Myfortic 180 mg magensaftresistente Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
acidum mycophenolicum
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
L04AA06
INN (Internationale Bezeichnung):
acidum mycophenolicum
Darreichungsform:
magensaftresistente Filmtabletten
Zusammensetzung:
Säure mycophenolicum 180 mg, natrii mycophenolas, color.: E 132, excipiens pro compresso Dunst.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Immunsuppressivum
Zulassungsnummer:
56115
Berechtigungsdatum:
2002-10-24

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Myfortic®

Was ist Myfortic und wann wird es angewendet?

Myfortic ist eine magensaftresistente Filmtablette, enthält den Wirkstoff Mycophenolsäure und

gehört zur Arzneimittel-Klasse der Immunsuppressiva. Immunsuppressiva werden angewendet, um

die Immunantwort des Körpers gegen körperfremde Stoffe, im Besonderen gegen ein transplantiertes

Organ, zu vermindern.

Myfortic soll verhindern, dass der Körper die transplantierte Niere bei erwachsenen Patienten

abstösst. Myfortic wird dabei zusammen mit anderen Arzneimitteln eingesetzt, und zwar mit

Ciclosporin und Kortikosteroiden («Cortison»).

Myfortic darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin eingenommen werden.

Wann darf Myfortic nicht angewendet werden?

Myfortic kann beim ungeborenen Kind zu schweren Geburtsschäden und zu Fehlgeburten führen.

Aus diesen Gründen dürfen Sie Myfortic nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, vermuten,

schwanger zu sein oder beabsichtigen, während der Behandlung oder innerhalb von 6 Wochen nach

der Behandlung schwanger zu werden.

Sie dürfen Myfortic nicht einnehmen, wenn Sie stillen.

Wenn Sie schwanger werden könnten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die besten

Verhütungsmethoden.

Wenn Sie schwanger werden könnten, aber die notwendigen Verhütungsmassnahmen nicht

anwenden können oder wollen, dürfen Sie Myfortic nicht einnehmen.

Wenn Sie auf Mycophenolsäure, Mycophenolat-Mofetil, Laktose resp. Galaktose oder einen der

Hilfsstoffe von Myfortic allergisch sind.

Wann ist bei der Einnahme von Myfortic Vorsicht geboten?

Myfortic kann beim ungeborenen Kind zu schweren Geburtsschäden und zu Fehlgeburten führen.

Sprechen Sie deshalb mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin über die beste Methode der

Empfängnisverhütung.

Wenn Sie an den seltenen Stoffwechselkrankheiten Lesch-Nyhan-Syndrom oder Kelley-Seegmiller-

Syndrom leiden, sollten Sie Myfortic nicht einnehmen. Informieren Sie deshalb Ihren Arzt oder Ihre

Ärztin, wenn bei Ihnen eine dieser Krankheiten vorliegt.

Myfortic bewirkt eine Schwächung der Abwehrmechanismen Ihres Körpers. Aus diesem Grund

besteht ein erhöhtes Risiko für Hautkrebs. Sie sollten deshalb die Exposition zu Sonnen- oder UV-

Strahlen soweit als möglich begrenzen, indem Sie spezielle, vor Sonneneinstrahlung schützende

Kleidung tragen und regelmässig ein Sonnenschutzpräparat mit hohem Schutzfaktor benutzen.

Wenn Sie bereits Hepatitis B oder C hatten, kann Myfortic das Risiko erhöhen, dass diese

Erkrankungen wieder auftreten. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin kann Bluttests machen und Sie auf

Anzeichen dieser Erkrankungen überprüfen. Wenn irgendwelche Symptome bei Ihnen auftreten

(gelbliche Haut und Augen, Übelkeit, Appetitverlust, dunkler Urin) sollten Sie sofort Ihren Arzt oder

Ihre Ärztin informieren.

Aufgrund der verminderten körpereigenen Abwehr kann es vermehrt zu Infektionen mit

Krankheitserregern kommen. Ferner kann Myfortic die Blutbildung im Knochenmark

beeinträchtigen. Bei Anzeichen einer Infektion (z.B. Fieber, Halsschmerzen), unerwarteten blauen

Flecken und/oder Blutungen sollten Sie daher Ihren Arzt oder Ihre Ärztin unverzüglich verständigen.

Während der Behandlung mit Myfortic kann die Wirksamkeit von Impfungen vermindert sein. Eine

Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte vermieden werden. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Sie

beraten, ob bei Ihnen eine Impfung durchgeführt werden kann oder nicht.

Wenn Sie stärkere Magen-Darm-Beschwerden haben oder hatten, z.B. ein Magengeschwür,

informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, da Myfortic dann mit spezieller Vorsicht angewendet

werden sollte.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird bei Ihnen regelmässige Blutuntersuchungen durchführen, um eine

eventuelle Veränderung der Zahl der Blutzellen sowie der Konzentration verschiedener im Blut

transportierter Stoffe überwachen zu können.

Da Myfortic Laktose enthält ist Vorsicht geboten, falls Sie auf Laktose überempfindlich sind.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Myfortic soll nicht zusammen mit Mitteln gegen Magenübersäuerung (Magnesium- und

Aluminiumhydroxid-haltige Antazida) eingenommen werden, da die Aufnahme von Myfortic

beeinträchtigt wird.

Colestyramin zur Senkung der Blutfette, gewisse Antibiotika, die Substanzen Aciclovir und

Ganciclovir gegen Viruserkrankungen und Tacrolimus, ein anderes Arzneimittel zur

Immunsuppression dürfen nur unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle gleichzeitig mit Myfortic

eingenommen werden.

Azathioprin, ein weiteres Arzneimittel zur Immunsuppression soll nicht zusammen mit Myfortic

eingenommen werden.

Es ist nicht ausgeschlossen, dass Myfortic die Wirksamkeit von oralen Empfängnisverhütungsmitteln

beeinträchtigt.

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen oder Führen eines Fahrzeugs

Dieses Arzneimittel scheint die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder

Bedienen von Maschinen nicht zu beeinträchtigen.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin

·wenn Sie an anderen Krankheiten leiden,

·wenn Sie Allergien haben oder

·wenn Sie andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Myfortic während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Myfortic darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da das Arzneimittel das ungeborene

Kind schädigen kann und das Risiko einer Fehlgeburt erhöht.

Vor Behandlungsbeginn mit Myfortic muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Dazu

müssen zwei negative Schwangerschaftstests innerhalb von 8-10 Tagen vorliegen, wobei letzterer

gegebenenfalls direkt vor Beginn der Behandlung erfolgen muss. Weitere Schwangerschaftstest

sollten während den Terminen zur Nachuntersuchungen durchgeführt werden.

Wenn Sie schwanger werden könnten, aber die notwendigen Verhütungsmassnahmen nicht

anwenden können oder wollen, dürfen Sie Myfortic nicht einnehmen. Sollten Sie trotzdem

schwanger werden, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt bzw. Ärztin.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor, während und bis 6 Wochen nach der Anwendung von

Myfortic zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Wenn Sie schwanger sind, denken, schwanger zu sein oder planen, schwanger zu werden, sprechen

Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin darüber.

Wenn Sie stillen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin darüber. Während der Einnahme von

Myfortic dürfen Sie nicht stillen.

Sexuell aktiven Männern (fortpflanzungsfähig und vasektomiert) wird während der Behandlung und

bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis die Benützung eines Kondoms empfohlen. Zusätzlich

wird den Partnerinnen von männlichen Patienten empfohlen, während der Behandlung und bis

mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis, eine zuverlässige Verhütungsmethode zu benützen.

Myfortic darf nicht angewendet werden, wenn Sie stillen.

Wie verwenden Sie Myfortic?

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 720 mg. Das bedeutet, dass Sie jeweils morgens und

abends je 4 Filmtabletten à 180 mg oder 2 Filmtabletten à 360 mg einnehmen sollten.

Die erste Dosis sollte innerhalb von 48 Stunden nach der Transplantation eingenommen werden.

Nehmen Sie die Filmtabletten mit einem Glas Wasser ein. Zerbrechen oder zerkleinern Sie die

Filmtabletten nicht und nehmen Sie keine zerbrochenen oder irgendwie beschädigten Filmtabletten

ein. Sie können Myfortic während oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen.

Die Anwendung sollte so lange fortgesetzt werden, wie eine immunsuppressive Behandlung für Sie

notwendig ist, um die Abstossung der transplantierten Niere zu verhindern.

Es liegen keine Erfahrungen bei Kindern oder Jugendlichen vor. Deshalb kann die Anwendung von

Myfortic bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen werden.

Wenn Sie mehr Myfortic eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr Filmtabletten eingenommen haben, als Ihnen durch den Arzt oder die Ärztin

verordnet wurde, oder wenn eine andere Person versehentlich Ihr Arzneimittel eingenommen hat,

sollten Sie oder die betroffene Person unverzüglich einen Arzt, eine Ärztin oder ein Spital aufsuchen.

Wenn Sie die Einnahme von Myfortic vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme von Myfortic einmal vergessen haben, nehmen Sie es ein, wenn Sie es

bemerken und halten Sie sich anschliessend wieder an die gewohnten Einnahmezeiten. Fragen Sie

Ihren Arzt oder Ihre Ärztin um Rat.

Welche Auswirkungen kann eine Unterbrechung der Einnahme von Myfortic haben

Das Unterbrechen der Einnahme von Myfortic kann das Risiko einer Abstossung des transplantierten

Organs vergrössern. Beenden Sie unter keinen Umständen selbständig die Einnahme des

Arzneimittels, es sei denn, Ihr Arzt oder Ihre Ärztin hat es Ihnen empfohlen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Myfortic haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Myfortic auftreten:

Sehr häufig (mehr als 1 von 10 Patienten betroffen): Durchfall; Verminderung der Anzahl der

weissen Blutkörperchen, Infektionen (siehe unten); reduzierte Kalziumkonzentration im Blut,

manchmal zu Krämpfen führend (Hyopkalzämie); Muskelschwäche, Muskelkrämpfe,

unregelmässiger Herzrhythmus (mögliche Anzeichen eines niedrigen Kaliumspiegels im Blut;

Hypokaliämie); abweichende Bluttestergebnisse (hoher Harnsäurespiegel im Blut; Hyperurikämie);

Kopfweh, Schwindel (mögliche Anzeichen von hohem Blutdruck; Hypertonie); Schwindel,

Benommenheit (mögliche Anzeichen von niedrigem Blutdruck; Hypotonie).

Bei Kindern von Frauen, welche während der Schwangerschaft ein Mycophenolsäure-Derivat, wie

z.B. Myfortic, in Kombination mit anderen immunsuppressiven Medikamenten einnahmen, wurden

angeborene Fehlbildungen beobachtet. Ebenso sind während der Schwangerschaft spontane

Fehlgeburten (hauptsächlich im ersten Trimenon) aufgetreten.

Häufig (1 bis 10 von 100 Patienten betroffen): schnelleres Auftreten von Blutungen und

Blutergüssen (Anzeichen einer verringerten Anzahl der Blutplättchen), Blutarmut; Muskelkrämpfe,

unregelmässiger Herzrhythmus (mögliche Anzeichen eines hohen Kaliumspiegels im Blut;

Hyperkaliämie); abweichende Bluttestergebnisse (niedriger Magnesiumspiegel im Blut;

Hypomagnesiämie); übermässige emotionale Belastung, Aufgewühltsein (Anzeichen von Angst);

Schwindel; Kopfschmerzen; Husten; Kopfschmerzen, Benommenheit, möglicherweise mit Übelkeit

(mögliche Anzeichen von starkem Bluthochdruck; Hypertonie verschlimmert); Kurzatmigkeit,

mühsames Atmen (mögliche Anzeichen von Dyspnoe oder Belastungsdyspnoe); Schmerzen (z.B. im

Bauch, Magen); Verstopfung; Verdauungsstörungen; Blähungen; weiche Stühle; Entzündung der

Magenschleimhaut; Übelkeit; Erbrechen; Müdigkeit; Fieber; veränderte Leberwerte oder

Nierenwerte; Gelenkschmerzen (Arthralgie); Schwäche (Asthenie); Muskelschmerzen (Myalgie).

Gelegentlich (weniger als 1 von 100 Patienten betroffen): Lymphflüssigkeit enthaltende Zysten;

Schlafschwierigkeiten, Zittern; Herzklopfen; Lungenstauung; Kurzatmigkeit; Aufstossen;

Mundgeruch; Darmverschluss; Bauchspeicheldrüsen- oder Speiseröhrenentzündung; Magen- oder

Zwölffingerdarmgeschwür, Blutungen im Magen-Darm-Trakt (blutige oder schwarze Stühle);

Mundtrockenheit, Läsionen an den Lippen; Blockierung der Speicheldrüsen, Sodbrennen,

Zahnfleischentzündung, Entzündung der Bauchhöhle; grippeartige Symptome, Schüttelfrost;

Anschwellen der Hände, Knöchel und Füsse; Appetitverlust; Rückenschmerzen; Haarausfall; blaue

Flecken; Akne; Bindehautentzündung (mit Augenausfluss, Juckreiz, Rötung und Anschwellen),

verschwommene Sicht; Wahnvorstellung; Nierenprobleme, Verengung der Harnröhre, Blut im Urin;

Husten, Atembeschwerden, Schmerzen beim Atmen (mögliche Anzeichen einer interstitiellen

Lungenerkrankung einschliesslich tödlich verlaufender Lungenfibrose); Hautausschlag; Fieber,

Halsschmerzen, häufige Infektionen (mögliche Anzeichen eines Mangels an weissen Blutzellen;

Agranulozytose); Veränderung des Blutzuckers, Erhöhung von Cholesterol und Fetten im Blut;

Krebserkrankungen (siehe unten).

Wenn Sie Myfortic einnehmen, sind Sie für Infektionen anfälliger als normalerweise. Infektionen

können dabei von Bakterien, Viren oder Pilzen verursacht werden und in verschiedenen Organen

oder Systemen des Körpers auftreten, häufig sind Infektionen der oberen Atemwege, am häufigsten

sind jedoch die Harnwege (mit Brennen beim Wasserlassen und häufiger oder dringender

Harndrang) und die Haut betroffen.

Die folgenden Symptome können Zeichen einer Hirninfektion sein (progressive multifokale

Leukoencephalopathie): Sehstörungen (z.B. Gesichtsfeldausfälle), motorische Störungen,

Gedächnisverlust, Sprechschwierigkeiten oder Schwierigkeiten, andere zu verstehen,

Muskelschwäche. In diesem Fall sollten Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren.

Wie bei allen Patienten, die immunsuppressive Arzneimittel einnehmen, ist auch unter Anwendung

von Myfortic Hautkrebs oder ein Krebs der weissen Blutkörperchen aufgetreten. Letzteres kann sich

durch eine Entzündung der Lymphknoten zeigen. Hautkrebs kann sich durch eine wachsende

Hautveränderung von ungewöhnlichem, glänzendem oder geschwürartigem Aussehen zeigen, die

sich nicht wieder zurückbildet.

Wenn Sie eine der genannten Nebenwirkungen bemerken oder auch solche, die hier nicht

beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin

informieren. In keinem Fall sollten Sie jedoch die Einnahme des Arzneimittels beenden, ohne dies

mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin besprochen zu haben.

Was ist ferner zu beachten?

In der Originalpackung und nicht über 30°C lagern.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Arzneimittel müssen ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Myfortic enthalten?

Myfortic 180 mg magensaftresistente Filmtabletten enthalten 180 mg Mycophenolsäure (in Form des

Natriumsalzes), den Farbstoff E 132 (Indigo-Karmin), Laktose sowie Hilfsstoffe.

Myfortic 360 mg magensaftresistente Filmtabletten enthalten 360 mg Mycophenolsäure (in Form des

Natriumsalzes), Laktose sowie Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

56115 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Myfortic? Welche Packungen sind erhältlich?

Myfortic erhalten Sie in Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Myfortic 180 mg: 120 magensaftresistente Filmtabletten.

Myfortic 360 mg: 120 magensaftresistente Filmtabletten.

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im Juni 2016 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Myfortic®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum mycophenolicum ut Natrii mycophenolas.

Hilfsstoffe:

Myfortic 180 mg: Color.: E 132, Laktose, Excip. pro compresso obducto.

Myfortic 360 mg: Laktose, Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Magensaftresistente Filmtabletten zu 180 mg (hellgrün, rund, mit Prägung «C») und 360 mg (orange,

oval, mit Prägung «CT») Mycophenolsäure, entspricht 192.4 mg und 384.4 mg Natrium-

Mycophenolat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Myfortic ist in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden zur Prophylaxe der akuten

Transplantatabstossung nach allogener Nierentransplantation bei erwachsenen Patienten angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierungsanweisungen

Die Behandlung mit Myfortic muss von Transplantationsspezialisten eingeleitet und durchgeführt

werden.

Die Behandlung mit Myfortic sollte innerhalb von 48 h nach der Transplantation begonnen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 720 mg zweimal täglich (Tagesdosis 1'440 mg).

Myfortic kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Filmtabletten dürfen nicht

zerstossen werden, um die Unversehrtheit des magensaftresistenten Überzuges zu erhalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Myfortic wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft. Die

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen kann daher nicht empfohlen werden.

Ältere Patienten

Dosisanpassungen sind bei dieser Patientenpopulation nicht erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten, bei denen die transplantierte Niere postoperativ erst verzögert ihre Funktion aufnimmt,

sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz

(Kreatininclearance <10 ml/min) sollten engmaschig kontrolliert werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei nierentransplantierten Patienten mit schwerer Leberparenchymerkrankung sind keine

Dosisanpassungen erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Natrium-Mycophenolat, Mycophenolat-Mofetil, Laktose resp.

Galaktose oder einem der Hilfsstoffe.

Myfortic ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft

kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Myfortic ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch wirksamen Verhütungsmethoden

anwenden, kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Myfortic ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit seltenem, angeborenem Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-transferase-Mangel

(HGPRT)

Myfortic ist ein IMPDH-Hemmer (Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer). Daher sollte

dieses Präparat bei Patienten mit einem Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel

(HGPRT-Mangel), wie er beim seltenen Lesch-Nyhan-Syndrom und Kelley-Seegmiller-Syndrom

vorkommt, nicht angewendet werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, während der Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Myfortic ist mit einem erhöhten Risiko für Verlust der Schwangerschaft

einschliesslich Spontanabort und kongenitale Missbildungen verbunden. Bei Frauen im gebärfähigen

Alter darf eine Behandlung mit Myfortic erst bei Vorliegen eines negativen Schwangerschaftstests

begonnen werden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Myfortic ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

Malignome

Bei Patienten, die mit immunsuppressiven Substanzen (einschliesslich Myfortic) behandelt werden,

insbesondere bei langer Dauer und mit hohen Dosen, besteht ein erhöhtes Risiko, dass sich

Lymphome oder andere Malignome, insbesondere der Haut, entwickeln (s. «Unerwünschte

Wirkungen»). Für Myfortic gibt es zusätzlich Hinweise auf eine Genotoxizität (s. «Präklinische

Daten»). Allgemein sollte, um das Risiko von Hautkrebs zu reduzieren, die Exposition gegenüber

Sonnenlicht und UV-Licht durch das Tragen von schützender Kleidung und Verwendung eines

Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor so gering wie möglich gehalten werden.

Infektionen

Eine starke Suppression des Immunsystems erhöht die Anfälligkeit gegenüber Infektionen

einschliesslich opportunistischer Infektionen, tödlich verlaufender Infektionen und Sepsis (s.

«Unerwünschte Wirkungen»).

Es wurde über Reaktivierung einer Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion bei mit

Immunsuppressiva behandelten Patienten berichtet, einschliesslich der Mycophenolsäure (MPA)-

Derivate Natrium-Mycophenolat (Myfortic) und Mycophenolat-Mofetil (MMF, CellCept®). Es wird

empfohlen, infizierte Patienten auf klinische und diagnostische Anzeichen einer aktiven HBV- oder

HCV-Infektion zu überwachen.

Fälle progressiver multifokaler Leukenzephalopathie, gelegentlich mit fatalem Ausgang, wurden bei

Patienten berichtet, die mit MPA-Derivaten wie MMF und Myfortic behandelt wurden (s.

«Unerwünschte Wirkungen»). Progressive multifokale Leukenzephalopathie ist eine durch JC-Virus

hervorgerufene opportunistische ZNS-Infektion. Grunderkrankung, Begleitmedikation mit anderen

Immunsuppressiva und lange Latenzzeit der Enzephalopathie erschweren die Beurteilung des

kausalen Zusammenhangs, aber eine Rolle der Mycophenolsäure in der Pathogenese kann nicht

ausgeschlossen werden. Die Ärzte sollten bei immunsupprimierten Patienten mit neurologischen

Symptomen in der Differentialdiagnose an eine progressive multifokale Leukenzephalopathie

denken.

Eine Polyomavirus assoziierte Nephropathie (PVAN), insbesondere infolge einer BK-Virus

Infektion, sollte bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion in die

Differentialdiagnose einbezogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Impfungen

Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass Impfungen während einer MPA-Behandlung weniger

wirksam sein können und die Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe vermieden werden sollte.

Influenza-Impfungen können von Vorteil sein. Verordnende Ärzte sollten sich an die nationalen

Richtlinien für Grippeimpfungen halten.

Gastrointestinale Störungen

Da MPA in Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen am Verdauungssystem einschliesslich

seltener Fälle von Magen-Darm-Ulzera, Blutungen und Perforation gebracht worden ist, sollte

Myfortic nur mit Vorsicht an Patienten mit aktiven, schweren Erkrankungen des Verdauungssystems

verabreicht werden.

Blutbildveränderungen

Weiterhin ist unter Myfortic auf eine mögliche Neutropenie oder Anämie zu achten, die mit der

MPA-(Mycophenolsäure)-Therapie selbst in Zusammenhang stehen kann oder Folge der

Begleitmedikation, einer Virusinfektion oder einer Kombination der genannten potentiellen

Ursachen sein kann.

Während des ersten Behandlungsmonats sollte wöchentlich, während des zweiten und dritten Monats

zweimal im Monat und dann während des ersten Jahres monatlich ein komplettes Blutbild erstellt

werden. Bei einer Neutropenie mit absoluter Neutrophilenzahl <1.5× 103/µl oder Anämie ist unter

Umständen eine Unterbrechung oder ein definitives Absetzen der Myfortic-Therapie erforderlich.

Fälle von Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure red cell aplasia, PRCA) wurden bei Patienten

berichtet, die mit Mycophenolsäure in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt

wurden. Es ist weder bekannt, wie Mycophenolsäure PRCA auslöst, noch welchen Einfluss die

anderen Immunsuppressiva und deren Kombinationen haben. In einigen Fällen war die PRCA nach

Dosisreduktion oder Absetzen reversibel. In transplantierten Patienten bedeutet eine reduzierte

Immunsuppression ein erhöhtes Abstossungsrisiko. Änderungen der Myfortictherapie bei

transplantierten Patienten sollten daher nur unter strenger Überwachung erfolgen, um das

Abstossungsrisiko zu minimieren.

Patienten, die mit Myfortic behandelt werden, sind darüber aufzuklären, dass sie dem Arzt

unverzüglich jedes Anzeichen einer Infektion, unerklärliche Blutergüsse, Blutungen oder andere

Symptome einer Knochenmarksdepression melden müssen.

Myfortic enthält Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, schwerem

Laktosemangel oder Glukase-Galaktase-Malabsorption sollten Myfortic nicht einnehmen.

Interaktionen

Einfluss des Arzneimittels auf andere Substanzen

Myfortic wurde in klinischen Prüfungen in Kombination mit folgenden Substanzen verabreicht:

Antithymozytenglobulin, Basiliximab, Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroide.

Wirksamkeit und Sicherheit einer Anwendung von Myfortic in Kombination mit anderen

Immunsuppressiva wie Azathioprin und Tacrolimus wurden nicht geprüft. Es wird empfohlen,

Myfortic nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da beide Präparate eine

Knochenmarkaplasie hervorrufen können. Für Tacrolimus s. «Interaktionen».

Gastroprotektiva

Magnesium- und Aluminiumhydroxid-haltige Antazida

Die gleichzeitige Verabreichung von Myfortic und Magnesium- und Aluminiumhydroxid-

enthaltenden Antazida führte zu einer 37%igen Abnahme der AUC von MPA und einer 25%igen

Abnahme der maximalen MPA-Konzentration. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von

(Magnesium- und Aluminiumhydroxid-enthaltenden) Antazida vermieden werden.

Protonenpumpenhemmer

Bei gesunden Freiwilligen wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von MPA nach

gleichzeitiger Verabreichung von Myfortic mit Pantoprazol (2× täglich 40 mg während vier

vorhergehenden Tagen) beobachtet.

Colestyramin und andere Arzneimittel mit Auswirkungen auf den enterohepatischen Kreislauf:

Aufgrund seiner Fähigkeit, die primäre Resorption und den enterohepatischen Kreislauf von

Arzneimitteln zu blockieren, kann Colestyramin die Bioverfügbarkeit von MPA verringern. Eine

gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder anderen Arzneimitteln mit Auswirkungen auf den

enterohepatischen Kreislauf, wie z.B. Antibiotika, sollte wegen einer möglichen Reduzierung der

Wirksamkeit von Myfortic nur unter engmaschiger Kontrolle der MPA-Spiegel erfolgen. Mit

Antibiotika wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Tacrolimus: In einer Crossover-Studie bei stabilen Nierentransplantierten wurde die Steady-state-

Pharmakokinetik von MPA resp. MPAG (Mycophenolsäureglucuronid) sowohl unter Behandlung

mit Ciclosporin als auch mit Tacrolimus gemessen. Die mittlere AUC von MPA war unter

Tacrolimus-Behandlung 19% höher und die Cmax etwa 20% tiefer verglichen mit Ciclosporin-

Behandlung. Die mittlere AUC und Cmax von MPAG lagen etwa 30% tiefer unter Tacrolimus-

Behandlung als unter Ciclosporin-Behandlung. Bei Umstellung der Kombination Ciclosporin plus

Myfortic auf Tacrolimus plus Myfortic sollten die Spiegel von MPA kontrolliert und eventuell die

Dosis von Myfortic angepasst werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ciclosporin A: Die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion wird unter einer Steady-state-

Dosierung von Myfortic nicht beeinflusst.

Einfluss anderer Substanzen auf das Arzneimittel

Aciclovir und andere Arzneimittel, die aktiv tubulär sezerniert werden, können mit MPAG um die

tubuläre Sekretion konkurrieren. Bei Anwendung solcher Kombinationen sind die Patienten

engmaschig zu überwachen.

Ganciclovir: Die Pharmakokinetik von MPA und MPAG wird durch gleichzeitige Gabe von

Ganciclovir nicht beeinflusst. Eine im therapeutischen Bereich liegende MPA-Plasmakonzentration

hat keinen Einfluss auf die Clearance von Ganciclovir. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

sollten die Dosierungsempfehlungen für Ganciclovir bei gleichzeitiger Verabreichung mit Myfortic

jedoch beachtet und die Patienten engmaschig überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva: Da die Wirkung einer Myfortic-Therapie auf die Pharmakokinetik oraler

Kontrazeptiva nicht bekannt ist, besteht die Möglichkeit, dass die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva

negativ beeinflusst wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Myfortic ist in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch

wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Vor Beginn der Behandlung müssen weibliche und männliche fortpflanzungsfähige Patienten auf das

erhöhte Risiko einer Fehlgeburt während der Schwangerschaft sowie von angeborenen

Fehlbildungen hingewiesen und bezüglich der Prävention und Planung einer Schwangerschaft

beraten werden.

Die Anwendung von Myfortic während der Schwangerschaft ist mit einem erhöhten Risiko für

kongenitale Missbildungen verbunden. Obwohl es keine adäquaten und gut kontrollierten Studien

mit Myfortic bei Schwangeren gibt, wurde im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach

Markteinführung von Mycophenolat-Mofetil bei Kindern von Patienten mit Exposition gegenüber

Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva während der

Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen, zum Teil auch multiple Fehlbildungen, beschrieben.

Die folgenden Fehlbildungen wurden am häufigsten gemeldet:

·Fehlbildungen im Gesicht, z.B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der

Orbitae;

·Anomalien des Ohrs (z.B. auffällig geformtes oder fehlendes Aussen-/Mittelohr) und Auges (z.B.

Kolobom, Mikrophthalmus);

·Fehlbildung der Finger (z.B. Polydaktylie, Syndaktylie, Brachydaktylie);

·Kardiale Anomalien, wie beispielsweise atriale und ventrikuläre septale Defekte;

·Fehlbildungen in der Speiseröhre (z.B. ösophageale Atresie);

·Fehlbildungen im Nervensystem (z.B. Spina bifida).

In der medizinischen Fachliteratur sind bei 23% bis 27% der Lebendgeburten nach

Schwangerschaften mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition Fehlbildungen beschrieben worden. Zum

Vergleich liegt das Risiko für Fehlbildungen in der Gesamtbevölkerung geschätzt bei ungefähr 2%

und bei Empfängerinnen solider Organtransplantate unter Behandlung mit anderen

Immunsuppressiva als Mycophenolat-Mofetil bei ungefähr 4% bis 5%.

Bei Patientinnen mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition, hauptsächlich im ersten Trimenon, sind

spontane Fehlgeburten aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Anwendungsbeobachtung

nach der Markteinführung»). In der medizinischen Fachliteratur ist das Risiko nach Mycophenolat-

Mofetil-Exposition mit 45% bis 49% beziffert, verglichen mit einer Rate zwischen 12% und 33% bei

Empfängerinnen solider Organtransplantate unter Behandlung mit anderen Immunsuppressiva.

Da MMF nach oraler oder i.v.-Gabe zu MPA umgewandelt wird, müssen diese Risiken auch bei der

Verabreichung von Myfortic berücksichtigt werden.

Das teratogene Potential von MPA wurde in Untersuchungen beim Tier festgestellt (s. «Präklinische

Daten»). Tierexperimentelle Studien mit MMF haben eine Reproduktionstoxizität/Teratogenität bei

Ratten und Kaninchen gezeigt.

Vor Beginn der Therapie mit Myfortic müssen bei Frauen im gebärfähigen Alter zwei

Schwangerschaftstests (Beta-HCG im Serum oder Urin) mit einer Empfindlichkeit von mindestens

25 mIE/ml negativ ausfallen; der zweite Test sollte gegebenenfalls 8-10 Tage nach dem ersten Test

und unmittelbar vor Beginn der Anwendung mit Myfortic durchgeführt werden. Bei den

Routineterminen zur Nachuntersuchung sollten die Schwangerschaftstests wiederholt werden. Die

Ergebnisse aller Schwangerschaftstests sollten mit der Patientin besprochen werden. Die

Patientinnen sollten angewiesen werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, falls eine

Schwangerschaft eintreten sollte.

Vor Behandlungsbeginn, während der Therapie sowie während sechs Wochen nach der Behandlung

mit Myfortic müssen bei Frauen im gebärfähigen Alter aufgrund des mutagenen und teratogenen

Potenzials von Myfortic zwei zuverlässige Verhütungsmethoden gleichzeitig angewendet werden,

von denen es sich bei mindestens einer um eine hoch wirksame Methode handeln sollte, es sei denn,

die Patientin entscheidet sich für sexuelle Enthaltsamkeit als Verhütungsmethode.

Sexuell aktiven Männern wird während der Behandlung und mindestens 90 Tage nach der letzten

Dosis die Benützung eines Kondoms empfohlen. Dies gilt sowohl für fortpflanzungsfähige als auch

für vasektomierte Männer, weil die Risiken in Zusammenhang mit dem Transfer von

Samenflüssigkeit auch für Männer gelten, die sich einer Vasektomie unterzogen haben. Zusätzlich

wird den Partnerinnen männlicher Patienten empfohlen, während der Behandlung und nach der

letzten Dosis insgesamt 90 Tage lang eine hoch wirksame Verhütungsmethode zu benützen.

Stillzeit

Myfortic ist aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Reaktionen beim Säugling

während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Studien mit Ratten haben ergeben, das Mycophenolat-Mofetil in die Muttermilch ausgeschieden

wird. Es ist jedoch nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien über Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden

nicht durchgeführt. Die bisher gemeldeten unerwünschten Wirkungen machen derartige

Auswirkungen unwahrscheinlich.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in zwei kontrollierten klinischen Studien mit Myfortic

vs. Mycophenolat-Mofetil (Randomisierung 1:1) in Kombination mit Ciclosporin-Mikroemulsion

und Kortikosteroiden bei 423 neu transplantierten Patienten und 322 Maintenance-Patienten

(Patienten, die vor mehr als 6 Monaten transplantiert wurden) sowie nach Markteinführung

beobachtet. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war für beide Behandlungen in beiden

Kollektiven vergleichbar.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Leukopenie (19.2%) und Diarrhöe (23.5%).

Bei älteren Patienten besteht aufgrund der Immunsuppression generell ein erhöhtes Risiko für

unerwünschte Wirkungen.

Malignome: Bei Patienten, die im Rahmen einer immunsuppressiven Behandlung Kombinationen

von Arzneimitteln einschliesslich MPA erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Lymphome und

andere Malignome, insbesondere der Haut (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome wurden bei 2 neu transplantierten Patienten

(0.9%) und bei 2 Maintenance-Patienten (1.3%) beobachtet; nicht-melanomartige Hautkarzinome

traten bei 0.9% der neu transplantierten Patienten und bei 1.8% der Maintenance-Patienten auf;

andere maligne Veränderungen wurden bei 0.5% der neu transplantierten Patienten und bei 0.6% der

Maintenance-Patienten beobachtet.

Opportunistische Infektionen: Bei allen transplantierten Patienten besteht ein erhöhtes Risiko

opportunistischer Infektionen. Das Risiko erhöht sich mit zunehmender Immunsuppression (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei neu nierentransplantierten Patienten, die in

kontrollierten Studien mit Myfortic in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt und

ein Jahr lang nachbeobachtet wurden, traten am häufigsten Infektionen mit CMV, Candida und

Herpes simplex auf. CMV-Infektionen (Serologie, Virämie oder Erkrankung) wurden bei 21.6% der

neu transplantierten Patienten und bei 1.9% Maintenance-Patienten beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen, die mit der Einnahme von Myfortic zusammenhängen können (gemeldet

in Phase-III-Studie)

Die unerwünschten Wirkungen, die mutmasslich mit MPA in Zusammenhang stehen und bei ≥10%

und 1-<10% der nierentransplantierten Patienten angegeben wurden, die in einer der kontrollierten

klinischen Studien Myfortic in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden erhielten, sind

nachfolgend aufgelistet .

Häufigkeitsangaben

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten»

(<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen

Sehr häufig: virale, bakterielle und Pilzinfektionen (bis 22.1%) wie Harnwegsinfektion, Herpes

zoster-Infektion, orale Candidiasis, Sinusitis, Gastroenteritis, Herpes simplex-Infektion,

Nasopharyngitis.

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie.

Gelegentlich: Wundinfektionen.

Einzelfälle von Sepsis, Osteomyelitis wurden berichtet.

Benigne und maligne Neoplasmen

Gelegentlich: lymphoproliferative Erkrankungen.

Einzelfälle von Papillom der Haut, Basalzellkarzinom, Kaposi-Sarkom und Plattenepithelkarzinom

wurden berichtet.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Leukopenie (19.2%).

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.

Einzelfälle von Lymphozelen, Lymphopenie und Neutropenie wurden berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyperurikämie.

Häufig: Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.

Gelegentlich: Anorexie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie.

Einzelfälle von Diabetes mellitus und Hypercholesterinämie wurden berichtet.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angst.

Einzelfälle von Wahnvorstellungen wurden berichtet.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Tremor.

Ein Einzelfall von Schlaflosigkeit wurde berichtet.

Augen

Einzelfälle von Konjunktivitis und verschwommenes Sehen wurden berichtet.

Herz

Gelegentlich: Tachykardie.

Einzelfälle von Lungenödemen und ventrikulären Extrasystolen wurden berichtet.

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie, Hypotonie.

Häufig: Hypertonie verschlimmert.

Atmungsorgane

Häufig: Husten, Dyspnoe, Dyspnoe bei Belastung.

Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich tödlich verlaufende Lungenfibrose.

Einzelfälle von Lungenstauung und Stenoseatmung wurden berichtet.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhöe (23.5%).

Häufig: Abdominale Distension, abdominale Schmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz,

Gastritis, weiche Stühle, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Schmerzhafte Bauchdeckenspannung, Pankreatitis, Aufstossen, gastrointestinale

Blutung.

Einzelfälle von Mundgeruch, Ileus, Ösophagitis, peptischem Ulcus, Subileus, Mundtrockenheit,

Ulzeration an den Lippen, Parotisgang-Obstruktion, gastroösophagaler Refluxkrankheit,

Gingivahyperplasie und Peritonitis wurden berichtet.

Leber und Galle

Häufig: Abnormale Leberfunktionstests.

Haut

Gelegentlich: Alopezie, Kontusion, Akne.

Selten: Rash.

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgie, Asthenie, Myalgie.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Einzelfälle von Arthritis und Rückenschmerzen wurden berichtet.

Nieren und Harnwege

Häufig: Anstieg des Blut-Kreatinins.

Gelegentlich: Urethrastriktur.

Einzelfälle von Hämaturie und renaler tubulärer Nekrose wurden berichtet.

Allgemeine Reaktionen

Häufig: Müdigkeit, Fieber.

Gelegentlich: Influenza-artige Erkrankungen, periphere Ödeme, Schmerzen.

Einzelfälle von Ödemen an den unteren Extremitäten, Rigor und Schwäche wurden berichtet.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen werden mit einem Klassen-Effekt der Mycophenolsäure-

Derivate in Zusammenhang gebracht:

Kolitis, Ösophagitis (einschliesslich CMV-Kolitis und -Ösophagitis), CMV-Gastritis, Pankreatitis,

Darmperforation, gastrointestinale Blutung, Magenulzera, Duodenalulcera, Ileus, schwere,

manchmal lebensbedrohliche Infektionen einschliesslich Meningitis, infektiöse Endokarditis,

Tuberkulose und atypische mykobakterielle Infektionen, Polyomavirus assoziierte Nephropathie

(PVAN), insbesondere infolge einer BK-Virus Infektion, Fälle progressiver multifokaler

Leukoencephalopathie (PML), gelegentlich mit fatalem Ausgang, Agranulozytose, Neutropenie,

Panzytopenie. Fälle von Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure red cell aplasia, PRCA) wurden bei

Patienten, die mit MPA-Derivaten in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt

wurden, berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Postmarketing-Erfahrung

Kongenitale Störungen:

Bei Kindern von Patientinnen, die während der Schwangerschaft Mycophenolat-Mofetil (CellCept)

in Kombination mit anderen Immunsuppressiva ausgesetzt waren, wurden im Rahmen der

Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung angeborene Fehlbildungen beschrieben (siehe

«Schwangerschaft»).

Schwangerschaft, Puerperium und perinatale Phase:

Bei Patientinnen mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition, hauptsächlich im ersten Trimenon, sind

spontane Fehlgeburten aufgetreten (siehe «Schwangerschaft»).

Überdosierung

Es gibt einige Berichte von beabsichtigter oder unbeabsichtigter Überdosierung mit Myfortic, wobei

nicht bei allen Patienten die zu erwartenden unerwünschten Wirkungen aufgetreten sind. In den

Fällen von Überdosierung, in denen unerwünschte Wirkungen berichtet wurden, fallen diese in das

bekannte Sicherheitsprofil dieser Substanzklasse. Demnach kann eine Überdosierung mit Myfortic

möglicherweise zu einer übermässigen Unterdrückung des Immunsystems führen, was die

Anfälligkeit für Infektionen, u.a. opportunistischen und tödlichen Infektionen, sowie Sepsis, erhöht.

Im Falle von Blut-Dyskrasie (z.B. Neutropenie mit einer absoluten Neutrophilen-Zahl von <1.5×

103/μl oder Anämie) kann es angebracht sein, die Behandlung mit Myfortic zu unterbrechen oder

abzubrechen.

Obwohl eine Dialyse zur Entfernung des inaktiven Metaboliten MPAG eingesetzt werden könnte, ist

nicht zu erwarten, dass klinisch relevante Mengen der aktiven MPA entfernt werden können. Dies

liegt v.a. an der sehr hohen Plasmaproteinbindung von MPA von 97%. Gallensäurebindende

Substanzen wie Colestyramin können die systemische MPA-Exposition reduzieren, indem sie in den

enterohepatischen Kreislauf eingreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA06

Natrium-Mycophenolat ist das Natriumsalz der Mycophenolsäure (MPA). MPA ist ein selektiver,

nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), der

daher den de novo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese hemmt, ohne in die DNA eingebaut zu

werden.

Da für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die de novo-Synthese von Purinen unerlässlich

ist, während andere Zelltypen den Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA

stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen. Somit ergänzt der

Wirkungsmechanismus von MPA denjenigen von Calcineurin-Inhibitoren, die bei der

Zytokintranskription und am ruhenden T-Lymphozyten ansetzen.

Klinische Wirksamkeit

Es wurden zwei multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studien für die Zulassung von Myfortic

(MPA) in Erwachsenen durchgeführt. Beide Studien waren Referenz-Therapie-kontrolliert, wobei

das kommerziell erhältliche Mycophenolat mofetil (MMF) als Vergleich benutzt wurde.

Die erste Studie wurde bei 423 de novo Nierentransplantationspatienten (ERLB301) durchgeführt.

Die zweite Studie wurde bei 322 stabil eingestellten Nierentransplantationsempfängern (ERLB302)

durchgeführt.

Erwachsene de novo Nierentransplantationspatienten (Studie ERL B301)

Die doppelblinde, «double dummy» randomisierte de novo Studie (ERL B301) wurde bei 423

Nierentransplantationspatienten (MPA=213, MMF=210), Alter 18-75 Jahre, durchgeführt.

Endpunkte waren Therapieversagen, definiert als erstmalige in Biopsie-nachgewiesene akute

Abstossungsreaktion (BPAR), Transplantatsverlust, Tod oder kein Follow-up) nach 6 Monaten

(primärer Endpunkt) und nach 12 Monaten der Behandlung (co-primärer Endpunkt. Diesbezüglich

zeigte die Studie für Myfortic ähnliche Resultate wie für MMF.

Den Patienten wurde entweder MPA (1.44 g/Tag) oder MMF (2 g/Tag) in Kombination mit

Ciclosporin und Kortikosteroiden während 12 Monaten nach der Transplantation (1. Dosis in den

ersten 48 Stunden nach der Transplantation) verabreicht. 41% der Patienten erhielten eine

Induktionsbehandlung mit Antikörpern (Anti-Lymphozyten oder Thymozyten Antikörper oder

Basiliximab). Patienten beider Gruppen, MPA (39.4%) und MMF (42.9%), wurden eine

Antikörpertherapie als Induktionsbehandlung verabreicht.

Betreffend der Inzidenz von Wirksamkeitsverlusten nach 6 Monaten (MPA 25.8% vs. MMF 26.2%;

95% CI: [-8.7, +8.0]) konnte eine therapeutische Gleichwertigkeit gezeigt werden. Die Kriterien für

therapeutische Gleichwertigkeit waren erfüllt: das 95% Konfidenzintervall (CI) der Inzidenzdifferenz

der primären Endpunkte (BPAR, Transplantatsverlust, Tod oder kein Follow-up nach 6 Monaten)

war im Intervall (-12%, 12%) ganz enthalten. Nach 12 Monaten wurde eine Inzidenz von BPAR,

Transplantatsverlust oder Tod von 26.3% (MPA) and 28.1% (MMF) beobachtet, von BPAR alleine

22.5% (MPA) und 24.3% (MMF). Unter denjenigen mit BPAR lag die Inzidenz schwerer, akuter

Abstossungsreaktion bei 2.1% (MPA) vs 9.8% (MMF) (p=ns).

Tabelle 1: Analyse des primären Wirksamkeits-Endpunktes und seinen Komponenten nach 6 und 12

Monaten (Studie ERL B301)

MPA 1.44

g/Tag

(n = 213)

n (%)

MMF 2

g/Tag

(n = 210)

n (%)

95% CI

MPA-MMF

6 Monate

Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion,

Transplantatsverlust, Tod oder kein Follow-up

55 (25.8)

55 (26.2)

(-8.7, 8.0)

Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion

46 (21.6)

48 (22.9)

(-9.2, 6.7)

Transplantatsverlust oder Tod

8 (3.8)

11 (5.2)

(-5.4, 2.5)

Transplantatsverlust

7 (3.3)

9 (4.3)

(-4.6, 2.6)

1 (0.5)

2 (1.0)

Kein Follow-up*

3 (1.4)

12 Monate

Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion,

Transplantatsverlust, Tod oder kein Follow-up

60 (28.2)

59 (28.1)

(-8.5, 8.6)

Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion

48 (22.5)

51 (24.3)

(-9.8, 6.3)

Transplantatsverlust oder Tod

10 (4.7)

14 (6.7)

(-6.4, 2.4)

Transplantatsverlust

8 (3.8)

9 (4.3)

(-4.3, 3.2)

2 (0.9)

5 (2.4)

Kein Follow-up*

5 (2.3)

* Kein Follow-up bezeichnet Patienten, die nicht weiterverfolgt werden können, bei denen jedoch

keine Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion, kein Transplantatsverlust oder Tod

eingetreten ist.

Die Gesamtsicherheit war ähnlich in den beiden Behandlungsgruppen und für die gegebene

Indikation klinisch akzeptabel.

Erhaltungstherapie bei erwachsenen Transplantationspatienten (Studie ERL B302)

Die Erhaltungsstudie wurde in 322 Nierentransplantationspatienten (MPA=159, MMF=163), Alter

18-75 Jahre, mindestens 6 Monate nach der Transplantation durchgeführt, die bis mindestens vier

Wochen vor Studienbeginn mit 2 g/Tag MMF in Kombination mit Cyclosporin und mit oder ohne

Kortikosteroide, behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), der MPA- oder MMF-

Gruppe zugeteilt und mit 1.44 g/Tag resp. 2 g/Tag während 12 Monaten behandelt. Ziel der

Untersuchungen war die Häufigkeit und Schwere von gastrointestinalen Ereignissen und

Neutropenie als Endpunkt die Inzidenz von Wirksamkeitsverlust (d.h. BPAR, Transplantatsverlust

oder Tod) nach 6 und 12 Monaten festzulegen.

Nach 3 und 12 Monaten war die Inzidenz von gastrointestinalen Ereignissen unter Myfortic

numerisch höher als unter MMF (26% vs. 21% und 32% vs. 26%). Während der Studie wurde nur 1

Fall mit Neutropenie in der MMF Gruppe als «adverse event» erkannt. Betreffend Wirksamkeit

schnitten beide Gruppen ähnlich ab.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Myfortic verläuft über einen Dosierungsbereich von 180 bis 2'160 mg

dosisproportional und linear.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Natrium-Mycophenolat grösstenteils resorbiert. Die absolute

Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure (MPA) bei stabilen nierentransplantierten Patienten, die

gleichzeitig Ciclosporin einnehmen, beträgt 71%. Es besteht ein gewisser Firstpass-Effekt. Die Zeit

bis zum Erreichen der maximalen MPA-Konzentration beträgt ungefähr 1.5-2 h.

Verglichen mit der Nüchterneinnahme zeigte die Verabreichung von Myfortic 720 mg zusammen

mit einer fettreichen Mahlzeit (55 g Fett, 1'000 Kalorien) keine Wirkung auf die AUC von MPA. Es

wurde jedoch eine 33%ige Abnahme der maximalen MPA-Konzentration beobachtet (Cmax).

Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist ungefähr 6-8 h nach der Verabreichung von Myfortic

ein zweiter MPA-Peak nachweisbar.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von MPA beträgt bei Steady-state-Konzentrationen 50 l. Sowohl

Mycophenolsäure als auch Mycophenolsäureglucuronid weisen eine starke Plasmaproteinbindung

auf (97% bzw. 82%). Die Konzentration an ungebundener MPA kann bei verminderter

Plasmaproteinkonzentration erhöht sein (Urämie, Leberversagen, Hypoalbuminämie), ebenso bei

gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung. In diesen

Fällen besteht ein erhöhtes Risiko MPA-bedingter unerwünschten Wirkungen (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Metabolismus

MPA wird hauptsächlich durch die Glucuronyltransferase zum inaktiven

Mycophenolsäureglucuronid (MPAG) abgebaut.

Elimination

Der überwiegende Teil von MPA wird in Form von MPAG im Urin ausgeschieden. In die Galle

sezerniertes MPAG unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

Die Halbwertzeit von MPA beträgt 11.7 h, die Clearance 8.6 l/h. Die Halbwertzeit von MPAG ist

länger als die von MPA und beträgt ungefähr 15.7 h. Die Clearance beträgt 0.45 l/h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz: Die Plasmaspiegel von MPA waren bei normaler bis hin zu fehlender

Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate <5 ml/min) vergleichbar. Die MPAG-

Plasmakonzentration nahm bei abnehmender Nierenfunktion zu; sie war unter anurischen Umständen

um ungefähr das Achtfache höher als normal. Durch Hämodialyse wurde weder die Clearance von

MPA noch die von MPAG beeinflusst.

Die Konzentration an ungebundener MPA kann bei Nierenversagen signifikant ansteigen. Dies ist

wahrscheinlich auf die verminderte Plasmaproteinbindung von MPA zurückzuführen.

Leberinsuffizienz: Bei freiwilligen Probanden mit alkoholbedingter Leberzirrhose hatte die

Leberparenchymerkrankung relativ wenig Auswirkungen auf die hepatische MPA-Glukuronidierung.

Bei Lebererkrankungen mit vorwiegender Cholestasestörung wie bei primär biliärer Zirrhose kann

ein Effekt auf den enterohepatischen Kreislauf nicht ausgeschlossen werden.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit in Kinder und Jugendlichen sind nicht

untersucht worden. Limitierte Daten zur Pharmakokinetik von Myfortic in Kindern sind verfügbar.

Die Pharmakokinetik nach einmaliger Dosierung von 450 mg/m2 wurde bei 12 Kindern von 5–10

Jahren und bei 13 Kindern von 11–16 Jahren untersucht. Es wurden den Erwachsenen vergleichbare

Werte gefunden: Tmax 2.50 h, t½ 8.5 h.

Geschlecht: Es gibt keine klinisch relevanten Geschlechtsunterschiede hinsichtlich der

Pharmakokinetik von Myfortic.

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik bei Älteren wurde nicht gesondert untersucht. Die

Bioverfügbarkeit von MPA scheint sich mit zunehmendem Alter nicht klinisch relevant zu

verändern.

Ethnische Gruppen/Rassen: Nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 720 mg Myfortic an 18

gesunde Japaner und Kaukasier, war die Exposition (AUCinf) für MPA und MPAG 15 bzw. 22%

tiefer in den Japanern im Vergleich zu den Kaukasiern. Die maximale Konzentration (Cmax) für

MPAG war ähnlich in beiden Populationen, die maximale Konzentration (Cmax) für MPA hingegen

war 9.6% höher bei den Japanern.

Präklinische Daten

Tier-Toxizität und Pharmakologie

Das hämatopoetische und das lymphatische System waren in toxikologischen Studien, die mit

Natrium-Mycophenolat an Ratten und Mäusen durchgeführt wurden, die hauptsächlich betroffenen

Organsysteme. Eine dosisbezogene leichte bis deutliche aplastische, regenerative Anämie wurde in

Nagetieren, welche MPA ausgesetzt waren, beobachtet. Die Auswertung von Myelogrammen zeigte

eine deutliche Verminderung der erythroiden Zellen (polychromatische Erythroblasten und

Normoblasten) (in beiden, Ratten und Mäusen), und eine Dosis-abhängige Vergrösserung der Milz

sowie vermehrte extramedulläre Hämatopoese (nur in Mäusen). Ratten scheinen leicht empfindlicher

als Mäuse in Bezug auf eine behandlungsbedingte Anämie. Bei der Ratte wurde der Effekt

hauptsächlich bei Dosen von 20 mg/kg oder höher beobachtet mit einer systemischen Exposition

(AUC) von 216.5 und 396.3 μg·h/ml bei männlichen und weiblichen Tieren. Dies entspricht

ungefähr dem 1.9- oder 3.3-fachen der systemischen Konzentrationen (mittlere AUC von 111.4

μg·h/ml), die den Werten nach Verabreichung der empfohlenen Tagesdosis von 1.44 g Myfortic an

nierentransplantierte Patienten entsprechen.

Das nichtklinische Toxizitätsprofil von Natrium-Mycophenolat scheint mit den unerwünschten

Wirkungen übereinzustimmen, die beim Menschen nach Verabreichung von MPA beobachtet

wurden und jetzt für die Patientenpopulation wesentlichere Sicherheitsdaten liefern (s.

«Unerwünschte Wirkungen»).

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Natrium-Mycophenolat besitzt bei oraler Dosierung von bis zu 40 mg/kg/d keine Wirkung auf die

Fertilität männlicher Ratten und bis zu einer Dosis von 20 mg/kg/d keine Wirkung auf die weibliche

Fertilität. Diese Dosen sind 5-9fach höher als die klinische Dosis.

In einer Untersuchung des teratogenen Potentials von Natrium-Mycophenolat, die an Ratten mit

einer Dosis von 1 mg/kg durchgeführt wurde, konnten Missbildungen der Nachkommen wie

Anophthalmie, Exenzephalie und Nabelhernien beobachtet werden. Die systemische Konzentration

bei dieser Dosis stellt das 0.05fache der Konzentration bei einer Tagesdosis von 1.44 g Myfortic dar

(s. «Schwangerschaft und Stillzeit»). In einer pre- und postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten hat

die höchste angewendete Dosis Mycophenolsäure (als Natriumsalz, 3 mg/kg) eine Verzögerung der

Entwicklung verursacht (abnormaler Pupillenreflex in den Weibchen und Vorhautablösung in den

Männchen).

Karzinogenese, Mutagenese

Das genotoxische Potential von Natrium-Mycophenolat wurde in fünf Tests ermittelt. MPA erwies

sich im Mauslymphom/Thymidinkinase-Test, im Mikrokerntest an V79-Zellen des chinesischen

Hamsters und im in-vivo-Mikrokerntest bei Mäusen als mutagen. Natrium-Mycophenolat war im

bakteriellen Mutationstest und im Chromosomenabberationstest an Human-Lymphozyten nicht

genotoxisch. Die niedrigste Dosis, die in einem Mikrokerntest im Knochenmark der Maus

genotoxische Wirkungen hatte, führte zu einer ungefähr 3fach höheren systemischen Konzentration

(AUC oder Cmax) als sie bei nierentransplantierten Patienten unter der geprüften klinischen Dosis

von täglich 1.44 g Myfortic beobachtet wurde.

Wahrscheinlich ist die beobachtete Mutagenität auf eine Veränderung der relativen Menge an

Nukleotiden im zellulären Pool zurückzuführen, die für die DNA-Synthese verwendet werden.

In einem 104 Wochen dauernden Karzinogenitätstest an Ratten erwies sich Natrium-Mycophenolat

oral in Tagesdosen von bis zu 9 mg/kg als nicht tumorigen. Die höchste geprüfte Dosis führte zu

einer ungefähr 0.6-1.2fach höheren systemischen Konzentration als sie bei nierentransplantierten

Patienten unter der empfohlenen Tagesdosis von 1.44 g nachgewiesen wurde. Vergleichbare

Ergebnisse wurden in einer Parallelstudie an Ratten beobachtet, die Mycophenolatmofetil erhielten.

In einem 26wöchigen oralen Karzinogenitätstest, bei dem als Testsystem die transgene

(heterozygote) P53±-Maus verwendet wurde, erwies sich Natrium-Mycophenolat in Tagesdosen von

bis zu 200 mg/kg als nicht tumorigen.

Da die Erfahrungen mit diesem Modell beschränkt sind, können die Ergebnisse zum jetzigen

Zeitpunkt nicht endgültig beurteilt werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung und nicht über 30 °C lagern.

Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

56115 (Swissmedic).

Packungen

Myfortic 180 mg magensaftresistente Filmtabletten: 120 [B].

Myfortic 360 mg magensaftresistente Filmtabletten: 120 [B].

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

November 2016.

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