MTX HEXAL 7,5 mg/ml Injektionslösung, Fertigspritze

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Methotrexat-Dinatrium
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft
INN (Internationale Bezeichnung):
Methotrexate disodium
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Methotrexat-Dinatrium 8.22mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
68120.00.00

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WortlautderfürdiePackungsbeilagevorgesehenenAngaben

Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

MTXHEXAL7,5mg/mlInjektionslösung,Fertigspritze

Methotrexat

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nochmalslesen.

WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoder

Apotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSiees

nichtanDritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenn

diesedieselbenBeschwerdenhabenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigt

oderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieser

Gebrauchsinformationangegebensind,informierenSiebitteIhrenArztoder

Apotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1.WasistMTXHEXALundwofürwirdesangewendet?

2.WasmüssenSievorderAnwendungvonMTXHEXALbeachten?

3.WieistMTXHEXALanzuwenden?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistMTXHEXALaufzubewahren?

6.WeitereInformationen

1. WASISTMTXHEXALUNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

Methotrexatisteinsogenanntes„Folsäure-Analogon“mitfolgenden

Eigenschaften:

-eshemmtdasWachstumbestimmter,sichschnellteilenderKörperzellen

(Antikrebsmittel)

-esverringertunerwünschteReaktionendeskörpereigenenAbwehrsystems

(Immunsuppressivum)und

hatalsAntiphlogistikumentzündungshemmendeWirkungen.

MTXHEXALwirdangewendetzurBehandlung

-derschwerenaktivenrheumatoidenArthritis(RA)beierwachsenenPatienten

-polyarthritischerFormenderschwerenaktivenjuvenilenidiopathischen

Arthritis(JIA),dienichtausreichendaufnichtsteroidaleAntirheumatika

(NSAR)angesprochenhaben

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-schwererFormenderPsoriasisvulgaris,insbesonderevomPlaque-Typ,die

nichtausreichendmitherkömmlichenTherapienwiePhototherapie,PUVAund

Retinoidenbehandeltwerdenkönnen,undbeischwererPsoriasismit

Gelenkbeteiligung(Psoriasisarthropathica).

2. WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONMTXHEXALBEACHTEN?

MTXHEXALdarfnichtangewendetwerden

-wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenMethotrexatodereinender

sonstigenBestandteilevonMTXHEXALsind

-wennSieeineschwereNierenerkrankunghaben

-wennIhreLeberfunktionstarkbeeinträchtigtist

-wennSieStörungenderBlutbildunghaben

-wennSievielAlkoholtrinken

-wenndieFunktionIhreskörpereigenenImmunsystemsbeeinträchtigtist

-wennSieschwereInfektionenhaben

-wennSieMagen-Darm-Geschwürehaben

-wennSieschwangersind

-wennSiestillen

WährendeinerMethotrexat-TherapiedarfkeineImpfungmitLebendimpfstoffen

durchgeführtwerden.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonMTXHEXAListerforderlich

-wennSieDiabetesmellitus(Zuckerkrankheit)haben

-wennSieinaktivechronischeInfektionenhaben[wieTuberkulose,HepatitisB

oderC,Gürtelrose(Zoster)]

-wennSieeineNierenerkrankunghaben

-wennSieeineerheblicheLebererkrankunghabenoderfrüherhatten,

insbesonderefallsdiesedurchAlkoholverursachtist

-wennIhreLungenfunktionbeeinträchtigtist

-wennSiekrankhafteFlüssigkeitseinlagerungeninderBauchhöhle(Aszites)

oderzwischenLungenfellundRippenfell(Pleuraerguss)haben.

KinderundälterePatienten

DieBehandlungmitMTXHEXALsolltebesondersengmaschigärztlichüberwacht

werden,umsicherzugehen,dassmöglicheNebenwirkungenrechtzeitigerkannt

werden.

DieDosierungsolltebeiälterenPatientenwegenderaltersbedingt

eingeschränktenLeber-undNierenfunktionundgeringenFolsäurereservenrelativ

niedrigsein.

BesondereVorsichtsmaßnahmenwährendderAnwendungvonMTXHEXAL

MethotrexatsollnurvonÄrztenmitausreichenderErfahrunginder

Methotrexat-TherapiederbetreffendenKrankheitverordnetwerden.

PatientenimfortpflanzungsfähigenAlter(FrauenundMänner)müssenwährend

derBehandlungmitMTXHEXALundinden6MonatennachBeendigungder

BehandlungmitMTXHEXALeinezuverlässigeVerhütungsmethodeanwenden.

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Männer

Methotrexatkanngenotoxischwirken.Diesbedeutet,dassdasArzneimitteldas

Erbgutverändernkann(Genmutationen).MitMethotrexatbehandelteMänner

solltendaherwährendderBehandlungundbiszu6MonatenachBeendigungder

BehandlungkeinKindzeugen.DadieBehandlungmitMethotrexatzu

Unfruchtbarkeitführenkann,wäreesfürmännlichePatientenratsam,vorBeginn

derBehandlungdieMöglichkeiteinerSpermakonservierunginErwägungzu

ziehen.

BeiFrauenimgebärfähigenAltermussvorBeginnderBehandlungmit

MTXHEXALeinebestehendeSchwangerschaftsicherausgeschlossenwerden.

FrauensolltenwährendderBehandlungmitMethotrexatundbiszu6Monate

nachEndederBehandlungnichtschwangerwerden.

AchtenSiedarauf,währendderBehandlungmitMethotrexatvielFlüssigkeitzu

trinken,weileineAustrocknungdesKörpers(Dehydratation)dietoxischen

WirkungenvonMethotrexatverstärkenkann.TrinkenSienichtzuvielKaffee,

koffeinhaltigeKaltgetränkeoderschwarzenTeeundverzichtenSieaufAlkohol.

DurcheinePsoriasisbedingteHautveränderungenkönnensichwährendder

BehandlungmitMTXHEXALbeigleichzeitigerUV-Bestrahlungverschlimmern.

EmpfohleneUntersuchungen

SelbstwennMTXHEXALinniedrigerDosierungangewendetwird,können

schwereNebenwirkungenauftreten.Umdiesefrühzeitigzuerkennen,isteine

regelmäßigeärztlicheÜberwachunginkurzenZeitabständennotwendig.

VorBeginneinerMethotrexat-TherapieoderWiederaufnahmenacheiner

TherapiepausewirdIhrArztIhrBlutbild,IhreLeberfunktion,Nierenfunktionund

LungenfunktionkontrollierensowieschwereInfektionenausschließen.

WährendderBehandlungwirdIhrArztindenersten6Monatenmindestens

einmalmonatlichunddanachalle3MonateKontrolluntersuchungendurchführen.

IhrArztwirddabeiIhrenMundundRachen,IhrBlutbild,IhreLeberfunktion,

NierenfunktionundLungenfunktionuntersuchen.BeieinerDosiserhöhungsind

eventuellhäufigereUntersuchungenerforderlich.

BeiAnwendungvonMTXHEXALmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,

auchwennessichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

MethotrexatkanndieLeberschädigen.DeshalbsolltenSieAlkoholoder

andereArzneimittel,diedieLeberweiterschädigenkönnen,währendder

Behandlungbessermeiden.

WegenseinermöglichenWirkungenaufdasImmunsystemkannMethotrexat

dieErgebnissevonImpfungenundTestsverfälschen(immunologische

VerfahrenzurBestimmungderImmunreaktion).WährendderBehandlungmit

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MTXHEXALdürfenkeineImpfungenmitLebendimpfstoffendurchgeführt

werden.

BesondereVorsichtistmitfolgendenArzneimittelngeboten:

Salicylate,Phenylbutazon,Phenytoin,Barbiturate,Tranquilizer,orale

Kontrazeptiva,Tetrazykline,Amidopyrinderivative,Sulfonamidesowie

p-Aminobenzoesäure.DieseArzneimittelverdrängenMethotrexatausder

BindunganBluteiweißeunderhöhendadurchseinebiologischeVerfügbarkeit

undinderFolgeauchseineToxizität(indirekteDosiserhöhung).

Penicilline:DiesekönnenmanchmalimEinzelfalldieNierenausscheidungvon

Methotrexatvermindern,sodasserhöhteMethotrexat-Blutkonzentrationen

auftretenkönnen,dievontoxischenWirkungenimBlutund

Magen-Darm-Traktbegleitetsind.

OraleAntibiotikawieTetrazyklineundBreitspektrumantibiotika,dienichtin

denKörperaufgenommenwerden:DiesekönnendieAufnahmevon

MethotrexatdurchdieDarmwandbehindernoderdessenKreislaufdurch

DarmundLeber(enterohepatischerKreislauf)beeinflussen,indemsiedie

DarmfloraunddenAbbauvonMethotrexatdurchBakterienhemmen.

ProbenecidundandereschwacheorganischeSäuren:Siekönnendie

AusscheidungvonMethotrexatabschwächenunddaherzueinerZunahme

toxischerWirkungenvonMethotrexatführen.

FürOmeprazolwurdeberichtet,dasseszueinerverzögertenAusscheidung

vonMethotrexatüberdieNierenführt.EinemFallberichtzufolgekamesnach

VerabreichungvonPantoprazolzurHemmungderNierenausscheidungeines

bestimmtenAbbauprodukts(Metaboliten)vonMethotrexat

(7-Hydroxy-Methotrexat)sowiezuMuskelschmerzenundSchüttelfrost.

Theophyllin(einAsthmamittel):MethotrexatkanndieAusscheidungvon

TheophyllinüberdieNierenverringern.DieTheophyllin-Blutkonzentrationen

solltendeshalbbeigleichzeitigerAnwendungvonMethotrexatkontrolliert

werden.

Beieiner(Vor-)BehandlungmitArzneimitteln,dieNebenwirkungenam

Knochenmarkhaben(z.B.Sulfonamide,Trimethoprim-Sulfamethoxazol,

Chloramphenicol,Pyrimethamin),könnenerheblicheStörungender

Blutbildung(Hämatopoese)auftreten.

BeigleichzeitigerBehandlungmitMTXHEXALundBasistherapeutika(z.B.

Goldsalze,Penicillamin,Hydroxychloroquin,Sulfasalazin,Azathioprin,

Ciclosporin)sindimAllgemeinenkeinestärkerentoxischen(giftigen)

WirkungenvonMethotrexatzuerwarten.

BeimitniedrigdosiertemMethotrexatbehandeltenPatientenistaufdasRisiko

einerWechselwirkungzwischenNSARundMethotrexatzuachten,

insbesonderebeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktion.Isteinesolche

Kombinationstherapienotwendig,solltenBlutbildundNierenfunktion

kontrolliertwerden.Vorsichtistangebracht,wennNSARundMethotrexat

innerhalbvon

24Stundenverabreichtwerden,dadabeiderPlasmaspiegelvonMethotrexat

ansteigenundmehrtoxischeWirkungenverursachenkann.

AuchwenndieKombinationvonMethotrexatmitSulfasalazindieWirkungvon

MethotrexatinfolgederHemmungderFolsäuresynthese(Folsäurebildung)

verstärkenunddadurchvermehrteNebenwirkungenhervorrufenkann,wurde

diesinmehrerenStudienmitPatientennurinseltenenEinzelfällen

beobachtet.

ÜbermäßigerKonsumkoffein-odertheophyllinhaltigerGetränke(Kaffee,

koffeinhaltigeKaltgetränke,schwarzerTee)solltewährendderBehandlung

mitMethotrexatvermiedenwerden,dadiesdieWirksamkeitvonMethotrexat

abschwächenkönnte.

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MethotrexatführtezuerhöhtenBlutkonzentrationenvonMercaptopurinen

(schwefelhaltigeZellgifte).BeieinerKombinationbeiderArzneimittelkann

dahereineDosisanpassungerforderlichwerden.

BeiAnwendungvonMTXHEXALzusammenmitNahrungsmittelnund

Getränken

SiesolltenwährendderBehandlungmitMTXHEXALkeinenAlkoholtrinken.

MeidenSieübermäßigenKonsumvonKaffee,koffeinhaltigenKaltgetränkenoder

schwarzemTee.

SchwangerschaftundStillzeit

InformierenSieunverzüglichIhrenArzt,wennSieschwangerwerdenwollenoder

bereitsschwangersind.

Schwangerschaft

WennSieschwangersind,dürfenSieMethotrexatnichtzurBehandlungIhrer

rheumatischenErkrankungoderHauterkrankunganwenden,weilesHinweise

daraufgibt,dassMethotrexatbeimungeborenenKindzuFehlbildungenführt

(teratogenesRisiko).

BeiFrauenimgebärfähigenAltermussvorBeginnderBehandlungeine

SchwangerschaftmitgeeignetenMaßnahmensicherausgeschlossenwerden,z.

B.miteinemSchwangerschaftstest.

SiedürfenwährendderBehandlungmitMTXHEXALundbiszumindestens

6MonatenachBeendigungderBehandlungnichtschwangerwerden.Deshalb

müssenSieindiesemgesamtenZeitraumeinezuverlässigeVerhütungsmethode

anwenden.

WennSiewährendderBehandlungschwangerwerden,sollteIhneneine

BeratungüberdasRisikoschädlicherAuswirkungenderBehandlungaufdas

Kindangebotenwerden.

WennSieschwangerwerdenwollen,solltenSiesichvordemgeplantenBeginn

derBehandlunganeinegenetischeBeratungsstellewenden,weilMethotrexat

genotoxischwirkenkann,dasheißt,dassdasArzneimitteldasErbgutverändern

(Genmutationenverursachen)kann.

Stillzeit

SiedürfenwährendderBehandlungnichtstillen,weilMethotrexatindie

Muttermilchübergeht.WennIhrzuständigerArzteineBehandlungmit

MethotrexatwährendderStillzeitfürabsolutnotwendighält,müssenSieabstillen.

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FragenSievorderEinnahmevonallenArzneimittelnIhrenArztoder

ApothekerumRat.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

MTXHEXALhatgeringenodermäßigenEinflussaufdieVerkehrstüchtigkeitund

dieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen.MTXHEXALkannzuMüdigkeit,

SchwindelgefühlundSchläfrigkeitführen,sodassIhreReaktionsfähigkeitbei

plötzlichundunerwarteteintretendenEreignissenverlangsamtseinkann.In

diesemFalldürfenSiesichnichtandasSteuereinesFahrzeugssetzen!Sie

dürfenkeineWerkzeugeoderMaschinenbedienen!Siedürfennichtin

möglicherweisegefährlichenSituationenarbeiten!Diesgiltinsbesonderein

VerbindungmitAlkohol.

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevon

MTXHEXAL

DiesesArzneimittelenthältNatrium,aberwenigerals1mmol(23mg)Natriumpro

Fertigspritze,d.h.,esistnahezu„natriumfrei“.

3. WIEISTMTXHEXALANZUWENDEN?

MTXHEXALsollnurvonÄrztenverordnetwerden,diemitdenverschiedenen

EigenschaftendiesesArzneimittelsundseinerWirkungsweisevertrautsind.

WendenSieMTXHEXALimmergenaunachAnweisungdesArztesan.Bitte

fragenSiebeiIhremArztoderApothekernach,wennSiesichnichtganzsicher

sind.

Dosierung:

DieüblicheDosisbeträgt

beirheumatoiderArthritis

DieempfohleneAnfangsdosisbeträgteinmalwöchentlich7,5mgMethotrexat.

MTXHEXALkannunterdieHaut,ineinenMuskeloderineineVenegespritzt

werden.

WenndieWirkungnochnichtausreicht,kanndieDosisvonMTXHEXAL–

fallsdiesgutvertragenwird–schrittweiseumjeweils2,5mgbiszueiner

Wochendosisvon25mgMTXHEXALerhöhtwerden.DieseDosissolltenicht

überschrittenwerden.NachErreichendergewünschtentherapeutischen

WirkungsolltedieDosierung–soweitwiemöglich–aufdieniedrigstenoch

wirksameErhaltungsdosisgesenktwerden.

beiKindernundJugendlichenmitpolyarthritischenFormenderjuvenilen

idiopathischenArthritis

DieempfohleneDosierungbeträgt10-15mg/m2Körperoberfläche/Woche.

BeiausbleibenderWirkungistinAusnahmefälleneinehöhereDosisvon

20-30mg/m2Körperoberflächemöglich.JedochsollteninsolchenFällen

häufigereKontrolluntersuchungendurchgeführtwerden.

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DazurintravenösenAnwendungbeiKindernundJugendlichennurbegrenzte

Datenvorliegen,istdieAnwendungaufInjektionenunterdieHautoderin

einenMuskelbeschränkt.

beischwerenFormenvonPsoriasis

EmpfohleneAnfangsdosis(bezogenaufeinendurchschnittlichen

ErwachsenenmiteinemKörpergewichtvon70kg):zurBeurteilungmöglicher

schädlicherWirkungenwirdeineeinmaligeTestdosisvon2,5-5mg

empfohlen.

BeiunverändertemBlutbildsolltedieBehandlungeineWochespätermitetwa

7,5mgfortgesetztwerden.IhrArztwirddieDosismöglicherweiseinSchritten

von5–7,5mgproWocheerhöhen,biseinoptimalesBehandlungsergebnis

erreichtist.DabeiwirdIhrBlutbildkontrolliert.EineWochendosisvon25mg

solltenichtüberschrittenwerden.

NachErreichendesgewünschtenBehandlungsergebnissessolltedie

DosierungaufdieniedrigstewirksameErhaltungsdosisgesenktwerden.

PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion

BeiPatientenmiteinerKreatininclearancezwischen20ml/minund50ml/min

mussdieDosisentsprechendgesenktwerden.

ArtderAnwendung

VorderAnwendungsolltedieInjektionslösunginderFertigspritzevisuellgeprüft

werden.SiedürfenMTXHEXALnichtspritzen,wennSiePartikelinderLösung

bemerken.

DiesesArzneimittelistnurzureinmaligenAnwendungbestimmt.

DakeineKompatibilitätsstudiendurchgeführtwurden,darfdiesesArzneimittel

nichtmitanderenArzneimittelngemischtwerden.

Erwachsene:MTXHEXALkannunterdieHaut(subkutaneAnwendung),ineinen

Muskel(intramuskuläreAnwendung)oderineineVene(intravenöseAnwendung)

gespritztwerden.

KinderundJugendliche:MTXHEXALsolltenurunterdieHaut(subkutane

Anwendung)oderineinenMuskel(intramuskuläreAnwendung)gespritztwerden.

SelbstinjektionunterdieHaut

ZuBeginnIhrerBehandlungwirdMTXHEXALmöglicherweisevommedizinischen

Personalinjiziert.JedochkannIhrArztentscheiden,dassSielernenkönnen,wie

SiesichMTXHEXALselbstunterdieHautspritzenkönnen.Sieerhaltendazu

einegeeigneteEinweisung.VersuchenSieunterkeinenUmständen,sichselbst

zuspritzen,wennSienichtdaringeschultwordensind.

HäufigkeitderAnwendung

MTXHEXALsollteeinmalproWochegespritztwerden.AmbestenlegenSieund

IhrArztausdrücklicheinenbestimmtenWochentagfest,andemSiesich

regelmäßigspritzen.

DauerderBehandlung

ÜberdieDauerderBehandlungentscheidetderzuständigeArzt.

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DieBehandlungmitMTXHEXALbeirheumatoiderArthritis,juveniler

idiopathischerArthritisundschwerenFormenderPsoriasisisteinelängerfristige

Therapie.

RheumatoideArthritis

MiteinemAnsprechenaufdieBehandlungistimAllgemeinen4-8Wochennach

Behandlungsbeginnzurechnen.DieSymptomekönnennachEndeder

BehandlungmitMTXHEXALwiederauftreten.

SchwereFormenderPsoriasis

MiteinemAnsprechenaufdieBehandlungistimAllgemeinennach2-6Wochen

zurechnen.DanachwirddieBehandlungjenachklinischemBildund

Laborwertenfortgesetztoderabgebrochen.

WennSieeinegrößereMengevonMTXHEXALangewendethaben,alsSie

sollten

ÄndernSiedieDosierungnichtaufeigeneFaust!WendenSieMTXHEXAL

immergenaunachAnweisungdesArztesodernachdenDosierungsanweisungen

indieserPackungsbeilagean.

DieschädlichenWirkungenimFalleinerÜberdosierungbetreffenvorallemdas

blutbildendeSystem.DasGegenmittel(Antidot)imFalleinerÜberdosierungist

Calciumfolinat.

WennSiedieAnwendungvonMTXHEXALvergessenhaben

WendenSienichtdiedoppelteDosisan,wennSiedievorherigeAnwendung

vergessenhaben.

WennSieeineDosisvergessenhaben,fragenSiebitteIhrenArztumRat.

WennSiedieAnwendungvonMTXHEXALabbrechen

BrechenSiedieBehandlungnichtohnevorherigeRücksprachemitIhremArzt

ab.BeiAbbruchderBehandlungmitMTXHEXALkanndieWirksamkeitgegen

IhreErkrankungenden.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSie

IhrenArztoderApotheker.

4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannMTXHEXALNebenwirkungenhaben,dieabernicht

beijedemauftretenmüssen.

EinerhöhtesRisikofüreineLeberschädigungbestehtvorallembeieiner

Langzeitanwendung(über2Jahre)miteinerkumulativenGesamtdosisüber1,5g

Methotrexat.EinbesondershohesRisikohabenPatientenmitvorgeschädigter

Leber,Diabetesmellitus,erheblichemÜbergewicht,hohemAlkoholkonsumsowie

Patienten,diegleichzeitigArzneimittelmitebenfallsleberschädigenderWirkung

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erhalten(siehe“BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonMTXHEXAList

erforderlich”).

WährendderBehandlungmitMTXHEXALkanneszueinerweiteren

VerschlechterungderNierenfunktionmitErhöhungbestimmterLaborwerte

(Kreatinin,HarnstoffundHarnsäureimSerum)kommen.DaMTXHEXALvor

allemüberdieNierenausgeschiedenwird,sindbeiPatientenmiteingeschränkter

NierenfunktionlangfristigerhöhteBlutkonzentrationenvonMethotrexatzu

erwarten.DieskannzuschwerenNebenwirkungenführen,wiez.B.zueiner

weiterenVerschlechterungderNierenfunktionbishinzuNierenversagen.

SchwereNebenwirkungenkönnensogarbeiniedrigerDosierungauftreten.Die

BehandlungmussdannunterUmständenunterbrochenoderabgebrochen

werden.NebenwirkungenkönnenjederzeitwährendderBehandlungauftreten.

DasichdiemeistenNebenwirkungenbeirechtzeitigerErkennungzurückbilden,

isteswichtig,dassSiewährendderBehandlungzudenregelmäßigen

Kontrolluntersuchungengehen.

BeiAuftreteneinesderfolgendenSymptomemüssenSiedieAnwendung

vonMTXHEXALbeendenundunverzüglichIhrenArztinformieren:

starkeSchmerzenimOberbauch,Bluterbrechen,BlutimStuhlund/oder

schwarzeVerfärbungdesStuhlgangs

Fieber,Halsschmerzen,oberflächlicheWundenimMund,grippeartige

Beschwerden,starkeAbgeschlagenheit,NasenblutenundHautblutungen

allergischeReaktionenbishinzuschwerenallergischenReaktionenmit

SchwellungvonHautundSchleimhäuten,Atemstörungen,Herzrasenund

BlutdruckabfallmöglicherweisebishinzueinemKreislaufversagen

(anaphylaktischerSchock)

allgemeinesKrankheitsgefühl.trockenerReizhusten,Kurzatmigkeitbishinzu

Luftnot,SchmerzenimBrustbereichundmöglicherweiseerhöhte

Körpertemperatur.

DieNebenwirkungensindgewöhnlichvonderDosierung,derArtundDauerder

BehandlungmitMTXHEXALabhängig.

sehrhäufig beimehrals1von10Behandelten

häufig beimehrals1von100Behandelten,

aberwenigerals1von10Behandelten

gelegentlich beimehrals1von1.000Behandelten,

aberwenigerals1von100Behandelten

selten beimehrals1von10.000Behandelten,

aberwenigerals1von1.000Behandelten

sehrselten beiwenigerals1von10.000Behandelten,

einschließlichEinzelfälle

nichtbekannt aufGrundlagederverfügbarenDatennicht

abschätzbar

Sehrhäufig

EntzündungenundGeschwüreinMundundRachen,Appetitlosigkeit,

Übelkeit,Erbrechen,Bauchschmerzen(besondersindenersten24-48

StundennachderVerabreichung).

ErhöhungbestimmterLeberwerteundderBilirubinwerte

Häufig

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StörungenderBlutbildungmitkrankhafterAbnahmederweißenund/oder

rotenBlutkörperchenund/oderderBlutplättchen(Leukopenie,Anämie,

Thrombozytopenie)

Durchfall

allergischeEntzündungderkleinenBronchienoderLungenbläschen

(interstitiellePneumonie/Alveolitis).Diesekannsichunabhängigvonder

DosierungundDauerderBehandlungentwickelnundmöglicherweisetödlich

verlaufen

Hautrötung,Hautausschlag,Juckreiz

Kopfschmerzen,Erschöpfung,Benommenheit(gewöhnlichamTagnachder

AnwendungvonMTXHEXAL)

Gelegentlich

KnochenmarkschädigungmiterheblicherAbnahmederweißen

Blutkörperchen(Agranulozytose)oderallerBlutzellen(Panzytopenie)

GeschwüreundBlutungenimMagen-Darm-Trakt,Bauchspeicheldrüsen-

entzündung

EntzündungenundGeschwüreimBereichderHarnblase(möglicherweisemit

BlutimUrin)oderderScheide(Vagina),Blasenentleerungsstörungen

Leberverfettung,chronischeLeberfibroseundLeberzirrhose(Umbaudes

LebergewebeszuBindegewebeodernarbigemBindegewebe),Abnahmevon

Serumalbumin(einbestimmtesBluteiweiß),ErhöhungderBlutzuckerwerte

(diabetischeStoffwechsellage)

Lungenvernarbung(Lungenfibrose)

EntwicklungvonQuaddeln(Urtikaria),erhöhteLichtempfindlichkeitderHaut

(Photosensibilität),verstärkteHautpigmentierung,Haarausfall(Alopezie),

Gürtelrose(Zoster),schmerzhafteErosionenpsoriatischerPlaques,Zunahme

vonRheumaknötchen,EntzündungderBlutgefäße,herpesartige

Hautausschläge,gestörteWundheilung;schwerelebensbedrohliche

allergischeHautreaktionenmitstarkerBeeinträchtigungdes

AllgemeinzustandesundFieber(Stevens-Johnson-Syndrom),toxische

ReaktionmitBlasenbildungundAbschälungvonHaut,Mund-und

Nasenschleimhaut[toxischeepidermaleNekrolyse(Lyell-Syndrom)]

Schwindel,Verwirrtheit,Depression,Krampfanfälle

Gelenkschmerzen,Muskelschmerzen,AbnahmederKnochenmasse

(Osteoporose)

allergischeReaktionenbishinzuschwerenallergischenReaktionenmit

SchwellungvonHautundSchleimhäuten,Atemstörungen,Herzrasenund

BlutdruckabfallbishinzumKreislaufversagensindmöglich(anaphylaktischer

Schock)

VergrößerungvonLymphknoten(Lymphom),diesichineinigenFällennach

AbbruchderBehandlungmitMethotrexatzurückbildete.IneinerneuenStudie

wurdekeineerhöhteHäufigkeitvonLymphomenwährendderBehandlungmit

Methotrexatfestgestellt.WennsichvergrößerteLymphknotennichtspontan

zurückbilden,wirdIhrArzteinegeeigneteBehandlungeinleiten.

Selten

krankhafteAbnahmederrotenBlutkörperchenmitVergrößerungderroten

Blutkörperchen(Megaloblastenanämie)

Darmentzündung,BlutimStuhl

ZunahmestickstoffhaltigerEiweißabbauprodukteimBlut(Azotämie),bei

MännerngestörteBildungvonSamenzellenmitAbnahmederAnzahlder

SamenzellenundbeiFrauenStörungendesMonatszyklusund

Menstruationsstörungen

Leberschädigung(Hepatotoxizität),akuteLeberentzündung(akuteHepatitis)

RachenentzündungenundAtemstillstand

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verstärktePigmentierungderNägel,Akne,punktförmigeHautblutungen

(Petechien),kleinflächigeHautblutungen(Ekchymosen),entzündlicher

Hautauschlag(Erythemamultiforme)

starkeSehstörungenunbekannterUrsache

Stimmungsschwankungen

KnochenbrüchewegenÜberlastung

Zahnfleischentzündung

krankhafterniedrigterBlutdruck(Hypotonie)

VerschlussvonBlutgefäßendurchBlutgerinnsel,einschließlicharterielle

Thrombose,Zerebralthrombose,Thrombophlebitis,tiefeVenenthrombose,

VenenthrombosederNetzhautundLungenembolie

Sehrselten

schwerverlaufendeKnochenmarksuppression,krankhafteAbnahmederroten

BlutkörpercheninfolgeunzureichenderBildungroterBlutkörperchen

(aplastischeAnämie)

Bluterbrechen(Hämatemesis)

AbnahmedessexuellenVerlangens,Impotenz,gestörteBildungvonEizellen

undSamenzellen

erhöhteEiweißausscheidungimUrinwurdebeobachtet

ReaktivierungeinerchronischenLeberentzündung(chronischeHepatitis)und

akuterLeberzerfall.WeiterhinwurdeneineHerpes-simplex-Hepatitisund

Leberversagenbeobachtet

durchPneumocystiscariniiverursachteLungenentzündung,Atemnotund

erschwerteAusatmungmitasthmaähnlichenReaktionen,chronische

interstitielleobstruktiveLungenerkrankungen.Infektioneneinschließlich

Lungenentzündungenwurdenbeobachtet

EntzündungdesNagelfalzes(akuteParonychie),AuftretenvonEiterbeulenan

verschiedenenKörperstellen(Furunkulose),Erweiterungkleiner

oberflächlicherHautgefäße(Teleangiektasien)

Pilzinfektionen(Nokardiose,Histoplasmose,Kryptokokkenmykose)und

ausgedehnteHerpes-simplex-Infektion

Muskelschwäche,SchmerzensowieKribbeln(Parästhesien)inArmenund

Beinen,metallischerGeschmack,ZeicheneinerMeningitiswiestarke

Kopfschmerzen,Übelkeit,Erbrechen,NackensteifeundBewusstseinstrübung

(Meningismus)

EntzündungvonAugenundAugenlidern(Konjunktivitis)

WeiterhinwurdenfolgendeSymptomebeobachtet:

EntzündungderBlutgefäßwände(allergischeVaskulitis)

Fieber

erhöhteInfektionsanfälligkeit(Immunsuppression)

Wundheilungsstörung,Blutvergiftung(Sepsis)

FlüssigkeitseinlagerungzwischenLungenfellundRippenfell(Pleuraerguss),

Perikarderguss(FlüssigkeitsansammlungimHerzbeutel),Perikardtamponade

(beeinträchtigteHerzfüllungdurchHerzbeutelerguss)

opportunistischeInfektionen(EntzündungendurchSchwächungder

Abwehrkräfte),dietödlichverlaufenkönnen

AbnahmederAntikörperimBlut(Hypogammaglobulinämie)

NebenwirkungenanderInjektionsstelle

NachdemSpritzenvonMethotrexatineinenMuskelkönnenander

InjektionsstellelokaleNebenwirkungen(Brennen)oderSchädigungen(sterile

Abszessbildung,Fettgewebeabbau)auftreten.

12-12-

DieInjektionvonMethotrexatistlokalgutverträglich.Bisherwurdennurleichte

lokaleHautreaktionenbeobachtet,derenAnzahlimVerlaufderBehandlung

abnahm.

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungen

bemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind.

5. WIEISTMTXHEXALAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfenMTXHEXALnachdemaufdemEtikettderFertigspritzeunddem

Umkartonnach„verwendbarbis“angegebenenVerfalldatumnichtmehr

verwenden.DasVerfalldatumbeziehtsichaufdenletztenTagdesMonats.

DasBehältnisimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

Nichtüber25°Clagern.

NachdemÖffnensofortverwenden.

SiedürfenMTXHEXALnichtverwenden,wennSiePartikelinderLösung

bemerken.

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgtwerden.

FragenSieIhrenApotheker,wiedasArzneimittelzuentsorgenist,wennSiees

nichtmehrbenötigen.DieseMaßnahmehilftdieUmweltzuschützen.

6. WEITEREINFORMATIONEN

WasMTXHEXALenthält

-DerWirkstoffistMethotrexat.1mlInjektionslösungenthält7,5mgMethotrexat

(alsMethotrexat-Dinatrium).

1Fertigspritzemit1mlInjektionslösungenthält7,5mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit1,33mlInjektionslösungenthält10mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit2mlInjektionslösungenthält15mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit2,67mlInjektionslösungenthält20mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit3,33mlInjektionslösungenthält25mgMethotrexat.

-DiesonstigenBestandteilesindNatriumchlorid,Natriumhydroxid,Wasserfür

Injektionszwecke.

WieMTXHEXALaussiehtundInhaltderPackung

MTXHEXAListeineklare,gelbeInjektionslösungineinertransparenten

Fertigspritze(TypIGlas)mitundohneGraduierungmitGummistopfen

(Bromobutyl)undmitInjektionsnadelundAlkoholtupferzurHautreinigung.

Packungsgrößen:

13-12-

1,5,10,20,30Fertigspritzenmit1ml,1,33ml,2ml,2,67mloder3,33ml

Injektionslösung.

PharmazeutischerUnternehmer

HEXALAG

Industriestraße25

83607Holzkirchen

Tel.:(08024)908-0

Fax:(08024)908-1290

E-Mail:service@hexal.com

Hersteller

SalutasPharmaGmbH

Otto-von-Guericke-Allee1

39179Barleben

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztgenehmigtimJuli2009.

WortlautderfürdieFachinformationvorgesehenenAngaben

Fachinformation

BezeichnungdesArzneimittels

MTXHEXAL7,5mg/mlInjektionslösung,Fertigspritze

Methotrexat

QualitativeundquantitativeZusammensetzung

1mlInjektionslösungenthält7,5mgMethotrexat(alsMethotrexat-Dinatrium).

1Fertigspritzemit1mlInjektionslösungenthält7,5mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit1,33mlInjektionslösungenthält10mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit2mlInjektionslösungenthält15mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit2,67mlInjektionslösungenthält20mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit3,33mlInjektionslösungenthält25mgMethotrexat.

SonstigeBestandteile:

0,17mmol(4,0mg)NatriumproFertigspritzemit1ml

0,23mmol(5,3mg)NatriumproFertigspritzemit1,33ml

0,35mmol(8,0mg)NatriumproFertigspritzemit2ml

0,46mmol(10,6mg)NatriumproFertigspritzemit2,67ml

0,58mmol(13,3mg)NatriumproFertigspritzemit3,33ml

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

Darreichungsform

Injektionslösung,Fertigspritze

Klare,gelbeLösung

KlinischeAngaben

Anwendungsgebiete

SchwereaktiverheumatoideArthritis(RA)beierwachsenenPatienten

PolyarthritischeFormenderschwerenaktivenjuvenilenidiopathischenArthritis

(JIA)beiunzureichendemAnsprechenaufnichtsteroidaleAntirheumatika

(NSAR)

SchwereFormenderPsoriasisvulgaris,insbesonderevomPlaque-Typ,die

116115

nichtausreichendmitherkömmlichenTherapienwiePhototherapie,PUVAund

Retinoidenbehandeltwerdenkönnen,sowieschwerePsoriasisarthropathica

Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

MTXHEXALwirdeinmalwöchentlichinjiziert.DerPatientistausdrücklichaufdie

BesonderheitdereinmalwöchentlichenVerabreichunghinzuweisen!Esist

ratsam,einenbestimmten,geeignetenWochentagalsTagderInjektion

festzulegen.

WegenderinhöheremAltereingeschränktenLeber-undNierenfunktionundder

geringenFolsäurereservensolltenbeiälterenPatientenrelativniedrige

Dosierungenverwendetwerden.

DosierungbeirheumatoiderArthritis

DieempfohleneAnfangsdosisbeträgteinmalwöchentlich7,5mgMethotrexatals

subkutane,intramuskuläreoderintravenöseInjektion(sieheAbschnitt“Artund

DauerderAnwendung”).

JenachKrankheitsaktivitätundVerträglichkeitkanndieAnfangsdosisschrittweise

umje2,5mgerhöhtwerden.EineWochendosisvon25mgMethotrexatsollteim

Allgemeinennichtüberschrittenwerden.NachErreichendergewünschten

therapeutischenWirkungsolltedieDosierungschrittweise–soweitwiemöglich–

aufdieniedrigstenochwirksameErhaltungsdosisreduziertwerden.

DosierungbeiKindernundJugendlichenmitpolyarthritischenFormender

juvenilenidiopathischenArthritis

DieempfohleneDosierungbeträgt10-15mg/m 2 Körperoberfläche/Woche.In

AusnahmefällenkannbeitherapierefraktärerErkrankungeinehöhereDosisvon

20-30/m 2 Körperoberfläche/Wocheverabreichtwerden;indiesemFallsindjedoch

häufigereUntersuchungendurchzuführen.

WegenderbegrenztenDatenzurintravenösenAnwendungbeiKindernund

JugendlichenistdieparenteraleVerabreichungindieserAltersgruppeaufdie

subkutaneundintramuskuläreInjektionbeschränkt.

DosierungbeischwerenFormenderPsoriasis

EmpfohleneAnfangsdosis(bezogenaufeinenErwachsenenmiteinem

durchschnittlichenKörpergewichtvon70kg):zurEinschätzungderToxizitätwird

eineeinmaligeTestdosisvon2,5-5mgempfohlen.

DieVerabreichungkannalssubkutane,intramuskuläreoderintravenöseInjektion

erfolgen(sieheAbschnitt“ArtundDauerderAnwendung”).

BeiunverändertenLaborparameternwirddieBehandlungeineWochespätermit

etwa7,5mgfortgesetzt.

DieDosiswirdschrittweiseunterKontrollederLaborparametererhöht(inSchritten

von5-7,5mgproWoche),biseinoptimalesTherapieergebniserreichtwird.Eine

Wochendosisvon25mgMethotrexatsollteimAllgemeinennichtüberschritten

werden.

216215

NachErreichendesgewünschtenTherapieergebnissessolltedieDosierung

schrittweise–soweitmöglich–aufdieniedrigstebeimeinzelnenPatientennoch

wirksameErhaltungsdosisreduziertwerden.

DosierungbeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktion:

Kreatininclearance(ml/min) Dosis

>50 100%

20–50 50%

<20 MTXHEXALdarfnicht

verabreichtwerden

PatientenmiteingeschränkterLeberfunktion:

PatientenmitsignifikanterbestehenderoderfrühererLebererkrankung,vorallem,

fallsdiesedurchAlkoholverursachtist,solltenMethotrexat-wennüberhaupt-nur

mitgroßerVorsichterhalten.BeieinemBilirubinwert5mg/dl(85,5µmol/l)ist

Methotrexatkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3).

ArtundDauerderAnwendung

DasArzneimittelistnurzureinmaligenAnwendungbestimmt.

DasArzneimittelmussvorderAnwendungvisuellgeprüftwerden.Esdürfennur

klareundpraktischpartikelfreieLösungenangewendetwerden.

MTXHEXALkannsubkutan,intramuskuläroderintravenösinjiziertwerden;bei

KindernundJugendlichenjedochnursubkutanoderintramuskulär.Bei

ErwachsenensolltedieintravenöseVerabreichungalsBolusinjektionerfolgen.

ÜberdieGesamtdauerderBehandlungentscheidetderArzt.

RheumatoideArthritis

BeirheumatoiderArthritisistnachetwa4-8WochenmiteinemAnsprechenaufdie

Therapiezurechnen.DieSymptomekönnennachAbsetzenderBehandlung

wiederauftreten.

SchwereFormenderPsoriasis

DietherapeutischeWirkungsetztimAllgemeinennach2-6Wochenein.Danach

wirddieTherapiejenachklinischemBildundÄnderungenderLaborparameter

fortgesetztoderabgesetzt.

BesondererHinweis

BeiUmstellungvonoraleraufparenteraleVerabreichungkanneineDosisreduktion

notwendigwerdeninfolgederschwankendenBioverfügbarkeitvonMethotrexat

nachoralerVerabreichung.

EntsprechenddenaktuellenTherapieleitlinienkanneineFolsäure-Substitutionin

Betrachtgezogenwerden.

JederKontaktvonMethotrexatmitHautundSchleimhäutenmussvermieden

werden!BeieinerKontaminationmüssendiebetroffenenKörperstellenumgehend

mitreichlichWasserabgespültwerden!

316315

Gegenanzeigen

MethotrexatdarfinfolgendenFällennichtverwendetwerden:

ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffMethotrexatodereinendersonstigen

BestandteiledesArzneimittels

Nierenfunktionsstörungen(Kreatininclearanceunter20ml/min)

schwereLeberfunktionsstörung[Bilirubin5mg/dl(85,5µmol/l)]

FunktionsstörungendeshämatopoetischenSystems

erhöhterAlkoholkonsum

Immunschwäche

schwereInfektionen

gastrointestinaleUlzera

Schwangerschaft,Stillzeit(sieheAbschnitt4.6)

WährendeinerMethotrexat-TherapiedarfkeineImpfungmitLebendimpfstoffen

durchgeführtwerden.

BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

PatientenmiteingeschränkterNierenfunktionsolltenwegenderbeidiesen

PatientenverzögertenEliminationvonMethotrexatdiesesArzneimittelnurmit

erhöhterVorsichtundinniedrigerDosierungerhalten(sieheAbschnitt4.2).

PatientenmitsignifikanterbestehenderoderfrühererLebererkrankung,vorallem,

fallsdiesedurchAlkoholverursachtist,solltenMethotrexat-wennüberhaupt-nur

mitgroßerVorsichterhalten.

Zustände,diezuDehydratationführen,wieErbrechen,DiarrhöoderStomatitis,

könnendieToxizitätvonMethotrexataufgrunderhöhterWirkstoffspiegelsteigern.

DieAnwendungvonMethotrexatsollteindiesenFällenbiszumAbklingender

Symptomeunterbrochenwerden.

BeiPatientenmitpathologischenFlüssigkeitsansammlungeninKörperhöhlen(so

genannte„thirdspace“),wiez.B.AszitesoderPleuraerguss,istdie

PlasmaeliminationshalbwertszeitvonMethotrexatverlängert.

BesondereVorsichtistbeiVorliegeneinesinsulinpflichtigenDiabetesmellitus

sowiebeieingeschränkterLungenfunktiongeboten.

WeiterhinistbeiVorliegeneinerinaktivenchronischenInfektion(z.B.Herpes

zoster,Tuberkulose,HepatitisBoderC)wegeneinermöglichenAktivierung

besondereVorsichterforderlich.

PsoriatischeLäsionenkönnensichbeieinerUV-Bestrahlunguntergleichzeitiger

Methotrexat-Therapieverschlimmern.

DiesesArzneimittelenthältNatrium,aberwenigerals1mmol(23mg)Natriumpro

Fertigspritze,d.h.,esistnahezu„natriumfrei“.

AnwendungbeiälterenPatienten

WeiterhinsollteninsbesondereälterePatientenaufFrühzeicheneinerToxizität

untersuchtwerden(sieheAbschnitt4.2).

416415

AnwendungbeiKindernundJugendlichen

EineTherapiemitMTXHEXALsolltebeiKindernundJugendlichennurvon

FachärztenmitausreichenderErfahrunginderDiagnoseundBehandlungder

betreffendenrheumatischenErkrankungeingeleitetundüberwachtwerden.

Hinweise

MTXHEXALsolltenurvonÄrztenmitausreichenderErfahrunginderMethotrexat-

TherapiederbetreffendenErkrankungverordnetwerden.DiePatientenmüssen

ausdrücklichdarüberinformiertwerden,dassdieTherapieeinmalwöchentlich

verabreichtwird,sowieüberdenmöglichenNutzenunddiemöglichenRisikender

Methotrexat-Therapie(einschließlichFrühzeichenund–symptomeeinerToxizität)

aufgeklärtwerden.AußerdemmüssensieüberdieNotwendigkeitinformiert

werden,umgehenddenArztaufzusuchen,wennSymptomeeinerIntoxikation

auftreten,unddassdieseSymptomeanschließendüberwachtwerdenmüssen

(auchmitLabortests).

MTXHEXALkanngenotoxischwirken.EineSchwangerschaftmussvorder

VerabreichungvonMethotrexatausgeschlossenwerden.Methotrexatverursacht

beimMenschenembryotoxischeWirkungen,Fehlgeburtenundfetale

Fehlbildungen.MethotrexatbeeinträchtigtimVerabreichungszeitraumdie

SpermatogeneseundOvogenese,waszueinervermindertenFertilitätführen

kann.DieseEffektescheinennachAbsetzenderTherapiereversibelzusein.

WährendderBehandlungundbiszumindestens6Monatedanachmüssen

MännerundFrauenwirksameKontrazeptionsmethodenanwenden.Diemöglichen

RisikenderAuswirkungenaufdieFortpflanzungsfähigkeitsolltenmitPatientinnen

imgebärfähigenAlterbesprochenundihrePartnerentsprechendberatenwerden

(sieheAbschnitt4.6SchwangerschaftundStillzeit).

DerKontaktvonMethotrexatmitHautundSchleimhäutenistzuvermeiden.Im

FalleeinerKontaminationsinddiebetroffenenKörperstellenunverzüglichmit

reichlichWasserabzuspülen.

EmpfohleneUntersuchungenundSicherheitsmaßnahmen

VorEinleitungeinerMethotrexat-TherapieoderWiederaufnahmenacheiner

Therapiepause:

großesBlutbildmitDifferenzialblutbildundThrombozyten

Leberenzyme

Bilirubin

Serumalbumin

Röntgen-Thoraxund

Nierenfunktionstests

fallsklinischindiziert,TuberkuloseundHepatitisausschließen

WährendderTherapie(indenersten6Monatenmindestenseinmalmonatlichund

danachalle3Monate):

BeieinerDosiserhöhungsolltenebenfallshäufigereKontrolluntersuchungen

erwogenwerden.

UntersuchungvonMundundRachenaufSchleimhautveränderungen

516515

GroßesBlutbildmitDifferenzialblutbildundThrombozyten.Einedurch

MethotrexatverursachteSuppressionderHämatopoesekannplötzlichund

auchunterscheinbarsicherenDosierungenauftreten.Beijedemstarken

AbfallderLeukozyten-oderThrombozytenzahlenistdasArzneimittelsofort

abzusetzenundeinegeeignetesupportiveTherapieeinzuleiten.Die

Patientensolltendaraufhingewiesenwerden,alleAnzeichenfüreine

Infektionmitzuteilen.BeiPatienten,diegleichzeitighämatotoxische

Arzneimittel(z.B.Leflunomid)erhalten,solltenBlutbildundThrombozyten

engmaschigkontrolliertwerden.

Leberfunktionstests:AufdasAuftretenhepatotoxischerWirkungenist

besonderszuachten.DieBehandlungdarfnichteingeleitetbzw.muss

abgebrochenwerden,wennpathologischeLeberfunktionswerteoder

LeberbiopsiebefundevorliegenodersichwährendderTherapieentwickeln.

SolchepathologischenWertesolltensichinnerhalbvon2Wochen

normalisieren.DanachkanndieBehandlungnachErmessendesArztes

wiederfortgesetztwerden.

KontrollevonLeberenzymenimSerum:Bei13–20%derPatientenwurde

übereinenzeitweiligenAnstiegderTransaminasenaufdasDoppelteoder

DreifachedesoberenNormwertsberichtet.BeieineranhaltendenErhöhung

derLeberenzymwertesollteerwogenwerden,dieDosiszureduzierenoder

dieTherapieabzubrechen.

WegenderpotenziellenHepatotoxizitätsolltenwährendderBehandlungmit

MethotrexataußerbeieindeutigerNotwendigkeitkeineweiteren

hepatotoxischenArzneimittelverwendetsowieAlkoholkonsumvermieden

oderstarkeingeschränktwerden(sieheAbschnitt4.5Wechselwirkungenmit

anderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen).BeiPatienten,die

gleichzeitignochweiterehepatotoxischeArzneimittelerhalten(z.B.

Leflunomid),solltendieLeberenzymeengmaschigkontrolliertwerden.

DasselbegiltbeigleichzeitigerVerabreichunghämatotoxischerArzneimittel

(z.B.Leflunomid).

DerNutzeneinerLeberbiopsiezurÜberwachungderHepatotoxizitätbei

rheumatologischenIndikationenistnichtbelegt.Beieinerlängeren

BehandlungschwererFormenderPsoriasismitMethotrexat7,5mg/ml

solltenwegenderpotenziellenHepatotoxizitätLeberbiopsiendurchgeführt

werden.

Eshatsichalssinnvollerwiesen,zwischenPatientenmitnormalemund

erhöhtemRisikofüreineHepatotoxizitätzudifferenzieren.

PatientenohneRisikofaktoren

NachderzeitigemmedizinischemWissenstandistvorErreicheneiner

kumulativenDosisvon1,0-1,5gkeineLeberbiopsienotwendig.

PatientenmitRisikofaktoren

DazugehöreninersterLinie

anamnestischbekannterAlkoholabusus

persistierendeErhöhungderLeberenzyme

anamnestischbekannteHepatopathieeinschließlichchronischeHepatitis

BoderC

FamilienanamneseeinerhereditärenHepatopathie

undsekundär(vonmöglicherweisegeringererRelevanz):

Diabetesmellitus

Adipositas

anamnestischbekannteExpositiongegenüberhepatotoxischen

ArzneimittelnoderChemikalien

616615

BeidiesenPatientenwirdwährendoderkurznachEinleitungderTherapie

mitMethotrexat7,5mg/mleineLeberbiopsieempfohlen.Daeinkleiner

ProzentsatzderPatientendieTherapienach2-4Monatenaus

unterschiedlichenGründenabbricht,kanndieersteBiopsieaufeinen

ZeitpunktnachdieserAnfangsphaseverschobenwerden.Siesollte

durchgeführtwerden,wennvoneinerlängerfristigerenTherapieauszugehen

ist.

NachErreicheneinerkumulativenDosisvon1,0-1,5gwerdenwiederholte

Leberbiopsienempfohlen.

InfolgendenFällenistkeineLeberbiopsienotwendig:

beiälterenPatienten

beiPatientenmiteinerAkuterkrankung

beiPatientenmiteinerKontraindikationgegeneineLeberbiopsie(z.B.

kardialeInstabilität,veränderteBlutgerinnungsparameter)

beiPatientenmitgeringerLebenserwartung

HäufigereKontrollenkönnennotwendigsein

währendderAnfangsphasederBehandlung

beiDosiserhöhungen

währendEpisodenmithöheremRisikofürerhöhteMethotrexat-

Blutspiegel(z.B.Dehydratation,eingeschränkteNierenfunktion,

gleichzeitigeVerabreichungzusätzlicheroderhöherdosierterArzneimittel

wienichtsteroidaleAntirheumatika)

DieNierenfunktionsollteanhandvonNierenfunktionstestsundUrinanalysen

überwachtwerden.DaMethotrexathauptsächlichüberdieNieren

ausgeschiedenwird,sindbeieinerNiereninsuffizienzerhöhte

Serumkonzentrationenzuerwarten.DieskannzuschwerenNebenwirkungen

führen.BeibeeinträchtigterNierenfunktion(z.B.beiälterenPatienten)sollten

häufigereKontrollenerfolgen.Diesgiltvorallembeigleichzeitiger

VerabreichungvonArzneimitteln,diedieEliminationvonMethotrexat

hemmen,dieNierenschädigen(z.B.nichtsteroidaleAntirheumatika)oderdie

Blutbildungbeeinträchtigenkönnen.AucheineDehydratationkanndie

ToxizitätvonMethotrexatverstärken.

UntersuchungdesRespirationstrakts:AufSymptomeeinerBeeinträchtigung

derLungenfunktionistzuachtenundnotfallssindLungenfunktionsprüfungen

durchzuführen.BeieinerLungenerkrankungisteineschnelle

DiagnosestellungerforderlichundMethotrexatmussabgesetztwerden.

PulmonaleSymptome(insbesonderetrockenerReizhusten)odereine

unspezifischePneumoniewährendderMethotrexat-TherapiekönnenHinweis

aufeinepotenziellgefährlicheLäsionseinunderforderndieUnterbrechung

derTherapieundeinesorgfältigeAbklärung.AuchwenndasklinischeBild

unterschiedlichist,zeigtdertypischePatientmiteinerMethotrexat-

induziertenLungenerkrankungFieber,Husten,Dyspnoe,Hypoxämieundein

InfiltratimRöntgen-Thorax.IndiesemFallmusseineInfektion

ausgeschlossenwerden.

MethotrexatkannwegenseinerWirkungaufdasImmunsystemdas

AnsprechenaufeineImpfungbeeinträchtigenunddieErgebnisse

immunologischerTestsverändern.BesondereVorsichtistwegeneiner

möglichenAktivierungauchbeiinaktivenchronischenInfektionen(z.B.

Herpeszoster,Tuberkulose,HepatitisBoderC)angebracht.

716715

WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

DieHepatotoxizitätkannbeiregelmäßigemAlkoholkonsumoderEinnahme

hepatotoxischerArzneimittelverstärktsein.Patienten,diezusätzlich

hepatotoxischeArzneimittelnehmenmüssen(z.B.Azathioprin,Leflunomid,

Sulfasalazin,Retinoide),solltenengmaschigüberwachtwerden.Regelmäßiger

Alkoholkonsumistzuvermeiden.

Salicylate,Phenylbutazon,Diphenylhydantoin(=Phenytoin),Barbiturate,

Tranquilizer,oraleKontrazeptiva,Tetrazykline,Amidopyrinderivative,Sulfonamide

sowiep-AminobenzoesäureverdrängenMethotrexatausder

PlasmaproteinbindungundverstärkendadurchdiebiologischeVerfügbarkeitund

infolgedessenauchdieToxizität(indirekteDosiserhöhung).

PenicillinekönnendierenaleClearancevonMethotrexatimEinzelfallverringern,

sodassmöglicherweisedieSerumkonzentrationenvonMethotrexatansteigenund

damitauchdiehämatologischeundgastrointestinaleToxizitätzunimmt.

OraleAntibiotikawieTetrazykline,Chloramphenicolundnichtresorbierbare

BreitspektrumantibiotikakönnendieintestinaleResorptionvonMethotrexat

beeinträchtigenoderdenenterohepatischenKreislaufbeeinflussen,indemsiedie

DarmfloraunddieMetabolisierungvonMethotrexatdurchBakterienhemmen.

ProbenecidundschwacheorganischeSäurenkönnendieAusscheidungvon

MethotrexatverringernunddadurchebenfallszueinerindirektenDosiserhöhung

führen.

BeieinerVorbehandlungmitArzneimitteln,dieNebenwirkungenaufdas

Knochenmarkhaben(z.B.Sulfonamide,Trimethoprim-Sulfamethoxazol,

Chloramphenicol,Pyrimethamin),istaufdieMöglichkeitausgeprägterStörungen

derHämatopoese(Blutbildung)zuachten.

DiegleichzeitigeVerabreichungvonArzneimitteln,dieeinenFolatmangel

verursachen(z.B.Sulfonamide,Trimethoprim-Sulfamethoxazol),kanndieToxizität

vonMethotrexatverstärken.BesondereVorsichtistauchbeibereitsbestehendem

Folatmangelangebracht.DagegenkanndiegleichzeitigeVerabreichung

folinsäurehaltigerArzneimitteloderVitaminpräparatedieWirksamkeitvon

Methotrexatabschwächen.

BeiPatientenmitniedrigdosiertemMethotrexat,insbesonderebeiPatientenmit

eingeschränkterNierenfunktion,solltedasRisikoeinerWechselwirkungzwischen

NSARundMethotrexatbedachtwerden.IsteinesolcheKombinationstherapie

notwendig,solltenBlutbildundNierenfunktionüberwachtwerden.Vorsichtist

angebracht,wennsowohlNSARalsauchMethotrexatinnerhalbvon24Stunden

verabreichtwerden,daindiesemFalldiePlasmaspiegelvonMethotrexat

ansteigenundverstärktetoxischeWirkungenauftretenkönnen.

BeigleichzeitigerVerabreichungvonMTXHEXALundBasistherapeutika(z.B.

Goldpräparate,Penicillamin,Hydroxychloroquin,Sulfasalazin,Azathioprin,

Ciclosporin)sindimAllgemeinenkeineverstärktentoxischenWirkungenvon

Methotrexatzuerwarten.

AuchwenndieKombinationvonMethotrexatmitSulfasalazindieWirkungvon

MethotrexatverstärkenunddamitwegenderHemmungderFolsäuresynthese

816815

durchSulfasalazinzuvermehrtenunerwünschtenReaktionenführenkann,wurden

solcheAuswirkungeninmehrerenStudienbeiPatientennurinseltenen

Einzelfällenbeobachtet.

DiegleichzeitigeAnwendungvonMethotrexatundTheophyllinkanndieClearance

vonTheophyllinverringern.DeshalbsolltendieTheophyllin-Plasmaspiegel

regelmäßigkontrolliertwerden.

DiegleichzeitigeVerabreichungvonMethotrexatundOmeprazolführtezueiner

verzögertenrenalenAusscheidungvonMethotrexat.IneinemFallberichtführtedie

gleichzeitigeVerabreichungvonPantoprazolzueinerHemmungderrenalen

EliminationdesMetaboliten7-Hydroxy-MethotrexatsowiezuMyalgieund

Schüttelfrost.

ÜbermäßigerKonsumkoffein-odertheophyllinhaltigerGetränke(Kaffee,

koffeinhaltigeKaltgetränke,schwarzerTee)istwährendeinerTherapiemit

Methotrexatzuvermeiden,dasonstdieWirksamkeitvonMethotrexatinfolgeeiner

InteraktionzwischenMethotrexatundMethylxanthinenandenAdenosinrezeptoren

abgeschwächtwerdenkann.

DiegleichzeitigeAnwendungvonMercaptopurinundMethotrexatkanndie

BioverfügbarkeitvonMercaptopurinerhöhen,wahrscheinlichinfolgeeiner

HemmungderMetabolisierungvonMercaptopurin.

WegenseinesmöglichenEffektsaufdasImmunsystemkannMethotrexatdie

ErgebnissevonImpfungenundTestsverfälschen(immunologischeVerfahrenzur

BestimmungderImmunreaktion).BeiPatienten,diemitMethotrexatbehandelt

werden,dürfenkeineImpfungenmitLebendimpfstoffendurchgeführtwerden.

SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

DieAnwendungvonMethotrexatinderRheumatologieundDermatologieist

währenddergesamtenSchwangerschaftkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3),weil

gezeigtwerdenkonnte,dassMethotrexatbeimMenschen(kraniofaziale,

kardiovaskuläreundExtremitätenfehlbildungen)ebensowiebeivierTierspezies

teratogenwirkt(sieheAbschnitt5.3).Diebisher42exponiertenSchwanger-

schaftenzeigeneinFehlbildungsrisikovonetwa1:14an.BeiBeendendigung

einerMethotrexat-TherapievorderEmpfängniswurdennormale

Schwangerschaftenbeschrieben.

BeiFrauenimgebärfähigenAltermusseinebestehendeSchwangerschaftvor

TherapiebeginndurchgeeigneteMaßnahmen,z.B.miteinem

Schwangerschaftstest,sicherausgeschlossenwerden.

PatientenimzeugungsfähigenAlter(FrauenundMänner)müssenwährendder

BehandlungmitMTXHEXALundbiszumindestens6Monatedanach

zuverlässigeVerhütungsmethodenanwenden.

TrittindiesemZeitraumdennocheineSchwangerschaftein,sollteeineärztliche

BeratungüberdasRisikoschädlicherAuswirkungenderBehandlungaufdasKind

erfolgen.

DaMethotrexatgenotoxischwirkenkann,wirdallenFrauenmitKinderwunsch

geraten,möglichstbereitsvorderTherapie,einegenetischeBeratungsstelle

916915

1010

aufzusuchen,undMännersolltensichüberdieMöglichkeiteiner

SpermakonservierungvorTherapiebeginnberatenlassen.

Stillzeit

MethotrexattrittindieMuttermilchüber.NachVerabreichungvon22,5mg/Tag

wurdeeinMilch/Plasmakonzentrationsverhältnisvon0,08gefunden.Deshalbist

dieBehandlungwährendderStillzeitkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3).Sollte

eineAnwendungwährendderStillzeitnotwendigwerden,mussvorder

Behandlungabgestilltwerden.

AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

MTXHEXALhatgeringenodermäßigenEinflussaufdieVerkehrstüchtigkeitund

dieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen.

DawährendderBehandlungmitMethotrexatzentralnervöseNebenwirkungenwie

Müdigkeit,SchwindelundSomnolenzauftretenkönnen,könnendie

Verkehrstüchtigkeitund/oderdieFähigkeitzumBedienenvonMaschinenin

Einzelfällenbeeinträchtigtsein.DiesgiltinsbesondereinVerbindungmitAlkohol.

Nebenwirkungen

InzidenzundSchweregradvonNebenwirkungenhängengewöhnlichvonder

Dosierung,ArtundDauerderAnwendungvonMethotrexatab.Daschwere

NebenwirkungenbereitsbeiniedrigenDosierungenundjederzeitwährendder

Behandlungauftretenkönnen,isteineregelmäßigeärztlicheÜberwachungin

kurzenZeitabständenunverzichtbar.

DiemeistenNebenwirkungensindbeifrühzeitigerErkennungreversibel.

JedochkönneneinigederuntenaufgeführtenschwerenNebenwirkungeninsehr

seltenenFällenzumplötzlichTodführen.

BeiAuftretenvonNebenwirkungenistdieDosierungjenachSchweregradund

IntensitätgegebenenfallszureduzierenundessindgeeigneteMaßnahmenzu

treffen(sieheAbschnitt4.9,Absatz“Therapiemaßnahmenbeieiner

Überdosierung”).

BeiWiederaufnahmederMethotrexat-TherapiesolltediesemitVorsichtundnach

sorgfältigerÜberprüfungihrerNotwendigkeitfortgesetztunddabeiverstärktaufein

möglichesWiederauftretentoxischerWirkungengeachtetwerden.

BeiderBewertungvonNebenwirkungeninderfolgendenTabellewerdenfolgende

HäufigkeitsangabenzuGrundegelegt:

sehrhäufig(≥1/10),häufig(≥1/100bis<1/10),gelegentlich(≥1/1000bis

<1/100),selten(≥1/10000bis<1/1000),sehrselten(<1/10000),nichtbekannt

(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar).

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Häufig:Leukozytopenie,Thrombozytopenie,Anämie

Gelegentlich:Panzytopenie,Agranulozytose,BeeinträchtigungderHämatopoese

Selten:Megaloblastenanämie

Sehrselten:schwereVerläufeeinerMyelosuppression,aplastischeAnämie

10161015

1111

FrühzeichendieserlebensbedrohlichenKomplikationenkönnenFieber,

Halsschmerzen,Mundschleimhautgeschwüre,grippeartigeBeschwerden,starke

Erschöpfung,NasenblutenundHautblutungensein.

DieAnwendungvonMethotrexatistsofortzuunterbrechen,wenndieAnzahlder

Blutkörperchensignifikantabnimmt.

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig:Stomatitis,Bauchschmerzen,Anorexie,Übelkeit,Erbrechen

(insbesondereindenersten24-48StundennachVerabreichungvonMethotrexat)

Häufig:Diarrhö

Gelegentlich:gastrointestinaleUlzeraundBlutungen

Selten:Enteritis,Gingivitis,Meläna

Sehrselten:Hämatemesis

FallseineDiarrhöoderGeschwüreimMund-undRachenbereichauftreten,kann

wegendesRisikoseinergastrointestinalenPerforationoderhämorrhagischen

EnteritiseineTherapieunterbrechungnotwendigwerden.

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Gelegentlich:EntzündungundGeschwüre(Ulzera)imBereichderHarnblase

(möglicherweisemitHämaturie)oderVagina,Dysurie

Selten:Azotämie,Menstruationsstörungen,vorübergehendeOligospermie

Sehrselten:Libidoverlust,Impotenz,BeeinträchtigungvonOvogeneseoder

Spermatogenese

WeiterhinwurdedasAuftreteneinerProteinuriebeobachtet.

DaMethotrexatüberwiegendüberdieNierenausgeschiedenwird,sindbeieiner

NiereninsuffizienzanhaltenderhöhteSerumkonzentrationenzuerwarten.Dies

führtmöglicherweisezuschwerenNebenwirkungenwiez.B.einerweiteren

EinschränkungderNierenfunktionbishinzuakutemNierenversagen.

WährendderTherapiemitMTXHEXALkanneszueinerVerschlechterungder

NierenfunktionmitAnstiegbestimmterLaborwertekommen(Kreatinin,Harnstoff

undHarnsäureimSerum).

Leber-undGallenerkrankungen

Sehrhäufig:AnstiegvonLeberenzymen(ALATGPT,ASATGOT,alkalischer

PhosphataseundBilirubin

Gelegentlich:Leberverfettung,chronischeLeberfibroseundLeberzirrhose(in

diesenFällenhäufigtrotznormalerLeberenzymwertebeiregelmäßigen

Kontrollen),AbnahmevonSerumalbumin

Selten:Hepatotoxizität,akuteHepatitis

Sehrselten:ReaktivierungeinerchronischenHepatitis,akuteLebernekrose,

akuterLeberzerfall,Leberversagen

WeiterhinwurdedasAuftretenvonInfektioneneinschließlichPneumoniesowie

vonopportunistischenInfektionenmitteilweiseletalemAusgangbeobachtet.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Häufig:LungenkomplikationenaufderGrundlageeinerinterstitiellenPneumonie

oderAlveolitis,dieunabhängigvonderMethotrexat-DosisundBehandlungsdauer

tödlichverlaufenkönnen(sieheAbschnitt4.4).MöglichetypischeSymptomesind

allgemeinesKrankheitsgefühl,trockenerReizhusten,Dyspnoebishinzur

Ruhedyspnoe,ThoraxschmerzenundFieber.BeiVerdachtaufdiese

11161115

1212

KomplikationenistdieBehandlungmitMTXHEXALumgehendabzubrechen.

Gelegentlich:Lungenfibrose

Selten:Pharyngitis,Atemstillstand

Sehrselten:Pneumocystis-carinii-Pneumonie,Atembeschwerden,

Bronchialasthmaundchronisch-obstruktiveLungenerkrankung

WeiterhinwurdedasAuftretenvonInfektioneneinschließlichPneumonie

beobachtet.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Häufig:Exanthem(Hautausschlag),Erythem(Hautrötung),Pruritus(Juckreiz)

Gelegentlich:Urtikaria,Photosensibilität(LichtüberempfindlichkeitderHaut),

HyperpigmentierungderHaut,Alopezie(Haarausfall);Zunahmevon

Rheumaknötchen,Zoster,schmerzhafteErosionenpsoriatischerPlaques;als

schweretoxischeSymptome:Vaskulitisoderausgedehnteherpetiforme

Hautausschläge(Gefäßentzündung),Stevens-Johnson-Syndrom,toxische

epidermaleNekrolyse(Lyell-Syndrom)

Selten:verstärktePigmentierungderNägel,Akne,Petechien,Ekchymosen,

Erythemamultiforme

Sehrselten:Furunkulose,Teleangiektasie,akuteParonychie

WeiterhinwurdedasAuftretenvonNokardiose,Histoplasmoseund

KryptokokkenmykosesowievondisseminiertemHerpessimplexangegeben.

ErkrankungendesNervensystems

Häufig:Kopfschmerzen,Fatigue,Somnolenz

Gelegentlich:Schwindel,Verwirrtheit,Depression,Krampfanfälle

Selten:starkeSehstörungen,Stimmungsschwankungen

Sehrselten:Schmerzen,MyasthenieoderParästhesie(Kribbeln)inden

Extremitäten,Dysgeusie(metallischerGeschmack),Krampfanfälle,Meningismus,

Paralysen,Emesis,akuteseptischeMeningitismitMeningismus

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Gelegentlich:Arthralgie,Myalgie,Osteoporose

Selten:Belastungsfraktur

SonstigeNebenwirkungen

Gelegentlich:schwereallergischeReaktionenmitEntwicklungeines

anaphylaktischenSchocks,AuftretenvonLymphomen,diesichineinigenFällen

nachAbsetzenderMethotrexat-Therapiezurückbildeten.IneinerneuerenStudie

wurdekeineerhöhteInzidenzvonLymphomenwährendderBehandlungmit

Methotrexatfestgestellt.BeiAuftretenvonLymphomensolltezunächstdie

Methotrexat-TherapieabgesetztundeinegeeigneteTherapienurdanneingeleitet

werden,wennsichdieLymphomenichtzurückbilden.

Selten:Gingivitis,HypotoniesowieThromboembolien(einschließlicharterielle

Thrombose,Zerebralthrombose,Thrombophlebitis,tiefeVenenthrombose,venöse

retinaleThromboseundLungenembolie)

Sehrselten:Konjunktivitis

ZusätzlichwurdeFolgendesbeobachtet:

AllergischeVaskulitis,Fieber;Immunsuppression(erhöhteInfektionsneigung),

Sepsis,Wundheilungsstörung,Pleuraerguss,Perikarderguss,Perikardtamponade,

Hypogammaglobulinämie

Nebenwirkungenbeiintramuskulärer/subkutanerAnwendungvon

Methotrexat

12161215

1313

NachintramuskulärerAnwendungvonMethotrexatkönnenanderInjektionsstelle

lokaleNebenwirkungen(Brennen)oderSchädigungen(sterileAbszessbildung,

Fettgewebeabbau)auftreten.

DiesubkutaneVerabreichungvonMethotrexatistlokalgutverträglich.Bisher

wurdennurleichtelokaleHautreaktionenbeobachtet,derenAnzahlimLaufeder

Behandlungzurückging.

Überdosierung

a)SymptomeeinerÜberdosierung

DieErfahrungennachderMarkteinführungzeigen,dasseineÜberdosierungvon

MethotrexatimAllgemeinennachEinnahme,aberauchnachintravenöseroder

intramuskulärerVerabreichungauftrat.

IndenBerichtenübereineoraleÜberdosierungwurdedieWochendosis

versehentlichtäglicheingenommen(alsGesamtdosisoderinmehrerenTeildosen).

DieSymptomenacheineroralenÜberdosierungbetreffeninersterLiniedas

hämatopoetischeSystemunddenGastrointestinaltrakt,z.B.tratenLeukopenie,

Thrombozytopenie,Anämie,Panzytopenie,Myelosuppression,Mukositis,

Stomatitis,Mundgeschwüre,Übelkeit,Erbrechen,gastrointestinaleUlzeraund

gastrointestinaleBlutungenauf.IneinigenFällenwarenkeineIntoxikationszeichen

erkennbar.EsliegenBerichteüberTodesfälleinfolgeeinerÜberdosierungvor.In

diesenFällenwurdenauchSepsis,septischerSchock,Nierenversagenund

aplastischeAnämieangegeben(sieheAbschnitt4.8).

b)TherapiemaßnahmenbeieinerÜberdosierung

AlsspezifischesAntidotzurNeutralisierungdertoxischenNebenwirkungenvon

MethotrexatstehtCalciumfolinatzurVerfügung.WenndieLeukozytenzahlunter

einerniedrigenDosierungvonMethotrexatabnimmt,könnenz.B.6-12mg

Calciumfolinatsobaldwiemöglichintravenösoderintramuskulärinjiziertwerden;

anschließendwirddiegleicheDosismehrmalsinAbständenvon3bis6Stunden

(mindestens4-mal)verabreicht.BeieinermassivenÜberdosierungkönneneine

HydratationundeineAlkalisierungdesUrinsnotwendigsein,umeineAusfällung

vonMethotrexatund/oderseinerMetabolitenindenNierentubulizuverhindern.

WedereineStandardhämodialysenocheinePeritonealdialyseverbesserndie

EliminationvonMethotrexat.

PharmakologischeEigenschaften

PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:AndereImmunsuppressiva;Folsäure-Analoga

ATC-Code:L04AX03;L01BA01

MethotrexatgehörtalsFolsäure-AnalogonindieReihederAntimetaboliten.Es

hemmtkompetitivdasEnzymDihydrofolatreduktaseundhemmtdieDNA-und

RNA-Synthese.

Esistbishernichtgeklärt,obdieWirksamkeitvonMethotrexatbeichronischer

PolyarthritisaufeinemantiphlogistischenoderimmunsuppressivenEffektberuht.

BeiPsoriasisistdieBildungsratederHautepithelzellenimVergleichzunormaler

Hautstarkgesteigert.DieseunterschiedlicheProliferationsrateistdieGrundlage

13161315

1414

fürdieAnwendungvonMethotrexatzurKontrolledesKrankheitsprozessesbei

Psoriasis.

PharmakokinetischeEigenschaften

NachoralerGabewirdMethotrexatausdemGastrointestinaltraktresorbiert.Bei

VerabreichungniedrigerDosen(Dosierungenzwischen7,5mg/m 2 und80mg/m 2

Körperoberfläche)beträgtdiemittlereBioverfügbarkeitetwa70%,weistjedoch

beträchtlicheinterindividuelleundintraindividuelleAbweichungenauf(25-100%).

DiemaximalenSerumkonzentrationenwerdennach1-2Stundenerreicht.

Nachsubkutaner,intravenöserundintramuskulärerInjektionistdie

Bioverfügbarkeitvergleichbar.

DiePlasmaproteinbindungvonMethotrexatbeträgtetwa50%.BeiderVerteilung

reichertsichdieSubstanzvoralleminLeber,NierenundMilzinFormvon

Polyglutamatenan,dieteilweisewochen-bismonatelangretiniertwerden.Niedrig

dosiertesMethotrexattrittnurinminimalenMengenindenLiquorüber,inhoher

Dosierung(300mg/kgKörpergewicht)wurdenimLiquorKonzentrationenzwischen

4und7μg/mlgemessen.MethotrexatistbeiRattenundAffenplazentagängig.

DiemittlereterminaleHalbwertszeitbeträgt6-7Stunden,wobeierhebliche

Abweichungenmöglichsind(3-17Stunden).

BeiPatientenmiteinemdrittenKompartiment(Pleuraerguss,Aszites)kanndie

Halbwertszeitbisumdas4-facheverlängertsein.

Etwa10%derverabreichtenMethotrexat-Dosiswerdenintrahepatisch

metabolisiert.DerHauptmetabolitist7-Hydroxy-Methotrexat.

MethotrexatwirdüberwiegendunverändertüberdieNierendurchglomeruläre

FiltrationundaktiveSekretionindenproximalenTubuliausgeschieden.

Etwa5-20%Methotrexatund1-5%7-Hydroxy-MethotrexatwerdenüberdieGalle

eliminiert.EsbestehteinausgeprägterenterohepatischerKreislauf.

BeieingeschränkterNierenfunktionisteineverzögerteEliminationzuerwarten,die

zuschwerenNebenwirkungenführenkann.EswurdeeineguteKorrelation

zwischenderClearancevonMethotrexatundderendogenenKreatininclearance

festgestellt.BeieingeschränkterLeberfunktionistbisherkeineBeeinträchtigung

derAusscheidungbekannt.

PräklinischeDatenzurSicherheit

ChronischeToxizität

StudienzurchronischenToxizitätbeiMäusen,RattenundHundenzeigten

toxischeEffekteinFormvongastrointestinalenLäsionen,Myelosuppressionund

Hepatotoxizität.

MutagenesundkanzerogenesPotenzial

LangzeitstudienmitRatten,MäusenundHamsternergabenkeineHinweiseauf

einkanzerogenesPotenzialvonMethotrexat.Methotrexatinduziertinvitroundin

vivoGen-undChromosomenmutationen.BeimMenschenbestehtVerdachtauf

einemutageneWirkung.

Reproduktionstoxikologie

14161415

1515

BeivierTierspezies(Ratte,Maus,Kaninchen,Katze)wurdenteratogene

Wirkungenfestgestellt.BeiRhesusaffentratenkeinevergleichbarenFehlbildungen

wiebeimMenschenauf.

PharmazeutischeAngaben

ListedersonstigenBestandteile

Natriumchlorid

NatriumhydroxidzurpH-Einstellung

WasserfürInjektionszwecke

Inkompatibilitäten

DakeineKompatibilitätsstudiendurchgeführtwurden,darfdiesesArzneimittelnicht

mitanderenArzneimittelngemischtwerden.

DauerderHaltbarkeit

24Monate

NachdemÖffnensofortverwenden.

BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

DasBehältnisimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

Nichtüber25°Clagern.

ArtundInhaltdesBehältnisses

1ml,1,33ml,2ml,2,67mloder3,33mlInjektionslösungineinertransparenten

Fertigspritze(TypIGlas)mitundohneGraduierungmitGummistopfen

(Bromobutyl)undmitInjektionsnadelundAlkoholtupferzurHautreinigung.

Packungsgrößen:1,5,10,20,30Fertigspritzenmit1ml,1,33ml,2ml,2,67ml

oder3,33mlInjektionslösung.

BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalen

Anforderungenzuentsorgen.

InhaberderZulassung

HEXALAG

Industriestraße25

83607Holzkirchen

Tel.:(08024)908-0

Fax:(08024)908-1290

E-Mail:medwiss@hexal.com

15161515

1616

Zulassungsnummer

68120.00.00

DatumderErteilungderZulassung

31.03.2008

StandderInformation

Juli2009

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

16161615

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