Natriumvalproat Desitin retard 150 mg Retardkapsel

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Natriumvalproat
Verfügbar ab:
Desitin Arzneimittel GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
sodium valproate
Darreichungsform:
Retardkapsel
Zusammensetzung:
Natriumvalproat 150.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
38572.03.00

M0 Stand:27.01.2003

M1 Nr.:valproinsaeure_oral_pal_2003-01-27_012b

(GI3800B6)

Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

NatriumvalproatDesitinretard150mg

Hartkapsel,retardiert

PF Wirkstoff: Natriumvalproat

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EinnahmediesesArzneimittelsbeginnen.

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-WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichbitteanIhrenArztoderApotheker.

-DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnichtanDritte

weiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiesedieselbenBeschwerden

habenwieSie.

-WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSie

Nebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind,

informierenSieIhrenArztoderApotheker.

1.WasistNatriumvalproatDesitinretard150mgundwogegenwirdesangewendet?

2.WasmüssenSievorderEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretard150mg

beachten?

3.WieistNatriumvalproatDesitinretard150mgeinzunehmen?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistNatriumvalproatDesitinretard150mgaufzubewahren?

6.WeitereInformationen

PC11. WASISTNatriumvalproatDesitinretard150mgUNDWOGEGENWIRDES

ANGEWENDET?

PI1.1. NatriumvalproatDesitinretard150mgisteinMittelzurBehandlungvonAnfallsleiden

(Antiepileptikum)

PK1.3 NatriumvalproatDesitinretard150mgwirdeingenommenzurBehandlungvon

-Anfällen,dievonbeidenGehirnhälftenausgehen(generalisierteAnfälle,z.B.Absencen,

myoklonischeundtonisch-klonischeAnfälle)

Anfällen,dievoneinemumschriebenenGebietdesGehirnsausgehen(fokalenAnfällen)

undsichunterUmständenaufbeideHirnhälftenausbreiten(sekundärgeneralisierte

Anfälle)

-NatriumvalproatDesitinretard150mgkannbeianderenAnfallsformen,z.B.Anfällen

miteinfacherodergemischter(komplexer)SymptomatiksowiebeiAnfällen,diesichvon

einemumschriebenenHirngebietaufbeideHirnhälftenausbreiten(sekundär

generalisierteAnfälle)zusammenmitanderenArzneimittelngegenAnfallsleiden

verabreichtwerden,wenndieseAnfallsformenaufdieüblicheantiepileptische

Behandlungnichtansprechen

Hinweis:

DieUmstellungvonbisherigen(nichtretardierten)Valproinsäure-haltigen

DarreichungsformenaufNatriumvalproatDesitinretard150mgkanninnerhalbvon1–2

Tagen1:1erfolgen.DabeiistaufausreichendeSerumspiegelvonValproinsäurezuachten.

BeiKleinkindernistNatriumvalproatDesitinretard150mgnurinAusnahmefällenMittel

dererstenWahl;dasMittelsolltebeiKleinkindernnurunterbesondererVorsichtnach

strengerNutzen-Risiko-AbwägungundmöglichstnichtzusammenmitanderenArzneimitteln

gegenAnfallsleidenangewendetwerden.

PC22. WASMÜSSENSIEVORDEREINNAHMEVONNatriumvalproatDesitinretard

150mgBEACHTEN?

PL2.1 NatriumvalproatDesitinretard150mgdarfnichteingenommenwerden

- wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenüberValproinsäure,ihrenSalzenoder

einemdersonstigenBestandteilevonNatriumvalproatDesitinretard150mgsind

- beiLebererkrankungenindereigenenoderfamiliärenKrankheitsgeschichtesowiebei

bestehendenschwerwiegendenFunktionsstörungenvonLeberoderBauchspeicheldrüse

- beiFunktionsstörungenderLebermittödlichemAusgangwährendeiner

Valproinsäure-BehandlungbeiGeschwistern

- beiangeborenenodererworbenenStörungenimStoffwechseldesBlutfarbstoffes

(Porphyrie)

- beiBlutgerinnungsstörungen.

PV2.2 BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretard150mgist

erforderlich

beieinerfrüherenSchädigungdesKnochenmarks;indiesemFallisteinestrenge

ärztlicheÜberwachungerforderlich(Blutbildkontrollen).

- beisystemischemLupuserythematodes(eineReaktionderkörpereigenenAbwehr

gegeneigenesBindegewebe).

- beiStoffwechselerkrankungen,insbesondereangeborenenEnzymmangelkrankheiten.

UnterderBehandlungmitValproinsäure-haltigenArzneimittelnkanneszueinem

AnstiegdesAmmoniakserumspiegels(Hyperammonämie)kommen.SuchenSie

deshalbbittebeifolgendenSymptomenwieAbgeschlagenheit,Müdigkeit,

Erbrechen,erniedrigtemBlutdruckodererhöhterAnfallsneigungIhrenArztauf.

DiesersolltedanndieSerumspiegelvonAmmoniakundValproinsäurebestimmen;

ggf.istdieDosisvonNatriumvalproatDesitinretard150mzuverringern.Bei

VerdachtaufeinebereitsbestehendeenzymatischeStörungdesHarnstoffzyklus

solltederAmmoniakserumspiegelbereitsvorBeginnderValproinsäuretherapie

bestimmtwerden

beieingeschränkterNierenfunktionund/oderEiweißmangel.IndiesenFällenmuss

derAnstieganfreierValproinsäureimBlutinBetrachtgezogenwerdenunddie

Dosisentsprechendverringertwerden.

wennSieHIV-positivsind.

voreinemchirurgischenoderzahnärztlichenEingriff(z.B.demZieheneines

Zahns).DabeiEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretard150mgeineerhöhte

Blutungsneigungbestehenkann,mussderbehandelndeArztdarüberinformiert

werden,dassSieNatriumvalproatDesitinretard150mgeinnehmen,damitdie

Blutgerinnungüberprüftwird.

BeigleichzeitigerEinnahmevonArzneimitteln,diedieBlutgerinnunghemmen(z.B.

Vitamin-K-Antagonisten)kanneszueinererhöhtenBlutungsneigungkommen.Die

Blutgerinnung(Quick-Wert)mussdeshalbregelmäßigüberprüftwerden.

EbensokannbeigleichzeitigerEinnahmevonAcetylsalicylsäure(z.B.ASS,

AspirinÒ)dieBlutungsneigungverstärktsein,sodassregelmäßigeKontrollender

Blutgerinnungerforderlichsind(BestimmungderBlutungszeitund/oder

Blutplättchenzahl;sieheauchuntenunter„BeiEinnahmevonNatriumvalproat

Desitinretard150mgmitanderenArzneimitteln“und4.„WelcheNebenwirkungen

sindmöglich?“).

ZuBeginnderBehandlungkanneineGewichtszunahmeauftreten.KontrollierenSie

regelmäßigIhrGewichtundvereinbarenSieerforderlichenfallsmitIhremArzt

geeigneteMaßnahmen.

EinegeringeAnzahlvonPatienten,diemitAntiepileptikawieNatriumvalproat

behandeltwurden,hattenGedankendaran,sichselbstzuverletzenodersichdasLeben

zunehmen.WennSiezuirgendeinemZeitpunktsolcheGedankenhaben,setzenSiesich

sofortmitIhremArztinVerbindung.

FragenSieindiesenFällenvorBehandlungsbeginndenArzt.Diesgiltauch,wenndiese

AngabenbeiIhnenfrühereinmalzutrafen.

Warnhinweis:

Gelegentlichtretenschwerwiegende(bistödlichverlaufende)SchädigungenvonLeber

undBauchspeicheldrüseauf.DieseSchädigungentretenunabhängigvonder

NatriumvalproatDesitinretard150mg-Dosisundfastausschließlichindenersten6

Behandlungsmonatenauf.BetroffensindvorwiegendKinderunter15Jahren,besonders

mehrfachbehinderteKinder,diezusätzlichandereArzneimittelgegenAnfälleeinnehmen.

BeieinerLeberschädigungzeigensichmeistensbereitsvoreinerVeränderungvon

LaborwertenklinischeAuffälligkeitenwieAppetitverlust,Übelkeit,Erbrechen,

Bauchschmerzen,AbneigunggegengewohnteSpeisen,AbneigunggegenValproinsäure,

Müdigkeit,Schlappheit,BewusstseinsstörungenmitVerwirrtheit,Teilnahmslosigkeit,

UnruheundBewegungsstörungen,körperlichesSchwächegefühl,Zunahmevon

Häufigkeit/SchwerederAnfälle,auffällighäufigblaueFlecken/Nasenbluten,

WassereinlagerungenindenAugenlidernoderBeinenundGelbsucht.

InseltenenFällenwurdenauchSchädigungenderBauchspeicheldrüsemitähnlichen

Beschwerdenbeobachtet.

BesonderszuBehandlungsbeginnkönnendieLeberenzymeauchunabhängigvoneiner

Leberfunktionsstörungvorübergehenderhöhtsein.DerklinischenÜberwachungder

PatientenkommtdeshalbgrößereBedeutungzualsdenLaborbefunden.

MaßnahmenzurFrüherkennungeinerLeberschädigung:

VorBehandlungsbeginnsollteeineausführlicheklinischeUntersuchung(insbesondere

hinsichtlichStoffwechselstörungen,ErkrankungderLeberoderBauchspeicheldrüseund

Gerinnungsstörungen)undlaborchemischeBestimmungvonBlutbildmitThrombozyten,

Bilirubin,SGOT,SGPT, g-GT,alkalischerPhosphatase,Lipase,a-AmylaseimBlut,

Blutzucker,Gesamteiweiß,Quick,PTT,Fibrinogen,FaktorVIIIund–assoziierte

Faktorenvorgenommenwerden.DiePatientensindengmaschigzuüberwachen

(besondersbeiFieber).DieEltern/BezugspersonensindaufmöglicheZeicheneiner

Leberschädigung(s.o.)hinzuweisenundindieÜberwachungmiteinzubeziehen.

ElternundbehandelnderArztsolltenindenersten6Behandlungsmonatenengendirekten

odertelefonischenKontakthalten:

ErsterTelefonkontakt2WochennachBehandlungsbeginn,ersteärztlicheund

laborchemischeUntersuchungnach4Wochen.DanachArztkontaktejeweilsinder8.,

12.,16.,22.,28.,40.und52.Woche.Telefonkontakteinder6.,10.,14.,19.,34.

Woche.

ElternsolltenbeiklinischenAuffälligkeitenundunabhängigvondiesemZeitplansofort

denbehandelndenArztinformieren.

LaborkontrollenbeidenArztbesuchen:

BeiunauffälligemKind:BlutbildmitThrombozyten,SGOTundSGPT,beijederzweiten

ärztlichenUntersuchung,außerdemGerinnungsparameter.Nach12-monatigerTherapie

ohneAuffälligkeitensindnurnoch2-3ärztlicheKontrollenproJahrerforderlich.

EinsofortigerTherapieabbruchistzuerwägenbei:

nichterklärbarerStörungdesAllgemeinbefindens,klinischenZeicheneinerLeber-oder

BauchspeicheldrüsenschädigungoderBlutungsneigung,mehrals2-3facherErhöhungder

LebertransaminasenauchohneklinischeZeichen(Enzyminduktiondurchevtl.

Begleitmedikationbedenken),leichte(eineinhalb-biszweifache)Erhöhungder

Lebertransaminasenbeigleichzeitigem,akutfieberhaftenInfekt,ausgeprägterStörungdes

Gerinnungsstatus.

BeiJugendlichen(etwaabdem15.Lebensjahr)undErwachsenensindim1.Halbjahr

monatlicheKontrollendesklinischenBefundesundderLaborwertesowieinjedemFallvor

Therapiebeginnzuempfehlen.

PV1a) Kinder

BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretard150mgist

erforderlichbei

-Kleinkindern,diegleichzeitigandereArzneimittelgegenAnfallsleideneinnehmen,

-mehrfachbehindertenKindernundJugendlichenmitschwerenAnfallsformen.

BeiKindernundJugendlichensind,besondersbeigleichzeitigerEinnahmevonanderen

Antiepileptika,gelegentlichdosisunabhängigschwerwiegende,ineinzelnenFällentödlich

verlaufendeSchädigungenderLeberbeobachtetworden.Diebeobachteten

Leberfunktionsstörungentratenvoralleminnerhalbderersten6Behandlungsmonate,

insbesonderezwischender2.und12.Behandlungswocheaufundwurdenamhäufigstenbei

SäuglingenundKleinkindernbeobachtet,dieanschwerenepileptischenAnfällenlitten,

besonderswennzusätzlicheineHirnschädigung,geistigeBehinderungund/odereineange-

boreneStoffwechselerkrankungvorlag.BeidieserPatientengruppesolltedieEinnahmevon

NatriumvalproatDesitinretard150mgnurmitbesondererVorsichtundohnegleichzeitige

BehandlungmitanderenArzneimittelngegenAnfälleerfolgen.

DeshalbsindKinderundJugendlichebesondersindenerstensechsMonatenärztlich

engmaschigzuüberwachen.

DiegleichzeitigeEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretard150mgund

Acetylsalicylsäure(z.B.ASS,AspirinÒ)solltebesondersbeiSäuglingenundKleinkindern

beiderBehandlungvonFieberoderSchmerzenunterbleiben,weildieBlutungsneigung

erhöhtseinkann(sieheauchuntenunter„BeiEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretard

150mgmitanderenArzneimitteln“und4.„WelcheNebenwirkungensindmöglich?“).

PV2b) ÄltereMenschen

BeiälterenPatientenkönnendieunterdenNebenwirkungenaufgeführtenStörungendes

Magen-Darm-TraktesundzentralnervöseStörungen(Müdigkeit)beiBehandlungsbeginn

verstärktauftreten.

BeiEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretard150mgmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennsieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,auchwennessich

umnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

DieWirkungundteilweisedieNebenwirkungenvonNatriumvalproatDesitinretard150mg

werdenverstärktdurch:

-Felbamat(MittelgegenAnfallsleiden),dasdosisabhängigdieSerumkonzentrationenvon

freierValproinsäureerhöht

-Cimetidin(MittelgegenMagengeschwüre)

-Erythromycin(MittelgegenbakterielleInfektionen)

-Acetylsalicylsäure(z.B.AspirinÒ,ASS:MittelgegenFieberundSchmerzen),diezu

erhöhterBlutungsneigungführenkann.DieAcetylsalicylsäurevermindertzusätzlichdie

BindungderValproinsäureandasBluteiweiss.EinegleichzeitigeGabevon

NatriumvalproatDesitinretard150mgundAcetylsalicylsäuresolltedeshalbbesonders

beiSäuglingenundKindernunterbleiben,weildieBlutungsneigungerhöhtseinkann

(sieheauchdenAbschnitt"Kinder"unter2."WasmüssenSievorderEinnahmevon

NatriumvalproatDesitinretard150mgbeachten?").

DieWirkungvonNatriumvalproatDesitinretard150mgwirdabgeschwächtdurch

-andereArzneimittelgegenAnfällewiePhenobarbital,Primidon,Phenytoinund

Carbamazepin(wirdauchbeibipolarenStörungeneingesetzt),durchbeschleunigte

Valproinsäure-Ausscheidung.

-Mefloquin(MittelgegenMalaria),dasValproinsäureverstärktabbautunddarüber

hinauseinemöglichekrampfauslösendeWirkunghat.

-Carbapeneme(AntibiotikazurBehandlungvonbakteriellenInfektionen,wieImipenem,

PanipenemundMeropenem).DiegleichzeitigeAnwendungvonValproinsäureund

Carbapenemensolltevermiedenwerden,weildadurchdieWirksamkeitvon

Valproinsäurevermindertwerdenkann.

-Rifampicin(MittelgegenTuberkulose).

DieWirkungvonNatriumvalproatDesitinretard150mgkannverstärktoderabgeschwächt

werdendurch

-Fluoxetin(MittelgegenDepressionen)durchErhöhungderValproinsäurekonzentration

imSerum.EssindjedochauchFällebeschrieben,indenendie

ValproinsäurekonzentrationimSerumerniedrigtwurde.

NatriumvalproatDesitinretard150mgverstärktdieWirkungundteilweisedie

NebenwirkungenvonArzneimittelnwie

-Primidon,Phenobarbital(durchErhöhungderSerumkonzentrationenvon

Phenobarbital),wassichinsbesonderebeiKinderninverstärkterMüdigkeitäußernkann

-Phenytoin(durchVerminderungderBindungdesPhenytoinsanPlasmaeiweiß);

hierdurchkanndasRisikofürdasAuftretenvonNebenwirkungen,insbesondereeiner

Hirnschädigung,erhöhtsein(Abschnitt4."WelcheNebenwirkungensindmöglich?"

beachten)

-CarbamazepinundseinwirksamesStoffwechselproduktCarbamazepin-10,11-epoxid

(pharmakologischaktiverMetabolit)

-Felbamat;derSerumspiegelvonFelbamatkanndurchgleichzeitigeEinnahmevon

Valproinsäureverdoppeltwerden

-Lamotrigin(durchHemmungdesAbbausvonLamotrigin).EsbestehtderVerdacht,

dassbeieinerKombinationvonLamotriginmitNatriumvalproatDesitinretard150mg

dasRisikovonHautreaktionenerhöhtist

-Neuroleptika(MittelgegenseelischeErkrankungen)

-Benzodiazepine(angst-undspannungslösendeArzneimittel)wieDiazepam(durch

ErhöhungdesfreienDiazepams,vermindertenAbbauundverminderteAusscheidung)

undLorazepam(insbesonderedurchverminderteAusscheidung)

-Barbiturate(Beruhigungsmittel),

-MAO-Hemmer(ArzneimittelgegenDepressionen)undandereArzneimittelgegen

Depressionen

-Codein(u.a.inHustenmittelnenthalten)

-Zidovudin(MittelzurBehandlungvonHIV-Infektionen)

-Nimodipin(MittelzurBehandlungvonaltersbedingtenHirnleistungsstörungen)

-Ethosuximid(MittelgegenAnfallsleiden)

-Gerinnungshemmern(z.B.Vitamin-K-Antagonisten),sodassdieBlutungsneigung

erhöhtseinkann.

BeiKindernkannderSerumspiegelvonPhenytoin(anderesArzneimittelgegenAnfälle)bei

gleichzeitigerVerabreichungvonClonazepam(Benzodiazepin;angst-und

spannungslösendesArzneimittelsowieArzneimittelgegenAnfälle)undValproinsäureerhöht

werden.

NatriumvalproatDesitinretard150mgkanndieWirkungandererimzentralen

Nervensystem(Gehirn)wirkenderArzneimittel,z.B.gegenKrampfanfälleoderseelische

Erkrankungen,verstärken,sodassschwerwiegendeNebenwirkungenauftretenkönnen.

DaherdürfendieseArzneimittelnichtohneRücksprachemitIhremArztmit

NatriumvalproatDesitinretard150mgkombiniertwerden.

BeigleichzeitigerBehandlungmitValproinsäure-haltigenArzneimittelnundClonazepam

tratbeiPatientenmitAnfällenvomAbsence-Typ(speziellevonbeidenGehirnhälften

ausgehendeAnfallsform)inderVorgeschichteeinAbsence-Status(längerdauernder

Dämmerzustand)auf.

BeieinerPatientinmitschizoaffektiverStörung(seelischeStörung)tratbeigleichzeitiger

BehandlungvonValproinsäure,Sertralin(Antidepressivum)undRisperidon

(Neuroleptikum)eineKatatonie(ZustandstarrenVerharrens,derdurchAußenreizenichtzu

beendenist)auf.

Sonstige

-BeiDiabetikernkanneineUntersuchungaufKeton-KörperimUrinfalschausfallen,da

ValproinsäureselbstteilweisezuKeton-Körpernverstoffwechseltwird.

-AndereArzneimittel,diedenLeberstoffwechselbelasten,könnendasRisikoder

EntstehungvonLeberschädenerhöhen.

-BeigleichzeitigerGabevonArzneimitteln,diedenAbbauvonValproinsäureinder

Leberbeschleunigen,istdasRisikoderEntstehungvonLeberschädensowieeines

AnstiegsdesAmmoniakspiegelsimBlut(Hyperammonämie)erhöht.

-BeigleichzeitigerGabevonValproinsäureundTopiramat(MittelgegenAnfallsleiden)

istüberAnzeicheneinerHirnschädigung(Enzephalopathie)und/odereinenAnstiegdes

AmmoniakspiegelsimBlutberichtetworden.

-BeigleichzeitigerGabevonValproinsäuremitLithium(MittelzurBehandlung

manisch-depressiverErkrankungen)solltendieBlutspiegelbeiderArzneistoffe

regelmäßiggemessenwerden.

-DieWirkungvonempfängnisverhütendenHormonpräparaten("Pille")wirddurch

NatriumvalproatDesitinretard150mgnichtvermindert.

BeachtenSiebitte,dassdieseAngabenauchfürvorkurzemangewandteArzneimittelgelten

können.

BeiEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretard150mgzusammenmit

NahrungsmittelnundGetränken

AlkoholkonsumkanndieWirkungvonNatriumvalproatDesitinretard150mgbeeinflussen

unddieNebenwirkungenverstärken.MeidenSiedeshalbdenGenussvonAlkoholwährend

derBehandlung.GleichzeitigeNahrungsaufnahmehatkeinenEinflussaufdieWirkungvon

NatriumvalproatDesitinretard150mg.

SchwangerschaftundStillzeit

PV3 Schwangerschaft

InformationenfürFrauenimgebärfähigenAlterundfürFrauen,dieeineSchwangerschaft

planen

FragenSievorderEinnahme/AnwendungvonallenArzneimittelnIhrenArztoderApotheker

umRat.

EineungewollteSchwangerschaftbeiFrauen,dieNatriumvalproatDesitinretard150mg

einnehmen,istnichterwünscht.SiesolltenwährendderEinnahmeeinewirksame

VerhütungsmethodeanwendenundIhrenbehandelndenArztzuRateziehen,bevorSieeine

Schwangerschaftplanen.

DieWirkungvonempfängnisverhütendenHormonpräparaten(“Pille”)wirddurch

NatriumvalproatDesitinretard150mgnichtbeeinflusst.

Esistbekannt,dassFrauen,diemitArzneimittelngegenAnfallsleidenbehandeltwerden,ein

leichthöheresRisikohaben,KindermitFehlbildungenzugebären,alsandereFrauen.Die

WahrscheinlichkeitsolcherMissbildungenistbeigleichzeitigerEinnahmemehrererMittel

gegenAnfallsleidenerhöht.

Kinder,dievonMütterngeborenwurden,dieNatriumvalproatDesitinretard500mg

währendderSchwangerschafteingenommenhaben,könneneineEntwicklungsverzögerung

aufweisen.

BeiKindern,derenMütterwährendderSchwangerschaftValproinsäure-haltigeArzneimittel

eingenommenhaben,wurdeüberautistischeStörungenberichtet.

DasRisikoderEntwicklungeinerFehlbildungderWirbelsäuleund/oderdesRückenmarks

beimwerdendenKindistbeiderEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretard150mg

währendderSchwangerschafterhöht.JedochkönnenFehlbildungendesFötus,diesichin

derFrühschwangerschaftentwickeln,inderGebärmuttermitverschiedenen

Untersuchungsmethodenentdecktwerden(UltraschallundLaborkontrollen).

Deshalbistessehrwichtig,dassSiebeiKinderwunschIhreBehandlungmit

NatriumvalproatDesitinretard150mgmitIhremArztbesprechen.

BereitsbeiderPlanungeinerSchwangerschaftsolltenSieFolsäure(5mg/Tag)einnehmen,

umdasRisikovonFehlbildungendesRückenmarkszuvermindern.

InformationenfürFrauen,dieunterderTherapiemitNatriumvalproatDesitinretard150

mgschwangerwerden(sieheauch“InformationfürFrauenimgebärfähigenAlterundfür

Frauen,dieeineSchwangerschaftplanen.”)

InformierenSieumgehendIhrenArzt,wennSiewissen,dassSieschwangersind.

SpätestenswennSievermuten,dassSieschwangersind,undinsbesonderewährendder

SchwangerschaftsolltenSieFolsäure(5mg/Tag)einnehmen,umdasRisikovon

FehlbildungendesRückenmarkszuvermeiden.

FallseineBehandlungmitNatriumvalproatDesitinretard150mgbeieinereingetretenen

Schwangerschaftunvermeidlichist,sollvoralleminderFrühschwangerschaft(20.bis40.

Schwangerschaftstag),dieniedrigstemöglicheDosiseingenommenwerden.DieEinnahme

derTagesdosissollinmehrerenGabenüberdenTagverteilterfolgen,sodasshohe

SpitzenkonzentrationenderWirksubstanz(Valproinsäure)imBlutvermiedenwerdenund

dieValproinsäureimBluteinemöglichstgleichmäßigeKonzentrationimTagesverlaufzeigt.

UnterbrechenSiedieBehandlungmitNatriumvalproatDesitinretard150mgwährendeiner

SchwangerschaftnichtohneZustimmungdurchIhrenArzt.EinplötzlicherAbbruchder

Behandlungbzw.eineunkontrollierteVerminderungderDosiskannzuepileptischenführen,

dieIhnenund/oderdemUngeborenenSchadenzufügenkönnen.

WennSiewährendderSchwangerschaftValproinsäure-haltigeArzneimitteleingenommen

haben,sollenbeimNeugeborenenwegenmöglicherStörungenderBlutgerinnungdie

Gerinnungswerte(Blutplättchen,FibrinogenundGerinnungsfaktoren)untersuchtund

Gerinnungstestdurchgeführtwerden.

BeiNeugeborenen,derenMütterwährendderSchwangerschaftValproinsäure-haltige

Arzneimitteleinnahmen,sindEntzugserscheinungenbeschriebenworden.

PV4 Stillzeit

Valproinsäure(derWirkstoffvonNatriumvalproatDesitinretard150mg)trittindie

Muttermilchüber.DieMengensindjedochgeringundbedeutenimAllgemeinenkeinRisiko

fürdasKind,sodasseinAbstilleninderRegelnichtnötigist.JedochsolltenSiedarübermit

IhremArztsprechen.

PV5 VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

SiedürfensichnichtohneRücksprachemitIhremArztandasSteuereinesFahrzeugssetzen

oderMaschinenbedienen.

ZuBeginneinerBehandlungmitNatriumvalproatDesitinretard150mgundbeihöherer

DosierungodergleichzeitigerEinnahmeanderer,ebenfallsamZentralnervensystem

angreifendenArzneimitteln,könnenzentralnervöseWirkungenwiez.B.Schläfrigkeitoder

Verwirrtheit,dasReaktionsvermögensoweitverändern,dass-unabhängigvonderAus-

wirkungdeszubehandelndenGrundleidens-dieFähigkeitzuraktivenTeilnahmeam

StraßenverkehroderzumBedienenvonelektrischenWerkzeugenundMaschinenvermindert

wird.DiesgiltinverstärktemMaßeimZusammenwirkenmitAlkohol

PC33. WIEISTNatriumvalproatDesitinretard150mgEINZUNEHMEN?

PMX NehmenSieNatriumvalproatDesitinretard150mgimmergenaunachderAnweisungdes

Arztesein.BittefragenSiebeiIhremArztoderApothekernach,wennSiesichnichtganz

sichersind.

FallsvomArztnichtandersverordnet,istdieüblicheDosis:

DieerforderlicheAnzahlwirdimEinzelfallvombehandelndenArztgenaufestgelegt.

BittehaltenSiesichanseineAnweisungen,dadasArzneimittelsonstnichtrichtigwirken

kann.

DieDosierungistindividuellvom(Fach-)Arztzubestimmenundzukontrollieren,wobei

AnfallsfreiheitinderEpilepsiebeimöglichstniedrigerDosierung,besondersinder

Schwangerschaft,angestrebtwerdensollte.

OhnevorherigeRücksprachemitIhremArztdürfenSiekeineBehandlungs-oder

Dosisänderungenvornehmen,umdenBehandlungserfolgnichtzugefährden.

DiebisherigeBehandlungmitkonventionellenValproinsäure-haltigenArzneimittelnkann

durchNatriumvalproatDesitinretard150mg1:1innerhalbvon1–2Tagenersetztwerden.

DabeiistaufeinenausreichendenSerumspiegelvonValproinsäurezuachten.Die

UmstellungwirdvomArztvorgenommen.

DurchRetardierungdesWirkstoffsvonNatriumvalproatDesitinretard150mg

(Natriumvalproat)werdenSpitzenkonzentrationenimBlutvermiedenundein

gleichmäßigererWirkstoffspiegelüberdenTagerreicht.

EmpfohleneDosierungbeiAnfallsleiden:

Esempfiehltsicheinstufenweiser(einschleichender)AufbauderDosierungbiszuroptimal

wirksamenDosis.

BeialleinigerGabe(Monotherapie)beträgtdieAnfangsdosisinderRegel5-10mg

Valproinsäure/kgKörpergewicht,diealle4-7Tageumetwa5mgValproinsäure/kg

Körpergewichterhöhtwerdensollte.

DievolleWirkungistineinigenFällenerstnach4-6Wochenzubeobachten.Die

TagesdosensolltendeshalbnichtzufrühübermittlereWertehinausgesteigertwerden.

DiemittlereTagesdosisbeträgtwährendderLangzeitbehandlungimAllgemeinen:

- 30mgValproinsäure/kgKörpergewicht/TagfürKinder

- 25mgValproinsäure/kgKörpergewicht/TagfürJugendliche

- 20mgValproinsäure/kgKörpergewicht/TagfürErwachseneundälterePatienten.

EntsprechendwerdenfolgendeorientierendeTagesdosenempfohlen:s.Dosierungstabelle

DosierungstabellefürdieBehandlungvonEpilepsien

Lebensalter Körpergewicht

(inkg) Durchschnittl.

Dosisinmg/Tag1 AnzahlHartkapseln,

retardiert/Tag3)

Kinder2

6–12Monate ca.7,5-10 150-300 1–2

1–3Jahre ca.10-15 300-450 2-3

3–6Jahre ca.15-25 450-600 3-4

6-14Jahre ca.20-40 600–1200

4–8

Jugendlicheab

14Jahre ca.40–60 600–1500

4-10

Erwachsene abca.60 1000–2500

6-16

1)BezogenaufmgNatriumvalproat

2)FürKinderbiszu3JahrensolltenvorzugsweisediezurVerfügungstehenden

DarreichungsformenmitniedrigemWirkstoffgehalt(z.B.Lösungbzw.“Saft”)verwendet

werden.

3)ZurstufenweisenSteigerungderDosisundfüreinepräziseEinstellungder

ErhaltungsdosisstehenverschiedeneWirkstärkenundDarreichungsformenzurVerfügung:

NatriumvalproatDesitinretardalsretardierteHartkapselnmit150bzw.300mgsowieals

BeutelmitRetard-Minitablettenmit500bzw.1000mgNatriumvalproat.

WirdNatriumvalproatDesitinretard150mgzusammenmitanderenArzneimittelngegen

AnfallsleideneingenommenodersolleseinefrühereMedikationersetzen,mussdieDosisder

bisdahineingenommenenArzneimittelgegenAnfallsleiden,besondersdesPhenobarbitals,

unverzüglichvermindertwerden.FallsdievorausgegangeneMedikationabgesetztwird,hat

diesausschleichendzuerfolgen.

AndereArzneimittelgegenAnfallsleidenbeschleunigendenAbbauvonValproinsäure.

WerdendieseMedikamenteabgesetzt,steigtdieValproinsäure-KonzentrationimBlut

langsaman,sodassdieValproinsäure-KonzentrationübereinenZeitraumvon4-6Wochen

kontrolliertwerdenmuss.DieTagesdosisvonNatriumvalproatDesitinretard150mgist

gegebenenfallszuvermindern.

DieKonzentrationvonValproinsäureimBlutplasma(bestimmtvordererstenTagesdosis)

solltebeiAnfallsleiden100Mikrogramm/mlnichtüberschreiten.

AllgemeineHinweise

HäufigkeitderEinnahme

DieTagesdosisfüralleAnwendungsgebietekannauf1-2Einzelgabenverteiltwerden.

Plasmaspiegelbestimmung

DieBestimmungderPlasmakonzentrationerfolgtdurchdenArztüblicherweisevorder

EinnahmedererstenTagesdosisvonNatriumvalproatDesitinretard150mg.

BesonderePatientengruppen

BeiPatientenmitverminderterNierenfunktionundEiweißmangelimBlutistderAnstiegan

freierValproinsäureimSeruminBetrachtzuziehenunddieDosisggf.zuverringern.

EntscheidendfüreineDosisanpassungsolltejedochdasklinischeBildundnichtder

ValproinsäurespiegelimSerumsein.

ArtderAnwendung

DieNatriumvalproatDesitinretard150mgHartkapseln,retardiert,solltenunzerkautzu

oderunabhängigvondenMahlzeitenmitreichlichFlüssigkeit(ca.1GlasWasser)

eingenommenwerden.DieHartkapselnkönnenauchdurchAuseinanderziehengeöffnet

werdenunddieenthaltenenRetard-Minitabletteninein(möglichstkohlensäurehaltiges)

GetränkoderinweicheNahrung(wiez.B.Pudding,Brei,JoghurtoderKompott)eingestreut

undanschließendsoforteingenommenwerden.DiesesVorgehenempfiehltsichbei

Schluckschwierigkeiten.

JedochsollendieRetard-MinitablettenaufkeinenFallgekautwerden,weilsonstder

Retardeffektbeeinträchtigtwerdenkann.DieRetard-MinitablettendürfennichtmitHilfe

einerSaugflascheverabreichtwerden,weilderSaugerverstopfenkann.

UnverdaulicheRestederRetard-MinitablettenkönnenimStuhlerscheinen.DieWirksamkeit

vonNatriumvalproatDesitinretard150mgwirddadurchnichtbeeinträchtigt.

DauerderAnwendung

DieDauerderAnwendunginderEpilepsieistindividuellverschiedenundwirdvom

behandelndenArztfestgelegt.DieBehandlungvonAnfallsleidensindgrundsätzlich

Langzeitbehandlungen.

ÜberdieEinstellung,Behandlungsdauer,DosierungunddasAbsetzenvonNatriumvalproat

Desitinretard150mgsollteimEinzelfalleinFacharzt(Neurologe,Psychiater,

Neuropädiater)inAbhängigkeitvomindividuellenKrankheitsverlaufentscheiden.

InderEpilepsieistimAllgemeineneineDosisverringerungundeinAbsetzendes

Arzneimittelsfrühestensnachzwei-bisdreijährigerAnfallsfreiheitzuerwägen.

DasAbsetzenmussinschrittweiserDosisverringerungübereinbiszweiJahreerfolgen,

KinderkönnenderDosisprokgKörpergewichtentwachsen,anstellealtersgemäßer

Dosisanpassung,wobeisichderEEG-Befundnichtverschlechternsollte.

BittesprechenSiemitIhremArztoderApotheker,wennSiedenEindruckhaben,dassdie

WirkungvonNatriumvalproatDesitinretard150mgzustarkoderzuschwachist.

PWWennSieeinegrößereMengeNatriumvalproatDesitinretard150mgeingenommenhaben,alsSie

sollten:

DieinAbschnitt4."WelcheNebenwirkungensindmöglich?"genanntenunerwünschten

ErscheinungenkönnenbeieinerÜberdosierungimverstärktenMaßeauftreten,z.B.erhöhte

AnfallsneigungundVerhaltensstörungenbeiErwachsenenwiebeiKindern.

BeijedemAnwendungsfehleristsoforteinArztzuinformieren.WurdenhoheDosen

eingenommen,sindNotfallmaßnahmeneinzuleiten(EinlieferungineinKrankenhaus).

EinspezifischesGegenmittelistnichtbekannt.DieBehandlungmusssichdeshalbauf

allgemeineMaßnahmenzurEntfernungdesWirkstoffesausdemOrganismusundStützung

derlebenswichtigenFunktionenbeschränken.

Wennmöglich,solltefrühzeitig(innerhalbvon30MinutennachderEinnahme)durcheine

medizinischgeschultePersonErbrechenausgelöstbzw.MagenspülungunddieGabevon

Aktivkohlevorgenommenwerden.EineintensivemedizinischeÜberwachungkannim

Einzelfallerforderlichsein.

WennSiedieEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretard150mgvergessenhaben:

KeinesfallsdürfenSiedievergesseneDosisdurchdieEinnahmederdoppeltenMenge

ausgleichen.BittenehmenSiedannIhrArzneimittelweitersoein,wieesinseiner

Anwendungvorgeschriebenist.

WennSiedieEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretard150mgabbrechen:

SiedürfenaufkeinenFalldieBehandlungmitNatriumvalproatDesitinretard150mg

eigenmächtigunterbrechenodervorzeitigbeenden.BittesprechenSievorhermitIhremArzt,

wennUnverträglichkeitenodereineÄnderunginIhremKrankheitsbildeintreten.Siekönnen

durcheigenmächtigesAbsetzendenBehandlungserfolggefährdenunderneutepileptische

Anfälleauslösen.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhrenArzt

oderApotheker.

PM44. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

PM WiealleArzneimittelkannNatriumvalproatDesitinretard150mgNebenwirkungenhaben,

dieabernichtbeijedemauftretenmüssen.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitsangabenzugrunde

gelegt:

Sehrhäufig: häufig:wenigerals1von10,aber

mehrals1von10Behandelten mehrals1von100Behandelten

Gelegentlich:wenigerals1von100aber

mehrals1von1000Behandelten Selten:wenigerals1von1000,abermehr

als1von10.000Behandelten

Sehrselten:

wenigerals1von10.000BehandelteneinschließlichEinzelfällen

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar).

Zubeachtenist,dasszuBeginnderBehandlungmitNatriumvalproatDesitinretard150mg

gelegentlichaucheineharmlose,meistvorübergehendeÜbelkeit–manchmalauchmit

ErbrechenundAppetitlosigkeiteinhergehend–auftretenkann,diesichvonselbstoderbei

Dosisverringerungwiederzurückbildet.

StörungenderBlutgerinnungunddesblutbildendenundlymphatischenSystems

HäufigtritteineVerminderungderAnzahlderBlutplättchen(Thrombozytopenie)oderder

weißenBlutkörperchen(Leukopenie)auf,diesichoftunterBeibehaltenderMedikation,aber

immernachAbsetzenvonNatriumvalproatDesitinretard150mgvollständigzurückbildet.

SehrseltenkanneineBeeinträchtigungderKnochenmarkfunktionzuweiterenStörungender

Blutbestandteile(Lymphopenie,Neutropenie,Panzytopenie)oderschwerwiegender

Blutarmut(Anämie)führen.

ValproinsäurekanndieBlutgerinnung(FunktionderBlutplättchen)hemmenunddadurch

eineverlängerteBlutungszeitbedingen.

GelegentlichtratenBlutungenauf.

StörungenderkörpereigenenAbwehrundÜberempfindlichkeitsreaktionen

SeltenkommteszuReaktionenderkörpereigenenAbwehrgegeneigenesBindegewebe

(Lupuserythematodes)undBlutgefäßentzündung(Vaskulitis).

VonallergischenReaktionensowievomAuftretendesSyndromsderMedikamentenreaktion

mitEosinophilieundsystemischenSymptomen(DRESS)wurdeberichtet.

SieheauchStörungenderHaut.

Stoffwechselstörungen

SehrhäufigkanneineisoliertauftretendeundmäßigausgeprägteErhöhungdes

AmmoniakserumspiegelsohneVeränderungderLeberfunktionsparameterauftreten,die

keinenAbbruchderBehandlungerfordert.

DosisabhängigwerdenhäufigGewichtszunahmeoder-abnahme,erhöhterAppetitoderauch

Appetitlosigkeitbeobachtet.

SeltenkanneszueinerbestimmtenNierenfunktionsstörungkommen(Fanconi-Syndrom),die

sichnachAbsetzendesArzneimittelswiederzurückbildet.

SeltenkanneszueinerHyperinsulinämiesowiezueinemerniedrigtenBlutspiegeleines

Insulin-ähnlichenStoffeskommen.

SehrseltenkanneineHyponatriämieauftreten.

VomAuftretendesSyndromsderinadäquatenADH-Sekretion(SIADH)wurdeberichtet.

ÜberveränderteSchilddrüsenfunktionswerteimBlutwurdeberichtet.Dieklinische

BedeutungdieserVeränderungenistunklar.

ÜberFällevonOsteoporosewurdeberichtet.

PsychiatrischeStörungen

EswurdenSinnestäuschungenbeobachtet.

StörungendeszentralenNervensystems

DosisabhängigwerdenhäufigBenommenheit,Schläfrigkeit,ZitternoderGefühlsstörungen

inFormvonKribbelnoderTaubheitsgefühlenderHautbeobachtet.

GelegentlichtretenKopfschmerzen,Muskelverspannungen,Gangunsicherheit,Reizbarkeit,

übersteigerteAktivitätoderVerwirrtheitauf,besonderszuBeginnderBehandlung.

EbenfallsgelegentlichwurdenFällevonkörperlicherErstarrungbeiwachemBewusstsein

(Stupor)bishinzumvorübergehendenKomabeobachtet,diez.T.miteinererhöhten

AnfallshäufigkeitverbundenwarundderenErscheinungsbildsichbeieinerVerringerungder

DosisodereinemAbsetzendesArzneimittelszurückbildeten.DieMehrzahldieserFälletrat

beieinerKombinationstherapie(insbesonderemitPhenobarbital)odernacheinerraschen

Dosiserhöhungauf.

GelegentlichwurdekurznachAnwendungvonValproinsäure-haltigenArzneimitteln

unabhängigvonderDosiseineorganischeHirnerkrankungbeobachtet,derenUrsacheund

Entstehungsmechanismusnichtgeklärtsind,unddiesichnachAbsetzendesArzneimittels

zurückbildenkann.DabeiwurdenineinigenFällenerhöhteAmmoniakspiegelsowiebei

KombinationstherapiemitPhenobarbital(einemanderenArzneimittelgegenAnfälle)ein

AnstiegdesPhenobarbitalspiegelsbeschrieben.

Seltenwurden,vorallembeihöhererDosierungoderinKombinationstherapiemitanderen

ArzneimittelngegenAnfälle,auchchronischeErkrankungendesGehirns(Enzephalopathie)

mitStörungenderGehirnfunktioneneinschließlichdergeistigenLeistungsfähigkeitberichtet,

derenEntstehungsmechanismusnichtausreichendgeklärtist.

EinzelfällevonHirnleistungsstörung,einhergehendmiteinerSchrumpfungdes

Gehirngewebes,diesichnachAbsetzenvonNatriumvalproatDesitinretard150mg

zurückbilden,wurdenebenfallsberichtet.

ÜberdasAuftretenvonunerwünschtstarkerBeruhigungundreversiblenextrapyramidalen

Störungen(Bewegungsstörungen,diedieSteuerungderMuskeltätigkeitdurchdasGehirn

beeinflussen)währendderBehandlungmitValproinsäurewurdeberichtet.

BeieinerLangzeittherapiemitNatriumvalproatDesitinretard150mgzusammenmit

anderenArzneimittelngegenAnfälle,insbesonderePhenytoin,kanneszuZeicheneiner

Hirnschädigung(Enzephalopathie)kommen,einhergehendmitvermehrtemAuftretenvon

Krampfanfällen,Antriebslosigkeit,FällenvonkörperlicherErstarrungbeiwachem

Bewusstsein(Stupor),Muskelschwäche(muskuläreHypotonie),Bewegungsstörungen

(ChoreatiformeDyskinesien)undschwerenAllgemeinveränderungenimEEG.

StörungendesGehörs

Ohrenklingenkanneintreten.

ÜbereinenvorübergehendenoderauchbleibendenHörverlustwurdeberichtet,wobeiein

ursächlicherZusammenhangmitderEinnahmevonValproinsäure-haltigenArzneimitteln

nichtgesichertist.

StörungendesMagen-Darm-Traktes

GelegentlichwurdenübermäßigeSpeichelbildungundDurchfallbeobachtet,besonderszu

BeginnderBehandlung.

BesonderszuBeginnderTherapiewurdengelegentlichleichteStörungenim

Magen-Darm-Bereich(Übelkeit,Magenschmerzen)beobachtet,diesichgewöhnlichtrotz

FortsetzungderBehandlungnachwenigenTagenzurückbildeten.

SeltenistübereineSchädigungderBauchspeicheldrüse,teilweisemittödlichemAusgang

berichtetworden.

StörungenderLeberfunktion

HäufigkommteszueinerErhöhungderLeberwerteimBlut.

Gelegentlichkommendosisunabhängigschwerwiegende(bistödlichverlaufende)

Leberfunktionsstörungenvor.BeiKindern,besondersbeizusätzlichergleichzeitiger

EinnahmemitanderenArzneimittelngegenAnfälleistdasRisikoderLeberschädigung

deutlicherhöht(siehe„BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonNatriumvalproatDesitin

retard150mgisterforderlich“).

ErkrankungenderAtemwegeunddesBrustraums

ÜberFällevoneosinophilemPleuraerguss(FlüssigkeitsansammlungunterdemRippenfell)

wurdeberichtet.

StörungenderHaut

DosisabhängigwerdenhäufigvorübergehenderHaarausfall(beimNachwachsenlockigeres

Haar)sowieVeränderungenderHaarfarbe(z.B.GrauwerdenderHaare)beobachtet.

DieEinnahmevonValproinsäure-haltigenArzneimittelnführtseltenzuReaktionenderHaut

(Hautausschlag,Erythemamultiforme).

DanebenwurdeneinzelneAusnahmefällevonschwerenHautreaktionen

(Stevens-Johnson-SyndromundtoxischeepidermaleNekrolysebzw.Lyell-Syndrom)

berichtet(sieheauch”BeiEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretard150mgmitanderen

Arzneimitteln”).

Sieheauch"StörungenderkörpereigenenAbwehrundÜberempfindlichkeitsreaktionen"

GelegentlichkameszuvermehrterEinlagerungvonGewebewasser(Ödeme),besonderszu

BeginnderBehandlung.

StörungenimgynäkologischenundhormonalenBereich

UnregelmäßigeRegelblutungenoderAusbleibenderMenstruationkönnenseltenauftreten;

seltenwurdeüberzystischvergrößerteEierstöckeunderhöhteSpiegeldesmännlichen

SexualhormonsTestosteronberichtet.

Sonstiges

SeltenwurdeübereineAbsenkungderKörpertemperatur(Hypothermie)berichtet.

WeiterhinwurdebeiKindernBettnässenbeobachtet.

SolltenSieeineodermehrerederobengenanntenNebenwirkungenbeisichbeobachten,so

benachrichtigenSieIhrenArzt,damiterüberdenSchweregradunddiegegebenenfalls

erforderlichenMaßnahmenentscheidenkann.

Beinicht-dosisabhängigenNebenwirkungenistdasAbsetzendesArzneimittelserforderlich.

BestehtderVerdacht,dasseineschwereLeberfunktionsstörungodereineSchädigungder

Bauchspeicheldrüsevorliegt,mussderArztNatriumvalproatDesitinretard150mgsofort

absetzen.VorbeugendsolltenauchArzneimittelmitgleichemStoffwechselabbau,diezu

ähnlichenNebenwirkungenführenkönnen,abgesetztwerden.InEinzelfällenkanndas

klinischeBildtrotzdemfortschreiten.

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,dienicht

indieserGebrauchsinformationangegebensind.

PC55. WieistNatriumvalproatDesitinretard150mgAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelunzugänglichfürKinderaufbewahren.

PZ SiedürfendasArzneimittelnachdemaufderFaltschachtelnach“verwendbarbis”

angegebenenVerfalldatumnichtmehreinnehmen.

DieHartkapseln,retardiert,dürfenerstunmittelbarvorEinnahmeausderDoseentnommen

werden.VerschließenSienachjederEntnahmedasBehältnissorgfältig.

Aufbewahrungsbedingungen

Nichtüber30°Caufbewahren.VorFeuchtigkeitschützen.

HinweisaufdieHaltbarkeitnachAnbruch

P9 SiedürfenNatriumvalproatDesitinretard150mgnichteinnehmen,wennSiefolgendes

bemerken:BeiVerfärbung,QuellungoderVerlustanFestigkeit.

6.WEITEREINFORMATIONEN

WasNatriumvalproatDesitinretard150mgenthält:

DerWirkstoffist:Natriumvalproat.

1Hartkapsel,retardiert,enthält150mgNatriumvalproat(entsprechend130,14mg

Valproinsäure).

DiesonstigenBestandteilesind:Calciumstearat(Ph.Eur.),Ethylcellulose,Hochdisperses

Siliciumdioxid,methyliert,Ammoniummethacrylat-Copolymer(TypB),

Natriumdodecylsulfat,Polysorbat80,Ölsäure,Dibutyldecandioat,Gelatine,Indigocarmin

(E132).

WieNatriumvalproatDesitinretard150mgaussiehtundInhaltderPackung

NatriumvalproatDesitinretard150mgistinPackungenmit50(N1),100(N2)und200

(N3)Hartkapseln,retardierterhältlich.

PharmazeutischerUnternehmer

DESITINARZNEIMITTELGMBH

WegbeimJäger214

22335Hamburg

Telefon:(040)59101-525

Telefax:(040)59101-377

P6

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetimAugust2010

WeitereDarreichungsformen

NatriumvalproatDesitinretard300mg(Hartkapseln,retardiert),NatriumvalproatDesitinretard500

mg(BeutelmitRetard-Minitabletten),NatriumvalproatDesitinretard1000mg(Beutelmit

Retard-Minitabletten),NatriumvalproatDesitinLösung(LösungzumEinnehmen)

Stand:27.01.2003

Nr.:valproinsaeure_oral_spcde_2003-01-27_012b

(FI38009W)

ZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittels(SPC)

FACHINFORMATION

BezeichnungdesArzneimittels

NatriumvalproatDesitinretard150mg

NatriumvalproatDesitinretard300mg

NatriumvalproatDesitinretard500mg

NatriumvalproatDesitinretard1000mg

Wirkstoff: Natriumvalproat

2. QualitativeundquantitativeZusammensetzung

(ArzneilichwirksameBestandteilenachArtundMenge)

1Hartkapsel,retardiertenthält150bzw.300mgNatriumvalproat.

(entsprechend130,14bzw.260,28mgValproinsäure).

1Einzeldosis(Beutel)Retard-Minitablettenenthält500bzw.1000mgNatriumvalproat

(entsprechend433,80bzw.867,60mgValproinsäure).

3. Darreichungsformen

NatriumvalproatDesitinretard150mgu.NatriumvalproatDesitinretard300mg:

Hartkapseln,retardiert

150mg:Kapselunterteiltransparentfarblos,Kapseloberteiltransparentblau

300mg:Kapselunterteiltransparentfarblos,Kapseloberteiltransparentgrün

NatriumvalproatDesitinretard500mgu.NatriumvalproatDesitinretard1000mg

BeutelmitweißenRetard-Minitabletten(Durchmesserca.2mm)

KlinischeAngaben

Anwendungsgebiete

ZurBehandlungvon:

GeneralisiertenAnfälleninFormvonAbsencen,myoklonischenAnfällenundtonisch-

klonischenAnfällen

fokalenundsekundär-generalisiertenAnfällen

undzurKombinationsbehandlungbeianderenAnfallsformen,z.B.fokalenAnfällenmit

einfacherundkomplexerSymptomatiksowiefokalenAnfällenmitsekundärer

Generalisation,wenndieseAnfallsformenaufdieüblicheantiepileptischeBehandlung

nichtansprechen.

Hinweis:

DieUmstellungvonbisherigen(nichtretardierten)Valproinsäure-haltigen

DarreichungsformenaufNatriumvalproatDesitinretardkann1:1innerhalbvon1–2Tagen

erfolgen.DabeiistaufeinenausreichendenSerumspiegelvonValproinsäurezuachten.

BeiKleinkindernsindValproinsäure-haltigeArzneimittelnurinAusnahmefällenMittel

ersterWahl;NatriumvalproatDesitinretardsolltenurunterbesondererVorsichtnach

strengerNutzen-Risiko-AbwägungundmöglichstalsMonotherapieangewendetwerden.

4.2. Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

Dosierungbzw.BehandlungvonEpilepsien:

DieDosierungistindividuellvom(Fach-)Arztzubestimmenundzukontrollieren,wobei

AnfallsfreiheitbeiminimalerDosierung,besondersinderSchwangerschaft,angestrebt

werdensollte.

Esempfiehltsicheinstufenweiser(einschleichender)AufbauderDosierungbiszuroptimal

wirksamenDosis.

InderMonotherapiebeträgtdieInitialdosisinderRegel5–10mgValproinsäure/kg

Körpergewicht,diealle4-7Tageumetwa5mgValproinsäure/kgKörpergewichterhöht

werdensollte.

DievolleWirkungistineinigenFällenerstnach4-6Wochenzubeobachten.DieTagesdosen

sollendeshalbnichtzufrühübermittlereWertehinausgesteigertwerden.

DiemittlereTagesdosisbeträgtwährendderLangzeitbehandlungimAllgemeinenfür:

Erwachsene undälterePatienten 20mgValproinsäure/kgKörpergewicht

Jugendliche 25mgValproinsäure/kgKörpergewicht

Kinder 30mgValproinsäure/kgKörpergewicht.

EntsprechendwerdenfolgendeorientierendeTagesdosenempfohlen:

DosierungstabelleEpilepsie

Alter KG durchschnittl.Dosis

inmg/Tag 1

Kinder 2 )

6–12Monate ca.7,5–10kg 150–300

1–3Jahre ca.10–15kg 300–450

3–6Jahre ca.15–25kg 450-600

6–14Jahre 20–40kg 600–1200

Jugendlicheab14Jahre 40–60kg 600–1500

Erwachsene ab60kg 1000-2500

Hinweis

)bezogenaufmgNatriumvalproat.

)FürKinderbiszu3JahrensolltenvorzugsweisediezurVerfügungstehenden

DarreichungsformenmitniedrigemWirkstoffgehalt(z.B.NatriumvalproatDesitinretard150

mg,Lösungbzw.“Saft”)verwendetwerden.

FürKinderbiszu6JahreneignensichbesondersdiezurVerfügungstehenden

DarreichungsformenmitniedrigemWirkstoffgehalt(z.B.NatriumvalproatDesitinretard150

mgundNatriumvalproatDesitinretard300mg,Lösungbzw.“Saft”).

WirdNatriumvalproatDesitinretardinKombinationoderalsSubstitutionstherapiezu

einerfrüherenMedikationgegeben,mussdieDosisderbisdahineingenommenen

Antiepileptika,besondersdiedesPhenobarbitals,unverzüglichvermindertwerden.Fallsdie

vorausgegangeneMedikationabgesetztwird,hatdiesausschleichendzuerfolgen.

DadieenzyminduzierendeWirkungandererAntiepileptikareversibelist,istetwa4-6

WochennachderletztenEinnahmeeinessolchenAntiepileptikumsderSerumspiegelder

ValproinsäurezukontrollierenunddieTagesdosisgegebenenfallszureduzieren.

DiePlasmakonzentration(bestimmtvordererstenTagesdosis)sollte100µg

Valproinsäure/mlnichtüberschreiten.

DieDosierungistindividuellvomArztzubestimmenundzukontrollieren,wobeieine

möglichstgeringeDosierung,besondersinderSchwangerschaft,angestrebtwerdensollte.

FüralleAnwendungsgebietegilt:

DieTagesdosiskannfüralleAnwendungsgebieteauf1-2Einzelgabenverteiltwerden.Die

erforderlicheAnzahlwirdimEinzelfallvombehandelndenArztgenaufestgelegt.

ZurstufenweisenSteigerungderDosisundfüreinepräziseEinstellungderErhaltungsdosis

stehenverschiedeneWirkstärkenundDarreichungsformenvonNatriumvalproatDesitin

retardzurVerfügung.

EineUmstellungvonbisherigen(nichtretardierten)Darreichungsformenauf

NatriumvalproatDesitinretardkanninnerhalbvon1–2Tagen1:1erfolgen.Dabeiistauf

ausreichendeSerumspiegelvonValproinsäurezuachten.DieUmstellungwirdvomArzt

individuellvorgenommen.FürdieWahlderDosisstärkeundEinnahmehäufigkeitsindder

SerumspiegelunddasklinischeBildausschlaggebend.

BeiPatientenmitNiereninsuffizienzoderHypoproteinämiemussderAnstieganfreier

ValproinsäureimSeruminBetrachtgezogenunddieDosisggf.reduziertwerden.

EntscheidendfüreineDosisanpassungsolltejedochdasklinischeBildsein,daeine

BestimmungderValproinsäure-GesamtkonzentrationimSerumzufalschen

Schlussfolgerungenführenkann(s.auchPkt.5.2PharmakokinetischeEigenschaften).

ArtundDauerderAnwendung

DieDauerderAnwendunginderEpilepsiebehandlungistindividuellverschiedenundwird

vombehandelndenArztfestgelegt.

DieantiepileptischeTherapieistgrundsätzlicheineLangzeittherapie.ÜberdieEinstellung,

BehandlungsdauerunddasAbsetzenvonNatriumvalproatDesitinretardsollteimEinzelfall

einFacharzt(Neurologe,Neuropädiater)entscheiden.InderEpilepsiebehandlungistim

AllgemeineneineDosisreduktionundeinAbsetzenderMedikationfrühestensnachzwei-bis

dreijährigerAnfallsfreiheitzuerwägen.DasAbsetzenmussinschrittweiserDosisreduktion

übereinbiszweiJahreerfolgen,KinderkönnenderDosisprokgKörpergewicht

entwachsen,anstellealtersgemäßerDosisanpassung,wobeisichderEEG-Befundnicht

verschlechternsollte.

NatriumvalproatDesitinretardkannzuoderunabhängigvondenMahlzeiteneingenommen

werden.

DieNatriumvalproatDesitinretard150mgbzw.–300mgHartkapseln,retardiertsollten

unzerkautmitreichlichFlüssigkeit(ca.1GlasWasser)eingenommenwerden.Die

HartkapselnkönnenauchdurchAuseinanderziehengeöffnetwerdenunddieenthaltenen

Retard-Minitabletteninein(möglichstkohlensäurehaltiges)GetränkoderinweicheNahrung

(wiez.B.Pudding,Brei,JoghurtoderKompott)eingestreutundanschließendsofort

eingenommenwerdenDiesesVorgehenempfiehltsichbeiSchluckschwierigkeiten.Jedoch

sollendieRetard-MinitablettenaufkeinenFallgekautwerden,weilsonstderRetardeffekt

beeinträchtigtwerdenkann.DieRetard-MinitablettendürfennichtmitHilfeeiner

Saugflascheverabreichtwerden,weilderSaugerverstopftwerdenkann.

DieindenBeutelnderNatriumvalproatDesitinretard500mgbzw.–1000mgenthaltenen

Retard-MinitablettenwerdeningleicherWeisewiediegeöffnetenHartkapseln

eingenommen(einausführlicherÖffnungs-undAnwendungshinweisistinder

Gebrauchsinformationenthalten).

UnverdaulicheRestederRetard-MinitablettenkönnenimStuhlerscheinen.DieWirksamkeit

vonNatriumvalproatDesitinretardwirddadurchnichtbeeinträchtigt.

4.3 Gegenanzeigen

NatriumvalproatDesitinretarddarfnichtangewendetwerdenbei:

ÜberempfindlichkeitgegenValproinsäure,ihreSalzeoderandereBestandteiledes

Arzneimittels(s.Zusammensetzung).

LebererkrankungenindereigenenoderFamilienanamnesesowiemanifesten

schwerwiegendenLeber-undPankreasfunktionsstörungen.

LeberfunktionsstörungenmittödlichemAusgangwährendeinerValproinsäure-Therapie

vonGeschwistern.

Porphyrie.

Blutgerinnungsstörungen.

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

NatriumvalproatDesitinretarddarfnurunterbesondererVorsichtangewendetwerden

(relativeGegenanzeige)bei:

Kleinkindern,beidenendiegleichzeitigeBehandlungmitmehrerenAntiepileptika

erforderlichist.

mehrfachbehindertenKindernundJugendlichenmitschwerenAnfallsformen.

BesondereVorsichtistauchgebotenbeiPatientenmit:

Knochenmarkschädigungen.

metabolischenErkrankungen,insbesondereangeborenenEnzymopathien.

NiereninsuffizienzundHypoproteinämie.

systemischemLupuserythematodes.

Risikogruppen:

SieheWarnhinweiseundSonstigeHinweise

Warnhinweise

GelegentlichsindschwereSchädigungenderLebermittödlichemAusgangbeobachtet

worden.AmhäufigstenbetroffensindSäuglingeundKleinkinderunter3Jahren,diean

schwerenepileptischenAnfällenleiden,besonderswennzusätzlicheineHirnschädigung,

mentaleRetardierungodereineangeboreneStoffwechselerkrankungvorliegen.Beidieser

PatientengruppesolltedieValproinsäure-AnwendungmitbesondererVorsichtundals

Monotherapieerfolgen.DieErfahrunghatgezeigt,dassoberhalbdieserAltersgruppe(vor

allemjenseitsdes10.Lebensjahres)dieHäufigkeitderLebererkrankungenbeträchtlich

abnimmt.

InderMehrzahlderFällewurdenLeberschädeninnerhalbderersten6MonatederTherapie

beobachtet,insbesonderezwischender2.und12.Woche,undzumeistbeidergleichzeitigen

AnwendungvonNatriumvalproatundanderenAntiepileptika.

SonstigeHinweise

BeiPatientenmitNiereninsuffizienzundHypoproteinämiemussderAnstieganfreier

ValproinsäureimSeruminBetrachtgezogenwerdenunddieDosisggf.reduziertwerden.

DieAnwendungvonValproinsäure-haltigenArzneimittelnführtnurseltenzuReaktionendes

Immunsystems.TrotzdemsolltebeiPatienten,dieAnzeicheneinesLupuserythematodes

zeigen,derEinsatznuruntersorgfältigerNutzen-Risiko-Abwägungerfolgen.

BesondereVorsichtshinweisefürdenGebrauchundKontrollmaßnahmen

Schwere,lebensbedrohendeSchädigungenvonLeberoderPankreastretengelegentlichauf

undkommenfastausschließlichindenersten6Behandlungsmonatenvor.

BetroffensindvorwiegendKinderunter15Jahren,besondersmehrfachbehinderte

KleinkinderwährendeinerKombinationstherapie.

MeistenszeigensichklinischeAuffälligkeiten(Appetitverlust,Übelkeit,Erbrechen,

Bauchschmerzen,AbneigunggegengewohnteSpeisen,AbneigunggegenValproinsäure,

Müdigkeit,Schlappheit,ZunahmevonFrequenz/SchwerederAnfälle,Hämatome/Epistaxis,

ÖdemederAugenlider/unterenExtremitäten,Ikterus)schonvorderVeränderungvon

Laborwerten.BesonderszuBehandlungsbeginnkönnendieLeberenzymeauchunabhängig

voneinerLeberfunktionsstörungvorübergehenderhöhtsein.DerklinischenÜberwachung

derPatientenkommtdeshalbgrößereBedeutungzualsdenLaborbefunden.

MaßnahmenzurFrüherkennungeinerLeberschädigung:

VorBehandlungsbeginnausführlicheklinischeUntersuchungen(insbesonderehinsichtlich

Stoffwechselstörungen,Hepatopathie,PankreasaffektionenundGerinnungsstörungen)und

laborchemischeBestimmungvonBlutbildmitThrombozyten,Bilirubin,SGOT,SGPT,-GT,

alkalischerPhosphatase,Lipase,-AmylaseimBlut,Blutzucker,Gesamteiweiß,Quick,PTT,

Fibrinogen,FaktorVIIIundassoziiertenFaktoren.DiePatientensindengmaschigzu

überwachen(besondersbeiFieber),dieEltern/BezugspersonensindaufmöglicheZeichen

einerLeberschädigung(s.o.)hinzuweisenundindieÜberwachungmiteinzubeziehen.

ElternundbehandelnderArztsolltenindenersten6Behandlungsmonatenengendirekten

odertelefonischenKontakthalten:

ErsterTelefonkontakt2WochennachBehandlungsbeginn,ersteärztlicheund

laborchemischeUntersuchungnach4Wochen.DanachArztkontaktejeweilsindenWochen

8,12,16,22,28,40und52.TelefonkontakteindenWochen6,10,14,19,34.

Elternsindanzuweisen,beiklinischenAuffälligkeitenundunabhängigvondiesemZeitplan

sofortdenbehandelndenArztzuinformieren.

LaborkontrollenbeidenArztbesuchen:

BeiunauffälligemKind:BlutbildmitThrombozyten,SGOTundSGPT,beijederzweiten

ärztlichenUntersuchung,außerdemGerinnungsparameter.Nach12-monatigerTherapieohne

Auffälligkeitensindnurnoch2-3ärztlicheKontrollenproJahrerforderlich.

EinsofortigerTherapieabbruchistzuerwägenbei:

nichterklärbarerStörungdesAllgemeinbefindens,klinischenZeicheneinerLeber-oder

PankreasaffektionoderBlutungsneigung,mehrals2-3facherErhöhungder

LebertransaminasenauchohneklinischeZeichen(Enzyminduktiondurchevtl.

Begleitmedikationbedenken),leichter(eineinhalb-biszweifacher)Erhöhungder

Lebertransaminasenbeigleichzeitigem,akutfieberhaftemInfekt,ausgeprägterStörungdes

Gerinnungsstatus.

BeiJugendlichen(etwaabdem15.Lebensjahr)undErwachsenensindimerstenHalbjahr

monatlicheKontrollendesklinischenBefundesundderLaborparametersowieinjedemFall

vorTherapiebeginnanzuraten.

WeitereVorsichtshinweise:

UnterderBehandlungmitValproinsäure-haltigenPräparatenkanneszueinemAnstiegdes

Ammoniakserumspiegels(Hyperammonämie)kommen.DeshalbistbeimAuftretenvon

SymptomenwieApathie,Somnolenz,Erbrechen,HypotensionsowiebeiderZunahmeder

AnfallsfrequenzderSerumspiegelvonAmmoniakundValproinsäurezubestimmen;ggf.ist

dieDosisdesPräparateszureduzieren.BeiVerdachtaufeinebereitsbestehende

enzymatischeStörungdesHarnstoffzyklusessolltederAmmoniakserumspiegelbereitsvor

BeginnderTherapiemitValproinsäure-haltigenArzneimittelnbestimmtwerden.

Zubeachtenist,dasszuBeginneinerValproinsäure-Behandlungseltenaucheineharmlose,

meistvorübergehendeÜbelkeit,manchmalauchmitErbrechenundAppetitlosigkeit,

auftretenkann,diesichvonselbstoderbeiDosisverringerungwiederzurückbildet.

BeiderBeobachtungnicht-dosisabhängigerNebenwirkungenistdasAbsetzendes

Arzneimittelsangezeigt.

VoreinemoperativenoderzahnärztlichenEingriffistderGerinnungsstatuszuüberprüfen.

BeigleichzeitigerEinnahmevonVitamin-K-AntagonistenwirdeineengmaschigeKontrolle

desQuick-Wertesempfohlen.

PatientenmitvorausgegangenerKnochenmarkschädigungmüssenstrengüberwachtwerden.

PatientensollenaufeinemöglicheGewichtszunahmezuBeginnderBehandlung

hingewiesenwerden.GeeigneteMaßnahmenzurGewichtskontrollesindzuergreifen.

DasAbsetzenvonValproinsäureoderdieUmstellungaufeinanderesAntiepileptikum

müssenschrittweiseundmitbesondererVorsichterfolgen.AbrupteÄnderungender

DosierungkönnenzueinerplötzlichenVerschlechterungderepileptischenAnfälleführen.

DaValproinsäureteilweisezuKetonkörpernmetabolisiertwird,solltebeiDiabetikernmit

VerdachtaufKetoazidoseeinemöglichefalsch-positiveReaktioneinesTestsauf

Ketonkörper-Ausscheidungberücksichtigtwerden.

HIV-Replikation

IneinzelnenStudienhatsichin-vitroeinstimulierenderEffektvonNatriumvalproataufdie

ReplikationvonHI-Virengezeigt.DieserIn-vitro-Effektistgeringausgeprägtundabhängig

vondeneingesetztenexperimentellenModellenund/oderindividuellenReaktionen

gegenüberNatriumvalproataufzellulärerEbene.KlinischeKonsequenzendieser

Beobachtungensindnichtbekannt.UnabhängigdavonsolltendieseErgebnissebeiHIV-

positivenPatienten,dieNatriumvalproaterhalten,indieBewertungvonErgebnissender

routinemäßigenBestimmungderVirusbelastungeinbezogenwerden.

ÜbersuizidaleGedankenundsuizidalesVerhaltenwurdebeiPatienten,diemit

AntiepileptikainverschiedenenIndikationenbehandeltwurden,berichtet.Eine

Metaanalyserandomisierter,Placebo-kontrollierterStudienmitAntiepileptikazeigteauch

einleichterhöhtesRisikofürdasAuftretenvonSuizidgedankenundsuizidalemVerhalten.

DerMechanismusfürdieAuslösungdieserNebenwirkungistnichtbekanntunddie

verfügbarenDatenschließendieMöglichkeiteineserhöhtenRisikosbeiderEinnahmevon

Natriumvalproatnichtaus.

DeshalbsolltenPatientenhinsichtlichAnzeichenvonSuizidgedankenundsuizidalen

VerhaltensweisenüberwachtundeinegeeigneteBehandlunginErwägunggezogenwerden.

Patienten(undderenBetreuern)solltegeratenwerdenmedizinischeHilfeeinzuholen,

wennAnzeichenfürSuizidgedankenodersuizidalesVerhaltenauftreten.”

DiegleichzeitigeAnwendungvonValproinsäure/ValproatenundCarbapenemenwirdnicht

empfohlen(sieheAbschnitt4.5).

4.5 . WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

BeiderKombinationvonNatriumvalproatDesitinretardmitanderenAntikonvulsivaistzu

beachten,dasswechselseitigeBeeinflussungenderWirkstoffkonzentrationenimSerum

möglichsind.

a)Valproinsäurewirdbeeinflusstvon:

EnzyminduzierendeAntiepileptikawiePhenobarbital,Phenytoin,Primidonund

CarbamazepinerhöhendieValproinsäure-Ausscheidungundverminderndadurchdie

Wirkung.

FelbamaterhöhtdosisabhängigdieSerumkonzentrationvonfreierValproinsäurelinear

um18%.

MefloquinverstärktdenAbbauvonValproinsäureundbesitztaußerdempotentiell

krampfauslösendeWirkungen.EinegleichzeitigeAnwendungkanndaherzu

epileptischenAnfällenführen.

EinAbsinkenderSerumkonzentrationenvonValproinsäurewurdebeschrieben,wenn

gleichzeitigCarbapenemeangewendetwurden,waszueiner60-100%igenSenkungder

Valproinsäurespiegelinetwa2Tagenführte.AufgrunddesraschenEintrittsunddes

AusmaßesdesAbsinkenswerdendieFolgeneinerWechselwirkungzwischen

ValproinsäureundCarbapenemenbeiPatienten,diestabilaufValproinsäureeingestellt

sind,alsnichtkontrollierbarangesehenundeinegleichzeitigeAnwendungsolltedaher

vermiedenwerden(sieheAbschnitt4.4).

DieValproinsäurekonzentrationimSerumkanndurchgleichzeitigeGabevon

Cimetidin,ErythromycinundFluoxetinerhöhtwerden.EssindjedochauchFälle

beschrieben,indenendieValproinsäurekonzentrationimSerumdurchgleichzeitige

Fluoxetineinnahmeerniedrigtwurde.

BeigleichzeitigerEinnahmevonValproinsäure-haltigenArzneimittelnund

AntikoagulantienoderAcetylsalicylsäurekanneszuerhöhterBlutungsneigung

kommen.ZusätzlichvermindertAcetylsalicylsäuredieBindungderValproinsäurean

Plasmaproteine.

EinegleichzeitigeGabevonValproinsäure-haltigenArzneimittelnund

AcetylsalicylsäuresolltebeiFieberundSchmerzen,besondersbeiSäuglingenund

Kleinkindern,unterbleiben.DeshalbwerdenbeigleichzeitigerAnwendungregelmäßige

KontrollenderBlutgerinnungswerteempfohlen.

RifampicinkanndenValproinsäureserumspiegelerniedrigen,waszueinemfehlenden

therapeutischenEffektführt.DaherkannbeigleichzeitigerGabevonRifampicineine

DosisanpassungvonValproinsäurenotwendigsein.

b)Valproinsäurebeeinflusst:

VonbesondererklinischerBedeutungistdieErhöhungderPhenobarbital-Konzentration

durchValproinsäure,wassichineinerstarkenSedierung(besondersbeiKindern)

äußernkann.Fallsdieseauftritt,mussdiePhenobarbital-bzw.Primidondosiserniedrigt

werden(Primidonwirdz.T.zuPhenobarbitalmetabolisiert).Deshalbistinsbesondere

innerhalbderersten15TageeinerKombinationstherapieeinesorgfältigeÜberwachung

empfehlenswert.

BeibestehenderTherapiemitPhenytoinkanndurchdiezusätzlicheGabevon

NatriumvalproatDesitinretardodereinerDosiserhöhungvonNatriumvalproatDesitin

retarddieMengedesfreienPhenytoinsansteigen(Konzentrationdesnichteiweiß-

gebundenen,wirksamenAnteils),ohnedassderSerumspiegeldesGesamtphenytoins

erhöhtist.DadurchkanndasRisikofürdasAuftretenvonNebenwirkungen,

insbesondereeinerHirnschädigung,erhöhtwerden(sieheauch“4.8.

Nebenwirkungen”).

DerSerumspiegelvonPhenytoinkannbeiKindernnachgleichzeitigerVerabreichung

vonClonazepamundValproinsäureerhöhtwerden.

InderKombinationstherapiemitValproinsäureundCarbamazepinwurdenSymptome

beschrieben,diemöglicherweiseaufdiePotenzierungdestoxischenEffektesvon

CarbamazepindurchValproinsäurezurückzuführensind.DerSerumspiegeldes

pharmakologischaktivenMetabolitenCarbamazepin-10,11-epoxidkanndurch

ValproinsäurebisindentoxischenBereicherhöhtwerden,obwohlderCarbamazepin-

SpiegelinnerhalbdestherapeutischenBereichsbleibt.KlinischesMonitoringist

insbesonderezuBeginnderKombinationstherapieangezeigt;dieDosisvon

CarbamazepinsolltebeiBedarfangepasstwerden.

ValproatverdrängtebeigesundenProbandenDiazepamausder

PlasmaalbuminbindungundhemmtedessenMetabolismus.In

KombinationsbehandlungkanndieKonzentrationvonungebundenemDiazepam

erhöhtsowiediePlasmaclearanceunddasVerteilungsvolumenderfreien

Diazepam-Fraktion(um25%;20%)reduziertwerden.DieHalbwertszeitbleibt

jedochunverändert.

DiegleichzeitigeBehandlungmitNatriumvalproatundLorazepamhattebei

GesundeneineErniedrigungderPlasmaclearancevonLorazepamumbiszu40%

zurFolge.

ValproinsäurehemmtdenMetabolismusvonLamotrigin,dessenDosierungdaherggf.

angepasstwerdensollte.EsgibtVerdachtsmomente,dassbeieinerKombinationvon

LamotriginundValproinsäure-haltigenArzneimittelndasRisikovonHautreaktionen

erhöhtist,daeinzelneFälleschwererHautreaktionenberichtetwurden,dieinnerhalb

von6WochennachBeginneinerKombinationstherapieauftratenundsichteilweise

nachAbsetzenderMedikationodererstnachentsprechenderBehandlung

zurückbildeten.

ValproinsäurekanndenSerumspiegelvonFelbamatumca.50%erhöhen.

AuchderMetabolismusunddieProteinbindungvonanderenWirkstoffenwieCodein

werdenbeeinflusst.

ValproinsäurekanndiezentraldämpfendeWirkungvonArzneimitteln(z.B.Barbiturate,

Neuroleptika,Benzodiazepine,Antidepressiva,MAO-Hemmer)verstärken.Beient-

sprechendenKombinationensolltendiePatientensorgfältigbeobachtetunddie

Dosierungenggf.angepasstwerden.

ValproinsäureerhöhtmöglicherweisedieSerumkonzentrationvonZidovudin,waszu

verstärkterToxizitätdesZidovudinsführenkann.

ValproinsäurehemmtdenMetabolismusvonNimodipin,sodassderSerumspiegelvon

NimodipinunterKombinationsbehandlungstarkansteigenkann.

ValproinsäurekanndiePlasmakonzentrationvonEthosuximiderhöhen,wasmiteinem

erhöhtenRisikodesAuftretensvonNebenwirkungenverbundenist.Beigleichzeitiger

GabederbeidenArzneimittelwirddieKontrolledesPlasmaspiegelsvonEthosuximid

empfohlen.

c) Sonstige:

DieWirkungvonempfängnisverhütendenHormonpräparaten("Pille")wirddurch

Valproinsäurenichtvermindert,daValproinsäurekeineenzyminduzierende

Wirkungbesitzt.

Eswirddaraufhingewiesen,dasspotentiellhepatotoxischeArzneimittel,wieauch

Alkohol,dieLebertoxizitätvonValproinsäureverstärkenkönnen.

DiegleichzeitigeGabeenzyminduzierenderArzneimittelkannmiteinemerhöhten

RisikofürLebertoxizitätundHyperammonämieverbundensein.

BeigleichzeitigerGabevonValproinsäureundTopiramatistüberEnzephalopathie

und/odereinenAnstiegdesAmmoniakserumspiegels(Hyperammonämie)berichtet

worden.Patienten,diemitdiesenbeidenArzneistoffenbehandeltwerden,sollten

sorgfältighinsichtlichAnzeichenfüreinehyperammonämischeEnzephalopathie

überwachtwerden.

BeieinerKombinationstherapiemitLithiumsolltediePlasmakonzentrationbeider

Arzneistofferegelmäßigüberwachtwerden.

BeigleichzeitigerBehandlungmitValproinsäure-haltigenArzneimittelnund

ClonazepamtratbeiPatientenmitAnfällenvomAbsence-TypinderVorgeschichte

einAbsence-Statusauf.

BeieinerPatientinmitschizoaffektiverStörungtratbeigleichzeitigerBehandlung

mitValproinsäure,Sertralin(Antidepressivum)undRisperidon(Neuroleptikum)

eineKatatonieauf.

SchwangerschaftundStillzeit

FrauenimgebärfähigenAlterundFrauen,dieeineSchwangerschaftplanen

BevoreineBehandlungmitValproinsäurebeiFrauenimgebärfähigenAlter,dieanEpilepsie

leiden,begonnenwird,solltederRateinesSpezialisteneingeholtwerden.

WegenderpotenziellenRisikenfürdenFötussolltederNutzeneinerAnwendunggegendie

Risikenabgewogenwerden.DieFrauensolltenaufdieNotwendigkeitvonPlanungund

ÜberwachungeinerSchwangerschafthingewiesenwerden.WenndieBehandlungmit

Valproatalsnotwendigerachtetwird,solltendieimFolgendenbeschriebenen

Vorsichtsmaßnahmenberücksichtigtwerden,umdaspotenzielleteratogeneRisikozu

minimieren.

Schwangerschaft

Risiken,diemitderEpilepsieundmitAntiepileptikainVerbindunggebrachtwerden,

basierenaufErfahrungenbehandelterSchwangerer.

Eskonntegezeigtwerden,dassdieRatevonMissbildungenbeiNachkommenvonMüttern,

dieunterEpilepsieleidenundantiepileptischbehandeltwerden,2bis3malhöheristalsdie

Rate(etwa3%),diebeiderGesamtpopulationberichtetwird.

EineZunahmederAnzahlvonKindernmitMissbildungenwurdebeiMehrfachtherapie

berichtet.

DieMissbildungenbetreffenamhäufigstenLippen-Gaumen-Spaltenundkardiovaskuläre

Fehlbildungen.

SeltenwurdenEntwicklungsverzögerungenbeiKindern,dievonMütterngeborenwurden,

dieanEpilepsielitten,beobachtet.EineDifferenzierung,obgenetische,soziale

Umweltfaktoren,diemütterlicheEpilepsieoderdieantiepileptischeBehandlungdiesen

EntwicklungsverzögerungenzuGrundeliegen,istnichtmöglich.

TrotzdermöglichenRisikensolltedieBehandlungmitAntiepileptikawährendder

SchwangerschaftnichtohneärztlicheZustimmungunterbrochenwerden,daeinplötzlicher

Therapieabbruchbzw.eineunkontrollierteVerminderungderDosiszuepileptischen

Anfällenführenkönnen,welcheernsteKonsequenzenfürbeide,dieMutterunddenFötus,

habenkönnten.

Risiken,diemitValproinsäureinVerbindunggebrachtwerden

ValproinsäurepassiertdiePlazentaunderreichtimfetalenSerumhöhereKonzentrationen

alsimmaternalenSerum.

BeiKindernvonMüttern,dieanEpilepsieleidenundmitValproinsäurebehandeltwerden,

istübereineerhöhteRateleichtereroderschwerwiegendererFehlbildungenberichtet

worden.InsbesondereimerstenundfrühenzweitenTrimenonderSchwangerschaftist

ValproinsäureexpositionursächlichassoziiertmiteinemerhöhtenRisikofür

Neuralrohrdefekte(Spinabifida,Meningomyelozeleu.a.),andere„midline“-Defektewie

HypospadiebeimännlichenKindern,MissbildungenderExtremitätenunddesHerz-

KreislaufsystemssowieMehrfachanomalienderverschiedenstenOrgansysteme.

BilateraleAplasiedesRadiusscheinteinseltener,aberspezifischerEffektvonValproinsäure

zusein.GleichzeitigistdieEinnahmevonValproinsäureinderSchwangerschaftmitder

ZunahmevonAnomalienwiefazialenDysmorphienassoziiertauchinVerbindungmit

mentalerRetardierung,Finger-,Zehen-undNagelanomalien.

EinfetalesAntiepileptika-Syndromistbekannt.

EinigeDatenweisenaufdieMöglichkeiteinesZusammenhangszwischenderintrauterinen

ValproatwirkungunddemRisikovonEntwicklungsverzögerungen(häufiginVerbindung

mitkraniofazialenAbnormalitäten),insbesonderedesverbalenIQ,hin.

StörungendesautistischenFormenkreiseswurdenebenfallsnachintrauteriner

ValproatexpositionbeiKindernberichtet.

EinefrühzeitigeFolsäuresubstitution(5mg/Tag)solltewährendderSchwangerschaft,

möglichstjedochschonbeiderPlanungeinerSchwangerschaftbzw.vorKonzeption

durchgeführtwerden,umdasRisikovonNeuralrohrdefektenzuvermindern.

FallsValproinsäure-haltigeArzneimittelunverzichtbarsind,solltendieseinder

Schwangerschaft,besondersimerstenTrimenon,inderniedrigstenanfallskontrollierenden

DosisangewendetundaufeineKombinationmitanderenAntiepileptikasollteverzichtet

werden.

DasAuftretenvonFehlbildungenistabhängigvonderHöhederGesamt-Tagesdosis

(insbesonderebeiDosierungenüber1000mgValproinsäure/Tag)sowievonderHöheder

Einzeldosen.

DaFehlbildungenmitgroßerWahrscheinlichkeitdurchSpitzenkonzentrationenimSerum

ausgelöstwerden,solltebeiKinderwunsch,aufjedenFalljedochzwischendem20.und40.

Schwangerschaftstag,dieTagesdosisinmehrerenkleinenDosenüberdenTagverteilt

eingenommenwerden.

ZusätzlichsollteeineregelmäßigeKontrollederSerumkonzentrationderValproinsäure

vorgenommenwerden,daoffenbarbeigleichbleibenderDosierungdie

SerumkonzentrationenimVerlaufderSchwangerschafterheblichenVeränderungen

unterliegenkönnen.NacheinerungefährgleichbleibendenKonzentrationderfreien

ValproinsäureimerstenundzweitenTrimenonwurdeeinAnstiegimdrittenTrimenonbis

zumGeburtsterminaufdasDreifachebeobachtet.

PränataldiagnostischeMaßnahmenzurFrüherkennungvonSchädigungen(Ultraschallund

-Fetoproteinbestimmung)werdenempfohlen.

RisikenfürNeugeborene

EsliegenFallberichteübereineStörungderBlutgerinnung(hämorrhagischesSyndrom)bei

Neugeborenenvor,derenMütterwährendderSchwangerschaftmitValproinsäurebehandelt

wordenwaren.DiesesSyndromistaufeineHypofibrinogenämiezurückzuführen.Auchvon

TodesfällendurchvölligesFehlenvonFibrinistberichtetworden.DieHypofibrinogenämie

trittmöglicherweisegemeinsammiteinemAbfallderGerinnungsfaktorenauf.Dennoch

mussdiesesSyndromvoneinemAbfallVitamin-K-abhängigerGerinnungsfaktoren,der

durchEnzyminduktionwiePhenobarbitalverursachtwird,unterschiedenwerden.Daher

solltenBlutplättchen,FibrinogenspiegelundGerinnungsfaktorenbeiNeugeborenen

untersuchtundGerinnungstestsdurchgeführtwerden.

EntzugserscheinungensindbeiNeugeborenen,derenMütterwährendderSchwangerschaft

Valproinsäure-haltigeArzneimitteleinnahmen,beschriebenworden.

Stillzeit

ValproinsäuretrittingeringerMenge(1-10%desmütterlichenSerumspiegels)indie

Muttermilchüber.BishersindbeigestilltenKindern,diewährendderneonatalenPeriode

überwachtwurden,keineklinischenSymptomeaufgetreten.

AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

ZuBeginneinerTherapiemitNatriumvalproatDesitinretard,beihöhererDosierungoderin

KombinationmitamZentralnervensystemwirkendenArzneimittelnkönnenzentralnervöse

Wirkungenwiez.B.Schläfrigkeit,VerwirrtheitdasReaktionsvermögensoweitverändern,

dass–unabhängigvonderAuswirkungdesbehandeltenGrundleidens–dieFähigkeitzur

aktivenTeilnahmeamStraßenverkehroderzumBedienenvonMaschinenoderzur

DurchführungvonTätigkeiten,diemitSturz-oderUnfallgefahreinhergehen,beeinträchtigt

wird.DiesgiltinverstärktemMaßebeigleichzeitigemAlkoholgenuss.

Nebenwirkungen

Sehrhäufig(1/10)

Häufig(1/100,<1/10)

Gelegentlich(1/1000,<1/100)

Selten(1/10000,<1/1000)

Sehrselten(<1/10000)

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar)

SehrhäufigkanneineisoliertundmäßigausgeprägteHyperammonämieohneVeränderung

derLeberfunktionsparameterauftreten,diekeinenTherapieabbrucherfordert.

GelegentlichwurdekurznachAnwendungvonValproinsäure-haltigenArzneimittelneine

Enzephalopathiebeobachtet,derenPathogenesenichtgeklärtist,unddienachAbsetzendes

Arzneimittelsreversibelist.DabeiwurdenineinigenFälleneinerhöhterAmmoniakspiegel

sowiebeiKombinationstherapiemitPhenobarbitaleinAnstiegdesPhenobarbitalspiegels

beschrieben.

Seltenwurde,vorallembeihöhererDosierungoderinKombinationstherapiemitanderen

Antiepileptika,auchüberchronischeEnzephalopathienmitneurologischerSymptomatik

sowieStörungenhöhererkortikalerFunktionenberichtet,derenPathogeneseebenfallsnicht

ausreichendgeklärtwurde.

EinzelfällevonDemenz,vergesellschaftetmitzerebralerAtrophie,dienachAbsetzender

Medikationreversibelwaren,wurdenebenfallsberichtet.

DosisabhängigwerdenhäufigGewichtszunahmeoder-abnahme,erhöhterAppetitoderauch

Appetitlosigkeit,Benommenheit,Schläfrigkeit,TremoroderParästhesienbeobachtet.

HäufigkommteszuvorübergehendemHaarausfall(beimNachwachsenlockigeresHaar)

sowiezuVeränderungeninderHaarpigmentierung(z.B.Ergrauen).

GelegentlichwurdenHypersalivationen,Diarrhöe,periphereÖdeme,Blutungen,

Kopfschmerzen,Spastizität,Ataxie,Reizbarkeit,Hyperaktivität,Verwirrtheit,besonderszu

BeginnderBehandlung,berichtet.

EbenfallsgelegentlichwurdenFällevonStuporbishinzumtransientenKomabeobachtet,

diezumTeilmiteinererhöhtenAnfallsfrequenzverbundenwarenundderenSymptomatik

sichbeiReduktionderDosisoderAbsetzendesArzneimittelszurückbildete.DieMehrzahl

dieserFälletratbeieinerKombinationstherapie(insbesonderemitPhenobarbital)odernach

einerraschenDosiserhöhungauf.

ÜberdasAuftretenvonSedierungundreversiblenextrapyramidalenStörungen(z.B.

Parkinsonismus)unterValproinsäurewurdeberichtet.

BesonderszuBeginnderTherapiewurdengelegentlichgastrointestinaleStörungen

(Übelkeit,Magenschmerzen)beobachtet,diesichgewöhnlichtrotzBeibehaltenderTherapie

nachwenigenTagenzurückbildeten.

WeiterhinwurdenTinnitus,HalluzinationensowiebeiKindernEnuresisbeobachtet.

HäufigtritteineThrombozytopenieoderLeukopenieauf,diesichoftunterBeibehaltender

Medikation,aberimmernachAbsetzenvonValproinsäurevollständigzurückbildet.

SehrseltenkanneineBeeinträchtigungderKnochenmarkfunktionzuLymphopenie,

Neutropenie,PanzytopenieoderAnämieführen.

ValproinsäurekannzueinererniedrigtenKonzentrationvonFibrinogenbzw.FaktorVIII

führensowiediesekundärePhasederPlättchenaggregationhemmenunddadurcheine

verlängerteBlutungszeitbedingen.

DieEinnahmevonNatriumvalproatDesitinretardführteseltenzuReaktionenderHaut

(Exanthem,Erythemamultiforme)undVeränderungenindenimmunologischen

Abwehrmechanismen(Blutgefäßentzündung,Lupuserythematodes).

DanebenwurdeneinzelneAusnahmefällevonschwerenHautreaktionen(Stevens-Johnson-

SyndromundtoxischeepidermaleNekrolysebzw.Lyell-Syndrom)berichtet.

VonallergischenReaktionensowievomAuftretendesSyndromsderMedikamentenreaktion

mitEosinophilieundsystemischenSymptomen(DRESS)wurdeberichtet.

Amenorrhoekannseltenauftreten;seltenwurdeübererhöhteTestosteronspiegelund

polyzystischeOvarienberichtet.

SeltenwurdeunterTherapiemitValproinsäure-haltigenArzneimittelnübereinnach

AbsetzenreversiblesFanconi-Syndrom(metabolischeAcidose,Phosphaturie,

Aminoacidurie,Glucosurie)inderLiteraturberichtet.

SeltenwurdeeineHyperinsulinämie,einerniedrigterSpiegeldesinsulinartigen

Wachstumsfaktor-BindungsproteinssowieHypothermiebeobachtet.

SehrseltenkanneszueinerHyponatriämiekommen.

VomAuftretendesSyndromsderinadäquatenADH-Sekretion(SIADH)wurdeberichtet.

ÜberveränderteSchilddrüsenfunktionsparameterwurdeberichtet.DieklinischeRelevanz

dieserBeobachtungenistunklar.

BeieinerLangzeittherapiemitNatriumvalproatzusammenmitanderenAntiepileptika,

insbesonderePhenytoin,kanneszuZeicheneinerHirnschädigung(Enzephalopathie)

kommen:vermehrteKrampfanfälle,Antriebslosigkeit,Stupor,Muskelschwäche(muskuläre

Hypotonie),Bewegungsstörungen(ChoreatiformeDyskinesien)undschwere

AllgemeinveränderungenimEEG.

HäufigkommteszueinerErhöhungderLeberenzyme.

Gelegentlichkommendosisunabhängigschwerwiegende(bistödlichverlaufende)

Leberfunktionsstörungenvor.BeiKindern,besondersinderKombinationstherapiemit

anderenAntiepileptika,istdasRisikoderLeberschädigungdeutlicherhöht(sieheauch

Abschnitt4.4“WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung“).

SeltenistübereineSchädigungderBauchspeicheldrüse,teilweisemittödlichemAusgang,

berichtetworden.

ÜberFällevonOsteoporoseundeosinophilemPleuraergusswurdeberichtet.

ÜberreversiblenoderirreversiblenHörverlustwurdeberichtet,wobeieinkausaler

ZusammenhangmitValproinsäure-haltigenArzneimittelnjedochnichtgesichertist.

BesondereAufmerksamkeitmussimLaufederBehandlungauffolgendeAnzeichen

einerLeberschädigunggerichtetwerden:

VerringerungantiepileptischerWirkung,diedurcherneutesAuftretenoderZunahme

epileptischerAnfällegekennzeichnetist;längerandauerndeSymptomewiekörperliches

Schwächegefühl,Teilnahmslosigkeit,Appetitlosigkeit,ÜbelkeitundwiederholtesErbrechen

oderunklareOberbauchbeschwerden,vermehrteGewebewassereinlagerungimganzen

KörperoderinTeilendavon,BewusstseinsstörungenmitVerwirrtheit,Unruheoder

Bewegungsstörungen.

SeltenwurdeaucheineSchädigungderBauchspeicheldrüsemitähnlichenBeschwerden

beobachtet.

HinsichtlichdieserAnzeichensolltenSäuglingeundKleinkinderärztlichengmaschig

überwachtwerden.

SinddieobenerwähntenBeschwerdenanhaltendoderschwerwiegend,sosindnebeneiner

gründlichenUntersuchungauchentsprechendeLaboruntersuchungenvorzunehmen(s.

SonstigeHinweise4.4).

Überdosierung

BeijederBeurteilungeinerIntoxikationsollteandieMöglichkeiteinerMehrfach-

Intoxikationz.B.durchEinnahmemehrererArzneimittel,beispielsweiseinsuizidaler

Absicht,gedachtwerden.

ValproinsäurebesitztbeitherapeutischenSerumspiegeln(BereichEpilepsie:50-100µg/ml)

einerelativgeringeToxizität.SehrseltensindakuteIntoxikationenmitValproinsäurebei

Serumspiegelnüber100µg/mlbeiErwachsenenalsauchbeiKindernvorgekommen.

EinzelfälleakuterundchronischerÜberdosierungenmittödlichemAusgangsindausder

Literaturbekannt.

SymptomeeinerÜberdosierung :

DasVergiftungsbildistgekennzeichnetdurchVerwirrtheitszustände,Sedationbishinzum

Koma,MuskelschwächeundHypo-bzw.Areflexie.

InEinzelfällenwurdenHypotension,Miosis,kardiovaskulärewierespiratorischeStörungen,

zerebralesÖdem,metabolischeAzidose,Hypernatriämiebeobachtet.

HoheSerumspiegelriefenbeiErwachsenenwiebeiKindernabnormeneurologische

Störungenwiez.B.erhöhteAnfallsneigungundVerhaltensänderungenhervor.

MaßnahmenbeiÜberdosierung:

EinspezifischesAntidotistnichtbekannt.

DieTherapiemusssichdeshalbaufallgemeineMaßnahmenzurEntfernungdesWirkstoffes

ausdemOrganismusundStützungderVitalfunktionenbeschränken.

Wennmöglichistinitial,innerhalbvon30MinutennachEinnahme,Erbrechenauszulösen

bzw.MagenspülungunddieGabevonAktivkohlevorzunehmen.Hierbeiist

intensivmedizinischeÜberwachungerforderlich.

HämodialyseundforcierteDiuresekönnenwirksamsein.DiePeritonealdialyseistwenig

wirksam.

ÜberdieWirksamkeitderhämatogenenKohleperfusionsowiederkompletten

Plasmasubstitutionund-transfusionliegenkeineausreichendenErfahrungenvor.Ausdiesem

Grundwird,besondersbeiKindern,eineintensiveinternistischeTherapieohnespezielle

DetoxikationsverfahrenabermitKontrollederSerumkonzentrationempfohlen.

DieintravenöseGabevonNaloxonzurAufhellungderBewusstseinstrübungistineinem

Fallalswirksambeschriebenworden.

PharmakologischeEigenschaften

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Antiepileptika,Fettsäurederivate,

ATC-Code:N03AG01

ValproinsäureisteinAntiepileptikum,daskeinestrukturelleÄhnlichkeitmitanderen

antikonvulsivenWirkstoffenzeigt.AlsWirkmechanismenvonValproinsäurewirdeine

ErhöhungderGABA-mediiertenInhibitiondurcheinenpräsynaptischenEffektaufden

GABA-Metabolismusund/odereinedirektepostsynaptischeWirkungaufdie

IonenkanälchenderneuronalenMembranenangenommen.

EsgibtHinweisedarauf,dassNatriumvalproatunempfindlichgegenüberMultidrug-

Transporternist.Multidrug-Transporter-ProteineentfernenArzneistoffeausdemGehirnund

könnensodieAntiepileptika-KonzentrationamWirkorterniedrigen.DieÜberexpression

vonMultidrug-TransporternkannzueinerPharmakoresistenzundsomitzurEntwicklung

einestherapieresistentenStatusepilepticusodereinertherapierefraktärenEpilepsieführen.

PräklinischeStudienundIn-vitro-Untersuchungenzeigten,dassValproatnichtvon

Multidrug-TransporternausdemGehirnausgeschleustwird(bzw.keinSubstratfürMDT

ist).DieEntwicklungeinerMultidrug-Transporter-basiertenPharmakoresistenzfürValproat

wirdsomitalsunwahrscheinlicherachtet.

ValproinsäureistinWassersehrschwerlöslich(1:800),dasNatriumsalzistinWassersehr

leichtlöslich(1:0,4).

PharmakokinetischeEigenschaften

-Resorption

NachoralerGabewerdendieValproinsäureundihrNatriumsalzimGastrointestinaltrakt

schnellundnahezuvollständigresorbiert.

-Serumspiegel,Plasmaproteinbindung,Verteilung

DiemaximaleSerumkonzentrationnachEinnahmeeinerHartkapsel,retardiertem

NatriumvalproatDesitinretard300mgwirdinnerhalbvon8,2±2,5Stundenerreicht.

DieRetard-MinitablettenweisendiegleicheBioverfügbarkeitwiemagensaftresistente

Drageesbzw.dieoraleLösungauf.

EsbestehteinelineareBeziehungzwischenDosisundSerumkonzentration.

DermittleretherapeutischeBereichderSerumkonzentrationbeiderBehandlungvon

Epilepsienwirdmit50-100µg/mlangegeben.Oberhalbvon100–125µg/mlistvermehrt

mitNebenwirkungenbishinzurIntoxikationzurechnen.Steady-State-Serumspiegelwerden

inderRegelinnerhalbvon3–4Tagenerreicht.

InderZerebrospinalflüssigkeitliegtdieValproinsäure-Konzentrationbei10%der

jeweiligenSerumkonzentration.

DasVerteilungsvolumenistaltersabhängigundbeträgtinderRegel0,13-0,23l/kg,bei

Jüngeren0,13-0,19l/kg.

Valproinsäurewirdzu90-95%anPlasmaproteinegebunden,vornehmlichanAlbumin.Bei

höhererDosierungnimmtdieEiweißbindungab.DiePlasmaproteinbindungistbeiälteren

PatientensowiebeiPatientenmitNieren-oderLeberfunktionsstörungenniedriger.Ineiner

StudiewurdenerhöhteWertefreienWirkstoffes(8,5bisüber20%)beiPatientenmit

signifikantverminderterNierenfunktionbeobachtet.

DieValproinsäuregesamtkonzentration,bestehendausfreiemundproteingebundenem

Anteil,kannbeiVorliegeneinerHypoproteinämiejedochimwesentlichenunverändertsein,

siekannaberauchaufgrunddervermehrtenMetabolisierungdesfreienAnteilsvermindert

sein.

-Metabolismus,Ausscheidung

DieBiotransformationerfolgtüberGlukuronidierungsowieβ-,ω-undω-1-Oxidation.Etwa

20%derappliziertenDosistretennachrenalerExkretionalsEster-GlukuronidimHarnauf.

Esexistierenmehrals20Metabolite,wobeidiederω-Oxidationalshepatotoxisch

angesehenwerden.Wenigerals5%derappliziertenDosisValproinsäureerscheinenunver-

ändertimUrin.

Hauptmetabolitistdie3-Keto-Valproinsäure,diezu3-60%imHarnauftritt.Dieser

MetabolitistbeiderMausantikonvulsivwirksam,beimMenschenistdieWirkungnoch

nichtgeklärt.

-Plasmaclearance,Plasmahalbwertszeit

DiePlasmaclearancebetrugineinerStudie12,7ml/minbeiPatientenmitEpilepsie,bei

Gesundenliegtsiebei5-10ml/min,beiEinnahmeenzyminduzierenderAntiepileptika

erhöhtsiesich.

DiePlasmahalbwertszeitliegtbeiMonotherapiedurchschnittlichbei12-16Stundenund

bleibtauchbeiLangzeittherapiekonstant.

BeiKombinationmitanderenArzneimitteln(z.B.Primidon,Phenytoin,Phenobarbitalund

Carbamazepin)sinktdieHalbwertszeitinAbhängigkeitvonderEnzyminduktionaufWerte

zwischen4und9Stunden,.NeugeboreneundKinderbiszu18Monatenzeigen

Plasmahalbwertszeitenzwischen10und67Stunden.DielängstenHalbwertszeitenwurden

unmittelbarnachderGeburtbeobachtet,oberhalbvon2MonatennähernsichdieWerte

denenvonErwachsenen.

BeiLeberkrankenistdieHalbwertszeitverlängert.ImFallevonÜberdosierungwurden

Halbwertszeitenbiszu30Stundenbeobachtet.

InderSchwangerschaftnimmtbeiZunahmedesVerteilungsvolumensimdrittenTrimenon

diehepatischeundrenaleClearancezu,miteinemmöglichenAbfallderSerumkonzentration

beigleichhoherDosierung.

Ferneristzubeachten,dasssichimVerlaufderSchwangerschaftdiePlasmaproteinbindung

verändernundderfreie(therapeutischwirkende)AnteilderValproinsäurezunehmenkann.

-ÜbergangindieMuttermilch

ValproinsäureistplazentagängigundgehtindieMuttermilchüber.ImSteady-statebeträgt

dieKonzentrationinderMuttermilchbisca.10%derSerumkonzentration.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz

EineimJahr1995mitNatriumvalproatDesitinretard300mgdurchgeführte

BioverfügbarkeitsuntersuchungnachMehrfachapplikation(2xtäglich300mg)unter

Steady-state-Bedingungenan18männlicheProbandenimAltervon22bis44Jahre

(Mittelwert32,7Jahre)ergabimVergleichzumReferenzpräparat

folgendeWerte:

Natriumvalproat

Desitinretard Referenz

maximaleSerumkonzentration(c

):µg/ml 38,07,9 38,36,8

ZeitpunktdermaximaleSerumkonzentration

max9 )h 6,53,3 4,02,5

FlächeunterderKonzentrations-Zeit-Kurve(AUC8,9)

µg/mlxh 842166 820151

Peak-Trough-Fluktuation(PTF8,9) 0,330,09 0,340,10

AngabederWertealsMittelwertundStreubreite

UnterSteady-state-BedingungenkonnteBioäquivalenzinBezugaufAusmaßund

GeschwindigkeitderResorptionnachgewiesenwerden.

MittlereSerumspiegelverläufevonNatriumvalproatDesitinretard300mgimVergleichzu

einemReferenzpräparatineinemKonzentrations-Zeit-Diagramm:

GleichzeitigeNahrungsaufnahmehattekeinenEinflussaufAusmaßundGeschwindigkeit

derResorption.

PräklinischeDatenzurSicherheit

InUntersuchungenzurchronischenToxizitätwurdennachhohenDosen(250mg/kgbei

Ratten;90mg/kgbeiHunden)AtrophiederHoden,DegenerationdesDuctusdeferensund

eineinsuffizienteSpermatogenesesowieLungen-undProstataveränderungenfestgestellt.

MutagenitätstestsanBakteriensowieanRattenundMäusenverliefennegativ.

LangzeituntersuchungenwurdenanRattenundMäusendurchgeführt.Beisehrhohen

DosierungenwurdenvermehrtsubkutaneFibrosarkomebeimännlichenRattenbeobachtet.

ValproinsäureerwiessichinTierstudienalsteratogen.

6. PharmazeutischeAngaben

6.1 ListedersonstigenBestandteile

NatriumvalproatDesitinretard150mg,-300mg,-500mg,-1000mg

Calciumstearat(Ph.Eur.),Ethylcellulose,HochdispersesSiliciumdioxid,methyliert,

Ammoniummethacrylat-Copolymer,(TypB),Natriumdodecylsulfat,Polysorbat80,

Ölsäure,Dibutyldecandioat.

NatriumvalproatDesitinretard150mg/-300mgzusätzlich:Gelatine,Indigocarmin(E

132).

NatriumvalproatDesitinretard300mgzusätzlich:Chinolingelb(E104).

6.2 Inkompatibilitäten

Bishernichtbekannt.

6.3 DauerderHaltbarkeit

DieDauerderHaltbarkeitbeträgtfürNatriumvalproatDesitinretard150mg,-300mg,-500

mg-1000mg3Jahre.

DiesesArzneimittelsollnachAblaufdesVerfallsdatumsnichtmehrangewendetwerden.

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

NatriumvalproatDesitinretard150mg,NatriumvalproatDesitinretard300mg:Nicht

über30°Clagern.Dosefestverschließen.

NatriumvalproatDesitinretard500mg,NatriumvalproatDesitinretard1000mg:Vor

Feuchtigkeitschützen.

ArtundInhaltdesBehältnisses

NatriumvalproatDesitinretard150mg,NatriumvalproatDesitinretard300mg

Polypropylen-BehältnismitDeckelundStopfenausPolyethylenundTrockensubstanz

Polyethylen-BehältnismitSchraubdeckelausPolypropylenundTrockensubstanz.

Packungenmit

50Hartkapseln,retardiert[N1]

100Hartkapseln,retardiert[N2]

200Hartkapseln,retardiert(2mal100)[N3]

NatriumvalproatDesitinretard150mg

Klinikpackungen(10x50)

NatriumvalproatDesitinretard300mg

Klinikpackungen(5x50)

NatriumvalproatDesitinretard500mg,NatriumvalproatDesitinretard1000mg

BeutelausPapier 1 /Aluminium/PEFolie

Packungenmit

50Einzeldosen(Beutel)[N1]

100Einzeldosen(Beutel)[N2]

200Einzeldosen(Beutel)[N3]

Klinikpackungen(10x50)

BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

KeinebesonderenHinweise

7. InhaberderZulassung

DESITINARZNEIMITTELGMBH

WegbeimJäger214

22335Hamburg

Telefon:(040)59101-525

Telefax:(040)59101-377

Zulassungsnummern

NatriumvalproatDesitinretard150mg:Zul.-Nr.57471.00.00

NatriumvalproatDesitinretard300mg:Zul.-Nr.57471.01.00

NatriumvalproatDesitinretard500mg:Zul.-Nr.57471.00.01

NatriumvalproatDesitinretard1000mg:Zul.-Nr.57471.01.01

s. Änderungsanzeigevom29.11.2005

DatumderErteilungderZulassung/VerlängerungderZulassung

NatriumvalproatDesitinretard150mg,NatriumvalproatDesitinretard300mg:30.06.2005

NatriumvalproatDesitinretard500mg,NatriumvalproatDesitinretard1000mg:13.07.2005

StandderInformation

August2010

Verkaufsabgrenzung

verschreibungspflichtig

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