Methotrexat Cancernova 25 mg Infusions-/Injektionslösung Injektions-/Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Methotrexat
Verfügbar ab:
Cancernova GmbH onkologische Arzneimittel
INN (Internationale Bezeichnung):
methotrexate
Darreichungsform:
Injektions-/Infusionslösung
Zusammensetzung:
Methotrexat 25.mg
Berechtigungsstatus:
ungültig [HIST]
Zulassungsnummer:
43041.00.00

METHOTREXATCANCERNOVA25MGINFUSIONS-/INJEKTIONSLÖSUNG

Zul.-Nr.:43041.00.00

Gebrauchsinformation

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DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1. WASISTMETHOTREXATCANCERNOVA25MGUNDWOFÜRWIRD

ESANGEWENDET?

2. WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONMETHOTREXAT

CANCERNOVA25MGBEACHTEN?

3. WIEISTMETHOTREXATCANCERNOVA25MGANZUWENDEN?

4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

5. WIEISTMETHOTREXATCANCERNOVA25MGAUFZUBEWAHREN?

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Wirkstoff:Methotrexat

DerarzneilichwirksameBestandteilistMethotrexat

1Durchstechflaschemit1mlInfusions-/Injektionslösungenthält25mg

Methotrexat.

DiesonstigenBestandteilesind:

Natriumhydroxid

Natriumchlorid

Salzsäure36%

WasserfürInjektionszwecke

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MethotrexatCANCERNOVA25MGInfusions-/InjektionslösungistinPackungenmit

1,6und10Durchstechflaschenzu1mlerhältlich

MethotrexatzurparenteralenAnwendung(i.v.,i.m.,i.t.),

nuronkologischeAnwendungsgebiete

1.WASISTMETHOTREXATCANCERNOVA25MGUNDWOFÜRWIRDES

A N G E W E N D E T ?

1.1

MethotrexatisteinFolsäureanalogonmitfolgendenEigenschaften:

hemmtalsAntimetabolit(Verbindung,dieeinenlebenswichtigenStoffwechsel-

prozessblockiertoderverändert)dieVermehrungsichschnellteilenderZellen.

unterdrückt bzw. schwächt als Immunsuppressivum unerwünschte

körpereigeneAbwehrreaktionen

hatalsAntiphlogistikumentzündungshemmendeWirkungen

1.2von

CancernovaGmbH

onkologischeArzneimittel

Hirtenweg2

79276Reute

1.3 Methotrexat CANCERNOVA 25 MG wird bei folgenden

Erkrankungenangewendet:

1.3.1AnwendungsgebieteinderTumortherapie:

Methotrexatinniedriger(Einzeldosis<100mg/m²Körperoberfläche

[KOF])

undmittelhoherDosierung(Einzeldosis100-1000mg/m²KOF)ist

angezeigtbeifolgendenonkologischenErkrankungen:

MaligneTrophoblasttumoren

(ausderernährendenHülledesEmbryoshervorgehenderTumor)

Monochemotherapie(BehandlungmitMethotrexatalseinzigemWirkstoff)bei

PatientinnenmitguterPrognose("lowrisk")

inKombinationmitanderenzytostatischen(dasZellwachstumhemmenden)

ArzneimittelnbeiPatientinnenmitschlechterPrognose("highrisk")

Mammakarzinome

inKombinationmitanderenzytostatischen(dasZellwachstumhemmenden)

Arzneimittelnzurunterstützenden(adjuvanten)TherapienachResektion

(operativerEntfernung)desTumorsoderMastektomie(operativerEntfernung

derBrust)sowiezurkrankheitsmildernden(palliativen)Therapieim

fortgeschrittenenStadium.

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KarzinomeimKopf-Hals-Bereich

zurpalliativen(krankheitsmildernden)Monotherapieimmetastasierten(fortge-

schrittenen)StadiumoderbeiRezidiven(WiederauftretenderErkrankung)

Non-Hodgkin-Lymphome

imErwachsenenalter:

ZurBehandlungvonNon-Hodgkin-Lymphomenvonintermediäremoderhohem

MalignitätsgradinKombinationmitanderenzytostatischen(dasZellwachstum

hemmenden)Arzneimitteln.

imKindesalter:

inKombinationmitanderenzytostatischen(dasZellwachstumhemmenden)

Arzneimitteln.

AkutelymphatischeLeukämien(ALL)

MethotrexatinniedrigerDosierungwirdangewendetzurBehandlungakuter

lymphatischerLeukämienimKindes-undErwachsenenalterimRahmenkomplexer

TherapieprotokolleinKombinationmitanderenzytostatischenArzneimittelnzur

remissionserhaltendenTherapie(beisystemischerAnwendung)undzur

ProphylaxeundTherapiederMeningeosisleucaemica(EindringenvonTumorzellen

indasRückenmarkbzw.dieHirnhäute)beiintrathekalerAnwendung(inden

Liquorraum hinein) mit einer Verdünnung auf eine maximale

Methotrexat-Konzentrationvon5mg/ml.

BeiderintrathekalenAnwendungvonMethotrexatzurProphylaxeundTherapie

derMeningeosisleucaemicadarfnachVerdünnungdesmethotrexathaltigen

ArzneimittelseinemaximaleMethotrexat-Konzentrationvon5mg/mlnicht

überschrittenwerden.

MethotrexatinhoherDosierung(Einzeldosis>1000mg/m²KOF)ist

angezeigtbeifolgendenonkologischenErkrankungen:

Osteosarkome

inKombinationmitanderenzytostatischenArzneimittelnzuradjuvanten

(unterstützenden)undneoadjuvanten(unterstützendvoreinerOperation)

Therapie

Non-Hodgkin-Lymphome

imErwachsenenalter:

ZurBehandlungvonNon-Hodgkin-Lymphomenvonintermediäremoderhohem

MalignitätsgradinKombinationmitanderenzytostatischenArzneimitteln.

imKindesalter:

inKombinationmitanderenzytostatischen(dasZellwachstumhemmenden)

Arzneimitteln

PrimärimZentralnervensystemlokalisierteNon-Hodgkin-Lymphomevoreiner

Radiotherapie

AkutelymphatischeLeukämien(ALL)

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MethotrexatinhoherDosierungwirdangewendetbeiakutenlymphatischen

LeukämienimKindes-undErwachsenenalterimRahmenunterschiedlicher

TherapieprotokollejeweilsinKombinationmitanderenzytostatischen(das

Zellwachstumhemmenden)Arzneimitteln.

MethotrexatinhoherDosierunghatsichimRahmenunterschiedlicher

TherapieprotokolleinsbesonderezursystemischenVorbeugungundBehandlung

derMeningeosisleucaemicaalswirksamerwiesen.

1.3.2AnwendungsgebieteinderRheumatologie

SchwereFormenderaktivenchronischenPolyarthritis/rheumatoidenArthritis

(bestimmteFormenderchronischenEntzündungmehrererGelenke)

a)wenneineTherapiemitanderenBasistherapeutikaodernicht-steroidalen

Antiphlogistikanichtausreichendwirksamistodernichtvertragenwird

b)wennessichumeinenvonAnfanganbesondersaggressiven(malignen)

Verlaufhandelt.

SchwersteFormenderSchuppenflechte(Psoriasisvulgaris)undder

SchuppenflechtemitGelenkbeteiligung(Psoriasisarthropathica),diemiteiner

üblichenTherapienichtausreichendbehandelbarsind.

Eineparenterale(intravenöse)BehandlungderobenaufgeführtenErkrankungen

solltenurdurchgeführtwerden,wennGründegegeneineTablettentherapievon

Methotrexatsprechen.EineintravenöseGabesolltealsBolusinjektionerfolgen.

2.WASMÜSSENSIEBEIDERANWENDUNGVONMETHOTREXAT

CANCERNOVA25MGBEACHTEN?

2.1MethotrexatCANCERNOVA25MGdarfnichtangewendetwerdenbei:

bekannterÜberempfindlichkeit(Allergie)gegendenWirkstoffMethotrexatoder

einendersonstigenBestandteilevonMethotrexatCANCERNOVA25MG

schwerenoderaktivenInfektionen

Stomatitiden(EntzündungenderMundschleimhaut),Ulzera(Geschwüre)des

Magen-Darm-Traktes

ausgeprägtenLeberfunktionseinschränkungen

ausgeprägtenNierenfunktionsstörungen(Kreatinin-Clearance<60ml/min)

Funktionsstörungendeshämatopoetischen(blutbildenden)Systems(z.B.nach

vorangegangenerRadio-oderChemotherapie)

Immunmangelkrankheiten(eingeschränkterFunktiondeskörpereigenen

Abwehrsystems)

erhöhtemAlkoholkonsum

SchwangerschaftundStillzeit(sieheauchAbschnitt2.2dund2.2e)

2.2BesondereVorsichtsmaßnahmenbeiderAnwendungvonMethotrexat

CANCERNOVA25MG:

DieBehandlungsolltenurvoneinemArztmitausreichenderErfahrunginder

BehandlungderbetreffendenKrankheitmitMethotrexatdurchgeführtwerden.

DieserwirdSieüberdenmöglichenNutzenunddieRisikeneinschließlichder

frühenAnzeichenundSymptomevonVergiftungserscheinungeneiner

Methotrexat-Therapieaufklären.

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WegenderMöglichkeitschwerwiegendertoxischerReaktionen(dietödlichsein

können)beiderBehandlungvonPatientenmitTumorerkrankungen,sollte

MethotrexatinsbesondereinmittlerenundhohenDosierungennurbeiPatienten

mitlebensbedrohlichenTumorerkrankungeneingesetztwerden.Eswurdeüber

TodesfälleunterderTherapiemitMethotrexatbeiderBehandlungvon

Tumorerkrankungenberichtet.

WährendeinerBehandlungmitMethotrexatmüssenSieengmaschigbeobachtet

werden,damitVergiftungserscheinungenschnellerkanntwerdenkönnen.Beim

AuftretenvonVergiftungserscheinungenistunmittelbareinArztaufzusuchen,der

überdienachfolgendnotwendigeÜberwachungundBehandlungderVergiftungs-

erscheinungen,inklusiveregelmäßigerLabortestsentscheidetundSieüber

weitereMaßnahmenunterrichtet.

DerEinsatzvonhochdosiertemMethotrexatzurBehandlungbösartiger

TumorerkrankungenaußerhalbderzugelassenenAnwendungsgebietebefindetsich

nochinderErprobungsphase;eintherapeutischerVorteilhierfüristbishernicht

erwiesen.

DasAbsetzenvonMethotrexatführtnichtimmerzueinervollständigen

RückbildungaufgetretenerNebenwirkungen.

DieBehandlungmitMethotrexathatzurVoraussetzung,dassder

Methotrexat-Serumspiegelbestimmtwerdenkann.

Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in

Körperhöhlen("thirdspace")wieAszitesoderPleuraergüssenistdie

Plasmaeliminations-HalbwertszeitvonMethotrexatverlängert.Diesesindvoreiner

Methotrexat-TherapiemöglichstdurchPunktionzuentfernen.

BeimAuftretenvonulzerativerStomatitis(EntzündungenderMundschleimhaut)

oderDiarrhöen(Durchfällen),Bluterbrechen,SchwarzfärbungdesStuhls

oderBlutimStuhlistdieTherapiezuunterbrechen,daansonsteneine

hämorrhagischeEnteritis(blutigeDarmentzündung)unddurchDarmperforation

(Darmdurchbruch)bedingteTodesfälleauftretenkönnen.

BeiPatientenmitinsulinpflichtigemDiabetesmellitus(Zuckerkrankheit)ist

grundsätzlicherhöhteVorsichtgeboten,weilsichunterMethotrexat-Therapie

vereinzelteineLeberzirrhoseohnevorübergehendenAnstiegderLeberenzyme

(intermittierendenTransaminasenanstieg)entwickelte.

BeiPatientenmitschnellwachsendenTumorenkannMethotrexatwieandere

zytostatischeArzneimittelein Tumorlysesyndrom (durchTumorzerfall

auftretendeStoffwechselveränderungen)hervorrufen.Geeigneteunterstützende

undpharmako-logischeMaßnahmenkönnendieseKomplikationverhindernoder

mildern.

BeimZustandnachBehandlungmitArzneimittelnmitkumulativer

Myelotoxizität(zunehmenderKnochenmarkschädigung)sowieBestrahlungen

unterEinbeziehungdesKnochenmarksistaufeineeingeschränkte

Knochenmarkreservezuachten.DiesekanneineerhöhteEmpfindlichkeitdes

KnochenmarksgegenübereinerMethotrexat-TherapiemitverstärkterSuppression

deshämatopoetischenSystems(UnterdrückungdesblutbildendenSystems)zur

Folgehaben.

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BeilängerdauernderTherapiemitMethotrexatsindggf.Knochenmarksbiopsien

(GewebsprobenausdemKnochenmark)durchzuführen.

EinebesondersstrengeÜberwachungdesPatientenistbeieinervorangegangenen

intensiven Strahlentherapiegeboten.BeiStrahlentherapiewährendder

AnwendungvonMethotrexatkanndasRisikofürdasAuftreteneinerWeichteil-

oderKnochennekrose(AbsterbenvonWeichteil-oderKnochengewebe)erhöht

sein.

BeigleichzeitigerGabevonnichtsteroidalenAntiphlogistikaundMethotrexat

istbesondereVorsichtgeboten.IndiesemZusammenhangistüber

schwerwiegende Nebenwirkungen, besonders nach Gabe von hohen

Methotrexat-DoseneinschließlichTodesfällenberichtetworden,darunterstarke

Knochenmarksuppression,darausfolgendeVeränderungendesBlutbildes

(aplastischeAnämie)undgastrointestinaleToxizität.

Wegenseinerleberschädigenden(hepatotoxischen)Wirkungistwährend

einerMethotrexat-TherapieaufAlkoholkonsumunddieEinnahmevon

hepatotoxischenundpotentiellhepatotoxischenMittelnzuverzichten.

MethotrexatkannakuteHepatitisundchronische,möglicherweisetödliche,

Lebertoxizität(Leberschädigung,FibrosenundZirrhosen)hervorrufen,im

AllgemeinenerstnachlängererAnwendung.AkuteErhöhungender

leberbezogenenEnzymewerdenhäufigbeobachtet.Diesesindgewöhnlich

vorübergehendundasymptomatischundkeineVorbotenfüreinenachfolgende

Lebererkrankung.

DurchführungvonLeberbiopsien

BeiderlängerfristigenBehandlungschwersterFormenderPsoriasismit

MethotrexatCANCERNOVA25MGsolltenaufgrunddeshepatotoxischenPotenzials

Leberbiopsiendurchgeführtwerden.

Eshatsichalssinnvollerwiesen,zwischenPatientenmitnormalemunderhöhtem

RisikofürLeberschädenzuunterscheiden.

a)PatientenohneRisikofaktoren:

EineLeberbiopsievordemErreicheneinerKumulativdosisvon1.0-1.5gistnach

gegenwärtigemmedizinischenWissensstandnichterforderlich.

b)PatientenmitRisikofaktoren:

Dazugehörenprimär:

AnamnestischerAlkoholabusus

PersistierendeErhöhungderLeberenzyme

AnamnestischeLebererkrankungeinschließlichchronischeHepatitisBoderC

FamilienanamneseeinererblichenLebererkrankung

undinzweiterLinie(mitwahrscheinlichgeringererRelevanz):

Diabetesmellitus

Adipositas

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AnamnestischExpositiongegenüberhepatotoxischenArzneimittelnoder

Chemikalien

FürdiesePatientenwirdeineLeberbiopsiebeibzw.kurznachderInitiierungeiner

TherapiemitMethotrexatCANCERNOVA25MGempfohlen.Daeinkleiner

ProzentsatzderPatientenausverschiedenenGründendieTherapienach2-4

Monatenabbricht,kanndieersteBiopsiebiszueinemZeitpunktnachdieser

Initialphaseaufgeschobenwerden.Siesolltedannerfolgen,wenneine

längerfristigeTherapieangenommenwerdenkann.

WiederholteLeberbiopsiennachErreicheneinerKumulativdosisvonjeweils

1,0-1,5gwerdenempfohlen.

IndenfolgendenFällenkannvoneinerLeberbiopsieabgesehenwerden:

ÄlterePatienten

PatientenmiteinerakutenErkrankung

PatientenmitKontraindikationfüreineLeberbiopsie(z.B.kardiale

Instabilität,VeränderungderBlutgerinnungsparameter)

PatientenmitgeringerLebenserwartung

BeiPatientenmitvorausgegangenerSchädelbestrahlungwurdenach

intravenöserGabevonMethotrexatüberLeukenzephalopathie(krankhafte

VeränderungderweißenHirnsubstanz)berichtet.

ChronischeLeukenzephalopathietratauchbeiPatientenauf,dieeinewiederholte

Methotrexat-HochdosistherapiemitCalciumfolinat-Rescueohnevorausgegangene

Schädelbestrahlungerhielten.

Es gibt Hinweise darauf, dass die kombinierte Anwendung von

SchädelbestrahlungenzusammenmitderintrathekalenAnwendungvon

MethotrexatdieHäufigkeitdesAuftretenseinerLeukenzephalopathieerhöht

(sieheunter4.1“NebenwirkungenbeiintrathekalerAnwendung”).

UnterhochdosierterMethotrexat-Therapiewurdeaucheinvorübergehendes

akutesneurologischesSyndrombeobachtet,welchessichu.a.in

Verhaltensanomalien,fokalensensomotorischenSymptomen(einschließlich

vorübergehenderErblindung)undanomalenReflexenmanifestierenkann.Die

genaueUrsacheistunbekannt.

BeiPatientenimKindesaltermitakuterlymphatischerLeukämie(ALL),

kannnachBehandlungmitmittelhochdosiertemintravenösenMethotrexat(1

g/m2KOF)eineschwereNeurotoxizität(SchädigungdesNervensystems)

auftreten,diesichhäufigalsgeneralisierteroderfokalerepileptischerAnfall

äußert.

BeisymptomatischenPatientenwurdenindiagnostischenbildgebenden

UntersuchungengewöhnlichLeukenzephalopathieund/odermikroangiopathische

Kalzifizierungenbeobachtet.

BeiderakutenlymphatischenLeukämiekannMethotrexateinenSchmerzim

linkenOberbauchverursachen(EntzündungderMilzkapseldurchZerstörungder

leukämischenZellen).

BesondereVorsichtistgebotenbeiPatientenmit eingeschränkter

Lungenfunktion.

Pulmonale (Lungen-)Komplikationen,AlveolitisoderPneumonitis

(besondereFormeneinerLungenentzündung)mitSymptomenwietrockener

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Reizhusten,Fieber,Husten,Thoraxschmerzen,Dyspnoe(Luftnot),Hypoxämie

(SauerstoffmangelimBlut)undInfiltratenimThoraxröntgenbildodereine

währendderMethotrexat-TherapieauftretendeunspezifischePneumonie

(Lungenentzündung)könnenAnzeichenfüreinemöglicherweisegefährliche

SchädigungmitmöglichemtödlichemAusgangsein.Lungenbiopsienerbrachten

unterschiedlicheBefunde(z.B.interstitiellesÖdem,mononukleäreInfiltrateoder

nicht-verkäsendeGranulome).BeiVerdachtaufdieseKomplikationenistdie

BehandlungmitMethotrexatsofortabzusetzenundeinesorgfältigeUntersuchung

sowiedieAbgrenzunggegenüberInfektionenundTumorenerforderlich.Durch

MethotrexatinduzierteLungenerkrankungenkönnenzujederZeitderTherapie

akutauftreten,warennichtimmervollständigreversibelundwurdenschonbei

geringenDosenvon7,5mg/Wocheberichtet.

WährendderMethotrexat-TherapiekönnenopportunistischeInfektionen(Ent-

zündungen infolge einer gestörten immunologischen Abwehrreaktion)

einschließlicheinerPneumocystiscariniiPneumonie(durchPilzbefallverursachte

Lungenentzündung)auftreten,diemöglicherweisetödlichverlaufen.Wennsichein

PatientmitLungensymptomenvorstellt,solltedieMöglichkeiteinerPneumocystis

cariniiPneumonieinBetrachtgezogenwerden.

EswurdeüberdasAuftretenschwerer,gelegentlichtödlichverlaufenderHaut-

reaktionenwieStevens-Johnson-SyndromundtoxischeepidermaleNekrolyse

(Lyell-Syndrom)nacheinmaligeroderkontinuierlicherMethotrexat-Gabeberichtet.

PsoriatischeLäsionenkönnendurchUV-Bestrahlunguntergleichzeitiger

Methotrexat-Therapie verschlechtern. Durch Bestrahlung hervorgerufene

DermatitisundSonnenbrandkönnenbeiAnwendungvonMethotrexatwieder

auftreten(sog.„Recall“-Reaktionen)

BeiderBehandlungderSchuppenflechte(Psoriasis)mitMethotrexatnachdem

bereitsfrühereinehochdosierteVitamin-A-Behandlungerfolgtist,sollte

MethotrexatnurmitbesondererVorsichtundunterengmaschigerärztlicher

Kontrolleangewendetwerden.

UnterzytostatischerTherapieistnachImpfungmitLebendimpfstoffendas

RisikoeinerInfektionerhöht.EsgibtBerichteüberdieAusbreitungvon

Kuhpocken-InfektionennachderPockenschutzimpfungvonPatientenunter

Methotrexat-Therapie.ImpfungenmitLebendvakzinensolltendaherbeiPatienten

unterMethotrexat-Therapievermiedenwerden.

ZytostatikakönnendieAntikörperbildungnachInfluenzaimpfungmindern.

MethotrexatkannwegenseinermöglichenWirkungaufdasImmunsystemImpf-

undTestergebnisse(immunologischeVerfahrenzurErfassungderImmunreaktion)

verfälschen.WährendeinerMethotrexat-TherapiedurchgeführteImpfungen

könnenwirkungslossein.

MethotrexatsolltebeifloridenInfekten(starkentwickeltenInfektionen)mit

besondererVorsichteingesetztwerden.BeiPatientenmitoffensichtlichenbzw.

labordiagnostischgesicherten ImmunmangelsyndromenistMethotrexat

kontraindiziert.

Beiinaktiven,chronischenInfektionen(z.B.Tuberkulose,HepatitisBoderC,

Gürtelrose)sollteMethotrexatnurmitbesondererVorsichtundunter

engmaschigerärztlicherKontrolleangewendetwerden.

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GelegentlichwurdebeiderAnwendungvonniedrigdosiertemMethotrexatüber

dasAuftretenvonmalignenLymphomenberichtet,diesichineinigenFällen

nachdemAbsetzenderTherapiemitMethotrexatzurückgebildethabenunddaher

keineBehandlungmitZytostatikaerforderten.BeimAuftretenvonLymphomen

solltedahererstdieMethotrexat-Therapieabgebrochenwerdenunderst,wenn

dasLymphomnichtzurückgehteinegeeigneteTherapieeingeleitetwerden.

EineerhöhteInzidenzfürdasAuftretenvonLymphomenbeieiner

Methotrexat-BehandlungkonnteineinerneuerenUntersuchungnichtfestgestellt

werden.

Folgende KontrolluntersuchungenundSicherheitsmaßnahmenwerden

empfohlen(insbesonderebeiderTherapiemitMethotrexatinhoherDosierung):

VorTherapiebeginnsolltenfolgendeUntersuchungendurchgeführtwerden:

komplettesBlutbildmitDifferentialblutbild,LeukozytenundThrombozyten,

Leberenzyme(ALAT [GPT],ASAT [GOT],AP),Bilirubin,Serumalbumin,

Nierenretentionstest(ggf.mitKreatinin-Clearance),Hepatitis-Serologie(A,B,C),

ggf.Tuberkulose-AusschlusssowieThorax-Röntgen.Lungenfunktionstestskönnen

beiVermutungeinerLungenerkrankungbzw.beiVorliegenentsprechender

ReferenzwerteausderEingangsuntersuchungvonNutzensein.

RegelmäßigeKontrollendesMethotrexat-SerumspiegelssindinAbhängigkeit

vonderDosierungbzw.demangewandtenTherapieprotokollerforderlich,

insbesonderewährendundnacheinerTherapiemitMethotrexatinhoher

Dosierung(sieheauchAbschnitt4.2“Gegenmaßnahmen”.)Hierdurchkanndie

Toxizität(Giftigkeit)undmöglicheMortalität(Sterblichkeit)alsFolgeeiner

Methotrexat-Behandlungerheblichverringertwerden.

Patienten,dieunterpleuralenErgüssen(Flüssigkeitsansammlungunterdem

Rippenfell),Aszites(FlüssigkeitsansammlungimBauchraum),Verschlussim

Gastrointestinaltrakt(Darmverschluss),vorangegangenerCisplatin-Therapie,

Wasserverlust(Dehydrierung),erhöhtemHarn-pHoderbeeinträchtigter

Nierenfunktionleiden,sindbesondersgefährdet,erhöhteodernurverzögert

sinkendeMethotrexat-Spiegelzuentwickelnundmüssenbesondersstreng

überwachtwerden.EinigePatientenkönnenauchohnediegenannten

erkennbarenGründeeineverzögerteMethotrexat-Ausscheidunghaben.Esist

wichtig,diesePatienteninnerhalbvon48StundennachderTherapiezu

identifizieren,dasonstdieMethotrexat-Toxizitätirreversibelseinkann.

EineCalciumfolinat-Schutztherapie(Rescue)istimAnschlussaneine

TherapiemitMethotrexatabeinerDosierungvon100mg/m2KOFdurchzuführen.

JenachHöhederMethotrexat-DosisundInfusionsdauersindunterschiedliche

Calciumfolinat-DosenerforderlichzumSchutzdesnormalenWechselgewebesvor

schwerentoxischenNebenwirkungen.

EineadäquateCalciumfolinat-Rescuemussinnerhalbvon42bis48Stundennach

einer Methotrexat-Therapie eingeleitet sein. Die Kontrollen der

Methotrexat-Spiegelsolltendahermindestensnach24,48und72Stunden

erfolgenundggf.nochweitergeführtwerden,umfestzulegen,wielangedie

Calciumfolinat-Rescuefortgesetztwerdenmuss.

WährendderTherapiemitMethotrexatmusseineständigeKontrolledes

Blutbildes,einschließlichderThrombozyten-undLeukozytenzahl(Anzahlder

BlutplättchenundderweißenBlutkörper)täglichbiseinmalwöchentlicherfolgen.

DieLeukozyten-undThrombozytenzahlsolltevorBeginneinerKombinations-

therapieunterEinschlussvonMethotrexatinhoherDosierungüberdenim

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jeweiligenProtokollangegebenenMindestwertenliegen(Leukozyten1000bis

1500/µl,Thrombozyten50000bis100000/µl).

LeukopenieundThrombopenie(MangelanweißenBlutkörpernundMangelan

Blutplättchen)tretenimAllgemeinen4bis14TagenachGabevonMethotrexat

auf.Seltenkommtes12bis21TagenachAnwendungvonMethotrexatzueiner

zweitenleukopenischenPhase.BeiderBehandlungvonKrebserkrankungensollte

dieMethotrexat-Therapienurfortgesetztwerden,wenndermöglicheNutzendas

RisikoeinerschwerenMyelosuppression(HemmungderNeubildungvon

Knochenmarkszellen)überwiegt.

ErsteAnzeichenfürdieselebensbedrohlichenKomplikationenkönnensein:Fieber,

Halsschmerzen,GeschwürederMundschleimhaut,grippeartigeBeschwerden,

starkeAbgeschlagenheit,NasenblutenundHautblutungen.

VorallemwährendderLangzeittherapiebeiälterenPatientenwurdeüber

megaloblastäreAnämien(besondereFormderBlutarmut)berichtet.

Leber-undNierenfunktionsprüfungensowieUrinuntersuchungensolltenin

regelmäßigenAbständendurchgeführtwerden.

VorübergehendeAnstiegederTransaminasenaufdas2-3fachewerdenbei13

–20%derPatientenuntereinerMethotrexat-Therapiebeobachtet.Diesistinder

RegelkeinGrundfüreineÄnderungdesTherapieschemas.Jedochkönnen

anhaltendeAnomalienderleberbezogenenEnzymeund/odereinAbfalldes

SerumalbuminseinAnzeichenfüreineschwereLebertoxizitätsein.Bei

anhaltenderErhöhungderleberbezogenenEnzymeisteineDosisreduktionbzw.

eineUnterbrechungderTherapiezuerwägen.BeiPatientenmitlänger

bestehendenLeberfunktionsstörungensollteMethotrexatinjedemFallabgesetzt

werden.

DieEnzymbestimmungerlaubtkeineverlässlicheVoraussagederEntwicklung

einermorphologischfassbarenLeberschädigung,d.h.auchbeinormalen

TransaminasenkanneinenurhistologischnachweisbareLeberfibroseoderseltener

aucheineLeberzirrhosevorliegen.ImFalleanhaltenderErhöhungender

leberbezogenenEnzymesolltenDosisreduktionbzw.weitereTherapiepausen

erwogenwerden.

DurchdieAnwendungvonMethotrexatkannsichdieNierenfunktion

verschlechtern.

DieKontrollevonKreatinin,HarnstoffundElektrolyteninsbesonderebeider

TherapiemitMethotrexatinhoherDosierungwirdanTag2und3empfohlen,um

einedrohendeAusscheidungsstörungvonMethotrexatfrühzeitigzuerkennen.

DieBehandlungmitMethotrexatkanneinNierenversagenmitOligurie/Anurie

(verringerterHarnausscheidung)undeinenAnstiegdesKreatininwerteszurFolge

haben.DiesistwahrscheinlichdurchPräzipitationvonMethotrexatundseiner

MetaboliteindenrenalenTubulibedingt.

LiegenHinweiseaufeineEinschränkungderNierenfunktionvor(z.B.

ausgeprägteNebenwirkungeneinervorausgegangenenMethotrexat-Therapieoder

Harnabflussstörung),istdieKreatinin-Clearancezubestimmen.EineTherapiemit

MethotrexatinhoherDosierungsolltenurbeieinemKreatininwertimNormbereich

durchgeführtwerden.DaMethotrexatvorwiegendrenaleliminiertwird,istbei

eingeschränkterKreatinin-ClearancemiteinerverzögertenEliminationzurechnen,

dieschwereNebenwirkungenzurFolgehabenkann.BeiErhöhungdes

Kreatinin-WertessolltedieDosisreduziertwerden,beiSerum-Kreatinin-Werten

vonüber2mg/dlsolltekeineTherapiemitMethotrexaterfolgen.Bei

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grenzwertigerNierenfunktionsleistung(z.B.inhöheremAlter)solltedie

Überwachunghäufigererfolgen.Diesgiltinsbesondere,wennzusätzlich

Arzneimittelgegebenwerden,diedieAusscheidungvonMethotrexat

beeinträchtigen,dieNierenschädigungenverursachen(z.B.nichtsteroidaleAnti-

rheumatika)oderzuBlutbildungsstörungenführenkönnen.

Urinausscheidung und pH-Wert des Urins sind während der

Methotrexat-Infusionzuüberwachen.ZurVerringerungderrenalenToxizitätund

zurVorbeugungeinesNierenversagensistimRahmenderTherapiemit

Methotrexat in hoher Dosierung eine ausreichende intravenöse

FlüssigkeitszufuhrunddieAlkalisierungdesUrins(Urin-pH³7)unbedingt

erforderlich.

Zustände,diezurDehydratation(VerminderungdesKörperwassers)führenwie

Erbrechen,Diarrhöe(Durchfall),Stomatitis(EntzündungderMundschleimhaut),

könnendieToxizitätvonMethotrexataufGrunderhöhterWirkstoffspiegel

steigern.IndiesenFällensolltedieAnwendungvonMethotrexatbiszum

VerschwindenderSymptomeunterbrochenwerden.

Eine Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf

Schleimhautveränderungensolltetäglicherfolgen.

HäufigereKontrolluntersuchungenkönnenerforderlichseinzuBeginnder

Behandlung,beiDosisänderungoderwährendeinerPhase,indereinerhöhtes

Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation,

eingeschränkteNierenfunktion,zusätzlicheodererhöhteGabegleichzeitig

verabreichterMedikamentewiez.B.nichtsteroidaleAntirheumatika).

a)AnwendungbeiKindern

BeiderAnwendungvonMethotrexatbeiderBehandlungvonKindernist

besondereVorsichtgeboten.DieBehandlungsolltesichnachdenspeziellfür

KinderentwickeltenTherapieprotokollenrichten.

BeiPatientenimKindesalter(pädiatrischenPatienten)mitakuterlymphatischer

Leukämie(ALL)kannnachBehandlungmitmittelhochdosiertemintravenösen

Methotrexat(1g/m2KOF)eineschwereNeurotoxizitätauftreten,diesichhäufig

alsgeneralisierteroderfokalerepileptischerAnfalläußert.

b)AnwendungbeiPatientenhöherenAlters

BesondereVorsichtistbeiPatienteninhöheremAltergeboten.ÄltereMenschen

solltenunterBehandlungvonMethotrexatbesondersengmaschigüberwacht

werden,ummöglicheNebenwirkungenfrühzeitigzuerkennen.Diealtersbedingte

EinschränkungderLeber-undNierenfunktionsowiegeringekörpereigene

ReservendesVitaminsFolsäureimAltererforderneineAnpassungderDosierung

vonMethotrexat.FürPatientenhöherenAlters(ab55Jahren)sindteilweise

modifizierteTherapieprotokollez.B.zurBehandlungderALLentwickeltworden.

c)AnwendungbeiMännern

Methotrexatkannerbgutschädigendwirken.Männern,diemitMethotrexat

behandeltwerden,wirddaherempfohlen,währendderBehandlungundbiszu6

MonatedanachkeinKindzuzeugen.DaeineBehandlungmitMethotrexatzu

Unfruchtbarkeitführenkann,solltevorBehandlungsbeginndieMöglichkeiteiner

BeratungübereineSpermakonservierunggenutztwerden.

d)AnwendunginderSchwangerschaft

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WennSieschwangersind,solltebeiIhnenMethotrexatnichtangewendetwerden,

daHinweiseaufeinteratogenes(zuFehlbildungendesungeborenenKindes

führendes)RisikobeimMenschenvorliegen.VorBehandlungsbeginnsolltedaher

beiIhnenmitgeeignetenMaßnahmenz.B.Schwangerschaftstestseinebestehende

Schwangerschaftsicherausgeschlossenwerden.

DaSiewährendundmindestens3MonatenacheinerBehandlungmitMethotrexat

nicht schwanger werden dürfen, sollten Sie eine wirksame

Empfängnisverhütungpraktizieren.SolltenSiewährendderBehandlung

dennochschwangerwerdenoderistbeiIhneneineBehandlungwährendder

Schwangerschaftunbedingterforderlich,solltenSiesichüberdasmitder

BehandlungverbundeneRisikovonschädigendenWirkungenfürdasKindberaten

lassenundeineBehandlungnurbeginnen,wennderNutzendasRisikofürden

Fötusaufwiegt.

DaMethotrexaterbgutschädigendwirkenkann,solltenSie,wennSieeinen

Kinderwunschhaben,möglichstschonvordemgeplantenBehandlungsbeginneine

genetischeBeratungsstelleaufsuchen.

e)AnwendunginderStillzeit

DaMethotrexatindieMuttermilchübergeht,dürfenSiewährendderBehandlung

nichtstillen.SollteIhrbehandelnderArzteineBehandlungmitMethotrexatinder

Stillzeitfürunbedingterforderlichhalten,müssenSieabstillen.

f)AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvon

Maschinen

DabeiderAnwendungvonMethotrexatzentralnervöseNebenwirkungenwie

MüdigkeitundSchwindelauftretenkönnen,kannimEinzelfalldieFähigkeitzum

FahreneinesKraftfahrzeugsund/oderzumBedienenvonMaschineneingeschränkt

sein.DiesgiltinverstärktemMaßeimZusammenwirkenmitAlkohol.

2.3WechselwirkungenmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieihrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmenoderanwendenbzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,

auchwennessichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

Anästhetika(Narkosemittel)aufStickoxidbasispotenzierendieWirkungvon

MethotrexataufdenFolsäuremetabolismusundführenzuschwerernicht

voraussehbarerMyelosuppression(HemmungderNeubildungvonKnochen-

markszellen)undStomatitis(EntzündungderMundschleimhaut).Dieskanndurch

GabevonCalciumfolinatvermindertwerden.

L-AsparaginasehemmtbeigleichzeitigerVerabreichungmitMethotrexatdie

WirkungenvonMethotrexat.

ColestyraminkanndienichtrenaleEliminationvonMethotrexatdurch

UnterbrechungdesenterohepatischenKreislaufserhöhen.

BeigleichzeitigerGabevonErythrozytenkonzentratenundMethotrexatisteine

besondereÜberwachungdesPatientenerforderlich.BeiPatienten,dienach

Methotrexatinfusionenüber24StundennachfolgendBluttransfusionenerhielten,

wurdeeineverstärkteToxizitätaufgrundverlängertanhaltenderhoher

SerumkonzentrationenvonMethotrexatbeobachtet.

Arzneimittel,dieeinenFolatmangelverursachenund/oderdieAusscheidungvon

MethotrexatüberdieNiere(tubuläreSekretion)beeinträchtigenwiez.B.

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Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol haben bei gleichzeitiger

Methotrexat-BehandlunginseltenenFällenzueinererhöhtenToxizität

(Knochenmarksuppression)vonMethotrexatgeführt.BesondereVorsichtistdaher

auchbeibereitsbestehendemFolsäuremangelgeboten,daFolat-Mangelzustände

dieMethotrexat-Toxizitäterhöhenkönnen.Andererseitskanndiegleichzeitige

VerabreichungvonVitaminpräparaten,dieFolsäureoderihreDerivateenthalten,

dieWirksamkeitvonMethotrexatbeeinträchtigen(z.B.“Over-Rescue”).

HochdosiertesCalciumfolinatkanndieWirksamkeitvonintrathekalverabreichtem

Methotrexatreduzieren.

DieHepatotoxizität(leberschädigendeWirkung)kannbeiregelmäßigem

AlkoholkonsumoderderEinnahmeleberschädigenderMedikamente,z.B.

Azathioprin,Leflunomid,Retinoide,Sulfasalazin,erhöhtsein.Patienten,die

zusätzliche,leberschädigendeArzneimitteleinnehmenmüssen,solltenengmaschig

überwachtwerden.

BeiPatienten,diewährendeinerMethotrexat-Behandlunggleichzeitigwegeneines

kutanenHerpeszoster(Gürtelrose)mitKortikosteroidenbehandeltwurden,

führtediesinEinzelfällenzudisseminiertem(ausgedehntem)Herpeszoster

(Gürtelrose).

GleichzeitigeAnwendungvonMercaptopurinundMethotrexatkanndenGehalt

vonMercaptopurinimPlasma(Plasmaspiegel)erhöhen,wahrscheinlichdurch

HemmungdesAbbausvonMercaptopurin,sodassbeigleichzeitigerAnwendung

eineDosisanpassungerforderlichseinkann.

NichtsteroidaleAntiphlogistika(NSAs)solltennichtvoroderwährendeiner

Methotrexat-Hochdosistherapieverabreichtwerden.DiegleichzeitigeGabevon

einigenNSAsundMethotrexat-Hochdosistherapieführtezuerhöhtenund

verlängertenMethotrexat-Serumspiegeln,wodurcheszuTodesfällenaufgrund

schwererhämatologischerundgastrointestinalerToxizitätkam.

ImTierversuchführtennichtsteroidaleAntiphlogistikaeinschließlichSalicylsäure

zueinerReduzierungdertubulärenSekretionvonMethotrexatunddamitzueiner

ErhöhungseinerToxizitätaufgrunderhöhterMethotrexat-Spiegel.Dahersollten

NSAsundniedrigdosiertesMethotrexatnurmitVorsichtgleichzeitigangewendet

werden.

OraleAntibiotika(zumEinnehmen)wieTetrazyklineundnichtvomDarm

aufnehmbareBreitbandantibiotikakönnendieAufnahmevonMethotrexatüberdie

DarmwandherabsetzenoderdenKreislaufüberdenDarmunddieLeber

(enterohepatischenKreislauf)beeinflussen,indemsiedieDarmflorahemmenund

dieVerstoffwechselungvonMethotrexatdurchdieDarmbakterienhemmen.

PenicillineundSulfonamidekönnendieAusscheidungvonMethotrexatüberdie

NiereimEinzelfallveringern,sodasssowohlnachhochdosierteralsauchnach

niedrigdosierter Methotrexat-Gabe erhöhte Serumkonzentrationen von

Methotrexat mit gleichzeitiger Schädigung der Blutzellen und des

Magen-Darm-Traktes(hämatologischerundgastrointestinalerToxizität)auftreten

können.

EineVerminderungdesPhenytoin-PlasmaspiegelswurdebeiPatientenmitakuter

lymphatischerLeukämie(ALL)währendeinerInduktionstherapiebeobachtet,die

nebenPrednison,Vincristinund6-MercaptopurinauchMethotrexatinhoher

DosierungmitCalciumfolinat-Rescuebeinhaltete.

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PyrimethaminoderCotrimoxazolangewendetinKombinationmitMethotrexat

kanneinestarkeVerminderungallerBlutzellen(Panzytopenie)verursachen,

wahrscheinlichdurchzusätzlicheHemmungderDihydrofolsäurereduktasedurch

dieseSubstanzenundMethotrexat(WechselwirkungenzwischenSulfonamiden

undMethotrexats.o.).

DieGabevonProcarbazinwährendeinerhochdosiertenMethotrexat-Therapie

erhöhtdasRisikoeinerEinschränkungderNierenfunktion.

DiegleichzeitigeGabevonProtonenpumpenhemmern(Omeprazol,Pantoprazol,

Lansoprazol)kannzueinerVerzögerungoderHemmungderAusscheidungvon

MethotrexatüberdieNiereunddamitzueinerindirektenDosiserhöhungführen.

Patienten,diegleichzeitigmitRetinoiden,z.B.EtretinatundMethotrexat

behandeltwerden,solltenengmaschigaufeinemöglicherweiseerhöhte

Hepatotoxizität(leberschädigendeWirkung)untersuchtwerden.

BeiStrahlentherapiewährendderAnwendungvonMethotrexatkanndasRisiko

fürdasAuftreteneinerWeichteil-oderKnochennekrose(AbsterbenvonWeichteil-

oderKnochengewebe)erhöhtsein.

GleichzeitigeAnwendungvonTheophyllininKombinationmitMethotrexatkann

dieAusscheidungvonTheophyllinvermindern.EineregelmäßigeBestimmungdes

Theophyllin-Plasmaspiegelsistdahererforderlich.

DurchVerdrängungvonMethotrexatausderPlasmaeiweißbindungkönnen

folgendeArzneimitteleinegesteigerteToxizitätvonMethotrexatbewirken:

Amidopyrinderivate,para-Aminobenzoesäure,Barbiturate,Doxorubicin,orale

Kontrazeptiva,Phenylbutazon,Phenytoin,Probenecid,Salizylate,Sulfonamide,

TetrazyklineundTranquilizer.DieseArzneimittelsteigerndiebiologische

VerfügbarkeitvonMethotrexatundkönnendessenToxizitäterhöhen.Die

gleichzeitigeAnwendungvonMethotrexatsolltedahersorgfältigüberwacht

werden.

EineVerminderungdertubulärenSekretion(AusscheidungüberdieNiere)

undinfolgedesseneineSteigerungderToxizitätvonMethotrexatinsbesondereim

niedrigenDosierungsbereichkönnenfolgendeArzneimittelbewirken:para-Amino-

hippursäure,nicht-steroidaleAntiphlogistika,Probenecid,Salizylate,Sulfonamide

undandereschwacheorganischeSäuren.DiegleichzeitigeAnwendungvon

Methotrexatsolltedahersorgfältigüberwachtwerden.

EineVerstärkungderNephrotoxizität(GiftigkeitfürdieNiere)vonMethotrexat

kannbeiKombinationvonHochdosis-Methotrexatmiteinemmöglicherweise

nierenschädigenden(nephrotoxischen)Arzneimittel(Chemotherapeutikumwie

z.B.Cisplatin)auftreten.

BeieinerVorbehandlungmitArzneimitteln,diemöglicheNebenwirkungen

aufdasKnochenmarkaufweisen(z.B.Amidopyrin-Derivate,Chloramphenicol,

Phenytoin, Pyrimethamin, Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol,

Zytostatika),istdieMöglichkeitausgeprägterStörungenderBlutbildung

(Hämatopoese)durchdieBehandlungmitMethotrexatzubeachten.

3.WIEISTMETHOTREXATCANCERNOVA25MGANZUWENDEN?

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3.1ArtenderAnwendung

3.1.1AnwendunginderTumortherapie:

MethotrexatsollnurvonÄrztenmitausreichenderErfahrunginder

chemotherapeutischenTumorbehandlungangewendetwerden.

DieDauerderBehandlungbestimmtderbehandelndeArztunterBerücksichtigung

desBehandlungsprotokollsundderindividuellenTherapiesituation.

Methotrexatkannintravenös(alsInfusionoderInjektion),intramuskulär(als

Injektion)oderintrathekal(alsInjektion)angewendetwerden(verdünntmit

GlucoseinRinger-Laktat-Lösung,GlucoseinRinger-Lösung,Glucosein

Natriumchlorid-Lösung, wässriger Glucose- oder Fructose-Lösung,

Ringer-Laktat-LösungoderNatriumchlorid-Lösung).EswurdenInkompatibilitäten

vonMethotrexatundCytarabin,Prednisolon-Natriumphosphatundevtl.

Fluorouracilberichtet.

DieArtderAnwendung,diezwischendeneinzelnenBehandlungszykleneinzu-

haltendenIntervallesowieweitereEinzelheitensinddenjeweiligenTherapie-

protokollenzuentnehmen.ImRahmenderTherapiemithohenDosierungenwird

MethotrexatalskontinuierlicheintravenöseInfusionangewendet.

Haut-undSchleimhautkontaktemitMethotrexatsindzuvermeiden.ImFalle

einerBerührungmitMethotrexatsollendiebetroffenenStellensofortmitreichlich

Wasserabgespültwerden.

DieBehandlungmitMethotrexathatzurVoraussetzung,dassder

Methotrexat-Serumspiegelbestimmtwerdenkann.

Eshatsichbewährt,dieBehandlungmitMethotrexatwiefolgteinzuteilen:

NiedrigdosierteMethotrexat-Therapie:

Einzeldosisunter100mg/m²Körperoberfläche(KOF)

MittelhochdosierteMethotrexat-Therapie:

Einzeldosiszwischen100mg/m²bis1000mg/m²KOF

HochdosierteMethotrexat-Therapie:

Einzeldosisüber1000mg/m²KOF

Calciumfolinat

BeiMethotrexat-Dosierungenab100mg/m²KOFalsEinzeldosismussim

AnschlussandieMethotrexat-BehandlungdieGabevonCalciumfolinat(Rescue)

folgen.

DosierungbeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktion

Die Methotrexat-Dosierungen sind bei eingeschränkter Nierenfunktion

entsprechendderKreatinin-ClearanceunddemMethotrexat-Serumspiegelzu

reduzieren.

DaMethotrexatvorwiegenddurchdieNiereausgeschiedenwird,istbeiPatienten

miteingeschränkterKreatininclearancemiterhöhten,längeranhaltenden

Serumkonzentrationenzurechnen,dieschwereNebenwirkungenzurFolgehaben

können.DurchdieAnwendungvonMethotrexatkannsichdieNierenfunktion

verschlechtern.BesondersdiehochdosierteMethotrexat-Therapiekanneine

Nierenschädigungverursachen,diezueinemakutenNierenversagenführenkann.

ZurVorbeugungvonNierenschädigungenisteineintravenöseFlüssigkeitszufuhr

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unddieAlkalisierungdesUrinserforderlich.UrinflussundpH-WertdesUrinssind

währendderMethotrexat-Infusionzuüberwachen.

DieDosierungsschematasolltenbeieingeschränkterNierenfunktionentsprechend

derKreatinin-ClearanceunddemVerlaufdesMethotrexat-Serumspiegelswiefolgt

angepasstwerden:

Kreatinin-Clearance>80ml/min angegebeneStandarddosis

Kreatinin-Clearance=80ml/min 75%derangegebenenStandarddosis

Kreatinin-Clearance=60ml/min 63%derangegebenenStandarddosis

Kreatinin-Clearance<60ml/min AnwendungeinerAlternativtherapie

DosierungbeiPatientenmitpathologischenFlüssigkeitsansammlungen

MethotrexatwirdnurlangsamauspathologischenFlüssigkeitsansammlungenin

KörperhöhlenwieAszitesoderPleuraerguss(sog.“thirdspace”)ausgeschieden,

waszueinerverlängertenPlasmaeliminations-HalbwertszeitunderhöhterToxizität

führt.BeiPatientenmitausgeprägtem“thirdspace”Kompartimentistesratsam,

diesesvoreinerMethotrexat-TherapiedurchPunktionzuentfernen.

Die Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des

Methotrexat-Serumspiegelsreduziertwerden.

DosierungbeiPatienteninhöheremLebensalter

DieklinischePharmakologievonMethotrexatistbeiPatienteninhöherem

Lebensalternichtvollständiguntersucht.ÄlterePatientensolltenunterder

BehandlungmitMethotrexatbesondersengmaschigüberwachtwerden,um

möglicheNebenwirkungenfrühzeitigzuerkennen.DaaufgrunddeshöherenAlters

dieLeber-undNierenfunktionsleistungenvermindertunddiekörpereigenen

Folatreservenreduziertseinkönnen,solltenhierrelativniedrigeDosierungenvon

Methotrexatangewandtwerden.FürPatientenhöherenAlters(ab55Jahren)

werdenteilweisemodifizierteTherapieprotokollez.B.zurBehandlungderALL

angewendet.

DosierungbeiKindern

BeiderAnwendungvonMethotrexatbeiKindernistmitbesondererVorsichtund

nachdenentsprechendenTherapieprotokollenvorzugehen.

EmpfohleneKontrolluntersuchungenundSicherheitsmaßnahmen:

HierzuistAbschnitt2.2“BesondereVorsichtsmaßnahmenbeiderAnwendungvon

Methotrexat”zubeachten.

WährendeinerMethotrexatbehandlungmüssenPatientenengmaschigbeobachtet

werden,damitVergiftungserscheinungenschnellerkanntwerdenkönnen.

DieEmpfehlungenfürdieAnwendungundDosierungvonMethotrexatinden

verschiedenenAnwendungsgebietenvariierenstark.ImFolgendenwerden

exemplarischgebräuchlicheDosierungenbzw.bewährteTherapieprotokolle

angegeben,diesichinderTherapiederjeweiligenErkrankungalswirksam

erwiesenhaben.WeitereEinzelheitenbittenwirderFachliteraturzuentnehmen,

dieaufAnfragezurVerfügunggestelltwird.

a) SystemischeAnwendung:

inderTumor-Therapie:

Niedrigdosierte(Einzeldosis<100mg/m²KOF)und

mittelhochdosierte(Einzeldosis100mg/m²KOF-1000mg/m²KOF)

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Methotrexat-Therapie

MaligneTrophoblasttumoren:

PatientinnenmitguterPrognose("lowrisk"):Monotherapie:

MethotrexatineinerDosierungvon0,4mg/kgKörpergewicht(KG)i.m.anTag1

bis5;Wiederholungnach7-tägigerPause;oder

1mg/kgKGMethotrexati.m.anTag1,3,5und7;0,1mg/kgKGCalciumfolinat

i.m.24hnachjederMethotrexat-Gabe;Wiederholungnach7-tägigerPause.

PatientinnenmitschlechterPrognose("highrisk"):

AlsKombinationstherapieu.a.imRahmendesEMA/CO-Protokolls:

Methotrexati.v.inEinzeldosenvon300mg/m²KOF

(Etoposid,Methotrexat/CalciumfolinatundActinomycinDinKursAsowie

CyclophosphamidundVincristininKursB).KursAundBwerdenalternierendalle

7Tageverabreicht(KursAanTag1,KursBanTag8,KursAanTag15usw.).

Mammakarzinome:

40mg/m²KOFMethotrexati.v.anTag1und8inKombinationmit

Cyclophosphamidp.o.oderi.v.undFluorouracili.v.analogdemCMF-Protokoll.

KarzinomeimKopf-Hals-Bereich:

40-60mg/m²KOFMethotrexatalsi.v.Bolusinjektioneinmalwöchentlichals

Monotherapie.

Non-Hodgkin-Lymphome:

MethotrexatwirdbeiderBehandlungvonNon-Hodgkin-LymphomenimKindes-

undErwachsenenalterimRahmenkomplexerTherapieprotokolleangewendet.Der

histologischeTyp,dasKrankheitsstadiumunddasLebensaltersindbeider

Auswahl einer geeigneten und bewährten Kombinationstherapie zu

berücksichtigen. Bei lymphoblastischen Lymphomen im Kindes- und

ErwachsenenalterkanneinespezielleBehandlungnacheinemfürakute

lymphatischeLeukämienentwickeltenProtokollangezeigtsein.Indiesen

speziellenFällensinddieindenentsprechendenProtokollenangegebenen

Empfehlungenzubeachten.

-imKindesalter:siehehochdosierteMethotrexattherapie

-imErwachsenenalter:

vonintermediäremundhohemMalignitätsgrad:

Methotrexat wird im Rahmen des ProMACE-CytaBOM-Protokolls

(KombinationstherapiemitPrednison,Doxorubicin,Cyclophosphamid,Etoposid,

Cytarabin,Bleomycin,Vincristin,Methotrexat/Calciumfolinat)inEinzeldosenvon

120mg/m²KOFangewendet.

AkutelymphatischeLeukämien:

MethotrexatinniedrigerDosierungwirdimRahmenkomplexerTherapieprotokolle

zurRemissionserhaltungimKindes-undErwachsenenalterangewendet(z.B.

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ProtokollderGermanProspectiveMulticenterStudyGroupfortheTreatmentof

AdultALL,“GMALL”bzw.derBerlin-Frankfurt-Münster-Studiengruppes.u.).

ÜblicheEinzeldosenliegenimBereichvon20bis40mg/m²KOFMethotrexat.

HochdosierteMethotrexat-Therapie

(Einzeldosis>1000mg/m²KOF)

In den verschiedenen Anwendungsgebieten der hochdosierten

Methotrexat-Therapie haben sich jeweils mehrere unterschiedliche

Polychemotherapien(KombinationvonmehrereninderChemotherapie

verwendetenArzneimitteln)unterEinschlussvonMethotrexatalswirksam

erwiesen.KeinesdieserTherapieprotokollekanngegenwärtigalsStandardtherapie

bezeichnetwerden.DadieApplikations-undDosierungsempfehlungenfürdie

TherapiemitMethotrexatinhoherDosierungvariieren,könnennurbeispielhaft

gebräuchlicheTherapieschemataangegebenwerden.WeitereEinzelheitenbitten

wirderFachliteraturbzw.denspeziellenTherapieprotokollenzuentnehmen.

ZuSicherheits-undKontrollmaßnahmenbeihochdosierterMethotrexattherapieist

Abschnitt2.2“BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendungvon

MethotrexatCANCERNOVA25MG”zubeachten.

DerMethotrexat-SerumspiegelistwährendundnacheinerTherapiemit

MethotrexatinhoherDosierungregelmäßigzukontrollieren.DieZeitpunktefür

KontrollenunddieGrenzwertefürtoxischeMethotrexat-Serumspiegel,die

Maßnahmenwiez.B.ErhöhungderCalciumfolinat-Dosisund/oderder

intravenösenFlüssigkeitszufuhrerfordern,sinddeneinzelnenTherapieprotokollen

zuentnehmen.

ImAnschlussaneineTherapiemitMethotrexatinhoherDosierungisteine

Calciumfolinat-Schutztherapie(Rescue)durchzuführen.(Siehehierzuauch

Abschnitt2.2“BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendungvon

MethotrexatCANCERNOVA25MG”).

Osteosarkome:

MethotrexatwirdbeiOsteosarkomenimRahmenunterschiedlicherKombinations-

therapieninEinzeldosenimBereichvon6bis12g/m²KOFalsi.v.-Infusion

angewendet.EinzelheitensindbewährtenTherapieprotokollen,u.a.demaktuellen

ProtokollderCo-operativeOsteosarcomaStudiesCOSSzuentnehmen.

Non-Hodgkin-Lymphome:

imKindesalter:

DerDosierungsbereichumfasstEinzeldosenvon300mg/m²KOFbis5g/m²KOF

alsi.v.Infusion.

EinzelheitensindbewährtenTherapieprotokollen,z.B.denProtokollender

NHL-BFM-Studiengruppe (Berlin-Frankfurt-Münster-Studiengruppe) für die

jeweiligenhistologischenTypenzuentnehmen.

primärimZentralnervensystemlokalisierteNon-Hodgkin-Lymphome:

ZurTherapieprimärimZNSlokalisierterLymphomekannkeineinheitliches

Therapie-undDosierungsschemaangegebenwerden.InStudienhabensich

Dosierungenvonmindestens1500mg/m2bis4000mg/m2KOFMethotrexati.v.

alsEinzeldosisübermehrereZyklenalsMonotherapieoderinKombinationmit

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einerStrahlentherapieund/oderintrathekalverabreichtemMethotrexatodermit

anderenchemotherapeutischwirksamenArzneimittelnalswirksamerwiesen.

EinzelheitensindderspeziellenFachliteraturzuentnehmen.

ZurTherapieprimärimZentralnervensystemlokalisierterNon-Hogkin-Lymphome

beiPatientenmitImmunsuppression,z.B.infolgeeinerHIV-Infektion,wirdaufdie

spezielleFachliteraturverwiesen.

AkutelymphatischeLeukämien:

MethotrexatinhoherDosierunghatsichimRahmenunterschiedlicher

TherapieprotokollederALLinsbesonderezursystemischenProphylaxeund

TherapiederMeningeosisleucaemicaalswirksamerwiesen.

BeiderAuswahleinergeeignetenundbewährtenKombinationstherapiesinddie

ZugehörigkeitzudenunterschiedlichenRisikogruppenundimmunologischen

SubgruppensowiedasLebensalterzuberücksichtigen.BeiderALLvomB-ZellTyp

werdenbesondereTherapieprotokolleangewendet.

ALLimKindesalter:

ÜblicheEinzeldosenliegenimBereichvon1g/m²KOFbis5g/m²KOF(im

RahmenderKonsolidierungstherapie).

EinzelheitensindbewährtenTherapieprotokollenfürdieBehandlungderALLim

Kindesalter,z.B.demProtokollALL-BFM-95zuentnehmen.

ALLimErwachsenenalter:

ZurAnwendungvonMethotrexatinhoherDosierungbeiderALLim

Erwachsenenalter wird auf die aktuellen Therapieprotokolle der

GMALL-Studiengruppeverwiesen.AngewendetwurdenjenachhistologischemTyp

beispielsweiseEinzeldosenvon1,5g/m²KOF.

b) IntrathekaleAnwendung:

Intrathekal(indenLiquorraumhinein)dürfennurVerdünnungenvon

methotrexathaltigen Arzneimitteln angewendet werden, die eine

Methotrexat-Konzentrationvonhöchstens5mg/mlMethotrexatnicht

überschreiten.

ZurProphylaxeundTherapiederMeningeosisleucaemicabzw.zurTherapie

derprimärzerebralenZNS-LymphomehatsichdieintrathekaleAnwendung

vonMethotrexatalswirksamerwiesen.Einzelheiten,z.B.zurKombinationder

intrathekalenMethotrexat-Applikationmitweiterenintrathekalodersystemisch

angewandtenArzneimittelnodermitRadiotherapie,sindderspeziellen

Fachliteraturzuentnehmen.

BeiintrathekalerAnwendungistMethotrexatnachdemAlterzudosieren,dadas

Liquorvolumenengermitdem-altersabhängigen-VolumendesGehirnsalsmit

derKörperoberflächeoderdemGewichtkorreliert.

KinderuntereinemJahr: 6mgMethotrexatintrathekal,

KinderimAltervoneinemJahr: 8mgMethotrexatintrathekal,

KinderimAltervon2Jahren: 10mgMethotrexatintrathekal,

KinderimAltervon3bis8Jahren: 12mgMethotrexatintrathekal,

Patientenälterals8Jahre: 12mgbismaximal15mg

Methotrexatintrathekal.

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Zeitpunkt, Häufigkeit und Anwendungsdauer der intrathekalen

Methotrexat-InjektionenbestimmtderbehandelndeArztunterBerücksichtigung

vonspeziellenTherapieprotokollenundderindividuellenTherapiesituation.

NachVerdünnungdesmethotrexathaltigenArzneimittelssolltedieKonzentration

vonmaximal5mg/mlMethotrexatfürdieintrathekaleAnwendungnicht

überschrittenwerden.EineentsprechendeVerdünnungsolltemitWasserfür

Injektionszwecke,Laktat-(1/6molar)bzw.Ringer-Laktat-Lösung,bevorzugt

Elliot-B-Lösungvorgenommenwerden.

ZurintrathekalenInjektionhochkonzentrierterMethotrexat-Lösungen(z.B.

Verdünnungauf25mg/ml)liegenbishernurwenigErfahrungenvor.

3.1.2inderRheumatologie

DieInjektionvonMethomed25mgInfusionenerfolgteinmalwöchentlich.Aufdie

BesonderheitdereinmalwöchentlichenGabeistderPatient/diePatientin

ausdrücklichhinzuweisen.Esempfiehltsich,einenbestimmtenWochentagalsTag

derInjektionfestzulegen.

DieMethotrexatCANCERNOVA25MG-BehandlungderchronischenPolyarthritis-

undderschwerstenFormenderPsoriasisstelleneinelängerfristigeBehandlung

dar.NachErreichendesgewünschtenTherapieergebnissessollte,soweitmöglich,

dieDosierungschrittweisereduziertwerdenbiszurniedrigstenbeimeinzelnen

PatientennochwirksamenErhaltungsdosis.

AufgrundderimAltervermindertenNieren-undLeberfunktionsleistungenund

niedrigerFolatreservensollenimhöherenLebensalterrelativniedrigeDosierungen

angewendetwerden.

RheumatoideArthritis:

DieempfohleneInitialdosisbeträgt7,5mgMethotrexateinmalwöchentlichoral,

alsintramuskuläreoderintravenöseApplikation.

DieoraleDosiskannauchaufdreiEinzelgabenzuje2,5mgMethotrexatverteilt

werden,dieeinmalwöchentlichjeweilsimAbstandvon12Stundengenommen

werden.

JenachKrankheitsaktivitätkannbeiguterVerträglichkeitdieInitialdosis

schrittweiseum2,5mggesteigertwerden.EineWochendosisvon20mg

MethotrexatsollteimAllgemeinennichtüberschrittenwerden.NachErreichendes

gewünschtenTherapieergebnissessollte-soweitmöglich-dieDosierung

schrittweisereduziertwerdenbiszurniedrigstennochwirksamenErhaltungsdosis.

MiteinemAnsprechenaufdieTherapiebeichronischerPolyarthritisistetwanach

4–8Wochenzurechnen.NachAbsetzenderBehandlungkanneszueinem

WiederauftretenderSymptomekommen.

SchwersteFormenderPsoriasis:

EmpfohleneInitialdosis(bezogenaufeinendurchschnittlichenErwachsenenvon

70kgKörpergewicht):EswirdeineeinmaligeTestdosisvon2,5bis5mgzur

AbschätzungderToxizitätempfohlen.

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BeiunverändertenLaborparameterneineWochespäterFortführungmitca.7,5

mg.DieDosiswirdunterÜberwachungderLaborparameterschrittweise(in

Schrittenvon5-7,5mgproWoche)gesteigert,biseinoptimales

Therapieergebniserreichtwird.EineWochendosisvon30mgMethotrexatsollteim

allgemeinennichtüberschrittenwerden.

EinAnsprechenderTherapietrittimallgemeinennach2–6Wochenein.Danach

wirddieTherapieentsprechenddesklinischenBildesunddenLaborparameterver-

änderungenweitergeführtoderabgesetzt.

DosierungbeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktion:

BeiverminderterNierenfunktionsleistungsolltedieMethotrexat-Dosiswiefolgt

angepasstwerden:

Kreatinin-Clearance>80ml/min angegebeneStandarddosis

Kreatinin-Clearance=80ml/min 75%derangegebenenStandarddosis

Kreatinin-Clearance=60ml/min 63%derangegebeneStandarddosis

Kreatinin-Clearance<60ml/min VerwendungeinerAlternativtherapie

4.WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannMethotrexatCANCERNOVA25MGNebenwirkungen

haben.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitsangaben

zugrundegelegt:

Sehrhäufig:mehrals1von10Behandelten

Häufig: wenigerals1von10,abermehrals1von100Behandelten

Gelegentlich:wenigerals1von100,abermehrals1von1000Behandelten

Selten: wenigerals1von1000,abermehrals1von10000

Behandelten

Sehrselten:wenigerals1von10000Behandelten,einschließlich

Einzelfälle

4.1Nebenwirkungen

HäufigkeitundSchwerevonNebenwirkungensindinderRegelabhängigvon

Dosierung,AnwendungsartundDauerderMethotrexat-Behandlung.Daesjedoch

auchunterniedrigerDosierungundjederzeitwährendderTherapiezu

schwerwiegendenNebenwirkungenkommenkann,isteineregelmäßige

ÜberwachungdurchdenArztinkurzenzeitlichenAbständenunerlässlich.Die

meistenNebenwirkungensindreversibel,wennsiefrühzeitigerkanntwerden.

Einigederu.g.schwerwiegendenNebenwirkungenkönnenjedochinsehrseltenen

FälleneinenplötzlichenTodzurFolgehaben.

BeimAuftretenvonNebenwirkungensolltenjenachderenSchweregradund

Intensitätggf.dieDosierungreduziertoderdieTherapieunterbrochenund

geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.2

“Gegenmaßnahmen”).BeiWiederaufnahmeeinerMethotrexattherapiesolltediese

mitVorsichtweitergeführtwerdenuntereingehenderBegutachtungder

NotwendigkeitderTherapieundmiterhöhterWachsamkeitfürdasmögliche

WiederauftretenvonToxizität.

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HemmungderNeubildungvonKnochenmarkszellen(Myelosuppression)und

EntzündungderMund-undRachenschleimhaut(Mukositis)stellenimAllgemeinen

diedosisbegrenzendentoxischenWirkungendar.IhreSchwereistabhängigvon

derDosierung,derArtundDauerderAnwendungvonMethotrexat.Mukositistritt

ca.3-7TagenachMethotrexat-Anwendungauf,MangelanweißenBlutkörpern

undMangelanBlutplättchen(Leuko-undThrombopenie)4-14Tagenach

Methotrexat-Anwendung.

MyelosuppressionundMukositissindbeiPatientenmitungestörten

AusscheidungsmechanismenimAllgemeineninnerhalbvon14Tagenheilbar.

DieamhäufigstenberichtetenNebenwirkungensindThrombopenie,Leukopenie,

Stomatitis,Bauchschmerzen,Anorexie,ÜbelkeitundErbrechen(vorallem

innerhalbderersten24-48StundennachGabevonMethotrexat),eineerniedrigte

Kreatinin-ClearancesowieeinAnstiegderLeberenzyme(ALAT[GPT],ASAT

[GOT]),deralkalischenPhosphataseunddesBilirubins.

InfektionenundparasitäreErkrankungen

Häufig:Gürtelrose(Zoster)

Gelegentlich:OpportunistischeInfektionen(Entzündungeninfolgeeinergestörten

immunolgischenAbwehrreaktion),dietödlichverlaufenkönnen,einschließlich

Lungenentzündungen.

Selten:Sepsis(Blutvergiftung)

Ferner: Infektionen hervorgerufen durch Pilze (Histoplasma-Mykosen,

Cryptococcus-Mykosen), durch Bakterien (Nokardiosen), durch Viren

(Cytomegalievirus,einschließlichCytomegalievirus-Lungenentzündungen,Herpes

simplex-HepatitisundverbreiteterHerpessimplex),tödlichverlaufendeSepsis

(Blutvergiftung)

Gutartige,bösartigeundunspezifischeNeubildungen

Gelegentlich:MaligneLymphome(siehe2.2“Vorsichtsmaßnahmenbeider

AnwendungvonMethotrexat”)

Sehrselten:Tumorlysesyndrom(durchTumorzerfallauftretendeStoffwechsel-

veränderungen)

ErkrankungendesBlut-undLymphsystems

Sehrhäufig:Leukopenie,Thrombozytopenie(krankhafteVerminderungderweißen

Blutkörperund/oderderBlutplättchen)

Häufig:Myelosuppression(HemmungderNeubildungvonKnochenmarkszellen)

bishinzurAgranulozytose(starkerAbfallderZahlderweißenBlutkörperchen),

Anämie(AbfallderZahlderrotenBlutkörperchen)bishinzurPanzytopenie(Abfall

derZahlallerBlutzellen)

Selten:MegaloblastäreAnämie(BlutarmutmitVergrößerungderroten

Blutkörperchen)

Sehrselten:AplastischeAnämie(BlutarmutaufgrundeinergestörtenBlutbildung),

Eosinophilie (Vermehrung der eosinophilen Granulozyten), Neutropenie

(Verminderungdersog.neutrophilenGranulozytenimBlut),Lymphadenopathie

(Erkrankungen der Lymphknoten), lymphoproliferative Erkrankungen

(unkontrollierteVermehrungvonLymphzellen)

ErsteAnzeichenfürdiese,ineinigenFällenlebensbedrohlichen,Komplikationen

könnensein:FieberHalsschmerzen,UlcerationenderMundschleimhaut,

grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und

Hautbildungen.

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ErkrankungendesImmunsystems

Gelegentlich:AllergischeReaktionenbishinzumanaphylaktischenSchock

(schwereallergischeReaktionenmitHaut-undSchleimhautschwellung,Luftnot,

HerzjagenundBlutdruckabfallbishinzumKreislaufversagen/allergischem

Schock),allergischeVaskulitis(allergischeEntzündungderBlutgefäße),Fieber,

Immunsuppression(BegünstigungvonEntzündungendurchUnterdrückungder

körpereigenenAbwehr)

Sehrselten:Hypogammaglobulinämie(VerminderungderAntikörperimBlut)

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Gelegentlich:Diabetesmellitus(Zuckerkrankheit)

PsychiatrischeErkrankungen

Gelegentlich:Depressionen

Selten:Stimmungsschwankungen,vorübergehendeWahrnehmungsstörungen

ErkrankungendesNervensystems

Häufig:Kopfschmerzen,Müdigkeit,Benommenheit

Gelegentlich:Schwindel,Verwirrtheit,Krampfanfälle,beiparenteralerAnwendung

Enzephalopathie(krankhafteHirnveränderung)/Leukenzephalopathie(krankhafte

VeränderungderweißenHirnsubstanz),Hemiparese(halbseitigeLähmung)

Selten:Parese(Lähmung),Sprachstörungen,einschließlichDysarthrieund

Aphasie,Myelopathie(nachlumbalerApplikation)

Sehrselten:UngewöhnlichekranialeSinneswahrnehmungen,Geschmacks-

veränderungen,SchmerzenundParästhesien(Mißempfindungen/Kribbeln)in

Armen und Beinen, Muskelschwäche, akute aseptische Meningitis

(Hirnhautentzündung)mitMeningismus[ZeicheneinerHirnhautentzündung(wie

starke Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Nackensteifigkeit und

Bewusstseinstrübung)]

InEinzelfällenwurdenachintrathekalerAnwendungeineDruckerhöhungdes

Liquorcerebrospinalisbeobachtet.

Augenerkrankungen

Selten:Sehstörungen(verschwommenesSehen,Schleiersehen),schwerwiegende

SehstörungenvonunbekannterUrsache

Sehrselten:Konjunktivitis(Augenbindehautentzündung),vorübergehende

Erblindung,Sehverlust,periorbitaleÖdeme(SchwellungumdieAugenhöhle),

Blepharitis(Lidrandentzündung),Epiphora(tränendeAugen)undPhotophobie

(erhöhteLichtempfindlichkeit)

Herzerkrankungen

Selten:Hypotonie(erniedrigterBlutdruck)

Sehrselten:Perikarderguss(FlüssigkeitsansammlungzwischendenHerzbeutel-

blättern),Perikardtamponade(BehinderungderHerzfüllungdurchErgussim

Herzbeutel),Perikarditis(Herzbeutelentzündung)

Gefässerkrankungen

Gelegentlich:Vaskulitis(Blutgefäßentzündung)alsschweretoxischeErscheinung

Selten:ThromboembolischeEreignisse(VerschlussvonGefäßendurch

Blutgerinnsel,einschließlicharteriellerThrombose,zerebralerThrombose,

Thrombophlebitis, tiefer Venenthrombose, Retina-Venenthrombose und

Lungenembolie)

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ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsunddesMediastinums

Häufig:LungenkomplikationenaufderGrundlageeinerinterstitiellenPneumonitis,

Alveolitis(EntzündungderkleinenLuftröhrenästeoderderLungenbläschen),die

zumTodführenkönnen.(siehe2.2“VorsichtsmaßnahmenbeiderAnwendungvon

Methotrexat”)

Gelegentlich:Lungenfibrose(bindegewebigeUmwandlungenderLunge),

Pleuraerguss

Selten:Pharyngitis(EntzündungenimRachenbereich)

Sehrselten:ChronischeinterstitielleobstruktiveLungenerkrankungen,Asthma

bronchiale-ähnlicheReaktionen(erschwerteAusatmung)mitHusten,Dyspnoe

(Luftnot)undkrankhaftemBefundimLungenfunktionstest,Lungenentzündung

durchPneumocystis-carinii

ErkrankungendesMagen-Darm-Traktes

Sehrhäufig:Stomatitis(EntzündungenundGeschwüreimMund-und

Rachenraum),Übelkeit,Erbrechen(vorallemindenersten24-48Stundennach

GabevonMethotrexat),Bauchschmerzen,Appetitlosigkeitvoralleminnerhalbder

ersten24bis48StundennachGabevonMethotrexat.

Häufig:Diarrhoe(Durchfall)

Gelegentlich: Gastrointestinale Ulzerationen (Geschwüre des

Magen-Darm-Traktes)undBlutungen,Pankreatitis

Selten:Enteritis(Darmentzündung),Gingivitis(Zahnfleischentzündung),Melaena

(blutigerStuhl)

Sehrselten:Hämatemesis(Bluterbrechen)

Leber-undGallenerkrankungen

Sehrhäufig:AnstiegderLeberwerte(ALAT[GPT],ASAT[GOT]deralkalischen

PhosphataseunddesBilirubins

Gelegentlich: Leberverfettung, chronische Leberfibrose und –zirrhose

(bindegewebigebzw.narbig-bindegewebigeUmwandlungvonLebergewebe),

AbfalldesSerumalbumins

Selten:Lebertoxizität,akuteHepatitis(Leberentzündung)

Sehrselten:akuteLebernekrose,akuterLeberzerfall,Leberversagen,

ReaktivierungeinerchronischenLeberentzündung

Siehehierzu:HinweisezurLeberbiopsieimAbschnitt2.2„Besondere

VorsichtsmaßnahmenbeiderAnwendungvonMethotrexatCANCERNOVA25MG.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Häufig:Exantheme(Hautausschlag),Pruritus(Juckreiz),Erytheme(Hautrötung)

Gelegentlich:Alopezie(Haarausfall),Urtikaria(Quaddelbildung),Photosensibilität

(vermehrte Lichtempfindlichkeit bei Sonneneinstrahlung), verstärkte

PigmentierungderHaut,schwere,lebensbedrohlicheallergischeHautreaktionen

(Stevens-Johnson-Syndrom,toxischeepidermaleNekrolyse(Lyell-Syndrom),

herpesähnlicheHautausstülpungen,Wundheilungsstörungen

Selten:Akne,Hautulzerationen(Hautgeschwüre),Erythemamultiforme,Nodulosis

(Knötchen),schmerzhafteErosionenvonpsoriatischerPlaque,Ekchymosen

(kleinflächigeHautblutungen),verstärktePigmentierungderNägel,Onycholyse

(Nagelablösung),ZunahmevonRheumaknoten

Sehrselten:Furunkulosis(AuftretenvonFurunkelnanverschiedenen

Körperteilen), Teleangiektasie (Erweiterung der kleinen oberflächlichen

Hautgefäße),akuteParonychie(Nagelfalzentzündung)

DurchSchuppenflechtebedingteHautveränderungenkönnensichdurch

UV-BestrahlunguntergleichzeitigerMethotrexat-Therapieverschlechtern.Durch

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BestrahlunghervorgerufeneDermatitisundSonnenbrandkönnenbeiAnwendung

vonMethotrexatwiederauftreten(sog.”Recall”-Reaktionen).

ErkrankungenderSkelettmuskulatur,desBindegewebesundderKnochen

Gelegentlich: Arthralgie/Myalgie (Gelenkschmerzen/Muskelschmerzen),

Osteoporose(VerminderungderKnochenmasse)

Selten:Belastungsfraktur(KnochenbruchdurchBelastung)

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Sehrhäufig:ErniedrigteKreatinin-Clearance

Gelegentlich:SchwereNephropathie(Nierenschädigung),Nierenversagen,Zystitis

mitUlzerationen(EntzündungundGeschwüreimBereichderHarnblase,zumTeil

mitBlutimUrin),Blasenentleerungsstörungen,Oligurie(verminderteHarn-

ausscheidung), Anurie (zu wenig Harnausscheidung), schmerzhafte

Blasenentleerung(Dysurie)

Selten:Hyperurikämie(erhöhterHarnsäuregehaltdesSerums),erhöhteHarnstoff-

undKreatininkonzentrationenimSerum

Sehrselten:Azotämie(VermehrungstickstoffhaltigerProteinstoffwechselprodukte

imBlut),Hämaturie(BlutimUrin),Proteinurie(vermehrteEiweißausscheidung

mitdemUrin)

Schwangerschaft,WochenbettundperinataleErkrankungen

Gelegentlich:MissbildungendesFötus

Selten:Abort(Fehlgeburt)

Sehrselten:ToddesFötus

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

Gelegentlich:EntzündungenundGeschwüreimBereichderScheide

Selten:Menstruationsstörungen

Sehrselten:GestörteOogenese/Spermatogenese(gestörteBildungvonEi-und

Samenzellen),Impotenz,Unfruchtbarkeit,Libidoverlust(Verlustdessexuellen

Interesses),vorübergehendeOligospermie(VerminderungderSpermienzahl),

StörungendesweiblichenZyklus,Scheidenausfluss,Gynäkomastie(Vergrößerung

dermännlichenBrustdrüse)

NebenwirkungenbeiintrathekalerAnwendungvonMethotrexat:

DienachintrathekalerAnwendungvonMethotrexatmöglicherweiseamZentral-

nervensystemauftretendeToxizitätkannsichunterschiedlichzeigen:Akute

chemischeArachnoiditis(EntzündungderSpinnwebenhaut),diesichz.B.durch

Kopfschmerzen,Rückenschmerzen,NackensteifheitundFieberäußert;

SubakuteMyelopathie(EntzündungdesRückenmarks),diez.B.durchParaparese

(unvollständige Gliedmaßenlähmungen)/Paraplegie (Querschnittlähmungen)

(unterBeteiligungvoneinerodermehrerenSpinalnervenwurzeln)charakterisiert

ist;

ChronischeLeukenzephalopathie,diesichz.B.durchVerwirrtheit,Reizbarkeit,

Schläfrigkeit,Ataxie(StörungenderBewegungsabläufe),Demenz,Krampfanfälle

undKomaäußert.DieseZNS-ToxizitätkannweiterfortschreitenundbiszumTod

führen.EsgibtHinweisedarauf,dassderkombinierteEinsatzvonSchädel-

bestrahlungundintrathekalemMethotrexatdieHäufigkeiteinerLeukenzephalo-

pathieerhöht.NachintrathekalerVerabreichungvonMethotrexatsollenmögliche

AnzeichenfürNeurotoxizität(Meningenreizung,vorübergehendeoderpermanente

Lähmung,Enzephalopathie)engmaschigüberprüftwerden.

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NebenwirkungenbeiintramuskulärerAnwendungvonMethotrexat:

NachintramuskulärerAnwendungvonMethotrexatkannesander

InjektionsstellezulokalenNebenwirkungen(brennendesGefühl)oderSchäden

kommen(sterileAbszessbildung,UntergangvonFettgewebe).

4.2Gegenmaßnahmen

SymptomeeinerÜberdosierung:

DieErfahrungenseitMarkteinführungvonMethotrexathabengezeigt,dasseine

ÜberdosierunginsbesonderebeioralerAnwendung,aberauchbeiintravenöser

intramuskulärerbzw.intrathekalerAnwendungauftrat.Dieeineroralenbzw.

intravenösenÜberdosierungfolgendenSymptomebetreffenhauptsächlichdas

hämatopoetischeundgastrointestinaleSystem.Estratenz.B.Leukopenie,

Thrombozytopenie,Anämie,Panzytopenie,Knochenmarkdepression,Mukositis,

Stomatitis,Mundgeschwüre,Übelkeit,Erbrechensowiegastrointestinale

UlzerationenundBlutungenauf.IneinigenFällengabeskeineAnzeicheneiner

Intoxikation.EsgibtBerichteüberTodesfälleinfolgeeinerÜberdosierung.In

diesenFällenwurdeauchüberSepsis,septischenSchock,Nierenversagenund

aplastischeAnämieberichtet.

NacheinerintrathekalenÜberdosierungtretenimAllgemeinenZNS-Symptomeauf

verbundenmitKopfschmerzen,ÜbelkeitundErbrechen,AnfällenoderKrämpfen

undakutertoxischerEnzephalopathie.IneinigenFällenwurdenkeineSymptome

beobachtet.InanderenFällenhattedieintrathekaleÜberdosiseinentödlichen

Ausgang,wobeiimZusammenhangdamitauchüberzerebraleHernienbildungin

VerbindungmiterhöhtemintrakraniellenDruckundübertoxischeEnzephalopathie

berichtetwurde.

TherapiemaßnahmenbeiÜberdosierung:

ZurVorbeugungundBehandlungtoxischerNebenwirkungenstehtalsspezifisches

GegenmittelCalciumfolinatzurVerfügung.

a)Vorbeugung(Prävention)einerÜberdosierung:

BeieinerMethotrexatdosierungab100mg/m2Körperoberflächemussdieser

BehandlungdieGabevonCalciumfolinatfolgen.FürdieDosierungund

AnwendungsdauervonCalciumfolinatalsAntidotwirdaufdiespezielle

Fachliteraturverwiesen.

b)BehandlungbeiÜberdosierung:

Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten

Methotrexat-Therapie(Einzeldosis<100mg/m2KOFMethotrexat),dieauf

Tetrahydrofolsäuremangelzurückgeführtwerdenkönnen:

Sofort6-12mgCalciumfolinati.v.oderi.m.Danachmehrfach(mindestens4mal)

diegleicheDosisin3-6stündigenAbständen.

Zur intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter

Methotrexat-AusscheidungunterTherapiemitMethotrexatinmittelhoherund

hoherDosierungwirdaufdiespezielleFachliteraturverwiesen.

MitzunehmendemzeitlichemAbstandzwischenMethotrexat-Gabeund

Calciumfolinat-AnwendungnimmtdieWirksamkeitvonCalciumfolinatab.Zur

BestimmungderoptimalenDosisundDauerderCalciumfolinat-Gabeistdie

BeobachtungderMethotrexat-Serumspiegelerforderlich.

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BeieinermassivenÜberdosierungkanneineHydrierungundAlkalisierungdes

Urinsnotwendigsein,umeineAusfällungvonMethotrexatund/oderseiner

MetaboliteindenrenalenTubulizuvermeiden.

Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination

(Methotrexat-Serumspiegel!)z.B.infolgeeinerakutenNiereninsuffizienz

verursachtsein,kanneineHämodialyseund/oderHämoperfusioninErwägung

gezogenwerden.WedereineStandardhämodialysenocheineperitonealeDialyse

führtenzueinerverbessertenMethotrexat-Elimination.Einewirksame

Methotrexat-Clearancewurdedurcheineakute,intermittierendeHämodialysemit

einemHigh-flux-Dialysatorerreicht.

Versehentliche intrathekale Überdosierung kann intensive systemische

Gegenmaßnahmenerforderlichmachen:

Hohesystemische-nichtintrathekale!-Calciumfolinatgaben,alkalische

Diurese,schnelleDrainagederCerebrospinalflüssigkeitundventriculolumbare

Perfusion.

4.3InformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieNebenwirkungen

bemerken,dienichtindieserPackungsbeilageaufgeführtsind.

5.WIEISTMETHOTREXATCANCERNOVA25MGAUFZUBEWAHREN?

DiesesArzneimittelsollnachAblaufdesaufderPackungaufgedruckten

Verfalldatumsnichtmehrangewendetwerden.

WährendderInfusionistkeinbesondererLichtschutznotwendig.Direkte

Sonneneinstrahlungsolltejedochvermiedenwerden.

MethotrexatCANCERNOVA25MGistzurEinmalentnahmebestimmt.Nach

AnbruchRestverwerfen.

HinweisaufHaltbarkeitnachAnbruchoderZubereitung(Verdünnung)

DiechemischeundphysikalischeStabilitätnachZumischungzuphysiologischer

Kochsalzlösungund5%-igerGlucoselösungwurdebeiLagerungbei

Raumtemperaturfür24Stundennachgewiesen.AusmikrobiologischerSichtsollte

diegebrauchsfertigeZubereitungsofortverwendetwerden,esseidenn,die

MethodedesVerdünnensschließtdasRisikoeinermikrobiellenKontaminationaus.

WenndieInfusions-/Injektionslösungnichtsofortverwendetwird,istder

AnwenderfürdieDauerunddieBedingungenderAufbewahrungverantwortlich.”

HinweiszurEntsorgungderZytostatika

ZurfachgerechtenEntsorgungvonnichtverwendetenArzneimittelnwirdaufdie

Broschüre"SichereHandhabungvonZytostatika"derBerufsgenossenschaftfür

GesundheitsdienstundWohlfahrtspflege,inderaktuellenFassung,verwiesen.

StandderInformation

Juli2005

Methotrexat Cancernova 25 mg Infusions­/Injektionslösung

Zul.­Nr.: 43041.00.00

Fachinformation

FACHINFORMATION

(Zusammenfassung derMerkmaledesArzneimittels/SPC)

1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Methotrexat Cancernova 25 mg Infusions-/Injektionslösung

Wirkstoff: Methotrexat

QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflaschemit1 mlInfusions-/Injektionslösung enthält25 mgMethotrexat.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung

4. KLINISCHEANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

1.) inderOnkologie:

Methotrexatinniedriger(Einzeldosis<100mg/m²Körperoberfläche[KOF])und

mittelhoherDosierung(Einzeldosis100-1000mg/m ²

KOF)istangezeigtbei

folgendenonkologischenErkrankungen:

MaligneTrophoblasttumoren

-alsMonochemotherapiebeiPatientinnenmitguter Prognose("lowrisk")

-inKombinationmitanderenzytostatischenArzneimittelnbeiPatientinnenmit

schlechter Prognose("high risk")

Mammakarzinome

-inKombinationmitanderenzytostatischenArzneimittelnzuradjuvantenTherapie

nachResektiondesTumorsoderMastektomiesowiezurpalliativenTherapieim

fortgeschrittenen Stadium

KarzinomeimKopf-Hals-Bereich

-zurpalliativenMonotherapieimmetastasiertenStadiumoder beiRezidiven

Non-Hodgkin-Lymphome

-imErwachsenenalter:

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Methotrexat Cancernova 25 mg Infusions­/Injektionslösung

Zul.­Nr.: 43041.00.00

Fachinformation

ZurBehandlungvonNon-Hodgkin-Lymphomenvonintermediäremoderhohem

Malignitätsgrad in Kombinationmitanderen zytostatischenArzneimitteln

-imKindesalter:

inKombinationmitanderenzytostatischenArzneimitteln

AkutelymphatischeLeukämien (ALL)

MethotrexatinniedrigerDosierungwirdangewendetzurBehandlungakuter

lymphatischerLeukämienimKindes-undErwachsenenalterimRahmenkomplexer

TherapieprotokolleinKombinationmitanderenzytostatischenArzneimittelnzur

remissionserhaltendenTherapie(beisystemischerAnwendung)undzurProphylaxeund

TherapiederMeningeosisleucaemicabeiintrathekalerAnwendungmiteiner

Verdünnung auf einemaximaleMethotrexat-Konzentrationvon 5 mg/ml.

BeiderintrathekalenAnwendungvonMethotrexatzurProphylaxeundTherapieder

MeningeosisleucaemicadarfnachVerdünnungdesmethotrexathaltigenArzneimittels

einemaximaleMethotrexat-Konzentration von 5 mg/mlnichtüberschrittenwerden.

MethotrexatinhoherDosierung(Einzeldosis>1000mg/m ²

KOF)istangezeigtbei

folgendenonkologischenErkrankungen:

Osteosarkome

-inKombinationmitanderenzytostatischenArzneimittelnzuradjuvantenund

neoadjuvantenTherapie

Non-Hodgkin-Lymphome

-imErwachsenenalter:

ZurBehandlungvonNon-Hodgkin-Lymphomenvonintermediäremoderhohem

Malignitätsgrad in Kombinationmitanderen zytostatischenArzneimitteln.

-imKindesalter:

inKombinationmitanderenzytostatischenArzneimitteln

primärimZentralnervensystemlokalisierteNon-Hodgkin-LymphomevoreinerRadiotherapie

AkutelymphatischeLeukämien (ALL)

MethotrexatinhoherDosierungwirdangewendetzurBehandlungderakuten

lymphatischenLeukämieimKindes-undErwachsenenalterjeweilsinKombinationmit

anderen zytostatischenArzneimitteln.

MethotrexatinhoherDosierunghatsichimRahmenunterschiedlicher

TherapieprotokolleinsbesonderezursystemischenVorbeugungundBehandlungder

Meningeosisleucaemicaalswirksamerwiesen.

2.) inderRheumatologie:

SchwereFormender aktiven chronischenPolyarthritis(rheumatoidenArthritis)

wenneineTherapiemitanderenBasistherapeutikaodermitNSAIDsnicht

ausreichendwirksamistodernichtvertragenwird

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Methotrexat Cancernova 25 mg Infusions­/Injektionslösung

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Fachinformation

beiprimärbesondersaggressivverlaufenden(„malignen“)Formender

chronischenPolyarthritis(rheumatoidenArthritis)

schwersteFormenderPsoriasisvulgaris,insbesonderevomPlaque-Typ,diemit

einerkonventionellenTherapienichtausreichendbehandelbarsind,undder

Psoriasisarthropathica.

EineparenteraleBehandlungderobenaufgeführtenKrankheitensolltenurdurchgeführt

werden,wenn GründegegeneineoraleBehandlungmitMethotrexatsprechen.Einei.v.-

GabesolltealsBolusinjektion erfolgen.

4.2Dosierung,Art undDauerderAnwendung

1.) fürdieAnwendungsgebieteinderOnkologie

MethotrexatsollnurvonÄrztenmitausreichenderErfahrunginderBehandlungder

betreffenden KrankheitenmitMethotrexatangewendetwerden.

DieDauerderBehandlungbestimmtderbehandelndeArztunterBerücksichtigungdes

Behandlungsprotokollsund derindividuellenTherapiesituation.

Methotrexatkannintravenös,intramuskuläroderintrathekalangewendetwerden.Im

RahmenderTherapiemithohenDosierungenwirdMethotrexatalskontinuierlichei.v.

Infusionangewendet(verdünntmitGlucoseinRinger-Laktat-Lösung,Glucosein

Ringer-Lösung,GlucoseinNatriumchlorid-Lösung,wässrigerGlucose-oderFructose-

Lösung, Ringer-Laktat-Lösung oder Natriumchlorid-Lösung).

Haut-undSchleimhautkontaktemitMethotrexatsindzuvermeiden.ImFalleeiner

KontaminationsollendiebetroffenenStellensofortmitreichlichWasserabgespültwerden.

DieBehandlungmitMethotrexathatzurVoraussetzung,dassderMethotrexat-

Serumspiegelbestimmtwerden kann.

Eshatsich bewährt,dieBehandlung mitMethotrexatwiefolgteinzuteilen:

NiedrigdosierteMethotrexat-Therapie:

Einzeldosisunter 100 mg/m² Körperoberfläche(KOF)

MittelhochdosierteMethotrexat-Therapie:

Einzeldosiszwischen100 mg/m²bis1000 mg/m²KOF

HochdosierteMethotrexat-Therapie:

Einzeldosisüber1000 mg/m²KOF

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Calciumfolinat

BeiMethotrexat-Dosierungenab100mg/m²KOFalsEinzeldosismussimAnschlussan

dieMethotrexat-Behandlung dieGabevon Calciumfolinat(Rescue) folgen.

Dosierung beiPatientenmit Einschränkung derNierenfunktion:

DieMethotrexat-DosierungensindbeieingeschränkterNierenfunktionentsprechendder

Kreatinin-Clearanceund demMethotrexat-Serumspiegelzu reduzieren.

Durch dieAnwendung von Methotrexatkann sichdieNierenfunktion verschlechtern.

DaMethotrexatvorwiegendrenaleliminiertwird,istbeiPatientenmiteingeschränkter

Kreatininclearancemiterhöhten,längeranhaltendenSerumkonzentrationenzurechnen,

dieschwereNebenwirkungenzurFolgehabenkönnen.Dieentsprechenden

DosierungsschematasolltendaherbeieingeschränkterNierenfunktionentsprechendder

Kreatinin-ClearanceunddemVerlaufdesMethotrexat-Serumspiegelswiefolgt

angepasstwerden:

Kreatinin-Clearance>80 ml/min

angegebeneStandarddosis

Kreatinin-Clearance=80 ml/min 75 % der angegebenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance=60 ml/min 63 % der angegebenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance<60 ml/min

Anwendung einerAlternativtherapie

Dosierung beiPatientenmit pathologischenFlüssigkeitsansammlungen:

MethotrexatwirdnurlangsamauspathologischenFlüssigkeitsansammlungenin

KörperhöhlenwieAszitesoderPleuraerguß(sog.”thirdspace”)ausgeschieden,waszu

einerverlängertenPlasmaeliminations-HalbwertszeitunderhöhterToxizitätführt.Bei

Patientenmitausgeprägtem”thirdspace”Kompartimentistesratsam,diesesvoreiner

Methotrexat-Therapiedurch Punktionzu entfernen.

DieMethotrexat-DosierungsollteabhängigvomVerlaufdesMethotrexat-

Serumspiegelsreduziertwerden.

Dosierung beiPatienteninhöheremLebensalter:

DieklinischePharmakologievonMethotrexatistbeiPatienteninhöheremLebensalter

nichtvollständiguntersucht.ÄlterePatientensolltenunterderBehandlungmit

Methotrexatbesondersengmaschigüberwachtwerden,ummöglicheNebenwirkungen

frühzeitigzuerkennen.DaaufgrunddeshöherenAltersdieLeber-und

NierenfunktionsleistungenvermindertunddiekörpereigenenFolatreservenreduziert

seinkönnen,solltenhierrelativniedrigeDosierungenvonMethotrexatangewandt

werden.FürPatientenhöherenAlters(ab55Jahren)werdenteilweisemodifizierte

Therapieprotokollez.B. zur Behandlung derALLangewendet.

Dosierung beiKindern:

BeiderAnwendungvonMethotrexatbeiKindernistmitbesondererVorsichtundnach

denentsprechendenTherapieprotokollen vorzugehen.

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EmpfohleneKontrolluntersuchungenundSicherheitsmaßnahmen:

HierzuistAbschnitt4.4”WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung”

zubeachten.

WährendeinerMethotrexatbehandlungmüssenPatientenengmaschigüberwacht

werden, damitVergiftungserscheinungen schnellerkanntwerden können.

DieApplikations-undDosierungsempfehlungenfürdieAnwendungvonMethotrexatin

denverschiedenenAnwendungsgebietenvariierenstark.ImFolgendenwerden

exemplarischgebräuchlicheDosierungenbzw.bewährteTherapieprotokolleangegeben,die

sichinderTherapiederjeweiligenErkrankungalswirksamerwiesenhaben.Weitere

EinzelheitenbittenwirderFachliteraturzuentnehmen,dieaufAnfragezurVerfügung

gestelltwird.

SystemischeAnwendung vonMethotrexat:

inderTumor-Therapie:

Niedrigdosierte (Einzeldosis<100 mg/m² KOF) und

mittelhochdosierte (Einzeldosis100 mg/m² KOF- 1000 mg/m²KOF)

Methotrexat-Therapie

MaligneTrophoblasttumoren

Patientinnen mitguterPrognose("lowrisk”):Monotherapie:

MethotrexatineinerDosierungvon0,4mg/kgKörpergewicht(KG)i.m.anTag1bis5;

Wiederholungnach 7tägigerPause;oder

1mg/kgKGMethotrexati.m.anTag1,3,5und7;0,1mg/kgKGCalciumfolinati.m.

24 h nachjederMethotrexat-Gabe;Wiederholungnach 7-tägigerPause.

Patientinnen mitschlechter Prognose("high risk"):

AlsKombinationstherapieu.a.imRahmen desEMA/CO-Protokolls:

Methotrexati.v. inEinzeldosen von 300 mg/m²KOF

(Etoposid,Methotrexat/CalciumfolinatundActinomycinDinKursAsowie

CyclophosphamidundVincristininKursB).KursAundBwerdenalternierendalle7

Tageverabreicht(KursAanTag 1, KursB anTag 8, KursAanTag 15 usw.).

Mammakarzinome:

40mg/m²KOFMethotrexati.v.anTag1und8inKombinationmitCyclophosphamid

p.o. oderi.v. und Fluorouracili.v.analogdemCMF-Protokoll.

KarzinomeimKopf-Hals-Bereich:

40-60mg/m²KOFMethotrexatalsi.v.BolusinjektioneinmalwöchentlichalsMonotherapie.

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Non-Hodgkin-Lymphome:

MethotrexatwirdbeiderBehandlungvonNon-Hodgkin-LymphomenimKindes-und

ErwachsenenalterimRahmenkomplexerTherapieprotokolleangewendet.Der

histologischeTyp,dasKrankheitsstadium,unddasLebensaltersindbeiderAuswahl

einer geeignetenund bewährtenKombinationstherapiezu berücksichtigen.

BeilymphoblastischenLymphomenimKindes-undErwachsenenalterkanneine

spezielleBehandlungnacheinemfürakutelymphatischeLeukämienentwickelten

Protokollangezeigtsein.IndiesenspeziellenFällensinddieindenentsprechenden

Protokollen angegebenenEmpfehlungen zu beachten.

-imKindesalter:siehehochdosierteMethotrexattherapie

-imErwachsenenalter:

vonintermediäremundhohemMalignitätsgrad:

MethotrexatwirdimRahmendesProMACE-CytaBOM-Protokolls(Kombinationstherapie

mitPrednison,Doxorubicin,Cyclophosphamid,Etoposid,Cytarabin,Bleomycin,

Vincristin,Methotrexat/Calciumfolinat)inEinzeldosenvon120mg/m²KOFangewendet.

AkutelymphatischeLeukämien

MethotrexatinniedrigerDosierungwirdimRahmenkomplexerTherapieprotokollezur

RemissionserhaltungimKindes-undErwachsenenalterangewendet(z.B.Protokollder

GermanProspectiveMulticenterStudyGroupfortheTreatmentofAdultALL,

”GMALL”bzw.der BFM-Studiengruppes.u.).

ÜblicheEinzeldosenliegenimBereich von 20 bis40 mg/m² KOFMethotrexat.

HochdosierteMethotrexat-Therapie

(Einzeldosis>1000 mg/m²KOF)

IndenverschiedenenAnwendungsgebietenderhochdosiertenMethotrexat-Therapie

habensichjeweilsmehrereunterschiedlichePolychemotherapienunterEinschlussvon

Methotrexatalswirksamerwiesen.KeinesdieserTherapieprotokollekanngegenwärtig

alsStandardtherapiebezeichnetwerden.DadieApplikations-und

DosierungsempfehlungenfürdieTherapiemitMethotrexatinhoherDosierung

variieren,könnennurbeispielhaftgebräuchlicheTherapieschemataangegebenwerden.

WeitereEinzelheitenbittenwirderFachliteraturbzw.denspeziellen

Therapieprotokollenzu entnehmen.

ZuSicherheits-undKontrollmaßnahmenbeihochdosierterMethotrexat-Therapiesinddie

”WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung”(Abschnitt4.4)zubeachten.

DerMethotrexat-SerumspiegelistwährendundnacheinerTherapiemitMethotrexatin

hoherDosierungregelmäßigzukontrollieren.DieZeitpunktefürKontrollenunddie

GrenzwertefürtoxischeMethotrexat-Serumspiegel,dieMaßnahmenwieu.a.die

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ErhöhungderCalciumfolinat-Dosisund/oderdieErhöhungderintravenösen

Flüssigkeitszufuhrerfordern, sind deneinzelnenTherapieprotokollenzu entnehmen.

ImAnschlussaneineTherapiemitMethotrexatinhoherDosierungisteine

Calciumfolinat-Schutztherapie(Rescue)durchzuführen.(Siehehierzuauch4.4

”WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfür dieAnwendung”).

Osteosarkome

MethotrexatwirdbeiOsteosarkomenimRahmenunterschiedlicherKombinations-

therapieninEinzeldosenimBereichvon6bis12g/m²KOFalsi.v.-Infusion

angewendet.EinzelheitensindbewährtenTherapieprotokollen,u.a.demaktuellen

Protokollder Co-operativeOsteosarcomaStudiesCOSSzu entnehmen.

Non-Hodgkin-Lymphome:

imKindesalter:

Dosierungsbereich:Einzeldosenvon 300 mg/m²KOFbis5 g/m² KOFalsi.v.-Infusion.

EinzelheitensindbewährtenTherapieprotokollen,z.B.denaktuellenProtokollender

NHL-BFM-Studiengruppe(Berlin-Frankfurt-Münster-Studiengruppe)fürdiejeweiligen

histologischenTypen zuentnehmen.

PrimärimZentralnervensystemlokalisierteNon-Hodgkin-Lymphome:

ZurTherapieprimärimZNSlokalisierterLymphomekannkeineinheitlichesTherapie-

undDosierungsschemaangegebenwerden.InStudienhabensichDosierungenvon

mindestens1500mg/m 2 bis4000mg/m 2 KOFMethotrexati.v.alsEinzeldosisüber

mehrereZyklenalsMonotherapieoderinKombinationmiteinerStrahlentherapie

und/oderintrathekalverabreichtemMethotrexatodermitanderenchemotherapeutisch

wirksamenArzneimittelnalswirksamerwiesen.Einzelheitensindderspeziellen

Fachliteratur zuentnehmen.

ZurTherapieprimärimZentralnervensystemlokalisierterNon-Hogkin-Lymphomebei

PatientenmitImmunsuppression,z.B.infolgeeinerHIV-Infektion,wirdaufdie

spezielleFachliteratur verwiesen.

AkutelymphatischeLeukämien:

MethotrexatinhoherDosierunghatsichimRahmenunterschiedlicher

TherapieprotokollederALLinsbesonderezursystemischenProphylaxeundTherapie

derMeningeosisleucaemicaalswirksamerwiesen.

BeiderAuswahleinergeeignetenundbewährtenKombinationstherapiesinddie

ZugehörigkeitzudenunterschiedlichenRisikogruppenundimmunologischen

SubgruppensowiedasLebensalterzuberücksichtigen.BeiderALLvomB-ZellTyp

werden besondereTherapieprotokolleangewendet.

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-ALLimKindesalter:ÜblicheEinzeldosenliegenimBereichvon1g/m²KOFbis5

g/m²KOF(imRahmender Konsolidierungstherapie).

EinzelheitensindbewährtenTherapieprotokollenfürdieBehandlungderALLim

Kindesalter,z.B.demaktuellenProtokollALL-BFM(derBerlin-Frankfurt-Münster

Studiengruppe) zu entnehmen.

-ALLimErwachsenenalter:ZurAnwendungvonMethotrexatinhoherDosierung

beiderALLimErwachsenenalterwirdaufdieaktuellenTherapieprotokolleder

GMALL-Studiengruppeverwiesen.AngewendetwurdenjenachhistologischemTyp

beispielsweiseEinzeldosenvon 1,5 g/m² KOF.

b) IntrathekaleAnwendung:

IntrathekaldürfennurVerdünnungenmethotrexathaltigerArzneimittelangewendet

werden,dieeineMethotrexat-Konzentrationvonhöchstens5mg/mlnicht

überschreiten.

ZurProphylaxeundTherapiederMeningeosisleucaemicabzw.zurTherapiederprimär

zerebralenZNS-LymphomehatsichdieintrathekaleAnwendungvonMethotrexatals

wirksamerwiesen.Einzelheiten,z.B.zurKombinationderintrathekalenMethotrexat-

ApplikationmitweiterenintrathekalodersystemischangewandtenArzneimittelnoder

mitRadiotherapie, sind derspeziellen Fachliteratur zuentnehmen.

BeiintrathekalerAnwendungistMethotrexatnachdemAlterzudosieren,dadas

Liquorvolumenengermitdem-altersabhängigen-VolumendesGehirnsalsmitder

Körperoberflächeoder demGewichtkorreliert.

Kinderunter einemJahr: 6 mgMethotrexatintrathekal,

KinderimAlter von einemJahr: 8 mgMethotrexatintrathekal,

KinderimAlter von 2 Jahren: 10 mgMethotrexatintrathekal,

KinderimAlter von 3 bis8 Jahren: 12 mgMethotrexatintrathekal,

Patientenälterals8 Jahre: 12 mgbismaximal15 mg

Methotrexatintrathekal.

Zeitpunkt,HäufigkeitundAnwendungsdauerderintrathekalenMethotrexat-Injektionen

bestimmtderbehandelndeArztunterBerücksichtigungvonspeziellen

Therapieprotokollenund der individuellenTherapiesituation.

NachVerdünnungdesmethotrexathaltigenArzneimittelssolltedieKonzentrationvon

maximal5mg/mlMethotrexatfürdieintrathekaleAnwendungnichtüberschrittenwerden.

EineentsprechendeVerdünnung solltemitWasser für Injektionszwecke,Laktat-(1/6molar)

bzw.Ringer-Laktat-Lösung,bevorzugtElliot-B-Lösungvorgenommenwerden.

ZurintrathekalenInjektionhochkonzentrierterMethotrexat-Lösungen(z.B.Verdünnung

auf25 mg/ml)liegen bisher nur wenigErfahrungen vor.

2.) inderRheumatologie

DieInjektionvonMethotrexatCancernova25mgerfolgteinmalwöchentlich.Aufdie

BesonderheitdereinmalwöchentlichenGabeistderPatient/diePatientinausdrücklich

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hinzuweisen.Esempfiehltsich,einenbestimmtenWochentagalsTagderInjektion

festzulegen.

DieMethotrexatCancernova25mg-BehandlungderchronischenPolyarthritis-und

derschwerstenFormenderPsoriasisstelleneinelängerfristigeBehandlungdar.Nach

ErreichendesgewünschtenTherapieergebnissessollte,soweitmöglich,dieDosierung

schrittweisereduziertwerdenbiszurniedrigstenbeimeinzelnenPatientennoch

wirksamenErhaltungsdosis.

AufgrundderimAltervermindertenNieren-undLeberfunktionsleistungenund

niedrigerFolatreservensollenimhöherenLebensalterrelativniedrigeDosierungen

angewendetwerden.

RheumatoideArthritis:

DieempfohleneInitialdosisbeträgt7,5mgMethotrexateinmalwöchentlichoral,als

intramuskuläreoder intravenöseApplikation.

DieoraleDosiskannauchaufdreiEinzelgabenzuje2,5mgMethotrexatverteilt

werden, dieeinmalwöchentlichjeweilsimAbstandvon 12 Stunden genommen werden.

JenachKrankheitsaktivitätkannbeiguterVerträglichkeitdieInitialdosisschrittweise

um2,5mggesteigertwerden.EineWochendosisvon20mgMethotrexatsollteim

Allgemeinennichtüberschrittenwerden.NachErreichendesgewünschten

Therapieergebnissessollte-soweitmöglich-dieDosierungschrittweisereduziert

werden biszurniedrigstennoch wirksamenErhaltungsdosis.

MiteinemAnsprechenaufdieTherapiebeichronischerPolyarthritisistetwanach4–8

Wochenzurechnen.NachAbsetzenderBehandlungkanneszueinemWiederauftreten

derSymptomekommen.

SchwersteFormenderPsoriasis:

EmpfohleneInitialdosis(bezogenaufeinendurchschnittlichenErwachsenenvon70kg

Körpergewicht):EswirdeineeinmaligeTestdosisvon 2,5bis5mgzurAbschätzungder

Toxizitätempfohlen.

BeiunverändertenLaborparameterneineWochespäterFortführungmitca.7,5mg.Die

DosiswirdunterÜberwachungderLaborparameterschrittweise(inSchrittenvon5-

7,5mgproWoche)gesteigert,biseinoptimalesTherapieergebniserreichtwird.Eine

Wochendosisvon 30 mg Methotrexatsollteimallgemeinennichtüberschritten werden.

EinAnsprechenderTherapietrittimallgemeinennach2–6Wochenein.Danachwird

dieTherapieentsprechenddesklinischenBildesunddenLaborparameterveränderungen

weitergeführtoder abgesetzt.

Dosierung beiPatienten miteingeschränkterNierenfunktion:

BeiverminderterNierenfunktionsleistungsolltedieMethotrexat-Dosiswiefolgt

angepasstwerden:

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Kreatinin-Clearance>80 ml/min angegebeneStandarddosis

Kreatinin-Clearance=80 ml/min 75 % der angegebenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance=60 ml/min 63 % der angegebeneStandarddosis

Kreatinin-Clearance<60 ml/min Verwendung einerAlternativtherapie

4.3Gegenanzeigen

MethotrexatCancernova25 mgdarfnicht angewendetwerdenbei:

bekannterÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffMethotrexatodereinender

sonstigenBestandteiledesArzneimittels

schweren und/oderbestehendenaktiven Infektionen

Stomatitiden,UlzeradesMagen-Darm-Traktes

ausgeprägten Leberfunktionseinschränkungen

ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance<60 ml/min)

FunktionsstörungendeshämatopoetischenSystems(z.B.nachvorangegangener

Radio-oder Chemotherapie)

Immundefizienz

erhöhtem Alkoholkonsum

SchwangerschaftundStillzeit(sieheauchAbschnitt4.6”Schwangerschaftund

Stillzeit”)

WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

DieBehandlungsolltenurvoneinemArztmitausreichenderErfahrunginder

Behandlung der betreffendenKrankheitmitMethotrexatdurchgeführtwerden.

WegenderMöglichkeitschwerwiegendertoxischerReaktionen(dietödlichsein

können)beiderBehandlungvonPatientenmitTumorerkrankungen,sollteMethotrexat

insbesondereinmittlerenundhohenDosierungennurbeiPatientenmit

lebensbedrohlichenTumorerkrankungeneingesetztwerden.EswurdeüberTodesfälle

unterderTherapiemitMethotrexatbeiderBehandlungvonTumorerkrankungen

berichtet.

WährendeinerBehandlungmitMethotrexatmüssendiePatientenengmaschig

beobachtetwerden, damitVergiftungserscheinungenschnellerkanntwerden können.

DiePatientensolltenüberdenmöglichenNutzenunddieRisiken(einschließlichder

frühenAnzeichenundSymptomevonToxizität)einerMethotrexat-Therapieaufgeklärt

werden.FernersindsieüberdieNotwendigkeit,beimAuftretenvon

VergiftungserscheinungenunmittelbardenArztaufzusuchensowieüberdienachfolgend

notwendigeÜberwachungderVergiftungserscheinungen(inkl.regelmäßigerLabortests)

zuunterrichten.

DerEinsatzvonHochdosisregimenzurTherapieneoplastischerErkrankungen

außerhalbderzugelassenenIndikationenistinvestigativ;eintherapeutischerVorteil

hierfüristnichterwiesen.

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DasAbsetzenvonMethotrexatführtnichtimmerzueinervollständigenRückbildung

aufgetretener Nebenwirkungen.

DieBehandlungmitMethotrexathatzurVoraussetzung,dassderMethotrexat-

Serumspiegelbestimmtwerden kann.

BeiPatientenmitpathologischenFlüssigkeitsansammlungeninKörperhöhlen

("thirdspace")wieAszitesoderPleuraergüssenistdiePlasmaeliminations-

HalbwertszeitvonMethotrexatverlängert.DiesesindvoreinerMethotrexat-Therapie

möglichstdurch Punktion zu entfernen.

BeimAuftretenvonulzerativerStomatitisoderDiarrhöen,Hämatemesis,

SchwarzfärbungdesStuhlsoderBlutimStuhlistdieTherapiezuunterbrechen,da

ansonsteneinehämorrhagischeEnteritisunddurchDarmperforationbedingte

Todesfälleauftretenkönnen.

BeiPatientenmitinsulinpflichtigemDiabetesmellitusistgrundsätzlicherhöhte

Vorsichtgeboten,weilsichunterMethotrexat-TherapievereinzelteineLeberzirrhose

ohneintermittierendenTransaminasenanstiegentwickelte.

BeiPatientenmitschnellwachsendenTumorenkannMethotrexatwieandere

zytostatischeArzneimittelein Tumorlysesyndrom induzieren.Geeignete

unterstützendeundpharmakologischeMaßnahmenkönnendieseKomplikation

verhindern oder mildern.

BeimZustandnachBehandlungmitArzneimittelnmitkumulativerMyelotoxizität

sowieBestrahlungenunterEinbeziehungdesKnochenmarksistaufeine

eingeschränkteKnochenmarkreservezuachten.Diesekanneineerhöhte

EmpfindlichkeitdesKnochenmarksgegenübereinerMethotrexat-Therapiemit

verstärkter Suppression deshämatopoetischen Systemszur Folgehaben.

BeilängerdauernderTherapiemitMethotrexatsindggf.Knochenmarksbiopsien

durchzuführen.

BeiStrahlentherapiewährendderAnwendungvonMethotrexatkanndasRisikofür

dasAuftreten einerWeichteil-oder Knochennekroseerhöhtsein.

BeigleichzeitigerGabevonnichtsteroidalenAntiphlogistikaundMethotrexatist

besondereVorsichtgeboten.IndiesemZusammenhangistüberschwerwiegende

NebenwirkungeneinschließlichTodesfällen,darunterunerwartetstarke

Knochenmarksuppression,aplastischeAnämieundgastrointestinaleToxizitätbesonders

nachGabevon hohen Methotrexat-Dosen berichtetworden.

WegenseinerhepatotoxischenWirkungistwährendeinerMethotrexat-Therapieauf

AlkoholkonsumunddieEinnahmevonhepatotoxischenundpotentiellhepatotoxischen

Mittelnzu verzichten.

MethotrexatkannakuteHepatitisundchronische,möglicherweisetödliche,

Lebertoxizität(FibrosenundZirrhosen)hervorrufen,imAllgemeinenerstnach

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längererAnwendung.AkuteErhöhungenderleberbezogenenEnzymewerdenhäufig

beobachtet.Diesesindgewöhnlichvorübergehendundasymptomatischundkeine

Vorboten für einenachfolgendeLebererkrankung.

Durchführung vonLeberbiopsien

BeiderlängerfristigenBehandlungschwersterFormenderPsoriasismit

MethotrexatCancernova25mgsolltenaufgrunddeshepatotoxischenPotenzials

Leberbiopsiendurchgeführtwerden.

Eshatsichalssinnvollerwiesen,zwischenPatientenmitnormalemunderhöhtem

Risikofür Leberschädenzu unterscheiden.

a)Patienten ohneRisikofaktoren:

EineLeberbiopsievordemErreicheneinerKumulativdosisvon1.0-1.5gistnach

gegenwärtigemmedizinischenWissensstand nichterforderlich.

b)Patienten mitRisikofaktoren:

Dazu gehörenprimär:

AnamnestischerAlkoholabusus

PersistierendeErhöhung der Leberenzyme

AnamnestischeLebererkrankung einschließlich chronischeHepatitisB oderC

Familienanamneseeiner erblichenLebererkrankung

und inzweiterLinie(mitwahrscheinlich geringerer Relevanz):

Diabetesmellitus

Adipositas

AnamnestischExpositiongegenüberhepatotoxischenArzneimittelnoder

Chemikalien

FürdiesePatientenwirdeineLeberbiopsiebeibzw.kurznachderInitiierungeinerTherapie

mitMethotrexatCancernova25mgempfohlen.DaeinkleinerProzentsatzderPatienten

ausverschiedenenGründendieTherapienach2-4Monatenabbricht,kanndieerste

BiopsiebiszueinemZeitpunktnachdieserInitialphaseaufgeschobenwerden.Siesollte

dannerfolgen,wenneinelängerfristigeTherapieangenommenwerdenkann.

WiederholteLeberbiopsiennachErreicheneinerKumulativdosisvonjeweils1,0-1,5g

werden empfohlen.

In denfolgenden Fällen kannvon einer Leberbiopsieabgesehen werden:

ÄlterePatienten

Patienten miteiner akutenErkrankung

PatientenmitKontraindikationfüreineLeberbiopsie(z.B.kardialeInstabilität,

Veränderungder Blutgerinnungsparameter)

Patienten mitgeringer Lebenserwartung

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BeiPatientenmitvorausgegangenerSchädelbestrahlungwurdenachintravenöser

Gabevon MethotrexatüberLeukenzephalopathieberichtet.

ChronischeLeukenzephalopathietratauchbeiPatientenauf,dieeinewiederholte

Methotrexat-HochdosistherapiemitCalciumfolinat-Rescueohnevorausgegangene

Schädelbestrahlungerhielten.

EsgibtHinweisedarauf,dassdiekombinierteAnwendungvonSchädelbestrahlungen

zusammenmitderintrathekalenAnwendungvonMethotrexatdieHäufigkeitdes

AuftretenseinerLeukenzephalopathieerhöht.(Sieheauchunter4.8”Nebenwirkungen

beiintrathekalerAnwendung”).

UnterhochdosierterMethotrexat-Therapiewurdeaucheinvorübergehendesakutes

neurologischesSyndrombeobachtet, welchessich u.a. inVerhaltensanomalien,fokalen

sensomotorischenSymptomen(einschließlichvorübergehenderErblindung)und

anomalenReflexenmanifestierenkann. DiegenaueUrsacheistunbekannt.

BeiPatientenimKindesaltermitakuterlymphatischerLeukämie(ALL),kann

nachBehandlungmitmittelhochdosiertemintravenösenMethotrexat(1g/m 2 KOF)eine

schwereNeurotoxizität(SchädigungdesNervensystems)auftreten,diesichhäufigals

generalisierteroder fokalerepileptischerAnfalläußert.

BeisymptomatischenPatientenwurdenindiagnostischenbildgebenden

UntersuchungengewöhnlichLeukenzephalopathieund/odermikroangiopathische

Kalzifizierungenbeobachtet.

BeiderakutenlymphatischenLeukämiekannMethotrexateinenSchmerzimlinken

Oberbauchverursachen(EntzündungderMilzkapseldurchZerstörungder

leukämischenZellen).

BesondereVorsichtistgeboten beiPatientenmiteingeschränkterLungenfunktion.

PulmonaleKomplikationen,AlveolitisoderPneumonitismitSymptomenwie

trockenerReizhusten,Fieber,Husten,Thoraxschmerzen,Dyspnoe,Hypoxämieund

InfiltratenimThoraxröntgenbildodereinewährendderMethotrexat-Therapie

auftretendeunspezifischePneumoniekönnenAnzeichenfüreinemöglicherweise

gefährlicheSchädigungmitmöglichemtödlichemAusgangsein.Lungenbiopsien

erbrachtenunterschiedlicheBefunde(z.B.interstitiellesÖdem,mononukleäreInfiltrate

odernicht-verkäsendeGranulome).BeiVerdachtaufdieseKomplikationenistdie

BehandlungmitMethotrexatsofortabzusetzenundeinesorgfältigeUntersuchung,u.a.

zumAusschlussvonInfektionenundTumorenerforderlich.DurchMethotrexat

induzierteLungenerkrankungenkönnenzujederZeitderTherapieakutauftreten,waren

nichtimmervollständigreversibelundwurdenschonbeigeringenDosenvon7,5

mg/Wocheberichtet.

WährendderMethotrexat-TherapiekönnenopportunistischeInfektionen

einschließlicheinerPneumocystiscariniiPneumonieauftreten,dietödlichverlaufen

können.WennsicheinPatientmitLungensymptomenvorstellt,solltedieMöglichkeit

einer PneumocystiscariniiPneumoniein Betrachtgezogenwerden.

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ÜberdasAuftretenschwerer,gelegentlichtödlichverlaufenderHautreaktionenwie

Stevens-Johnson-SyndromundtoxischeepidermaleNekrolyse(Lyell-Syndrom)nach

einmaliger oderkontinuierlicher Methotrexat-Gabewurdeberichtet.

PsoriatischeLäsionenkönnendurchUV-BestrahlunguntergleichzeitigerMethotrexat-

Therapieverschlechtern.DurchBestrahlunghervorgerufeneDermatitisund

SonnenbrandkönnenbeiAnwendungvonMethotrexatwiederauftreten(sog.„Recall“-

Reaktionen).

BeiderBehandlungderPsoriasismitMethotrexatnachdembereitsfrühereine

hochdosierteVitamin-A-Behandlungerfolgtist,sollteMehrotrexatnurmitbesonderer

Vorsichtund unterengmaschigerärztlicherKontrolleangewendetwerden.

UnterzytostatischerTherapieistnachImpfungmitLebendimpfstoffendasRisiko

einerInfektionerhöht.ImpfungenmitLebendvakzinensolltendaherbeiPatientenunter

Methotrexat-Therapievermiedenwerden.EsgibtBerichteüberdisseminierte

Kuhpocken-InfektionennachderPockenschutzimpfungvonPatientenunter

Methotrexat-Therapie.

Zytostatikakönnen dieAntikörperbildungnach Influenzaimpfungmindern.

MethotrexatkannwegenseinermöglichenWirkungaufdasImmunsystemImpf-und

Testergebnisse(immunologischeVerfahrenzurErfassungderImmunreaktion)

verfälschen.WährendeinerMethotrexat-TherapiedurchgeführteImpfungenkönnen

wirkungslossein.

MethotrexatsolltebeiPatientenmitfloridenInfektenmitbesondererVorsicht

eingesetztwerden.BeiPatientenmitoffensichtlichenbzw.labordiagnostisch

gesichertenImmunmangelsyndromenistMethotrexatkontraindiziert.

Beiinaktiven,chronischenInfektionen(z.B.Tuberkulose,HepatitisBoderC,

Gürtelrose)sollteMethotrexatnurmitbesondererVorsichtundunterengmaschiger

ärztlicher Kontrolleangewendetwerden.

GelegentlichwurdebeiderAnwendungvonniedrigdosiertemMethotrexatüberdas

AuftretenvonmalignenLymphomenberichtet,diesichineinigenFällennachdem

AbsetzenderTherapiemitMethotrexatzurückgebildethabenunddaherkeine

BehandlungmitZytostatikaerforderten.BeimAuftretenvonLymphomensolltedaher

erstdieMethotrexat-Therapieabgebrochenwerdenunderst,wenndasLymphomnicht

zurückgehteinegeeigneteTherapieeingeleitetwerden.

EineerhöhteInzidenzfürdasAuftretenvonLymphomenbeieinerMethotrexat-

Behandlung konntein einerneuerenUntersuchungnichtfestgestelltwerden.

FolgendeKontrolluntersuchungenundSicherheitsmaßnahmenwerdenempfohlen

(insbesonderebeiderTherapiemitMethotrexatinhoher Dosierung):

VorTherapiebeginnsolltenfolgendeUntersuchungendurchgeführtwerden:komplettes

BlutbildmitDifferentialblutbild,LeukozytenundThrombozyten,Leberenzyme(ALAT

GPT,ASATGOT,AP),Bilirubin,Serumalbumin,Nierenretentionstest(ggf.mit

Kreatinin-Clearance),Hepatitis-Serologie(A,B,C),ggf.Tuberkulose-Ausschlusssowie

Thorax-Röntgen.LungenfunktionstestskönnenbeiVermutungeinerLungenerkrankung

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bzw.beiVorliegenentsprechenderReferenzwerteausderEingangsuntersuchungvon

Nutzensein.

RegelmäßigeKontrollendesMethotrexat-SerumspiegelssindinAbhängigkeitvon

derDosierungbzw.demangewandtenTherapieprotokollerforderlich,insbesondere

währendundnacheinerTherapiemitMethotrexatinhoherDosierung(sieheauch

Abschnitt4.9”Überdosierung”.)HierdurchkanndieToxizitätundmöglicheMortalität

einer Methotrexat-Behandlung erheblichverringertwerden.

Patienten,dieunterpleuralenErgüssen,Aszites,VerschlussimGastrointestinaltrakt,

vorangegangenerCisplatin-Therapie,Dehydrierung,erhöhtemHarn-pHoder

beeinträchtigterNierenfunktionleiden,sindbesondersgefährdet,erhöhteodernur

verzögertsinkendeMethotrexat-Spiegelzuentwickelnundmüssenbesondersstreng

überwachtwerden.EinigePatientenkönnenauchohnediegenanntenerkennbaren

GründeeineverzögerteMethotrexat-Ausscheidunghaben.Esistwichtig,diese

Patienteninnerhalbvon48StundennachderTherapiezuidentifizieren,dasonstdie

Methotrexat-Toxizitätirreversibelsein kann.

EineCalciumfolinat-Schutztherapie(Rescue)istimAnschlussaneineTherapiemit

MethotrexatabeinerDosierungvon100mg/m 2 KOFdurchzuführen.JenachHöheder

Methotrexat-DosisundInfusionsdauersindunterschiedlicheCalciumfolinat-Dosen

erforderlichzumSchutzdesnormalenWechselgewebesvorschwerentoxischen

Nebenwirkungen.

EineadäquateCalciumfolinat-Rescuemussinnerhalbvon42bis48Stundennacheiner

Methotrexat-Therapieeingeleitetsein.DieKontrollenderMethotrexat-Spiegelsollten

dahermindestensnach24,48und72Stundenerfolgenundggf.nochweitergeführt

werden, umfestzulegen, wielangedieCalciumfolinat-Rescuefortgesetztwerdenmuss.

WährendderTherapiemitMethotrexatmusseineständigeKontrolledesBlutbildes,

einschließlichderThrombozyten-undLeukozytenzahl(täglichbiseinmalwöchentlich)

erfolgen.

DieLeukozyten-undThrombozytenzahlsolltevorBeginneinerKombinationstherapie

unterEinschlussvonMethotrexatinhoherDosierungüberdenimjeweiligenProtokoll

angegebenenMindestwertenliegen(Leukozyten1000bis1500/µl,Thrombozyten

50000 bis100000/µl).

LeukopenieundThrombopenietretenimAllgemeinen4bis14TagenachGabevon

Methotrexatauf.Seltenkommtes12bis21TagenachAnwendungvonMethotrexatzu

einerzweitenleukopenischenPhase.BeiderBehandlungneoplastischerErkrankungen

solltedieMethotrexat-Therapienurfortgesetztwerden,wenndermöglicheNutzendas

Risikoeiner schwerenMyelosuppression überwiegt.

ErsteAnzeichenfürdieselebensbedrohlichenKomplikationenkönnensein:Fieber,

Halsschmerzen,UlzerationenderMundschleimhaut,grippeartigeBeschwerden,starke

Abgeschlagenheit,Nasenblutenund Hautblutungen.

VorallemwährendderLangzeittherapiebeiälterenPatientenwurdeüber

megaloblastäreAnämienberichtet.

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Leber-undNierenfunktionsprüfungensowieUrinuntersuchungensolltenin

regelmäßigenAbständendurchgeführtwerden.

VorübergehendeAnstiegederTransaminasenaufdas2-3fachewerdenbei13-20%der

PatientenuntereinerMethotrexat-Therapiebeobachtet.DiesistinderRegelkeinGrund

füreineÄnderungdesTherapieschemas.JedochkönnenanhaltendeAnomaliender

leberbezogenenEnzymeund/odereinAbfalldesSerumalbuminseinAnzeichenfüreine

schwereLebertoxizitätsein.BeianhaltenderErhöhungderleberbezogenenEnzymeist

eineDosisreduktionbzw.eineUnterbrechungderTherapiezuerwägen.BeiPatienten

mitlängerbestehendenLeberfunktionsstörungensollteMethotrexatinjedemFall

abgesetztwerden.

DieEnzymbestimmungerlaubtkeineverlässlicheVoraussagederEntwicklungeiner

morphologischfassbarenLeberschädigung,d.h.auchbeinormalenTransaminasenkann

einenurhistologischnachweisbareLeberfibroseoderselteneraucheineLeberzirrhose

vorliegen.ImFalleanhaltenderErhöhungderleberbezogenenEnzymesollten

Dosisreduktionbzw. weitereTherapiepausen erwogen werden.

Durch dieAnwendung von Methotrexatkann sichdieNierenfunktionverschlechtern.

DieKontrollevonKreatinin,HarnstoffundElektrolyteninsbesonderebeider

TherapiemitMethotrexatinhoherDosierungwirdanTag2und3empfohlen,umeine

drohendeAusscheidungsstörungvon Methotrexatfrühzeitigzu erkennen.

DieTherapiemitMethotrexatkanneinakutesNierenversagenmitOligurie/Anurie

undAnstiegdesKreatininwerteszurFolgehaben.Diesistwahrscheinlichdurch

Präzipitation von Methotrexatund seiner Metabolitein denrenalenTubulibedingt.

LiegenHinweiseaufeineEinschränkungderNierenfunktionvor(z.B.ausgeprägte

NebenwirkungeneinervorausgegangenenMethotrexat-TherapieoderHarnabfluss-

störung),istdieKreatinin-Clearancezubestimmen.EineTherapiemitMethotrexatin

hoherDosierungsolltenurbeieinemKreatininwertimNormbereichdurchgeführt

werden.DaMethotrexatvorwiegendrenaleliminiertwird,istbeieingeschränkter

Kreatinin-ClearancemiteinerverzögertenEliminationzurechnen,dieschwere

NebenwirkungenzurFolgehabenkann.BeiErhöhungdesKreatinin-Wertessolltedie

Dosisreduziertwerden,beiSerum-Kreatinin-Wertenvonüber2mg/dlsolltekeine

TherapiemitMethotrexaterfolgen.BeigrenzwertigerNierenfunktionsleistung(z.B.in

höheremAlter)solltedieÜberwachunghäufigererfolgen.Diesgiltinsbesondere,wenn

zusätzlichArzneimittelgegebenwerden,diedieAusscheidungvonMethotrexat

beeinträchtigen,dieNierenschädigungenverursachen(z.B.nichtsteroidale

Antirheumatika) oderzu Blutbildungsstörungen führen können.

UrinausscheidungundpH-WertdesUrinssindwährendderMethotrexat-Infusionzu

überwachen.ZurReduzierungderrenalenToxizitätundzurProphylaxeeines

NierenversagensistimRahmenderTherapiemitMethotrexatinhoherDosierungeine

ausreichendeintravenöseFlüssigkeitszufuhrunddieAlkalisierungdesUrins(Urin-

pH 7) unbedingterforderlich.

Zustände,diezurDehydratationführenwieErbrechen,Diarrhöe,Stomatitis,können

dieToxizitätvonMethotrexataufGrunderhöhterWirkstoffspiegelsteigern.Indiesen

FällensolltedieAnwendungvonMethotrexatbiszumSistierenderSymptome

unterbrochen werden.

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EineInspektionderMundhöhleunddesRachensaufSchleimhautveränderungen

solltetäglicherfolgen.

EinebesondersstrengeÜberwachungdesPatientenistbeieinervorangegangenen

intensivenStrahlentherapie,reduziertemAllgemeinzustandsowiejugendlichemoder

hohemAltergeboten.

HäufigereKontrolluntersuchungenkönnenerforderlichseinzuBeginnder

Behandlung,beiDosisänderungoderwährendeinerPhase,indereinerhöhtesRisiko

fürerhöhteMethotrexat-Spiegelbesteht(z.B.Dehydratation,eingeschränkte

Nierenfunktion,zusätzlicheodererhöhteGabegleichzeitigverabreichterMedikamente

wiez.B. nichtsteroidaleAntirheumatika).

Anwendung beiKindern

BeiderAnwendungvonMethotrexatbeiderBehandlungvonKindernistbesondere

Vorsichtgeboten.DieBehandlungsolltesichnachdenspeziellfürKinderentwickelten

Therapieprotokollenrichten.

BeipädiatrischenPatientenmitakuterlymphatischerLeukämie(ALL),kannnach

BehandlungmitmittelhochdosiertemintravenösenMethotrexat(1g/m 2 KOF)eine

schwereNeurotoxizitätauftreten,diesichhäufigalsgeneralisierteroderfokaler

epileptischerAnfalläußert.

BeisymptomatischenPatientenwurdenindiagnostischenbildgebenden

UntersuchungengewöhnlichLeukenzephalopathieund/odermikroangiopathische

Kalzifizierungenbeobachtet.

Anwendung beiälterenPatienten

BesondereVorsichtistauchbeiPatienteninhöheremAltergeboten.DiePatienten

sollteninkurzenzeitlichenAbständenauffrüheZeicheneinerToxizitätuntersucht

werden.DieklinischePharmakologievonMethotrexatimhöherenLebensalteristnoch

nichtvollständiguntersucht.DieDosierungvonMethotrexatsollteandieaufgrunddes

höherenAltersverminderteLeber-undNierenfunktionsleistungenangepasstwerden.

FürPatientenhöherenAlters(ab55Jahren)sindteilweisemodifizierte

Therapieprotokollez.B. zur Behandlung derALLentwickeltworden.

Anwendung beiMännern

MethotrexatCancernova25mgkannerbgutschädigendwirken.Männern,diemit

Methotrexatbehandeltwerden,wirddaherempfohlen,währendderBehandlungundbis

zu6MonatendanachkeinKindzuzeugen.DaeineBehandlungmitMethotrexatzu

schwerwiegendenundmöglicherweiseirreversiblenStörungenderSpermatogenese

führenkann,solltensichMännervorTherapiebeginnüberdieMöglichkeiteiner

Spermakonservierungberaten lassen.

4.5 Wechselwirkungenmit anderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

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AnästhetikaaufStickoxidbasispotenzierendieWirkungvonMethotrexataufden

FolsäuremetabolismusundführenzuschwerernichtvoraussehbarerMyelosuppression

und Stomatitis. Dieskann durch Gabevon Calciumfolinatvermindertwerden.

L-AsparaginaseantagonisiertbeigleichzeitigerVerabreichungmitMethotrexatdie

Wirkungen von Methotrexat.

ColestyraminkanndienichtrenaleEliminationvonMethotrexatdurchUnterbrechung

desenterohepatischen Kreislaufserhöhen.

BeigleichzeitigerGabevonErythrozytenkonzentratenundMethotrexatisteine

besondereÜberwachungdesPatientenerforderlich.BeiPatienten,dienach

Methotrexatinfusionenüber24StundennachfolgendBluttransfusionenerhalten,kann

eineverstärkteToxizitätaufgrundverlängertanhaltenderhoherSerumkonzentrationen

von Methotrexatauftreten.

Arzneimittel,dieeinenFolatmangelverursachenund/oderdietubuläreSekretion

herabsetzen,wiez.B.Sulfonamide,Trimethoprim/Sulfamethoxazolhabenbei

gleichzeitigerMethotrexat-BehandlunginseltenenFällenzueinererhöhtenToxizität

(Knochenmarksuppression)vonMethotrexatgeführt.BesondereVorsichtistdaherauch

beibereitsbestehendemFolsäuremangelgeboten,daFolat-MangelzuständedieMetho-

trexat-Toxizitäterhöhenkönnen.AndererseitskanndiegleichzeitigeVerabreichungvon

Vitaminpräparaten,dieFolsäureoderihreDerivateenthalten,dieWirksamkeitvon

Methotrexatbeeinträchtigen(z.B.”Over-Rescue”).HochdosiertesCalciumfolinat

kanndieWirksamkeitvon intrathekalverabreichtemMethotrexatreduzieren.

DieHepatotoxizitätkannbeiregelmäßigemAlkoholkonsumoderderEinnahme

leberschädigenderMedikamente,z.B.Azathioprin,Leflunomid,Retinoide,

Sulfasalazin,erhöhtsein.Patienten,diezusätzlichhepatotoxischeMedikamente

einnehmenmüssen,solltenengmaschigüberwachtwerden.

KortikosteroideführtenbeiPatientenmitHerpeszosteroderpostherpetischen

NeuralgienundgleichzeitigerAnwendungvonMethotrexatinEinzelfällenzu

disseminiertemHerpeszoster.

GleichzeitigeAnwendungvonMercaptopurinundMethotrexatkannden

PlasmaspiegelvonMercaptopurinerhöhen,wahrscheinlichdurchHemmungder

MetabolisierungvonMercaptopurin,sodassbeigleichzeitigerAnwendungeine

Dosisanpassung erforderlichsein kann.

NichtsteroidaleAntiphlogistika(NSAs)solltennichtvoroderwährendeiner

Methotrexat-Hochdosistherapieverabreichtwerden.DiegleichzeitigeGabevoneinigen

NSAsundMethotrexatHochdosistherapieführtezuerhöhtenundlängeranhaltenden

Methotrexat-Serumspiegeln,wodurcheszuTodesfällenaufgrundschwerer

hämatologischer und gastrointestinalerToxizitätkam.

ImTierversuchführtennichtsteroidaleAntiphlogistikaeinschließlichSalicylsäurezu

einerReduzierungdertubulärenSekretionvonMethotrexatunddamitzueiner

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ErhöhungseinerToxizitätaufgrunderhöhterMethotrexat-Spiegel.DahersolltenNSAs

und niedrig dosiertesMethotrexatnur mitVorsichtgleichzeitigangewendetwerden.

OraleAntibiotikawieTetrazyklineundnicht-resorbierbareBreitbandantibiotika

könnendieintestinaleResorptionvonMethotrexatreduzierenoderden

enterohepatischenKreislaufbeeinflussen,indemsiedieDarmfloraunddendurch

BakterienbedingtenMethotrexat-Metabolismushemmen.

PenicillineundSulfonamidekönnendierenaleClearancevonMethotrexatim

Einzelfallreduzieren,sodasssowohlnachhochdosierteralsauchnachniedrigdosierter

Methotrexat-GabeerhöhteSerumkonzentrationenvonMethotrexatmitgleichzeitiger

hämatologischer und gastrointestinalerToxizitätauftretenkönnen.

EineVerminderungdesPhenytoin-PlasmaspiegelswurdebeiPatientenmitakuter

lymphatischerLeukämiewährendeinerInduktionstherapiebeobachtet,dieneben

Prednison,Vincristinund6-MercaptopurinauchMethotrexatinhoherDosierungmit

Calciumfolinat-Rescuebeinhaltete.

PyrimethaminoderCotrimoxazolangewendetinKombinationmitMethotrexatkann

Panzytopenienverursachen,wahrscheinlichdurchadditiveHemmungder

DihydrofolsäurereduktasedurchdiesSubstanzenundMethotrexat(Interaktionen

zwischenSulfonamidenund Methotrexats.o.).

DieGabevonProcarbazinwährendeinerhochdosiertenMethotrexat-Therapieerhöht

dasRisikoeiner Einschränkung der Nierenfunktion.

DiegleichzeitigeGabevonProtonenpumpenhemmern(Omeprazol,Pantoprazol,

Lansoprazol)kannzueinerVerzögerungoderHemmungderrenalenEliminationvon

Methotrexatund damitzu einer indirektenDosiserhöhung führen.

Patienten,diegleichzeitigmitRetinoiden,z.B.Etretinat,undMethotrexatbehandelt

werden,solltenengmaschigaufeinemöglicherweiseerhöhteHepatotoxizitätuntersucht

werden.

BeiStrahlentherapiewährendderAnwendungvonMethotrexatkanndasRisikofür

dasAuftreten einerWeichteil-oder Knochennekroseerhöhtsein.

GleichzeitigeAnwendungvonTheophyllininKombinationmitMethotrexatkanndie

Theophyllin-Clearancevermindern.EineregelmäßigeBestimmungdesTheophyllin-

Plasmaspiegelsistdaher erforderlich.

DurchVerdrängungvonMethotrexatausderPlasmaeiweißbindungkönnen

folgendeArzneimitteleinegesteigerteToxizitätvonMethotrexatbewirken:

Amidopyrinderivate,para-Aminobenzoesäure,Barbiturate,Doxorubicin,orale

Kontrazeptiva,Phenylbutazon,Phenytoin,Probenecid,Salizylate,Sulfonamide,

TetrazyklineundTranquilizer.DieseArzneimittelsteigerndiebiologischeVerfügbarkeit

vonMethotrexat(indirekteDosiserhöhung)undkönnendessenToxizitäterhöhen.Die

gleichzeitigeAnwendung von Methotrexatsolltedaher sorgfältigüberwachtwerden.

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EineVerminderungdertubulärenSekretionundinfolgedesseneineSteigerungder

ToxizitätvonMethotrexatinsbesondereimniedrigenDosierungsbereichkönnen

folgendeArzneimittelbewirken:para-Aminohippursäure,nicht-steroidale

Antiphlogistika,Probenecid,Salizylate,Sulfonamideundandereschwacheorganische

Säuren.DiegleichzeitigeAnwendungvon Methotrexatsolltedahersorgfältig überwacht

werden.

EineVerstärkungderNephrotoxizitätkannbeiKombinationvonHochdosis-

MethotrexatmiteinempotentiellnephrotoxischenChemotherapeutikum(z.B.Cisplatin)

auftreten.

BeieinerVorbehandlungmitArzneimitteln,diemöglicheNebenwirkungenaufdas

Knochenmarkaufweisen(z.B.Amidopyrin-Derivate,Chloramphenicol,Phenytoin,

Pyrimethamin,Sulfonamide,Trimethoprim-Sulfamethoxazol,Zytostatika),istdie

MöglichkeitausgeprägterStörungenderHämatopoesedurchdieTherapiemit

Methotrexatzu beachten.

4.6 Anwendung währendSchwangerschaft undStillzeit

Schwangerschaft

MethotrexatsolltewährendderSchwangerschaftnichtangewendetwerden,da

HinweiseaufeinteratogenesRisiko(kraniofaziale,kardiovaskuläreundExtremitäten-

Fehlbildungen)beimMenschenvorliegen.BeiFrauenimgebärfähigenAltersollte

deshalbvorBeginnderTherapiemitgeeignetenMaßnahmenz.B.

SchwangerschaftstestseinebestehendeSchwangerschaftsicherausgeschlossen werden.

DaFrauenwährendundmindestens3MonatenacheinerBehandlungmitMethotrexat

nichtschwangerwerdendürfen,sollteeinewirksameEmpfängnisverhütung

praktiziertwerden.

TrittwährendderBehandlungeineSchwangerschaftein,oderistdieBehandlungeiner

schwangerenPatientinunbedingterforderlich,sollteeinemedizinischeBeratungüber

dasmitderBehandlungverbundeneRisikovonschädigendenWirkungenfürdasKind

erfolgen und dieBehandlungnur begonnen werden, wenn der NutzendasRisiko für den

Fötusaufwiegt.

DaMethotrexaterbgutschädigendwirkenkann,wirdallenFrauen,dieeinen

Kinderwunschhaben,empfohlen,möglichstbereitsvorTherapiebeginneinegenetische

Beratungsstelleaufzusuchen.

Stillzeit

DaMethotrexatin dieMuttermilch übergeht, darf während derBehandlungnichtgestillt

werden.IsteineBehandlungmitMethotrexatwährendderStillzeitzwingend

notwendig,mussabgestilltwerden(sieheauchAbschnitt4.3 "Gegenanzeigen”).

Auswirkungenauf dieVerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

DabeiderAnwendungvonMethotrexatzentralnervöseNebenwirkungenwie

MüdigkeitundSchwindelauftretenkönnen,kannimEinzelfalldieFähigkeitzum

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FahreneinesKraftfahrzeugsund/oder zumBedienenvon Maschinen eingeschränktsein.

DiesgiltinverstärktemMaßeimZusammenwirken mitAlkohol.

4.8 Nebenwirkungen

InzidenzundSchwerevonNebenwirkungensindinderRegelabhängigvonDosierung,

AnwendungsartundDauerderMethotrexat-Behandlung.Daesjedochauchunter

niedrigerDosierungundjederzeitwährendderTherapiezuschwerwiegenden

Nebenwirkungenkommenkann,isteineregelmäßigeÜberwachungdurchdenArztin

kurzenzeitlichenAbständenunerlässlich.DiemeistenNebenwirkungensindreversibel,

wennsiefrühzeitigerkanntwerden.Einigederu.g.schwerwiegendenNebenwirkungen

könnenjedoch insehr seltenenFälleneinen plötzlichenTod zurFolgehaben.

BeimAuftretenvonNebenwirkungensolltenjenachderenSchweregradundIntensität

ggf.dieDosierungreduziertoderdieTherapieunterbrochenundgeeignete

Gegenmaßnahmenergriffenwerden(sieheAbschnitt4.9Absatz”Therapiemaßnahmen

beiÜberdosierung”).BeiWiederaufnahmeeinerMethotrexattherapiesolltediesemit

VorsichtweitergeführtwerdenuntereingehenderBegutachtungderNotwendigkeitder

TherapieundmiterhöhterWachsamkeitfürdasmöglicheWiederauftretenvonToxizität.

MyelosuppressionundMukositisstellenimAllgemeinendiedosisbegrenzenden

toxischenWirkungendar.IhreSchwereistabhängigvonderDosierung,derArtund

DauerderAnwendungvonMethotrexat.Mukositistrittca.3 -7TagenachMethotrexat-

Anwendung auf, Leuko-undThrombopenie4-14TagenachMethotrexat-Anwendung.

MyelosuppressionundMukositissindbeiPatientenmitungestörten

Eliminationsmechanismen imAllgemeinen innerhalb von 14Tagen reversibel.

DieamhäufigstenberichtetenNebenwirkungensindThrombozytopenie,Leukopenie,

Stomatitis,Bauchschmerzen,Anorexie,ÜbelkeitundErbrechen(voralleminnerhalb

derersten24-48StundennachGabevonMethotrexat),eineerniedrigteKreatinin-

ClearancesowieeinAnstiegderLeberenzyme(ALAT[GPT],ASAT[GOT]),der

alkalischenPhosphataseund desBilirubins.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitsangaben

zugrundegelegt:

Sehrhäufig: 10%

Häufig: 1% und <10%

Gelegentlich: 0,1% und <1%

Selten:

0,01% und <0,1%

Sehrselten:

<0,01% einschließlichgemeldeterEinzelfälle

Infektionenund parasitäreErkrankungen

Häufig:Herpeszoster

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Gelegentlich:OpportunistischeInfektionen,dietödlichverlaufenkönnen,einschließlich

Lungenentzündungen

Selten:Sepsis

Sehrselten:Nokardiose,Histoplasma-Mykose,Cryptococcus-Mykose,Herpessimplex-

Hepatitis,disseminierterHerpessimplex,tödlichverlaufendeSepsis,Cytomegalievirus-

Infektionen (u. a.Pneumonien).

Gutartige,bösartigeund unspezifischeNeubildungen

Gelegentlich:MaligneLymphome(sieheauchunter4.4”Warnhinweiseund

Vorsichtsmaßnahmen für dieAnwendung”.)

Sehrselten:Tumorlysesyndrom

ErkrankungendesBlut- und Lymphsystems

Sehrhäufig:Thrombozytopenie,Leukopenie

Häufig:Anämiebishin zurPanzytopenie, Myelosuppression bishin zurAgranulozytose

Selten:MegaloblastäreAnämie

Sehrselten:AplastischeAnämie,Eosinophilie,Neutropenie,Lymphadenopathieund

lymphoproliferativeErkrankungen

ErsteAnzeichenfürdiese,ineinigenFällenlebensbedrohlichen,Komplikationen

könnensein:Fieber,Halsschmerzen,UlcerationenderMundschleimhaut,grippeartige

Beschwerden,starkeAbgeschlagenheit, Nasenblutenund Hautblutungen.

ErkrankungendesImmunsystems

Gelegentlich:AllergischeReaktionen,anaphylaktischerSchock,allergischeVaskulitis,

Fieber, Immunsuppression

Sehrselten:Hypogammaglobulinämie

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:Diabetesmellitus

PsychiatrischeErkrankungen

Gelegentlich:Depressionen

Selten:Stimmungsschwankungen, vorübergehendeWahrnehmungsstörungen

ErkrankungendesNervensystems

Häufig:Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit

Gelegentlich:Krampfanfälle,Enzephalopathie/Leukenzephalopathie(beiparenteraler

Anwendung), Hemiparese,Schwindel,Verwirrtheit,

Selten:Parese,Sprachstörungen,einschließlichDysarthrieundAphasie,Myelopathie

(nachlumbalerApplikation)

Sehrselten:UngewöhnlichekranialeSinneswahrnehmungen,Muskelschwäche,

SchmerzenundParästhesienindenExtremitäten,Geschmacksveränderungen,akute

aseptischeMeningitismitMeningismus

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InEinzelfällenwurdenachintrathekalerAnwendungeineDruckerhöhungdesLiquor

cerebrospinalisbeobachtet.

Augenerkrankungen

Selten:Sehstörungen(verschwommenesSehen,Schleiersehen),schwerwiegende

Sehstörungenvon unbekannterÄtiologie

Sehrselten:PeriorbitaleÖdeme,Blepharitis,EpiphoraundPhotophobie,

Konjunktivitis,vorübergehendeErblindung, Sehverlust

Herzerkrankungen

Selten:Hypotonie

Sehrselten:Perikarderguss, Perikardtamponade, Perikarditis

Gefässerkrankungen

Gelegentlich:Vaskulitis(alsschweretoxischeErscheinung)

Selten:ThromboembolischeEreignisse(einschließlicharteriellerThrombose,zerebraler

Thrombose,Thrombophlebitis,tieferVenenthrombose,Retina-Venenthromboseund

Lungenembolie)

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsund desMediastinums

Häufig:LungenkomplikationenaufderGrundlageeinerinterstitiellenPneumonitis,

Alveolitis,diezumTodführenkönnen.(sieheauch4.4”Warnhinweiseund

Vorsichtsmaßnahmen für dieAnwendung”)

Gelegentlich:Lungenfibrose, Pleuraerguss

Selten:Pharyngitis

Sehrselten:ChronischeinterstitielleobstruktiveLungenerkrankungen,Asthma

bronchiale-ähnlicheReaktionenmitHusten,DyspnoeundpathologischemBefundim

Lungenfunktionstest,Pneumocystis-carinii-Pneumonie.

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig:Stomatitis,Bauchschmerzen,Anorexie,Übelkeit,Erbrechen(vorallem

innerhalb derersten 24-48 Stundennach Gabevon Methotrexat)

Häufig:Diarrhoe

Gelegentlich:GastrointestinaleUlzerationenund Blutungen,Pankreatitis

Selten:Enteritis, Gingivitis, Melaena

Sehrselten:Hämatemesis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehrhäufig:AnstiegderLeberenzyme(ALAT[GPT],ASAT[GOT],deralkalischen

Phosphataseund desBilirubins

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Gelegentlich:Leberverfettung,chronischeLeberfibroseundLeberzirrhose,Abfalldes

Serumalbumins

Selten:Hepatotoxizität,akuteHepatitis

Sehrselten:ReaktivierungeinerchronischenHepatitis,akuteLebernekrose,akuter

Leberzerfall,Leberversagen

Siehehierzu:HinweisezurLeberbiopsieimAbschnitt4.4„Warnhinweiseund

Vorsichtsmaßnahmen für dieAnwendung“

ErkrankungenderHautund desUnterhautzellgewebes

Häufig:Exantheme,Erytheme, Juckreiz

Gelegentlich:Alopezie,Stevens-Johnson-Syndrom,toxischeepidermaleNekrolyse

(Lyell-Syndrom),herpetiformeHauteruptionen,Photosensibilität,Urtikaria,verstärkte

Pigmentierungder Haut,Wundheilungsstörungen

Selten:Akne,Hautulzerationen,Ekchymosen,Erythemamultiforme,Nodulosis,

schmerzhafteErosionenvonpsoriatischerPlaque,verstärktePigmentierungderNägel,

Onycholyse, Zunahmevon Rheumaknoten

Sehrselten:Furunkulosis,Teleangiektasie,akuteParonychie

PsoriatischeLäsionenkönnendurchUV-BestrahlunguntergleichzeitigerMethotrexat-

Therapieverschlechtern.DurchBestrahlunghervorgerufeneDermatitisund

SonnenbrandkönnenbeiAnwendungvonMethotrexatwiederauftreten(sog.”Recall”-

Reaktionen)

ErkrankungenderSkelettmuskulaturdesBindegewebesund derKnochen

Gelegentlich:Arthralgie/Myalgie, Osteoporose

Selten:Belastungsfraktur

ErkrankungenderNierenund Harnwege

Sehrhäufig:ErniedrigteKreatinin-Clearance

Gelegentlich:SchwereNephropathie,Nierenversagen,ZystitismitUlzerationen,

Blasenentleerungsstörungen, Dysurie, Oligurie,Anurie

Selten:Hyperurikämie, erhöhteHarnstoff-und KreatininkonzentrationenimSerum

Sehrselten:Azotämie, Hämaturie,Proteinurie

Schwangerschaft,Wochenbettund perinataleErkrankungen

Gelegentlich:FetaleMissbildungen

Selten:Abort

Sehrselten:FetalerTod

ErkrankungenderGeschlechtsorganeund derBrustdrüse

Gelegentlich:VaginaleUlzerationenund Entzündungen

Selten:Menstruationsstörungen

Sehrselten:GestörteOogenese/Spermatogenese,Impotenz,Unfruchtbarkeit,

Libidoverlust,vorübergehendeOligospermie,Scheidenausfluss,Zyklusstörungen,

Gynäkomastie

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NebenwirkungenbeiintrathekalerAnwendung vonMethotrexat:

DienachintrathekalerAnwendungvonMethotrexatmöglicherweiseauftretendeZNS-

Toxizitätkann sichunterschiedlichmanifestieren:

AkutechemischeArachnoiditis(EntzündungderSpinnwebenhaut),diesichz.B.durch

Kopfschmerzen,Rückenschmerzen, Nackensteifheitund Fieberäußert;

SubakuteMyelopathie,diez.B.durchParaparese/Paraplegie(unterBeteiligungvon

einer oder mehreren Spinalnervenwurzeln) charakterisiertist;

ChronischeLeukenzephalopathie,diesichz.B.durchKonfusion,Reizbarkeit,

Schläfrigkeit,Ataxie,Demenz,KrampfanfälleundKomaäußert.DieseZNS-Toxizität

kannweiterfortschreitenundbiszumTodführen.EsgibtHinweisedarauf,dassder

kombinierteEinsatzvonSchädelbestrahlungundintrathekalemMethotrexatdie

HäufigkeiteinerLeukenzephalopathieerhöht.NachintrathekalerVerabreichungvon

MethotrexatsollenmöglicheAnzeichenfürNeurotoxizität(Meningenreizung,

vorübergehendeoderpermanenteLähmung,Enzephalopathie)engmaschigüberprüft

werden.

NebenwirkungenbeiintramuskulärerAnwendung vonMethotrexat:

NachintramuskulärerAnwendungvonMethotrexatkannesanderInjektionsstellezu

lokalenNebenwirkungen(brennendesGefühl)oderSchädenkommen(sterile

Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe).

4.9 Überdosierung

Notfallmaßnahmen, SymptomeundGegenmittel

SymptomeeinerÜberdosierung:

DieErfahrungenseitMarkteinführungvonMethotrexathabengezeigt,dasseine

ÜberdosierunginsbesonderebeioralerAnwendung,aberauchbeiintravenöser

intramuskulärerbzw.intrathekalerAnwendungauftrat.Dieeineroralenbzw.

intravenösenÜberdosierungfolgendenSymptomebetreffenhauptsächlichdas

hämatopoetischeundgastrointestinaleSystem.Estratenz.B.Leukopenie,

Thrombozytopenie,Anämie,Panzytopenie,Neutropenie,Knochenmarkdepression,

Mukositis,Stomatitis,Mundgeschwüre,Übelkeit,Erbrechensowiegastrointestinale

UlzerationenundBlutungenauf.IneinigenFällengabeskeineAnzeicheneiner

Intoxikation.EsgibtBerichteüberTodesfälleinfolgeeinerÜberdosierung.Indiesen

FällenwurdeauchüberSepsis,septischenSchock,Nierenversagenundaplastische

Anämieberichtet.

NacheinerintrathekalenÜberdosierungtretenimAllgemeinenZNS-Symptomeauf

verbundenmitKopfschmerzen,ÜbelkeitundErbrechen,AnfällenoderKrämpfenund

akutertoxischerEnzephalopathie.IneinigenFällenwurdenkeineSymptomebeobachtet.In

anderenFällenhattedieintrathekaleÜberdosiseinentödlichenAusgang,wobeiim

ZusammenhangdamitauchüberzerebraleHernienbildunginVerbindungmiterhöhtem

intrakraniellenDruckundüberakutetoxischeEnzephalopathieberichtetwurde.

TherapiemaßnahmenbeiÜberdosierung:

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ZurPräventionundTherapietoxischerNebenwirkungenstehtalsspezifischesAntidot

CalciumfolinatzurVerfügung.

a)Prävention:

BeieinerMethotrexatdosierungab100mg/m 2 Körperoberflächemussdieser

BehandlungdieGabevonCalciumfolinatfolgen.FürdieDosierungund

AnwendungsdauervonCalciumfolinatalsAntidotwirdaufdiespezielleFachliteratur

verwiesen.

b)Therapie:

BehandlungderIntoxikationserscheinungeneinerniedrigdosiertenMethotrexat-

Therapie(Einzeldosis<100mg/m 2 KOFMethotrexat),dieaufTetrahydrofolsäure-

mangelzurückgeführtwerdenkönnen:

Sofort6-12mgCalciumfolinati.v.oderi.m.Danachmehrfach(mindestens4mal)die

gleicheDosisin 3 - 6stündigenAbständen.

ZurintensiviertenCalciumfolinat-RescuebeiverzögerterMethotrexat-Ausscheidung

unterTherapiemitMethotrexatinmittelhoherundhoherDosierungwirdaufdie

spezielleFachliteratur verwiesen.

MitzunehmendemzeitlichemAbstandzwischenMethotrexat-GabeundCalciumfolinat-

AnwendungnimmtdieWirksamkeitvonCalciumfolinatab.ZurBestimmungder

optimalenDosisundDauerderCalciumfolinat-GabeistdieBeobachtungder

Methotrexat-Serumspiegelerforderlich.

BeieinermassivenÜberdosierungkanneineHydrierungundAlkalisierungdesUrins

notwendigsein,umeineAusfällungvonMethotrexatund/oderseinerMetaboliteinden

renalenTubulizu vermeiden.

SolltedieIntoxikationdurcheineerheblichverzögerteElimination(Methotrexat-

Serumspiegel!)z.B.infolgeeinerakutenNiereninsuffizienzverursachtsein,kanneine

Hämodialyseund/oderHämoperfusioninErwägunggezogenwerden.Wedereine

StandardhämodialysenocheineperitonealeDialyseführtenzueinerverbesserten

Methotrexat-Elimination.EinewirksameMethotrexat-Clearancewurdedurcheine

akute, intermittierendeHämodialysemiteinemHigh-flux-Dialysatorerreicht.

AkzidentelleintrathekaleÜberdosierungkannintensivesystemischeGegenmaßnahmen

erforderlichmachen:

Hohesystemische-nichtintrathekale!-Calciumfolinatgaben,alkalischeDiurese,

schnelleDrainageder Cerebrospinalflüssigkeitund ventriculolumbarePerfusion.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

PharmakodynamischeEigenschaften

ATC-Code: L01BA01

MethotrexatgehörtalsFolsäureanalogonindieReihederAntimetaboliten.Eshemmt

kompetitivdasEnzymDihydrofolat-Reduktase.DihydrofolatmussdurchdiesesEnzym

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zuTetrahydrofolatreduziertwerden,bevordiesesalsCarrierfürC1-Gruppenbeider

SynthesevonPurin-NukleotidenundThymidylatenverwendetwerdenkann.Daher

bewirktMethotrexateineAkkumulationzellulärerFolateundhemmtdieDNA-

Synthese,dieDNA-ReparaturundZellnachbildung.DieThymidylatsynthesewird

durchextrazelluläreKonzentrationenanfreiemMethotrexatab10 -8 mol/lunddie

Purinsyntheseab 10 -7 mol/lgehemmt.

AktivproliferierendeGewebewiemaligneZellen,dasKnochenmark,fetaleZellen,

Mund-undDarm-MukosasowiedieZellenderHarnblasereagierenimAllgemeinen

empfindlicher aufdieseWirkungvon Methotrexat.

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

Bioverfügbarkeit

100 % beiintravenöser und intramuskulärerGabe

Verteilung

NachintravenöserApplikationbeträgtdasanfänglicheVerteilungsvolumenca.0,18l/kg

(18% desKörpergewichtes)und unterSteady-State-Bedingungenca.0,4-0,8l/kg(40 %

-80%desKörpergewichtes).MethotrexatkonkurriertmitreduziertenFolatenumden

aktivenCarrier-vermitteltenZellmembrantransport.BeiSerumkonzentrationenvonüber

100µmol/lwirddiepassiveDiffusionzumhauptsächlichenTransportweg,durchden

wirksameintrazelluläreKonzentrationenerzieltwerdenkönnen.Die

Plasmaproteinbindung von Methotrexatbeträgtca. 50 %.

MethotrexaterreichtdiehöchstenKonzentrationeninderNiere,Gallenblase,Milz,

Leber,Haut,sowieimDick-undDünndarm.Methotrexattrittlangsamindensog.

"thirdspace"(PleuraergüsseundAszites)überundwirdausdiesemverzögertwieder

freigesetzt(wodurcheszueinermöglichenToxizitätssteigerungkommenkann!).Die

Methotrexat-KonzentrationimLiquorbeträgtwährendeinerintravenösenInfusionim

Steady-Stateca.1/30derPlasmakonzentration.BeimanifesterMeningeosisleucaemica

nimmtderQuotientausLiquor-undPlasmakonzentrationumca.das10fachezu.Nach

intrathekalerInjektionaltersabhängigerDosenwerdenimLiquor

Spitzenkonzentrationen von 100 µmol/lerreicht.

Metabolismus

Methotrexatwirdintrahepatischzu7-Hydroxy-Methotrexatund2,4-Diamino-10-

Methylpteroinsäuresowieintrazellulärzu Methotrexatpolyglutamatenmetabolisiert.

DieterminaleHalbwertszeitbeträgtbeiderAnwendungniedrigerMethotrexat-Dosen

(30mg/m 2 KOF)ca.3-10Stunden.InderHochdosistherapiebeträgtdieterminale

Halbwertszeit8-15 Stunden.

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BeipädriatrischenPatienten,dieMethotrexatzurBehandlungderALLerhielten(6,3-

30 mg/m 2 KOF) fandsich eineterminaleHalbwertszeitvon 0,7 - 5,8 Stunden.

Elimination

DieEliminationvonMethotrexaterfolgtüberwiegendrenaldurchglomeruläre

FiltrationundaktiveSekretionimproximalenTubulusundistabhängigvonder

DosierungundAnwendungsart.NachintravenöserGabewerden80–90%der

verabreichtenDosisunverändertinnerhalbvon24StundenmitdemUrinausgeschieden

DiebiliäreEliminationistbeschränktundbeträgtmaximal10%derverabreichten

Dosis.MethotrexatunterliegteinemausgeprägtenenterohepatischenKreislauf,sodass

maximal10 % der verabreichten Dosisüber dieFaecesausgeschiedenwerden.

NachintravenöserInjektionwirdMethotrexatnacheinerwenigeMinutendauernden

Verteilungsphasewährendeinerzweiten12-bis24-stündigenPhasemiteiner

Plasmahalbwertszeitvon2bis3StundenundwährendeinerdrittenPhasemiteiner

Plasmahalbwertszeitvon12bis24Stundeneliminiert.Beieingeschränkter

NierenfunktionistmiteinerverzögertenEliminationzurechnen,dieschwere

NebenwirkungenzurFolgehabenkann.EswurdeeineguteKorrelationzwischender

Methotrexat-ClearanceundderendogenenKreatinin-Clearancefestgestellt.

EinschränkungenderAusscheidungbeieingeschränkterLeberfunktionsindderzeit

nichtbekannt.

5.3PräklinischeDatenzurSicherheit

ChronischeToxizität

InUntersuchungenzurchronischenToxizitätanMaus,RatteundHundzeigtensich

toxischeEffekteinFormvongastrointestinalenLäsionen,Myelosuppressionund

Hepatotoxizität.

Tumorerzeugendesund mutagenesPotential

InLangzeituntersuchungenanRatten,MäusenundHamsternergabensichkeine

Hinweiseaufein tumorerzeugendesPotentialvon Methotrexat.

MethotrexatinduziertinvitroundinvivoGen-undChromosomenmutationen.Es

bestehtderVerdachteiner mutagenenWirkung imMenschen.

Reproduktionstoxikologie

TeratogeneWirkungensindbeivierSpezies(Ratte,Maus,Kaninchen,Katze)

festgestelltworden.BeiRhesusaffentratenkeinedemMenschenvergleichbaren

Fehlbildungenauf.

PHARMAZEUTISCHEANGABEN

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6.1Hilfsstoffe

Natriumhydroxid

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure36 %

6.2Inkompatibilitäten

EswurdenInkompatibilitätenvonMethotrexatundCytarabin,Prednisolon-Natrium-

phosphatund evtl. Fluorouracilberichtet.

6.3DauerderHaltbarkeit

DieDauerder Haltbarkeitbeträgt2 Jahre.

DiesesArzneimittelsollnachAblaufdesVerfallsdatumsnichtmehrangewendetwerden.

Hinweisauf HaltbarkeitnachAnbruch oder Zubereitung(Verdünnung)

DiechemischeundphysikalischeStabilitätnachZumischungzuMethotrexat

Cancernova25mgwurdebeiLagerungbeiRaumtemperaturfür24Stunden

nachgewiesen.AusmikrobiologischerSichtsolltediegebrauchsfertigeZubereitung

sofortverwendetwerden,esseidenn,dieMethodedesVerdünnensschließtdasRisiko

einermikrobiellenKontaminationaus.WenndieInfusionslösungnichtsofortverwendet

wird,istderAnwenderfürdieDauerunddieBedingungenderAufbewahrung

verantwortlich.

6.4BesondereLagerungshinweise

keine.

6.5Art undInhalt desBehältnisses

Packungmit1 Durchstechflaschezu 25 mgMethotrexat(N1)

Packungmit6 Durchstechflaschenzu je25 mgMethotrexat(N1)

Packungmit10 Durchstechflaschenzu je25 mgMethotrexat(N2)

6.6HinweisefürdieHandhabung undEntsorgung

WährendderInfusionistkeinbesondererLichtschutznotwendig.Direkte

Sonneneinstrahlung solltejedoch vermiedenwerden.

MethotrexatCancernova25mgistzurEinmalentnahmebestimmt.NachAnbruchRest

verwerfen.

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7. PHARMAZEUTISCHERUNTERNEHMER

CancernovaGmbH

onkologischeArzneimittel

Hirtenweg2

79276 Reute

8. ZULASSUNGSNUMMER

43041.00.00

9. DATUMDERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDERZULASSUNG

17.03.2005

10. STANDDERINFORMATION

Juli2005

11. VERSCHREIBUNGSPFLICHTIG/APOTHEKENPFLICHT

verschreibungspflichtig

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