Modigraf 0,2 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
tacrolimusum
Verfügbar ab:
Astellas Pharma AG
ATC-Code:
L04AD02
INN (Internationale Bezeichnung):
tacrolimusum
Darreichungsform:
Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Zusammensetzung:
Granulat: tacrolimusum 0,2 mg, excipiens ad granulatum.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Immunsuppressivum
Zulassungsnummer:
66276
Berechtigungsdatum:
2018-03-13

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-11-2020

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-11-2020

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Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

MODIGRAF™

Astellas Pharma AG

Was ist Modigraf und wann wird es angewendet?

Modigraf gehört zur Klasse der sogenannten Immunsuppressiva.

Nach erfolgter Organtransplantation (z.B. Leber-, Nieren- oder Herztransplantation) versucht Ihr

Immunsystem, das neue Organ abzustossen. Modigraf soll Ihr Immunsystem unter Kontrolle halten

um Ihrem Körper die Annahme des transplantierten Organs zu ermöglichen.

Es hindert das Immunsystem Ihres Körpers dran, das frisch transplantierte Organ (z.B. Leber, Niere,

Herz) abzustossen.

Modigraf kann auch verabreicht werden, wenn Ihre bisherige Behandlung die Abwehrreaktion Ihres

Körpers nach der Transplantation des neuen Organs nicht unter Kontrolle halten konnte.

Modigraf wird bei Erwachsenen und Kindern eingesetzt.

Dieses Arzneimittel ist für Sie persönlich und darf nur von einem Arzt verschrieben werden. Geben

Sie es niemand anderem weiter.

Was sollte dazu beachtet werden?

Während der Einnahme von Modigraf möchte Ihr Arzt vielleicht gelegentlich verschiedene Tests

durchführen (besonders Blut- und Urinanalysen, Untersuchungen der Herzfunktion, Seh- und

neurologische Tests). Dies ist absolut normal und hilft ihm, die für Sie am besten geeignete

Modigraf-Dosis zu bestimmen.

Durch seine Wirkungsweise vermindert Modigraf die Widerstandskraft des Körpers gegenüber

Infektionen. Sie sollen daher jedes Ansteckungsrisiko vermeiden und dem behandelnden Arzt jedes

Anzeichen einer Infektion wie Schnupfen, Halsschmerzen, eitrige Verletzungen etc. melden.

Stellen Sie sicher, dass Sie immer dasselbe Tacrolimus (Wirkstoff) Arzneimittel in derselben

Formulierung (Granulat) erhalten, wenn Sie Ihr Rezept einlösen, es sei denn, Ihr Facharzt hat

ausdrücklich einem Wechsel zu einem anderen Tacrolimus Arzneimittel zugestimmt. Eine

Umstellung zwischen Granulat und Kapseln ist gefährlich und kann zur Transplantatabstossung

führen. Die Umstellungen der Tacrolimus-Arzneimittel oder der Dosierungsanweisung sollte nur

unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen

werden.

Wann darf Modigraf nicht eingenommen werden?

Wenn Sie gegen Tacrolimus, den Wirkstoff von Modigraf, oder einen der sonstigen Bestandteile

dieses Arzneimittels oder gegen Antibiotika der Familie Makrolide (Erythromycin, Oleandomycin,

Spiramycin, Calrithromycin etc.) allergisch sind, dürfen Sie Modigraf nicht einnehmen.

Wann ist bei der Einnahme von Modigraf Vorsicht geboten?

Die Konzentration von Modigraf im Blut kann durch andere Arzneimittel beeinflusst werden, ebenso

wie Modigraf die Blutkonzentration anderer Arzneimittel verändern kann. Sehr bald nach Beginn der

Anwendung eines anderen Arzneimittels kann es zu Auswirkungen auf den Modigraf-Spiegel im

Blut kommen. Aus diesem Grund kann eine häufige und kontinuierliche Überwachung Ihres

Modigraf-Spiegels im Blut erforderlich sein und möglicherweise muss die Dosierung von Modigraf

dann ausgesetzt, erhöht oder herabgesetzt werden.

Bei Patienten, die an Durchfall leiden, ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-

Konzentration im Blut wichtig, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblich

schwanken können.

Es liegen Berichte über Patienten vor bei denen unter Tacrolimus-Therapie eine Epstein-Barr-Virus

(EBV)-assoziierte Anschwellung der Lymphknoten (lymphoproliferative Erkrankung) festgestellt

wurde.

Mit Modigraf behandelte Patienten haben ein erhöhtes Risiko an Infektionen (mit Bakterien, Pilzen,

Viren und Protozoen) zu erkranken. Diese Infektionen können zu ernsthaften bis lebensbedrohlichen

Situationen führen.

Ebenfalls müssen Sie Ihren Arzt oder Apotheker verständigen, wenn Sie Arzneimittel einnehmen

bzw. vor kurzem eingenommen haben, die folgende Wirkstoffe enthalten:

·Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clotrimazol, Isavuconazol)

und Antibiotika (z.B. Rifabutin, Isoniazid), vor allem sogenannte Macrolid-Antibiotika (z.B.

Erythromycin, Rifampicin, Clarithromycin, Josamycin). Diese Medikamente werden zur Behandlung

von Infektionen eingesetzt.

·Letermovir, ein Virostatikum, das zur Behandlung von CMV-Infektionen eingesetzt wird.

·HIV-Protease-Hemmer, z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir, den Wirkungsverstärker Cobicistat,

und Kombinationstabletten, die zur Behandlung von HIV-Infektionen eingesetzt werden.

·HCV-Protease-Inhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir und die Kombination

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir), die zur Behandlung von Hepatitis C

eingesetzt werden

·Nilotinib und Imatinib, die zur Behandlung von bestimmten Krebserkrankungen eingesetz werden

·Mycophenolsäure, angewendet zur Unterdrückung des Immunsystems, um eine

Transplantatabstoßung zu verhindern

·Omeprazol, Lansoprazol oder Cimetidin, die zur Prävention oder Behandlung von

Magengeschwüren verwendet werden.

·Metoclopramid zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen.

·Cisaprid oder Magnesium-Aluminium-Hydroxid, zur Behandlung von Sodbrennen.

·Die Pille oder andere Hormonbehandlungen mit Ethinylestradiol, Hormonbehandlungen mit

Danazol.

·Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem und Verapamil oder andere Arzneimittel, die zur Behandlung von

Bluthochdruck oder Herzbeschwerden angewendet werden.

·Antiarrhytmika (Amiodaron) zur Kontrolle von Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen)

·Arzneimittel, so genannte «Statine», die zur Behandlung erhöhter Cholesterin- und

Triglyceridspiegel eingesetzt werden.

·Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, angewendet zur Behandlung der Epilepsie.

·Prednisolon und Methylprednisolon, die zur Gruppe der Kortikosteroide gehören.

·Nefazodon, angewendet zur Behandlung von Depressionen.

·Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Extrakte der Schisandra sphenanthera, (pflanzliche

Arzneimittel).

·Gerinnungshemmer und orale Antidiabetika.

·Schmerzmittel und Entzündungshemmer wie Ibuprofen oder Diclofenac (NSAR) oder Metamizol.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie mit einem Arzneimittel gegen Hepatitis C

behandelt werden. Eine medikamentöse Behandlung von Hepatitis C kann Ihre Leberfunktion

verändern und sich so möglicherweise auf den Tacrolimus-Spiegel im Blut auswirken. Ihr Arzt muss

möglicherweise den Tacrolimus-Spiegel im Blut engmaschig überwachen und nach Beginn Ihrer

Hepatitis-C-Behandlung die Modigraf-Dosis wie erforderlich anpassen.

Modigraf darf nicht mit Ciclosporin zusammen verabreicht werden. Bei Patienten, die Modigraf in

Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten.

Vorsicht ist ausserdem geboten (insbesondere bei Kindern), wenn bei Ihnen oder in Ihrer Familie

bereits Herzkrankheiten (QT-Syndrom, Herzversagen oder Rhythmusstörungen) aufgetreten sind.

Ihr Arzt muss auch wissen, ob Sie während der Behandlung mit Modigraf kaliumhaltige

Nahrungsergänzungsmittel oder kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder

Spironolacton), das Antimykotikum Amphotericin B oder die Virostatika Aciclovir und Ganciclovir

oder Gyrasehemmer oder Antibiotika wie Aminoglykoside, Cotrimoxazolund Vancomycin

einnehmen.

Vermeiden Sie Grapefruit und Grapefruitsaft während der Behandlung mit Modigraf.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt von einer eventuell erforderlichen Impfung, weil die Impfung

einerseits weniger wirksam sein kann und andererseits abgeschwächte Lebendimpfstoffe vermieden

werden müssen. Ihr Arzt wird Sie über das weitere Vorgehen beraten.

·Sie sollten während der Einnahme von Modigraf die Einwirkung von Sonne und UV

(ultravioletten)-Strahlen einschränken, da Immunsuppressiva das Risiko für bösartige

Hautveränderungen erhöhen können. Tragen Sie geeignete schützende Kleidung und verwenden Sie

Sonnenschutzmittel mit einem hohen Schutzfaktor.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen während der Behandlung

mit Modigraf Folgendes auftritt: Probleme mit Ihrem Sehvermögen, wie z.B. verschwommenes

Sehen, Veränderungen des Farbsehens, Schwierigkeiten beim Erkennen von Einzelheiten oder

Einschränkungen Ihres Gesichtsfeldes.

Wenn Sie sich nach der Einnahme von Modigraf schwindelig oder schläfrig fühlen oder

verschwommen sehen, dürfen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder gefährliche

Maschinen bedienen, bevor die Symptome nicht verschwunden sind. Diese Wirkungen können durch

Konsum von Alkohol während der Einnahme von Modigraf verstärkt werden.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie:

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Es sind Fälle bekannt, bei denen es während der Behandlung von Modigraf zu Perforationen im

Bereich des Magens bzw. des Darms gekommen ist, was lebensbedrohlich sein kann. Typische

Symptome dafür sind u.a. heftige Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Bei Auftreten von den

genannten Symptomen sollten Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren. Sämtliche

untersuchten Fälle konnten auf andere Ursachen zurückgeführt werden als Modigraf, wie z.B.

Komplikationen während des chirurgischen Eingriffs (Transplantation), durch Infektionen, durch

Divertikel (sackförmige Ausstülpungen) oder durch bösartige Gewebewucherungen (Tumor).

Darf Modigraf während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen / angewendet

werden?

Wenn Sie denken, dass Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, dürfen Sie Modigraf

nur auf ausdrückliche Anweisung Ihres Arztes einnehmen.

Modigraf geht in die Muttermilch über. Deshalb dürfen Sie während der Einnahme von Modigraf

nicht stillen.

Wie verwenden Sie Modigraf?

Nehmen Sie Modigraf immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem

Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Modigraf wird normalerweise direkt nach der Operation mit anderen Immunsuppressiva verabreicht.

Die Anfangsdosis zur Verhinderung einer Abstossung Ihres Transplantats wird von Ihrem Arzt

bestimmt und unter Berücksichtigung Ihres Körpergewichts berechnet. Die Anfangsdosis für

Erwachsene unmittelbar nach der Transplantation beträgt in der der Regel 0,075-0,30 mg/kg

Körpergewicht pro Tag.

Bei der Behandlung einer Abstossung kann dieselbe Dosis benutzt werden.

Die Dosis von Modigraf hängt von Ihrem Allgemeinzustand und von der Art der gleichzeitig

gegebenen anderen Immunsuppressiva ab. Nach Beginn Ihrer Behandlung mit Modigraf wird Ihr

Arzt Sie sorgfältig überwachen und häufig Blutuntersuchungen durchführen, um die korrekte Dosis

Modigraf festlegen zu können. Damit Ihr Arzt die richtige Dosis ermitteln und von Zeit zu Zeit

einstellen kann, muss er anschliessend regelmässig Blutuntersuchungen durchführen.

Kinder und Jugendliche:

Kinder und Jugendliche erhalten Modigraf Dosen, die auf dieselbe Weise berechnet werden wie für

Erwachsene. Im Allgemeinen benötigen Kinder höhere Dosen pro kg Körpergewicht, um dieselben

wirksamen Blutspiegel zu erreichen wie Erwachsene.

Sobald sich Ihr Zustand stabilisiert hat, wird Ihr Arzt gewöhnlich die Dosis Modigraf herabsetzen. Er

sagt Ihnen genau, wie viele Beutel Sie einnehmen müssen und wie häufig. Später können weitere

Dosisanpassungen erforderlich sein.

Sie müssen Modigraf jeden Tag einnehmen, so lange wie Sie zur Verhinderung einer Abstossung

Ihres Organes eine Immunsuppression benötigen. Bleiben Sie dabei bitte regelmässig mit Ihrem

behandelnden Arzt in Verbindung.

In der Regel ist die Modigraf-Suspension zweimal täglich, früh morgens und abends, jeweils 1

Stunde vor oder 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit zu schlucken.

Wie werden Modigraf-Beutel für die Einnahme zubereitet?

Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wie viele Beutel Sie öffnen müssen und wie viel Wasser für die

Zubereitung der Suspension erforderlich ist. Zur genauen Abmessung der Wassermenge können Sie

eine Spritze oder einen Messzylinder benutzen.

Giessen Sie die vorgeschriebene Wassermenge (Raumtemperatur) in ein Glas oder eine Tasse (2 ml

Wasser pro 1 mg Tacrolimus), maximal jedoch 50 ml. Stellen Sie das Gefäss mit Wasser auf eine

stabile Fläche. Benutzen Sie keine Gefässe oder Löffel aus PVC (Polyvinylchlorid), um Modigraf

aufzunehmen, da der Wirkstoff in Modigraf an PVC kleben bleiben kann.

Öffnen Sie vorsichtig die verordnete Anzahl an Beuteln, z.B. mit einer Schere, an der Stelle, die mit

einem Pfeil gekennzeichnet ist. Halten Sie den Beutel zwischen Daumen und Zeigefinger über das

Gefäss mit der offenen Seite nach unten. Klopfen Sie auf die geschlossene Seite des Beutels und

giessen Sie den Inhalt jedes Beutels in das Glas oder die Tasse, die das Wasser enthält. Benutzen Sie

keine Gegenstände oder Flüssigkeiten, um den Beutel zu leeren. Wenn Sie diesen Anweisungen

folgen, werden Sie die richtige Granulat-Menge aus dem Beutel erhalten. Es ist normal, dass etwas

Granulat zurückbleibt; der Beutel wurde entsprechend konzipiert.

Rühren oder schwenken Sie leicht bis das Granulat vollständig suspendiert ist. Die Suspension kann

mit einer Spritze aufgenommen werden oder vom Patienten direkt geschluckt werden. Die

Flüssigkeit hat einen süssen Geschmack. Spülen Sie das Glas oder die Tasse einmal mit der gleichen

Wassermenge durch und trinken Sie auch dieses Wasser. Die Flüssigkeit sollte direkt nach der

Zubereitung getrunken werden.

Wenn Sie die Einnahme von Modigraf abbrechen:

Bei Beendigung der Behandlung mit Modigraf kann sich das Risiko einer Abstossung Ihres

Transplantats erhöhen. Die Behandlung darf nur auf Anweisung Ihres Arztes abgebrochen werden.

Wenn Sie eine grössere Menge von Modigraf eingenommen haben, als Sie sollten:

Kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt oder die Notfallabteilung des nächstgelegenen Krankenhauses.

Wenn Sie die Einnahme von Modigraf vergessen haben:

Wenn Sie vergessen haben, die Modigraf-Suspension einzunehmen, warten Sie den Zeitpunkt für die

nächstfolgende Dosis ab und fahren Sie mit Ihrer üblichen Dosis fort; eine vergessene Dosis darf nie

durch Einnahme einer doppelten Dosis kompensiert werden.

Ändern Sie nicht von sich aus die vom Arzt oder der Ärztin verschriebene Dosierung. Wenn Sie

glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder

Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Modigraf haben?

Es wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (eine sehr schwere Reduktion der Anzahl roter

Blutzellen), Agranulozytose (eine schwere Reduktion der Anzahl weißer Blutzellen), hämolytischer

Anämie (erniedrigte Anzahl an roten Blutzellen wegen anormalem Abbau), febriler Neutropenie

(Abnahme der Zahl der weissen Blutkörperchen, begleitet von Fieber) und posterioren reversiblen

Enzephalopathiesyndrom (PRES) (Symptome wie Kopfschmerzen, veränderter Geisteszustand,

Krampfanfälle und Sehstörungen) berichtet.

Die Einnahme von Modigraf kann die folgenden unerwünschten Wirkungen hervorrufen:

Infektionen

Modigraf reduziert die Abwehrmechanismen Ihres Körpers, um die Abstossung des transplantierten

Organs zu verhindern. Deshalb kann Ihre Widerstandskraft gegenüber Infektionen vermindert sein,

wenn Sie Modigraf nehmen. Es können lokale oder generalisierte (d.h. den ganzen Körper

betreffende) Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze oder andere Erreger auftreten. Wenn Sie also

Modigraf einnehmen, ist das Risiko für Infektionen (z.B. Haut-, Mund-, Magen-, Darm-, Lungen-

und Harnwegs-Infektionen) erhöht. Der Verlauf vorbestehender Infektionen kann sich

verschlimmern.

Störungen des Blutes und der Lymphe

Häufig: Verminderung der Anzahl der Blutzellen (Blutplättchen, rote (Blutarmut) und weisse

Blutkörperchen), Zunahme der Anzahl weisser Blutkörperchen, Veränderung der Blutgerinnung.

Selten: leichte Blutungen unter der Haut infolge von Blutgerinnseln.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anstieg des Blutzuckerspiegels, Glukoseintoleranz, Zuckerkrankheit (Diabetes), erhöhte

Kaliumspiegel im Blut.

Häufig: verminderte Magnesium-, Phosphat-, Kalium-, Kalzium- und Natriumspiegel im Blut,

Flüssigkeitsretention (Flüssigkeitseinlagerung im Gewebe), erhöhte Harnsäure-, Cholesterin- und

Fettwerte im Blut, Appetitlosigkeit, Übersäuerung des Blutes, Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Flüssigkeitsmangel des Körpers, verminderte Proteinblutspiegel, verminderte

Blutzuckerspiegel, Gewichtsverlust, erhöhte Phosphatwerte im Blut.

Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit.

Häufig: Angstsymptome, Verwirrung und Desorientiertheit, Depression, Verstimmung,

Stimmungsstörungen, Stimmungsschwankungen, Albträume, Halluzinationen, psychische

Störungen.

Gelegentlich: Psychotische Störungen

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Zittern, Kopfschmerzen.

Häufig: epileptischer Anfall, Bewusstseinsstörungen, Ameisenlaufen und Einschlafen der Hände und

Füsse, Empfindungsstörungen, Nervenschmerzen, Schwindelanfälle, Schreibschwäche.

Gelegentlich: Koma, Hirnblutung, unvollständige und vollständige Lähmung, Störung des Gehirns,

Sprach- und Artikulationsstörungen, Gedächtnisstörungen.

Selten: Zunahme der Muskelspannung

Sehr selten: Muskelschwäche.

Sehstörungen

Häufig: verschwommenes Sehen, erhöhte Lichtempfindlichkeit.

Gelegentlich: Linsentrübung.

Selten: Blindheit.

Hörstörungen

Häufig: Ohrensausen.

Gelegentlich: Hörverlust.

Selten: Taubheit.

Sehr selten: Hörstörungen

Herzstörungen

Häufig: verminderter Blutdurchfluss in den Herzgefässen einschl. beklemmender Brustschmerz,

beschleunigter Herzschlag.

Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand, Herzversagen, Herzmuskelstörungen,

Verdickung des Herzmuskels, Herzrhythmusstörung, Herzklopfen, abnormes Elektrokardiogramm,

Schockzustand, Herzinfarkt.

Selten: Flüssigkeitserguss um das Herz, erhöhter Pulsschlag.

Gefässstörungen

Sehr häufig: Bluthochdruck.

Häufig: Blutungen, teilweiser oder vollständiger Gefässverschluss, tiefer Blutdruck.

Gelegentlich: Blutgerinnsel in einer Vene einer Gliedmasse.

Atemwegsstörungen

Häufig: Kurzatmigkeit, Brustfellerguss, Kehlkopfentzündung, Husten, verstopfte Nase und

Schleimhautentzündung.

Gelegentlich: Atemschwierigkeiten, Beklemmung und Beengung im Thoraxbereich, Asthma,

Veränderung des Lungengewebes.

Selten: akute Atemschwäche.

Magendarmstörungen

Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit.

Häufig: Entzündungen oder Geschwüre im Mund oder im Magendarmtrakt, Magendarmblutung,

Magendarmdurchbruch, Erguss von Flüssigkeit in die Bauchhöhle, Erbrechen, Bauchschmerzen,

Verdauungsstörungen, Verstopfung, Flatulenz, Blähungen, Stuhlinkontinenz.

Gelegentlich: Darmverschluss, Entzündung des Bauchfells, Entzündung der Bauchspeicheldrüse,

Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre, veränderte Magenentleerung.

Leber- und Gallenblasenstörungen

Häufig: veränderte Leberfunktion, Gallenstauung, Gelbverfärbung der Haut infolge von

Leberproblemen (Gelbsucht), Veränderungen des Lebergewebes und Leberentzündung, Entzündung

der Gallengänge.

Selten: Durchblutungsstörungen der Leber durch Thrombose der Leberarterie und

Verschlusskrankheit der Lebervenen.

Sehr selten: ungenügende Leberfunktion, Gallengangverengung.

Hautstörungen

Häufig: Juckreiz, flüchtige Hautrötung, Haarausfall, Akne, verstärktes Schwitzen.

Gelegentlich: Dermatitis, brennendes Gefühl an der Sonne.

Selten: schwere Haut- und Schleimhautreaktionen bis hin zur Blasenbildung und Ablösung,

männliches Behaarungsmuster bei Frauen, Geschwüre.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Knochen- und Gelenkstörungen

Häufig: Gelenk-, Glieder- und Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe.

Störungen des Nieren-, Blasen- und Genitalsystems

Sehr häufig: verminderte Nierenfunktion.

Häufig: verminderte Harnausscheidung, veränderter Harn, ungenügende Nierenfunktion,

Nierenerkrankungen, Harnröhren- und Blasenbeschwerden.

Gelegentlich: Unvermögen Wasser zu lassen, Störungen der weiblichen Genitalorgane, hämolytisch-

urämisches Syndrom (Verlust roter Blutkörperchen durch Schädigung kleiner Blutgefäße,

verminderte Anzahl an Blutplättchen und akutes Nierenversagen).

Sehr selten: schmerzhaftes Wasserlassen mit Blut im Urin.

Störungen des Allgemeinzustandes

Häufig: allgemeiner Schwächezustand, Fieber, Ödeme (Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe),

Schmerzen und Unwohlsein, veränderte Wahrnehmung der Körpertemperatur.

Gelegentlich: ungenügende Funktion mehrerer Organe, grippale Symptome, erhöhte

Hitzeempfindlichkeit, Angst oder abnorme Empfindung.

Selten: Durstgefühl, verminderte Beweglichkeit, Geschwür.

Bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie, können sich gutartige oder bösartige Tumoren

entwickeln.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Modigraf darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Nach Herstellung sollte die Modigraf-Suspension sofort eingenommen werden.

Lagerungshinweis

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern

aufbewahren.

Hinweis zum sicheren Umgang

Während der Zubereitung sollte das Einatmen oder der direkte Kontakt von Körperteilen wie Ihrer

Haut oder Augen mit den in Tacrolimus-Produkten enthaltenen Pulver oder Granulat vermieden

werden. Sollte es zu einem Kontakt kommen, dann waschen Sie Ihre Haut bzw. spülen Sie Ihre

Augen aus.

Weitere Hinweise

Wenn Ihr Arzt beschliesst, die Therapie abzubrechen, bringen Sie bitte die übrigbleibenden

Modigraf-Beutel in die Apotheke.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Modigraf enthalten?

Modigraf Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist in 2 verschiedenen

Dosierungen erhältlich.

Wirkstoffe

Modigraf 0,2 mg, weisses Granulat, verpackt in Beuteln

Wirkstoff: 0,2 mg Tacrolimus.

Modigraf 1 mg, weisses Granulat, verpackt in Beuteln

Wirkstoff: 1 mg Tacrolimus.

Hilfsstoffe

Hilfsstoffe für beide Dosierungen: Lactose-Monohydrat (jeder Beutel enthält 99,4 mg (Modigraf 0,2

mg) respektive 497,0 mg (Modigraf 1 mg) Lactose-Monohydrat), Hypromellose (E 464),

Croscarmellose-Natrium (E 468).

Zulassungsnummer

66276 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Modigraf? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Packungen:

50 Beutel zu 0,2 mg.

50 Beutel zu 1 mg.

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen

Diese Packungsbeilage wurde im November 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Modigraf®

Astellas Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tacrolimus.

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E 464), Croscarmellose-Natrium (E 468), excipiens

ad granulatum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Granulat (weiss) zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Beutel zu 0,2 mg bzw. 1 mg Tacrolimus.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe der Abstossung allogener Leber-, Nieren- oder Herztransplantate bei Erwachsenen und

Kindern.

Behandlung von Transplantatabstossungen, die auf andere immunsuppressive Therapien nicht

ansprechen, bei Erwachsenen und Kindern.

Dosierung/Anwendung

Modigraf ist eine Granulat-Formulierung von Tacrolimus zur zweimal täglichen Anwendung. Die

Behandlung mit Modigraf erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend

qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und

der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen

oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Modigraf wird

normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva

gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die

Dosierung von Modigraf sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und

Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter

«Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut»). Wenn klinische Zeichen einer

Transplantatabstossung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht

zu ziehen.

Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei

Wochen nach Transplantation empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der

unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger

Clearance ist, kann es nach der Einstellung auf die Modigraf-Therapie einige Tage dauern, bis das

Steady State erreicht ist (siehe unten unter «Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im

Vollblut» und «Pharmakokinetik»).

Eine Umstellung zwischen Modigraf und den Kapseln mit retardierter Freisetzung (Advagraf) sollte

nicht erfolgen, da klinisch relevante Unterschiede der Bioverfügbarkeit beider Formulierungen nicht

ausgeschlossen werden können. Im Allgemeinen ist eine unachtsame, versehentliche oder

unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder

retardierter Freisetzung gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen

Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstossungen oder zu einer erhöhten Inzidenz

von Nebenwirkungen, einschliesslich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten

stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten;

Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle

eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach einer Umstellung auf eine

alternative Formulierung, müssen eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende

Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von

Tacrolimus erhalten bleibt.

Anwendung

Die Tacrolimus-Therapie wird generell mit oraler Gabe initiiert. Falls erforderlich, kann die

Tacrolimusgabe mit Modigraf-Granulat, suspendiert in Wasser, über eine Nasensonde eingeleitet

werden.

Es empfiehlt sich, die orale Tagesdosis von Modigraf verteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B.

morgens und abends) einzunehmen.

Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sollte Modigraf-Granulat auf nüchternen Magen

oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit gegeben werden (siehe

«Pharmakokinetik»).

Die benötigte Dosis wird mittels Körpergewicht des Patienten unter Berücksichtigung der

kleinstmöglichen Anzahl von Beuteln berechnet. Falls möglich, für die Zubereitung der Suspension

Schutzhandschuhe tragen. Die Hände sollten anschliessend gewaschen werden. 2 ml Wasser (mit

Raumtemperatur) sollten pro 1 mg Tacrolimus zur Herstellung der Suspension (bis maximal 50 ml,

abhängig vom Körpergewicht) in einem Becher verwendet werden. Materialien, die Polyvinylchlorid

(PVC) enthalten, dürfen nicht verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»). Granulat zum Wasser

geben und rühren. Es ist nicht empfohlen, Flüssigkeiten oder Gegenstände zu benutzen, um den

Beutel zu leeren. Die Suspension kann mit einer Spritze aufgenommen oder vom Patienten direkt

geschluckt werden. Danach wird der Becher einmal mit der gleichen Menge Wasser gespült und

dieses Wasser vom Patienten eingenommen. Die Suspension sollte sofort nach Zubereitung

verwendet werden.

Prophylaxe der Nierentransplantatabstossung

Erwachsene

Die orale Modigraf-Therapie sollte mit 0,20-0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B.

morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der

Operation beginnen.

Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann,

sollte eine intravenöse Therapie mit 0,05-0,10 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.

Pädiatrische Patienten

Als orale Initialdosis sollten 0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends)

gegeben werden. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht

gegeben werden kann, sollte eine initiale intravenöse Dosis von 0,075-0,100 mg/kg/Tag (mit Prograf

5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion gegeben

werden.

Dosisanpassungen nach Transplantation bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Die Tacrolimus-Dosierungen werden nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen

Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt und eine Tacrolimus-

basierte Dualtherapie fortgesetzt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein,

da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der

Transplantation verändern kann.

Prophylaxe der Lebertransplantatabstossung

Erwachsene

Die orale Modigraf-Therapie sollte mit 0,10-0,20 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B.

morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte ca. 12 Stunden nach Abschluss der Operation

beginnen.

Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann,

sollte eine intravenöse Therapie mit 0,01-0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.

Pädiatrische Patienten

Als orale Initialdosis sollten 0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends)

gegeben werden. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht

gegeben werden kann, sollte eine initiale intravenöse Dosis von 0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5

mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion gegeben

werden.

Dosisanpassungen nach Transplantation bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Die Tacrolimus-Dosierungen werden nach Transplantation normalerweise reduziert. In manchen

Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt und eine Tacrolimus-

basierte Monotherapie fortgesetzt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich

sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach

der Transplantation verändern kann.

Prophylaxe der Herztransplantatabstossung

Erwachsene

Modigraf kann zusammen mit Antikörper-Induktion (erlaubt einen späteren Beginn der Tacrolimus-

Therapie) oder alternativ bei klinisch stabilen Patienten ohne Antikörper-Induktion eingesetzt

werden.

Nach Antikörper-Induktion sollte die orale Modigraf-Behandlung mit einer Dosis von 0,075

mg/kg/Tag verteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte

innerhalb von 5 Tagen nach Abschluss der Operation, sobald sich der klinische Zustand des

Patienten stabilisiert hat, beginnen. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten

oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,01 bis 0,02 mg/kg/Tag (mit

Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion

eingeleitet werden.

In Veröffentlichungen wurde ein alternatives Verfahren, bei dem die orale Therapie mit Tacrolimus

innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation aufgenommen wurde, beschrieben. Dieser Ansatz

wurde Patienten ohne Organdysfunktion (z.B. Nierendysfunktion) vorbehalten. In diesem Falle

wurde eine Initialdosis von oralem Tacrolimus von 2 bis 4 mg pro Tag in Kombination mit

Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und

Kortikosteroiden genommen.

Pädiatrische Patienten

Tacrolimus wurde mit oder ohne Antikörper-Induktion nach pädiatrischer Herztransplantation

eingesetzt.

Bei Patienten ohne Antikörper-Induktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis, falls die

Tacrolimustherapie intravenös begonnen wird, 0,03–0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung), gegeben als 24 Stunden Dauerinfusion mit

Tacrolimus-Vollblutzielspiegel von 15–25 ng/ml. Die Patienten sollten sobald klinisch möglich auf

orale Gabe umgestellt werden. Die erste orale Dosis sollte 0,30 mg/kg/Tag betragen und 8 bis 12

Stunden nach Ende der intravenösen Gabe beginnen.

Wenn eine orale Modigraf-Therapie begonnen wird, beträgt nach Antikörper-Induktion die

empfohlene Anfangsdosis 0,10–0,30 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens

und abends).

Dosisanpassungen nach Transplantation bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Normalerweise werden die Tacrolimusdosen nach einer Transplantation reduziert. Eine Besserung

des klinischen Zustandes des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von

Tacrolimus verändern und kann weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.

Umstellung zwischen Modigraf- und Prograf-Tacrolimus-Formulierungen

Bei Gesunden war nach Gabe einer Einzeldosis die systemische Tacrolimus-Exposition (AUC) für

Modigraf nahezu 18% höher als für Prograf-Kapseln. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von

Modigraf-Granulat bei vorübergehender Umstellung von Prograf oder Advagraf bei schwerkranken

Patienten vor.

Stabile Transplantatempfänger unter einer Modigraf-Granulat-Therapie sollten, wenn eine

Umstellung auf Prograf-Kapseln erforderlich ist, im Verhältnis 1:1 mg:mg bezogen auf die gesamte

Tagesdosis umgestellt werden. Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die gesamte

Prograf-Tagesdosis auf die nächste mögliche Dosierung aufgerundet werden. Die höhere Dosis sollte

am Morgen und die niedrigere Dosis am Abend gegeben werden.

Genauso sollte bei der Umstellung eines Patienten von Prograf-Kapseln auf Modigraf-Granulat die

gesamte Tagesdosis von Modigraf vorzugsweise mit der gesamten Prograf-Tagesdosis

übereinstimmen. Wenn eine Umstellung auf der Basis gleicher Dosierungen nicht möglich ist, sollte

die gesamte Tagesdosis von Modigraf abgerundet werden auf die nächste Tagesdosis, die mit 0,2 und

1 mg Beuteln möglich ist.

Die gesamte Tagesdosis von Modigraf-Granulat sollte in zwei gleichen Dosen gegeben werden.

Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die höhere Dosis am Morgen und die niedrigere

am Abend gegeben werden. Der Inhalt der Modigraf-Beutel darf nicht geteilt eingenommen werden.

Tacrolimus-Talspiegel sollten vor der Umstellung und innerhalb von 1 Woche nach Umstellung

gemessen werden. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine

vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.

Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus

Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und

Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Tacrolimus-Therapie sollte begonnen werden, nachdem

die Ciclosporin Blutkonzentrationen und der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt wurden.

Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin Blutkonzentrationen verzögert werden. In

der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12–24 Stunden nach dem Absetzen von

Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-

Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Modigraf zu überwachen.

Behandlung der Transplantatabstossung

Zur Behandlung von Abstossungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine

zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper

eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»), muss die Modigraf-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.

Behandlung der Transplantatabstossung nach Nieren- oder Lebertransplantation – Erwachsene und

pädiatrische Patienten

Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Modigraf zweimal täglich muss die

Behandlung mit der jeweils bei Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für

die primäre Immunsuppression beginnen.

Behandlung der Transplantatabstossung nach Herztransplantation - Erwachsene und pädiatrische

Patienten

Bei erwachsenen Patienten, die auf Modigraf umgestellt werden, ist eine orale Initialdosis von 0,15

mg/kg/Tag verteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends) zu geben.

Bei pädiatrischen Patienten, die auf Modigraf umgestellt wurden, sollte eine orale Dosis von 0,20-

0,30 mg/kg/Tag aufgeteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends) gegeben werden.

Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut

Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit

im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der

Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der

Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden

sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden

Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen

Tacrolimus-Talspiegeln (C12) und systemischer Exposition (AUC0-12) ist bei den zwei

Formulierungen Modigraf-Granulat und Prograf-Kapseln vergleichbar.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die

Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 12 Stunden nach der Gabe von Modigraf-Granulat

unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Es wird empfohlen häufige Kontrollen der Tacrolimus-

Talspiegel während der ersten 2 Wochen nach Transplantation durchzuführen, gefolgt von

periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie. Bluttalspiegel sollten mindestens zweimal

wöchentlich in der frühen Phase nach Transplantation und während der Erhaltungstherapie

periodisch gemessen werden. Bluttalspiegel von Tacrolimus sollten auch bei Vorliegen von

klinischen Anzeichen von Toxizität oder akuter Abstossung nach Umstellung von Modigraf-Granulat

auf Prograf-Kapseln, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei

gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern

könnten, eng kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»). Die Häufigkeit der

Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen. Da Tacrolimus eine

Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Modigraf-

Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist (siehe

«Pharmakokinetik»).

Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schliessen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den

meisten Fällen möglich ist, wenn die Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der

Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der

klinischen Praxis liegen die Talspiegel im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen

gewöhnlich im Bereich von 5-20 ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10-20

ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und

Herztransplantatempfängern lagen die Blutkonzentrationen in der Regel im Bereich von 5-15 ng/ml.

Dosisanpassungen in speziellen Patientenpopulationen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Aufrechterhaltung von Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon

ausgegangen werden (siehe «Pharmakokinetik»), dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung

der Nierenfunktion (einschliesslich einer regelmässigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel,

einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit

Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen,

um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Geschlecht

Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um

ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Ältere Patienten

Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung

erforderlich ist.

Pädiatrische Patienten

Normalerweise benötigen pädiatrische Patienten 1½ bis 2 mal höhere Dosen als Erwachsene, um

vergleichbare Blutspiegel zu erreichen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus, Macrolide oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Modigraf-Granulat bei vorübergehender Umstellung von

Prograf oder Advagraf bei schwerkranken Patienten vor.

Modigraf und Advagraf sollten nicht gegenseitig ausgetauscht werden, da ein klinisch relevanter

Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen beiden Formulierungen nicht ausgeschlossen werden

kann. Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter

Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung,

sind beobachtet worden. Dies hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschliesslich

Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter-

oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und

die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes

sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners

vorgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemässig zu überwachen:

Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels,

Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter,

Blutgerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine

Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung zu ziehen.

Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe «Interaktionen») – besonders starke

CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol,

Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin,

Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht

werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann um eine vergleichbare

Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können bei

einzelnen Patienten notwendig sein, vor allem bei der Verabreichung von Telaprevir.

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimus-Spiegel im Blut

und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu

einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus

führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder

andere pflanzliche Präparate, während einer Behandlung mit Modigraf zu vermeiden (siehe

«Interaktionen»).

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die

Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe

«Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe

«Interaktionen»).

Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermassen nephrotoxische

oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe

«Interaktionen»).

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine

während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam

erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Alle

berichteten Fälle wurden als Komplikationen des transplantations-chirurgischen Eingriffs erachtet

oder beinhalteten zusätzlich Infektionen, Divertikel oder maligne Neoplasien. Da die

gastrointestinale Perforation lebensbedrohlich sein kann, sollten unverzüglich angemessene

medizinische bzw. chirurgische Massnahmen erfolgen.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-

Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen

erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen war unter Tacrolimus insbesondere bei Kindern eine als Kardiomyopathie

bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten

Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen

Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind

ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren-

oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend

sind stark gefährdete Patienten, speziell kleine Kinder und diejenigen unter einer massiven

Immunsuppression, z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu

überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Monaten). Bei auffälligen Befunden

sollte eine Herabsetzung der Modigraf-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes

Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern und

Torsades de Pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-

Verlängerung, einschliesslich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-

Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten.

Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein

kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger

Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anomalitäten hervorrufen oder

die Tacrolimus–Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen»).

Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome

Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-

assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben («Unerwünschte Wirkungen»). Eine

Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d.h.

Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen

Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein

erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde

sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Modigraf die EBV-VCA-Serologie

untersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-

PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht

gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.

Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie gross das Risiko des

Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des

möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines

Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Modigraf, haben ein

erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu

gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale

Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-

Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen

führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich

verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines posterioren

reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus

einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe

und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden.

Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und

Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die

meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.

Impfungen

Während der Behandlung mit Tacrolimus können Impfungen weniger wirksam sein und

abgeschwächte Lebendvakzine sind gänzlich zu vermeiden.

Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)

Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia

(PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-

Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind,

zu haben.

Spezielle Populationen

Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem

immunologischen Risiko (z.B. nach Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörpern

[PRA]).

Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe

«Dosierung/Anwendung») aufweisen, erforderlich sein.

Unverträglichkeit

Modigraf-Granulat enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Metabolische Interaktionen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch

Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die

gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt

sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus

erhöhen oder senken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere

Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-

Blutspiegel sowie das QT-Intervall im EKG, die Nierenfunktion und Hinweise auf andere

Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer

vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe

«Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechselinhibitoren

Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik mit folgenden Substanzen

nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol,

Itraconazol und Voriconazol sowie mit dem Macrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-

Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B.

Telaprevir, Boceprevir) beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Substanzen muss die

Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.

Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten

oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen

Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-Clearance ist weniger ausgeprägt.

Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin,

Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol,

Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera

enthalten, zu beobachten.

In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle Hemmstoffe des Tacrolimus-

Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin,

Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und

(Triacetyl)oleandomycin.

Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher sollte es

vermieden werden, Grapefruitsaft zu trinken.

Lansoprazol und Ciclosporin können potentiell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von

Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.

Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus Blutspiegeln führen

Tacrolimus wird in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit

anderen Wirkstoffen, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z.B. nichtsteroidale

Antiphlogistika, orale Antikoagulantien oder orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.

Weitere Wechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Exposition von Tacrolimus führen

können, sind mit Prokinetika (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium-

Aluminium-Hydroxid möglich.

Stoffwechselinduktoren

Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik mit folgenden Substanzen

nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut

(Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind in fast allen Fällen höhere Tacrolimus-Dosen

erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet.

Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu

verzeichnen.

Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstossungsreaktionen

eingesetzt wird, kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen oder senken.

Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen herabsetzen.

Wirkungen von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von

Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel

beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber

hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen

Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei

Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls

Vorsicht geboten («Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.

Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die

Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Massnahmen

besonders vorsichtig vorzugehen.

Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl

von klinischen Daten vor, die darauf schliessen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch

die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.

Die Ergebnisse aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von

Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.

Andere Wechselwirkungen, die den klinischen Zustand des Patienten beeinträchtigen können

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder

neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z.B. Aminoglykoside,

Gyrasehemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol+Trimethoprim, nichtsteroidale Antiphlogistika,

Ganciclovir oder Aciclovir).

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in

Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.

Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden

Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender

Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Weitere mögliche Interaktionen

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine

während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam

erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die

Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an

Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu

anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Hinblick auf den Verlauf

und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von spontanen Fehlgeburten

berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe

von Tacrolimus an Schwangere kommt nur dann in Betracht, wenn die Behandlung unbedingt

notwendig ist, keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und der zu erwartende Nutzen das

mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung

des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich

seiner Wirkung auf die Nieren). Mit einer Inzidenz 66 von 123 Geburten, d.h. 53,7%, besteht das

Risiko einer Frühgeburt (<Woche 37). Die Daten zeigen aber auch, dass die Mehrheit der

Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten und sich die

Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2%), spontan wieder

normalisierte.

Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken,

eine embryofetale Toxizität (siehe «Präklinische Daten»). Tacrolimus beeinflusste die Fertilität

männlicher Ratten (reduzierte Spermienanzahl und –motilität, siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die

Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten

Frauen während der Einnahme von Tacrolimus nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei

Anwendung von Tacrolimus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus (Modigraf) auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des

Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau

ermitteln.

Die meisten der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf

eine Herabsetzung der Dosis an. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen

nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden nachstehend nach abnehmender Häufigkeit gelistet:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, ≤1/10), gelegentlich (≥1/1'000, ≤1/100), selten (≥1/10'000,

≤1/1'000), sehr selten (≤1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar).

Infektionen und Infestationen

Wie mit anderen potenten Immunsuppressiva weisen Patienten, die Tacrolimus erhalten, ein erhöhtes

Infektionsrisiko auf (virale, bakterielle, Pilz- und Protozoeninfektionen).

In den klinischen Studien traten sie bei 25–76% (im Mittel 43%) der Patienten auf. Der Verlauf

vorbestehender Infektionen kann sich verschlimmern.

Es können sowohl generalisierte (z.B. Sepsis) als auch lokale Infektionen (z.B. Harnwegs- oder

Atemwegsinfekte) auftreten.

Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler

Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie,

einschliesslich Therapie mit Modigraf berichtet.

Benigne und maligne Neoplasmen (einschl. Zysten und Polypen)

Patienten unter Immunsuppressiva weisen ein höheres Risiko auf, maligne Tumoren zu entwickeln.

Häufig: In klinischen Studien bei Behandlungen von über einem Jahr wiesen im Mittel 1,5% der

Patienten gut- oder bösartige Neoplasmen einschl. maligner Hauttumoren und lymphoproliferativer

Störungen, die mit EBV in Verbindung stehen, auf.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose.

Gelegentlich: Panzytopenie, Neutropenie, Gerinnungsstörungen.

Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, erhöhter Hämatokrit, abnorme

Hämoglobinwerte.

Sehr selten: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), hämolytische Anämie.

Einzelne Fälle: Agranulozytose.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische und anaphylaktoide Reaktionen (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände, Glukoseintoleranz (19%), Diabetes mellitus (12%),

Hyperkaliämie (12%).

Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie,

Wasserretention, Hyperurikämie, Appetitlosigkeit, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie,

Hypercholesterolämie, Hypertriglyzeridämie, Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie,

Gewichtsverlust.

Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14%).

Häufig: Angstsymptome, Verwirrung und Desorientiertheit, Depression, Verstimmung,

Stimmungsstörungen und Stimmungsschwankungen, Albträume, Halluzinationen, psychische

Störungen.

Gelegentlich: Psychotische Störungen.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor (26%), Kopfschmerzen (16%).

Häufig: Epileptische Anfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere

Neuropathien, Schwindelanfälle, Schreibschwäche.

Gelegentlich: Koma, zentralnervöse oder zerebrovaskuläre Hämorrhagien, Paralyse und Parese,

Enzephalopathie, Sprach- und Artikulationsstörungen, Amnesie.

Selten: erhöhter Muskeltonus.

Sehr selten: Myasthenie.

Augenleiden

Häufig: verschwommenes Sehen, Photophobie.

Gelegentlich: Katarakt.

Selten: Blindheit.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Tinnitus.

Gelegentlich: Hypakusis.

Selten: neurosensorische Taubheit.

Sehr selten: Hörstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Ischämie der Koronararterien einschl. Angina pectoris, Tachykardie.

Gelegentlich: ventrikuläre Rhythmusstörung, Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathien,

Ventrikelhypertrophie, supraventrikuläre Rhythmusstörung, Palpitationen, EKG-Veränderungen,

Myokardinfarkt, Schock.

Selten: Perikarderguss, erhöhter Pulsschlag.

Sehr selten: abnorme Echokardiografie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (24%).

Häufig: Hämorrhagien, thrombembolische und ischämische Insulte, periphere Gefässstörungen,

Hypotonie.

Gelegentlich: tiefe Venenthrombose der Extremitäten, thrombotische Mikroangiopathie.

Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Dyspnoe, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, verstopfte Nase und Schleimhautentzündung.

Gelegentlich: respiratorische Insuffizienz, Lungeninfiltrate, Atelektase, thorakale Beklemmung und

Beengung, Asthma.

Selten: akutes Atemnotsyndrom.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (17%), Übelkeit (11%).

Häufig: entzündliche Zustände im Magendarmtrakt, gastrointestinale Ulzeration und Perforation,

Magendarmblutung, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, abdominale und gastrointestinale

Schmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Auftreibung, Stuhlinkontinenz.

Gelegentlich: paralytischer Ileus, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhte

Amylaseblutspiegel, gastroösophagealer Reflux, veränderte Magenentleerung.

Selten: Subileus, pseudozystische Pankreatitis.

Leber- und Gallenstörungen

Häufig: erhöhte Leberenzymwerte und abnorme Leberfunktion, Cholestase und Gelbsucht,

Leberzellschädigung und Hepatitis, Cholangitis.

Selten: Trombose der Leberarterie, Verschlusskrankheit der Lebervenen.

Sehr selten: Leberinsuffizienz, Gallengangstenose.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Rash, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen.

Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.

Selten: toxische Epidermolyse, Hirsutismus, Ulkus.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der

Knochen)

Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen.

Funktionsstörungen der Nieren- und ableitenden Harnwege

Sehr häufig: verminderte Nierenfunktion (31%).

Häufig: Oligurie, Niereninsuffizienz, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, akute

Niereninsuffizienz, Harnanomalien, Urethra- und Blasensymptome.

Gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom.

Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Störungen des weiblichen Genitalsystems.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie, Fieber, Ödeme, Schmerzen und Unwohlsein, erhöhte alkalische Phosphatase-

Blutspiegel, veränderte Wahrnehmung der Körpertemperatur.

Gelegentlich: multifunktionale Insuffizienz, grippale Symptomatik, Wärmeintoleranz, Angstgefühl,

abnorme Empfindung, erhöhte Laktatdehydrogenase Blutwerte.

Selten: Durst, verminderte Mobilität, Ulkus.

Überdosierung

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Es wurde über mehrere Fälle

berichtet, in denen Tacrolimus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden

unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen,

Infektionen, Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und

Alaninaminotransferasespiegel.

Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind

allgemein unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen

Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht

dialysierbar ist. Bei einzelnen Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Blutkonzentrationen konnten

mittels Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimusspiegel gesenkt werden. Im Falle

einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden

Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz

kommen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AD02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein

zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Substanz im

Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine

spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer

calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit

die Transkription einer bestimmten Reihe von Lymphokin-Genen.

Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in

vivo nachgewiesen werden konnte.

Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die

Transplantatabstossung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung

der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die

Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression

des Interleukin-2-Rezeptors.

Pharmakokinetik

Absorption

Studien beim Menschen zeigten, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert

wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert.

Modigraf-Granulat ist eine schnellfreisetzende Tacrolimus-Formulierung zur zweimal täglichen

Gabe. Nach oraler Gabe von Modigraf-Granulat werden maximale Blutspiegelkonzentrationen

(Cmax) von Tacrolimus durchschnittlich nach 2 bis 2,5 Stunden erreicht.

Die Resorption von Tacrolimus ist unterschiedlich. Ergebnisse einer Single-Dose-

Bioäquivalenzstudie an gesunden erwachsenen Freiwilligen zeigte, dass Modigraf-Granulat eine

ungefähr 20% höhere Bioverfügbarkeit verglichen mit Prograf-Kapseln aufwies. Die

durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus (untersucht mit der Prograf-

Kapsel-Formulierung) liegt im Bereich von 20-25% (individueller Schwankungsbereich bei

erwachsenen Patienten 6-43%, bei Kindern nach Nierentransplantation 3-77%). Die orale

Bioverfügbarkeit von Tacrolimus war nach Gabe im Anschluss an eine Mahlzeit verringert.

Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus, sodass die Behandlung mit

oralem Modigraf-Granulat begonnen werden kann.

Bei einigen Patienten scheint Tacrolimus kontinuierlich über einen verlängerten Zeitraum resorbiert

zu werden, woraus ein relativ flaches Resorptionsprofil resultiert.

Rate und Ausmass der Resorption von Tacrolimus ist in nüchternem Zustand am grössten. Die

gleichzeitige Nahrungsmittelaufnahme senkt sowohl Rate als auch Ausmass der Resorption von

Tacrolimus; dieser Effekt ist besonders ausgeprägt nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt. Die

Auswirkung eines kohlehydratreichen Essens ist weniger ausgeprägt.

Bei stabilen Lebertransplantationspatienten war die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus bei Gabe

nach einer Mahlzeit mit moderatem Fettgehalt (34% der Kalorien) reduziert. Es ergaben sich im

Vollblut Reduktionen bei AUC (27%) und Cmax (50%) sowie ein Anstieg bei tmax (173%).

In einer Studie an stabilen Nierentransplantationspatienten, bei denen Tacrolimus direkt nach einem

Standard-Kontinentalfrühstück gegeben wurde, war der Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit

weniger ausgeprägt. Es ergaben sich im Vollblut Reduktionen bei AUC (2 bis 12%) und bei Cmax

(15 bis 38%) sowie ein Anstieg bei tmax (38 bis 80%).

Im Steady State besteht eine Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Modigraf im

Vollblut. Daher liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die

systemische Exposition.

Distribution

Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-

Phasen-Modell beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Masse an

Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt.

Im Plasma wird Tacrolimus grösstenteils (>98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an

Serumalbumin und α-1-saures Glykoprotein.

Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die

Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1'300 l (bei gesunden Probanden). Das auf der

Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt

47,6 l.

Metabolismus

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber sowie in der Darmwand metabolisiert (hauptsächlich durch

Cytochrom P450-3A4). Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro

nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare immunsuppressive Aktivität aufweist.

Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder keine Immunsuppression. Im

systemischen Kreislauf liegt nur ein inaktiver Metabolite in geringen Konzentrationen vor. Demnach

leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.

Elimination

Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die

durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, 2,25 l/

h. Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7

l/h bzw. 3,9 l/h ermittelt. Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe

Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen,

oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus

sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich sein.

Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden

Probanden betrug die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut ca. 43 Stunden. Bei erwachsenen

und pädiatrischen Lebertransplantationspatienten lag sie im Durchschnitt bei 11,7 Stunden bzw. 12,4

Stunden, im Vergleich zu 15,6 Stunden bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten. Erhöhte

Clearance-Raten tragen zur kürzeren Halbwertzeit bei Transplantatempfängern bei. Sowohl nach

intravenöser als auch nach oraler Gabe von 14C-markiertem Tacrolimus wurde der grösste Teil der

Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der

Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1%. Dies lässt darauf

schliessen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die

Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.

Pädiatrische Daten

Bei pädiatrischen Lebertransplantationspatienten beträgt die durchschnittliche orale Bioverfügbarkeit

von Tacrolimus (untersucht an Modigraf-Granulat) 26% ± 23% (individuelle Schwankungsbreite bei

pädiatrischen Lebertransplantationspatienten 4–80%). Daten zur oralen Bioverfügbarkeit von

Modigraf bei anderen Indikationen sind nicht verfügbar.

Nach oraler Gabe (0,30 mg/kg/Tag) an pädiatrischen Lebertransplantationspatienten wurden Steady-

State-Konzentrationen von Tacrolimus innerhalb von 3 Tagen bei der Mehrheit der Patienten

erreicht. Bei pädiatrischen Leber- und Nierentransplantationspatienten wurden für die Gesamtkörper-

Clearance Werte von 2,3 ± 1,2 ml/min/kg bzw. 2,1 ± 0,6 ml/min/kg gemessen. In wenigen klinischen

Untersuchungen an pädiatrischen Patienten, speziell bei Kleinkindern, wurde eine hohe

altersabhängige Variabilität von Gesamtkörper-Clearance und Halbwertzeit festgestellt.

Die Halbwertzeit bei pädiatrischen Transplantationspatienten liegt durchschnittlich bei 12 Stunden.

Präklinische Daten

Bei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und

Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei der Ratte verursachte

Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Beim Kaninchen kam es nach

intravenöser Gabe von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen Effekten.

Wenn Tacrolimus intravenös als schnelle Infusion/Bolus Injektion mit einer Dosis von 0,1-1,0 mg/kg

verabreicht wird, wurden QTc-Verlängerungen in einigen Tierarten beobachtet. Spitzen-

Blutkonzentrationen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, lagen über 150 ng/ml; dies ist mehr als 6

mal höher als die mittleren Spitzenkonzentrationen, die mit Modigraf in der klinischen

Transplantation beobachtet wurden.

Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen keine Anzeichen einer mutagenen Wirkung von

Tacrolimus. In Untersuchungen zur Karzinogenität zeigten die höchsten tolerierten Dosen von 2,5–5

mg/kg Tacrolimus kein karzinogenes Potenzial.

Bei Ratte und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante

Toxizität aufwiesen (3,2 bzw. 1,0 mg/kg/Tag), eine embryofetale Toxizität zu beobachten. Bei diesen

Dosen wurde auch die Fortpflanzungsfunktion der weiblichen Tiere einschliesslich der Geburt

beeinträchtigt. Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen war nach Gabe toxischer

Dosen verringert.

Die Fertilität männlicher Ratten wurde durch eine verminderte Anzahl und eine verminderte

Motilität der Spermien beeinträchtigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC (Polyvinylchlorid). Geräte zur Herstellung und

Anwendung der Suspension, z.B. Trinkgefässe, Tassen oder Sonden dürfen kein PVC enthalten.

Haltbarkeit

Ungeöffnet darf Modigraf bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichnetem Datum

verwendet werden.

Nach Herstellung sollte die Suspension sofort verwendet werden.

Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern

aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Zulassungsnummer

66276 (Swissmedic).

Packungen

Faltschachtel mit 50 Beuteln à 0.2 mg (A)

Faltschachtel mit 50 Beutel à 1 mg (A)

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

September 2017.

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