Methotrexat-1A Pharma 7,5 mg/ml Fertigspritzen Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Methotrexat-Dinatrium
Verfügbar ab:
1 A Pharma GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Methotrexate disodium
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Methotrexat-Dinatrium 8.22mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
68299.00.00

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WortlautderfürdiePackungsbeilagevorgesehenenAngaben

Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

WichtigerWarnhinweiszurDosierungvonMethotrexat:

MethotrexatzurTherapievonrheumatologischenErkrankungenoder

ErkrankungenderHautdarfnur1xwöchentlichangewendetwerden.

FehlerhafteDosierungvonMethotrexatkannzuschwerwiegenden

Nebenwirkungen,einschließlichtödlichverlaufender,führen.LesenSieden

Abschnitt3dieserGebrauchsinformationsehrsorgfältig.

SprechenSievorderAnwendungvonMethotrexatmitIhremArztoder

Apotheker,wennSienochirgendwelcheFragenhaben.

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlFertigspritzen

Wirkstoff:Methotrexat7,5mgpromlInjektionslösung

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevorSiemitder

AnwendungdiesesArzneimittelsbeginnen.

-HebenSiediePackungsbeilageauf.VielleichtmöchtenSiediesespäter

nochmalslesen.

-WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoder

Apotheker.

-DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnicht

anDritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiese

dieselbenBeschwerdenhabenwieSie.

-WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigt

oderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieser

Gebrauchsinformationangegebensind,informierenSiebitteIhrenArztoder

Apotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

WassindMethotrexat-1APharma7,5mg/mlFertigspritzenundwofür

werdensieangewendet?

WasmüssenSievorderAnwendungvonMethotrexat-1APharma7,5

mg/mlFertigspritzenbeachten?

WiesindMethotrexat-1APharma7,5mg/mlFertigspritzenanzuwenden?

WelcheNebenwirkungensindmöglich?

WiesindMethotrexat-1APharma7,5mg/mlFertigspritzenaufzubewahren?

WeitereInformationen

1. WASSINDMETHOTREXAT-1APHARMA7,5MG/MLFERTIGSPRITZEN

UNDWOFÜRWERDENSIEANGEWENDET?

Methotrexatisteinsogenanntes„Folsäure-Analogon“mitfolgenden

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Eigenschaften:

eshemmtdasWachstumbestimmter,sichschnellteilenderKörperzellen

(Antikrebsmittel)

esverringertunerwünschteReaktionendeskörpereigenenAbwehrsystems

(Immunsuppressivum)und

hatalsAntiphlogistikumentzündungshemmendeWirkungen.

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlwirdangewendetzurBehandlung

derschwerenaktivenrheumatoidenArthritis(RA)beierwachsenenPatienten

polyarthritischerFormenderschwerenaktivenjuvenilenidiopathischenArthritis

(JIA),dienichtausreichendaufnichtsteroidaleAntirheumatika(NSAR)

angesprochenhaben

schwererFormenderPsoriasisvulgaris,insbesonderevomPlaque-Typ,die

nichtausreichendmitherkömmlichenTherapienwiePhototherapie,PUVAund

Retinoidenbehandeltwerdenkönnen,undbeischwererPsoriasismit

Gelenkbeteiligung(Psoriasisarthropathica).

2. WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONMETHOTREXAT-1A

PHARMA7,5MG/MLFERTIGSPRITZENBEACHTEN?

Methotrexat-1APharma7,5mg/mldarfnichtangewendetwerden

wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenMethotrexatodereinender

sonstigenBestandteilevonMethotrexat-1APharma7,5mg/mlsind

-wennSieeineschwereNierenerkrankunghaben

wennIhreLeberfunktionstarkbeeinträchtigtist

wennSieStörungenderBlutbildunghaben

wennSievielAlkoholtrinken

wenndieFunktionIhreskörpereigenenImmunsystemsbeeinträchtigtist

wennSieschwereInfektionenhaben

wennSieMagen-Darm-Geschwürehaben

wennSieschwangersind

wennSiestillen

WährendeinerMethotrexat-TherapiedarfkeineImpfungmitLebendimpfstoffen

durchgeführtwerden.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonMethotrexat-1APharma7,5

mg/mlisterforderlich

wennSieDiabetesmellitus(Zuckerkrankheit)haben

wennSieinaktivechronischeInfektionenhaben[wieTuberkulose,HepatitisB

oderC,Gürtelrose(Zoster)]

wennSieeineNierenerkrankunghaben

wennSieeineerheblicheLebererkrankunghabenoderfrüherhatten,

insbesonderefallsdiesedurchAlkoholverursachtist

wennIhreLungenfunktionbeeinträchtigtist

wennSiekrankhafteFlüssigkeitseinlagerungeninderBauchhöhle(Aszites)

oderzwischenLungenfellundRippenfell(Pleuraerguss)haben.

KinderundälterePatienten

DieBehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlsolltebesonders

engmaschigärztlichüberwachtwerden,umsicherzugehen,dassmögliche

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Nebenwirkungenrechtzeitigerkanntwerden.

DieDosierungsolltebeiälterenPatientenwegenderaltersbedingt

eingeschränktenLeber-undNierenfunktionundgeringenFolsäurereservenrelativ

niedrigsein.

BesondereVorsichtsmaßnahmenwährendderAnwendungvonMethotrexat-1A

Pharma7,5mg/ml

MethotrexatsollnurvonÄrztenmitausreichenderErfahrunginderMethotrexat-

TherapiederbetreffendenKrankheitverordnetwerden.

PatientenimfortpflanzungsfähigenAlter(FrauenundMänner)müssenwährend

derBehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlundinden6Monaten

nachBeendigungderBehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/mleine

zuverlässigeVerhütungsmethodeanwenden.

Männer

Methotrexatkanngenotoxischwirken.Diesbedeutet,dassdasArzneimitteldas

Erbgutverändernkann(Genmutationen).MitMethotrexatbehandelteMänner

solltendaherwährendderBehandlungundbiszu6MonatenachBeendigungder

BehandlungkeinKindzeugen.DadieBehandlungmitMethotrexatzu

Unfruchtbarkeitführenkann,wäreesfürmännlichePatientenratsam,vorBeginn

derBehandlungdieMöglichkeiteinerSpermakonservierunginErwägungzu

ziehen.

BeiFrauenimgebärfähigenAltermussvorBeginnderBehandlungmit

Methotrexat-1APharma7,5mg/mleinebestehendeSchwangerschaftsicher

ausgeschlossenwerden.

FrauensolltenwährendderBehandlungmitMethotrexatundbiszu6Monatenach

EndederBehandlungnichtschwangerwerden.

AchtenSiedarauf,währendderBehandlungmitMethotrexatvielFlüssigkeitzu

trinken,weileineAustrocknungdesKörpers(Dehydratation)dietoxischen

WirkungenvonMethotrexatverstärkenkann.TrinkenSienichtzuvielKaffee,

koffeinhaltigeKaltgetränkeoderschwarzenTeeundverzichtenSieaufAlkohol.

DurcheinePsoriasisbedingteHautveränderungenkönnensichwährendder

BehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlbeigleichzeitigerUV-

Bestrahlungverschlimmern.

EmpfohleneUntersuchungen

SelbstwennMethotrexat-1APharma7,5mg/mlinniedrigerDosierung

angewendetwerden,könnenschwereNebenwirkungenauftreten.Umdiese

frühzeitigzuerkennen,isteineregelmäßigeärztlicheÜberwachunginkurzen

Zeitabständennotwendig.

VorBeginneinerMethotrexat-TherapieoderWiederaufnahmenacheiner

TherapiepausewirdIhrArztIhrBlutbild,IhreLeberfunktion,Nierenfunktionund

LungenfunktionkontrollierensowieschwereInfektionenausschließen.

WährendderBehandlungwirdIhrArztindenersten6Monatenmindestenseinmal

monatlichunddanachalle3MonateKontrolluntersuchungendurchführen.IhrArzt

wirddabeiIhrenMundundRachen,IhrBlutbild,IhreLeberfunktion,Nierenfunktion

undLungenfunktionuntersuchen.BeieinerDosiserhöhungsindeventuellhäufigere

Untersuchungenerforderlich.

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BeiAnwendungvonMethotrexat-1APharma7,5mg/mlmitanderen

Arzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,auch

wennessichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

MethotrexatkanndieLeberschädigen.DeshalbsolltenSieAlkoholoder

andereArzneimittel,diedieLeberweiterschädigenkönnen,währendder

Behandlungbessermeiden.

WegenseinermöglichenWirkungenaufdasImmunsystemkannMethotrexat

dieErgebnissevonImpfungenundTestsverfälschen(immunologische

VerfahrenzurBestimmungderImmunreaktion).WährendderBehandlungmit

Methotrexat-1APharma7,5mg/mldürfenkeineImpfungenmit

Lebendimpfstoffendurchgeführtwerden.

BesondereVorsichtistmitfolgendenArzneimittelngeboten:

Salicylate,Phenylbutazon,Phenytoin,Barbiturate,Tranquilizer,orale

Kontrazeptiva,Tetrazykline,Amidopyrinderivative,Sulfonamidesowie

p-Aminobenzoesäure.DieseArzneimittelverdrängenMethotrexatausder

BindunganBluteiweißeunderhöhendadurchseinebiologischeVerfügbarkeit

undinderFolgeauchseineToxizität(indirekteDosiserhöhung).

Penicilline:DiesekönnenmanchmalimEinzelfalldieNierenausscheidungvon

Methotrexatvermindern,sodasserhöhteMethotrexat-Blutkonzentrationen

auftretenkönnen,dievontoxischenWirkungenimBlutundMagen-Darm-Trakt

begleitetsind.

OraleAntibiotikawieTetrazyklineundBreitspektrumantibiotika,dienichtinden

Körperaufgenommenwerden:DiesekönnendieAufnahmevonMethotrexat

durchdieDarmwandbehindernoderdessenKreislaufdurchDarmundLeber

(enterohepatischerKreislauf)beeinflussen,indemsiedieDarmfloraundden

AbbauvonMethotrexatdurchBakterienhemmen.

ProbenecidundandereschwacheorganischeSäuren:Siekönnendie

AusscheidungvonMethotrexatabschwächenunddaherzueinerZunahme

toxischerWirkungenvonMethotrexatführen.

FürOmeprazolwurdeberichtet,dasseszueinerverzögertenAusscheidung

vonMethotrexatüberdieNierenführt.EinemFallberichtzufolgekamesnach

VerabreichungvonPantoprazolzurHemmungderNierenausscheidungeines

bestimmtenAbbauprodukts(Metaboliten)vonMethotrexat(7-Hydroxy-

Methotrexat)sowiezuMuskelschmerzenundSchüttelfrost.

Theophyllin(einAsthmamittel):MethotrexatkanndieAusscheidungvon

TheophyllinüberdieNierenverringern.DieTheophyllin-Blutkonzentrationen

solltendeshalbbeigleichzeitigerAnwendungvonMethotrexatkontrolliert

werden.

Beieiner(Vor-)BehandlungmitArzneimitteln,dieNebenwirkungenam

Knochenmarkhaben(z.B.Sulfonamide,Trimethoprim-Sulfamethoxazol,

Chloramphenicol,Pyrimethamin),könnenerheblicheStörungenderBlutbildung

(Hämatopoese)auftreten.

BeigleichzeitigerBehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlund

Basistherapeutika(z.B.Goldsalze,Penicillamin,Hydroxychloroquin,

Sulfasalazin,Azathioprin,Ciclosporin)sindimAllgemeinenkeinestärkeren

toxischen(giftigen)WirkungenvonMethotrexatzuerwarten.

BeimitniedrigdosiertemMethotrexatbehandeltenPatientenistaufdasRisiko

einerWechselwirkungzwischenNSARundMethotrexatzuachten,

insbesonderebeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktion.Isteinesolche

Kombinationstherapienotwendig,solltenBlutbildundNierenfunktionkontrolliert

werden.Vorsichtistangebracht,wennNSARundMethotrexatinnerhalbvon

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24Stundenverabreichtwerden,dadabeiderPlasmaspiegelvonMethotrexat

ansteigenundmehrtoxischeWirkungenverursachenkann.

AuchwenndieKombinationvonMethotrexatmitSulfasalazindieWirkungvon

MethotrexatinfolgederHemmungderFolsäuresynthese(Folsäurebildung)

verstärkenunddadurchvermehrteNebenwirkungenhervorrufenkann,wurde

diesinmehrerenStudienmitPatientennurinseltenenEinzelfällenbeobachtet.

ÜbermäßigerKonsumkoffein-odertheophyllinhaltigerGetränke(Kaffee,

koffeinhaltigeKaltgetränke,schwarzerTee)solltewährendderBehandlungmit

Methotrexatvermiedenwerden,dadiesdieWirksamkeitvonMethotrexat

abschwächenkönnte.

MethotrexatführtezuerhöhtenBlutkonzentrationenvonMercaptopurinen

(schwefelhaltigeZellgifte).BeieinerKombinationbeiderArzneimittelkann

dahereineDosisanpassungerforderlichwerden.

BeiAnwendungvonMethotrexat-1APharma7,5mg/mlzusammenmit

NahrungsmittelnundGetränken

SiesolltenwährendderBehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/ml

FertigspritzenkeinenAlkoholtrinken.MeidenSieübermäßigenKonsumvon

Kaffee,koffeinhaltigenKaltgetränkenoderschwarzemTee.

SchwangerschaftundStillzeit

InformierenSieunverzüglichIhrenArzt,wennSieschwangerwerdenwollenoder

bereitsschwangersind.

Schwangerschaft

WennSieschwangersind,dürfenSieMethotrexatnichtzurBehandlungIhrer

rheumatischenErkrankungoderHauterkrankunganwenden,weilesHinweise

daraufgibt,dassMethotrexatbeimungeborenenKindzuFehlbildungenführt

(teratogenesRisiko).

BeiFrauenimgebärfähigenAltermussvorBeginnderBehandlungeine

SchwangerschaftmitgeeignetenMaßnahmensicherausgeschlossenwerden,z.

B.miteinemSchwangerschaftstest.

SiedürfenwährendderBehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlund

biszumindestens6MonatenachBeendigungderBehandlungnichtschwanger

werden.DeshalbmüssenSieindiesemgesamtenZeitraumeinezuverlässige

Verhütungsmethodeanwenden.

WennSiewährendderBehandlungschwangerwerden,sollteIhneneineBeratung

überdasRisikoschädlicherAuswirkungenderBehandlungaufdasKind

angebotenwerden.

WennSieschwangerwerdenwollen,solltenSiesichvordemgeplantenBeginn

derBehandlunganeinegenetischeBeratungsstellewenden,weilMethotrexat

genotoxischwirkenkann,dasheißt,dassdasArzneimitteldasErbgutverändern

(Genmutationenverursachen)kann.

Stillzeit

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SiedürfenwährendderBehandlungnichtstillen,weilMethotrexatindie

Muttermilchübergeht.WennIhrzuständigerArzteineBehandlungmitMethotrexat

währendderStillzeitfürabsolutnotwendighält,müssenSieabstillen.

FragenSievorderEinnahmevonallenArzneimittelnIhrenArztoderApotheker

umRat.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlhatgeringenodermäßigenEinflussaufdie

VerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen.Methotrexat-

1APharma7,5mg/mlkannzuMüdigkeit,SchwindelgefühlundSchläfrigkeit

führen,sodassIhreReaktionsfähigkeitbeiplötzlichundunerwarteteintretenden

Ereignissenverlangsamtseinkann.IndiesemFalldürfenSiesichnichtandas

SteuereinesFahrzeugssetzen!SiedürfenkeineWerkzeugeoderMaschinen

bedienen!SiedürfennichtinmöglicherweisegefährlichenSituationenarbeiten!

DiesgiltinsbesondereinVerbindungmitAlkohol.

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevon

Methotrexat-1APharma7,5mg/ml

DiesesArzneimittelenthältNatrium,aberwenigerals1mmol(23mg)Natriumpro

Fertigspritze,d.h.,esistnahezu„natriumfrei“.

3. WIESINDMETHOTREXAT-1APHARMA7,5MG/MLFERTIGSPRITZEN

ANZUWENDEN?

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlsollnurvonÄrztenverordnetwerden,diemit

denverschiedenenEigenschaftendiesesArzneimittelsundseinerWirkungsweise

vertrautsind.

WendenSieMethotrexat-1APharma7,5mg/mlimmergenaunachAnweisung

desArztesan.BittefragenSiebeiIhremArztoderApothekernach,wennSiesich

nichtganzsichersind.

Dosierung:

DieüblicheDosisbeträgt

beirheumatoiderArthritis

DieempfohleneAnfangsdosisbeträgteinmalwöchentlich7,5mgMethotrexat.

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlkannunterdieHaut,ineinenMuskeloder

ineineVenegespritztwerden.

WenndieWirkungnochnichtausreicht,kanndieDosisvonMethotrexat-1A

Pharma7,5mg/ml–fallsdiesgutvertragenwird–schrittweiseumjeweils2,5

mgbiszueinerWochendosisvon25mgMethotrexaterhöhtwerden.Diese

Dosissolltenichtüberschrittenwerden.NachErreichendergewünschten

therapeutischenWirkungsolltedieDosierung–soweitwiemöglich–aufdie

niedrigstenochwirksameErhaltungsdosisgesenktwerden.

beiKindernundJugendlichenmitpolyarthritischenFormenderjuvenilen

idiopathischenArthritis

DieempfohleneDosierungbeträgt10-15mg/m 2 Körperoberfläche/Woche.Bei

ausbleibenderWirkungistinAusnahmefälleneinehöhereDosisvon20-30

mg/m 2 Körperoberflächemöglich.JedochsollteninsolchenFällenhäufigere

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Kontrolluntersuchungendurchgeführtwerden.

DazurintravenösenAnwendungbeiKindernundJugendlichennurbegrenzte

Datenvorliegen,istdieAnwendungaufInjektionenunterdieHautoderin

einenMuskelbeschränkt.

beischwerenFormenvonPsoriasis

EmpfohleneAnfangsdosis(bezogenaufeinendurchschnittlichenErwachsenen

miteinemKörpergewichtvon70kg):zurBeurteilungmöglicherschädlicher

WirkungenwirdeineeinmaligeTestdosisvon2,5-5mgempfohlen.

BeiunverändertemBlutbildsolltedieBehandlungeineWochespätermitetwa

7,5mgfortgesetztwerden.IhrArztwirddieDosismöglicherweiseinSchritten

von5–7,5mgproWocheerhöhen,biseinoptimalesBehandlungsergebnis

erreichtist.DabeiwirdIhrBlutbildkontrolliert.EineWochendosisvon25mg

solltenichtüberschrittenwerden.

NachErreichendesgewünschtenBehandlungsergebnissessolltedie

DosierungaufdieniedrigstewirksameErhaltungsdosisgesenktwerden.

PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion

BeiPatientenmiteinerKreatininclearancezwischen20ml/minund50ml/minmuss

dieDosisentsprechendgesenktwerden.

ArtderAnwendung

VorderAnwendungsolltedieInjektionslösunginderFertigspritzevisuellgeprüft

werden.SiedürfenMethotrexat-1APharma7,5mg/mlnichtspritzen,wennSie

PartikelinderLösungbemerken.

DiesesArzneimittelistnurzureinmaligenAnwendungbestimmt.

DakeineKompatibilitätsstudiendurchgeführtwurden,darfdiesesArzneimittelnicht

mitanderenArzneimittelngemischtwerden.

Erwachsene:Methotrexat-1APharma7,5mg/mlkannunterdieHaut(subkutane

Anwendung),ineinenMuskel(intramuskuläreAnwendung)oderineineVene

(intravenöseAnwendung)gespritztwerden.

KinderundJugendliche:Methotrexat-1APharma7,5mg/mlsolltenurunterdie

Haut(subkutaneAnwendung)oderineinenMuskel(intramuskuläreAnwendung)

gespritztwerden.

SelbstinjektionunterdieHaut

ZuBeginnIhrerBehandlungwirdMethotrexat-1APharma7,5mg/ml

möglicherweisevommedizinischenPersonalinjiziert.JedochkannIhrArzt

entscheiden,dassSielernenkönnen,wieSiesichMethotrexat-1APharma7,5

mg/mlselbstunterdieHautspritzenkönnen.Sieerhaltendazueinegeeignete

Einweisung.VersuchenSieunterkeinenUmständen,sichselbstzuspritzen,wenn

Sienichtdaringeschultwordensind.

HäufigkeitderAnwendung

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlsollteeinmalproWochegespritztwerden.Am

bestenlegenSieundIhrArztausdrücklicheinenbestimmtenWochentagfest,an

demSiesichregelmäßigspritzen.

DauerderBehandlung

ÜberdieDauerderBehandlungentscheidetderzuständigeArzt.

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DieBehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlbeirheumatoiderArthritis,

juvenileridiopathischerArthritisundschwerenFormenderPsoriasisisteine

längerfristigeTherapie.

RheumatoideArthritis

MiteinemAnsprechenaufdieBehandlungistimAllgemeinen4-8Wochennach

Behandlungsbeginnzurechnen.DieSymptomekönnennachEndeder

BehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlwiederauftreten.

SchwereFormenderPsoriasis

MiteinemAnsprechenaufdieBehandlungistimAllgemeinennach2-6Wochen

zurechnen.DanachwirddieBehandlungjenachklinischemBildundLaborwerten

fortgesetztoderabgebrochen.

WennSieeinegrößereMengevonMethotrexat-1APharma7,5mg/ml

angewendethaben,alsSiesollten

ÄndernSiedieDosierungnichtaufeigeneFaust!WendenSieMethotrexat-1A

Pharma7,5mg/mlimmergenaunachAnweisungdesArztesodernachden

DosierungsanweisungenindieserPackungsbeilagean.

DieschädlichenWirkungenimFalleinerÜberdosierungbetreffenvorallemdas

blutbildendeSystem.DasGegenmittel(Antidot)imFalleinerÜberdosierungist

Calciumfolinat.

WennSiedieAnwendungvonMethotrexat-1APharma7,5mg/ml

vergessenhaben

WendenSienichtdiedoppelteDosisan,wennSiedievorherigeAnwendung

vergessenhaben.

WennSieeineDosisvergessenhaben,fragenSiebitteIhrenArztumRat.

WennSiedieAnwendungvonMethotrexat-1APharma7,5mg/ml

abbrechen

BrechenSiedieBehandlungnichtohnevorherigeRücksprachemitIhremArztab.

BeiAbbruchderBehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlkanndie

WirksamkeitgegenIhreErkrankungenden.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSie

IhrenArztoderApotheker.

4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannMethotrexat-1APharma7,5mg/mlNebenwirkungen

haben,dieabernichtbeijedemauftretenmüssen.

EinerhöhtesRisikofüreineLeberschädigungbestehtvorallembeieiner

Langzeitanwendung(über2Jahre)miteinerkumulativenGesamtdosisüber1,5g

Methotrexat.EinbesondershohesRisikohabenPatientenmitvorgeschädigter

Leber,Diabetesmellitus,erheblichemÜbergewicht,hohemAlkoholkonsumsowie

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Patienten,diegleichzeitigArzneimittelmitebenfallsleberschädigenderWirkung

erhalten(siehe“BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonMethotrexat-1A

Pharma7,5mg/mlisterforderlich”).

WährendderBehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlkanneszu

einerweiterenVerschlechterungderNierenfunktionmitErhöhungbestimmter

Laborwerte(Kreatinin,HarnstoffundHarnsäureimSerum)kommen.Da

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlvorallemüberdieNierenausgeschieden

wird,sindbeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktionlangfristigerhöhte

BlutkonzentrationenvonMethotrexatzuerwarten.Dieskannzuschweren

Nebenwirkungenführen,wiez.B.zueinerweiterenVerschlechterungder

NierenfunktionbishinzuNierenversagen.

SchwereNebenwirkungenkönnensogarbeiniedrigerDosierungauftreten.Die

BehandlungmussdannunterUmständenunterbrochenoderabgebrochen

werden.NebenwirkungenkönnenjederzeitwährendderBehandlungauftreten.Da

sichdiemeistenNebenwirkungenbeirechtzeitigerErkennungzurückbilden,istes

wichtig,dassSiewährendderBehandlungzudenregelmäßigen

Kontrolluntersuchungengehen.

BeiAuftreteneinesderfolgendenSymptomemüssenSiedieAnwendung

vonMethotrexat-1APharma7,5mg/mlbeendenundunverzüglichIhren

Arztinformieren:

starkeSchmerzenimOberbauch,Bluterbrechen,BlutimStuhlund/oder

schwarzeVerfärbungdesStuhlgangs

Fieber,Halsschmerzen,oberflächlicheWundenimMund,grippeartige

Beschwerden,starkeAbgeschlagenheit,NasenblutenundHautblutungen

allergischeReaktionenbishinzuschwerenallergischenReaktionenmit

SchwellungvonHautundSchleimhäuten,Atemstörungen,Herzrasenund

BlutdruckabfallmöglicherweisebishinzueinemKreislaufversagen

(anaphylaktischerSchock)

allgemeinesKrankheitsgefühl.trockenerReizhusten,Kurzatmigkeitbishinzu

Luftnot,SchmerzenimBrustbereichundmöglicherweiseerhöhte

Körpertemperatur.

DieNebenwirkungensindgewöhnlichvonderDosierung,derArtundDauerder

BehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlabhängig.

sehrhäufig beimehrals1von10Behandelten

häufig beimehrals1von100Behandelten,

aberwenigerals1von10Behandelten

gelegentlich beimehrals1von1.000Behandelten,

aberwenigerals1von100Behandelten

selten beimehrals1von10.000Behandelten,

aberwenigerals1von1.000Behandelten

sehrselten beiwenigerals1von10.000Behandelten,

einschließlichEinzelfälle

nichtbekannt aufGrundlagederverfügbarenDatennicht

abschätzbar

Sehrhäufig

EntzündungenundGeschwüreinMundundRachen,Appetitlosigkeit,Übelkeit,

Erbrechen,Bauchschmerzen(besondersindenersten24-48Stundennachder

Verabreichung).

ErhöhungbestimmterLeberwerteundderBilirubinwerte

Häufig

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StörungenderBlutbildungmitkrankhafterAbnahmederweißenund/oderroten

Blutkörperchenund/oderderBlutplättchen(Leukopenie,Anämie,

Thrombozytopenie)

Durchfall

allergischeEntzündungderkleinenBronchienoderLungenbläschen

(interstitiellePneumonie/Alveolitis).Diesekannsichunabhängigvonder

DosierungundDauerderBehandlungentwickelnundmöglicherweisetödlich

verlaufen

Hautrötung,Hautausschlag,Juckreiz

Kopfschmerzen,Erschöpfung,Benommenheit(gewöhnlichamTagnachder

AnwendungvonMethotrexat-1APharma7,5mg/ml)

Gelegentlich

KnochenmarkschädigungmiterheblicherAbnahmederweißenBlutkörperchen

(Agranulozytose)oderallerBlutzellen(Panzytopenie)

GeschwüreundBlutungenimMagen-Darm-Trakt,Bauchspeicheldrüsen-

entzündung

EntzündungenundGeschwüreimBereichderHarnblase(möglicherweisemit

BlutimUrin)oderderScheide(Vagina),Blasenentleerungsstörungen

Leberverfettung,chronischeLeberfibroseundLeberzirrhose(Umbaudes

LebergewebeszuBindegewebeodernarbigemBindegewebe),Abnahmevon

Serumalbumin(einbestimmtesBluteiweiß),ErhöhungderBlutzuckerwerte

(diabetischeStoffwechsellage)

Lungenvernarbung(Lungenfibrose)

EntwicklungvonQuaddeln(Urtikaria),erhöhteLichtempfindlichkeitderHaut

(Photosensibilität),verstärkteHautpigmentierung,Haarausfall(Alopezie),

Gürtelrose(Zoster),schmerzhafteErosionenpsoriatischerPlaques,Zunahme

vonRheumaknötchen,EntzündungderBlutgefäße,herpesartige

Hautausschläge,gestörteWundheilung;schwerelebensbedrohlicheallergische

HautreaktionenmitstarkerBeeinträchtigungdesAllgemeinzustandesund

Fieber(Stevens-Johnson-Syndrom),toxischeReaktionmitBlasenbildungund

AbschälungvonHaut,Mund-undNasenschleimhaut[toxischeepidermale

Nekrolyse(Lyell-Syndrom)]

Schwindel,Verwirrtheit,Depression,Krampfanfälle

Gelenkschmerzen,Muskelschmerzen,AbnahmederKnochenmasse

(Osteoporose)

allergischeReaktionenbishinzuschwerenallergischenReaktionenmit

SchwellungvonHautundSchleimhäuten,Atemstörungen,Herzrasenund

BlutdruckabfallbishinzumKreislaufversagensindmöglich(anaphylaktischer

Schock)

VergrößerungvonLymphknoten(Lymphom),diesichineinigenFällennach

AbbruchderBehandlungmitMethotrexatzurückbildete.IneinerneuenStudie

wurdekeineerhöhteHäufigkeitvonLymphomenwährendderBehandlungmit

Methotrexatfestgestellt.WennsichvergrößerteLymphknotennichtspontan

zurückbilden,wirdIhrArzteinegeeigneteBehandlungeinleiten.

Selten

krankhafteAbnahmederrotenBlutkörperchenmitVergrößerungderroten

Blutkörperchen(Megaloblastenanämie)

Darmentzündung,BlutimStuhl

ZunahmestickstoffhaltigerEiweißabbauprodukteimBlut(Azotämie),bei

MännerngestörteBildungvonSamenzellenmitAbnahmederAnzahlder

SamenzellenundbeiFrauenStörungendesMonatszyklusund

Menstruationsstörungen

Leberschädigung(Hepatotoxizität),akuteLeberentzündung(akuteHepatitis)

RachenentzündungenundAtemstillstand

verstärktePigmentierungderNägel,Akne,punktförmigeHautblutungen

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(Petechien),kleinflächigeHautblutungen(Ekchymosen),entzündlicher

Hautauschlag(Erythemamultiforme)

starkeSehstörungenunbekannterUrsache

Stimmungsschwankungen

KnochenbrüchewegenÜberlastung

Zahnfleischentzündung

krankhafterniedrigterBlutdruck(Hypotonie)

VerschlussvonBlutgefäßendurchBlutgerinnsel,einschließlicharterielle

Thrombose,Zerebralthrombose,Thrombophlebitis,tiefeVenenthrombose,

VenenthrombosederNetzhautundLungenembolie

Sehrselten

schwerverlaufendeKnochenmarksuppression,krankhafteAbnahmederroten

BlutkörpercheninfolgeunzureichenderBildungroterBlutkörperchen

(aplastischeAnämie)

Bluterbrechen(Hämatemesis)

AbnahmedessexuellenVerlangens,Impotenz,gestörteBildungvonEizellen

undSamenzellen

erhöhteEiweißausscheidungimUrinwurdebeobachtet

ReaktivierungeinerchronischenLeberentzündung(chronischeHepatitis)und

akuterLeberzerfall.WeiterhinwurdeneineHerpes-simplex-Hepatitisund

Leberversagenbeobachtet

durchPneumocystiscariniiverursachteLungenentzündung,Atemnotund

erschwerteAusatmungmitasthmaähnlichenReaktionen,chronische

interstitielleobstruktiveLungenerkrankungen.Infektioneneinschließlich

Lungenentzündungenwurdenbeobachtet

EntzündungdesNagelfalzes(akuteParonychie),AuftretenvonEiterbeulenan

verschiedenenKörperstellen(Furunkulose),Erweiterungkleineroberflächlicher

Hautgefäße(Teleangiektasien)

Pilzinfektionen(Nokardiose,Histoplasmose,Kryptokokkenmykose)und

ausgedehnteHerpes-simplex-Infektion

Muskelschwäche,SchmerzensowieKribbeln(Parästhesien)inArmenund

Beinen,metallischerGeschmack,ZeicheneinerMeningitiswiestarke

Kopfschmerzen,Übelkeit,Erbrechen,NackensteifeundBewusstseinstrübung

(Meningismus)

EntzündungvonAugenundAugenlidern(Konjunktivitis)

WeiterhinwurdenfolgendeSymptomebeobachtet:

EntzündungderBlutgefäßwände(allergischeVaskulitis)

Fieber

erhöhteInfektionsanfälligkeit(Immunsuppression)

Wundheilungsstörung,Blutvergiftung(Sepsis)

FlüssigkeitseinlagerungzwischenLungenfellundRippenfell(Pleuraerguss),

Perikarderguss(FlüssigkeitsansammlungimHerzbeutel),Perikardtamponade

(beeinträchtigteHerzfüllungdurchHerzbeutelerguss)

opportunistischeInfektionen(EntzündungendurchSchwächungder

Abwehrkräfte),dietödlichverlaufenkönnen

AbnahmederAntikörperimBlut(Hypogammaglobulinämie)

NebenwirkungenanderInjektionsstelle

NachdemSpritzenvonMethotrexatineinenMuskelkönnenanderInjektionsstelle

lokaleNebenwirkungen(Brennen)oderSchädigungen(sterileAbszessbildung,

Fettgewebeabbau)auftreten.

DieInjektionvonMethotrexatistlokalgutverträglich.Bisherwurdennurleichte

lokaleHautreaktionenbeobachtet,derenAnzahlimVerlaufderBehandlung

11161114-14-

abnahm.

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungen

bemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind.

5.WIESINDMETHOTREXAT-1APHARMA7,5MG/ML

FERTIGSPRITZENAUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel,fürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfenMethotrexat-1APharma7,5mg/mlnachdemaufdemEtikettder

FertigspritzeunddemUmkartonnach„verwendbarbis“angegebenenVerfalldatum

nichtmehrverwenden.DasVerfalldatumbeziehtsichaufdenletztenTagdes

Monats.

DasBehältnisimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

Nichtüber25°Clagern.

NachdemÖffnensofortverwenden.

SiedürfenMethotrexat-1APharma7,5mg/mlnichtverwenden,wennSiePartikel

inderLösungbemerken.

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgtwerden.

FragenSieIhrenApotheker,wiedasArzneimittelzuentsorgenist,wennSiees

nichtmehrbenötigen.DieseMaßnahmehilftdieUmweltzuschützen.

6. WEITEREINFORMATIONEN

WasMethotrexat-1APharma7,5mg/mlenthält

-DerWirkstoffistMethotrexat.1mlInjektionslösungenthält7,5mgMethotrexat

(alsMethotrexat-Dinatrium).

1Fertigspritzemit0,33mlInjektionslösungenthält2,5mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit1mlInjektionslösungenthält7,5mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit1,33mlInjektionslösungenthält10mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit2mlInjektionslösungenthält15mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit2,67mlInjektionslösungenthält20mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit3,33mlInjektionslösungenthält25mgMethotrexat.

-DiesonstigenBestandteilesindNatriumchlorid,Natriumhydroxid,Wasserfür

Injektionszwecke.

WieMethotrexat-1APharma7,5mg/mlaussiehtundInhaltderPackung

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlisteineklare,gelbeInjektionslösungineiner

transparentenFertigspritze(TypIGlas)mitundohneGraduierung(nurbeider

0,33mlFertigspritzeohneGraduierung)mitGummistopfen(Bromobutyl).

Packungsgrößen:

1,5,10,12,20,30Fertigspritzenmit0,33ml,1ml,1,33ml,2ml,2,67mloder

3,33mlInjektionslösung.

1313-13-

PharmazeutischerUnternehmer

1APharmaGmbH

Keltenring1+3

82041Oberhaching

Telefon:089/6138825-0

Hersteller

SalutasPharmaGmbH

Otto-von-Guericke-Allee1

39179Barleben

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetimMärz2011.

DiefolgendenInformationensindnurfürÄrztebzw.medizinisches

Fachpersonalbestimmt:

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlFertigspritzen

AnweisungenzuGebrauch,HandhabungundAnwendung

DieLösungsollteklarseinundkeinePartikelaufweisen.

DieHandhabungundEntsorgungmussdervonanderenzytotoxischen

ZubereitungenentsprechenundnachdenlokalenRichtlinien

erfolgen.SchwangeresmedizinischesFachpersonalsolltemitMethotrexat-1A

Pharma7,5mg/mlwederUmganghaben,nochesverabreichen.

NurzumeinmaligenGebrauch.NichtbenutzteLösungwegwerfen!

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechendden

nationalenAnforderungenzuentsorgen.

Inkompatibilitäten

DakeineKompatibilitätsstudiendurchgeführtwurden,darfdiesesArzneimittel

nichtmitanderenArzneimittelngemischtwerden.

BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

ImUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

Nichtüber25°Clagern.

SchrittweiseAnleitung

1.ÖffnenSiedieSchachtelmitderMethotrexat-1APharma7,5mg/ml

FertigspritzeundlesenSieaufmerksamdieGebrauchsinformation.HaltenSie

dieinnenliegendeSpritzen-Packungso,dassbeimÖffnendieSpritzenicht

herausfälltundnehmenSie–beiRaumtemperatur–dieSpritzeausder

Packung.

13161314-14-

2.DrehenSiediePlastikkappesamtgrauemGummi-EinsatzvonderSpritze

ab.AchtenSiedabeidarauf,dassSiedieSpritzenöffnungnichtberühren.

3.LegenSiedieSpritzeindiesterileVerpackungzurückbisSiesiewiederbenötigen.Diegelbe

Lösungkannnichtausfließen.

4.ZiehenSiedieVerschlussfolievonderÖffnungderKanülenverpackung.BerührenSiedierunde,

sterileÖffnungnicht.Umdieszuvermeiden,haltenSiedieKanülenverpackungamhinteren

schmalenEnde.

5.DrehenSienundieKanüleeinschließlichSchutzkappeaufdieFertigspritzeauf.LegenSiedie

FertigspritzeaneinenleichtzugänglichenPlatz.

1515-13-

6.WählenSiedieInjektionsstelleunddesinfizierenSiediesemiteinemTupfer,dermit

Desinfektionsmittelgetränktist.DieDesinfektionsollte30-60Sekundeneinwirken.

7.EntfernenSievorsichtigdurchZiehendieSchutzkappederKanüle,undlassenSiesieleicht

erreichbarliegen.SiedürfendiesterileNadelnichtberühren.Solltediesgeschehen,verwendenSie

bitteeineneueKanüle.

8.FormenSiemitzweiFingerneineHautfalteundinjizierenSienahezusenkrecht.

9.StechenSiedieKanülevollständigindieHautfalte.DrückenSiedanndenStempellangsamnach

untenundinjizierendiegesamteFlüssigkeitunterdieHaut.

15161514-14-

10.ZiehenSievorsichtigdieKanüleausderHautfalteundtupfenSiedieEinstichstellemitdem

Alkoholtupferab.ReibenSienicht,dadieszueinerReizungderEinstichstelleführenkann.

11.UmVerletzungenzuvermeiden,steckenSievorsichtigdieKanülemiteinerHandzurückindie

Schutzkappeunddrückendiesebehutsamwiederauf.

Document Outline

WortlautderfürdieFachinformationvorgesehenenAngaben

Fachinformation

WichtigerWarnhinweiszurDosierungvonMethotrexat:

MethotrexatzurTherapievonrheumatologischenoderdermatologischen

Erkrankungendarfnur1xwöchentlicheingenommen/angewendetwerden.

FehlerhafteDosierungvonMethotrexatkannzuschwerwiegenden

Nebenwirkungen,einschließlichtödlichverlaufender,führen.Dasmedizinische

PersonalunddiePatientensindentsprechendzuunterweisen.

BezeichnungdesArzneimittels

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlFertigspritzen

Wirkstoff:Methotrexat7,5mgpromlInjektionslösung

QualitativeundquantitativeZusammensetzung

1mlInjektionslösungenthält7,5mgMethotrexat(alsMethotrexat-Dinatrium).

1Fertigspritzemit0,33mlInjektionslösungenthält2,5mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit1mlInjektionslösungenthält7,5mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit1,33mlInjektionslösungenthält10mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit2mlInjektionslösungenthält15mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit2,67mlInjektionslösungenthält20mgMethotrexat.

1Fertigspritzemit3,33mlInjektionslösungenthält25mgMethotrexat.

SonstigeBestandteile:

0,06mmol(1,3mg)NatriumproFertigspritzemit0,33ml

0,17mmol(4,0mg)NatriumproFertigspritzemit1ml

0,23mmol(5,3mg)NatriumproFertigspritzemit1,33ml

0,35mmol(8,0mg)NatriumproFertigspritzemit2ml

0,46mmol(10,6mg)NatriumproFertigspritzemit2,67ml

0,58mmol(13,3mg)NatriumproFertigspritzemit3,33ml

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

Darreichungsform

Injektionslösung,Fertigspritze

Klare,gelbeLösung

116114

KlinischeAngaben

Anwendungsgebiete

SchwereaktiverheumatoideArthritis(RA)beierwachsenenPatienten

PolyarthritischeFormenderschwerenaktivenjuvenilenidiopathischenArthritis

(JIA)beiunzureichendemAnsprechenaufnichtsteroidaleAntirheumatika

(NSAR)

SchwereFormenderPsoriasisvulgaris,insbesonderevomPlaque-Typ,die

nichtausreichendmitherkömmlichenTherapienwiePhototherapie,PUVAund

Retinoidenbehandeltwerdenkönnen,sowieschwerePsoriasisarthropathica

Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlwirdeinmalwöchentlichinjiziert.DerPatient

istausdrücklichaufdieBesonderheitdereinmalwöchentlichenVerabreichung

hinzuweisen!Esistratsam,einenbestimmten,geeignetenWochentagalsTagder

Injektionfestzulegen.

WegenderinhöheremAltereingeschränktenLeber-undNierenfunktionundder

geringenFolsäurereservensolltenbeiälterenPatientenrelativniedrige

Dosierungenverwendetwerden.

DosierungbeirheumatoiderArthritis

DieempfohleneAnfangsdosisbeträgteinmalwöchentlich7,5mgMethotrexatals

subkutane,intramuskuläreoderintravenöseInjektion(sieheAbschnitt“Artund

DauerderAnwendung”).

JenachKrankheitsaktivitätundVerträglichkeitkanndieAnfangsdosisschrittweise

umje2,5mgerhöhtwerden.EineWochendosisvon25mgMethotrexatsollteim

Allgemeinennichtüberschrittenwerden.NachErreichendergewünschten

therapeutischenWirkungsolltedieDosierungschrittweise–soweitwiemöglich–

aufdieniedrigstenochwirksameErhaltungsdosisreduziertwerden.

DosierungbeiKindernundJugendlichenmitpolyarthritischenFormender

juvenilenidiopathischenArthritis

DieempfohleneDosierungbeträgt10-15mg/m 2 Körperoberfläche/Woche.In

AusnahmefällenkannbeitherapierefraktärerErkrankungeinehöhereDosisvon

20-30/m 2 Körperoberfläche/Wocheverabreichtwerden;indiesemFallsindjedoch

häufigereUntersuchungendurchzuführen.

WegenderbegrenztenDatenzurintravenösenAnwendungbeiKindernund

JugendlichenistdieparenteraleVerabreichungindieserAltersgruppeaufdie

subkutaneundintramuskuläreInjektionbeschränkt.

DosierungbeischwerenFormenderPsoriasis

EmpfohleneAnfangsdosis(bezogenaufeinenErwachsenenmiteinem

durchschnittlichenKörpergewichtvon70kg):zurEinschätzungderToxizitätwird

eineeinmaligeTestdosisvon2,5-5mgempfohlen.

DieVerabreichungkannalssubkutane,intramuskuläreoderintravenöseInjektion

erfolgen(sieheAbschnitt“ArtundDauerderAnwendung”).

216214

BeiunverändertenLaborparameternwirddieBehandlungeineWochespätermit

etwa7,5mgfortgesetzt.

DieDosiswirdschrittweiseunterKontrollederLaborparametererhöht(inSchritten

von5-7,5mgproWoche),biseinoptimalesTherapieergebniserreichtwird.Eine

Wochendosisvon25mgMethotrexatsollteimAllgemeinennichtüberschritten

werden.

NachErreichendesgewünschtenTherapieergebnissessolltedieDosierung

schrittweise–soweitmöglich–aufdieniedrigstebeimeinzelnenPatientennoch

wirksameErhaltungsdosisreduziertwerden.

DosierungbeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktion:

Kreatininclearance(ml/min) Dosis

>50 100%

20–50 50%

<20 Methotrexat-1APharma7,5

mg/mldarfnichtverabreicht

werden

PatientenmiteingeschränkterLeberfunktion:

PatientenmitsignifikanterbestehenderoderfrühererLebererkrankung,vorallem,

fallsdiesedurchAlkoholverursachtist,solltenMethotrexat-wennüberhaupt-nur

mitgroßerVorsichterhalten.BeieinemBilirubinwert5mg/dl(85,5µmol/l)ist

Methotrexatkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3).

ArtundDauerderAnwendung

DasArzneimittelistnurzureinmaligenAnwendungbestimmt.

DasArzneimittelmussvorderAnwendungvisuellgeprüftwerden.Esdürfennur

klareundpraktischpartikelfreieLösungenangewendetwerden.

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlkannsubkutan,intramuskuläroderintravenös

injiziertwerden;beiKindernundJugendlichenjedochnursubkutanoder

intramuskulär.BeiErwachsenensolltedieintravenöseVerabreichungals

Bolusinjektionerfolgen.

ÜberdieGesamtdauerderBehandlungentscheidetderArzt.

RheumatoideArthritis

BeirheumatoiderArthritisistnachetwa4-8WochenmiteinemAnsprechenaufdie

Therapiezurechnen.DieSymptomekönnennachAbsetzenderBehandlung

wiederauftreten.

SchwereFormenderPsoriasis

DietherapeutischeWirkungsetztimAllgemeinennach2-6Wochenein.Danach

wirddieTherapiejenachklinischemBildundÄnderungenderLaborparameter

fortgesetztoderabgesetzt.

BesondererHinweis

BeiUmstellungvonoraleraufparenteraleVerabreichungkanneineDosisreduktion

notwendigwerdeninfolgederschwankendenBioverfügbarkeitvonMethotrexat

316314

nachoralerVerabreichung.

EntsprechenddenaktuellenTherapieleitlinienkanneineFolsäure-Substitutionin

Betrachtgezogenwerden.

JederKontaktvonMethotrexatmitHautundSchleimhäutenmussvermieden

werden!BeieinerKontaminationmüssendiebetroffenenKörperstellenumgehend

mitreichlichWasserabgespültwerden!

Gegenanzeigen

MethotrexatdarfinfolgendenFällennichtverwendetwerden:

ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffMethotrexatodereinendersonstigen

BestandteiledesArzneimittels

Nierenfunktionsstörungen(Kreatininclearanceunter20ml/min)

schwereLeberfunktionsstörung[Bilirubin5mg/dl(85,5µmol/l)]

FunktionsstörungendeshämatopoetischenSystems

erhöhterAlkoholkonsum

Immunschwäche

schwereInfektionen

gastrointestinaleUlzera

Schwangerschaft,Stillzeit(sieheAbschnitt4.6)

WährendeinerMethotrexat-TherapiedarfkeineImpfungmitLebendimpfstoffen

durchgeführtwerden.

BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

PatientenmiteingeschränkterNierenfunktionsolltenwegenderbeidiesen

PatientenverzögertenEliminationvonMethotrexatdiesesArzneimittelnurmit

erhöhterVorsichtundinniedrigerDosierungerhalten(sieheAbschnitt4.2).

PatientenmitsignifikanterbestehenderoderfrühererLebererkrankung,vorallem,

fallsdiesedurchAlkoholverursachtist,solltenMethotrexat-wennüberhaupt-nur

mitgroßerVorsichterhalten.

Zustände,diezuDehydratationführen,wieErbrechen,DiarrhöoderStomatitis,

könnendieToxizitätvonMethotrexataufgrunderhöhterWirkstoffspiegelsteigern.

DieAnwendungvonMethotrexatsollteindiesenFällenbiszumAbklingender

Symptomeunterbrochenwerden.

BeiPatientenmitpathologischenFlüssigkeitsansammlungeninKörperhöhlen(so

genannte„thirdspace“),wiez.B.AszitesoderPleuraerguss,istdie

PlasmaeliminationshalbwertszeitvonMethotrexatverlängert.

BesondereVorsichtistbeiVorliegeneinesinsulinpflichtigenDiabetesmellitus

sowiebeieingeschränkterLungenfunktiongeboten.

WeiterhinistbeiVorliegeneinerinaktivenchronischenInfektion(z.B.Herpes

zoster,Tuberkulose,HepatitisBoderC)wegeneinermöglichenAktivierung

besondereVorsichterforderlich.

416414

PsoriatischeLäsionenkönnensichbeieinerUV-Bestrahlunguntergleichzeitiger

Methotrexat-Therapieverschlimmern.

DiesesArzneimittelenthältNatrium,aberwenigerals1mmol(23mg)Natriumpro

Fertigspritze,d.h.,esistnahezu„natriumfrei“.

AnwendungbeiälterenPatienten

WeiterhinsollteninsbesondereälterePatientenaufFrühzeicheneinerToxizität

untersuchtwerden(sieheAbschnitt4.2).

AnwendungbeiKindernundJugendlichen

EineTherapiemitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlsolltebeiKindernund

JugendlichennurvonFachärztenmitausreichenderErfahrunginderDiagnose

undBehandlungderbetreffendenrheumatischenErkrankungeingeleitetund

überwachtwerden.

Hinweise

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlsolltenurvonÄrztenmitausreichender

ErfahrunginderMethotrexat-TherapiederbetreffendenErkrankungverordnet

werden.DiePatientenmüssenausdrücklichdarüberinformiertwerden,dassdie

Therapieeinmalwöchentlichverabreichtwird,sowieüberdenmöglichenNutzen

unddiemöglichenRisikenderMethotrexat-Therapie(einschließlichFrühzeichen

und–symptomeeinerToxizität)aufgeklärtwerden.Außerdemmüssensieüberdie

Notwendigkeitinformiertwerden,umgehenddenArztaufzusuchen,wenn

SymptomeeinerIntoxikationauftreten,unddassdieseSymptomeanschließend

überwachtwerdenmüssen(auchmitLabortests).

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlkanngenotoxischwirken.Eine

SchwangerschaftmussvorderVerabreichungvonMethotrexatausgeschlossen

werden.MethotrexatverursachtbeimMenschenembryotoxischeWirkungen,

FehlgeburtenundfetaleFehlbildungen.Methotrexatbeeinträchtigtim

VerabreichungszeitraumdieSpermatogeneseundOvogenese,waszueiner

vermindertenFertilitätführenkann.DieseEffektescheinennachAbsetzender

Therapiereversibelzusein.WährendderBehandlungundbiszumindestens6

MonatedanachmüssenMännerundFrauenwirksameKontrazeptionsmethoden

anwenden.DiemöglichenRisikenderAuswirkungenaufdie

FortpflanzungsfähigkeitsolltenmitPatientinnenimgebärfähigenAlterbesprochen

undihrePartnerentsprechendberatenwerden(sieheAbschnitt4.6

SchwangerschaftundStillzeit).

DerKontaktvonMethotrexatmitHautundSchleimhäutenistzuvermeiden.Im

FalleeinerKontaminationsinddiebetroffenenKörperstellenunverzüglichmit

reichlichWasserabzuspülen.

EmpfohleneUntersuchungenundSicherheitsmaßnahmen

VorEinleitungeinerMethotrexat-TherapieoderWiederaufnahmenacheiner

Therapiepause:

großesBlutbildmitDifferenzialblutbildundThrombozyten

Leberenzyme

Bilirubin

Serumalbumin

Röntgen-Thoraxund

516514

Nierenfunktionstests

fallsklinischindiziert,TuberkuloseundHepatitisausschließen

WährendderTherapie(indenersten6Monatenmindestenseinmalmonatlichund

danachalle3Monate):

BeieinerDosiserhöhungsolltenebenfallshäufigereKontrolluntersuchungen

erwogenwerden.

UntersuchungvonMundundRachenaufSchleimhautveränderungen

GroßesBlutbildmitDifferenzialblutbildundThrombozyten.Einedurch

MethotrexatverursachteSuppressionderHämatopoesekannplötzlichund

auchunterscheinbarsicherenDosierungenauftreten.Beijedemstarken

AbfallderLeukozyten-oderThrombozytenzahlenistdasArzneimittelsofort

abzusetzenundeinegeeignetesupportiveTherapieeinzuleiten.Die

Patientensolltendaraufhingewiesenwerden,alleAnzeichenfüreine

Infektionmitzuteilen.BeiPatienten,diegleichzeitighämatotoxische

Arzneimittel(z.B.Leflunomid)erhalten,solltenBlutbildundThrombozyten

engmaschigkontrolliertwerden.

Leberfunktionstests:AufdasAuftretenhepatotoxischerWirkungenist

besonderszuachten.DieBehandlungdarfnichteingeleitetbzw.muss

abgebrochenwerden,wennpathologischeLeberfunktionswerteoder

LeberbiopsiebefundevorliegenodersichwährendderTherapieentwickeln.

SolchepathologischenWertesolltensichinnerhalbvon2Wochen

normalisieren.DanachkanndieBehandlungnachErmessendesArztes

wiederfortgesetztwerden.

KontrollevonLeberenzymenimSerum:Bei13–20%derPatientenwurde

übereinenzeitweiligenAnstiegderTransaminasenaufdasDoppelteoder

DreifachedesoberenNormwertsberichtet.BeieineranhaltendenErhöhung

derLeberenzymwertesollteerwogenwerden,dieDosiszureduzierenoder

dieTherapieabzubrechen.

WegenderpotenziellenHepatotoxizitätsolltenwährendderBehandlungmit

MethotrexataußerbeieindeutigerNotwendigkeitkeineweiteren

hepatotoxischenArzneimittelverwendetsowieAlkoholkonsumvermieden

oderstarkeingeschränktwerden(sieheAbschnitt4.5Wechselwirkungenmit

anderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen).BeiPatienten,die

gleichzeitignochweiterehepatotoxischeArzneimittelerhalten(z.B.

Leflunomid),solltendieLeberenzymeengmaschigkontrolliertwerden.

DasselbegiltbeigleichzeitigerVerabreichunghämatotoxischerArzneimittel

(z.B.Leflunomid).

DerNutzeneinerLeberbiopsiezurÜberwachungderHepatotoxizitätbei

rheumatologischenIndikationenistnichtbelegt.Beieinerlängeren

BehandlungschwererFormenderPsoriasismitMethotrexat7,5mg/ml

solltenwegenderpotenziellenHepatotoxizitätLeberbiopsiendurchgeführt

werden.

Eshatsichalssinnvollerwiesen,zwischenPatientenmitnormalemund

erhöhtemRisikofüreineHepatotoxizitätzudifferenzieren.

PatientenohneRisikofaktoren

NachderzeitigemmedizinischemWissenstandistvorErreicheneiner

kumulativenDosisvon1,0-1,5gkeineLeberbiopsienotwendig.

616614

PatientenmitRisikofaktoren

DazugehöreninersterLinie

anamnestischbekannterAlkoholabusus

persistierendeErhöhungderLeberenzyme

anamnestischbekannteHepatopathieeinschließlichchronischeHepatitis

BoderC

FamilienanamneseeinerhereditärenHepatopathie

undsekundär(vonmöglicherweisegeringererRelevanz):

Diabetesmellitus

Adipositas

anamnestischbekannteExpositiongegenüberhepatotoxischen

ArzneimittelnoderChemikalien

BeidiesenPatientenwirdwährendoderkurznachEinleitungderTherapie

mitMethotrexat7,5mg/mleineLeberbiopsieempfohlen.Daeinkleiner

ProzentsatzderPatientendieTherapienach2-4Monatenaus

unterschiedlichenGründenabbricht,kanndieersteBiopsieaufeinen

ZeitpunktnachdieserAnfangsphaseverschobenwerden.Siesollte

durchgeführtwerden,wennvoneinerlängerfristigerenTherapieauszugehen

ist.

NachErreicheneinerkumulativenDosisvon1,0-1,5gwerdenwiederholte

Leberbiopsienempfohlen.

InfolgendenFällenistkeineLeberbiopsienotwendig:

beiälterenPatienten

beiPatientenmiteinerAkuterkrankung

beiPatientenmiteinerKontraindikationgegeneineLeberbiopsie(z.B.

kardialeInstabilität,veränderteBlutgerinnungsparameter)

beiPatientenmitgeringerLebenserwartung

HäufigereKontrollenkönnennotwendigsein

währendderAnfangsphasederBehandlung

beiDosiserhöhungen

währendEpisodenmithöheremRisikofürerhöhteMethotrexat-

Blutspiegel(z.B.Dehydratation,eingeschränkteNierenfunktion,

gleichzeitigeVerabreichungzusätzlicheroderhöherdosierterArzneimittel

wienichtsteroidaleAntirheumatika)

DieNierenfunktionsollteanhandvonNierenfunktionstestsundUrinanalysen

überwachtwerden.DaMethotrexathauptsächlichüberdieNieren

ausgeschiedenwird,sindbeieinerNiereninsuffizienzerhöhte

Serumkonzentrationenzuerwarten.DieskannzuschwerenNebenwirkungen

führen.BeibeeinträchtigterNierenfunktion(z.B.beiälterenPatienten)sollten

häufigereKontrollenerfolgen.Diesgiltvorallembeigleichzeitiger

VerabreichungvonArzneimitteln,diedieEliminationvonMethotrexat

hemmen,dieNierenschädigen(z.B.nichtsteroidaleAntirheumatika)oderdie

Blutbildungbeeinträchtigenkönnen.AucheineDehydratationkanndie

ToxizitätvonMethotrexatverstärken.

UntersuchungdesRespirationstrakts:AufSymptomeeinerBeeinträchtigung

derLungenfunktionistzuachtenundnotfallssindLungenfunktionsprüfungen

durchzuführen.BeieinerLungenerkrankungisteineschnelle

DiagnosestellungerforderlichundMethotrexatmussabgesetztwerden.

PulmonaleSymptome(insbesonderetrockenerReizhusten)odereine

unspezifischePneumoniewährendderMethotrexat-TherapiekönnenHinweis

716714

aufeinepotenziellgefährlicheLäsionseinunderforderndieUnterbrechung

derTherapieundeinesorgfältigeAbklärung.AuchwenndasklinischeBild

unterschiedlichist,zeigtdertypischePatientmiteinerMethotrexat-

induziertenLungenerkrankungFieber,Husten,Dyspnoe,Hypoxämieundein

InfiltratimRöntgen-Thorax.IndiesemFallmusseineInfektion

ausgeschlossenwerden.

MethotrexatkannwegenseinerWirkungaufdasImmunsystemdas

AnsprechenaufeineImpfungbeeinträchtigenunddieErgebnisse

immunologischerTestsverändern.BesondereVorsichtistwegeneiner

möglichenAktivierungauchbeiinaktivenchronischenInfektionen(z.B.

Herpeszoster,Tuberkulose,HepatitisBoderC)angebracht.

WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

DieHepatotoxizitätkannbeiregelmäßigemAlkoholkonsumoderEinnahme

hepatotoxischerArzneimittelverstärktsein.Patienten,diezusätzlich

hepatotoxischeArzneimittelnehmenmüssen(z.B.Azathioprin,Leflunomid,

Sulfasalazin,Retinoide),solltenengmaschigüberwachtwerden.Regelmäßiger

Alkoholkonsumistzuvermeiden.

Salicylate,Phenylbutazon,Diphenylhydantoin(=Phenytoin),Barbiturate,

Tranquilizer,oraleKontrazeptiva,Tetrazykline,Amidopyrinderivative,Sulfonamide

sowiep-AminobenzoesäureverdrängenMethotrexatausder

PlasmaproteinbindungundverstärkendadurchdiebiologischeVerfügbarkeitund

infolgedessenauchdieToxizität(indirekteDosiserhöhung).

PenicillinekönnendierenaleClearancevonMethotrexatimEinzelfallverringern,

sodassmöglicherweisedieSerumkonzentrationenvonMethotrexatansteigenund

damitauchdiehämatologischeundgastrointestinaleToxizitätzunimmt.

OraleAntibiotikawieTetrazykline,Chloramphenicolundnichtresorbierbare

BreitspektrumantibiotikakönnendieintestinaleResorptionvonMethotrexat

beeinträchtigenoderdenenterohepatischenKreislaufbeeinflussen,indemsiedie

DarmfloraunddieMetabolisierungvonMethotrexatdurchBakterienhemmen.

ProbenecidundschwacheorganischeSäurenkönnendieAusscheidungvon

MethotrexatverringernunddadurchebenfallszueinerindirektenDosiserhöhung

führen.

BeieinerVorbehandlungmitArzneimitteln,dieNebenwirkungenaufdas

Knochenmarkhaben(z.B.Sulfonamide,Trimethoprim-Sulfamethoxazol,

Chloramphenicol,Pyrimethamin),istaufdieMöglichkeitausgeprägterStörungen

derHämatopoese(Blutbildung)zuachten.

DiegleichzeitigeVerabreichungvonArzneimitteln,dieeinenFolatmangel

verursachen(z.B.Sulfonamide,Trimethoprim-Sulfamethoxazol),kanndieToxizität

vonMethotrexatverstärken.BesondereVorsichtistauchbeibereitsbestehendem

Folatmangelangebracht.DagegenkanndiegleichzeitigeVerabreichung

folinsäurehaltigerArzneimitteloderVitaminpräparatedieWirksamkeitvon

Methotrexatabschwächen.

BeiPatientenmitniedrigdosiertemMethotrexat,insbesonderebeiPatientenmit

eingeschränkterNierenfunktion,solltedasRisikoeinerWechselwirkungzwischen

NSARundMethotrexatbedachtwerden.IsteinesolcheKombinationstherapie

816814

notwendig,solltenBlutbildundNierenfunktionüberwachtwerden.Vorsichtist

angebracht,wennsowohlNSARalsauchMethotrexatinnerhalbvon24Stunden

verabreichtwerden,daindiesemFalldiePlasmaspiegelvonMethotrexat

ansteigenundverstärktetoxischeWirkungenauftretenkönnen.

BeigleichzeitigerVerabreichungvonMethotrexat-1APharma7,5mg/mlund

Basistherapeutika(z.B.Goldpräparate,Penicillamin,Hydroxychloroquin,

Sulfasalazin,Azathioprin,Ciclosporin)sindimAllgemeinenkeineverstärkten

toxischenWirkungenvonMethotrexatzuerwarten.

AuchwenndieKombinationvonMethotrexatmitSulfasalazindieWirkungvon

MethotrexatverstärkenunddamitwegenderHemmungderFolsäuresynthese

durchSulfasalazinzuvermehrtenunerwünschtenReaktionenführenkann,wurden

solcheAuswirkungeninmehrerenStudienbeiPatientennurinseltenen

Einzelfällenbeobachtet.

DiegleichzeitigeAnwendungvonMethotrexatundTheophyllinkanndieClearance

vonTheophyllinverringern.DeshalbsolltendieTheophyllin-Plasmaspiegel

regelmäßigkontrolliertwerden.

DiegleichzeitigeVerabreichungvonMethotrexatundOmeprazolführtezueiner

verzögertenrenalenAusscheidungvonMethotrexat.IneinemFallberichtführtedie

gleichzeitigeVerabreichungvonPantoprazolzueinerHemmungderrenalen

EliminationdesMetaboliten7-Hydroxy-MethotrexatsowiezuMyalgieund

Schüttelfrost.

ÜbermäßigerKonsumkoffein-odertheophyllinhaltigerGetränke(Kaffee,

koffeinhaltigeKaltgetränke,schwarzerTee)istwährendeinerTherapiemit

Methotrexatzuvermeiden,dasonstdieWirksamkeitvonMethotrexatinfolgeeiner

InteraktionzwischenMethotrexatundMethylxanthinenandenAdenosinrezeptoren

abgeschwächtwerdenkann.

DiegleichzeitigeAnwendungvonMercaptopurinundMethotrexatkanndie

BioverfügbarkeitvonMercaptopurinerhöhen,wahrscheinlichinfolgeeiner

HemmungderMetabolisierungvonMercaptopurin.

WegenseinesmöglichenEffektsaufdasImmunsystemkannMethotrexatdie

ErgebnissevonImpfungenundTestsverfälschen(immunologischeVerfahrenzur

BestimmungderImmunreaktion).BeiPatienten,diemitMethotrexatbehandelt

werden,dürfenkeineImpfungenmitLebendimpfstoffendurchgeführtwerden.

SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

DieAnwendungvonMethotrexatinderRheumatologieundDermatologieist

währenddergesamtenSchwangerschaftkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3),weil

gezeigtwerdenkonnte,dassMethotrexatbeimMenschen(kraniofaziale,

kardiovaskuläreundExtremitätenfehlbildungen)ebensowiebeivierTierspezies

teratogenwirkt(sieheAbschnitt5.3).Diebisher42exponiertenSchwanger-

schaftenzeigeneinFehlbildungsrisikovonetwa1:14an.BeiBeendendigung

einerMethotrexat-TherapievorderEmpfängniswurdennormale

Schwangerschaftenbeschrieben.

916914

1010

BeiFrauenimgebärfähigenAltermusseinebestehendeSchwangerschaftvor

TherapiebeginndurchgeeigneteMaßnahmen,z.B.miteinem

Schwangerschaftstest,sicherausgeschlossenwerden.

PatientenimzeugungsfähigenAlter(FrauenundMänner)müssenwährendder

BehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlundbiszumindestens6

MonatedanachzuverlässigeVerhütungsmethodenanwenden.

TrittindiesemZeitraumdennocheineSchwangerschaftein,sollteeineärztliche

BeratungüberdasRisikoschädlicherAuswirkungenderBehandlungaufdasKind

erfolgen.

DaMethotrexatgenotoxischwirkenkann,wirdallenFrauenmitKinderwunsch

geraten,möglichstbereitsvorderTherapie,einegenetischeBeratungsstelle

aufzusuchen,undMännersolltensichüberdieMöglichkeiteiner

SpermakonservierungvorTherapiebeginnberatenlassen.

Stillzeit

MethotrexattrittindieMuttermilchüber.NachVerabreichungvon22,5mg/Tag

wurdeeinMilch/Plasmakonzentrationsverhältnisvon0,08gefunden.Deshalbist

dieBehandlungwährendderStillzeitkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3).Sollte

eineAnwendungwährendderStillzeitnotwendigwerden,mussvorder

Behandlungabgestilltwerden.

AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

Methotrexat-1APharma7,5mg/mlhatgeringenodermäßigenEinflussaufdie

VerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen.

DawährendderBehandlungmitMethotrexatzentralnervöseNebenwirkungenwie

Müdigkeit,SchwindelundSomnolenzauftretenkönnen,könnendie

Verkehrstüchtigkeitund/oderdieFähigkeitzumBedienenvonMaschinenin

Einzelfällenbeeinträchtigtsein.DiesgiltinsbesondereinVerbindungmitAlkohol.

Nebenwirkungen

InzidenzundSchweregradvonNebenwirkungenhängengewöhnlichvonder

Dosierung,ArtundDauerderAnwendungvonMethotrexatab.Daschwere

NebenwirkungenbereitsbeiniedrigenDosierungenundjederzeitwährendder

Behandlungauftretenkönnen,isteineregelmäßigeärztlicheÜberwachungin

kurzenZeitabständenunverzichtbar.

DiemeistenNebenwirkungensindbeifrühzeitigerErkennungreversibel.

JedochkönneneinigederuntenaufgeführtenschwerenNebenwirkungeninsehr

seltenenFällenzumplötzlichTodführen.

BeiAuftretenvonNebenwirkungenistdieDosierungjenachSchweregradund

IntensitätgegebenenfallszureduzierenundessindgeeigneteMaßnahmenzu

treffen(sieheAbschnitt4.9,Absatz“Therapiemaßnahmenbeieiner

Überdosierung”).

BeiWiederaufnahmederMethotrexat-TherapiesolltediesemitVorsichtundnach

sorgfältigerÜberprüfungihrerNotwendigkeitfortgesetztunddabeiverstärktaufein

möglichesWiederauftretentoxischerWirkungengeachtetwerden.

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1111

BeiderBewertungvonNebenwirkungeninderfolgendenTabellewerdenfolgende

HäufigkeitsangabenzuGrundegelegt:

sehrhäufig(≥1/10),häufig(≥1/100bis<1/10),gelegentlich(≥1/1000bis

<1/100),selten(≥1/10000bis<1/1000),sehrselten(<1/10000),nichtbekannt

(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar).

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Häufig:Leukozytopenie,Thrombozytopenie,Anämie

Gelegentlich:Panzytopenie,Agranulozytose,BeeinträchtigungderHämatopoese

Selten:Megaloblastenanämie

Sehrselten:schwereVerläufeeinerMyelosuppression,aplastischeAnämie

FrühzeichendieserlebensbedrohlichenKomplikationenkönnenFieber,

Halsschmerzen,Mundschleimhautgeschwüre,grippeartigeBeschwerden,starke

Erschöpfung,NasenblutenundHautblutungensein.

DieAnwendungvonMethotrexatistsofortzuunterbrechen,wenndieAnzahlder

Blutkörperchensignifikantabnimmt.

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig:Stomatitis,Bauchschmerzen,Anorexie,Übelkeit,Erbrechen

(insbesondereindenersten24-48StundennachVerabreichungvonMethotrexat)

Häufig:Diarrhö

Gelegentlich:gastrointestinaleUlzeraundBlutungen

Selten:Enteritis,Gingivitis,Meläna

Sehrselten:Hämatemesis

FallseineDiarrhöoderGeschwüreimMund-undRachenbereichauftreten,kann

wegendesRisikoseinergastrointestinalenPerforationoderhämorrhagischen

EnteritiseineTherapieunterbrechungnotwendigwerden.

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Gelegentlich:EntzündungundGeschwüre(Ulzera)imBereichderHarnblase

(möglicherweisemitHämaturie)oderVagina,Dysurie

Selten:Azotämie,Menstruationsstörungen,vorübergehendeOligospermie

Sehrselten:Libidoverlust,Impotenz,BeeinträchtigungvonOvogeneseoder

Spermatogenese

WeiterhinwurdedasAuftreteneinerProteinuriebeobachtet.

DaMethotrexatüberwiegendüberdieNierenausgeschiedenwird,sindbeieiner

NiereninsuffizienzanhaltenderhöhteSerumkonzentrationenzuerwarten.Dies

führtmöglicherweisezuschwerenNebenwirkungenwiez.B.einerweiteren

EinschränkungderNierenfunktionbishinzuakutemNierenversagen.

WährendderTherapiemitMethotrexat-1APharma7,5mg/mlkanneszueiner

VerschlechterungderNierenfunktionmitAnstiegbestimmterLaborwertekommen

(Kreatinin,HarnstoffundHarnsäureimSerum).

Leber-undGallenerkrankungen

Sehrhäufig:AnstiegvonLeberenzymen(ALATGPT,ASATGOT,alkalischer

PhosphataseundBilirubin

Gelegentlich:Leberverfettung,chronischeLeberfibroseundLeberzirrhose(in

diesenFällenhäufigtrotznormalerLeberenzymwertebeiregelmäßigen

Kontrollen),AbnahmevonSerumalbumin

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1212

Selten:Hepatotoxizität,akuteHepatitis

Sehrselten:ReaktivierungeinerchronischenHepatitis,akuteLebernekrose,

akuterLeberzerfall,Leberversagen

WeiterhinwurdedasAuftretenvonInfektioneneinschließlichPneumoniesowie

vonopportunistischenInfektionenmitteilweiseletalemAusgangbeobachtet.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Häufig:LungenkomplikationenaufderGrundlageeinerinterstitiellenPneumonie

oderAlveolitis,dieunabhängigvonderMethotrexat-DosisundBehandlungsdauer

tödlichverlaufenkönnen(sieheAbschnitt4.4).MöglichetypischeSymptomesind

allgemeinesKrankheitsgefühl,trockenerReizhusten,Dyspnoebishinzur

Ruhedyspnoe,ThoraxschmerzenundFieber.BeiVerdachtaufdiese

KomplikationenistdieBehandlungmitMethotrexat-1APharma7,5mg/ml

umgehendabzubrechen.

Gelegentlich:Lungenfibrose

Selten:Pharyngitis,Atemstillstand

Sehrselten:Pneumocystis-carinii-Pneumonie,Atembeschwerden,

Bronchialasthmaundchronisch-obstruktiveLungenerkrankung

WeiterhinwurdedasAuftretenvonInfektioneneinschließlichPneumonie

beobachtet.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Häufig:Exanthem(Hautausschlag),Erythem(Hautrötung),Pruritus(Juckreiz)

Gelegentlich:Urtikaria,Photosensibilität(LichtüberempfindlichkeitderHaut),

HyperpigmentierungderHaut,Alopezie(Haarausfall);Zunahmevon

Rheumaknötchen,Zoster,schmerzhafteErosionenpsoriatischerPlaques;als

schweretoxischeSymptome:Vaskulitisoderausgedehnteherpetiforme

Hautausschläge(Gefäßentzündung),Stevens-Johnson-Syndrom,toxische

epidermaleNekrolyse(Lyell-Syndrom)

Selten:verstärktePigmentierungderNägel,Akne,Petechien,Ekchymosen,

Erythemamultiforme

Sehrselten:Furunkulose,Teleangiektasie,akuteParonychie

WeiterhinwurdedasAuftretenvonNokardiose,Histoplasmoseund

KryptokokkenmykosesowievondisseminiertemHerpessimplexangegeben.

ErkrankungendesNervensystems

Häufig:Kopfschmerzen,Fatigue,Somnolenz

Gelegentlich:Schwindel,Verwirrtheit,Depression,Krampfanfälle

Selten:starkeSehstörungen,Stimmungsschwankungen

Sehrselten:Schmerzen,MyasthenieoderParästhesie(Kribbeln)inden

Extremitäten,Dysgeusie(metallischerGeschmack),Krampfanfälle,Meningismus,

Paralysen,Emesis,akuteseptischeMeningitismitMeningismus

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Gelegentlich:Arthralgie,Myalgie,Osteoporose

Selten:Belastungsfraktur

SonstigeNebenwirkungen

Gelegentlich:schwereallergischeReaktionenmitEntwicklungeines

anaphylaktischenSchocks,AuftretenvonLymphomen,diesichineinigenFällen

nachAbsetzenderMethotrexat-Therapiezurückbildeten.IneinerneuerenStudie

wurdekeineerhöhteInzidenzvonLymphomenwährendderBehandlungmit

Methotrexatfestgestellt.BeiAuftretenvonLymphomensolltezunächstdie

12161214

1313

Methotrexat-TherapieabgesetztundeinegeeigneteTherapienurdanneingeleitet

werden,wennsichdieLymphomenichtzurückbilden.

Selten:Gingivitis,HypotoniesowieThromboembolien(einschließlicharterielle

Thrombose,Zerebralthrombose,Thrombophlebitis,tiefeVenenthrombose,venöse

retinaleThromboseundLungenembolie)

Sehrselten:Konjunktivitis

ZusätzlichwurdeFolgendesbeobachtet:

AllergischeVaskulitis,Fieber;Immunsuppression(erhöhteInfektionsneigung),

Sepsis,Wundheilungsstörung,Pleuraerguss,Perikarderguss,Perikardtamponade,

Hypogammaglobulinämie

Nebenwirkungenbeiintramuskulärer/subkutanerAnwendungvon

Methotrexat

NachintramuskulärerAnwendungvonMethotrexatkönnenanderInjektionsstelle

lokaleNebenwirkungen(Brennen)oderSchädigungen(sterileAbszessbildung,

Fettgewebeabbau)auftreten.

DiesubkutaneVerabreichungvonMethotrexatistlokalgutverträglich.Bisher

wurdennurleichtelokaleHautreaktionenbeobachtet,derenAnzahlimLaufeder

Behandlungzurückging.

Überdosierung

a)SymptomeeinerÜberdosierung

DieErfahrungennachderMarkteinführungzeigen,dasseineÜberdosierungvon

MethotrexatimAllgemeinennachEinnahme,aberauchnachintravenöseroder

intramuskulärerVerabreichungauftrat.

IndenBerichtenübereineoraleÜberdosierungwurdedieWochendosis

versehentlichtäglicheingenommen(alsGesamtdosisoderinmehrerenTeildosen).

DieSymptomenacheineroralenÜberdosierungbetreffeninersterLiniedas

hämatopoetischeSystemunddenGastrointestinaltrakt,z.B.tratenLeukopenie,

Thrombozytopenie,Anämie,Panzytopenie,Myelosuppression,Mukositis,

Stomatitis,Mundgeschwüre,Übelkeit,Erbrechen,gastrointestinaleUlzeraund

gastrointestinaleBlutungenauf.IneinigenFällenwarenkeineIntoxikationszeichen

erkennbar.EsliegenBerichteüberTodesfälleinfolgeeinerÜberdosierungvor.In

diesenFällenwurdenauchSepsis,septischerSchock,Nierenversagenund

aplastischeAnämieangegeben(sieheAbschnitt4.8).

b)TherapiemaßnahmenbeieinerÜberdosierung

AlsspezifischesAntidotzurNeutralisierungdertoxischenNebenwirkungenvon

MethotrexatstehtCalciumfolinatzurVerfügung.WenndieLeukozytenzahlunter

einerniedrigenDosierungvonMethotrexatabnimmt,könnenz.B.6-12mg

Calciumfolinatsobaldwiemöglichintravenösoderintramuskulärinjiziertwerden;

anschließendwirddiegleicheDosismehrmalsinAbständenvon3bis6Stunden

(mindestens4-mal)verabreicht.BeieinermassivenÜberdosierungkönneneine

HydratationundeineAlkalisierungdesUrinsnotwendigsein,umeineAusfällung

vonMethotrexatund/oderseinerMetabolitenindenNierentubulizuverhindern.

WedereineStandardhämodialysenocheinePeritonealdialyseverbesserndie

EliminationvonMethotrexat.

PharmakologischeEigenschaften

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1414

PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:AndereImmunsuppressiva;Folsäure-Analoga

ATC-Code:L04AX03;L01BA01

MethotrexatgehörtalsFolsäure-AnalogonindieReihederAntimetaboliten.Es

hemmtkompetitivdasEnzymDihydrofolatreduktaseundhemmtdieDNA-und

RNA-Synthese.

Esistbishernichtgeklärt,obdieWirksamkeitvonMethotrexatbeichronischer

PolyarthritisaufeinemantiphlogistischenoderimmunsuppressivenEffektberuht.

BeiPsoriasisistdieBildungsratederHautepithelzellenimVergleichzunormaler

Hautstarkgesteigert.DieseunterschiedlicheProliferationsrateistdieGrundlage

fürdieAnwendungvonMethotrexatzurKontrolledesKrankheitsprozessesbei

Psoriasis.

PharmakokinetischeEigenschaften

NachoralerGabewirdMethotrexatausdemGastrointestinaltraktresorbiert.Bei

VerabreichungniedrigerDosen(Dosierungenzwischen7,5mg/m 2 und80mg/m 2

Körperoberfläche)beträgtdiemittlereBioverfügbarkeitetwa70%,weistjedoch

beträchtlicheinterindividuelleundintraindividuelleAbweichungenauf(25-100%).

DiemaximalenSerumkonzentrationenwerdennach1-2Stundenerreicht.

Nachsubkutaner,intravenöserundintramuskulärerInjektionistdie

Bioverfügbarkeitvergleichbar.

DiePlasmaproteinbindungvonMethotrexatbeträgtetwa50%.BeiderVerteilung

reichertsichdieSubstanzvoralleminLeber,NierenundMilzinFormvon

Polyglutamatenan,dieteilweisewochen-bismonatelangretiniertwerden.Niedrig

dosiertesMethotrexattrittnurinminimalenMengenindenLiquorüber,inhoher

Dosierung(300mg/kgKörpergewicht)wurdenimLiquorKonzentrationenzwischen

4und7μg/mlgemessen.MethotrexatistbeiRattenundAffenplazentagängig.

DiemittlereterminaleHalbwertszeitbeträgt6-7Stunden,wobeierhebliche

Abweichungenmöglichsind(3-17Stunden).

BeiPatientenmiteinemdrittenKompartiment(Pleuraerguss,Aszites)kanndie

Halbwertszeitbisumdas4-facheverlängertsein.

Etwa10%derverabreichtenMethotrexat-Dosiswerdenintrahepatisch

metabolisiert.DerHauptmetabolitist7-Hydroxy-Methotrexat.

MethotrexatwirdüberwiegendunverändertüberdieNierendurchglomeruläre

FiltrationundaktiveSekretionindenproximalenTubuliausgeschieden.

Etwa5-20%Methotrexatund1-5%7-Hydroxy-MethotrexatwerdenüberdieGalle

eliminiert.EsbestehteinausgeprägterenterohepatischerKreislauf.

BeieingeschränkterNierenfunktionisteineverzögerteEliminationzuerwarten,die

zuschwerenNebenwirkungenführenkann.EswurdeeineguteKorrelation

zwischenderClearancevonMethotrexatundderendogenenKreatininclearance

festgestellt.BeieingeschränkterLeberfunktionistbisherkeineBeeinträchtigung

derAusscheidungbekannt.

PräklinischeDatenzurSicherheit

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1515

ChronischeToxizität

StudienzurchronischenToxizitätbeiMäusen,RattenundHundenzeigten

toxischeEffekteinFormvongastrointestinalenLäsionen,Myelosuppressionund

Hepatotoxizität.

MutagenesundkanzerogenesPotenzial

LangzeitstudienmitRatten,MäusenundHamsternergabenkeineHinweiseauf

einkanzerogenesPotenzialvonMethotrexat.Methotrexatinduziertinvitroundin

vivoGen-undChromosomenmutationen.BeimMenschenbestehtVerdachtauf

einemutageneWirkung.

Reproduktionstoxikologie

BeivierTierspezies(Ratte,Maus,Kaninchen,Katze)wurdenteratogene

Wirkungenfestgestellt.BeiRhesusaffentratenkeinevergleichbarenFehlbildungen

wiebeimMenschenauf.

PharmazeutischeAngaben

ListedersonstigenBestandteile

Natriumchlorid

NatriumhydroxidzurpH-Einstellung

WasserfürInjektionszwecke

Inkompatibilitäten

DakeineKompatibilitätsstudiendurchgeführtwurden,darfdiesesArzneimittelnicht

mitanderenArzneimittelngemischtwerden.

DauerderHaltbarkeit

24Monate

NachdemÖffnensofortverwenden.

BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

DasBehältnisimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

Nichtüber25°Clagern.

ArtundInhaltdesBehältnisses

0,33ml,1ml,1,33ml,2ml,2,67mloder3,33mlInjektionslösungineiner

transparentenFertigspritze(TypIGlas)mitundohneGraduierung(nurbeiden

0,33mlFertigspritzenohneGraduierung)mitGummistopfen(Bromobutyl).

Packungsgrößen:1,5,10,12,20,30Fertigspritzenmit0,33ml,1ml,1,33ml,2

ml,2,67mloder3,33mlInjektionslösung.

BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

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1616

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalen

Anforderungenzuentsorgen.

InhaberderZulassung

1APharmaGmbH

Keltenring1+3

82041Oberhaching

Zulassungsnummer

68299.00.00

DatumderErteilungderZulassung

31.03.2008

StandderInformation

März2011

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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