Mercilon Tablette

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Ethinylestradiol, Desogestrel
Verfügbar ab:
EMRA-MED Arzneimittel GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Ethinylestradiol, desogestrel
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Ethinylestradiol 0.02mg; Desogestrel 0.15mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
29787.00.00

Geändert in:

Fachinformation

1.

Bezeichnung des Arzneimittels

Mercilon

2.

Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3.

Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1

Stoff- oder Indikationsgruppe

Sexualhormon

3.2

Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Tablette enthält:

Desogestrel 0,150 mg,

Ethinylestradiol 0,02 mg.

3.3

Sonstige Bestandteile

Kartoffelstärke,

Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon),

Stearinsäure,

Magnesiumstearat,

Hochdisperses Siliciumdioxid, DL-

-Tocopherol, Lactose 1 H

4.

Anwendungsgebiet

Hormonale Empfängnisverhütung

5.

Gegenanzeigen

Schwangerschaft

Vor Beginn der Anwendung von Mercilon ist das Bestehen einer Schwangerschaft

auszuschließen. Tritt unter der Anwendung von Mercilon eine Schwangerschaft ein,

ist das Arzneimittel sofort abzusetzen. Die vorausgegangene Einnahme von

Mercilon ist jedoch kein Grund für einen Schwangerschaftsabbruch.

Anwendung während der Stillzeit

Bei Anwendung von Mercilon während der Stillzeit ist zu bedenken, daß während

der ersten Einnahmezeit die Milchproduktion reduziert sein kann. Außerdem gehen

geringste Wirkstoffmengen in die Milch über.

allgemeinen

aber

eine

Kontrazeption

langdauernden

Laktationsperioden indiziert, da bei kurzdauernden meist noch kein Zyklus abläuft.

Lebererkrankungen

Akute

chronische

fortschreitende

Lebererkrankungen,

Störung

Bilirubinausscheidung in die Galle (Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom), Störungen

Gallensekretion,

Gallenabflußstörungen

(Cholestase,

auch

Vorgeschichte); idiopathischer Ikterus oder Pruritus während einer früheren

Schwangerschaft oder Östrogen-Gestagen-Behandlung.

Nach dem Abklingen einer Virushepatitis (Normalisierung der Leberparameter)

sollten etwa sechs Monate vergehen, bevor man mit der Einnahme beginnt.

Geändert in:

Fachinformation

Gefäß- und Stoffwechselerkrankungen

Vorausgegangene oder bestehende Blutgerinnsel (Thrombose, Embolie) in Venen

bzw. Arterien (besonders Schlaganfall, Herzinfarkt);

therapiepflichtiger arterieller Bluthochdruck;

schwerer Diabetes (mellitus) mit Gefäßveränderungen (Mikroangiopathie);

Sichelzellenanämie;

schwere Fettstoffwechselstörungen, besonders wenn noch andere Risikofaktoren

für kardiovaskuläre Störungen vorliegen;

Raucherinnen (siehe Warnhinweise).

Tumoren

Bösartige

Tumoren

Brust,

Gebärmutter

oder

Gebärmutterschleimhaut),

auch

nach

Behandlung

bzw.

Verdacht

darauf.

Vorausgegangene oder bestehende Lebertumoren.

Endometriumhyperplasie

Andere Erkrankungen

Bläschenausschlag während einer vorausgegangenen Schwangerschaft (Herpes

gestationis);

Mittelohrschwerhörigkeit

(Otosklerose)

Verschlechterung

vorangegangenen Schwangerschaften; schwere Fettsucht, Migräne mit gleichzeitig

bestehenden neurologischen Störungen.

Patientinnen mit diagnostisch nicht abgeklärten Genitalblutungen sollten von der

Anwendung des Präparates ausgeschlossen werden.

Gründe für das sofortige Absetzen

Eingetretene Schwangerschaft.

Erste Anzeichen von Thrombophlebitiden oder thromboembolischen Erscheinungen.

Starke

Oberbauchbeschwerden,

Lebervergrößerung

oder

Anzeichen

einer

intraabdominalen

Blutung

(siehe

auch

Abschnitt

Nebenwirkungen/Oberbauchbeschwerden).

Geplante Operationen (6 Wochen vorher) und für die Dauer der Ruhigstellung,

beispielsweise nach Unfällen.

Erstmaliges Auftreten migräneartiger oder gehäuftes Auftreten ungewohnt starker

Kopfschmerzen.

Akute sensorische Ausfälle (Seh-, Hörstörungen u. ä.).

Motorische Störungen (insbesondere Lähmungen).

Blutdruckanstieg auf ständige Werte über 140/90 mmHg.

Akute Entgleisung eines Diabetes mellitus.

Auftreten von Gelbsucht (Ikterus), Leberentzündung (Hepatitis), Juckreiz am ganzen

Körper

(generalisierter

Pruritus),

Gallenabflußstörungen

(Cholestase)

sowie

auffällige Leberfunktionswerte.

Geändert in:

Fachinformation

Zunahme epileptischer Anfälle.

Neu- oder Wiederauftreten einer Porphyrie (alle drei Formen, insbesondere

Porphyria cutanea tarda).

6.

Nebenwirkungen

Allgemeine Nebenwirkungen

Spannungsgefühl in den Brüsten,

Gewichtsschwankungen,

depressive Verstimmungen,

Veränderungen des Geschlechtstriebs,

Magenbeschwerden,

Übelkeit, Erbrechen,

Kopfschmerzen, Migräne,

Hörstörungen,

schlechtere Verträglichkeit von Kontaktlin-sen,

Chloasma.

Zyklusspezifische Nebenwirkungen

Zwischenblutungen:

Bei Zwischenblutungen ist die Einnahme von Mercilon im allgemeinen fortzusetzen

(siehe auch ,,Wechselwirkungen mit anderen Mitteln‘‘). Schmierblutungen sistieren

meist von selbst oder können — ebenso wie die Zwischenblutungen in

Menstruationsstärke — durch zusätzliche Gabe von täglich 1 bis 2 Tabletten (nicht

jedoch über die letzte Tablette einer Packung hinaus) innerhalb von 4 bis 5 Tagen

beseitigt

werden.

Sollten

Durchbruchblutungen

nicht

sistieren

oder

sich

wiederholen, ist der Arzt zu befragen. Zum Ausschluß eines organischen Leidens ist

eine eingehende Untersuchung mit Abrasio indiziert. Das gleiche gilt bei

Schmierblutungen, die mehrere Zyklen nacheinander in unregelmäßigen Abständen

oder erstmalig nach längerer Anwendung von Mercilon auftreten. In diesen Fällen

werden die Blutungen meist durch organische Veränderungen und nicht durch das

Präparat verursacht.

Ausbleiben der Entzugsblutung:

Wenn in ganz seltenen Fällen die Entzugsblutung ausbleibt, soll die Anwendung bis

zum sicheren Ausschluß einer Schwangerschaft nicht fortgesetzt werden.

Ausbleiben der Menstruation nach Absetzen:

Nach Absetzen hormonaler Empfängnisverhütungsmittel kann es gelegentlich

längere Zeit dauern, bis wieder ein normaler Zyklus abläuft. Dauerhaftes Ausbleiben

der Monatsblutung kommt aber nicht häufiger vor als ohne Anwendung hormonaler

Kontrazeptiva.

Grunderkrankungen, die eine besondere Überwachung erfordern

Patientinnen mit Herz- und Nierenleiden, Migräne, Epilepsie und Asthma (auch in

der Vorgeschichte), da diese krankhaften Zustände durch eine möglicherweise

auftretende Flüssigkeitseinlagerung beeinflußt werden können; Frauen über 40

Jahre; außerdem Patientinnen mit Phlebitiden in der Vorgeschichte, stark

ausgeprägter Neigung zu Varikosis, multipler Sklerose, Chorea minor, Tetanie,

Diabetes mellitus sowie Neigung dazu, vorausgegangenen Lebererkrankungen,

Geändert in:

Fachinformation

Fettstoffwechselstörungen, erheblichem Übergewicht, Grenzwerthypertonie, Uterus

myomatosus, Endometriose, Mastopathie, Otosklerose.

Die Einnahme hormonaler Empfängnisverhütungsmittel ist mit einem erhöhten

Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Krankheiten (z. B. venöser

Thrombosen, Lungenembolien, Schlaganfall, Herzinfarkt) verbunden. Analysen

epidemiologischer Studien über den Gebrauch von östrogenhaltigen oralen

Kontrazeptiva lassen die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen der

verwendeten Östrogendosis und der Häufigkeit des Auftretens thromboembolischer

Ereignisse erkennen. Dieses Risiko kann durch zusätzliche Faktoren (Rauchen,

Bluthochdruck,

Störungen

Blutgerinnung

oder

Fettstoffwechsels,

erhebliches Übergewicht, Krampfadern, vorausgegangene Venenentzündungen und

Thrombosen) weiter erhöht werden, siehe Warnhinweise.

Bei Frauen, die ein kombiniertes orales Kontrazeptivum (KOK) einnehmen, besteht

ein erhöhtes Risiko des Auftretens venöser Thromboembolien (VTE). Zu

Unterschieden zwischen verschiedenen KOK in dieser Hinsicht siehe Abschnitt

Warnhinweise.

Wirkungen auf den Stoffwechsel

Nebennierenrinden- und Schilddrüsenfunktion:

Während der Einnahme östrogenhaltiger Präparate nehmen die Bindungsproteine

für

Steroidhormone

Schilddrüsenhormone

damit

auch

Gesamtkonzentration an Kortikoidsteroiden und Schilddrüsenhormonen im Plasma

zu. Da jedoch der Anteil des freien biologisch aktiven Hormons im wesentlichen

unverändert bleibt, werden die Versorgungssituationen des Organismus bzw. die

Nebennierenrinden- und Schilddrüsenfunktion so gut wie nicht beeinflußt.

Oberbauchbeschwerden, Leber und Galle:

Gallenwegserkrankungen

werden

Langzeiteinnahme

hormonaler

Kontrazeptiva etwas häufiger beobachtet. Die mögliche Bildung von Gallensteinen

unter östrogenhaltigen Präparaten wird widersprüchlich beurteilt.

In seltenen Fällen sind nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch dieses

Präparat enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber

(Lebertumoren) beobachtet worden, die vereinzelt zu lebensgefährlichen Blutungen

in der Bauchhöhle geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine

Lebervergrößerung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte

ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und

gegebenenfalls das Präparat abgesetzt werden.

Einfluß auf klinisch-chemische Normwerte:

Die Blutsenkungsgeschwindigkeit kann sich erhöhen, ohne daß eine Krankheit

vorliegt. Ein Ansteigen der Serumkupfer- und –eisenwerte sowie der alkalischen

Leukozytenphosphatase wurde beschrieben. Verschiedene andere Laborwerte

können ebenfalls beeinflußt werden.

Fettstoffwechsel:

Der Cholesterinspiegel wird meist normal oder sogar erniedrigt gefunden, die

Phospholipide steigen im allgemeinen leicht an, während die Triglyceride im Plasma

einen Anstieg zeigen können.

Andere Stoffwechselfunktionen:

Geändert in:

Fachinformation

Vereinzelt kann es zu Störungen des Folsäure- und Tryptophanstoffwechsels

kommen. In solchen Fällen hat die Verabreichung von Vitamin B

therapeutischen

Nutzen.

Das Mammakarzinom gehört zu den hormonabhängigen Tumoren. Für das

Mammakarzinom sind seit langem Risikofaktoren, wie z. B. familiäre Disposition,

frühe Menarche, späte Menopause (nach dem 52. Lebensjahr), Nulliparität,

Stillkarenz, anovulatorische Zyklen etc., bekannt. Einige davon weisen auf die

Möglichkeit hormoneller Einflüsse bei der Mammakarzinomentstehung hin, wobei

Geschlechtshormone die Empfindlichkeit gegenüber anderen, die Krebsentstehung

begünstigenden Faktoren erhöhen können. Allerdings sind Geschlechtshormone nur

einer unter verschiedenen möglichen anderen, nicht mit der Einnahme hormonaler

Kontrazeptiva verbundenen Risikofaktoren. Epidemiologische Studien, die die

Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen hormonalen Kontrazeptiva und

Brustkrebs untersuchten, lassen offen, ob diese Erkrankung bei Frauen bis zum

mittleren Lebensalter häufiger bei langdauernder und bereits frühzeitig begonnener

Einnahme oraler Kontrazeptiva auftritt. Allerdings ist dies nur einer unter

verschiedenen möglichen Risikofaktoren (s. o.).

Sonstige Nebenwirkungen

Bestimmte Vaginalinfektionen, wie z. B. die Candidiasis, kommen häufiger vor. In

Einzelfällen

wurde

das Auftreten

Brustsekretion

-vergrößerung,

Hautausschlag und Erythema nodosum beobachtet.

7.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die empfängnisverhütende Wirksamkeit dieses Präparates kann durch die

gleichzeitige Einnahme von Substanzen, die den biologischen Abbau von

Steroidhormonen beschleunigen, z. B. Barbituraten, Rifampicin, Griseofulvin,

Phenylbutazon und Antiepileptika (wie Barbexaclon, Carbamazepin, Phenytoin,

Primidon), beeinträchtigt werden. Auch durch Veränderung der Darmflora infolge

gleichzeitiger Einnahme von Antibiotika wie z. B. Ampicillin oder Tetracycline sind

erniedrigte Wirkstoffspiegel beobachtet worden, ebenso nach der Einnahme von

Aktivkohle. Dabei wurden sowohl erhöhte Raten von Zwischenblutungen als auch

einzelne Schwangerschaften registriert.

Der Bedarf an Insulin oder anderen Antidiabetika kann infolge einer Senkung der

Glukosetoleranz gesteigert sein.

Weitere Wechselwirkungen:

Während der Anwendung oraler Kontrazeptiva ist die Ausscheidung von Theophyllin

oder Coffein vermindert, so daß daraus eine gesteigerte und verlängerte Wirkung

von Theophyllin oder Coffein resultieren kann.

8.

Warnhinweise

Wegen der Möglichkeit erheblicher Gesundheitsschäden durch thromboembolische

Ereignisse

(siehe

Nebenwirkungen)

sind

begünstigende

Faktoren

Krampfadern, vorausgegangene Venenentzündungen und Thrombosen sowie

Herzerkrankungen, erhebliches Übergewicht, Störungen der Blutgerinnung) bei der

Anwenderin

sowie

venöse

thromboembolische

Ereignisse,

nahen

Verwandten im jüngeren Alter auftraten, sorgfältig zu ermitteln und in die

Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels einzubeziehen.

Geändert in:

Fachinformation

Die Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva (KOK) birgt ein erhöhtes Risiko

für

Auftreten

venöser

Thromboembolien

(VTE)

Vergleich

Nichtanwendung solcher Arzneimittel. Das zusätzliche VTE-Risiko ist während des

ersten Jahres einer erstmaligen Anwendung am höchsten. Das VTE-Risiko bei

Frauen, die ein KOK einnehmen, ist aber immer noch geringer als während einer

Schwangerschaft (schätzungsweise 45 VTE-Fälle pro 100.000 Schwangerschaften).

In 1-2 % der Fälle führt eine VTE zum Tode.

Mehrere epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Frauen, die KOK mit einem

Gestagen wie Desogestrel und Ethinylestradiol, meistens in einer Dosis von 30µg,

einnehmen, ein erhöhtes VTE-Risiko im Vergleich zu Frauen aufweisen, die KOK

mit Levonorgestrel und weniger als 50µg Ethinylestradiol anwenden.

Produkten, die Desogestrel

oder Gestoden in Kombination mit 30µg

Ethinylestradiol enthalten, wurde das relative VTE-Risiko im Vergleich zu KOK, die

Levonorgestrel und weniger als 50µg Ethinylestradiol enthalten, auf 1,5 – 2,0

geschätzt. Die VTE-Inzidenz unter Levonorgestrel-haltigen KOK mit weniger als

50µg Ethinylestradiol

liegt bei

ungefähr 20 Fällen pro 100.000 Frauen-

Anwendungsjahre. Für Mercilon beträgt sie etwa 30-40 Fälle pro 100.000 Frauen-

Anwendungsjahre, also 10-20 Fälle pro 100.000 Frauen-Anwendungsjahre mehr.

Die Auswirkung des relativ erhöhten Risikos auf die Anzahl zusätzlicher Fälle ist im

ersten Jahr einer erstmaligen KOK-Anwendung am größten – dann, wenn das VTE-

Risiko bei allen diesen Arzneimitteln am höchsten ist.

Für Desogestrel- und Gestoden-haltige KOK mit 20µg Ethinylestradiol zeigen die

epidemiologischen

Daten

keine

geringeres

VTE-Risiko

für

entsprechenden KOK mit 30µg Ethinylestradiol.

Alle diese Informationen sollten bei der Verschreibung von Mercilon berücksichtigt

und in die Beratung über die Wahl der Methode zur Empfängnisverhütung

einbezogen werden.

Bei Raucherinnen, die hormonhaltige Arzneimittel zur Schwangerschaftsverhütung

anwenden, besteht ein erhöhtes Risiko, an Herz- und Gefäßerkrankungen zu

erkranken.

Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter und steigendem Zigarettenkonsum zu.

Frauen sollen deshalb ab dem 30. bis 35. Lebensjahr nicht rauchen, wenn sie

hormonhaltige Arzneimittel zur Verhütung einer Schwangerschaft einnehmen. Wenn

auf das Rauchen nicht verzichtet wird, sollen andere Verhütungsmethoden

angewendet werden.

9.

Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

10.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Vor der Anwendung soll eine gründliche allgemeinärztliche (u. a. Messung des

Blutdrucks, Körpergewicht, Untersuchung des Harns auf Zucker, gegebenenfalls

auch

Durchführung

einer

speziellen

Leberdiagnostik)

gynäkologische

Untersuchung (einschließlich der Mammae und eines zytologischen Abstrichs)

durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Krankheiten sowie Risikozustände

Geändert in:

Fachinformation

feststellen und vor allem eine Schwangerschaft ausschließen zu können. Während

der Anwendung empfehlen sich entsprechende Kontrollen in Abständen, die ein

Jahr nicht überschreiten sollen.

Die Einnahme von täglich 1 Tablette wird am 1. Tag des Zyklus (1. Tag der

Menstruation) begonnen, auch dann, wenn zuvor ein anderes Präparat genommen

wurde. Der erste Anwendungszyklus ist dann nur 23 bis 25 Tage lang. Zusätzliche

Einnahmevorschriften für Frauen mit verkürztem oder unregelmäßigem Zyklus

entfallen.

Wenn die 21 Tabletten einer Packung aufgebraucht sind, wird eine Pause von 7

Tagen eingelegt, in der es zu einer Entzugsblutung kommt.

Danach wird wieder mit der ersten Tablette einer neuen Packung begonnen.

11.

Art und Dauer der Anwendung

Mercilon-Tabletten sind zum Einnehmen bestimmt.

Anwendung bei Jugendlichen

Die pubertäre Entwicklung in den ersten Jahren nach der Menarche wird durch die

Anwendung niedrigdosierter oraler Ovulationshemmer nicht beeinträchtigt. Deshalb

können auch sehr junge Frauen — selbst wenn noch keine regelmäßigen Zyklen

ablaufen — niedrigdosierte orale Ovulationshemmer einnehmen, sofern eine

zuverlässige Kontrazeption erforderlich ist.

Anwendung nach Entbindung oder Abort

Im Anschluß an eine Entbindung (oder Fehlgeburt) sollte Mercilon normalerweise

frühestens nach dem ersten biphasischen Zyklus angewendet werden.

Die Phase nach einer Entbindung oder Fehlgeburt bis zur ersten Spontanblutung ist

häufig anovulatorisch und der sich daran anschließende Zyklus infolge einer

vorzeitigen Ovulation oft verkürzt. Falls bereits mit dem Einsetzen der ersten

Blutung Mercilon eingenommen wird, besteht in den ersten zwei Wochen u. U. kein

sicherer Konzeptionsschutz, weil es möglicherweise nicht mehr gelingt, diese

Ovulation zu unterdrücken.

Erfordern medizinische Gründe einen sofortigen sicheren Konzeptionsschutz, ist

daher mit der Einnahme von Mercilon ausnahmsweise bis zum 12. (jedoch nicht vor

dem 7.) Tag post partum bzw. bis zum 5. Tag post abortum zu beginnen.

Unregelmäßige Einnahme

Wenn die Einnahme einer Mercilon-Tablette zur gewohnten Zeit vergessen wurde,

muß sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Bei einem Zeitabstand von

mehr als 36 Stunden zur letzten Tablette ist der Konzeptionsschutz nicht mehr

zuverlässig. Dennoch soll die Anwendung aus der angebrochenen Packung

fortgesetzt werden, um eine vorzeitige Entzugsblutung zu vermeiden. Die

vergessenen Tabletten sind dabei auszulassen und auch anschließend nicht mehr

einzunehmen.

Zusätzlich

empfehlen

sich

während

dieser

Zeit

andere,

nichthormonale Methoden der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethode

nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode).

Verhalten

bei

Erbrechen,

Darmaffektionen

und

anderen,

die

Sicherheit

herabsetzenden Umständen

Geändert in:

Fachinformation

Die Einnahme aus der angebrochenen Packung sollte in jedem Fall fortgesetzt

werden, um eine vorzeitige Entzugsblutung zu vermeiden. Handelt es sich um ein

kurzdauerndes Ereignis, sind in dem betreffenden Zyklus zusätzlich andere,

nichthormonale Methoden der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethode

nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) anzuwenden. Hält der die

Wirksamkeit des Präparates herabsetzende Zustand längere Zeit an, ist die

hormonale Schwangerschaftsverhütung ungeeignet.

12.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Die akute orale Toxizität von Ethinylestradiol und Desogestrel ist sehr gering. Wenn

z. B. von Kindern mehrere Tabletten gleichzeitig eingenommen werden, sind

toxische Symptome deshalb nicht zu erwarten. Symptome, die eventuell in einem

solchen Fall auftreten können, sind Übelkeit und Erbrechen, bei jungen Mädchen

leichte vaginale Blutungen. Eine spezifische Behandlung ist im allgemeinen nicht

erforderlich; falls nötig, eine unterstützende Behandlung.

13.

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und

Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung

erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Unter der kontinuierlichen Einnahme von Mercilon über 21 Tage wird die Ovulation

gehemmt, das Endometrium proliferiert und sekretorisch umgewandelt. Auch der

Zervixschleim

wird

seiner

Konsistenz

verändert,

wodurch

eine

Spermienaszension verhindert wird.

niedrigste

tägliche

Dosis

Desogestrel

für

vollkommene

Ovulationshemmung beträgt 0,06 mg. Die volle Transformationsdosis beträgt 2,5

mg/Zyklus.

Nach Einnahme wird Desogestrel schnell absorbiert und in 3-Keto-desogestrel,

seinen biologisch aktiven Metaboliten, umgewandelt. Diese Biotransformation

verläuft ohne nachteiligen Einfluß auf die Leber.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

In Ergänzung zu tierexperimentellen Studien wurde die Humanverträglichkeit dieser

Wirkstoffmischung untersucht, um generelle Informationen über die Sicherheit

Desogestrel enthaltender oraler Kontrazeptiva zu bekommen. Desogestrel allein, in

einem Dosisbereich von 0,06 bis 0,225 mg pro Einzeldosis, und in Kombination mit

0,05 mg Ethinylestradiol ruft keine bemerkenswerten Effekte auf Labor- oder

klinische Parameter hervor.

a) Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Östrogenen und Gestagenen ist sehr gering. Einzelgaben

von Desogestrel bzw. Desogestrel und Ethinylestradiol (EE) im Verhältnis 2,5 : 1 bis

zum 10

fachen der Humandosis waren nicht letal und führten zu keinerlei toxischen

Effekten.

beobachteten

Wirkungen

waren

pharmakologischen

Eigenschaften der Substanzen zuzuschreiben.

b) Subchronische und chronische Toxizität

Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter oraler Applikation wurden an Ratten

und Hunden mit Desogestrel über einen Zeitraum von 26 Wochen in Dosen von

Geändert in:

Fachinformation

<0,625 mg/kg/d sowie über einen Zeitraum von 52 Wochen in Dosen von <0,5

mg/kg/d durchgeführt. Kombinationen von Desogestrel und EE im Verhältnis 2,5 : 1

wurden Ratten und Hunden über insgesamt 52 Wochen verabreicht.

Sowohl bei der alleinigen Gabe hoher Dosen von Desogestrel über längere

Zeiträume als auch bei der Verabreichung der Kombination von Desogestrel und EE

wurden bekannte Befunde erhoben, die als repräsentativ für Kombinationspräparate

aus Gestagenen und EE gelten.

c) Reproduktionstoxizität

Mit Desogestrel allein sowie der kombinierten oralen Gabe von Desogestrel plus EE

im Verhältnis 2,5 : 1 wurden Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen,

Fertilitätsstudien an weiblichen Ratten und Postnatalstudien an laktierenden Ratten

durchgeführt. Die Embryotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein

teratogenes Potential.

Aus den Ergebnissen von Fertilitätsstudien mit Desogestrelgabe in einer oralen

Dosierung von 5

g/kg/d bis 2 mg/kg/d über sechs Wochen an weibliche Ratten

wurde die Schlußfolgerung gezogen, daß keine nachteiligen Auswirkungen auf die

prä- und postnatale Entwicklung der F

-Generation existieren.

In ähnlich angelegten Fertilitätsstudien mit der sechswöchigen oralen Gabe einer

Kombination von 0,5 mg/kg/d Desogestrel plus 0,2 mg/kg/d EE und einem

therapiefreien Intervall bis zum Paarungszeitpunkt von zwei und vier Wochen wurde

eine Restitution der Fertilität der F

-Weibchen sowie eine ungestörte Entwicklung

der Fertilität der F

-Generation demonstriert.

Die orale Gabe von <2 mg/kg/d Desogestrel oder <0,25 mg/kg/g Desogestrel plus

<0,1 mg/kg/d EE post partum beeinflußte weder Laktation und Status der

Muttertiere noch Entwicklung und Fertilität der F

-Generation.

Die Plazentagängigkeit sowie das Verhältnis von embryonalfetaler Dosis zur

maternalen Serumkonzentration sind für die Desogestrel/EE-Wirkstoffmischung

nicht bestimmt worden, da einerseits Schwangerschaft eine absolute Gegenanzeige

für die Einnahme dieses Kontrazeptivums ist, andererseits die mit Desogestrel und

seiner Kombination mit EE gewonnenen Erkenntnisse aus tierexperimentellen

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität hierfür keinen Anlaß gegeben haben.

Erfahrungen beim Menschen liegen für dieses Präparat bisher nicht vor.

d) Mutagenes Potential

Zur Prüfung des mutagenen Potentials von Desogestrel wurden ein Ames-Test in

vitro sowie ein Mikronukleus-Test bei weiblichen Ratten in vivo durchgeführt. Es

ergaben sich keine Hinweise auf mutagene Wirkungen.

e) Tumorigenes Potential

Zur Ermittlung des tumorigenen Potentials wurden Untersuchungen an Ratten und

Mäusen mit Desogestrel allein sowie mit der Kombination von Desogestrel und EE

vorgenommen.

In der höchsten Dosierung (0,5 mg/kg/d, ca. das 200fache der Humandosis)

bewirkte die orale Gabe von Desogestrel über 81 Wochen bei Mäusen eine

scheinbar erhöhte Mortalität. Außerdem wurden singuläre Mammakarzinome in den

Geändert in:

Fachinformation

Behandlungsgruppen sowie eine scheinbar erhöhte Rate maligner Lebertumoren

gefunden.

Bei der kombinierten oralen Gabe von <0,5 mg/kg/d Desogestrel plus <0,2 mg/kg/d

EE über 80 Wochen an Mäuse war die Zahl maligner Lebertumoren in der niedrigen

und mittleren Dosierung gleich, in der hohen Dosierung sogar wesentlich geringer

als bei den Kontrollen. Auch in der Kontrollgruppe wurde ein Mammakarzinom

registriert, was die Befunde in den Behandlungsgruppen relativiert. Bei den

hochdosierten Tieren war die Zahl benigner Hypophysenadenome deutlich erhöht.

Die Mortalität war in der hochdosierten Gruppe ebenfalls scheinbar erhöht.

Bei der oralen Gabe von Desogestrel über 2 Jahre an Ratten wurde weder eine

dosisabhängige Steigerung der Mortalität in den Behandlungsgruppen noch eine

erhöhte Rate sexualhormonassoziierter Tumoren beobachtet.

Bei der kombinierten oralen Gabe an Ratten über 2 Jahre war in der höchsten

Dosierung von <0,5 mg/kg/d Desogestrel plus <0,2 mg/kg/d EE (ca. das 250fache

der Humandosis) die Mortalität, die Zahl benigner Hypophysenadenome sowie die

Zahl von Adenokarzinomen der Mamma erhöht.

13.3 Pharmakokinetik

Bindung:

3-Keto-desogestrel wird zu 98 % an Plasmaproteine (Albumin, SHBG) gebunden.

Während des Einnahmezyklus steigt die SHBG-Konzentration in Abhängigkeit vom

zugeführten Ethinylestradiol bis zum 21. Tag ständig an. Die Plasmaspiegel der

nichtproteingebundenen Fraktion von 3-Keto-desogestrel bleiben vom etwa 10. Tag

an konstant.

Verteilung:

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen, daß Desogestrel nach Aufnahme in den

Körper einer schnellen Verteilung in Organe und Gewebe unterliegt, eine Retention

des Stoffes und seiner Metaboliten jedoch nicht gegeben ist. Ergebnisse aus

Steady-state-untersuchungen und Daten zur Ausscheidung zeigen, daß Desogestrel

im weiblichen Organismus nicht akkumuliert.

Ausscheidung und Halbwertszeit:

Die terminale Halbwertszeit von Ethinylestradiol im Plasma (t

) beträgt 13,1 bis 27

Stunden. Ethinylestradiol wird zu ca. 40 % mit dem Harn und zu ca. 60 % mit dem

Stuhl ausgeschieden. Bei der täglichen Gabe von Desogestrel baut sich innerhalb

7 Tagen

Gesamtplateau

(Steady

state)

auf,

vergleichbar

physiologischen Anstieg des Progesterons im unbehandelten natürlichen Zyklus.

Die Halbwertszeit des 3-Keto-desogestrels beträgt ca. 21 Stunden. Ca. 45 %

werden renal ausgeschieden, ca. 30 % mit dem Stuhl.

Tierexperimentellen Untersuchungen

zufolge darf

Muttermilch

ausgeschiedene Menge des oral zugeführten Gestagens als gering (0,1 bis 0,27 %)

bezeichnet werden.

13.4 Bioverfügbarkeit

Ethinylestradiol wird sehr rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach oraler Gabe

von 0,02 mg Ethinylestradiol (in Kombination mit 0,150 mg Desogestrel) über 21

Tage kann die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol aus dieser Kombination am 21.

Tag wie folgt beschrieben werden: der maximale Plasmaspiegel wird nach ca. 1,5

Geändert in:

Fachinformation

bis 2 Stunden (t

ss,max

) erreicht, die Höhe des Plasmaspiegels liegt bei 64 pg/dl

ss,max

). Die Fläche unter der Kurve berechnet sich im Mittel mit 315 pg/dl

(AUC

ss,max,0 – 24 h

Auch Desogestrel wird rasch und vollständig resorbiert. Nach oraler Gabe von 0,150

mg Desogestrel (in Kombination mit 0,02 mg Ethinylestradiol) über 21 Tage kann die

Bioverfügbarkeit von Desogestrel aus dieser Kombination am 21. Tag wie folgt

beschrieben werden: der maximale Plasmaspiegel des aktiven Hauptmetaboliten 3-

Keto-desogestrel wird nach ca. 1,5 Stunden (t

ss,max

) erreicht, die Höhe des

Plasmaspiegels liegt bei 3,6 ng/ml (C

ss,max

). Die Fläche unter der Kurve beträgt im

Mittel 40 ng/ml (AUC

ss,max,0 – 24 h

14.

Sonstige Hinweise

keine

15.

Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Nach Ablauf des Verfallsdatums soll das Arzneimittel nicht mehr angewendet

werden.

16.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

keine vorgesehen

16a.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten

Arzneimitteln

nicht erforderlich

17.

Darreichungsformen und Packungsgrößen

1 x 21 Tabletten (N 1)

3 x 21 Tabletten (N 3)

6 x 21 Tabletten

18.

Stand der Information

Mai 2002

19.

Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

MPA Pharma GmbH

Otto-Hahn-Straße 11

22946 Trittau

Telefon: (0 41 54) 806 0

Telefax: (0 41 54) 806 240

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