg in Kombination mit mindestens zwei weiteren antiretroviralen

Substanzen.

Patienten, die bereits ein Behandlungsschema mit 2 x täglicher Einnahme von unverzögert

freisetzendem Nevirapin befolgen:

Patienten, die bereits ein Behandlungsschema mit 2 x täglicher Einnahme von unverzögert

freisetzendem Nevirapin in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen befolgen,

können ohne Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Nevirapin auf Nevirapin 400 mg

Retardtabletten 1 x täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen umgestellt

werden.

Nevirapin Aurobindo sollte mit mindestens zwei weiteren antiretroviralen Substanzen

kombiniert werden. Für die gleichzeitig angewendeten Arzneimittel sind die

Dosisempfehlungen der Hersteller zu befolgen.

Wird innerhalb von 12 Stunden nach der vorgesehenen Einnahmezeit bemerkt, dass eine Dosis

vergessen wurde, sollte der Patient die vergessene Dosis so bald wie möglich einnehmen. Wenn

eine Dosis vergessen wird und dies mehr als 12 Stunden später bemerkt wird, sollte der Patient

nur die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Kinder und Jugendliche

Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche

Entsprechend den Dosisempfehlungen für Kinder und Jugendliche können Nevirapin Aurobindo

400 mg Retardtabletten auch von Kindern gemäß dem Dosierungsschema für Erwachsene

eingenommen werden, wenn sie

Mindestens 8 Jahre alt sind und mindestens 43,8 kg wiegen oder

jünger als 8 Jahre sind und mindestens 25 kg wiegen oder

eine Körperoberfläche von mindestens 1,17 m

(berechnet unter Verwendung der

Mosteller-Formel) haben.

Für Kinder ab 3 Jahren sind Retardtabletten zu 100 mg erhältlich.

Kinder unter 3 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nevirapin Retardtabletten bei Kindern unter 3 Jahren ist

nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Für Kinder unter 3 Jahren und für alle anderen Altersgruppen steht eine unverzögert

freisetzende Suspension zum Einnehmen zur Verfügung (siehe entsprechende

„Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“).

Empfehlungen zur Dosisanpassung

Die Tagesgesamtdosis darf bei keinem Patienten und zu keinem Zeitpunkt während der

Behandlung 400 mg überschreiten. Die Patienten sollen angewiesen werden, Nevirapin

Aurobindo täglich wie vorgeschrieben einzunehmen.

Bei Patienten, bei denen während der 14-tägigen Einleitungsphase mit 200 mg/Tag ein

Hautausschlag auftritt, darf die Behandlung mit Nevirapin Retardtabletten erst begonnen

werden, wenn sich der Hautausschlag vollständig zurückgebildet hat. Isoliert auftretender

Hautausschlag ist engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Das Dosierungsschema

während der Einleitungsphase mit 1 x täglich 200 mg unverzögert freisetzendem Nevirapin

sollte nicht über einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Ab diesem

Zeitpunkt sollte aufgrund des möglichen Risikos von Unterdosierung und Resistenzentwicklung

eine Behandlungsalternative gesucht werden.

Patienten, die die Nevirapin-Therapie länger als 7 Tage unterbrechen, nehmen die Behandlung

gemäß dem empfohlenen Dosierungsschema unter Einhaltung der 14-tägigen Einleitungsphase

mit unverzögert freisetzendem Nevirapin wieder auf.

Es gibt toxische Wirkungen, die ein Absetzen von Nevirapin Aurobindo erfordern, siehe

Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten

Nevirapin wurde an Patienten über 65 Jahre nicht speziell untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die eine Dialyse benötigen, wird eine

zusätzliche Dosis von unverzögert freisetzendem Nevirapin zu 200 mg nach jeder

Dialysebehandlung empfohlen. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 20 ml/min benötigen

keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2). Bei Kindern und Jugendlichen mit beeinträchtigter

Nierenfunktion, die eine Dialyse benötigen, wird nach jeder Dialyse eine zusätzliche halbe

Tagesdosis von Nevirapin Suspension zum Einnehmen oder unverzögert freisetzenden

Tabletten empfohlen, um die Wirkung der Dialyse auf die Nevirapin-Clearance auszugleichen.

Nevirapin Retardtabletten wurden bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion nicht

untersucht; deshalb sollte unverzögert freisetzendes Nevirapin angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

Nevirapin darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, siehe

Abschnitt 4.3) nicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nevirapin Retardtabletten wurden bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion nicht

untersucht; deshalb sollte unverzögert freisetzendes Nevirapin angewendet werden.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sind unzerkaut und ungeteilt mit Flüssigkeit einzunehmen. Nevirapin kann

zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, bei denen die Behandlung wegen schweren

Hautausschlages, Hautausschlages zusammen mit anderen körperlichen Symptomen,

Überempfindlichkeitsreaktionen oder klinisch manifester Hepatitis in Zusammenhang mit

Nevirapin abgebrochen wurde.

Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh C) oder

vorbestehenden Serumspiegeln von Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-

Aminotransferase (ALT) von mehr als dem 5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs, wenn

sich die Ausgangswerte von AST/ALT unter dem 5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs

stabilisiert haben.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, deren AST- oder ALT-Serumspiegel während

einer Nevirapin-Behandlung mehr als das 5-Fache der Obergrenze des Normalbereichs aufwies

und bei denen nach erneuter Gabe von Nevirapin wieder von der Norm abweichende

Leberfunktionswerte auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (

Hypericum

perforatum

) enthalten, da das Risiko reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter

klinischer Wirkungen von Nevirapin besteht (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nevirapin sollte ausschließlich zusammen mit mindestens zwei weiteren antiretroviral

wirksamen Substanzen verwendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Nevirapin Aurobindo darf nicht als alleiniger antiretroviraler Wirkstoff angewendet werden, da

die Monotherapie mit jedem antiretroviralen Arzneimittel erwiesenermaßen zu viraler Resistenz

führt.

Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mit Nevirapin sind ein kritischer Zeitraum, während

dessen eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist, um das potentielle

Auftreten von schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Auswirkungen auf die Haut (einschließlich

Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und toxisch epidermaler Nekrolyse [TEN]) und

schwerwiegender Hepatitis bzw. Leberversagen frühzeitig zu entdecken. Das größte Risiko für

das Auftreten von unerwünschten Wirkungen auf Leber und Haut besteht in den ersten 6

Wochen der Therapie. Das Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse besteht jedoch auch

über diesen Zeitraum hinaus und die Überwachung sollte in kurzen Intervallen fortgesetzt

werden. Bei Frauen und Patienten mit höheren CD4+-Zellzahlen (> 250 Zellen/mm

3

bei

erwachsenen Frauen und > 400 Zellen/mm

3

bei erwachsenen Männern) zu Beginn der Nevirapin-

Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen, wenn bei

ihnen zu Behandlungsbeginn im Plasma ≥ 50 HIV-1-RNA Kopien/ml

nachweisbar sind. Da

schwerwiegende, lebensbedrohliche Leberschädigungen sowohl in kontrollierten als auch in

nicht kontrollierten Studien überwiegend bei Patienten mit einer HIV-1-Viruslast im Plasma ≥

50 Kopien/ml beobachtet wurden, sollte eine Behandlung mit Nevirapin bei erwachsenen Frauen

mit einer CD4+-Zellzahl > 250 Zellen/mm

3

oder bei erwachsenen Männern mit einer CD4+-

Zellzahl > 400 Zellen/mm

3

und nachweisbarer HIV-1-RNA nur dann begonnen werden, wenn

der Nutzen das Risiko überwiegt.

In einigen Fällen schritt die Schädigung der Leber trotz abgebrochener Behandlung weiter

voran. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, schwerwiegende

Hauterscheinungen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, müssen Nevirapin

absetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Nevirapin darf

nach schwerwiegenden Wirkungen auf Leber oder Haut oder nach

Überempfindlichkeitsreaktionen nicht wieder eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Dosierung, insbesondere die 14-tägige Einleitungsphase, muss strikt eingehalten werden

(siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen auf die Haut

Schwere und lebensbedrohliche Auswirkungen auf die Haut, einschließlich letaler Verläufe,

sind hauptsächlich während der ersten 6 Wochen der Behandlung mit Nevirapin vorgekommen.

Dazu gehörten Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse und

Überempfindlichkeitsreaktionen, deren Charakteristika Hautausschlag, Beeinträchtigung der

körperlichen Verfassung und Beteiligung der inneren Organe waren. Die Patienten müssen

während der ersten 18 Behandlungswochen intensiv überwacht werden, insbesondere sind sie

engmaschig auf das Auftreten eines isolierten Hautausschlages hin zu kontrollieren. Nevirapin

muss bei allen Patienten dauerhaft abgesetzt werden, bei denen ein schwerer Hautausschlag

oder Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen (wie Fieber, Blasenbildung,

oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödemen, Myalgie, Arthralgie oder allgemeinem

Unwohlsein), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse,

auftritt. Nevirapin muss bei allen Patienten dauerhaft abgesetzt werden, bei denen eine

Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in Verbindung mit konstitutionellen Symptomen

sowie Beteiligung innerer Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie

und Nierenfunktionsstörungen äußert) auftritt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Nevirapin in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit

und Schweregrad der Auswirkungen auf die Haut, wie des Stevens-Johnson-Syndroms und der

toxisch epidermalen Nekrolyse, steigern.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten, bei denen in Zusammenhang mit einer Nevirapin-

Anwendung Haut- und/oder Leberreaktionen auftraten, beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Prednison (40 mg/Tag in den ersten 14 Tagen der

Behandlung mit unverzögert freisetzendem Nevirapin) hat nachgewiesenermaßen die

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von durch Nevirapin ausgelösten Hautausschlägen nicht

verringert und kann zu einem in Häufigkeit und Schweregrad verstärkten Auftreten von

Hautausschlägen während der ersten 6 Wochen der Nevirapin-Therapie führen.

Einige Risikofaktoren für das Auftreten schwerwiegender Auswirkungen auf die Haut sind

identifiziert worden; zu diesen gehören die Nichtbeachtung der anfänglichen Tagesdosis

während der Einleitungsphase und große Verzögerungen zwischen dem Auftreten erster

Symptome und dem Aufsuchen des behandelnden Arztes. Frauen scheinen gegenüber Männern

ein höheres Risiko für die Entwicklung von Hautausschlägen zu haben, egal ob sie eine

Nevirapin-Behandlung erhalten oder mit einem nicht Nevirapin-haltigen Regime behandelt

werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine wesentliche toxische Reaktion auf

Nevirapin im Hautausschlag besteht. Sie sollten dazu angehalten werden, den behandelnden

Arzt unverzüglich über jeden auftretenden Hautausschlag zu informieren und jede Verzögerung

zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des Arztes zu vermeiden. Die

Mehrheit der in Verbindung mit Nevirapin stehenden Hautausschläge tritt in den ersten 6

Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Daher müssen die Patienten während dieser Zeit

sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Hautausschlägen überwacht werden.

Den Patienten muss erklärt werden, dass, wenn ein Hautausschlag während der 14-tägigen

Einleitungsphase auftritt, mit der Einnahme von Nevirapin Aurobindo Retardtabletten so lange

nicht begonnen werden darf, bis der Hautausschlag vollständig zurückgebildet ist. Das

Dosierungsschema mit 1 x täglich unverzögert freisetzendem Nevirapin zu 200 mg sollte nicht

über einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Ab diesem Zeitpunkt sollte

aufgrund des möglichen Risikos von Unterdosierung und Resistenzentwicklung eine

Behandlungsalternative gesucht werden.

Jeder Patient, bei dem ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit

konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis,

Gesichtsödem, Myalgie, Arthralgie oder allgemeinem Unwohlsein auftritt, sollte das Arzneimittel

absetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Bei diesen Patienten

darf die Behandlung mit Nevirapin nicht wieder aufgenommen werden.

Falls Patienten mit einem Verdacht auf Nevirapin-assoziierten Hautausschlag vorstellig werden,

sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer mäßigen bis

schwerwiegenden Erhöhung der Leberwerte (AST oder ALT über dem 5-Fachen der Obergrenze des

Normalbereichs) sollte die Behandlung mit Nevirapin dauerhaft beendet werden.

Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in Verbindung mit konstitutionellen

Symptomen wie Fieber, Myalgie, Arthralgie und Lymphadenopathie sowie Beteiligung innerer

Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen

äußert) auftritt, muss Nevirapin auf Dauer abgesetzt werden und darf nicht wieder eingenommen

werden (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen auf die Leber

Bei mit Nevirapin behandelten Patienten ist es zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher

Leberschädigung, einschließlich letal verlaufener akuter Lebernekrose, gekommen. Die ersten

18 Wochen der Behandlung sind ein kritischer Zeitabschnitt, der eine engmaschige

Überwachung des Patienten erfordert. Das Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen ist in

den ersten 6 Wochen der Behandlung am größten. Jedoch ist auch über diesen Zeitraum hinaus

mit einem gewissen Risiko zu rechnen, so dass die Überwachung während der Behandlung in

engen Intervallen fortgesetzt werden sollte.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten beobachtet, bei denen in Zusammenhang mit einer

Nevirapin-Anwendung Haut- und/oder Leberreaktionen auftraten.

Erhöhte Werte der Serumspiegel von AST oder ALT über dem 2,5-Fachen der Obergrenze des

Normalbereichs und/oder eine Co-Infektion mit Hepatitis (Typ B und/oder C) zu Beginn einer

antiretroviralen Therapie sind mit einem größeren Risiko hepatischer Nebenwirkungen während

einer antiretroviralen Therapie im Allgemeinen, einschließlich eines Nevirapin-haltigen

Regimes, verbunden.

Bei Frauen und bei nicht vorbehandelten Patienten mit höherer CD4+-Zellzahl zu Beginn der

Nevirapin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen. In

einer retrospektiven Analyse gepoolter klinischer Studien mit unverzögert freisetzendem

Nevirapin, unterlagen Frauen einem 3fach höheren Risiko als Männer für die Entwicklung von

symptomatischen, oft mit Hautausschlag einhergehenden hepatischen Ereignissen (5,8 % versus

2,2 %). Auch bei nicht vorbehandelten Patienten mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma und

höherer CD4+-Zellzahl zu Beginn der Nevirapin-Behandlung bestand, unabhängig vom

Geschlecht, ein höheres Risiko für symptomatische hepatische Ereignisse bei Behandlung mit

Nevirapin. Von Patienten mit zumeist einer HIV-1-Viruslast ≥ 50 Kopien/ml im Plasma hatten

Frauen mit CD4+-Zellzahlen > 250 Zellen/mm

ein 12fach höheres Risiko für symptomatische

hepatische Wirkungen verglichen mit Frauen, deren CD4+-Zellzahl bei < 250 Zellen/mm

(11 % versus 0,9 %).

Ein erhöhtes Risiko wurde auch bei Männern mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma

beobachtet, deren CD4+-Zellzahl > 400 Zellen/mm

betrug (6,3 % versus 1,2 % bei Männern

mit CD4-Zellzahl < 400 Zellen/mm

). Bei Patienten mit nicht nachweisbarer HIV-1 RNA im

Plasma (d. h. < 50 Kopien/ml) wurde dieses, auf CD4+-Schwellenwerten basierende, erhöhte

Toxizitätsrisiko nicht festgestellt.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass unerwünschte hepatische Ereignisse

wesentliche toxische Reaktionen auf Nevirapin darstellen und deswegen eine engmaschige

Überwachung während der ersten 18 Wochen erforderlich ist. Sie sollten angewiesen werden,

beim Auftreten von Symptomen, die auf Hepatitis hindeuten, Nevirapin abzusetzen und sich

unverzüglich einer medizinischen Untersuchung, einschließlich Leberfunktionstests, zu

unterziehen.

Überwachung von Leberfunktionswerten

Untersuchungen zur klinischen Chemie, einschließlich Leberfunktionstests, sollten vor Beginn

der Nevirapin-Therapie sowie in angemessenen Abständen während der Therapie durchgeführt

werden.

Unter Nevirapin wurden erhöhte Leberfunktionswerte beobachtet, in einigen Fällen bereits

während der ersten Behandlungswochen.

Asymptomatische Anstiege von Leberenzymkonzentrationen werden häufig beschrieben und

stellen nicht in jedem Fall eine Gegenanzeige für Nevirapin dar. Asymptomatische γ-GT-

Konzentrationsanstiege sind keine Gegenanzeige für die Fortsetzung der Behandlung.

Die Überprüfung der Leberfunktion sollte während der ersten 2 Behandlungsmonate alle 2

Wochen, außerdem im 3. Behandlungsmonat und danach regelmäßig vorgenommen werden.

Ferner sollte eine Überprüfung der Leberfunktion durchgeführt werden, wenn ein Patient

Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf Hepatitis und/oder Überempfindlichkeit

hindeuten.

Bei Patienten, die bereits 2 x täglich unverzögert freisetzendes Nevirapin erhalten und die auf

Nevirapin Aurobindo Retardtabletten umgestellt werden, ist keine Änderung der regelmäßigen

Kontrollen erforderlich.

Wenn die Serumspiegel von AST oder ALT vor oder während der Therapie mehr als das 2,5-

Fache der Obergrenze des Normalbereichs betragen, sollte anlässlich der regelmäßigen

Kontrollbesuche häufiger eine Überprüfung der Leberfunktion erfolgen. Nevirapin darf bei

Patienten mit AST oder ALT über dem 5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs so lange

nicht angewendet werden, bis sich die Ausgangswerte von AST/ALT unterhalb des 5-Fachen

der Obergrenze des Normalbereichs stabilisiert haben (siehe Abschnitt 4.3).

Ärzte und Patienten sollten sorgfältig auf frühe Anzeichen einer Hepatitis wie Anorexie, Nausea,

Ikterus, Bilirubinurie, acholische Stühle, Vergrößerung oder Empfindlichkeit der Leber achten.

Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend den Arzt aufzusuchen, wenn diese

Symptome auftreten.

Wenn die Serumspiegel von AST oder ALT während der Therapie auf mehr als das 5-Fache der

Obergrenze des Normalbereichs ansteigen, muss Nevirapin sofort abgesetzt werden. Sinken die

Serumspiegel von AST oder ALT auf die Ausgangswerte zurück und weist der Patient weder

klinische Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis noch Hautausschläge, konstitutionelle

Symptome oder andere Befunde, die auf eine gestörte Organfunktion hindeuten, auf, besteht im

Einzelfall die Möglichkeit, die Nevirapin-Behandlung mit der Anfangsdosis von 200 mg/Tag

unverzögert freisetzendem Nevirapin für die ersten 14 Tage und anschließend mit 400 mg/Tag

Nevirapin Aurobindo Retardtabletten fortzusetzen.

In solchen Fällen ist eine häufigere Überprüfung der Leberfunktionswerte erforderlich. Wenn

erneut von der Norm abweichende Leberfunktionswerte auftreten, ist Nevirapin dauerhaft

abzusetzen.

Tritt eine klinisch manifeste Hepatitis auf, die sich durch Anorexie, Nausea, Erbrechen, Ikterus

zusammen mit Laborbefunden wie mäßig oder stark veränderten Leberfunktionswerten

(abgesehen von γ-Glutamyltransferase [γ-GT, GGT]) zeigt, muss die Nevirapin Aurobindo-

Behandlung dauerhaft abgebrochen werden. Nevirapin darf Patienten, bei denen die

Behandlung wegen klinisch manifester Nevirapin-bedingter Hepatitis abgebrochen wurde, nicht

erneut gegeben werden.

Lebererkrankungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nevirapin bei Patienten mit signifikanten zugrunde

liegenden Leberfunktionsstörungen ist nicht erwiesen. Nevirapin Aurobindo darf bei Patienten

mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt

4.3). Aufgrund pharmakokinetischer Untersuchungsergebnisse sollte Nevirapin bei Patienten

mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) nur mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und

möglicherweise letale Auswirkungen auf die Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie

gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer aktiver

Hepatitis, zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit

Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden.

Bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine

Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Weitere Warnhinweise

Postexpositionelle Prophylaxe: Von schwerwiegender Leberschädigung einschließlich

Leberversagen mit Erfordernis einer Transplantation ist in einzelnen Fällen nicht HIV-1-

infizierter Patienten berichtet worden, die mehrere Dosen Nevirapin im Rahmen der

postexpositionellen Prophylaxe (PEP), einer nicht zugelassenen Anwendung, eingenommen

hatten. Über die Verwendung von Nevirapin zur PEP, insbesondere auch hinsichtlich der

Behandlungsdauer, gibt es keine gezielte Studie und deshalb wird nachdrücklich von einer

derartigen Verwendung abgeraten.

Eine Kombinationstherapie mit Nevirapin führt nicht zu einer Heilung der HIV-1-Infektion. Bei

den Patienten können weiterhin Krankheiten, die bei einer fortgeschrittenen HIV-1-Infektion zu

beobachten sind, auftreten, z. B. opportunistische Infektionen.

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale

Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht

ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß

nationaler Richtlinien getroffen werden.

Hormonale Verhütungsmittel außer Depot-Medroxyprogesteron-Acetat (DMPA) dürfen von

Frauen, die Nevirapin Aurobindo einnehmen, nicht als einzige Verhütungsmittel verwendet

werden, da Nevirapin eventuell die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel senken kann. Deswegen

und um das Risiko einer HIV-Übertragung zu vermindern, werden mechanische

Verhütungsmethoden (z. B. Kondome) empfohlen. Wird neben der Behandlung mit Nevirapin

eine postmenopausale Hormontherapie angewendet, ist deren therapeutische Wirkung zu

überwachen.

Gewicht und metabolische Parameter:

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der

Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit der

Behandlung der Erkrankung und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein

Einfluss der Behandlung auf die Lipide erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen

klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die

Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-

Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem

Ermessen erfolgen.

Im Rahmen von klinischen Studien stand Nevirapin mit einem Anstieg des HDL-Cholesterins

und einer generellen Verbesserung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-

Cholesterin in Zusammenhang. Aufgrund fehlender spezifischer Studien ist die klinische

Bedeutung dieser Erkenntnisse bisher jedoch noch nicht bekannt. Außerdem wurde für

Nevirapin keine Beeinträchtigung der Blutglucosewerte nachgewiesen.

Osteonekrose:

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index),

wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-

Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART)

berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -

schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom:

Bei HIV-1-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der

Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf

asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren

klinischen Leiden oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden

solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet.

Wichtige Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle

Infektionen und

Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu

bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im

Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr

variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Aufgrund der vorhandenen pharmakokinetischen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von

Rifampicin und Nevirapin nicht empfohlen. Außerdem wird die gleichzeitige Anwendung der

folgenden Wirkstoffe mit Nevirapin Aurobindo nicht empfohlen: Efavirenz, Ketoconazol,

Delavirdin, Etravirin, Rilpivirin, Elvitegravir (in Kombination mit Cobicistat), Atazanavir (in

Kombination mit Ritonavir), Boceprevir; Fosamprenavir (sofern nicht gleichzeitig mit niedrig

dosiertem Ritonavir angewendet) (siehe Abschnitt 4.5).

Granulozytopenien sind häufig mit Zidovudin assoziiert. Bei Patienten, die gleichzeitig

Nevirapin und Zidovudin erhalten, besonders bei Kindern und Jugendlichen, bei Patienten, die

höhere Zidovudin-Dosen erhalten oder bei Patienten mit mangelnder Knochenmarkreserve,

insbesondere bei fortgeschrittener HIV-Erkrankung, besteht ein erhöhtes Risiko für das

Auftreten von Granulozytopenie. Die hämatologischen Parameter dieser Patienten sind

sorgfältig zu überwachen.

Einige Patienten haben bei Einnahme anderer Nevirapin-Formulierungen mit verzögerter

Wirkstofffreisetzung über das Auftreten von Restbestandteilen in den Fäzes berichtet, die

intakten Tabletten gleichen können. Auf Basis der bisher verfügbaren Daten hat sich für diese

Formulierung kein Einfluss auf das therapeutische Ansprechen gezeigt.

Nevirapin Aurobindo enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Nevirapin Aurobindo nicht einnehmen.

Nevirapin Aurobindo enthält Natrium

Nevirapin Aurobindo enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Retardtablette, d.h., es

ist nahezu „natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Daten wurden nach der Einnahme von unverzögert freisetzenden Nevirapin

Tabletten gewonnen. Es ist jedoch davon auszugehen, dass sie auf alle Darreichungsformen

anwendbar sind.

Nevirapin ist ein Induktor von CYP3A und möglicherweise auch von CYP2B6, mit einer

maximalen Induktion innerhalb von 2-4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit

Mehrfachgaben.

Arzneimittel, die diesen Stoffwechselweg nutzen, können verringerte Plasmaspiegel aufweisen,

wenn sie zusammen mit Nevirapin angewendet werden. Daher wird die sorgfältige

Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit von gemeinsam mit Nevirapin angewendeten

Arzneimitteln, die der P450-Metabolisierung unterliegen, empfohlen.

Die Resorption von Nevirapin wird durch Nahrungsmittel, Antazida oder Arzneimittel, die mit

einem alkalischen Puffer formuliert sind, nicht beeinträchtigt.

Die Daten zu Wechselwirkungen werden als geometrisches Mittel mit einem 90%igen

Konfidenzintervall (90% KI) angegeben, wenn diese Daten verfügbar sind. n.b. = nicht

bestimmt,

↑ = erhöht, ↓ = verringert, ↔ = keine Auswirkung.

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Wechselwirkungen

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung

ANTIINFEKTIVA

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

NRTIs

Didanosin

100-150 mg 2 x täglich

Didanosin AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27)

Didanosin C

n.b.

Didanosin C

↔ 0,98 (0,79-1,21)

Didanosin und Nevirapin

können ohne Dosisanpassung

gleichzeitig angewendet

werden.

Emtricitabin

Emtricitabin ist kein Inhibitor der

humanen CYP 450 Enzyme.

Nevirapin und Emtricitabin

können ohne Dosisanpassung

gleichzeitig angewendet werden.

Abacavir

In humanen Lebermikrosomen

hemmte Abacavir Cytochrom P450-

Isoformen nicht.

Nevirapin und Abacavir

können ohne Dosisanpassung

gleichzeitig angewendet

werden.

Lamivudin

150 mg 2 x täglich

Keine Veränderung der scheinbaren

Clearance oder des

Verteilungsvolumens.

Dies legt nahe, dass Nevirapin

keinen Induktionseffekt auf die

Lamivudin-Clearance hat.

Lamivudin und Nevirapin

können ohne Dosisanpassung

gleichzeitig angewendet werden.

Stavudin

30/40 mg 2 x täglich

Stavudin AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)

Stavudin C

n.b.

Stavudin C

↔ 0,94 (0,86-1,03)

Nevirapin: Im Vergleich mit

historischen Kontrollgruppen waren

die Plasmaspiegel unverändert.

Stavudin und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet werden.

Tenofovirdisoproxil

275 mg 1 x täglich

Tenofovirdisoproxil-Plasmaspiegel

bleiben bei gleichzeitiger

Anwendung mit Nevirapin

unverändert.

Nevirapin-Plasmaspiegel werden

durch die gleichzeitige Anwendung

von Tenofovirdisoproxil nicht

beeinflusst.

Tenofovirdisoproxil und

Nevirapin können ohne

Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet

werden.

Zidovudin 100-200 mg

3 x täglich

Zidovudin AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudin C

n.b.

Zidovudin C

↓ 0,70 (0,49-1,04)

Nevirapin: Zidovudin hat keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik

von Nevirapin.

Zidovudin und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet werden.

Granulozytopenien sind häufig

mit Zidovudin assoziiert. Bei

Patienten, die gleichzeitig

Nevirapin und Zidovudin

erhalten, besonders bei Kindern

und Jugendlichen, bei Patienten,

die höhere Zidovudin-Dosen

erhalten oder bei Patienten mit

mangelnder

Knochenmarkreserve,

insbesondere bei fortgeschrittener

HIV-Erkrankung, besteht ein

erhöhtes Risiko für das Auftreten

von Granulozytopenie. Die

hämatologischen Parameter

dieser Patienten sind sorgfältig zu

überwachen.

NNRTIs

Efavirenz 600 mg

1 x täglich

Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)

Efavirenz C

↓ 0,68 (0,65-0,81)

Efavirenz C

↓ 0,88 (0,77-1,01)

Die gleichzeitige Anwendung

von Efavirenz und Nevirapin

(siehe Abschnitt 4.4) wird wegen

der additiven Toxizität und des

fehlenden Nutzens hinsichtlich

der Wirksamkeit beider NNRTIs

gegenüber einem NNRTI alleine

nicht empfohlen (bezüglich der

Ergebnisse der 2NN-Studie siehe

Abschnitt 5.1).

Delavirdin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung

von Nevirapin und NNRTIs wird

nicht empfohlen (siehe Abschnitt

4.4).

Etravirin

Die gleichzeitige Anwendung von

Etravirin mit Nevirapin kann zu

einer signifikanten Verminderung

der Plasmakonzentrationen von

Etravirin und einem Verlust der

therapeutischen Wirkung von

Etravirin führen.

Die gleichzeitige Anwendung

von Nevirapin und NNRTIs wird

nicht empfohlen (siehe Abschnitt

4.4).

Rilpivirin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht

Die gleichzeitige Anwendung

von Nevirapin und NNRTIs wird

nicht empfohlen (siehe Abschnitt

4.4).

PROTEASEHEMMER

Atazanavir/Ritonavir

300/100 mg 1 x täglich

400/100 mg 1 x täglich

Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg:

Atazanavir/Ritonavir AUC ↓ 0,58

(0,48-0,71)

Atazanavir/Ritonavir C

↓ 0,28

(0,20-0,40)

Atazanavir/Ritonavir C

↓ 0,72

(0,60-0,86)

Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg:

Atazanavir/Ritonavir AUC ↓ 0,81

(0,65-1,02)

Atazanavir/Ritonavir C

↓ 0,41

(0,27-0,60)

Atazanavir/Ritonavir C

↔ 1,02

(0,85-1,24)

(verglichen mit 300/100 mg ohne

Nevirapin)

Nevirapin AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)

Nevirapin C

↑ 1,32 (1,22-1,43)

Nevirapin C

↑ 1,17 (1,09-1,25)

Die gleichzeitige Anwendung

von Atazanavir/Ritonavir und

Nevirapin wird nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.4).

Darunavir/Ritonavir

400/100 mg 2 x täglich

Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)

Darunavir C

↔ 1,02 (0,79-1,32)

Darunavir C

↑ 1,40 (1,14-1,73)

Nevirapin AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)

Nevirapin C

↑ 1,47 (1,20-1,82)

Nevirapin C

↑ 1,18 (1,02-1,37)

Darunavir und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung

gleichzeitig angewendet werden.

Fosamprenavir

1.400 mg 2 x täglich

Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)

Amprenavir C

↓ 0,65 (0,49-0,85)

Amprenavir C

↓ 0,75 (0,63-0,89)

Nevirapin AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)

Nevirapin C

↑ 1,34 (1,21-1,49)

Nevirapin C

↑ 1,25 (1,14-1,37)

Die gleichzeitige Anwendung

von Fosamprenavir und

Nevirapin wird nicht empfohlen,

wenn Fosamprenavir nicht

gleichzeitig mit Ritonavir

angewendet wird (siehe

Abschnitt 4.4).

Fosamprenavir/Ritonavir

700/100 mg

2 x täglich

Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-

1,03)

Amprenavir C

↓ 0,81 (0,69-0,96)

Amprenavir C

↓ 0,97 (0,85-1,10)

Nevirapin AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)

Nevirapin C

↑ 1,22 (1,10-1,35)

Nevirapin C

↑ 1,13 (1,03-1,24)

Fosamprenavir/Ritonavir und

Nevirapin können ohne

Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet werden.

Lopinavir/Ritonavir

(Kapseln) 400/100 mg

2 x täglich

Erwachsene Patienten:

Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)

Lopinavir C

↓ 0,54 (0,28-0,74)

Lopinavir C

↓ 0,81 (0,62-0,95)

Eine Dosiserhöhung auf 533/133

mg (4 Kapseln) oder 500/125 mg

(5 Tabletten mit je 100/25 mg)

Lopinavir/Ritonavir 2 x täglich

mit einer Mahlzeit wird in

Kombination mit Nevirapin

empfohlen. Eine Dosisanpassung

von Nevirapin ist bei

gleichzeitiger Anwendung mit

Lopinavir nicht erforderlich.

Lopinavir/Ritonavir

(Lösung zum

Einnehmen)

300/75 mg/m

2 x täglich

Kinder und Jugendliche:

Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)

Lopinavir C

↓ 0,45 (0,25-0,82)

Lopinavir C

↓ 0,86 (0,64-1,16)

Bei Kindern ist eine

Dosissteigerung von

Lopinavir/Ritonavir auf 300/75

mg/m

Körperoberfläche 2 x

täglich mit einer Mahlzeit in

Betracht zu ziehen, wenn diese in

Kombination mit Nevirapin

angewendet werden. Dies gilt

besonders für Patienten, bei

denen eine verringerte

Empfindlichkeit gegenüber

Lopinavir/Ritonavir vermutet

wird.

Ritonavir

600 mg 2 x täglich

Ritonavir AUC ↔ 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavir C

↔ 0,93 (0,76-1,14)

Ritonavir C

↔ 0,93 (0,78-1,07)

Nevirapin: Die gleichzeitige

Anwendung mit Ritonavir führte zu

keiner klinisch relevanten

Veränderung des Nevirapin-

Plasmaspiegels.

Ritonavir und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung

gleichzeitig angewendet werden.

Saquinavir/Ritonavir

Begrenzte Daten zu mit Ritonavir

geboosterten Saquinavir

Weichgelatinekapseln lassen keine

klinisch relevanten

Wechselwirkungen zwischen mit

Ritonavir geboostertem Saquinavir

und Nevirapin erwarten.

Saquinavir/Ritonavir und

Nevirapin können ohne

Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet werden.

Tipranavir/Ritonavir

500/200 mg 2 x täglich

Es wurden keine spezifischen

Studien zur Erfassung von

Wechselwirkungen durchgeführt.

Die begrenzten Daten aus einer

Phase-IIa-Studie an HIV-infizierten

Patienten zeigten einen klinisch

nicht signifikanten Abfall von

Tipranavir C

um 20 %.

Tipranavir und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung

gleichzeitig angewendet werden.

ENTRY-INHIBITOREN

Enfuvirtid

Aufgrund des Stoffwechselweges

werden keine klinisch signifikanten

pharmakokinetischen

Wechselwirkungen zwischen

Enfuvirtid und Nevirapin erwartet.

Enfuvirtid und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung

gleichzeitig angewendet werden.

Maraviroc

300 mg 1 x täglich

Maraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55)

Maraviroc C

n.b.

Maraviroc C

↔ 1,54 (0,94-2,52)

verglichen mit historischen

Kontrollen

Nevirapin-Plasmakonzentrationen

wurden nicht bestimmt, es wird

keine Beeinflussung erwartet.

Maraviroc und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung

gleichzeitig angewendet werden.

INTEGRASE-INHIBITOREN

Elvitegravir/Cobicistat

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht. Cobicistat, ein

Cytochrom P450 3A-Inhibitor,

hemmt Leberenzyme - sowie andere

Stoffwechselwege - signifikant. Die

gleichzeitige Anwendung würde

daher wahrscheinlich zu

veränderten Plasmaspiegeln von

Cobicistat und Nevirapin Aurobindo

führen.

Die gleichzeitige Anwendung

von Nevirapin und Elvitegravir

in Kombination mit Cobicistat

wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Raltegravir

400 mg 2 x täglich

Es sind keine klinischen Daten

verfügbar.

Aufgrund des Stoffwechselweges

von Raltegravir wird keine

Wechselwirkung erwartet.

Raltegravir und Nevirapin

können ohne Dosisanpassung

gleichzeitig angewendet werden

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg 2 x täglich

Clarithromycin AUC ↓ 0,69 (0,62-

0,76)

Clarithromycin C

↓ 0,44 (0,30-

0,64)

Clarithromycin C

↓ 0,77 (0,69-

0,86)

Metabolit 14-OH Clarithromycin

AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73)

Metabolit 14-OH Clarithromycin

↔ 0 (0,68-1,49)

Metabolit 14-OH Clarithromycin

↑ 1,47 (1,21-1,80)

Nevirapin AUC ↑ 1,26

Nevirapin C

↑ 1,28

Nevirapin C

↑ 1,24

verglichen mit historischen

Kontrollen

Die Clarithromycin-Exposition

war signifikant herabgesetzt, die

Exposition des Metaboliten 14-

OH erhöht. Da der aktive

Metabolit von Clarithromycin

eine verringerte Aktivität gegen

Mycobacterium avium-

intracellulare

-Komplex hat, kann

auch die Gesamtaktivität gegen

Krankheitserreger verändert sein.

Eine alternative Therapie anstelle

von Clarithromycin, wie

beispielsweise Azithromycin,

sollte in Betracht gezogen

werden. Eine engmaschige

Überwachung hinsichtlich einer

Beeinträchtigung der Leber wird

empfohlen.

Rifabutin

150 oder 300 mg 1 x

täglich

Rifabutin AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)

Rifabutin C

↔ 1,07 (0,84-1,37)

Rifabutin C

↑ 1,28 (1,09-1,51)

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

↑ 1,22 (0,86-1,74)

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

↑ 1,29 (0,98-1,68)

Im Vergleich mit historischen Daten

wurde ein klinisch nicht relevanter

Anstieg der scheinbaren Clearance

von Nevirapin (um 9 %) berichtet.

Es wurden keine signifikanten

Auswirkungen auf die

Mittelwerte der

pharmakokinetischen Parameter

von Rifabutin und Nevirapin

gesehen. Rifabutin und Nevirapin

können ohne Dosisanpassung

gleichzeitig angewendet werden.

Jedoch kann es wegen der hohen

interindividuellen Variabilität bei

einigen Patienten zu einem

beträchtlichen Anstieg der

Rifabutin-Konzentration und

einem daraus resultierenden

erhöhten Risiko einer Rifabutin-

Toxizität kommen. Die

gleichzeitige Anwendung sollte

daher mit Vorsicht erfolgen.

Rifampicin

600 mg 1 x täglich

Rifampicin AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28)

Rifampicin C

n.b.

Rifampicin C

↔ 1,06 (0,91-1,22)

Nevirapin AUC ↓ 0,42

Nevirapin C

↓ 0,32

Nevirapin C

↓ 0,50

verglichen mit historischen Daten

Die gleichzeitige Anwendung

von Rifampicin und Nevirapin

wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4). Ärzte, die mit

Tuberkulose infizierte Patienten

behandeln müssen und eine

Nevirapin enthaltende Therapie

anwenden, sollten stattdessen die

gleichzeitige Anwendung mit

Rifabutin in Betracht ziehen.

ANTIMYKOTIKA

Fluconazol

200 mg 1 x täglich

Fluconazol AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

Fluconazol C

↔ 0,93 (0,86-1,01)

Fluconazol C

↔ 0,92 (0,85-0,99)

Nevirapin-Plasmaspiegel: ↑100 %

verglichen mit historischen Daten zur

alleinigen Gabe von Nevirapin

Bei gleichzeitiger Anwendung

beider Arzneimittel sollte diese

wegen der höheren Nevirapin-

Exposition mit besonderer

Sorgfalt erfolgen und sollten die

Patienten engmaschig überwacht

werden.

Itraconazol

200 mg 1 x täglich

Itraconazol AUC ↓ 0,39

Itraconazol C

↓ 0,13

Itraconazol C

↓ 0,62

Nevirapin: Die pharmakokinetischen

Parameter von Nevirapin zeigten

keine signifikante Veränderung.

Bei gleichzeitiger Anwendung

dieser beiden Arzneimittel sollte

eine Dosiserhöhung von

Itraconazol in Betracht gezogen

werden.

Ketoconazol

400 mg 1 x täglich

Ketoconazol AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40)

Ketoconazol C

n.b.

Ketoconazol C

↓ 0,56 (0,42-0,73)

Nevirapin-Plasmaspiegel: ↑ 1,15-

1,28 verglichen mit historischen

Kontrollen

Die gleichzeitige Anwendung

von Ketoconazol und Nevirapin

wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

VIROSTATIKA GEGEN CHRONISCHE HEPATITIS B UND C

Adefovir

Ergebnisse von

in-vitro

-Studien

zeigten, dass Nevirapin durch

Adefovir schwach antagonisiert wird

(siehe Abschnitt 5.1).

Dies wurde in klinischen Studien

nicht bestätigt; mit einer

verminderten Wirksamkeit ist daher

nicht zu rechnen.

Adefovir beeinflusste keine der

üblichen CYP-Isoformen, die

bekanntermaßen am menschlichen

Arzneimittel-Metabolismus beteiligt

sind, und wird renal ausgeschieden.

Es werden keine klinisch relevanten

Wechselwirkungen erwartet.

Adefovir und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet werden.

Boceprevir

Boceprevir wird teilweise durch

CYP3A4/5 metabolisiert. Die

gleichzeitige Anwendung von

Boceprivir mit Arzneimitteln, die

CYP3A4/5 induzieren oder hemmen,

könnte die Exposition erhöhen oder

vermindern. Bei gleichzeitiger

Anwendung mit einem NNRTI mit

einem ähnlichen Stoffwechselweg

wie Nevirapin waren die

Talkonzentrationen von Boceprivir

vermindert. Die klinische Relevanz

dieser beobachteten Verminderung

der Boceprivir-Talkonzentration

wurde nicht direkt bewertet.

Die gleichzeitige Anwendung

von Boceprivir und Nevirapin

wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Entecavir

Entecavir ist kein Substrat, Induktor

oder Inhibitor des Cytochrom-P450

(CYP 450)-Enzyms. Aufgrund des

Stoffwechselweges von Entecavir

werden keine klinisch relevanten

Wechselwirkungen erwartet.

Entecavir und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet werden.

Interferone

(pegyliertes Interferon

alfa-2a und alfa-2b)

Interferone haben keine bekannte

Wirkung auf CYP3A4 oder 2B6. Es

werden keine klinisch relevanten

Wechselwirkungen erwartet.

Interferone und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet werden.

Ribavirin

Ergebnisse von

in-vitro-

-Studien

zeigten, dass Nevirapin durch

Ribavirin schwach antagonisiert wird

(siehe Abschnitt 5.1).

Dies wurde in klinischen Studien

nicht bestätigt; mit einer

verminderten Wirksamkeit ist daher

nicht zu rechnen.

Ribavirin hemmt nicht die

Cytochrom-P450-Enzyme.

Toxizitätsstudien ergaben keinen

Hinweis, dass Ribavirin

Leberenzyme induziert. Es werden

keine klinisch relevanten

Wechselwirkungen erwartet.

Ribavirin und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet werden.

Telaprevir

Telaprevir wird in der Leber durch

CYP3A4 metabolisiert und ist ein

Substrat des P-Glycoproteins. Es

können auch andere Enzyme am

Metabolismus beteiligt sein. Die

Die gleichzeitige Anwendung

von Telaprevir und Nevirapin

sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei

gleichzeitiger Anwendung mit

Nevirapin sollte eine Anpassung

gleichzeitige Anwendung von

Telaprevir und Arzneimitteln, die

CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein

induzieren, kann zu einer

verminderten Plasmakonzentration

von Telaprevir führen. Es wurden

keine Studien zur Erfassung von

Wechselwirkungen von Telaprevir

und Nevirapin durchgeführt, jedoch

zeigten Wechselwirkungsstudien mit

Telaprevir und einem NNRTI mit

einem ähnlichen Stoffwechselweg

wie Nevirapin für beide Arzneimittel

verminderte Plasmaspiegel.

Ergebnisse von

Wechselwirkungsstudien mit

Telaprevir und Efavirenz zeigen, dass

bei der gemeinsamen Anwendung

von Telaprevir mit P450-Induktoren

Vorsicht geboten ist.

der Telaprevir-Dosis erwogen

werden.

Telbivudin

Telbivudin ist kein Substrat, Induktor

oder Inhibitor des Cytochrom-P450

(CYP 450)-Enzyms. Aufgrund des

Stoffwechselweges von Telbivudin

werden keine klinisch relevanten

Wechselwirkungen erwartet.

Telbivudin und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet werden.

ANTAZIDA

Cimetidin

Cimetidin: Es wurde keine

signifikante Auswirkung auf die

pharmakokinetischen Parameter von

Cimetidin beobachtet.

Nevirapin C

↑ 1,07

Cimetidin und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet werden.

ANTITHROMBOTIKA

Warfarin

Die Interaktion zwischen Nevirapin

und dem Antithrombotikum Warfarin

ist komplex. Bei gleichzeitiger

Anwendung

kann es sowohl zur Zunahme als auch

zur Abnahme der Gerinnungszeit

kommen

Eine engmaschige Überwachung

der Gerinnungsparameter ist

erforderlich.

KONTRAZEPTIVA

Depot-

Medroxyprogesteron-

Acetat (DMPA)

150 mg alle 3 Monate

DMPA AUC ↔

DMPA C

DMPA C

Nevirapin AUC ↑ 1,20

Nevirapin C

↑ 1,20

Die gleichzeitige Anwendung mit

Nevirapin veränderte die

suppressive Wirkung von DMPA

auf den Eisprung nicht.

DMPA und Nevirapin können

ohne Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet werden.

Ethinylestradiol (EE)

0,035 mg

Norethindron (NET)

1,0 mg 1 x täglich

EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)

EE C

n.b.

EE C

↔ 0,94 (0,79-1,12)

NET AUC ↓ 1,81 (0,70-0,93)

NET C

n.b.

NET C

↓ 0,84 (0,73-0,97)

Frauen, die Nevirapin einnehmen,

sollten keine oralen hormonellen

Kontrazeptiva als einzige

Methode zur

Schwangerschaftsverhütung

anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Welche Dosierungen für

hormonelle Kontrazeptiva (oral

oder in anderen

Anwendungsformen) in

Kombination mit Nevirapin

hinsichtlich Sicherheit und

Wirksamkeit angemessen sind,

wurde - mit Ausnahme der

Kombination mit DMPA - nicht

ermittelt.

ANALGETIKA/OPIOIDE

Methadon

Individuelle Dosierung

des Patienten

Methadon AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)

Methadon C

n.b.

Methadon C

↓ 0,58 (0,50-0,67)

Patienten unter Methadon, die

eine Nevirapin-Therapie

beginnen, sollten auf

Entzugssymptome beobachtet

werden; ihre Methadon-Dosis ist

entsprechend anzupassen.

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut (

Hypericum

perforatum

Nevirapin-Serumkonzentrationen

können durch gleichzeitige

Anwendung von pflanzlichen

Zubereitungen, die Johanniskraut

Hypericum perforatum

) enthalten,

verringert werden. Dies geht auf die

Induktion von Arzneimittel

metabolisierenden Enzymen bzw.

Transportproteinen durch

Johanniskraut

zurück.

Pflanzliche Zubereitungen, die

Johanniskraut enthalten, dürfen

nicht gleichzeitig mit Nevirapin

angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3). Falls ein Patient

bereits Johanniskraut zu sich

nimmt, sind Nevirapin und

möglichst auch

Virenkonzentrationen zu

überprüfen und ist die Einnahme

von Johanniskraut abzubrechen.

Nach dem Absetzen von

Johanniskraut können die

Nevirapin-Konzentrationen

ansteigen.

Die Nevirapin-Dosierung könnte

einer Anpassung bedürfen. Die

Induktionswirkung kann nach

Absetzen von Johanniskraut 2

Wochen und länger anhalten.

Weitere Angaben

Nevirapin-Metaboliten: In Studien mit humanen Lebermikrosomen konnte gezeigt werden, dass

die Bildung hydroxylierter Nevirapin-Metaboliten in Anwesenheit von Dapson, Rifabutin,

Rifampicin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol nicht beeinträchtigt wurde. Ketoconazol und

Erythromycin hemmten die Bildung dieser Metaboliten signifikant.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter dürfen orale Kontrazeptiva nicht als einzige Methode zur

Schwangerschaftsverhütung anwenden, weil Nevirapin die Plasmakonzentration dieser

Arzneimittel verringern könnte (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft

Derzeit verfügbare Daten von Schwangeren zeigen keine zu Missbildungen führende oder den

Fetus/das Neugeborene betreffende Toxizität. Bisher sind keine anderen einschlägigen

epidemiologischen Daten verfügbar. In reproduktionstoxikologischen Studien, die an trächtigen

Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, konnten keine teratogenen Wirkungen

nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten

Studien bei schwangeren Frauen vor. Es ist Vorsicht geboten, wenn Nevirapin schwangeren

Frauen verschrieben wird (siehe Abschnitt 4.4). Da Lebertoxizität bei Frauen mit einer CD4+-

Zellzahl > 250 mm

und nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma (≥ 50 Kopien/ml) häufiger

auftritt, sollte dieser Umstand bei der therapeutischen Entscheidung in Betracht gezogen werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Es bestehen keine hinreichenden Belege dafür, dass das Fehlen eines erhöhten Toxizitätsrisikos,

wie es bei vorbehandelten Frauen mit nicht nachweisbarer Viruslast (< 50 HIV-1-Kopien/ml im

Plasma) und CD4+-Zellzahlen > 250 Zellen/mm

zu Beginn der Nevirapin-Behandlung

festgestellt wurde, auch auf schwangere Frauen übertragen werden kann. In allen

randomisierten Studien, die sich speziell mit diesem Thema beschäftigten, waren Schwangere

von der Teilnahme ausgeschlossen, und auch in den Kohortenstudien ebenso wie in den

Metaanalysen waren Schwangere zahlenmäßig unterrepräsentiert.

Stillzeit

Nevirapin passiert leicht die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. HIV-infizierten

Müttern wird empfohlen, ihre Kinder nicht zu stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-

Übertragung zu vermeiden. Stillenden Müttern wird empfohlen abzustillen, wenn sie mit

Nevirapin behandelt werden.

Fertilität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten eine Beeinträchtigung der Fertilität

nachgewiesen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollten die Patienten darauf hingewiesen

werden, dass während der Nevirapin-Behandlung Nebenwirkungen wie Müdigkeit auftreten

können. Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist

daher Vorsicht geboten.

Beim Auftreten von Müdigkeit sollten Patienten potenziell gefährliche Tätigkeiten (z. B.

Teilnahme am Straßenverkehr, Bedienen von Maschinen) vermeiden.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in den klinischen Studien 1100.1486 (VERxVE) am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen, die mit Nevirapin Retardtabletten bei bisher unbehandelten Patienten

(einschließlich der Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Nevirapin) in Verbindung

gebracht wurden, waren Hautausschlag, Übelkeit, abnormer Leberfunktionstest,

Kopfschmerzen, Müdigkeit, Hepatitis, Bauchschmerzen, Durchfall und Fieber. Es wurden keine

zusätzlichen Nebenwirkungen für Nevirapin Retardtabletten beobachtet, die nicht bereits für die

unverzögert freisetzenden Nevirapin Tabletten und Nevirapin Suspension zum Einnehmen

identifiziert wurden

Die Erfahrungen nach Markteinführung von Nevirapin zeigten als schwerwiegendste Nebenwirkungen

Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse, schwere Hepatitis bzw. Leberversagen und

arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, in Form von

Hautausschlag zusammen mit anderen konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Arthralgie, Myalgie

und Lymphadenopathie sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als Hepatitis,

Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert. Die ersten 18

Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, während dessen engmaschige Überwachung

erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Von folgenden Nebenwirkungen wurde berichtet, die möglicherweise mit der Anwendung von

Nevirapin Retardtabletten in Zusammenhang stehen. Die nachfolgenden Angaben zur

Häufigkeit basieren auf den Rohdaten zur Nebenwirkungsinzidenz, die in den

Behandlungsgruppen mit unverzögert freisetzendem Nevirapin (Einleitungsphase, Tabelle 1)

und Nevirapin Retardtabletten (randomisierte Phase/Erhaltungsphase, Tabelle 2) der klinischen

Studie 1100.1486, in der 1.068 Patienten Nevirapin und eine Therapie mit

Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin erhielten, beobachtet wurde.

Die Häufigkeit ist gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥

1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr

selten (≥ 1/10.000).

Tabelle 1: Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Nevirapin

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

gelegentlich: Granulozytopenie

selten:

Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

gelegentlich: Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödem,

Urtikaria), arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen, anaphylaktische Reaktionen

Erkrankungen des Nervensystems

häufig:

Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

häufig:

Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhö

gelegentlich: Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungen

gelegentlich: Gelbsucht, fulminante Hepatitis (mit möglicherweise tödlichem Ausgang)

selten:

Hepatitis (einschließlich schwere und lebensbedrohliche Leberschädigungen)

(0,09 %)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

häufig:

Hautausschlag (6,7 %)

gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse (mit möglicherweise

tödlichem Ausgang) (0,2 %), Angioödem, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

gelegentlich: Arthralgie, Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

häufig:

Fieber, Müdigkeit

Untersuchungen

gelegentlich: von der Norm abweichende Leberfunktionstests (erhöhte ALT, erhöhte

Transaminasen, erhöhte AST, erhöhte γ-GT, erhöhte Leberenzymwerte,

Hypertransaminasämie), verringerter Phosphorwert im Blut, erhöhter Blutdruck

Tabelle 2: Erhaltungsphase mit Nevirapin Retardtabletten

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

gelegentlich: Anämie, Granulozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

gelegentlich: Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödem,

Urtikaria), arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen, anaphylaktische Reaktionen

Erkrankungen des Nervensystems

häufig:

Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

häufig:

Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

Leber- und Gallenerkrankungen

häufig:

Hepatitis (einschließlich schwere und lebensbedrohliche Leberschädigungen)

(1,6 %)

gelegentlich: Gelbsucht, fulminante Hepatitis (mit möglicherweise tödlichem Ausgang)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

häufig:

Hautausschlag (5,7 %)

gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse (mit möglicherweise

tödlichem Ausgang) (0,6 %), Angioödem, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

gelegentlich: Arthralgie, Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

häufig:

Müdigkeit

gelegentlich: Fieber

Untersuchungen

häufig:

von der Norm abweichende Leberfunktionstests (erhöhte ALT, erhöhte

Transaminasen, erhöhte AST, erhöhte γ-GT, erhöhte Leberenzymwerte,

Hypertransaminasämie), verringerter Phosphorwert im Blut, erhöhter Blutdruck

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen zeigten sich in anderen Nevirapin-Studien oder nach

Markteinführung, wurden jedoch nicht in der randomisierten, kontrollierten Studie 1100.1486

beobachtet.

Da Granulozytopenie, arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen, anaphylaktische Reaktionen, Gelbsucht, fulminante Hepatitis (mit möglicherweise

tödlichem Ausgang), Urtikaria, verringerter Phosphorwert im Blut und erhöhter Blutdruck

während der Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Nevirapin nicht in Studie

1100.1486 beobachtet wurden, wurde die Häufigkeitskategorie anhand statistischer

Berechnungen basierend auf der Gesamtanzahl der Patienten ermittelt, die während der

Einleitungsphase der randomisierten kontrollierten klinischen Studie 1100.1486 unverzögert

freisetzendes Nevirapin erhielten (n = 1.068).

Dementsprechend, da Anämie, Granulozytopenie, anaphylaktische Reaktionen, Gelbsucht,

Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse (mit möglicherweise tödlichem

Ausgang), Angioödem, verringerter Phosphorwert im Blut und erhöhter Blutdruck während der

Erhaltungsphase mit Nevirapin Retardtabletten in Studie 1100.1486 nicht beobachtet wurden,

wurde die Häufigkeitskategorie anhand statistischer Berechnungen basierend auf der

Gesamtanzahl der Patienten ermittelt, die während der Erhaltungsphase der randomisierten

kontrollierten klinischen Studie 1100.1486 Nevirapin-Retardtabletten erhielten (n = 505).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der

Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Von den folgenden Nebenwirkungen wurde ebenfalls berichtet, wenn Nevirapin in Kombination

mit anderen antiretroviralen Substanzen angewendet wurde: Pankreatitis, periphere Neuropathie

und Thrombozytopenie. Diese Nebenwirkungen treten häufig in Verbindung mit anderen

antiretroviralen Substanzen auf und können erwartet werden, wenn Nevirapin in Kombination

mit diesen angewendet wird; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie auf die Behandlung mit

Nevirapin zurückzuführen sind.

Selten wurde über hepatorenale Syndrome berichtet.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der

Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf

asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch

Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis)

vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten

Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer

antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist

unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Haut- und Unterhautgewebe

Die häufigste klinische Nebenwirkung von Nevirapin ist Hautausschlag. Der Hautausschlag ist

in der Regel eine leicht bis mäßig ausgeprägte makulopapulöse, erythematöse Hauteruption mit

oder ohne Juckreiz, die am Stamm, im Gesicht und an den Extremitäten auftritt.

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödem und

Urtikaria) wurden berichtet. Hautausschläge treten isoliert oder in Verbindung mit

arzneimittelbedingten Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, in Form von

Hautausschlag zusammen mit anderen konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Arthralgie,

Myalgie und Lymphadenopathie sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche

sich als Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert, auf.

Bei mit Nevirapin behandelten Patienten traten schwerwiegende und lebensbedrohliche

Auswirkungen auf die Haut auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch

epidermale Nekrolyse (TEN).

Letale Verläufe von SJS, TEN und arzneimittelbedingten Reaktionen mit Eosinophilie und

systemischen Symptomen sind bekannt geworden. Die Mehrzahl der schwerwiegenden

Hautausschläge trat innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf; bei einigen war eine

stationäre Aufnahme und bei einem Patienten eine chirurgische Intervention erforderlich (siehe

Abschnitt 4.4).

In der Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten zuvor nicht antiretroviral behandelte Patienten 14

Tage lang 1 x täglich eine Einleitungsdosis von 200 mg an unverzögert freisetzendem Nevirapin

(n = 1.068) und wurden dann randomisiert der Behandlung mit 200 mg an unverzögert

freisetzendem Nevirapin 2 x täglich oder Retardtabletten mit 400 mg Nevirapin 1 x täglich

zugeteilt. Alle Patienten erhielten Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin als Basistherapie. Die

Daten zur Sicherheit beinhalteten alle Patientenvisiten bis zu dem Zeitpunkt, an dem der letzte

Patient 144 Wochen der Studie vollendet hatte. Diese schließen Sicherheitsdaten von

Patientenvisiten der nach 144 Wochen durchgeführten Open-Label-Extension-Studie ein (an der

Patienten aller Behandlungsgruppen teilnehmen konnten, die die verblindete Phase über 144

Wochen vollendet hatten). Schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Hautausschlag, der auf

die Nevirapin-Behandlung zurückgeführt wurde, trat während der Einleitungsphase mit

unverzögert freisetzendem Nevirapin bei 1,1 % der Patienten auf. Schwerwiegende

Hautausschläge traten während der randomisierten Phase bei 1,4 % der mit unverzögert

freisetzendem Nevirapin behandelten Patienten bzw. bei 0,2 % der mit Nevirapin

Retardtabletten behandelten Patienten auf. Lebensbedrohliche (Grad 4) Hautausschläge, die in

einem vermuteten Zusammenhang mit Nevirapin stehen, wurden während der randomisierten

Phase dieser Studie nicht berichtet. In der Studie wird von sechs Fällen mit Stevens-Johnson-

Syndrom berichtet, die alle bis auf einen Fall innerhalb der ersten 30 Tage der Nevirapin-

Behandlung auftraten.

In der Studie 1100.1526 (TRANxITION) wurden Patienten, die über mindestens 18 Wochen 2 x

täglich 200 mg an unverzögert freisetzendem Nevirapin erhalten hatten, randomisiert der

Gruppe, die 1 x täglich Nevirapin 400 mg Retardtabletten (n = 295) erhielt, oder der Gruppe, bei

der die Behandlung mit unverzögert freisetzendem Nevirapin (n = 148) fortgesetzt wurde,

zugeteilt. In dieser Studie trat in keiner der Behandlungsgruppen ein Hautausschlag Grad 3 oder

4 auf.

Leber und Galle

Die meisten beobachteten Veränderungen von Laborwerten sind Anstiege von

Leberfunktionswerten, darunter ALT, AST,

-GT, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase.

Am häufigsten sind asymptomatische Anstiege der

-GT-Konzentration. Von Ikterus-Fällen ist

berichtet worden. Fälle von Hepatitis (schwere und lebensbedrohliche Leberschädigung,

einschließlich letal verlaufener akuter Lebernekrose) sind bei mit Nevirapin behandelten

Patienten festgestellt worden. Der beste Indikator für nachfolgende schwerwiegende hepatische

Ereignisse waren erhöhte Leberfunktionswerte zu Beginn der Behandlung. Die ersten 18

Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, während dessen eine engmaschige

Überwachung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

In der Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten zuvor unbehandelte Patienten 14 Tage lang 1 x

täglich eine Einleitungsdosis von 200 mg unverzögert freisetzendem Nevirapin und wurden

dann randomisiert der Behandlung mit 200 mg an unverzögert freisetzendem Nevirapin 2 x

täglich oder Nevirapin 400 mg Retardtabletten 1 x täglich zugeteilt. Alle Patienten erhielten

Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin als Basistherapie. Die Patienten wurden mit CD4-

Zellzahlen von < 250 Zellen/mm

(Frauen) und < 400 Zellen/mm

(Männer) in die Studie

aufgenommen. Daten zu möglichen Symptomen hepatischer Ereignisse wurden in dieser Studie

prospektiv erfasst. Die Daten zur Sicherheit beinhalten alle Patientenvisiten bis zu dem

Zeitpunkt, an dem der letzte Patient die 144. Woche der Studie vollendet hatte. Die Inzidenz

von symptomatischen hepatischen Ereignissen während der Einleitungsphase mit unverzögert

freisetzendem Nevirapin lag bei 0,5 %. Nach der Einleitungsphase lag die Inzidenz

symptomatischer hepatischer Ereignisse in der Gruppe der mit unverzögert freisetzendem

Nevirapin behandelten Patienten bei 2,4 %, während sie in der mit Nevirapin Retardtabletten

behandelten Gruppe 1,6 % betrug. Insgesamt war die Inzidenz symptomatischer hepatischer

Ereignisse unter den in die VERxVE-Studie eingeschlossenen männlichen und weiblichen

Patienten vergleichbar.

In der Studie 1100.1526 (TRANxITION) wurden in keiner der Behandlungsgruppen klinische

hepatische Ereignisse Grad 3 oder 4 beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Gemäß der Erfahrung mit unverzögert freisetzendem Nevirapin und Nevirapin Suspension zum

Einnehmen mit 361 in klinischen Studien behandelten Kindern und Jugendlichen – von denen

die Mehrzahl eine Kombinationsbehandlung mit Zidovudin und/oder Didanosin erhielten –

waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die mit Nevirapin in Verbindung gebracht

wurden, ähnlich denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Granulozytopenie wurde bei

Kindern häufiger festgestellt. In einer offenen klinischen Studie (ACTG 180) trat

Granulozytopenie – bewertet als in Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehend – bei 5 von

37 Patienten (13,5 %) auf. In ACTG 245, einer doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie,

betrug die Häufigkeit schwerer in Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehender

Granulozytopenien 5 von 305 Patienten (1,6 %). Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom

oder Übergangssyndrom vom Stevens-Johnson-Syndrom zu toxisch epidermaler Nekrolyse sind

bei diesem Kollektiv beobachtet worden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses

des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Für eine Nevirapin-Überdosierung ist kein Antidot bekannt. Es wurden Fälle von

Überdosierungen mit Tagesdosen zwischen 800 mg und 6.000 mg über bis zu 15 Tage berichtet.

Bei diesen Patienten wurden Ödeme, Erythema nodosum, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerz,

Schlaflosigkeit, Übelkeit, pulmonale Infiltrate, Hautausschlag, Schwindel, Erbrechen, erhöhte

Transaminasen und Gewichtsverlust beobachtet. All diese Erscheinungen verschwanden nach

dem Absetzen von Nevirapin.

Kinder und Jugendliche

Es wurde ein Fall einer versehentlichen massiven Überdosierung bei einem Neugeborenen

berichtet. Die eingenommene Dosis überschritt die empfohlene Tagesdosis von 2 mg/kg um das

40-Fache.

Es wurden eine leichte isolierte Neutropenie und Hyperlaktatämie beobachtet, die sich innerhalb

einer Woche ohne klinische Komplikationen spontan zurückbildeten. Der Entwicklungsverlauf

des Kindes war auch ein Jahr nach der Geburt unauffällig

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung,

nichtnukleosidischer Reverser-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code: J05AG01

Wirkmechanismus

Nevirapin ist ein NNRTI des HIV-1. Nevirapin ist ein nicht-kompetitiver Hemmer der reversen

Transkriptase von HIV-1, der jedoch die Wirkung der reversen Transkriptase von HIV-2 oder

der eukaryoten DNA-Polymerasen α; β; γ; oder δ, biologisch nicht signifikant hemmt.

Antivirale Wirkung

in vitro

Der mediane EC

-Wert (50 %ige Hemmkonzentration) von Nevirapin liegt bei 63 nM gegen

ein Testpanel von HIV-1-Isolaten der Gruppe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G und H

sowie von zirkulierenden rekombinanten Formen (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG und

CRF12_BF, die sich in humanembryonischen Nierenzellen 293 replizieren. Bei einem

Testpanel von 2.923 klinischen HIV-1-Isolaten vorwiegend des Subtyps B betrug der mittlere

-Wert 90 nM. Vergleichbare EC

-Werte wurden bei der Messung der antiviralen Aktivität

von Nevirapin in peripheren mononuklearen Blutzellen, bei von Monozyten abgeleiteten

Makrophagen oder lymphoblastoiden Zelllinien erreicht

Nevirapin hatte in Zellkulturen keine antivirale Aktivität gegen Isolate von HIV-1 der Gruppe O

und gegen HIV-2-Isolate.

Die Anti-HIV-1-Aktivität von Nevirapin in Kombination mit Efavirenz erwies sich

in vitro

stark antagonistisch (siehe Abschnitt 4.5) und als additiv bis antagonistisch in Kombination mit

dem Proteasehemmer Ritonavir oder dem Fusionshemmer Enfuvirtid. Nevirapin zeigte eine

additive bis synergistische Anti-HIV-1-Aktivität in Kombination mit den Proteasehemmern

Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir und Tipranavir sowie mit den NRTIs

Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovirdisoproxil und Zidovudin.

Die Anti-HIV-1-Aktivität von Nevirapin wurde

in vitro

durch das Anti-HBV-Arzneimittel

Adefovir und das Anti-HCV-Arzneimittel Ribavirin antagonisiert.

Resistenz

HIV-1-Isolate mit einer verringerten Empfindlichkeit (100-250fach) gegenüber Nevirapin

entwickeln sich in Zellkulturen. Untersuchungen des Genotyps zeigten Mutationen des HIV-1-

RT-Gens Y181C und/oder V106A in Abhängigkeit von dem eingesetzten Virusstamm und der

eingesetzten Zelllinie.

Die Zeit bis zum Eintreten einer Nevirapin-Resistenz blieb bei Zellkulturen unverändert, wenn

zur Auswahl Nevirapin in Kombination mit mehreren anderen NNRTIs gehörte.

Die genotypische Auswertung der Isolate bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, bei

denen ein virologisches Therapieversagen auftrat (n = 71) und die über 48 Wochen 1 x täglich

(n = 25) oder 2 x täglich (n = 46) mit Nevirapin in Kombination mit Lamivudin und Stavudin

behandelt wurden, zeigte, dass Isolate von 8/25 bzw.

23/46 Patienten eine oder mehrere der folgenden mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten

Substitutionen enthielten: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L,

A98G, F227L und M230L.

Eine genotypische Analyse wurde bei Isolaten von 86 zuvor antiretroviral unbehandelten

Patienten durchgeführt, die die VERxVE-Studie (1100.1486) aufgrund eines virologischen

Therapieversagens (Rebound, partielles Ansprechen) oder aufgrund von unerwünschten

Ereignissen abbrachen oder bei denen es im Verlauf der Studie zu einem transienten Anstieg der

Viruslast kam. Die Analyse dieser Proben von Patienten, die 2 x täglich unverzögert

freisetzendes Nevirapin oder 1 x täglich Nevirapin Retardtabletten in Kombination mit

Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin erhielten, zeigte, dass Isolate von 50 Patienten

Resistenzmutationen aufwiesen, die bei einem Nevirapin-basierten Behandlungsschema

erwartet werden. Von diesen 50 Patienten entwickelten 28 eine Resistenz gegenüber Efavirenz

und 39 eine Resistenz gegenüber Etravirin (die am häufigsten aufgetretene Resistenzmutation

war Y181C). Es gab keine Unterschiede in Bezug auf die eingenommene Formulierung

(Tabletten mit unverzögerter Freisetzung 2 x täglich oder Retardtabletten 1 x täglich).

Die beobachteten Mutationen bei Therapieversagen waren Mutationen, die bei einem

Nevirapin-basierten Behandlungsschema erwartet werden. Es wurden zwei neue Substitutionen

an Codons, die zuvor mit Nevirapin-Resistenz assoziiert wurden, beobachtet: Ein Patient mit

Y181I in der mit Nevirapin Retardtabletten behandelten Gruppe und ein Patient mit Y188N in

der mit unverzögert freisetzendem Nevirapin behandelten Gruppe. Die Resistenz gegenüber

Nevirapin wurde im Phänotyp bestätigt.

Kreuzresistenz

In vitro

ist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stämmen, die kreuzresistent gegenüber NNRTIs

sind, zu beobachten. Bei einem virologischen Therapieversagen mit Nevirapin ist eine

Kreuzresistenz gegen Delavirdin und Efavirenz zu erwarten. Je nach den Ergebnissen der

Resistenztestung kann im Anschluss ein Regime angewandt werden, das Etravirin enthält. Eine

Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und entweder HIV-Proteasehemmern, HIV-Integrase-

Inhibitoren oder HIV-Entry-Inhibitoren ist unwahrscheinlich, da sich die betroffenen

Zielstrukturen unterscheiden. In gleicher Weise ist die Möglichkeit einer Kreuzresistenz

zwischen Nevirapin und den NRTIs gering, da die Moleküle verschiedene Bindungsstellen an

der reversen Transkriptase haben.

Klinische Ergebnisse

Nevirapin ist sowohl an bisher unbehandelten als auch an vorbehandelten Patienten geprüft

worden.

Klinische Studien mit Retardtabletten

Die klinische Wirksamkeit von Nevirapin Retardtabletten basiert auf 48-Wochen-Daten einer

randomisierten, doppelblinden Double-Dummy-Phase-III-Studie (VERxVE – Studie

1100.1486) mit zuvor unbehandelten Patienten sowie auf 24-Wochen-Daten einer

randomisierten, unverblindeten Studie mit Patienten, deren Behandlung von der 2 x täglichen

Einnahme von unverzögert freisetzendem Nevirapin auf die 1 x tägliche Einnahme von

Nevirapin Retardtabletten umgestellt wurde (TRANxITION – Studie 1100.1526).

Zuvor unbehandelte Patienten

Bei der VERxVE-Studie (Studie 1100.1486) handelt es sich um eine Phase-III-Studie, in der

zuvor unbehandelte Patienten 1 x täglich 200 mg unverzögert freisetzendes Nevirapin über 14

Tage einnahmen und dann randomisiert der Behandlung mit 200 mg unverzögert freisetzendem

Nevirapin 2 x täglich oder Nevirapin 400 mg Retardtabletten 1 x täglich zugeteilt wurden. Alle

Patienten erhielten Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin als Basisherapie. Die Randomisierung

wurde durch Screening der HIV-1-RNA-Konzentration (≤ 100.000 Kopien/ml und > 100.000

Kopien/ml) stratifiziert.

Ausgewählte Patientendaten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn werden in Tabelle 1

aufgeführt.

Tabelle 1: Patientendaten und Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie 1100.1486

Nevirapin

unverzögert freisetzend

n = 508*

Nevirapin

Retardtabletten

n = 505

Geschlecht

- Männlich

- Weiblich

85 %

15 %

85 %

15 %

Ethnische Zugehörigkeit

- Weiß

- Schwarz

- Asiatisch

- Sonstige**

74 %

22 %

77 %

19 %

Region

- Nordamerika

- Europa

- Lateinamerika

- Afrika

30 %

50 %

10 %

11 %

28 %

51 %

12 %

10 %

HIV-1-RNA im Plasma zu Studienbeginn (log

10

Kopien/ml)

- Mittelwert (Standardabweichung)

- ≤ 100.000

- > 100.000

4,7 (0,6)

66 %

34 %

4,7 (0,7)

67 %

33 %

CD4-Zellzahl zu Studienbeginn (Zellen/mm

3

)

- Mittelwert (Standardabweichung)

228 (86)

230 (81)

HIV-1 Subtyp

- Nicht-B

71 %

29 %

75 %

24 %

Einschließlich 2 Patienten, die zwar randomisiert wurden, die verblindeten Arzneimittel

jedoch nie erhalten haben.

Einschließlich indigene Völker Amerikas/Ureinwohner Alaskas und

Hawaiianer/Ureinwohner der pazifischen Inseln.

Tabelle 2 enthält die Ergebnisse der VERxVE-Studie (1100.1486) nach Woche 48. Diese

Ergebnisse beziehen sich auf alle Patienten, die nach der 14-tägigen Einleitungsphase mit

unverzögert freisetzendem Nevirapin randomisiert wurden und mindestens eine Dosis des

verblindeten Arzneimittels erhalten haben.

Tabelle 2: Ergebnisse der Studie 1100.1486 nach 48 Wochen*

Nevirapin

unverzögert

freisetzend

n = 506

Nevirapin

Retardtabletten

n =5 05

Virologisches Ansprechen (HIV-1-RNA < 50

Kopien/ml)

75,9 %

81,0 %

Virologisches Therapieversagen

5,9 %

3,2 %

- Keine Unterdrückung bis Woche 48

- Rebound

2,6 %

3,4 %

1,0 %

2,2 %

Abbruch der Einnahme des Arzneimittels vor

Woche 48

18,2 %

15,8 %

- Tod

- Unerwünschte Ereignisse

- Sonstige**

0,6 %

8,3 %

9,3 %

0,2 %

6,3 %

9,4 %

Einschließlich der Patienten, die nach der Randomisierung mindestens eine Dosis des

verblindeten Arzneimittels erhalten haben. Patienten, die die Behandlung während der

Einleitungsphase abgebrochen haben, wurden ausgeschlossen.

Einschließlich Patienten, die aus der Beobachtung herausgefallen sind, die ihre

Einverständniserklärung widerrufen haben, die die Therapie nicht befolgt haben, die

schwanger wurden, bei denen keine Wirkung beobachtet wurde etc.

Nach Woche 48 lag die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Bezug auf die CD4-

Zellzahl bei der Gruppe, die mit unverzögert freisetzendem Nevirapin behandelt wurde, bei 184

Zellen/mm

, während die mittlere Änderung für die mit Nevirapin Retardtabletten behandelte

Gruppe bei 197 Zellen/mm

lag.

Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der Studie 1100.1486 in Woche 48 (nach der Randomisierung)

im Vergleich zur Viruslast bei Studienbeginn.

Tabelle 3: Ergebnisse der Studie 1100.1486 nach 48 Wochen im Vergleich zur Viruslast zu

Studienbeginn*

Anzahl der ansprechenden Patienten /

Gesamtzahl (%)

Unterschied in %

(95 %- Konfidenz-

intervall)

Nevirapin

unverzögert

freisetzend

Nevirapin

Retardtabletten

Stratum für HIV-1-

Viruslast zu

Studienbeginn

(Kopien/ml)

- ≤ 100,000

- > 100,000

240/303 (79,2 %)

144/203 (70,9 %)

267/311 (85,0 %)

142/194 (73,2 %)

6.6 (0,7; 12,6)

2.3 (−6,6; 11,1)

Insgesamt

384/506 (75,9 %)

409/505 (81,0 %)

4.9 (−0,1, 10,0)**

Einschließlich der Patienten, die nach der Randomisierung mindestens eine Dosis des

verblindeten Arzneimittels erhalten haben. Patienten, die die Behandlung während der

Einleitungsphase abgebrochen haben, wurden ausgeschlossen.

Basierend auf der Cochran-Statistik mit Kontinuitätskorrektur für die Varianzberechnung.

Der Gesamtprozentsatz der auf die Behandlung ansprechenden Patienten in Studie 1100.1486

(einschließlich Einleitungsphase) liegt unabhängig von der Formulierung bei 793/1.068 = 74,3

%. Die Anzahl von 1.068 beinhaltet 55 Patienten, die die Behandlung während der

Einleitungsphase abgebrochen haben und 2 Patienten, die zwar randomisiert wurden, aber nie

mit der zugeteilten Dosis behandelt wurden. 793 ist die Anzahl der Patienten, die bis Woche 48

auf die Behandlung angesprochen haben; 384 Patienten hatten unverzögert freisetzendes

Nevirapin

und 409 Patienten Retardtabletten erhalten.

Lipidwerte, Änderung im Vergleich zu Studienbeginn

Die Änderungen der Nüchtern-Lipide im Vergleich zum Studienbeginn werden in Tabelle 4

aufgeführt.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Lipid-Laborwerte zu Studienbeginn (Screening) und

nach Woche 48 – Studie 1100.1486

Nevirapin unverzögert

freisetzend

Nevirapin Retardtabletten

Studien-

beginn

(Mittel-

wert)

n = 503

Woche

48

(Mittel-

wert)

n = 407

Änderu

ng in

%*

n = 406

Studien-

beginn

(Mittel-

wert)

n = 505

Woche

48

(Mittel-

wert)

n = 419

Änderun

g in %*

n = 419

LDL (mg/dl)

HDL (mg/dl)

Gesamtcholesterin

(mg/dl)

Gesamtcholesterin/HDL

Triglyzerides (mg/dl)

98,8

38,8

163,8

131,2

110,0

52,2

186,5

124,5

+ 32

+ 13

- 14

98,3

39,0

163,2

132,8

109,5

50,0

183,8

127,5

+ 27

+ 11

- 12

* Die Änderung in % ist nicht die einfache Differenz zwischen den Mittelwerten zu

Studienbeginn und den Werten nach Woche 48, sondern der Median der Änderungen nach

Woche 48 im Vergleich zu Studienbeginn für jeden einzelnen Patienten.

Patienten, die von unverzögert freisetzendem Nevirapin auf Nevirapin Retardtabletten

umgestellt werden

Die TRANxITION-Studie (Studie 1100.1526) ist eine Phase-III-Studie zur Bewertung der

Sicherheit und der antiviralen Wirkung bei Patienten, die von unverzögert freisetzendem

Nevirapin auf Nevirapin Retardtabletten umgestellt werden. In dieser offenen Studie wurden

443 Patienten mit einem bereits bestehenden antiviralen Behandlungsschema mit 200 mg

unverzögert freisetzendem Nevirapin 2 x täglich und mit einer HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml

im Verhältnis von 2:1 randomisiert und einer Behandlung mit Nevirapin 400 mg Retardtabletten

1 x täglich oder 200 mg an unverzögert freisetzendem Nevirapin 2 x täglich zugeteilt. Ungefähr

die Hälfte der Patienten erhielt eine Basistherapie mit Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin,

während die restlichen Patienten Abacavirsulfat und Lamivudin oder Zidovudin und Lamivudin

erhielten. Ungefähr die Hälfte der Patienten war vor der Teilnahme an der Studie 1100.1526

mindestens drei Jahre lang mit unverzögert freisetzendem Nevirapin behandelt worden.

In der TRANxITION-Studie hatten 92,6 % der 2 x täglich mit 200 mg unverzögert

freisetzendem Nevirapin behandelten Patienten und 93,6 % der mit Nevirapin 400 mg

Retardtabletten 1 x täglich behandelten Patienten 24 Wochen nach der Randomisierung

weiterhin eine HIV-1-RNA von

< 50 Kopien/ml.

Kinder und Jugendliche

Die Ergebnisse der in Südafrika über 48 Wochen durchgeführten Studie (BI 1100.1368)

bestätigten für die Nevirapin-Dosierungen von 4 bzw. 7 mg/kg oder 150 mg/m

eine gute

Verträglichkeit und Wirksamkeit bei der Behandlung antiretroviral unbehandelter Kinder.

Bei beiden Dosis-Regimen wurde während der 48 Wochen eine deutliche Verbesserung des

Anteils der CD4+-Zellen beobachtet.

Ebenso erwiesen sich beide Dosis-Regime als wirksam in der Verringerung der Viruslast. In

dieser Studie über 48 Wochen traten bei keinem der verwendeten Dosis-Regime unerwartete

Nebenwirkungen auf.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Es liegen keine Daten zur Austauschbarkeit der 400 mg und 100 mg Nevirapin Retardtabletten

vor.

Resorption

Die Pharmakokinetik von Nevirapin wurde in einer Einzeldosis-Studie (Studie 1100.1485) mit

Nevirapin Retardtabletten bei 17 gesunden Probanden untersucht. Die relative Bioverfügbarkeit

von Nevirapin lag in der Dosierung einer Nevirapin 400 mg Retardtablette im Vergleich zu zwei

Nevirapin 200 mg unverzögert freisetzenden Tabletten bei 75 %. Die mittlere maximale

Nevirapin-Plasmakonzentration betrug bei einer im Durchschnitt 24,5 Stunden nach der

Einnahme von Nevirapin 400 mg Retardtabletten durchgeführten Messung 2.060 ng/ml.

Die Pharmakokinetik von Nevirapin Retardtabletten wurde darüber hinaus auch in einer

Mehrfachdosis-Studie zur Pharmakokinetik (Studie 1100.1489) bei 24 Patienten mit HIV-1-

Infektion untersucht, die von einer Dauertherapie mit unverzögert freisetzendem Nevirapin auf

Nevirapin Retardtabletten umgestellt wurden. Die AUC

0-24,ss

und C

min,ss

, die für Nevirapin nach

19 Tagen gemessen wurden, in denen Nevirapin 400 mg Retardtabletten 1 x täglich in

nüchternem Zustand eingenommen wurden, betrugen ungefähr 80 % bzw. 90 % der bei

Patienten unter einer Dosierung mit Nevirapin 200 mg Tabletten mit unverzögerter Freisetzung

2 x täglich gemessenen AUC

0-24,ss

und C

min,ss

. Der geometrische mittlere C

min,ss

-Wert für

Nevirapin betrug 2.770 ng/ml.

Wenn die Dosis Nevirapin Retardtabletten mit einer Mahlzeit mit hohem Fettanteil

eingenommen wurde, betrugen die Werte für AUC

0-24,ss

und C

min,ss

ungefähr 94 % bzw. 98 % der

Werte, die bei Patienten gemessen wurden, die mit Nevirapin Tabletten mit unverzögerter

Freisetzung behandelt wurden. Die beobachtete Differenz in der Pharmakokinetik von

Nevirapin bei der Einnahme von Nevirapin Retardtabletten im nüchternen oder im nicht

nüchternen Zustand wird nicht als klinisch relevant eingestuft. Nevirapin Retardtabletten

können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Einige Patienten haben bei Einnahme anderer Nevirapin-Formulierungen mit verzögerter

Wirkstofffreisetzung über das Auftreten von Restbestandteilen in den Fäzes berichtet, die

intakten Tabletten gleichen können. Auf Basis der bisher verfügbaren Daten hat sich für diese

Formulierungen kein Einfluss auf das therapeutische Ansprechen gezeigt.

Verteilung

Nevirapin ist lipophil und liegt bei physiologischem pH im Wesentlichen in nichtionisierter

Form vor. Nach der intravenösen Applikation an gesunden Erwachsenen betrug das

Verteilungsvolumen (Vdss) von Nevirapin 1,21 ± 0,09 l/kg. Dies zeigt an, dass Nevirapin beim

Menschen ein großes Verteilungsvolumen aufweist. Nevirapin passiert die Plazentaschranke

und geht in die Muttermilch über. Es wird in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 10 μg/ml

zu 60 % an Plasmaproteine gebunden. Die Nevirapin-Konzentration in humanem Liquor

cerebrospinalis (n = 6) betrug 45 % (± 5 %) der Plasmakonzentration. Dieses Verhältnis

entspricht ungefähr der nicht an Plasmaproteine gebundenen Fraktion.

Biotransformation und Elimination

In-vivo

-Studien bei Menschen und

in-vitro

-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben

gezeigt, dass Nevirapin vorwiegend über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt wird

(oxidative Metabolisierung).

Dabei entstehen mehrere hydroxylierte Metaboliten. Die Ergebnisse von

in-vitro

-Studien mit

humanen Lebermikrosomen sprechen dafür, dass die oxidative Verstoffwechslung von

Nevirapin vorwiegend durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme der CYP3A-Familie erfolgt,

obwohl andere Isoenzyme ebenfalls eine Rolle spielen können. In einer Massenbilanz-

/Ausscheidungsstudie wurden bei acht gesunden männlichen Probanden, bei denen mit 2 x

täglich 200 mg Nevirapin Steady-State-Bedingungen hergestellt worden waren, nach einmaliger

Anwendung von 50 mg

C-Nevirapin ungefähr 91,4 ± 10,5 % der radioaktiv markierten Dosis

wiedergefunden. Die Ausscheidung erfolgte vorwiegend renal (Wiederfindungsrate im Urin

81,3 ± 11,1 %, in den Fäzes 10,1 ± 1,5 %). Mehr als 80 % der im Urin bestimmten

Radioaktivität stammte von Glucuronidkonjugaten hydroxylierter Metaboliten. Somit stellen der

Cytochrom-P450-Stoffwechsel, die Glucuronidkonjugation und die renale Ausscheidung der

glucuronidierten Metaboliten den Hauptstoffwechsel- und Ausscheidungsweg für Nevirapin

beim Menschen dar. Nur ein kleiner Teil (< 5 %) der im Urin bestimmten Radioaktivität (< 3 %

der Gesamtdosis) war auf die Muttersubstanz zurückzuführen.

Daher spielt die renale Ausscheidung bei der Elimination der Muttersubstanz nur eine

untergeordnete Rolle.

Es konnte gezeigt werden, dass Nevirapin ein Induktor der Enzyme des hepatischen Cytochrom-

P450-Systems ist. Die Pharmakokinetik der Autoinduktion ist durch eine 1,5 bis 2fache

Zunahme der scheinbaren Nevirapin-Clearance nach oraler Anwendung gekennzeichnet, wenn

nach einer einmaligen Gabe die Behandlung mit 200 bis 400 mg täglich über 2-4 Wochen

fortgesetzt wird. Die Autoinduktion führt auch zu einer entsprechenden Abnahme der

terminalen Halbwertszeit von Nevirapin im Plasma von ungefähr 45 Stunden (einmalige Gabe)

auf ungefähr 25 bis 30 Stunden nach mehreren Dosen (200 bis 400 mg/Tag).

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik der unverzögert freisetzenden Nevirapin-Einzeldosis wurde bei 23

Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance zwischen 80 ml/min und 50 ml/min), mittlerer

(Kreatinin-Clearance zwischen 50 ml/min und 30 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung

(Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min), Nierenfunktionsschwächen und dialysepflichtigem

Nierenleiden im Endstadium (ESRD) sowie bei 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion

(Kreatinin-Clearance über 80 ml/min) vergleichend untersucht. Nierenfunktionsstörungen

(leicht, mittel und schwer) führten zu keiner signifikanten Veränderung der Pharmakokinetik

von Nevirapin. Bei den Patienten mit dialysepflichtigem ESRD ergab sich hingegen eine 43,5

%ige Verringerung der Nevirapin-AUC im Verlauf einer einwöchigen Exposition. Außerdem

erfolgte eine Anreicherung von Nevirapin-Hydroxymetaboliten im Plasma. Die Ergebnisse

sprechen dafür, dass eine über die Nevirapin-Therapie für Erwachsene hinausgehende weitere

Gabe einer 200 mg unverzögert freisetzenden Tablette nach jeder Dialyse helfen würde, die

Auswirkungen der Dialyse auf die Nevirapin-Clearance auszugleichen. Ansonsten sind für

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mindestens 20 ml/min keine Nevirapin-

Dosisanpassungen erforderlich.

Bei Kindern und Jugendlichen mit beeinträchtigter Nierenfunktion, die eine Dialyse benötigen,

wird eine zusätzliche halbe Tagesdosis von Nevirapin Suspension zum Einnehmen oder

unverzögert freisetzenden Tabletten empfohlenen, um die Wirkung der Dialyse auf die

Nevirapin-Clearance auszugleichen. Nevirapin Retardtabletten wurden nicht bei Patienten mit

beeinträchtigter Nierenfunktion untersucht; deshalb sollte unverzögert freisetzendes Nevirapin

angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

Eine Studie im Steady-State wurde an 46 Patienten mit leichter (n = 17; Ishak Score 1-2),

mäßiger (n = 20; Ishak Score 3-4) oder schwerer (n = 9; Ishak Score 5-6, 8 Patienten mit Child-

Pugh A bzw. 1 Patient ohne verfügbaren Child-Pugh-Score) Leberfibrose als Maß der

Leberfunktionsstörung vergleichend durchgeführt.

Die untersuchten Patienten erhielten eine antiretrovirale Therapie einschließlich 2 x täglich 200

mg unverzögert freisetzendem Nevirapin für mindestens 6 Wochen bevor Proben zur

Untersuchung der Pharmakokinetik entnommen wurden.

Die mittlere Behandlungsdauer betrug 3,4 Jahre. In dieser Studie war die pharmakokinetische

Disposition bei Mehrfachgabe weder für Nevirapin noch für die fünf oxidativen Metaboliten

verändert.

Trotzdem hatten ungefähr 15 % dieser Patienten mit Leberfibrose eine Nevirapin-

Talkonzentration über 9.000 ng/ml (2-Faches des üblichen mittleren Talwertes). Patienten mit

Leberfunktionsstörungen sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Arzneimittel-induzierten

Toxizität untersucht werden.

In einer pharmakokinetischen Studie mit 200 mg unverzögert freisetzenden Nevirapin-Tabletten

an HIV-negativen Patienten mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n =

6; Child-Pugh B, n = 4), in der 200 mg Nevirapin als Einzeldosis angewendet wurden, war bei

einem Child-Pugh B Patienten mit Aszites ein signifikanter Anstieg der AUC von Nevirapin zu

beobachten.

Dies weist darauf hin, dass bei Patienten mit einer Verschlechterung der Leberfunktion und

Aszites ein Risiko einer Nevirapin-Akkumulation im systemischen Kreislauf vorliegt. Da eine

Mehrfachgabe von Nevirapin den substanzeigenen Metabolismus induziert, wird durch die

Einzeldosisstudie der Einfluss der Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik bei

Mehrfachgabe nicht widergespiegelt (siehe Abschnitt 4.4). Nevirapin Retardtabletten wurden an

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion nicht untersucht; deshalb sollte unverzögert

freisetzendes Nevirapin angewendet werden.

Geschlecht

In der multinationalen 2NN-Studie mit unverzögert freisetzendem Nevirapin wurde eine

Substudie zur Pharmakokinetik an 1.077 Patienten (davon 391 Frauen) durchgeführt. Weibliche

Patienten zeigen eine um 13,8 % geringere Nevirapin-Clearance als männliche Patienten. Dieser

Unterschied wird als klinisch nicht relevant angesehen. Da weder das Körpergewicht noch der

Body-Mass-Index (BMI) einen Einfluss auf die Nevirapin-Clearance zeigten, lässt sich der

geschlechtsspezifische Effekt nicht durch die Körpergröße erklären.

Die Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Nevirapin Retardtabletten

wurden in der Studie 1100.1486 untersucht. Weibliche Patienten tendieren sowohl bei der

Einnahme von Nevirapin Retardtabletten als auch von unverzögert freisetzendem Nevirapin zu

höheren (ungefähr 20–30 %) Talspiegeln.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Nevirapin bei Erwachsenen mit HIV-1-Infektion scheint sich mit

fortschreitendem Alter (Altersbereich: 18 bis 68 Jahre) nicht zu verändern. Nevirapin ist nicht

speziell an Patienten über 65 Jahre erprobt worden. Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n =

80/Gruppe) zeigten in der Studie 1100.1486 sowohl in der mit unverzögert freisetzendem

Nevirapin behandelten Gruppe als auch in der mit Nevirapin Retardtabletten behandelten

Gruppe über 48 Behandlungswochen mit 400 mg/Tag ungefähr 30 % höhere Talspiegel als

Patienten mit weißer Hautfarbe (250–235 Patienten/Gruppe).

Kinder und Jugendliche

Die Daten zur Pharmakokinetik von Nevirapin stammen aus zwei größeren Quellen: einer in

Südafrika durchgeführten Studie über 48 Wochen (BI 1100.1368) an insgesamt 123 HIV-1-

positiven, antiretroviral unbehandelten Kindern im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren und einer

konsolidierten Analyse von fünf Studien der Paediatric AIDS Clinical Trial Group (PACTG), in

die 495 Patienten im Alter von 14 Tagen bis 19 Jahren eingeschlossen wurden.

Die pharmakokinetischen Daten von 33 Patienten (im Alter von 0,77-13,7 Jahren) aus der

Gruppe mit engmaschiger Probennahme zeigten mit Zunahme des Alters – entsprechend der

Zunahme der Körperoberfläche – eine Erhöhung der Nevirapin-Clearance.

Bei einer Nevirapin-Dosierung von 2 x täglich 150 mg/m

(nach einer 14-tägigen

Einleitungsphase von 1 x täglich 150 mg/m

) kommt es zu geometrisch mittleren oder mittleren

Nevirapin-Talkonzentrationen zwischen 4-6 μg/ml (wie auf Grundlage der bei Erwachsenen

beobachteten Daten angestrebt). Weiters waren die beobachteten Nevirapin-Talkonzentrationen

bei beiden Dosierungsmethoden vergleichbar.

Die konsolidierte Analyse der Protokolle 245, 356, 366, 377 und 403 der Paediatric AIDS

Clinical Trial Group erlaubt die Evaluierung der Daten der in diesen PACTG-Studien

eingeschlossenen Kinder unter 3 Monaten (n = 17). Die beobachteten Plasmakonzentrationen

von Nevirapin lagen innerhalb des bei erwachsenen Patienten und der übrigen pädiatrischen

Population beobachteten Bereichs, zeigten jedoch – insbesondere im 2. Lebensmonat – eine

größere interindividuelle Variabilität.

Die Pharmakokinetik von Nevirapin Retardtabletten wurde in der Studie 1100.1518 untersucht.

85 Patienten (3-18 Jahre) erhielten mindestens 18 Wochen lang eine an das Gewicht oder die

Körperoberfläche angepasste Dosis unverzögert freisetzendes Nevirapin und wurden dann für

10 Tage auf Nevirapin Retardtabletten (1 x täglich 2 x 100 mg, 3 x 100 mg oder 1 x 400 mg) in

Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen umgestellt. Im Vergleich zu unverzüglich

freisetzendem Nevirapin lagen C

min,ss

und AUC

für Nevirapin Retardtabletten bei ca. 90 %

(geometrisches Mittel der Verhältniswerte) mit 90 %-Konfidenzintervallen zwischen 80 % und

125 %; der Verhältniswert für C

max,ss

war niedriger und mit einer 1 x täglichen

Darreichungsform für Retardtabletten konsistent. Für Nevirapin Retardtabletten betrugen die

geometrischen Mittelwerte der Talspiegel im Steady State vor der nächsten Einnahme in den

Altersgruppen 3-6 Jahre, 6-12 Jahre und 12-18 Jahre jeweils 3.880 ng/ml, 3.310 ng/ml und

5.350 ng/ml. Insgesamt war die Exposition bei Kindern mit der vergleichbar, die in der Studie

1100.1486 bei mit Nevirapin Retardtabletten behandelten Erwachsenen beobachtet wurde.

In Einzeldosis-Studien mit Parallelgruppen zur Untersuchung der Bioverfügbarkeit (Studien

1100.1517 und 1100.1531) wurden sowohl bei der Einnahme von Nevirapin 50 mg

Retardtabletten als auch von Nevirapin 100 mg Retardtabletten eine verlängerte Freisetzung mit

verlängerter Resorption und geringeren maximalen Konzentrationen festgestellt, die mit den

Ergebnissen beim Vergleich einer Retardtablette mit 400 mg mit 200 mg unverzögert

freisetzendem Nevirapin vergleichbar sind. Wenn eine Dosis von 200 mg nicht in zwei Dosen

zu je 100 mg, sondern in 4 Dosen zu je 50 mg aufgeteilt wurde, wurde eine um 7–11 % größere

Gesamtresorption bei vergleichbaren Raten für die Wirkstofffreisetzung erreicht. Der

beobachtete Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen den Nevirapin Retardtabletten mit 50

mg und 100 mg ist nicht klinisch relevant. Die Retardtablette mit 50 mg kann als Alternative zu

der etwas größeren Tablette zu 100 mg eingesetzt werden.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei

wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren

für den Menschen erkennen.

In Karzinogenitätsstudien induziert Nevirapin Lebertumoren bei Ratten und Mäusen. Diese

Befunde sind höchstwahrscheinlich auf die starke Leberenzym-Induktion von Nevirapin und

nicht auf einen genotoxischen Wirkmechanismus zurückzuführen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (4000 mPas) (Typ 2208)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E172)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Nevirapin Aurobindo ist in klaren PVC/Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen:

Blisterpackungen: 10, 30, 50, 60 und 90 Retardtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909-0

Telefax: 089/558909-240

8. ZULASSUNGSNUMMER

2203551.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Februar 2021

10. STAND DER INFORMATION

05.2021

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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