Methotrexat 1000 Infusionslösung medac Injektions-/Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Methotrexat-Dinatrium
Verfügbar ab:
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H.
INN (Internationale Bezeichnung):
Methotrexate disodium
Darreichungsform:
Injektions-/Infusionslösung
Zusammensetzung:
Methotrexat-Dinatrium 1096.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
1556.01.02

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

GEBRAUCHSINFORMATION: Information für den Anwender

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat:

Methotrexat zur Therapie von Krebserkrankungen muss sorgfältig und abhängig von

der Körperoberfläche dosiert werden.

Fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen,

einschließlich tödlich verlaufender, führen. Lesen Sie den Abschnitt 3 dieser

Gebrauchsinformation sehr sorgfältig.

Sprechen Sie vor der Einnahme / Anwendung von Methotrexat mit Ihrem Arzt oder

Apotheker, wenn Sie noch irgendwelche Fragen haben.

METHOTREXAT 1000 INFUSIONSLÖSUNG MEDAC

1000 mg

Wirkstoff: Methotrexat-Dinatrium

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage / Gebrauchsinformation sorgfältig durch, bevor Sie

mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weitergegeben. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome

haben wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,

informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker

1.

WAS IST METHOTREXAT 1000 INFUSIONSLÖSUNG MEDAC UND WOFÜR

WIRD ES ANGEWENDET?

2.

WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON METHOTREXAT

1000 INFUSIONSLÖSUNG MEDAC BEACHTEN?

3.

WIE IST METHOTREXAT 1000 INFUSIONSLÖSUNG MEDAC

ANZUWENDEN?

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Stand: 14.01.2010

Nr. methotrexat_ilsg_pal_2005-02-02_001 + Umsetzung Auflagen von 062006

5.

WIE IST METHOTREXAT 1000 INFUSIONSLÖSUNG MEDAC

AUFZUBEWAHREN?

6.

WEITERE INFORMATIONEN

Methotrexat zur parenteralen Anwendung (i.v., i.m., i.t.),

nur onkologische Anwendungsgebiete

1. WAS IST METHOTREXAT 1000 INFUSIONSLÖSUNG MEDAC UND WOFÜR WIRD

ES ANGEWENDET?

Methotrexat ist ein Folsäureanalogon und hemmt als Antimetabolit (Verbindung, die einen

lebenswichtigen Stoffwechselprozess blockiert oder verändert) die Vermehrung sich

schnell teilender Zellen.

Methotrexat

1000

Infusionslösung

medac

wird

angewendet

folgenden

Tumorerkrankungen:

Methotrexat in

niedriger

(Einzeldosis < 100 mg/m

²

Körperoberfläche [KOF])

und mittelhoher Dosierung (Einzeldosis 100 - 1000 mg/m

²

KOF) ist angezeigt bei

folgenden onkologischen Erkrankungen:

Maligne Trophoblasttumoren

(aus der ernährenden Hülle des Embryos hervorgehender Tumor)

Monochemotherapie (Behandlung mit Methotrexat als einzigem Wirkstoff) bei

Patientinnen mit guter Prognose ("low risk")

in Kombination mit anderen zytostatischen (das Zellwachstum hemmenden)

Arzneimitteln bei Patientinnen mit schlechter Prognose ("high risk")

Mammakarzinome

in Kombination mit anderen zytostatischen (das Zellwachstum hemmenden)

Arzneimitteln zur unterstützenden (adjuvanten) Therapie nach Resektion (operativer

Entfernung) des Tumors oder Mastektomie (operativer Entfernung der Brust) sowie zur

krankheitsmildernden (palliativen) Therapie im fortgeschrittenen Stadium.

Karzinome im Kopf-Hals-Bereich

palliativen

(krankheitsmildernden)

Monotherapie

metastasierten

(fortgeschrittenen) Stadium oder bei Rezidiven (Wiederauftreten der Erkrankung)

Non-Hodgkin-Lymphome

im Erwachsenenalter

Zur Behandlung

Non-Hodgkin-Lymphomen

von intermediärem oder

hohem

Malignitätsgrad

Kombination

anderen

zytostatischen

(das

Zellwachstum

hemmenden) Arzneimitteln.

im Kindesalter

Stand: 14.01.2010

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in Kombination mit anderen zytostatischen (das Zellwachstum hemmenden) Arzneimitteln.

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Methotrexat in niedriger Dosierung wird angewendet zur Behandlung akuter lymphatischer

Leukämien im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle in

Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur remissionserhaltenden Therapie

(bei systemischer Anwendung) und zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis

leucaemica (Eindringen von Tumorzellen in das Rückenmark bzw. die Hirnhäute) bei

intrathekaler Anwendung (in den Liquorraum hinein) mit einer Verdünnung auf eine

maximale Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml.

Bei der intrathekalen Anwendung von Methotrexat zur Prophylaxe und Therapie der

Meningeosis

leucaemica

darf

nach

Verdünnung

des

methotrexathaltigen

Arzneimittels eine maximale Methotrexat-Konzentration

von 5 mg/ml nicht

überschritten werden.

Methotrexat in hoher Dosierung

(Einzeldosis > 1000 mg/m

²

KOF) ist angezeigt bei

folgenden onkologischen Erkrankungen:

Osteosarkome

in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur

adjuvanten

(unterstützenden) und neoadjuvanten (unterstützend vor einer Operation)

Therapie

Non-Hodgkin-Lymphome

im Erwachsenenalter

Zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem

Malignitätsgrad in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln.

im Kindesalter

in Kombination mit anderen zytostatischen (das Zellwachstum hemmenden)

Arzneimitteln

Primär im Zentralnervensystem lokalisierte Non-Hodgkin-Lymphome vor

einer Radiotherapie

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Methotrexat in hoher Dosierung wird angewendet bei akuten lymphatischen Leukämien im

Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen unterschiedlicher Therapieprotokolle jeweils in

Kombination mit anderen zytostatischen (das Zellwachstum hemmenden) Arzneimitteln.

Methotrexat in hoher Dosierung hat sich im Rahmen unterschiedlicher Therapieprotokolle

insbesondere

systemischen

Vorbeugung

Behandlung

Meningeosis

leucaemica als wirksam erwiesen.

2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON METHOTREXAT 1000

INFUSIONSLÖSUNG MEDAC BEACHTEN ?

Methotrexat 1000 Infusionslösung medac darf nicht angewendet werden:

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wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen den Wirkstoff Methotrexat oder

einen der sonstigen Bestandteile von Methotrexat 1000 Infusionslösung medac sind

wenn Sie an schweren oder aktiven Infektionen leiden

wenn Sie an Stomatitiden (Entzündungen der Mundschleimhaut), Ulzera

(Geschwüre) des Magen-Darm-Traktes leiden

wenn Sie ausgeprägte Leberfunktionseinschränkungen haben

wenn Sie ausgeprägte Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 60

ml/min) haben

wenn Sie Funktionsstörungen des hämatopoetischen (blutbildenden) Systems

(z. B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie) haben

wenn Sie an Immunmangelkrankheiten (eingeschränkter Funktion des

körpereigenen Abwehrsystems) leiden

wenn Sie einen erhöhten Alkoholkonsum haben

während der Stillzeit oder wenn Sie stillen wollen

während der Schwangerschaft, es sei denn, Ihr Arzt stellt eine lebensbedrohliche

Erkrankung fest (siehe auch Abschnitt 2 „Schwangerschaft und Stillzeit“), oder wenn

Sie schwanger werden wollen

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Methotrexat 1000 Infusionslösung

medac ist erforderlich:

Die Behandlung sollte von einem in der Tumortherapie erfahrenen Arzt mit ausreichender

Erfahrung in der Behandlung mit Methotrexat durchgeführt werden.

Dieser wird Sie über den möglichen Nutzen und die Risiken einschließlich der frühen

Anzeichen und Symptome von Vergiftungserscheinungen einer Methotrexat-Therapie

aufklären.

Wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können)

der Behandlung

Patienten mit

Tumorerkrankungen,

sollte Methotrexat

insbesondere

mittleren

hohen

Dosierungen

Patienten

lebensbedrohlichen Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Es wurde über Todesfälle

unter der Therapie mit Methotrexat bei der Behandlung von Tumorerkrankungen berichtet.

Während einer Behandlung mit Methotrexat müssen Sie engmaschig beobachtet werden,

damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können. Beim Auftreten von

Vergiftungserscheinungen ist unmittelbar ein Arzt aufzusuchen, der über die nachfolgend

notwendige Überwachung und Behandlung der Vergiftungserscheinungen, inklusive

regelmäßiger Labortests, entscheidet und Sie über weitere Maßnahmen unterrichtet.

Einsatz

hoch

dosiertem

Methotrexat

Behandlung

bösartiger

Tumorerkrankungen außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete befindet sich noch

in der Erprobungsphase; ein therapeutischer Vorteil hierfür ist bisher nicht erwiesen.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Rückbildung

aufgetretener Nebenwirkungen.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-

Serumspiegel bestimmt werden kann.

Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen ("third

space") wie Aszites oder Pleuraergüssen:

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Plasmaeliminations-Halbwertszeit

Methotrexat

verlängert.

Diese

Flüssigkeitsansammlungen sind vor einer Methotrexat-Therapie möglichst durch Punktion

zu entfernen.

Beim Auftreten von ulzerativer Stomatitis (Entzündungen der Mundschleimhaut) oder

Diarrhöen (Durchfällen), Bluterbrechen, Schwarzfärbung des Stuhls oder Blut im

Stuhl:

Die Therapie ist zu unterbrechen, da ansonsten eine hämorrhagische Enteritis (blutige

Darmentzündung) und durch Darmperforation (Darmdurchbruch) bedingte Todesfälle

auftreten können.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit):

Es ist grundsätzlich erhöhte Vorsicht geboten, weil sich unter Methotrexat-Therapie

vereinzelt

eine Leberzirrhose ohne

vorübergehenden Anstieg

der Leberenzyme

(intermittierenden Transaminasenanstieg) entwickelte.

Bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren:

Methotrexat kann wie andere zytostatische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom (durch

Tumorzerfall

auftretende

Stoffwechselveränderungen)

hervorrufen.

Geeignete

unterstützende und pharmakologische Maßnahmen können diese Komplikation verhindern

oder mildern.

Beim Zustand nach Behandlung mit Arzneimitteln mit kumulativer Myelotoxizität

(zunehmender Knochenmarkschädigung) sowie Bestrahlungen unter Einbeziehung

des Knochenmarks:

Es ist auf eine eingeschränkte Knochenmarkreserve zu achten. Diese kann eine erhöhte

Empfindlichkeit des Knochenmarks gegenüber einer Methotrexat-Therapie mit verstärkter

Suppression des hämatopoetischen Systems (Unterdrückung des blutbildenden Systems)

zur Folge haben.

länger dauernder Therapie mit Methotrexat sind ggf. Knochenmarksbiopsien

(Gewebsproben aus dem Knochenmark) durchzuführen.

Bei vorangegangener intensiver

Strahlentherapie:

Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist bei einer vorangegangenen

intensiven Strahlentherapie geboten. Bei Strahlentherapie während der Anwendung von

Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose

(Absterben von Weichteil- oder Knochengewebe) erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von

Cytarabin

Fälle schwerer neurologischer Nebenwirkungen, die von Kopfschmerzen bis Lähmung,

Koma und Schlaganfall-artigen Episoden reichten, wurden überwiegend bei Jugendlichen

und Heranwachsenden beobachtet, die Methotrexat in Kombination mit Cytarabin

erhielten.

Bei gleichzeitiger Gabe von nichtsteroidalen Antiphlogistika und Methotrexat:

Es ist besondere Vorsicht geboten. In diesem Zusammenhang ist über schwerwiegende

Nebenwirkungen, besonders nach Gabe von hohen Methotrexat-Dosen, einschließlich

Todesfällen berichtet worden, darunter starke Knochenmarksuppression, daraus folgende

Veränderungen des Blutbildes (aplastische Anämie) und gastrointestinale Toxizität.

Alkoholkonsum

und

Einnahme leberschädigender

oder

möglicherweise

leberschädigender Mittel

:

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Wegen seiner

leberschädigenden

(hepatotoxischen) Wirkung ist während einer

Methotrexat-Therapie auf Alkoholkonsum und die Einnahme von hepatotoxischen und

potentiell hepatotoxischen Mitteln zu verzichten.

längerer Anwendung:

Methotrexat

kann

akute

Hepatitis

chronische,

möglicherweise

tödliche,

Lebertoxizität (Leberschädigung, Fibrosen und Zirrhosen) hervorrufen, im Allgemeinen

erst nach längerer Anwendung. Akute Erhöhungen der leberbezogenen Enzyme werden

häufig beobachtet. Diese sind gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch und keine

Vorboten für eine nachfolgende Lebererkrankung.

Hepatitis

-

B- oder

-

C-Infektion

Methotrexat verursachte das Wiederauftreten (Reaktivierung) einer Hepatitis-B-

Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis-C-Infektionen, die in einigen Fällen zum

Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von

Methotrexat auf. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie in der Vorgeschichte eine Hepatitis

hatten. In diesem Fall ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt erforderlich.

vorausgegangener Schädelbestrahlung:

Bei Patienten mit vorausgegangener Schädelbestrahlung wurde nach intravenöser

Gabe von Methotrexat über Leukenzephalopathie (krankhafte Veränderung der weißen

Hirnsubstanz) berichtet.

Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte

Methotrexat-Hochdosistherapie

Calciumfolinat-Rescue

ohne

vorausgegangene

Schädelbestrahlung erhielten.

Es gibt Hinweise darauf, dass die kombinierte Anwendung von Schädelbestrahlungen

zusammen mit der intrathekalen Anwendung von Methotrexat die Häufigkeit des Auftretens

einer Leukenzephalopathie erhöht (siehe unter 4.1 “Nebenwirkungen bei intrathekaler

Anwendung”).

Bei intrathekaler Anwendung:

Nach intrathekaler Anwendung von Methotrexat müssen die Patienten auf die Entwicklung

von Anzeichen einer Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems, wie Hirnhautreizung,

vorübergehende oder anhaltende Lähmung, Enzephalopathie) hin überwacht werden.

Bei hoch dosierter Methotrexat-Therapie:

Unter hoch dosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes

neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u. a. in Verhaltensanomalien, fokalen

sensomotorischen

Symptomen

(einschließlich

vorübergehender

Erblindung)

anomalen Reflexen manifestieren kann. Die genaue Ursache ist unbekannt.

Patienten im Kindesalter mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL)

:

Bei Patienten im Kindesalter mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), kann nach

Behandlung mit mittelhoch dosiertem intravenösen Methotrexat (1 g/m

KOF) eine schwere

Neurotoxizität

(Schädigung des Nervensystems)

auftreten, die sich häufig als

generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äußert.

Bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen

gewöhnlich

Leukenzephalopathie

und/oder

mikroangiopathische

Kalzifizierungen

beobachtet.

akuter lymphatischer Leukämie

:

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Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken

Oberbauch verursachen (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen

Zellen).

Bei Patienten mit

eingeschränkter Lungenfunktion

:

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion.

Beim Auftreten

pulmonaler Komplikationen, von Alveolitis

oder

Pneumonitis:

Pulmonale (Lungen-)

Komplikationen, Alveolitis oder Pneumonitis (besondere

Formen einer Lungenentzündung) mit Symptomen wie trockener Reizhusten, Fieber,

Husten, Thoraxschmerzen, Dyspnoe (Luftnot), Hypoxämie (Sauerstoffmangel im Blut) und

Infiltraten im Thoraxröntgenbild oder eine während der Methotrexat-Therapie auftretende

unspezifische Pneumonie (Lungenentzündung) können Anzeichen für eine möglicherweise

gefährliche Schädigung mit möglichem tödlichem Ausgang sein. Lungenbiopsien

erbrachten unterschiedliche Befunde (z. B. interstitielles Ödem, mononukleäre Infiltrate

oder nicht-verkäsende Granulome). Bei Verdacht auf diese Komplikationen ist die

Behandlung mit Methotrexat sofort abzusetzen und eine sorgfältige Untersuchung sowie

die Abgrenzung gegenüber Infektionen und Tumoren erforderlich. Durch Methotrexat

induzierte Lungenerkrankungen können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten, waren

nicht immer vollständig reversibel und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5

mg/Woche berichtet.

Während

Methotrexat-Therapie

können

opportunistische

Infektionen

(Entzündungen infolge einer gestörten immunologischen Abwehrreaktion) einschließlich

einer Pneumocystis carinii Pneumonie (durch Pilzbefall verursachte Lungenentzündung)

auftreten,

möglicherweise

tödlich

verlaufen.

Wenn

sich

Patient

Lungensymptomen vorstellt, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis carinii Pneumonie

in Betracht gezogen werden.

Beim Auftreten von

Hautreaktionen

Es wurde über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen

wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) nach

einmaliger oder kontinuierlicher Methotrexat-Gabe berichtet.

Impfung mit Lebendimpfstoffen

:

Unter zytostatischer Therapie ist nach Impfung mit Lebendimpfstoffen das Risiko einer

Infektion erhöht. Es gibt Berichte über die Ausbreitung von Kuhpocken-Infektionen nach

der Pockenschutzimpfung von Patienten unter Methotrexat-Therapie. Impfungen mit

Lebendvakzinen sollten daher bei Patienten unter Methotrexat-Therapie vermieden

werden.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern.

Methotrexat kann wegen seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und

Testergebnisse

(immunologische

Verfahren

Erfassung

Immunreaktion)

verfälschen. Während einer Methotrexat-Therapie durchgeführte Impfungen können

wirkungslos sein.

floriden Infekten:

Methotrexat sollte bei floriden Infekten (stark entwickelten Infektionen) mit besonderer

Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten mit offensichtlichen bzw. labordiagnostisch

gesicherten Immunmangelsyndromen ist Methotrexat kontraindiziert.

Beim

Auftreten maligner Lymphome

:

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Gelegentlich wurde bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat über das

Auftreten von malignen Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem

Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben und daher keine Behandlung

mit Zytostatika erforderten. Beim Auftreten von Lymphomen sollte daher erst die

Methotrexat-Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht

zurückgeht, eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-

Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Folgende Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

werden empfohlen

(insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung):

Vor Therapiebeginn

sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden:

komplettes Blutbild mit Differentialblutbild, Leukozyten und Thrombozyten,

Leberenzyme

(ALAT

GPT,

ASAT

GOT,

AP),

Bilirubin,

Serumalbumin,

Nierenretentionstest (ggf. mit Kreatinin-Clearance),

Hepatitis-Serologie (A, B, C),

ggf. Tuberkulose-Ausschluss sowie Thorax-Röntgen.

Lungenfunktionstests können bei Vermutung einer Lungenerkrankung bzw. bei Vorliegen

entsprechender Referenzwerte aus der Eingangsuntersuchung von Nutzen sein.

Während der Therapie

sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden:

Regelmäßige Kontrollen des Methotrexat-Serumspiegels:

Regelmäßige Kontrollen des Methotrexat-Serumspiegels sind in Abhängigkeit von der

Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll erforderlich, insbesondere während

und nach einer Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung (siehe auch unter „Wenn Sie

eine größere Menge Methotrexat 1000 Infusionslösung medac erhaltenhaben als Sie

sollten oder wenn die Anwendung von Methotrexat 1000 Infusionslösung medac

vergessenwurde“). Hierdurch kann die Toxizität (Giftigkeit) und mögliche Mortalität

(Sterblichkeit) als Folge einer Methotrexat-Behandlung erheblich verringert werden.

Patienten, die unter pleuralen Ergüssen (Flüssigkeitsansammlung unter dem Rippenfell),

Aszites (Flüssigkeitsansammlung im Bauchraum), Verschluss im Gastrointestinaltrakt

(Darmverschluss), vorangegangener Cisplatin-Therapie, Wasserverlust (Dehydrierung),

erniedrigtem Harn-pH oder beeinträchtigter Nierenfunktion leiden, sind besonders

gefährdet, erhöhte oder nur verzögert sinkende Methotrexat-Spiegel zu entwickeln und

müssen besonders streng überwacht werden. Einige Patienten können auch ohne die

genannten erkennbaren Gründe eine verzögerte Methotrexat-Ausscheidung haben. Es ist

wichtig, diese Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu identifizieren, da

sonst die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann.

Calciumfolinat-Schutztherapie

Eine Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue) ist im Anschluss an eine Therapie mit

Methotrexat ab einer Dosierung von 100 mg/m

KOF durchzuführen. Je nach Höhe der

Methotrexat-Dosis

Infusionsdauer

sind

unterschiedliche

Calciumfolinat-Dosen

erforderlich zum Schutz des normalen Wechselgewebes vor schweren toxischen

Nebenwirkungen.

Eine adäquate Calciumfolinat-Rescue muss innerhalb von 42 bis 48 Stunden nach einer

Methotrexat-Therapie eingeleitet sein. Die Kontrollen der Methotrexat-Spiegel sollten

daher mindestens nach 24, 48 und 72 Stunden erfolgen und ggf. noch weitergeführt

werden, um festzulegen, wie lange die Calciumfolinat-Rescue fortgesetzt werden muss.

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Kontrolle des

Blutbild

Während der Therapie mit Methotrexat muss eine ständige Kontrolle des Blutbildes,

einschließlich der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (Anzahl der Blutplättchen und der

weißen Blutkörper) täglich bis einmal wöchentlich erfolgen.

Die Leukozyten- und Thrombozytenzahl sollte vor Beginn einer Kombinationstherapie

unter Einschluss von Methotrexat in hoher Dosierung über den im jeweiligen Protokoll

angegebenen Mindestwerten liegen (Leukozyten 1000 bis 1500/µl, Thrombozyten 50000

bis 100000/µl).

Leukopenie und Thrombopenie (Mangel an weißen Blutkörpern und Mangel an

Blutplättchen) treten im Allgemeinen 4 bis 14 Tage nach Gabe von Methotrexat auf. Selten

kommt es 12 bis 21 Tage nach Anwendung von Methotrexat zu einer zweiten

leukopenischen Phase. Bei

der Behandlung von Krebserkrankungen sollte die

Methotrexat-Therapie nur fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko einer

schweren Myelosuppression (Hemmung der Neubildung von Knochenmarkszellen)

überwiegt.

Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber,

Halsschmerzen, Geschwüre der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke

Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloblastäre

Anämien (besondere Form der Blutarmut) berichtet.

Kontrolle der

Leber- und Nierenfunktion

:

Leber-

und

Nierenfunktionsprüfungen

sowie

Urinuntersuchungen

sollten

regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2 – 3fache werden bei 13 – 20%

der Patienten unter einer Methotrexat-Therapie beobachtet. Dies ist in der Regel kein

Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Jedoch können anhaltende Anomalien

der leberbezogenen Enzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins ein Anzeichen für

eine schwere Lebertoxizität sein. Bei anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzyme

ist eine Dosisreduktion bzw. eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen. Bei Patienten

mit länger bestehenden Leberfunktionsstörungen sollte Methotrexat in jedem Fall

abgesetzt werden.

Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer

morphologisch fassbaren Leberschädigung, d. h. auch bei normalen Transaminasen kann

eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder seltener auch eine Leberzirrhose

vorliegen. Im Falle anhaltender Erhöhungen der leberbezogenen Enzyme sollten

Dosisreduktion bzw. weitere Therapiepausen erwogen werden.

Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.

Die Kontrolle von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyten insbesondere bei der Therapie

mit Methotrexat in hoher Dosierung wird an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine drohende

Ausscheidungsstörung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen.

Die Behandlung mit Methotrexat kann ein Nierenversagen mit Oligurie/Anurie (verringerter

Harnausscheidung) und einen Anstieg des Kreatininwertes zur Folge haben. Dies ist

wahrscheinlich durch Präzipitation von Methotrexat und seiner Metabolite in den renalen

Tubuli bedingt.

Liegen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktion vor (z. B. ausgeprägte

Nebenwirkungen

einer

vorausgegangenen

Methotrexat-Therapie

oder

Harnabflussstörung), ist die Kreatinin-Clearance zu bestimmen. Eine Therapie mit

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Methotrexat in hoher Dosierung sollte nur bei einem Kreatininwert im Normbereich

durchgeführt werden. Da Methotrexat vorwiegend renal

eliminiert wird, ist bei

eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die

schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Bei Erhöhung des Kreatinin-Wertes

sollte die Dosis reduziert werden, bei Serum-Kreatinin-Werten von über 2 mg/dl sollte

keine Therapie mit Methotrexat erfolgen. Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z. B.

in höherem Alter) sollte die Überwachung häufiger erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn

zusätzlich Arzneimittel

gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat

beeinträchtigen,

Nierenschädigungen

verursachen

(z. B.

nichtsteroidale

Antirheumatika) oder zu Blutbildungsstörungen führen können.

Urinausscheidung und pH-Wert des Urins sind während der Methotrexat-Infusion zu

überwachen. Zur Verringerung der renalen Toxizität und zur Vorbeugung eines

Nierenversagens ist im Rahmen der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung eine

ausreichende intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisierung des Urins (Urin-

pH 7) unbedingt erforderlich.

Kontrolle des

Wasserhaushalt

Zustände, die zur

Dehydratation

(Verminderung des Körperwassers) führen wie

Erbrechen, Diarrhöe (Durchfall), Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut), können

die Toxizität von Methotrexat auf Grund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern. In diesen Fällen

sollte die Anwendung von Methotrexat bis zum Verschwinden der Symptome unterbrochen

werden.

Kontrolle auf

Schleimhautveränderungen

:

Eine Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen sollte

täglich erfolgen.

Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich sein zu Beginn der Behandlung,

bei Dosisänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte

Methotrexat-Spiegel

besteht

(z. B.

Dehydratation,

eingeschränkte

Nierenfunktion,

zusätzliche oder erhöhte Gabe gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z. B.

nichtsteroidale Antirheumatika).

Anwendung bei Kindern

Bei der Anwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Kindern ist besondere

Vorsicht geboten. Die Behandlung sollte sich nach den speziell für Kinder entwickelten

Therapieprotokollen richten.

Bei Patienten im Kindesalter (pädiatrischen Patienten) mit akuter lymphatischer Leukämie

(ALL) kann nach Behandlung mit mittelhoch dosiertem intravenösen Methotrexat (1 g/m

KOF) eine schwere Neurotoxizität auftreten, die sich häufig als generalisierter oder

fokaler epileptischer Anfall äußert.

Es wurden tödlich verlaufende Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler

Anwendung,

verursacht

durch

eine

fehlerhafte

Dosisberechnung,

berichtet.

Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Anwendung bei Patienten höheren Alters

Besondere Vorsicht ist bei Patienten in höherem Alter geboten. Ältere Menschen sollten

unter Behandlung von Methotrexat besonders engmaschig überwacht werden, um

mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen. Die altersbedingte Einschränkung der

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Leber- und Nierenfunktion sowie geringe körpereigene Reserven des Vitamins Folsäure im

Alter erfordern eine Anpassung der Dosierung von Methotrexat. Für Patienten höheren

Alters (ab 55 Jahren) sind teilweise modifizierte Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung

der ALL entwickelt worden.

Anwendung bei Männern

Methotrexat kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Methotrexat behandelt

werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein

Kind zu zeugen. Da eine Behandlung mit Methotrexat zu Unfruchtbarkeit führen kann,

sollte

Behandlungsbeginn

Möglichkeit

einer

Beratung

über

eine

Spermakonservierung genutzt werden.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Methotrexat

5000

mg Infusionslösung medac

Eine Durchstechflasche mit 1000 mg Methotrexat enthält 8,4 mmol (193 mg) Natrium.

Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen

Bei Anwendung von Methotrexat 1000 Infusionslösung medac mit anderen

Arzneimitteln:

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen

oder anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich

um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Anästhetika (Narkosemittel) auf Stickoxidbasis potenzieren die Wirkung von Methotrexat

Folsäuremetabolismus

führen

schwerer,

nicht

voraussehbarer

Myelosuppression (Hemmung der Neubildung von Knochenmarkszellen) und Stomatitis

(Entzündung der Mundschleimhaut). Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert

werden.

L-Asparaginase hemmt bei gleichzeitiger Verabreichung mit Methotrexat die Wirkungen

von Methotrexat.

Colestyramin kann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des

enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythrozytenkonzentraten

und Methotrexat ist eine

besondere

Überwachung

Patienten

erforderlich.

Patienten,

nach

Methotrexatinfusionen über 24 Stunden nachfolgend Bluttransfusionen erhielten, wurde

eine verstärkte Toxizität aufgrund verlängert anhaltender hoher Serumkonzentrationen von

Methotrexat beobachtet.

Arzneimittel, die einen

Folatmangel

verursachen und/oder die Ausscheidung von

Methotrexat über die Niere (tubuläre Sekretion) beeinträchtigen, wie z. B. Sulfonamide,

Trimethoprim/Sulfamethoxazol, haben bei

gleichzeitiger Methotrexat-Behandlung in

seltenen Fällen zu einer erhöhten Toxizität (Knochenmarksuppression) von Methotrexat

geführt. Besondere Vorsicht ist daher auch bei bereits bestehendem Folsäuremangel

geboten,

Folat-Mangelzustände

Methotrexat-Toxizität

erhöhen

können.

Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Vitaminpräparaten, die Folsäure

oder ihre Derivate enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen (z. B.

“Over-Rescue”). Hoch dosiertes Calciumfolinat kann die Wirksamkeit von intrathekal

verabreichtem Methotrexat reduzieren.

Stand: 14.01.2010

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Die Hepatotoxizität (leberschädigende Wirkung) kann bei regelmäßigem Alkoholkonsum

oder der Einnahme leberschädigender Medikamente, z. B. Azathioprin, Leflunomid,

Retinoide, Sulfasalazin, erhöht sein. Patienten, die zusätzliche, leberschädigende

Arzneimittel einnehmen müssen, sollten engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten, die während einer Methotrexat-Behandlung gleichzeitig wegen eines

kutanen Herpes zoster (Gürtelrose) mit Kortikosteroiden behandelt wurden, führte dies in

Einzelfällen zu disseminiertem (ausgedehntem) Herpes zoster (Gürtelrose).

Die kombinierte Anwendung von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko einer

Panzytopenie (starke Verminderung aller Blutzellen) erhöhen.

Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann den Gehalt von

Mercaptopurin im Plasma (Plasmaspiegel) erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung des

Abbaus von Mercaptopurin, so dass bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisanpassung

erforderlich sein kann.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAs)

sollten nicht

vor oder während einer

Methotrexat-Hochdosistherapie verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von einigen

NSAs und Methotrexat-Hochdosistherapie führte zu erhöhten und länger anhaltenden

Methotrexat-Serumspiegeln,

wodurch

Todesfällen

aufgrund

schwerer

hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität kam.

Im Tierversuch führten nichtsteroidale Antiphlogistika einschließlich Salicylsäure zu einer

Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner

Toxizität aufgrund erhöhter Methotrexat-Spiegel. Daher sollten NSAs und niedrig

dosiertes Methotrexat nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Orale Antibiotika (zum Einnehmen) wie Tetrazykline und nicht vom Darm aufnehmbare

Breitbandantibiotika können die Aufnahme von Methotrexat über die Darmwand

herabsetzen oder den Kreislauf über den Darm und die Leber (enterohepatischen

Kreislauf) beeinflussen, indem sie die Darmflora hemmen und die Verstoffwechselung von

Methotrexat durch die Darmbakterien hemmen.

Penicilline und Sulfonamide können die Ausscheidung von Methotrexat über die Niere

im Einzelfall verringern, so dass sowohl nach hoch dosierter als auch nach niedrig

dosierter

Methotrexat-Gabe

erhöhte

Serumkonzentrationen

Methotrexat

gleichzeitiger Schädigung der Blutzellen und des Magen-Darm-Traktes (hämatologischer

und gastrointestinaler Toxizität) auftreten können.

Eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels wurde bei Patienten mit akuter

lymphatischer Leukämie (ALL) während einer Induktionstherapie beobachtet, die neben

Prednison, Vincristin und 6-Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit

Calciumfolinat-Rescue beinhaltete.

Pyrimethamin oder Cotrimoxazol angewendet in Kombination mit Methotrexat kann eine

starke Verminderung aller Blutzellen (Panzytopenie) verursachen, wahrscheinlich durch

zusätzliche Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase durch diese Substanzen und

Methotrexat (Wechselwirkungen zwischen Sulfonamiden und Methotrexat s. o.).

Die Gabe von Procarbazin während einer hoch dosierten Methotrexat-Therapie erhöht

das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Stand: 14.01.2010

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Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern

(Omeprazol, Pantoprazol,

Lansoprazol) kann zu einer Verzögerung oder Hemmung der Ausscheidung von

Methotrexat über die Niere und damit zu einer indirekten Dosiserhöhung führen.

Patienten, die gleichzeitig mit Retinoiden, z. B. Etretinat und Methotrexat, behandelt

werden,

sollten

engmaschig

eine

möglicherweise

erhöhte

Hepatotoxizität

(leberschädigende Wirkung) untersucht werden.

Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das

Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose (Absterben von Weichteil- oder

Knochengewebe) erhöht sein.

Wenn Methotrexat zeitgleich mit Cytarabin angewendet wird, kann dies das Risiko

schwerer neurologischer Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Lähmung, Koma und

Schlaganfall-ähnlichen Episoden erhöhen.

Gleichzeitige Anwendung von Theophyllin in Kombination mit Methotrexat kann die

Ausscheidung

von Theophyllin

vermindern.

Eine

regelmäßige

Bestimmung

Theophyllin-Plasmaspiegels ist daher erforderlich.

Durch Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung können folgende

Arzneimittel eine gesteigerte Toxizität von Methotrexat bewirken: Amidopyrinderivate, para-

Aminobenzoesäure,

Barbiturate,

Doxorubicin,

orale

Kontrazeptiva,

Phenylbutazon,

Phenytoin, Probenecid, Salizylate, Sulfonamide, Tetrazykline und Tranquilizer. Diese

Arzneimittel steigern die biologische Verfügbarkeit von Methotrexat und können dessen

Toxizität erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher sorgfältig

überwacht werden.

Eine Verminderung der tubulären Sekretion

(Ausscheidung über die Niere) und

infolgedessen eine Steigerung der Toxizität von Methotrexat insbesondere im niedrigen

Dosierungsbereich können folgende Arzneimittel bewirken: para-Aminohippursäure, nicht-

steroidale Antiphlogistika, Penicillin, Probenecid, Salizylate, Sulfonamide und andere

schwache organische Säuren. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher

sorgfältig überwacht werden.

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität (Giftigkeit für die Niere) von Methotrexat kann bei

Kombination von Hochdosis-Methotrexat mit einem möglicherweise nierenschädigenden

(nephrotoxischen) Arzneimittel (Chemotherapeutikum wie z. B. Cisplatin) auftreten.

Bei einer Vorbehandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das

Knochenmark aufweisen

(z. B. Amidopyrin-Derivate, Chloramphenicol, Phenytoin,

Pyrimethamin,

Sulfonamide,

Trimethoprim-Sulfamethoxazol,

Zytostatika),

Möglichkeit

ausgeprägter

Störungen

Blutbildung

(Hämatopoese)

durch

Behandlung mit Methotrexat zu beachten.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind, sollte bei Ihnen Methotrexat nicht angewendet werden, da

Hinweise auf ein teratogenes (zu Fehlbildungen des ungeborenen Kindes führendes)

Risiko beim Menschen vorliegen. Vor Behandlungsbeginn sollte daher bei Ihnen mit

Stand: 14.01.2010

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geeigneten Maßnahmen, z. B. Schwangerschaftstests, eine bestehende Schwangerschaft

sicher ausgeschlossen werden.

Da Sie während und mindestens 3 Monate nach einer Behandlung mit Methotrexat nicht

schwanger werden dürfen, sollten Sie eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren.

Sollten Sie während der Behandlung dennoch schwanger werden oder ist bei Ihnen eine

Behandlung während der Schwangerschaft unbedingt erforderlich, sollten Sie sich über

das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind

beraten lassen und eine Behandlung nur beginnen, wenn der Nutzen das Risiko für den

Fötus aufwiegt.

Da Methotrexat erbgutschädigend wirken kann, müssen Männer und Frauen während

und nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren. Wenn Sie einen

Kinderwunsch

haben,

wird

empfohlen,

möglichst

schon

geplanten

Behandlungsbeginn eine genetische Beratungsstelle aufzusuchen.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht, dürfen Sie während der Behandlung nicht

stillen. Sollte Ihr behandelnder Arzt eine Behandlung mit Methotrexat in der Stillzeit für

unbedingt erforderlich halten, müssen Sie abstillen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von Methotrexat zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit

und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines

Kraftfahrzeugs und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Dies gilt in

verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Methotrexat 1000

Infusionslösung medac

Eine Dosiseinheit (100 mg/m

KOF) enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg)

Natrium pro Einzelgabe, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Eine Dosiseinheit (1000 mg/m

KOF) enthält 7,56 mmol (174 mg) Natrium. Wenn Sie eine

kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

3. WIE IST METHOTREXAT 1000 INFUSIONSLÖSUNG MEDAC ANZUWENDEN?

Arten der Anwendung

intravenöse Anwendung, intramuskuläre Anwendung, intrathekale Anwendung

Anwendungsgebiete in der Tumortherapie:

Methotrexat soll nur von Ärzten mit ausreichender Erfahrung in der chemotherapeutischen

Tumorbehandlung angewendet werden.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des

Behandlungsprotokolls und der individuellen Therapiesituation.

Methotrexat kann intravenös (als Infusion oder Injektion), intramuskulär (als Injektion) oder

intrathekal (als Injektion) angewendet werden (verdünnt mit

Ringerlösung, 0,9%iger

Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung)..

Bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat dürfen keine konservierungsmittelhaltigen

Lösungsmittel verwendet werden.

Es wurden tödlich verlaufende Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler

Anwendung,

verursacht

durch

eine

fehlerhafte

Dosisberechnung,

berichtet.

Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Stand: 14.01.2010

Nr. methotrexat_ilsg_pal_2005-02-02_001 + Umsetzung Auflagen von 062006

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Es wurde über Inkompatibilitäten zwischen Methotrexat und folgenden Substanzen

berichtet: Cytarabin, Prednisolon-Natriumphosphat und Fluorouracil.

Die Art der Anwendung, die zwischen den einzelnen Behandlungszyklen einzuhaltenden

Intervalle sowie weitere Einzelheiten sind den jeweiligen Therapieprotokollen zu

entnehmen. Im Rahmen der Therapie mit hohen Dosierungen wird Methotrexat als

kontinuierliche intravenöse Infusion angewendet.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden. Im Falle einer

Berührung mit Methotrexat sollen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser

abgespült werden.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-

Serumspiegel bestimmt werden kann.

Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat wie folgt einzuteilen:

Niedrig dosierte Methotrexat-Therapie:

Einzeldosis unter 100 mg/m² Körperoberfläche (KOF)

Mittelhoch dosierte Methotrexat-Therapie:

Einzeldosis zwischen 100 mg/m² bis 1000 mg/m² KOF

Hoch dosierte Methotrexat-Therapie:

Einzeldosis über 1000 mg/m² KOF

Calciumfolinat

Bei Methotrexat-Dosierungen ab 100 mg/m² KOF als Einzeldosis muss im Anschluss an

die Methotrexat-Behandlung die Gabe von Calciumfolinat (Rescue) folgen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Methotrexat-Dosierungen sind bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der

Kreatinin-Clearance und dem Methotrexat-Serumspiegel zu reduzieren.

Da Methotrexat vorwiegend durch die Niere ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit

eingeschränkter

Kreatinin-Clearance

erhöhten,

länger

anhaltenden

Serumkonzentrationen zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben

können. Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion

verschlechtern.

Besonders

hoch

dosierte

Methotrexat-Therapie

kann

eine

Nierenschädigung verursachen, die zu einem akuten Nierenversagen führen kann. Zur

Vorbeugung von Nierenschädigungen ist eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die

Alkalisierung des Urins erforderlich. Urinfluss und pH-Wert des Urins sind während der

Methotrexat-Infusion zu überwachen.

Die Dosierungsschemata sollten bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der

Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels wie folgt angepasst

werden:

Kreatinin-Clearance > 80 ml/min

angegebene Standarddosis

Stand: 14.01.2010

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Kreatinin-Clearance = 80 ml/min

75% der angegebenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 60 ml/min

63% der angegebenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance < 60 ml/min

Anwendung einer Alternativtherapie

Dosierung bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen

Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in

Körperhöhlen wie Aszites oder Pleuraerguss (sog. “third space”) ausgeschieden, was zu

einer verlängerten Plasmaeliminations-Halbwertszeit und erhöhter Toxizität führt. Bei

Patienten mit ausgeprägtem “third space” Kompartiment ist es ratsam, dieses vor einer

Methotrexat-Therapie durch Punktion zu entfernen.

Die Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels

reduziert werden.

Dosierung bei Patienten in höherem Lebensalter

Die klinische Pharmakologie von Methotrexat ist bei Patienten in höherem Lebensalter

nicht vollständig untersucht. Ältere Patienten sollten unter der Behandlung mit Methotrexat

besonders engmaschig überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu

erkennen. Da aufgrund des höheren Alters die Leber- und Nierenfunktionsleistungen

vermindert und die körpereigenen Folatreserven reduziert sein können, sollten hier relativ

niedrige Dosierungen von Methotrexat angewandt werden. Für Patienten höheren Alters

(ab 55 Jahren) werden teilweise modifizierte Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung der

ALL angewendet.

Dosierung bei Kindern

Bei der Anwendung von Methotrexat bei Kindern ist mit besonderer Vorsicht und nach den

entsprechenden Therapieprotokollen vorzugehen.

Es wurden tödlich verlaufende Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler

Anwendung,

verursacht

durch

eine

fehlerhafte

Dosisberechnung,

berichtet.

Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen:

Hierzu ist Abschnitt 2 “Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Methotrexat 1000

Infusionslösung medac ist erforderlich” zu beachten.

Während einer Methotrexatbehandlung müssen Patienten engmaschig beobachtet

werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Die Empfehlungen für die Anwendung und Dosierung von Methotrexat in den

verschiedenen Anwendungsgebieten variieren stark. Im Folgenden werden exemplarisch

gebräuchliche Dosierungen bzw. bewährte Therapieprotokolle angegeben, die sich in der

Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben. Weitere Einzelheiten

bitten wir der Fachliteratur zu entnehmen, die auf Anfrage zur Verfügung gestellt wird.

a)

Intravenöse und intramuskuläre Anwendung:

in der Tumortherapie:

Niedrig dosierte

(Einzeldosis < 100 mg/m² KOF) und

mittelhoch dosierte (Einzeldosis 100 mg/m² KOF - 1000 mg/m² KOF)

Stand: 14.01.2010

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Methotrexat-Therapie

Maligne Trophoblasttumoren:

Patientinnen mit guter Prognose ("low risk"): Monotherapie:

Methotrexat in einer Dosierung von 0,4 mg/kg Körpergewicht (KG) i.m. an Tag 1 bis 5;

Wiederholung nach 7-tägiger Pause; oder

1 mg/kg KG Methotrexat i.m. an Tag 1, 3, 5 und 7; 0,1 mg/kg KG Calciumfolinat i.m. 24 h

nach jeder Methotrexat-Gabe; Wiederholung nach 7-tägiger Pause.

Patientinnen mit schlechter Prognose ("high risk"):

Als Kombinationstherapie u. a. im Rahmen des EMA/CO-Protokolls:

Methotrexat i.v. in Einzeldosen von 300 mg/m² KOF

(Etoposid,

Methotrexat/Calciumfolinat

Actinomycin

Kurs

sowie

Cyclophosphamid und Vincristin in Kurs B). Kurs A und B werden alternierend alle 7 Tage

verabreicht (Kurs A an Tag 1, Kurs B an Tag 8, Kurs A an Tag 15 usw.).

Mammakarzinome:

40 mg/m² KOF Methotrexat i.v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Cyclophosphamid p.o.

oder i.v. und Fluorouracil i.v. analog dem CMF-Protokoll.

Karzinome im Kopf-Hals-Bereich:

40 – 60 mg/m²

KOF Methotrexat als i.v. Bolusinjektion einmal wöchentlich als

Monotherapie.

Non-Hodgkin-Lymphome:

Methotrexat wird bei der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindes- und

Erwachsenenalter

Rahmen

komplexer

Therapieprotokolle

angewendet.

histologische Typ, das Krankheitsstadium und das Lebensalter sind bei der Auswahl einer

geeigneten

bewährten

Kombinationstherapie

berücksichtigen.

lymphoblastischen Lymphomen im Kindes- und Erwachsenenalter kann eine spezielle

Behandlung nach einem für akute lymphatische Leukämien entwickelten Protokoll

angezeigt sein. In diesen speziellen Fällen sind die in den entsprechenden Protokollen

angegebenen Empfehlungen zu beachten.

- im Kindesalter: siehe hoch dosierte Methotrexat-Therapie

- im Erwachsenenalter:

von intermediärem und hohem Malignitätsgrad:

Methotrexat wird im Rahmen des ProMACE-CytaBOM-Protokolls (Kombinationstherapie

mit Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cytarabin, Bleomycin, Vincristin,

Methotrexat/Calciumfolinat) in Einzeldosen von 120 mg/m² KOF angewendet.

Akute lymphatische Leukämien:

Stand: 14.01.2010

Nr. methotrexat_ilsg_pal_2005-02-02_001 + Umsetzung Auflagen von 062006

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Methotrexat in niedriger Dosierung wird im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur

Remissionserhaltung im Kindes- und Erwachsenenalter angewendet (z. B. Protokoll der

German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL, “GMALL”

bzw. der Berlin-Frankfurt-Münster-Studiengruppe s. u.).

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 20 bis 40 mg/m² KOF Methotrexat.

Hoch dosierte Methotrexat-Therapie

(Einzeldosis > 1000 mg/m² KOF)

In den verschiedenen Anwendungsgebieten der hoch dosierten Methotrexat-Therapie

haben sich jeweils mehrere unterschiedliche Polychemotherapien (Kombination von

mehreren in der Chemotherapie verwendeten Arzneimitteln) unter Einschluss von

Methotrexat als wirksam erwiesen. Keines dieser Therapieprotokolle kann gegenwärtig als

Standardtherapie bezeichnet werden. Da die Applikations- und Dosierungs-empfehlungen

für die Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung variieren, können nur beispielhaft

gebräuchliche Therapieschemata angegeben werden. Weitere Einzelheiten bitten wir der

Fachliteratur bzw. den speziellen Therapieprotokollen zu entnehmen.

Zu Sicherheits- und Kontrollmaßnahmen bei hoch dosierter Methotrexat-Therapie ist

Abschnitt

“Besondere

Vorsicht

der Anwendung

Methotrexat

1000

Infusionslösung medac ist erforderlich” zu beachten.

Der Methotrexat-Serumspiegel ist während und nach einer Therapie mit Methotrexat in

hoher Dosierung regelmäßig zu kontrollieren. Die Zeitpunkte für Kontrollen und die

Grenzwerte für toxische Methotrexat-Serumspiegel, die Maßnahmen wie z. B. Erhöhung

der Calciumfolinat-Dosis und/oder der intravenösen Flüssigkeitszufuhr erfordern, sind den

einzelnen Therapieprotokollen zu entnehmen.

Im Anschluss an eine Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung ist eine Calciumfolinat-

Schutztherapie (Rescue) durchzuführen (siehe hierzu auch Abschnitt 2 “Besondere

Vorsicht bei

der Anwendung von Methotrexat 1000 Infusionslösung medac ist

erforderlich”).

Osteosarkome:

Methotrexat wird bei Osteosarkomen im Rahmen unterschiedlicher Kombinations-

therapien in Einzeldosen im Bereich von 6 bis 12 g/m² KOF als i.v.-Infusion angewendet.

Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen, u. a. dem aktuellen Protokoll der Co-

operative Osteosarcoma Studies COSS zu entnehmen.

Non-Hodgkin-Lymphome:

im Kindesalter:

Der Dosierungsbereich umfasst Einzeldosen von 300 mg/m² KOF bis 5 g/m² KOF als i.v.

Infusion.

Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen, z. B. den Protokollen der NHL-BFM-

Studiengruppe (Berlin-Frankfurt-Münster-Studiengruppe) für die jeweiligen histologischen

Typen zu entnehmen.

primär im Zentralnervensystem lokalisierte Non-Hodgkin-Lymphome:

Stand: 14.01.2010

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Zur Therapie primär im ZNS lokalisierter Lymphome kann kein einheitliches Therapie- und

Dosierungsschema angegeben werden. In Studien haben sich Dosierungen von

mindestens 1500 mg/m

bis 4000 mg/m

KOF Methotrexat i.v. als Einzeldosis über

mehrere Zyklen als Monotherapie oder in Kombination mit einer Strahlentherapie und/oder

intrathekal verabreichtem Methotrexat oder mit anderen chemotherapeutisch wirksamen

Arzneimitteln als wirksam erwiesen. Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu

entnehmen.

Zur Therapie primär im Zentralnervensystem lokalisierter Non-Hogkin-Lymphome bei

Patienten mit Immunsuppression, z. B. infolge einer HIV-Infektion, wird auf die spezielle

Fachliteratur verwiesen.

Akute lymphatische Leukämien:

Methotrexat in hoher Dosierung hat sich im Rahmen unterschiedlicher Therapieprotokolle

der ALL insbesondere zur systemischen Prophylaxe und Therapie der Meningeosis

leucaemica als wirksam erwiesen.

Bei der Auswahl einer geeigneten und bewährten Kombinationstherapie sind die

Zugehörigkeit zu den unterschiedlichen Risikogruppen und immunologischen Subgruppen

sowie das Lebensalter zu berücksichtigen. Bei der ALL vom B-Zell Typ werden besondere

Therapieprotokolle angewendet.

ALL im Kindesalter:

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 1 g/m² KOF bis 5 g/m² KOF (im Rahmen der

Konsolidierungstherapie).

Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen für die Behandlung der ALL im

Kindesalter, z. B. dem Protokoll ALL-BFM-95 zu entnehmen.

ALL im Erwachsenenalter:

Zur Anwendung von Methotrexat in hoher Dosierung bei der ALL im Erwachsenenalter

wird auf die aktuellen Therapieprotokolle der GMALL-Studiengruppe verwiesen.

Angewendet wurden je nach histologischem Typ beispielsweise Einzeldosen von 1,5 g/m²

KOF.

b)

Intrathekale Anwendung:

Intrathekal

(in

den

Liquorraum

hinein)

dürfen

nur

Verdünnungen

von

methotrexathaltigen Arzneimitteln angewendet werden, die eine Methotrexat-

Konzentration von höchstens 5 mg/ml Methotrexat nicht überschreiten.

Zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica bzw. zur Therapie der

primär zerebralen ZNS-Lymphome hat sich die intrathekale Anwendung von Methotrexat

als wirksam erwiesen. Einzelheiten, z. B. zur Kombination der intrathekalen Methotrexat-

Applikation mit weiteren intrathekal oder systemisch angewandten Arzneimitteln oder mit

Radiotherapie, sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Bei intrathekaler Anwendung ist Methotrexat nach dem Alter zu dosieren, da das

Liquorvolumen enger mit dem – altersabhängigen – Volumen des Gehirns als mit der

Körperoberfläche oder dem Gewicht korreliert.

Kinder unter einem Jahr:

6 mg Methotrexat intrathekal,

Kinder im Alter von einem Jahr:

8 mg Methotrexat intrathekal,

Stand: 14.01.2010

Nr. methotrexat_ilsg_pal_2005-02-02_001 + Umsetzung Auflagen von 062006

2020

Kinder im Alter von 2 Jahren:

10 mg Methotrexat intrathekal,

Kinder im Alter von 3 bis 8 Jahren:

12 mg Methotrexat intrathekal,

Patienten älter als 8 Jahre:

12 mg bis maximal 15 mg

Methotrexat intrathekal.

Zeitpunkt, Häufigkeit und Anwendungsdauer der intrathekalen Methotrexat-Injektionen

bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung von speziellen Therapieprotokollen

und der individuellen Therapiesituation.

Nach Verdünnung des methotrexathaltigen Arzneimittels sollte die Konzentration von

maximal 5 mg/ml Methotrexat für die intrathekale Anwendung nicht überschritten werden.

Eine entsprechende Verdünnung mit Ringerlösung, 0,9%iger Natriumchloridlösung oder

5%iger Glucoselösung ist vorzunehmen.

Zur intrathekalen Injektion hochkonzentrierter Methotrexat-Lösungen (z. B. Verdünnung

auf 25 mg/ml) liegen bisher nur wenige Erfahrungen vor.

Wenn

Sie

eine

größere

Menge

Methotrexat

1000

Infusionslösung

medac

erhaltenhaben als Sie sollten oder wenn die Anwendung von Methotrexat 1000

Infusionslösung medac vergessenwurde:

Die Zubereitung und Verabreichung von Methotrexat 1000 Infusionslösung medac erfolgt

durch medizinisches Fachpersonal. Eine fehlerhafte Dosierung ist daher unwahrscheinlich.

Sollten Sie diesbezüglich dennoch Bedenken, z.B. den Verdacht auf eine Überdosierung

haben oder denken, dass Sie eine Dosis verpasst haben könnten, benachrichtigen Sie

bitte umgehend Ihren Arzt. Dieser kann über die erforderlichen Maßnahmen entscheiden.

Die schädlichen Wirkungen bei einer Überdosierung betreffen hauptsächlich das

blutbildende System (vgl. Abschnitt 4.2).

Spezifisches Gegenmittel bei Überdosierung ist Calciumfolinat (vgl. Abschnitt 4.2).

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt

oder Apotheker.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Methotrexat 1000 Infusionslösung medac Nebenwirkungen

haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde

gelegt:

Sehr häufig:

mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

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4.1 Mögliche Nebenwirkungen

Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von Dosierung,

Anwendungsart und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Da es jedoch auch unter

niedriger Dosierung

und jederzeit

während der Therapie zu

schwerwiegenden

Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in

kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel,

wenn sie frühzeitig erkannt werden. Einige der u. g. schwerwiegenden Nebenwirkungen

können jedoch in sehr seltenen Fällen einen plötzlichen Tod zur Folge haben.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollten je nach deren Schweregrad und Intensität ggf.

die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmaßnahmen

ergriffen werden (siehe unter Abschnitt 4.2 “Gegenmaßnahmen”). Bei Wiederaufnahme

einer Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter

eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit

für das mögliche Wiederauftreten von Toxizität.

Hemmung der Neubildung von Knochenmarkszellen (Myelosuppression) und Entzündung

Mund-

Rachenschleimhaut

(Mukositis)

stellen

Allgemeinen

dosisbegrenzenden toxischen Wirkungen dar. Ihre Schwere ist abhängig von der

Dosierung, der Art und Dauer der Anwendung von Methotrexat. Mukositis tritt ca. 3 – 7

Tage nach Methotrexat-Anwendung auf, Mangel an weißen Blutkörperchen und Mangel an

Blutplättchen (Leuko- und Thrombopenie) 4 – 14 Tage nach Methotrexat-Anwendung.

Myelosuppression

Mukositis

sind

Patienten

ungestörten

Ausscheidungsmechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen heilbar.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Thrombopenie, Leukopenie,

Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen (vor allem innerhalb der

ersten 24 – 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat), eine erniedrigte Kreatinin-Clearance

sowie ein Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), der alkalischen

Phosphatase und des Bilirubins.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig : Gürtelrose (Zoster).

Gelegentlich:

Opportunistische Infektionen (Entzündungen infolge einer gestörten

immunologischen

Abwehrreaktion),

tödlich

verlaufen

können,

einschließlich

Lungenentzündungen.

Selten: Sepsis (Blutvergiftung).

Sehr selten: Infektionen hervorgerufen durch Pilze (Histoplasma-Mykosen, Cryptococcus-

Mykosen), durch Bakterien (Nokardiosen), durch Viren (Cytomegalievirus, einschließlich

Cytomegalievirus-Lungenentzündungen, Herpes simplex-Hepatitis und verbreiteter Herpes

simplex), tödlich verlaufende Sepsis (Blutvergiftung).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Gelegentlich:

Maligne Lymphome (siehe Abschnitt 2 “Besondere Vorsicht bei der

Anwendung von Methotrexat 1000 Infusionslösung medac ist erforderlich”).

Sehr

selten:

Tumorlysesyndrom

(durch

Tumorzerfall

auftretende

Stoffwechsel-

veränderungen).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Leukopenie, Thrombozytopenie (krankhafte Verminderung der weißen

Blutkörperchen und/oder der Blutplättchen).

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Häufig: Myelosuppression (Hemmung der Neubildung von Knochenmarkszellen) bis hin

zur Agranulozytose (starker Abfall der Zahl der weißen Blutkörperchen), Anämie (Abfall der

Zahl der roten Blutkörperchen) bis hin zur Panzytopenie (Abfall der Zahl aller Blutzellen).

Selten: Megaloblastäre Anämie (Blutarmut mit Vergrößerung der roten Blutkörperchen).

Sehr selten:

Aplastische Anämie (Blutarmut aufgrund einer gestörten Blutbildung),

Eosinophilie (Vermehrung der eosinophilen Granulozyten), Neutropenie (Verminderung

der sog. neutrophilen Granulozyten im Blut), Lymphadenopathie (Erkrankungen der

Lymphknoten),

lymphoproliferative

Erkrankungen

(unkontrollierte

Vermehrung

Lymphzellen).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock (schwere

allergische Reaktionen mit Haut- und Schleimhautschwellung, Luftnot, Herzjagen und

Blutdruckabfall bis hin zum Kreislaufversagen/allergischen Schock), allergische Vaskulitis

(allergische Entzündung der Blutgefäße), Fieber, Immunsuppression (Begünstigung von

Entzündungen durch Unterdrückung der körpereigenen Abwehr).

Sehr selten: Hypogammaglobulinämie (Verminderung der Antikörper im Blut).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depressionen.

Selten: Stimmungsschwankungen, vorübergehende Wahrnehmungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit.

Gelegentlich:

Schwindel, Verwirrtheit, Krampfanfälle, bei

parenteraler Anwendung

Enzephalopathie

(krankhafte

Hirnveränderung)/Leukenzephalopathie

(krankhafte

Veränderung der weißen Hirnsubstanz), Hemiparese (halbseitige Lähmung).

Selten: Parese (Lähmung), Sprachstörungen, einschließlich Dysarthrie und Aphasie,

Myelopathie (nach lumbaler Applikation).

Sehr

selten:

Ungewöhnliche

kraniale

Sinneswahrnehmungen,

Geschmacks-

veränderungen, Schmerzen und Parästhesien (Missempfindungen/Kribbeln) in Armen und

Beinen,

Muskelschwäche,

akute

aseptische

Meningitis

(Hirnhautentzündung)

Meningismus [Zeichen einer Hirnhautentzündung (wie starke Kopfschmerzen, Übelkeit,

Erbrechen, Nackensteifigkeit und Bewusstseinstrübung)].

Nicht bekannt: Druckerhöhung des Liquor cerebrospinalis (Gehirn-Rückenmarks-

Flüssigkeit) nach intrathekaler Anwendung.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Schleiersehen), schwerwiegende

Sehstörungen von unbekannter Ursache.

Sehr selten: Konjunktivitis (Augenbindehautentzündung), vorübergehende Erblindung,

Sehverlust,

periorbitale

Ödeme

(Schwellung

Augenhöhle),

Blepharitis

(Lidrandentzündung),

Epiphora

(tränende

Augen)

Photophobie

(erhöhte

Lichtempfindlichkeit).

Herzerkrankungen

Selten: Hypotonie (erniedrigter Blutdruck).

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Sehr selten: Perikarderguss (Flüssigkeitsansammlung zwischen den Herzbeutelblättern),

Perikardtamponade (Behinderung der Herzfüllung durch Erguss im Herzbeutel),

Perikarditis (Herzbeutelentzündung).

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vaskulitis (Blutgefäßentzündung) als schwere toxische Erscheinung.

Selten: Thromboembolische Ereignisse (Verschluss von Gefäßen durch Blutgerinnsel,

einschließlich arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefer

Venenthrombose, Retina-Venenthrombose und Lungenembolie).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mittelfells

Häufig:

Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer interstitiellen Pneumonitis,

Alveolitis (Entzündung der kleinen Luftröhrenäste oder der Lungenbläschen), die zum Tod

führen können (siehe Abschnitt 2 “Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Methotrexat

1000 Infusionslösung medac ist erforderlich”).

Gelegentlich: Lungenfibrose (bindegewebige Umwandlungen der Lunge), Pleuraerguss.

Selten: Pharyngitis (Entzündungen im Rachenbereich).

Sehr selten: Chronische interstitielle obstruktive Lungenerkrankungen, Asthma bronchiale-

ähnliche Reaktionen (erschwerte Ausatmung) mit Husten, Dyspnoe (Luftnot) und

krankhaftem Befund im Lungenfunktionstest, Lungenentzündung durch Pneumocystis-

carinii.

Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes

Sehr häufig: Stomatitis (Entzündungen und Geschwüre im Mund- und Rachenraum),

Übelkeit, Erbrechen (vor allem in den ersten 24 – 48 Stunden nach Gabe von

Methotrexat), Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit vor allem innerhalb der ersten 24 bis 48

Stunden nach Gabe von Methotrexat.

Häufig: Diarrhoe (Durchfall).

Gelegentlich: Gastrointestinale Ulzerationen (Geschwüre des Magen-Darm-Traktes) und

Blutungen, Pankreatitis.

Selten: Enteritis (Darmentzündung), Gingivitis (Zahnfleischentzündung), Melaena (blutiger

Stuhl).

Sehr selten: Hämatemesis (Bluterbrechen).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg der Leberwerte (ALAT [GPT], ASAT [GOT]) der alkalischen

Phosphatase und des Bilirubins.

Gelegentlich: Leberverfettung, chronische Leberfibrose und –zirrhose (bindegewebige

bzw. narbig-bindegewebige Umwandlung von Lebergewebe), Abfall des Serumalbumins.

Selten: Lebertoxizität, akute Hepatitis (Leberentzündung).

Sehr selten: akute Lebernekrose, akuter Leberzerfall, Leberversagen, Reaktivierung einer

chronischen Leberentzündung.

Nicht bekannt: Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis-

C-Infektion

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exantheme (Hautausschlag), Pruritus (Juckreiz), Erytheme (Hautrötung).

Gelegentlich:

Alopezie

(Haarausfall),

Urtikaria

(Quaddelbildung),

Photosensibilität

(vermehrte Lichtempfindlichkeit bei Sonneneinstrahlung), verstärkte Pigmentierung der

Haut,

schwere,

lebensbedrohliche

allergische

Hautreaktionen

(Stevens-Johnson-

Syndrom),

toxische

epidermale

Nekrolyse

(Lyell-Syndrom),

herpesähnliche

Hautausstülpungen, Wundheilungsstörungen.

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Selten: Akne, Hautulzerationen (Hautgeschwüre), Erythema multiforme, Nodulosis

(Knötchen), schmerzhafte Erosionen von psoriatischer Plaque, Ekchymosen (kleinflächige

Hautblutungen), verstärkte Pigmentierung der Nägel, Onycholyse (Nagelablösung),

Zunahme von Rheumaknoten.

Sehr selten: Furunkulosis (Auftreten von Furunkeln an verschiedenen Körperteilen),

Teleangiektasie (Erweiterung der kleinen oberflächlichen Hautgefäße), akute Paronychie

(Nagelfalzentzündung).

Durch Schuppenflechte bedingte Hautveränderungen können sich durch UV-Bestrahlung

unter

gleichzeitiger

Methotrexat-Therapie

verschlechtern.

Durch

Bestrahlung

hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat

wieder auftreten (sog. ”Recall”-Reaktionen).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:

Arthralgie/Myalgie

(Gelenkschmerzen/Muskelschmerzen),

Osteoporose

(Verminderung der Knochenmasse).

Selten: Belastungsfraktur (Knochenbruch durch Belastung).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Erniedrigte Kreatinin-Clearance.

Gelegentlich: Schwere Nephropathie (Nierenschädigung), Nierenversagen, Zystitis mit

Ulzerationen (Entzündung und Geschwüre im Bereich der Harnblase, zum Teil mit Blut im

Urin), Blasenentleerungsstörungen, Oligurie (verminderte Harnausscheidung), Anurie (zu

wenig Harnausscheidung), schmerzhafte Blasenentleerung (Dysurie).

Selten: Hyperurikämie (erhöhter Harnsäuregehalt des Serums), erhöhte Harnstoff- und

Kreatininkonzentrationen im Serum.

Sehr selten: Azotämie (Vermehrung stickstoffhaltiger Proteinstoffwechselprodukte im Blut),

Hämaturie (Blut im Urin), Proteinurie (vermehrte Eiweißausscheidung mit dem Urin).

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Gelegentlich: Missbildungen des Fötus.

Selten: Abort (Fehlgeburt).

Sehr selten: Tod des Fötus.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Entzündungen und Geschwüre im Bereich der Scheide.

Selten: Menstruationsstörungen.

Sehr selten: Gestörte Oogenese/Spermatogenese (gestörte Bildung von Ei- und

Samenzellen), Impotenz, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust (Verlust des sexuellen Interesses),

vorübergehende

Oligospermie

(Verminderung

der Spermienzahl),

Störungen

weiblichen Zyklus, Scheidenausfluss, Gynäkomastie (Vergrößerung der männlichen

Brustdrüse).

Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat:

nach

intrathekaler

Anwendung

Methotrexat

möglicherweise

Zentralnervensystem auftretende Toxizität kann sich unterschiedlich zeigen:

Akute chemische Arachnoiditis (Entzündung der Spinnwebenhaut), die sich z. B.

durch Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackensteifheit und Fieber äußert;

Subakute Myelopathie (Entzündung des Rückenmarks), die z. B. durch Paraparese

(unvollständige Gliedmaßenlähmungen)/Paraplegie (Querschnittlähmungen) (unter

Beteiligung von einer oder mehreren Spinalnervenwurzeln) charakterisiert ist;

Stand: 14.01.2010

Nr. methotrexat_ilsg_pal_2005-02-02_001 + Umsetzung Auflagen von 062006

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Chronische Leukenzephalopathie, die sich z. B. durch Verwirrtheit, Reizbarkeit,

Schläfrigkeit, Ataxie (Störungen der Bewegungsabläufe), Demenz, Krampfanfälle

und Koma äußert. Diese ZNS-Toxizität kann weiter fortschreiten und bis zum Tod

führen.

Es gibt Hinweise darauf, dass der kombinierte Einsatz von Schädelbestrahlung und

intrathekalem Methotrexat die Häufigkeit einer Leukenzephalopathie erhöht. Nach

intrathekaler Verabreichung von Methotrexat sollen mögliche Anzeichen für Neurotoxizität

(Meningenreizung,

vorübergehende

oder

permanente

Lähmung,

Enzephalopathie)

engmaschig überprüft werden.

Die intrathekale und intravenöse Anwendung von Methotrexat kann auch zu akuter

Enzephalitis (Entzündung des Gehirns) und akuter Enzephalopathie (krankhafte

Hirnveränderung) mit Todesfolge führen.

Es gibt Berichte über Patienten mit periventrikulären ZNS-Lymphomen, die bei

intrathekaler

Anwendung

Methotrexat

eine

zerebrale

Herniation

(Hirnmassenverschiebung) entwickelten.

Nebenwirkungen bei intramuskulärer Anwendung von Methotrexat:

Nach intramuskulärer Anwendung von Methotrexat kann es an der Injektionsstelle zu

lokalen Nebenwirkungen

(brennendes Gefühl)

oder Schäden kommen (sterile

Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe).

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen

Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser

Gebrauchsinformation angegeben sind.

4.2 Gegenmaßnahmen

Symptome einer Überdosierung:

Die Erfahrungen seit Markteinführung von Methotrexat haben gezeigt, dass eine

Überdosierung insbesondere bei oraler Anwendung, aber auch bei intravenöser,

intramuskulärer bzw. intrathekaler Anwendung auftrat. In den Berichten zur oralen

Überdosierung wurde versehentlich die Wochendosis täglich eingenommen (als

Gesamtdosis oder in mehrere Einzelgaben unterteilt).

Die einer oralen bzw. intravenösen Überdosierung folgenden Symptome betreffen

hauptsächlich das hämatopoetische und gastrointestinale System. Es traten z. B.

Leukopenie,

Thrombozytopenie,

Anämie,

Panzytopenie,

Knochenmarkdepression,

Mukositis, Stomatitis, Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen sowie gastrointestinale

Ulzerationen und Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen einer

Intoxikation. Es gibt Berichte über Todesfälle infolge einer Überdosierung. In diesen Fällen

wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie

berichtet.

Nach einer intrathekalen Überdosierung treten im Allgemeinen ZNS-Symptome auf

verbunden mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Anfällen oder Krämpfen und

akuter toxischer Enzephalopathie. In einigen Fällen wurden keine Symptome beobachtet.

In anderen Fällen hatte die intrathekale Überdosis einen tödlichen Ausgang, wobei im

Zusammenhang damit auch über zerebrale Herniation in Verbindung mit erhöhtem

intrakraniellen Druck und über toxische Enzephalopathie berichtet wurde.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

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Nr. methotrexat_ilsg_pal_2005-02-02_001 + Umsetzung Auflagen von 062006

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Zur Vorbeugung und Behandlung toxischer Nebenwirkungen steht als spezifisches

Gegenmittel Calciumfolinat zur Verfügung.

Vorbeugung (Prävention) einer Überdosierung :

Bei einer Methotrexatdosierung ab 100 mg/m

Körperoberfläche muss dieser Behandlung

die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsdauer von

Calciumfolinat als Antidot wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Behandlung bei Überdosierung:

Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrig dosierten Methotrexat-Therapie

(Einzeldosis < 100 mg/m

KOF Methotrexat), die auf Tetrahydrofolsäuremangel

zurückgeführt werden können:

Sofort 6 – 12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m. Danach mehrfach (mindestens 4mal) die

gleiche Dosis in 3– bis 6-stündigen Abständen.

Zur intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung unter

Therapie mit Methotrexat in mittelhoher und hoher Dosierung wird auf die spezielle

Fachliteratur verwiesen.

Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Calciumfolinat-

Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Calciumfolinat ab. Zur Bestimmung der optimalen

Dosis und Dauer der Calciumfolinat-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-

Serumspiegel erforderlich.

Bei einer massiven Überdosierung kann eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins

notwendig sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metabolite in den

renalen Tubuli zu vermeiden.

Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (Methotrexat-

Serumspiegel!) z. B. infolge einer akuten Niereninsuffizienz verursacht sein, kann eine

Hämodialyse und/oder Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden. Weder eine

Standardhämodialyse noch eine peritoneale Dialyse führten zu einer verbesserten

Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde durch eine akute,

intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux-Dialysator erreicht.

Versehentliche

intrathekale

Überdosierung

kann

intensive

systemische

Gegenmaßnahmen erforderlich machen:

Hohe systemischenicht intrathekale! – Calciumfolinatgaben, alkalische Diurese,

schnelle Drainage der Cerebrospinalflüssigkeit und ventriculolumbare Perfusion.

5. WIE IST METHOTREXAT 1000 INFUSIONSLÖSUNG MEDAC AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf Behältnis und Umkarton nach Verwendbar bis

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den

letzten Tag des Monats.

Aufbewahrungsbedingungen des Arzneimittels im unversehrten Behältnis

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung

Stand: 14.01.2010

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Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für

24 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die

gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für

die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Diese

Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

Hinweis zur Entsorgung der Zytostatika

Vorschriften

über

eine

ordentliche

Handhabung

Entsorgung

unter

Berücksichtigung der Richtlinie für den Umgang mit und die Entsorgung von zytotoxischen

Arzneimitteln sind zu berücksichtigen.

6. WEITERE INFORMATIONEN

Was Methotrexat 1000 Infusionslösung medac enthält:

Der Wirkstoff ist: Methotrexat-Dinatrium.

1 Durchstechflasche mit 40 ml Infusionslösung enthält 1096 mg Methotrexat-Dinatrium,

entsprechend 1000 mg Methotrexat.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Natriumhydroxid, Natriumchlorid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Methotrexat 1000 Infusionslösung aussieht und Inhalt der Packung:

Methotrexat 1000 Infusionslösung medac ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche zu

40 ml erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Tel.: (0 41 03) 80 06-0

Fax: (0 41 03) 80 06-100

Betriebsstätte:

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tel.: (0 41 03) 80 06-0

Fax: (0 41 03) 80 06-100

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Januar 2010

Stand: 14.01.2010

Nr. methotrexat_ilsg_pal_2005-02-02_001 + Umsetzung Auflagen von 062006

FACHINFORMATION

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat:

Methotrexat zur Therapie von onkologischen Erkrankungen muss sorgfältig und

abhängig von der Körperoberfläche dosiert werden.

Fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden

Nebenwirkungen, einschließlich tödlich verlaufender, führen. Das medizinische

Personal und die Patienten sind entsprechend zu unterweisen.

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Methotrexat 50 Injektionslösung medac

Methotrexat 500 Infusionslösung medac

Methotrexat 1000 Infusionslösung medac

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Methotrexat-Dinatrium

1 Durchstechflasche mit 2 (20, 40) ml Injektionslösung enthält 54,8 (548, 1096) mg

Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 50 (500, 1000) mg Methotrexat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Methotrexat 50 Injektionslösung medac: Injektionslösung

Methotrexat 500 Infusionslösung medac, Methotrexat 1000 Infusionslösung medac:

Infusionslösung

4.

KLINISCHE ANGABEN

Methotrexat zure parenteralen Anwendung (i.v., i.m., i.t.),

nur onkologische Anwendungsgebiete

4.1 Anwendungsgebiete

in der Onkologie:

Methotrexat in niedriger (Einzeldosis < 100 mg/m² Körperoberfläche [KOF]) und

mittelhoher Dosierung (Einzeldosis 100 - 1000 mg/m

²

KOF) ist angezeigt bei

folgenden onkologischen Erkrankungen:

Maligne Trophoblasttumoren

als Monochemotherapie bei Patientinnen mit guter Prognose ("low risk")

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln bei Patientinnen mit

schlechter Prognose ("high risk")

Mammakarzinome

in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur adjuvanten Therapie

nach Resektion des Tumors oder Mastektomie sowie zur palliativen Therapie im

fortgeschrittenen Stadium

Karzinome im Kopf-Hals-Bereich

zur palliativen Monotherapie im metastasierten Stadium oder bei Rezidiven

Non-Hodgkin-Lymphome

im Erwachsenenalter:

Zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem

Malignitätsgrad in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln

im Kindesalter:

in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Methotrexat in niedriger Dosierung wird angewendet zur Behandlung akuter

lymphatischer Leukämien im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer

Therapieprotokolle in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur

remissionserhaltenden Therapie (bei systemischer Anwendung) und zur Prophylaxe

und Therapie der Meningeosis leucaemica bei intrathekaler Anwendung mit einer

Verdünnung auf eine maximale Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml.

Bei der intrathekalen Anwendung von Methotrexat zur Prophylaxe und Therapie der

Meningeosis leucaemica darf nach Verdünnung des methotrexathaltigen Arzneimittels

eine maximale Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml nicht überschritten werden.

Methotrexat in hoher Dosierung (Einzeldosis > 1000 mg/m

²

KOF) ist angezeigt bei

folgenden onkologischen Erkrankungen:

Osteosarkome

in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur

adjuvanten und

neoadjuvanten Therapie

Non-Hodgkin-Lymphome

im Erwachsenenalter:

Zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem

Malignitätsgrad in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln.

im Kindesalter:

in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln

primär im Zentralnervensystem lokalisierte Non-Hodgkin-Lymphome vor einer

Radiotherapie

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

Methotrexat in hoher Dosierung wird angewendet zur Behandlung der akuten

lymphatischen Leukämie im Kindes- und Erwachsenenalter jeweils in Kombination mit

anderen zytostatischen Arzneimitteln.

Methotrexat

hoher

Dosierung

sich

Rahmen

unterschiedlicher

Therapieprotokolle insbesondere zur systemischen Vorbeugung und Behandlung der

Meningeosis leucaemica als wirksam erwiesen.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung für die Anwendungsgebiete in der

Onkologie

Methotrexat

soll

Ärzten

ausreichender

Erfahrung

chemotherapeutischen Tumorbehandlung angewendet werden.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des

Behandlungsprotokolls und der individuellen Therapiesituation.

Methotrexat kann intravenös, intramuskulär oder intrathekal angewendet werden. Im

Rahmen der Therapie mit hohen Dosierungen wird Methotrexat als kontinuierliche i.v.

Infusion angewendet (verdünnt mit Ringerlösung, 0,9%iger Natriumchloridlösung oder

mit 5%iger Glucoselösung), siehe auch Abschnitt 6.3 „Dauer der Haltbarkeit“.

intrathekaler

Anwendung

Methotrexat

dürfen

keine

konservierungsmittelhaltigen Lösungsmittel verwendet werden und es sollte eine

Darreichungsform mit niedriger Konzentration verwendet werden.

Es wurden tödlich verlaufende Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler

Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die

Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden. Im Falle einer

Kontamination sollen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült

werden.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-

Serumspiegel bestimmt werden kann.

Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat wie folgt einzuteilen:

Niedrigdosierte Methotrexat-Therapie:

Einzeldosis unter 100 mg/m² Körperoberfläche (KOF)

Mittelhochdosierte Methotrexat-Therapie:

Einzeldosis zwischen 100 mg/m² bis 1000 mg/m² KOF

Hochdosierte Methotrexat-Therapie:

Einzeldosis über 1000 mg/m² KOF

Calciumfolinat

Bei Methotrexat-Dosierungen ab 100 mg/m² KOF als Einzeldosis muss im Anschluss

an die Methotrexat-Behandlung die Gabe von Calciumfolinat (Rescue) folgen.

Dosierung bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion:

Die Methotrexat-Dosierungen sind bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend

der Kreatinin-Clearance und dem Methotrexat-Serumspiegel zu reduzieren.

Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter

Kreatininclearance mit erhöhten, länger anhaltenden Serumkonzentrationen zu

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben können. Die entsprechenden

Dosierungsschemata sollten daher bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend

der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels wie folgt

angepasst werden:

Kreatinin-Clearance > 80 ml/min

angegebene Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 80 ml/min

75% der angegebenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 60 ml/min

63% der angegebenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance < 60 ml/min

Anwendung einer Alternativtherapie

Dosierung bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen:

Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in

Körperhöhlen wie Aszites oder Pleuraerguss (sog. “third space”) ausgeschieden, was

zu einer verlängerten Plasmaeliminations-Halbwertszeit und erhöhter Toxizität führt.

Bei Patienten mit ausgeprägtem “third space” Kompartiment ist es ratsam, dieses vor

einer Methotrexat-Therapie durch Punktion zu entfernen.

Methotrexat-Dosierung

sollte

abhängig

Verlauf

Methotrexat-

Serumspiegels reduziert werden.

Dosierung bei Patienten in höherem Lebensalter:

Die klinische Pharmakologie von Methotrexat ist bei Patienten in höherem Lebensalter

nicht vollständig untersucht. Ältere Patienten sollten unter der Behandlung mit

Methotrexat besonders engmaschig überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen

frühzeitig

erkennen.

aufgrund

höheren Alters

Leber-

Nierenfunktionsleistungen vermindert und die körpereigenen Folatreserven reduziert

sein können, sollten hier relativ niedrige Dosierungen von Methotrexat angewandt

werden. Für Patienten höheren Alters (ab 55 Jahren) werden teilweise modifizierte

Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung der ALL angewendet.

Dosierung bei Kindern:

Bei der Anwendung von Methotrexat bei Kindern ist mit besonderer Vorsicht und nach

den entsprechenden Therapieprotokollen vorzugehen.

Es wurden tödlich verlaufende Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler

Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die

Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen:

Hierzu ist Abschnitt 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”

zu beachten.

Während einer Methotrexatbehandlung müssen Patienten engmaschig überwacht

werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Die Applikations- und Dosierungsempfehlungen für die Anwendung von Methotrexat in

den verschiedenen Anwendungsgebieten variieren stark. Im Folgenden werden

exemplarisch

gebräuchliche

Dosierungen

bzw.

bewährte

Therapieprotokolle

angegeben, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen

haben. Weitere Einzelheiten bitten wir der Fachliteratur zu entnehmen, die auf Anfrage

zur Verfügung gestellt wird.

a)

Intravenöse und intramuskuläre Anwendung von Methotrexat:

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

in der Tumor-Therapie:

Niedrig dosierte

(Einzeldosis < 100 mg/m² KOF) und

mittelhoch dosierte

(Einzeldosis 100 mg/m² KOF - 1000 mg/m² KOF)

Methotrexat-Therapie

Maligne Trophoblasttumoren

Patientinnen mit guter Prognose ("low risk”): Monotherapie:

Methotrexat in einer Dosierung von 0,4 mg/kg Körpergewicht (KG) i.m. an Tag 1 bis 5;

Wiederholung nach 7-tägiger Pause; oder

1 mg/kg KG Methotrexat i.m. an Tag 1, 3, 5 und 7; 0,1 mg/kg KG Calciumfolinat i.m.

24 h nach jeder Methotrexat-Gabe; Wiederholung nach 7-tägiger Pause.

Patientinnen mit schlechter Prognose ("high risk"):

Als Kombinationstherapie u. a. im Rahmen des EMA/CO-Protokolls:

Methotrexat i.v. in Einzeldosen von 300 mg/m² KOF

(Etoposid,

Methotrexat/Calciumfolinat

und Actinomycin

Kurs A

sowie

Cyclophosphamid und Vincristin in Kurs B). Kurs A und B werden alternierend alle

7 Tage verabreicht (Kurs A an Tag 1, Kurs B an Tag 8, Kurs A an Tag 15 usw.).

Mammakarzinome:

40 mg/m² KOF Methotrexat i.v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Cyclophosphamid

p.o. oder i.v. und Fluorouracil i.v. analog dem CMF-Protokoll.

Karzinome im Kopf-Hals-Bereich:

40 – 60 mg/m² KOF Methotrexat als i.v. Bolusinjektion einmal wöchentlich als

Monotherapie.

Non-Hodgkin-Lymphome:

Methotrexat wird bei der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindes- und

Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle angewendet. Der

histologische Typ, das Krankheitsstadium und das Lebensalter sind bei der Auswahl

einer geeigneten und bewährten Kombinationstherapie zu berücksichtigen.

Bei lymphoblastischen Lymphomen im Kindes- und Erwachsenenalter kann eine

spezielle Behandlung nach einem für akute lymphatische Leukämien entwickelten

Protokoll angezeigt sein. In diesen speziellen Fällen sind die in den entsprechenden

Protokollen angegebenen Empfehlungen zu beachten.

- im Kindesalter: siehe hochdosierte Methotrexattherapie

- im Erwachsenenalter:

von intermediärem und hohem Malignitätsgrad:

Methotrexat

wird

Rahmen

ProMACE-CytaBOM-Protokolls

(Kombinationstherapie mit Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid,

Cytarabin, Bleomycin, Vincristin, Methotrexat/Calciumfolinat) in Einzeldosen von

120 mg/m² KOF angewendet.

Akute lymphatische Leukämien

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

Methotrexat in niedriger Dosierung wird im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur

Remissionserhaltung im Kindes- und Erwachsenenalter angewendet (z. B. Protokoll

der German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL,

“GMALL” bzw. der BFM-Studiengruppe s. u.).

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 20 bis 40 mg/m² KOF Methotrexat.

Hochdosierte Methotrexat-Therapie

(Einzeldosis > 1000 mg/m² KOF)

In den verschiedenen Anwendungsgebieten der hochdosierten Methotrexat-Therapie

haben sich jeweils mehrere unterschiedliche Polychemotherapien unter Einschluss von

Methotrexat als wirksam erwiesen. Keines dieser Therapieprotokolle kann gegenwärtig

Standardtherapie

bezeichnet

werden.

Applikations-

Dosierungsempfehlungen für die Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung

variieren, können nur beispielhaft gebräuchliche Therapieschemata angegeben

werden. Weitere Einzelheiten bitten wir der Fachliteratur bzw. den speziellen

Therapieprotokollen zu entnehmen.

Zu Sicherheits- und Kontrollmaßnahmen bei hochdosierter Methotrexattherapie sind

die “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”

(Abschnitt 4.4) zu beachten.

Der Methotrexat-Serumspiegel ist während und nach einer Therapie mit Methotrexat in

hoher Dosierung regelmäßig zu kontrollieren. Die Zeitpunkte für Kontrollen und die

Grenzwerte für toxische Methotrexat-Serumspiegel, die Maßnahmen wie u.

a. die

Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis und/oder die Erhöhung der intravenösen

Flüssigkeitszufuhr erfordern, sind den einzelnen Therapieprotokollen zu entnehmen.

Im Anschluss an eine Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung ist eine

Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue) durchzuführen. (Siehe hierzu auch 4.4

“Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”.)

Osteosarkome

Methotrexat wird bei Osteosarkomen im Rahmen unterschiedlicher Kombinations-

therapien in Einzeldosen im Bereich von 6 bis 12 g/m² KOF als i.v.-Infusion

angewendet. Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen, u. a. dem aktuellen

Protokoll der Co-operative Osteosarcoma Studies COSS zu entnehmen.

Non-Hodgkin-Lymphome:

- im Kindesalter:

Dosierungsbereich: Einzeldosen von 300 mg/m² KOF bis 5 g/m² KOF als i.v.-Infusion.

Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen, z. B. den aktuellen Protokollen der

NHL-BFM-Studiengruppe (Berlin-Frankfurt-Münster-Studiengruppe) für die jeweiligen

histologischen Typen zu entnehmen.

- Primär im Zentralnervensystem lokalisierte Non-Hodgkin-Lymphome:

Zur Therapie primär im ZNS lokalisierter Lymphome kann kein einheitliches Therapie-

und Dosierungsschema angegeben werden. In Studien haben sich Dosierungen von

mindestens 1500 mg/m

bis 4000 mg/m

KOF Methotrexat i. v. als Einzeldosis über

mehrere Zyklen als Monotherapie oder in Kombination mit einer Strahlentherapie

und/oder intrathekal verabreichtem Methotrexat oder mit anderen chemotherapeutisch

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

wirksamen Arzneimitteln als wirksam erwiesen. Einzelheiten sind der speziellen

Fachliteratur zu entnehmen.

Zur Therapie primär im Zentralnervensystem lokalisierter Non-Hogkin-Lymphome bei

Patienten mit Immunsuppression, z. B. infolge einer HIV-Infektion, wird auf die

spezielle Fachliteratur verwiesen.

Akute lymphatische Leukämien:

Methotrexat

hoher

Dosierung

sich

Rahmen

unterschiedlicher

Therapieprotokolle der ALL insbesondere zur systemischen Prophylaxe und Therapie

der Meningeosis leucaemica als wirksam erwiesen.

Bei der Auswahl einer geeigneten und bewährten Kombinationstherapie sind die

Zugehörigkeit

unterschiedlichen

Risikogruppen

immunologischen

Subgruppen sowie das Lebensalter zu berücksichtigen. Bei der ALL vom B-Zell Typ

werden besondere Therapieprotokolle angewendet.

ALL im Kindesalter

:

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 1 g/m² KOF bis 5 g/m² KOF (im Rahmen

der Konsolidierungstherapie).

Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen für die Behandlung der ALL im

Kindesalter, z. B. dem aktuellen Protokoll ALL-BFM (der Berlin-Frankfurt-Münster

Studiengruppe) zu entnehmen.

ALL im Erwachsenenalter

:

Zur Anwendung von Methotrexat in hoher Dosierung bei der ALL im Erwachsenenalter

wird auf die aktuellen Therapieprotokolle der GMALL-Studiengruppe verwiesen.

Angewendet wurden je nach histologischem Typ beispielsweise Einzeldosen von 1,5

g/m² KOF.

b)

Intrathekale Anwendung:

Intrathekal

dürfen

nur

Verdünnungen

methotrexathaltiger

Arzneimittel

angewendet werden, die eine Methotrexat-Konzentration von höchstens 5 mg/ml

nicht überschreiten.

Zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica bzw. zur Therapie der

primär zerebralen ZNS-Lymphome hat sich die intrathekale Anwendung von

Methotrexat

wirksam erwiesen.

Einzelheiten,

z. B.

zur Kombination

intrathekalen Methotrexat-Applikation mit weiteren intrathekal

oder systemisch

angewandten Arzneimitteln oder mit Radiotherapie, sind der speziellen Fachliteratur zu

entnehmen.

Bei intrathekaler Anwendung ist Methotrexat nach dem Alter zu dosieren, da das

Liquorvolumen enger mit dem – altersabhängigen – Volumen des Gehirns als mit der

Körperoberfläche oder dem Gewicht korreliert.

Kinder unter einem Jahr:

6 mg Methotrexat intrathekal,

Kinder im Alter von einem Jahr:

8 mg Methotrexat intrathekal,

Kinder im Alter von 2 Jahren:

10 mg Methotrexat intrathekal,

Kinder im Alter von 3 bis 8 Jahren:

12 mg Methotrexat intrathekal,

Patienten älter als 8 Jahre:

12 mg bis maximal 15 mg

Methotrexat intrathekal.

Zeitpunkt, Häufigkeit und Anwendungsdauer der intrathekalen Methotrexat-Injektionen

bestimmt

behandelnde

Arzt

unter

Berücksichtigung

speziellen

Therapieprotokollen und der individuellen Therapiesituation.

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

Nach Verdünnung des methotrexathaltigen Arzneimittels sollte die Konzentration von

maximal 5 mg/ml Methotrexat für die intrathekale Anwendung nicht überschritten

werden.

Eine

entsprechende

Verdünnung

Ringerlösung,

0,9%iger

Natriumchloridlösung oder mit 5%iger Glucoselösung ist vorzunehmen.

Zur intrathekalen Injektion hochkonzentrierter Methotrexat-Lösungen (z. B. Verdünnung

auf 25 mg/ml) liegen bisher nur wenige Erfahrungen vor.

4.3

Gegenanzeigen

Methotrexat 50 Injektionslösung medac, Methotrexat 500 (1000) Infusionslösung

medac darf nicht angewendet werden bei:

bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Methotrexat oder einen der

sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

schweren und/oder bestehenden aktiven Infektionen

Stomatitiden, Ulzera des Magen-Darm-Traktes

ausgeprägten Leberfunktionseinschränkungen

ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)

Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems (z. B. nach vorangegangener

Radio- oder Chemotherapie)

Immundefizienz

erhöhtem Alkoholkonsum

Stillzeit (siehe auch Abschnitt 4.6 “Schwangerschaft und Stillzeit”)

Schwangerschaft, es sei denn, es liegt eine vitale Indikation vor (siehe auch

Abschnitt 4.6 ”Schwangerschaft und Stillzeit”)

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung sollte von einem in der Tumortherapie erfahrenen Arzt mit

ausreichender Erfahrung in der Behandlung mit Methotrexat durchgeführt werden.

Wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein

können) bei der Behandlung von Patienten mit Tumorerkrankungen, sollte Methotrexat

insbesondere

mittleren

hohen

Dosierungen

Patienten

lebensbedrohlichen Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Es wurde über Todesfälle

unter der Therapie mit Methotrexat bei der Behandlung von Tumorerkrankungen

berichtet.

Während einer Behandlung mit Methotrexat müssen die Patienten engmaschig

beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschließlich der

frühen Anzeichen und Symptome von Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

werden.

Ferner

sind

über

Notwendigkeit,

beim

Auftreten

Vergiftungserscheinungen

unmittelbar

den Arzt

aufzusuchen

sowie

über

nachfolgend

notwendige

Überwachung

Vergiftungserscheinungen

(inkl.

regelmäßiger Labortests) zu unterrichten.

Der Einsatz von Hochdosisregimen zur Therapie neoplastischer Erkrankungen

außerhalb der zugelassenen Indikationen ist investigativ; ein therapeutischer Vorteil

hierfür ist nicht erwiesen.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Rückbildung

aufgetretener Nebenwirkungen.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-

Serumspiegel bestimmt werden kann.

Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen

("third space") wie Aszites oder Pleuraergüssen ist die Plasmaeliminations-

Halbwertszeit von Methotrexat verlängert. Diese sind vor einer Methotrexat-Therapie

möglichst durch Punktion zu entfernen.

Beim Auftreten

ulzerativer

Stomatitis

oder

Diarrhöen,

Hämatemesis,

Schwarzfärbung des Stuhls oder Blut im Stuhl ist die Therapie zu unterbrechen, da

ansonsten eine hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte

Todesfälle auftreten können.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist grundsätzlich erhöhte

Vorsicht geboten, weil sich unter Methotrexat-Therapie vereinzelt eine Leberzirrhose

ohne intermittierenden Transaminasenanstieg entwickelte.

Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere

zytostatische

Arzneimittel

Tumorlysesyndrom

induzieren.

Geeignete

unterstützende und pharmakologische Maßnahmen können diese Komplikation

verhindern oder mildern.

Beim Zustand nach Behandlung mit Arzneimitteln mit kumulativer Myelotoxizität

sowie Bestrahlungen unter Einbeziehung des Knochenmarks

ist auf eine

eingeschränkte

Knochenmarkreserve

achten.

Diese

kann

eine

erhöhte

Empfindlichkeit des Knochenmarks gegenüber einer Methotrexat-Therapie mit

verstärkter Suppression des hämatopoetischen Systems zur Folge haben.

Bei länger dauernder Therapie mit Methotrexat sind ggf. Knochenmarkbiopsien

durchzuführen.

Fälle schwerer neurologischer Nebenwirkungen, die von Kopfschmerzen bis Paralyse,

Koma

schlaganfallartigen

Episoden

reichten,

wurden

überwiegend

Jugendlichen und Heranwachsenden beobachtet, die Methotrexat in Kombination mit

Cytarabin erhielten.

Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für

das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von nichtsteroidalen Antiphlogistika und Methotrexat ist

besondere Vorsicht geboten. In diesem Zusammenhang ist über schwerwiegende

Nebenwirkungen

einschließlich

Todesfällen,

darunter

unerwartet

starke

Knochenmarksuppression,

aplastische

Anämie

gastrointestinale

Toxizität

besonders nach Gabe von hohen Methotrexat-Dosen berichtet worden.

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

1010

Wegen seiner hepatotoxischen Wirkung ist während einer Methotrexat-Therapie auf

Alkoholkonsum und die Einnahme von hepatotoxischen und potentiell hepatotoxischen

Mitteln zu verzichten.

Methotrexat

kann

akute

Hepatitis

chronische,

möglicherweise

tödliche,

Lebertoxizität

(Fibrosen und Zirrhosen) hervorrufen, im Allgemeinen erst nach

längerer Anwendung. Akute Erhöhungen der leberbezogenen Enzyme werden häufig

beobachtet. Diese sind gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch und keine

Vorboten für eine nachfolgende Lebererkrankung.

Methotrexat

verursachte

Reaktivierung

einer

Hepatitis-B-Infektion

oder

Verschlechterung von Hepatitis-C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten.

Einige Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat

auf. Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis-B-

oder -C-Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen

durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für

einige Patienten als ungeeignet erweisen.

Bei Patienten mit vorausgegangener Schädelbestrahlung wurde nach intravenöser

Gabe von Methotrexat über Leukenzephalopathie berichtet.

Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte

Methotrexat-Hochdosistherapie mit Calciumfolinat-Rescue ohne vorausgegangene

Schädelbestrahlung erhielten.

Es gibt Hinweise darauf, dass die kombinierte Anwendung von Schädelbestrahlungen

zusammen mit der intrathekalen Anwendung von Methotrexat die Häufigkeit des

Auftretens einer Leukenzephalopathie erhöht (siehe auch unter 4.8 “Nebenwirkungen

bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat”).

Nach intrathekaler Anwendung von Methotextrat müssen die Patienten auf die

Entwicklung von Anzeichen einer Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems wie

Hirnhautreizung, vorübergehende oder anhaltende Lähmung, Enzephalopathie) hin

überwacht werden.

Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes

neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u.

a. in Verhaltensanomalien,

fokalen sensomotorischen Symptomen (einschließlich vorübergehender Erblindung)

und anomalen Reflexen manifestieren kann. Die genaue Ursache ist unbekannt.

Bei Patienten im Kindesalter mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), kann nach

Behandlung mit mittelhoch dosiertem intravenösen Methotrexat (1 g/m

KOF) eine

schwere Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems) auftreten, die sich häufig

als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äußert.

symptomatischen

Patienten

wurden

diagnostischen

bildgebenden

Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische

Kalzifizierungen beobachtet.

Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken

Oberbauch

verursachen

(Entzündung

Milzkapsel

durch

Zerstörung

leukämischen Zellen).

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion.

Pulmonale Komplikationen, Alveolitis oder Pneumonitis mit Symptomen

trockener Reizhusten, Fieber, Husten, Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Hypoxämie und

Infiltraten im Thoraxröntgenbild oder eine während der Methotrexat-Therapie

auftretende unspezifische Pneumonie können Anzeichen für eine möglicherweise

gefährliche Schädigung mit möglichem tödlichem Ausgang sein. Lungenbiopsien

Stand: 14.01.2010

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erbrachten unterschiedliche Befunde (z. B. interstitielles Ödem, mononukleäre Infiltrate

oder nicht-verkäsende Granulome). Bei Verdacht auf diese Komplikationen ist die

Behandlung mit Methotrexat sofort abzusetzen und eine sorgfältige Untersuchung,

u. a. zum Ausschluss von Infektionen und Tumoren erforderlich. Durch Methotrexat

induzierte Lungenerkrankungen können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten,

waren nicht immer vollständig reversibel und wurden schon bei geringen Dosen von

7,5 mg/Woche berichtet.

Während

Methotrexat-Therapie

können

opportunistische

Infektionen

einschließlich einer Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen

können. Wenn sich ein Patient mit Lungensymptomen vorstellt, sollte die Möglichkeit

einer Pneumocystis carinii Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie

Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) nach

einmaliger oder kontinuierlicher Methotrexat-Gabe wurde berichtet.

Unter zytostatischer Therapie ist nach Impfung mit Lebendimpfstoffen das Risiko

einer Infektion erhöht. Impfungen mit Lebendvakzinen sollten daher bei Patienten unter

Methotrexat-Therapie vermieden werden. Es gibt Berichte über disseminierte

Kuhpocken-Infektionen

nach

Pockenschutzimpfung

Patienten

unter

Methotrexat-Therapie.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern.

Methotrexat kann wegen seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und

Testergebnisse (immunologische Verfahren zur Erfassung der Immunreaktion)

verfälschen. Während einer Methotrexat-Therapie durchgeführte Impfungen können

wirkungslos sein.

Methotrexat sollte bei

Patienten mit floriden Infekten

mit besonderer Vorsicht

eingesetzt werden. Bei

Patienten mit offensichtlichen bzw. labordiagnostisch

gesicherten Immunmangelsyndromen ist Methotrexat kontraindiziert.

Gelegentlich wurde bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat über das

Auftreten von malignen Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem

Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben und daher keine

Behandlung mit Zytostatika erforderten. Beim Auftreten von Lymphomen sollte daher

erst die Methotrexat-Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht

zurückgeht, eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-

Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Folgende Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen werden empfohlen

(insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung):

Vor Therapiebeginn sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: komplettes

Blutbild mit Differentialblutbild, Leukozyten und Thrombozyten, Leberenzyme (ALAT

GPT, ASAT GOT, AP), Bilirubin, Serumalbumin, Nierenretentionstest (ggf. mit

Kreatinin-Clearance), Hepatitis-Serologie (A, B, C), ggf. Tuberkulose-Ausschluss sowie

Thorax-Röntgen. Lungenfunktionstests können bei Vermutung einer Lungenerkrankung

bzw. bei Vorliegen entsprechender Referenzwerte aus der Eingangsuntersuchung von

Nutzen sein.

Regelmäßige Kontrollen des Methotrexat-Serumspiegels sind in Abhängigkeit von

der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll erforderlich, insbesondere

während und nach einer Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung (siehe auch

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Abschnitt 4.9 “Überdosierung”). Hierdurch kann die Toxizität und mögliche Mortalität

einer Methotrexat-Behandlung erheblich verringert werden.

Patienten, die unter pleuralen Ergüssen, Aszites, Verschluss im Gastrointestinaltrakt,

vorangegangener Cisplatin-Therapie, Dehydrierung, erniedrigtem Harn-pH oder

beeinträchtigter Nierenfunktion leiden, sind besonders gefährdet, erhöhte oder nur

verzögert sinkende Methotrexat-Spiegel zu entwickeln und müssen besonders streng

überwacht werden. Einige Patienten können auch ohne die genannten erkennbaren

Gründe eine verzögerte Methotrexat-Ausscheidung haben. Es ist wichtig, diese

Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu identifizieren, da sonst die

Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann.

Eine Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue) ist im Anschluss an eine Therapie mit

Methotrexat ab einer Dosierung von 100 mg/m

KOF durchzuführen. Je nach Höhe der

Methotrexat-Dosis und Infusionsdauer sind unterschiedliche Calciumfolinat-Dosen

erforderlich zum Schutz des normalen Wechselgewebes vor schweren toxischen

Nebenwirkungen.

Eine adäquate Calciumfolinat-Rescue muss innerhalb von 42 bis 48 Stunden nach

einer Methotrexat-Therapie eingeleitet sein. Die Kontrollen der Methotrexat-Spiegel

sollten daher mindestens nach 24, 48 und 72 Stunden erfolgen und ggf. noch

weitergeführt werden, um festzulegen, wie lange die Calciumfolinat-Rescue fortgesetzt

werden muss.

Während der Therapie mit Methotrexat muss eine ständige Kontrolle des Blutbildes,

einschließlich der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich)

erfolgen.

Die Leukozyten- und Thrombozytenzahl sollte vor Beginn einer Kombinationstherapie

unter Einschluss von Methotrexat in hoher Dosierung über den im jeweiligen Protokoll

angegebenen Mindestwerten liegen (Leukozyten 1000 bis 1500/µl, Thrombozyten

50000 bis 100000/µl).

Leukopenie und Thrombopenie treten im Allgemeinen 4 bis 14 Tage nach Gabe von

Methotrexat auf. Selten kommt es 12 bis 21 Tage nach Anwendung von Methotrexat zu

einer

zweiten

leukopenischen

Phase.

Behandlung

neoplastischer

Erkrankungen sollte die Methotrexat-Therapie nur fortgesetzt werden, wenn der

mögliche Nutzen das Risiko einer schweren Myelosuppression überwiegt.

Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber,

Halsschmerzen, Ulzerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke

Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Vor allem während der Langzeittherapie bei

älteren Patienten wurde über

megaloblastäre Anämien berichtet.

Leber- und Nierenfunktionsprüfungen

sowie Urinuntersuchungen

sollten in

regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2 – 3fache werden bei 13 –

20 % der Patienten unter einer Methotrexat-Therapie beobachtet. Dies ist in der Regel

kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Jedoch können anhaltende

Anomalien der leberbezogenen Enzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins ein

Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein. Bei anhaltender Erhöhung der

leberbezogenen Enzyme ist eine Dosisreduktion bzw. eine Unterbrechung der

Therapie zu erwägen. Bei Patienten mit länger bestehenden Leberfunktionsstörungen

sollte Methotrexat in jedem Fall abgesetzt werden.

Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer

morphologisch fassbaren Leberschädigung, d. h. auch bei normalen Transaminasen

kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder seltener auch eine

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Leberzirrhose vorliegen. Im Falle anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzyme

sollten Dosisreduktion bzw. weitere Therapiepausen erwogen werden.

Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis-B- oder

-C-Infektionen beurteilen zu können, sollten Laboruntersuchungen auf eine Hepatitis-B-

oder -C-Infektion durchgeführt werden.

Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.

Die Kontrolle von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyten insbesondere bei der

Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung wird an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine

drohende Ausscheidungsstörung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen.

Die Therapie mit Methotrexat kann ein akutes Nierenversagen mit Oligurie/Anurie und

Anstieg des Kreatininwertes zur Folge haben. Dies ist wahrscheinlich durch

Präzipitation von Methotrexat und seiner Metabolite in den renalen Tubuli bedingt.

Liegen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktion vor (z. B. ausgeprägte

Nebenwirkungen

einer

vorausgegangenen

Methotrexat-Therapie

oder

Harnabflussstörung), ist die Kreatinin-Clearance zu bestimmen. Eine Therapie mit

Methotrexat in hoher Dosierung sollte nur bei einem Kreatininwert im Normbereich

durchgeführt werden. Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei

eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die

schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Bei Erhöhung des Kreatinin-Wertes

sollte die Dosis reduziert werden, bei Serum-Kreatinin-Werten von über 2 mg/dl sollte

keine Therapie mit Methotrexat erfolgen. Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung

(z. B. in höherem Alter) sollte die Überwachung häufiger erfolgen. Dies gilt

insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung

Methotrexat

beeinträchtigen,

Nierenschädigungen

verursachen

(z. B.

nichtsteroidale Antirheumatika) oder zu Blutbildungsstörungen führen können.

Urinausscheidung und pH-Wert des Urins sind während der Methotrexat-Infusion zu

überwachen. Zur Reduzierung der renalen Toxizität und zur Prophylaxe eines

Nierenversagens ist im Rahmen der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung eine

ausreichende intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisierung des Urins

(Urin-pH 7) unbedingt erforderlich.

Zustände, die zur Dehydratation führen wie Erbrechen, Diarrhöe, Stomatitis, können

die Toxizität von Methotrexat auf Grund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern. In diesen

Fällen sollte die Anwendung von Methotrexat bis zum Sistieren der Symptome

unterbrochen werden.

Eine Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen

sollte täglich erfolgen.

Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist bei einer vorangegangenen

intensiven Strahlentherapie, reduziertem Allgemeinzustand sowie jugendlichem oder

hohem Alter geboten.

Häufigere Kontrolluntersuchungen

können erforderlich sein zu Beginn der

Behandlung, bei Dosisänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko

für

erhöhte

Methotrexat-Spiegel

besteht

(z. B.

Dehydratation,

eingeschränkte

Nierenfunktion, zusätzliche oder erhöhte Gabe gleichzeitig verabreichter Medikamente

wie z. B. nichtsteroidale Antirheumatika).

Anwendung bei Kindern

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Bei der Anwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Kindern ist besondere

Vorsicht geboten. Die Behandlung sollte sich nach den speziell für Kinder entwickelten

Therapieprotokollen richten.

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), kann nach

Behandlung mit mittelhoch dosiertem intravenösen Methotrexat (1 g/m

KOF) eine

schwere Neurotoxizität auftreten, die sich häufig als generalisierter oder fokaler

epileptischer Anfall äußert.

symptomatischen

Patienten

wurden

diagnostischen

bildgebenden

Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische

Kalzifizierungen beobachtet.

Anwendung bei älteren Patienten

Besondere Vorsicht ist auch bei Patienten in höherem Alter geboten. Die Patienten

sollten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht

werden. Die klinische Pharmakologie von Methotrexat im höheren Lebensalter ist noch

nicht vollständig untersucht. Die Dosierung von Methotrexat sollte an die aufgrund des

höheren Alters verminderten Leber- und Nierenfunktionsleistungen angepasst werden.

Für

Patienten

höheren Alters

Jahren)

sind

teilweise

modifizierte

Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung der ALL entwickelt worden.

Anwendung bei Männern

Methotrexat 50 Injektionslösung medac, Methotrexat 500 (1000) Infusionslösung

medac kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Methotrexat behandelt

werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach

kein Kind zu zeugen. Da eine Behandlung mit Methotrexat zu schwerwiegenden und

möglicherweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese führen kann, sollten sich

Männer vor Therapiebeginn über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten

lassen.

Eine Durchstechflasche mit 50 mg Methotrexat enthält Natrium, aber weniger als 1

mmol (23 mg) Natrium , d.h, es ist nahezu „natirumfrei“

Eine Durchstechflasche mit 500 mg Methotrexat enthält 4,2 mmol (96,6 mg) Natrium.

Dies

berücksichtigen

Personen

unter

Natrium

kontrollierter

(natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Eine Durchstechflasche mit 1000 mg Methotrexat enthält 8,4 mmol (193 mg) Natrium.

Dies

berücksichtigen

Personen

unter

Natrium

kontrollierter

(natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Anästhetika auf Stickoxidbasis potenzieren die Wirkung von Methotrexat auf den

Folsäuremetabolismus

führen

schwerer

nicht

voraussehbarer

Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert

werden.

L-Asparaginase antagonisiert bei gleichzeitiger Verabreichung mit Methotrexat die

Wirkungen von Methotrexat.

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Colestyramin kann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung

des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythrozytenkonzentraten und Methotrexat ist eine

besondere Überwachung des Patienten erforderlich. Bei

Patienten, die nach

Methotrexatinfusionen über 24 Stunden nachfolgend Bluttransfusionen erhalten, kann

eine verstärkte Toxizität aufgrund verlängert anhaltender hoher Serumkonzentrationen

von Methotrexat auftreten.

Arzneimittel, die einen Folatmangel verursachen und/oder die tubuläre Sekretion

herabsetzen, wie z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol

haben bei

gleichzeitiger Methotrexat-Behandlung in seltenen Fällen zu einer erhöhten Toxizität

(Knochenmarksuppression) von Methotrexat geführt. Besondere Vorsicht ist daher

auch bei bereits bestehendem Folsäuremangel geboten, da Folat-Mangelzustände die

Methotrexat-Toxizität

erhöhen

können.

Andererseits

kann

gleichzeitige

Verabreichung von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten,

Wirksamkeit

Methotrexat

beeinträchtigen

(z. B.

“Over-Rescue”).

Hochdosiertes Calciumfolinat kann die Wirksamkeit von intrathekal verabreichtem

Methotrexat reduzieren.

Die Hepatotoxizität

kann bei regelmäßigem Alkoholkonsum oder der Einnahme

leberschädigender

Medikamente,

z. B.

Azathioprin,

Leflunomid,

Retinoide,

Sulfasalazin, erhöht sein. Patienten, die zusätzlich hepatotoxische Medikamente

einnehmen müssen, sollten engmaschig überwacht werden.

Kortikosteroide

führten bei Patienten mit Herpes zoster oder postherpetischen

Neuralgien und gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat in Einzelfällen zu

disseminiertem Herpes zoster.

Die kombinierte Anwendung von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko einer

Panzytopenie erhöhen.

Gleichzeitige

Anwendung

Mercaptopurin

Methotrexat

kann

Plasmaspiegel von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung der

Metabolisierung von Mercaptopurin, so dass bei gleichzeitiger Anwendung eine

Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAs)

sollten nicht vor oder während einer

Methotrexat-Hochdosistherapie verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von NSAs

und Methotrexat Hochdosistherapie führte zu erhöhten und länger anhaltenden

Methotrexat-Serumspiegeln,

wodurch

Todesfällen

aufgrund

schwerer

hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität kam.

Im Tierversuch führten nichtsteroidale Antiphlogistika einschließlich Salicylsäure zu

einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer

Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter Methotrexat-Spiegel. Daher sollten NSAs

und niedrig dosiertes Methotrexat nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotika können

die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen

Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora und den durch Bakterien bedingten

Methotrexat-Metabolismus hemmen.

Penicilline

und Sulfonamide

können die renale Clearance von Methotrexat im

Einzelfall

reduzieren,

dass

sowohl

nach

hochdosierter

auch

nach

niedrigdosierter Methotrexat-Gabe erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit

gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten können.

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Eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels wurde bei Patienten mit akuter

lymphatischer Leukämie während einer Induktionstherapie beobachtet, die neben

Prednison, Vincristin und 6-Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit

Calciumfolinat-Rescue beinhaltete.

Pyrimethamin oder Cotrimoxazol angewendet in Kombination mit Methotrexat kann

Panzytopenien

verursachen,

wahrscheinlich

durch

additive

Hemmung

Dihydrofolsäurereduktase durch diese Substanzen und Methotrexat (Interaktionen

zwischen Sulfonamiden und Methotrexat s. o.).

Die Gabe von Procarbazin während einer hochdosierten Methotrexat-Therapie erhöht

das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern (Omeprazol, Pantoprazol,

Lansoprazol) kann zu einer Verzögerung oder Hemmung der renalen Elimination von

Methotrexat und damit zu einer indirekten Dosiserhöhung führen.

Patienten, die gleichzeitig mit Retinoiden, z. B. Etretinat, und Methotrexat behandelt

werden, sollten engmaschig auf eine möglicherweise erhöhte Hepatotoxizität

untersucht werden.

Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für

das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Bei zeitgleicher Gabe von Methotrexat mit Cytarabin kann das Risiko schwerer

neurologischer

Nebenwirkungen,

Kopfschmerzen,

Paralyse,

Koma

Schlaganfall-ähnlichen Episoden erhöht sein.

Gleichzeitige Anwendung von Theophyllin in Kombination mit Methotrexat kann die

Theophyllin-Clearance vermindern. Eine regelmäßige Bestimmung des Theophyllin-

Plasmaspiegels ist daher erforderlich.

Durch Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung können

folgende

Arzneimittel

eine

gesteigerte

Toxizität

Methotrexat

bewirken:

Amidopyrinderivate,

para-Aminobenzoesäure,

Barbiturate,

Doxorubicin,

orale

Kontrazeptiva, Phenylbutazon, Phenytoin, Probenecid, Salizylate, Sulfonamide,

Tetrazykline und Tranquilizer. Diese Arzneimittel steigern die biologische Verfügbarkeit

von Methotrexat (indirekte Dosiserhöhung) und können dessen Toxizität erhöhen. Die

gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Eine Verminderung der tubulären Sekretion und infolgedessen eine Steigerung der

Toxizität von Methotrexat insbesondere im niedrigen Dosierungsbereich können

folgende

Arzneimittel

bewirken:

para-Aminohippursäure,

nicht-steroidale

Antiphlogistika, Penicillin, Probenecid, Salizylate, Sulfonamide und andere schwache

organische Säuren. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher

sorgfältig überwacht werden.

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität

kann bei Kombination von Hochdosis-

Methotrexat

einem

potentiell

nephrotoxischen

Chemotherapeutikum

(z. B.

Cisplatin) auftreten.

Bei einer Vorbehandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das

Knochenmark aufweisen (z. B. Amidopyrin-Derivate, Chloramphenicol, Phenytoin,

Pyrimethamin, Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Zytostatika), ist die

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Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese durch die Therapie mit

Methotrexat zu beachten.

4.6

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Methotrexat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da

Hinweise auf ein teratogenes Risiko (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-

Fehlbildungen) beim Menschen vorliegen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte

deshalb

Beginn

Therapie

geeigneten

Maßnahmen,

z. B.

Schwangerschaftstests, eine bestehende Schwangerschaft sicher ausgeschlossen

werden.

Da Frauen während und mindestens 3 Monate nach einer Behandlung mit Methotrexat

nicht schwanger werden dürfen, sollte eine wirksame Empfängnisverhütung

praktiziert werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, oder ist die Behandlung einer

schwangeren Patientin unbedingt erforderlich, sollte eine medizinische Beratung über

das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind

erfolgen und die Behandlung nur begonnen werden, wenn der Nutzen das Risiko für

den Fötus aufwiegt.

Da Methotrexat erbgutschädigend wirken kann, müssen Männer und Frauen während

und nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren. Bei einem

Kinderwunsch wird empfohlen, möglichst bereits vor Therapiebeginn eine genetische

Beratungsstelle aufzusuchen.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht, darf während der Behandlung nicht gestillt

werden. Ist eine Behandlung mit Methotrexat während der Stillzeit zwingend

notwendig, muss abgestillt werden (siehe auch Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen”).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von Methotrexat zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit

und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines

Kraftfahrzeugs und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Dies gilt in

verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8

Nebenwirkungen

Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von

Dosierung, Anwendungsart und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Da es jedoch

auch

unter

niedriger

Dosierung

jederzeit

während

Therapie

schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung

durch

den Arzt

kurzen

zeitlichen Abständen

unerlässlich.

meisten

Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Einige der u. g.

schwerwiegenden Nebenwirkungen können jedoch in sehr seltenen Fällen einen

plötzlichen Tod zur Folge haben.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollten je nach deren Schweregrad und Intensität

ggf. die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete

Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9 Absatz “Therapiemaßnahmen

bei Überdosierung”). Bei Wiederaufnahme einer Methotrexattherapie sollte diese mit

Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der

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Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten von

Toxizität.

Myelosuppression und Mukositis stellen im Allgemeinen die dosisbegrenzenden

toxischen Wirkungen dar. Ihre Schwere ist abhängig von der Dosierung, der Art und

Dauer der Anwendung von Methotrexat. Mukositis tritt ca. 3 – 7 Tage nach

Methotrexat-Anwendung

auf,

Leuko-

Thrombopenie

4 – 14 Tage

nach

Methotrexat-Anwendung.

Myelosuppression

Mukositis

sind

Patienten

ungestörten

Eliminationsmechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen reversibel.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie,

Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen (vor allem innerhalb

der ersten 24 – 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat), eine erniedrigte Kreatinin-

Clearance sowie ein Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), der

alkalischen Phosphatase und des Bilirubins.

Bei den Häufigkeitsangaben zu den Nebenwirkungen werden folgende Kategorien

zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥°1/10)

Häufig (≥°1/100 bis <°1/10)

Gelegentlich (≥°1/1.000 bis <°1/100)

Selten (≥°1/10.000 bis <°1/1.000)

Sehr selten (<°1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:

Herpes zoster.

Gelegentlich:

Opportunistische

Infektionen,

tödlich

verlaufen

können,

einschließlich Lungenentzündungen.

Selten:

Sepsis.

Sehr selten:

Nokardiose, Histoplasma-Mykose, Cryptococcus-Mykose, Herpes

simplex-Hepatitis,

disseminierter

Herpes

simplex,

tödlich

verlaufende

Sepsis,

Cytomegalievirus-Infektionen

(u. a.

Pneumonien).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Gelegentlich:

Maligne Lymphome (siehe auch unter 4.4).

Sehr selten:

Tumorlysesyndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Thrombozytopenie, Leukopenie.

Häufig:

Anämie bis hin zur Panzytopenie, Myelosuppression bis hin zur

Agranulozytose.

Selten:

Megaloblastäre Anämie.

Sehr selten:

Aplastische Anämie, Eosinophilie, Neutropenie, Lymphadenopathie

und lymphoproliferative Erkrankungen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Allergische

Reaktionen,

anaphylaktischer

Schock,

allergische

Vaskulitis, Fieber, Immunsuppression.

Sehr selten:

Hypogammaglobulinämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:

Diabetes mellitus.

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Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:

Depressionen.

Selten:

Stimmungsschwankungen,

vorübergehende

Wahrnehmungsstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit.

Gelegentlich:

Krampfanfälle,

Enzephalopathie/Leukenzephalopathie

(bei

parenteraler Anwendung), Hemiparese, Schwindel, Verwirrtheit

Selten:

Parese, Sprachstörungen, einschließlich Dysarthrie und Aphasie,

Myelopathie (nach lumbaler Applikation).

Sehr selten:

Ungewöhnliche kraniale Sinneswahrnehmungen, Muskelschwäche,

Schmerzen

Parästhesien

Extremitäten,

Geschmacksveränderungen,

akute

aseptische

Meningitis

Meningismus.

Nicht bekannt:

Druckerhöhung des Liquor cerebrospinalis

nach intrathekaler

Anwendung.

Augenerkrankungen

Selten:

Sehstörungen

(verschwommenes

Sehen,

Schleiersehen),

schwerwiegende Sehstörungen von unbekannter Ätiologie.

Sehr selten:

Periorbitale

Ödeme,

Blepharitis,

Epiphora

Photophobie,

Konjunktivitis, vorübergehende Erblindung, Sehverlust.

Herzerkrankungen

Selten:

Hypotonie.

Sehr selten:

Perikarderguss, Perikardtamponade, Perikarditis.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:

Vaskulitis (als schwere toxische Erscheinung).

Selten:

Thromboembolische

Ereignisse

(einschließlich

arterieller

Thrombose,

zerebraler

Thrombose,

Thrombophlebitis,

tiefer

Venenthrombose, Retina-Venenthrombose und Lungenembolie).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig:

Lungenkomplikationen auf

der Grundlage einer

interstitiellen

Pneumonitis, Alveolitis, die zum Tod führen können (siehe auch 4.4).

Gelegentlich:

Lungenfibrose, Pleuraerguss.

Selten:

Pharyngitis.

Sehr selten:

Chronische interstitielle obstruktive Lungenerkrankungen, Asthma

bronchiale-ähnliche

Reaktionen

Husten,

Dyspnoe

pathologischem Befund im Lungenfunktionstest, Pneumocystis-

carinii-Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen (vor

allem innerhalb der ersten 24 – 48 Stunden nach Gabe von

Methotrexat).

Häufig:

Diarrhoe.

Gelegentlich:

Gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen, Pankreatitis.

Selten:

Enteritis, Gingivitis, Melaena.

Sehr selten:

Hämatemesis.

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Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:

Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), der

alkalischen Phosphatase und des Bilirubins.

Gelegentlich:

Leberverfettung, chronische Leberfibrose und Leberzirrhose, Abfall

des Serumalbumins.

Selten:

Hepatotoxizität, akute Hepatitis.

Sehr selten:

Reaktivierung einer chronischen Hepatitis, akute Lebernekrose,

akuter Leberzerfall, Leberversagen.

Nicht bekannt:

Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion, Verschlechterung einer

Hepatitis-C-Infektion.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Exantheme, Erytheme, Juckreiz.

Gelegentlich:

Alopezie,

Stevens-Johnson-Syndrom,

toxische

epidermale

Nekrolyse

(Lyell-Syndrom),

herpetiforme

Hauteruptionen,

Photosensibilität, Urtikaria, verstärkte Pigmentierung der Haut,

Wundheilungsstörungen.

Selten:

Akne,

Hautulzerationen,

Ekchymosen,

Erythema

multiforme,

Nodulosis, schmerzhafte Erosionen von psoriatischer Plaque,

verstärkte Pigmentierung der Nägel, Onycholyse, Zunahme von

Rheumaknoten.

Sehr selten:

Furunkulosis, Teleangiektasie, akute Paronychie.

Psoriatische Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger

Methotrexat-Therapie verschlechtern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis

und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog.

“Recall”-Reaktionen).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:

Arthralgie/Myalgie, Osteoporose.

Selten:

Belastungsfraktur.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Erniedrigte Kreatinin-Clearance.

Gelegentlich:

Schwere Nephropathie, Nierenversagen, Zystitis mit Ulzerationen,

Blasenentleerungsstörungen, Dysurie, Oligurie, Anurie.

Selten:

Hyperurikämie, erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im

Serum.

Sehr selten:

Azotämie, Hämaturie, Proteinurie.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Gelegentlich:

Fetale Missbildungen.

Selten:

Abort.

Sehr selten:

Fetaler Tod.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:

Vaginale Ulzerationen und Entzündungen.

Selten:

Menstruationsstörungen.

Sehr selten:

Gestörte Oogenese/Spermatogenese, Impotenz, Unfruchtbarkeit,

Libidoverlust, vorübergehende Oligospermie, Scheidenausfluss,

Zyklusstörungen, Gynäkomastie.

Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat:

Die nach intrathekaler Anwendung von Methotrexat möglicherweise auftretende ZNS-

Toxizität kann sich unterschiedlich manifestieren:

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Akute chemische Arachnoiditis (Entzündung der Spinnwebenhaut), die sich

z. B. durch Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackensteifheit und Fieber äußert;

Subakute

Myelopathie,

z. B.

durch

Paraparese/Paraplegie

(unter

Beteiligung von einer oder mehreren Spinalnervenwurzeln) charakterisiert ist;

Chronische Leukenzephalopathie, die sich z. B. durch Konfusion, Reizbarkeit,

Schläfrigkeit, Ataxie, Demenz, Krampfanfälle und Koma äußert. Diese ZNS-

Toxizität kann weiter fortschreiten und bis zum Tod führen.

Es gibt Hinweise darauf, dass der kombinierte Einsatz von Schädelbestrahlung und

intrathekalem Methotrexat die Häufigkeit einer Leukenzephalopathie erhöht. Nach

intrathekaler

Verabreichung

Methotrexat

sollen

mögliche Anzeichen

für

Neurotoxizität

(Meningenreizung,

vorübergehende

oder

permanente

Lähmung,

Enzephalopathie) engmaschig überprüft werden.

Die intrathekale und intravenöse Anwendung von Methotrexat kann auch zu akuter

Enzephalitis und akuter Enzephalopathie mit Todesfolge führen.

Es gibt Berichte über Patienten mit periventrikulären ZNS-Lymphomen, die bei

intrathekaler Anwendung von Methotrexat eine zerebrale Herniation entwickelten.

Nebenwirkungen bei intramuskulärer Anwendung von Methotrexat:

Nach intramuskulärer Anwendung von Methotrexat kann es an der Injektionsstelle

zu lokalen Nebenwirkungen (brennendes Gefühl) oder Schäden kommen (sterile

Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe).

4.9

Überdosierung

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Symptome einer Überdosierung:

Die Erfahrungen seit Markteinführung von Methotrexat haben gezeigt, dass eine

Überdosierung insbesondere bei oraler Anwendung, aber auch bei intravenöser,

intramuskulärer bzw. intrathekaler Anwendung auftrat. In den Berichten zur oralen

Überdosierung wurde versehentlich die Wochendosis täglich eingenommen (als

Gesamtdosis oder in mehrere Einzelgaben unterteilt).

Die einer oralen bzw. intravenösen Überdosierung folgenden Symptome betreffen

hauptsächlich das hämatopoetische und gastrointestinale System. Es traten z. B.

Leukopenie,

Thrombozytopenie,

Anämie,

Panzytopenie,

Neutropenie,

Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen

sowie gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine

Anzeichen einer Intoxikation. Es gibt Berichte über Todesfälle infolge einer

Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock,

Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Nach einer intrathekalen Überdosierung treten im Allgemeinen ZNS-Symptome auf

verbunden mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Anfällen oder Krämpfen und

akuter toxischer Enzephalopathie. In einigen Fällen wurden keine Symptome

beobachtet. In anderen Fällen hatte die intrathekale Überdosis einen tödlichen

Ausgang, wobei im Zusammenhang damit auch über zerebrale Herniation in

Verbindung

erhöhtem

intrakraniellen

Druck

über

akute

toxische

Enzephalopathie berichtet wurde.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Zur Prävention und Therapie toxischer Nebenwirkungen steht als spezifisches Antidot

Calciumfolinat zur Verfügung.

Prävention:

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2222

Bei einer Methotrexatdosierung ab 100 mg/m

Körperoberfläche muss dieser

Behandlung

Gabe

Calciumfolinat

folgen.

Für

Dosierung

Anwendungsdauer von Calciumfolinat als Antidot wird auf die spezielle Fachliteratur

verwiesen.

Therapie:

Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten Methotrexat-

Therapie (Einzeldosis < 100 mg/m

KOF Methotrexat), die auf Tetrahydrofolsäure-

mangel zurückgeführt werden können:

Sofort 6 – 12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m. Danach mehrfach (mindestens 4mal) die

gleiche Dosis in 3 – 6stündigen Abständen.

Zur intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung

unter Therapie mit Methotrexat in mittelhoher und hoher Dosierung wird auf die

spezielle Fachliteratur verwiesen.

Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Calciumfolinat-

Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Calciumfolinat ab. Zur Bestimmung der

optimalen Dosis und Dauer der Calciumfolinat-Gabe ist die Beobachtung der

Methotrexat-Serumspiegel erforderlich.

Bei einer massiven Überdosierung kann eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins

notwendig sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metabolite in den

renalen Tubuli zu vermeiden.

Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (Methotrexat-

Serumspiegel!) z. B. infolge einer akuten Niereninsuffizienz verursacht sein, kann eine

Hämodialyse und/oder Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden. Weder eine

Standardhämodialyse noch eine peritoneale Dialyse führten zu einer verbesserten

Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde durch eine

akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux-Dialysator erreicht.

Akzidentelle

intrathekale

Überdosierung

kann

intensive

systemische

Gegenmaßnahmen erforderlich machen:

Hohe systemischenicht intrathekale! – Calciumfolinatgaben, alkalische Diurese,

schnelle Drainage der Cerebrospinalflüssigkeit und ventriculolumbare Perfusion.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel – Antimetabolite - Folsäure-

Analoga – Methotrexat

ATC-Code: L01BA01

Methotrexat gehört als Folsäureanalogon in die Reihe der Antimetaboliten. Es hemmt

kompetitiv das Enzym Dihydrofolat-Reduktase. Dihydrofolat muss durch dieses Enzym

zu Tetrahydrofolat reduziert werden, bevor dieses als Carrier für C1-Gruppen bei der

Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten verwendet werden kann. Daher

bewirkt Methotrexat eine Akkumulation zellulärer Folate und hemmt die DNA-Synthese,

die DNA-Reparatur und Zellnachbildung. Die Thymidylatsynthese wird durch

extrazelluläre Konzentrationen an freiem Methotrexat ab 10

mol/l

und die

Purinsynthese ab 10

mol/l gehemmt.

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

2323

Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, das Knochenmark, fetale Zellen,

Mund- und Darm-Mukosa sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen

empfindlicher auf diese Wirkung von Methotrexat.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Bioverfügbarkeit

100 % bei intravenöser und intramuskulärer Gabe

Verteilung

Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0,18 l/kg

(18 % des Körpergewichtes) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0,4 – 0,8 l/kg

(40 % - 80 % des Körpergewichtes). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten

um den aktiven Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen

von über 100 µmol/l wird die passive Diffusion zum hauptsächlichen Transportweg,

durch den wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können. Die

Plasmaproteinbindung von Methotrexat beträgt ca. 50 %.

Methotrexat erreicht die höchsten Konzentrationen in der Niere, Gallenblase, Milz,

Leber, Haut, sowie im Dick- und Dünndarm. Methotrexat tritt langsam in den sog. "third

space" (Pleuraergüsse und Aszites) über und wird aus diesem verzögert wieder

freigesetzt (wodurch es zu einer möglichen Toxizitätssteigerung kommen kann!). Die

Methotrexat-Konzentration im Liquor beträgt während einer intravenösen Infusion im

Steady-State ca. 1/30 der Plasmakonzentration. Bei

manifester Meningeosis

leucaemica nimmt der Quotient aus Liquor- und Plasmakonzentration um ca. das

10fache zu. Nach intrathekaler Injektion altersabhängiger Dosen werden im Liquor

Spitzenkonzentrationen von 100 µmol/l erreicht.

Metabolismus

Methotrexat wird intrahepatisch zu 7-Hydroxy-Methotrexat und 2,4-Diamino-10-

Methylpteroinsäure sowie intrazellulär zu Methotrexatpolyglutamaten metabolisiert.

Die terminale Halbwertszeit beträgt bei der Anwendung niedriger Methotrexat-Dosen

( 30 mg/m

KOF) ca. 3 – 10 Stunden. In der Hochdosistherapie beträgt die terminale

Halbwertszeit 8 – 15 Stunden.

Bei pädiatrischen Patienten, die Methotrexat zur Behandlung der ALL erhielten (6,3 –

30 mg/m

KOF) fand sich eine terminale Halbwertszeit von 0,7 – 5,8 Stunden.

Elimination

Die Elimination von Methotrexat erfolgt überwiegend renal durch glomeruläre Filtration

und aktive Sekretion im proximalen Tubulus und ist abhängig von der Dosierung und

Anwendungsart. Nach intravenöser Gabe werden 80 – 90 % der verabreichten Dosis

unverändert innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Die biliäre

Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10 % der verabreichten Dosis.

Methotrexat unterliegt einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf, so dass

maximal 10 % der verabreichten Dosis über die Faeces ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Injektion wird Methotrexat nach einer wenige Minuten dauernden

Verteilungsphase während einer zweiten 12- bis 24-stündigen Phase mit einer

Plasmahalbwertszeit von 2 bis 3 Stunden und während einer dritten Phase mit einer

Plasmahalbwertszeit von 12 bis 24 Stunden eliminiert. Bei

eingeschränkter

Nierenfunktion ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere

Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Es wurde eine gute Korrelation zwischen der

Methotrexat-Clearance

endogenen

Kreatinin-Clearance

festgestellt.

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

2424

Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind derzeit

nicht bekannt.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Teratogene Wirkungen sind bei vier Spezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Katze)

festgestellt worden. Bei Rhesusaffen traten keine dem Menschen vergleichbare

Fehlbildungen auf.

Methotrexat induziert in vitro und in vivo Gen- und Chromosomenmutationen. Es

besteht der Verdacht einer mutagenen Wirkung im Menschen.

In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine

Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Methotrexat.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid, Natriumchlorid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Es wurde über Inkompatibilitäten zwischen Methotrexat und folgenden Substanzen

berichtet: Cytarabin, Prednisolon-Natriumphosphat und Fluorouracil.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Im unversehrten Behältnis

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet

werden.

Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde

für 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte

die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender

für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und

validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei

2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im unversehrten Behältnis:

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Methotrexat 50 Injektionslösung medac:

OP mit 1 Durchstechflasche mit 2 ml Injektionslösung

OP mit 10 Durchstechflaschen mit je 2 ml Injektionslösung

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

2525

Methotrexat 500 Infusionslösung medac:

OP mit 1 Durchstechflasche mit 20 ml Infusionslösung

Methotrexat 1000 Infusionslösung medac:

OP mit 1 Durchstechflasche mit 40 ml Infusionslösung

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu entsorgen.

Vorschriften

über

eine

ordentliche

Handhabung

Entsorgung

unter

Berücksichtigung der Richtlinie für den Umgang mit und die Entsorgung von

zytotoxischen Arzneimitteln sind zu berücksichtigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

medac

Gesellschaft für

klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3

20354 Hamburg

Telefon: (0 41 03) 80 06-0

Telefax: (0 41 03) 80 06-100

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Methotrexat 50 Injektionslösung medac

1556.00.01

Methotrexat 500 Infusionslösung medac

1556.00.02

Methotrexat 1000 Infusionslösung medac

1556.01.02

9.

DATUM

DER

ERTEILUNG

DER

ZULASSUNG

/

VERLÄNGERUNG

DER

ZULASSUNG

25.06.1982

10.

STAND DER INFORMATION

14.01.2010

11.

VERSCHREIBUNGSPFLICHTIG / APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig

Stand: 14.01.2010

Nr._methotrexat_ilsg_spcde_2005-02-02_001 + Umsetzung der Auflagen von 06.2006

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