Malarone Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Proguanilhydrochlorid, Atovaquon
Verfügbar ab:
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
ATC-Code:
P01BB51
INN (Internationale Bezeichnung):
Proguanil hydrochloride, atovaquone
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Proguanilhydrochlorid 100.mg; Atovaquon 250.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
40274.00.00

Wortlaut der für die Gebrauchsinformation vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Malarone

®

Filmtabletten

250 mg/100 mg Filmtabletten

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

__________________________________________________________________________________

Was in dieser Packungsbeilage steht

1.

Was ist Malarone und wofür wird es angewendet?

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Malarone beachten?

3.

Wie ist Malarone einzunehmen?

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5.

Wie ist Malarone aufzubewahren?

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Malarone und wofür wird es angewendet?

Malarone gehört zur Medikamentengruppe der

Malariamittel

. Es enthält zwei Wirkstoffe, Atovaquon

und Proguanilhydrochlorid.

Wofür wird Malarone angewendet?

Malarone hat zwei Anwendungsgebiete:

Zur Vorbeugung der Malaria

Zur Behandlung der Malaria

Dosierungshinweise für jedes Anwendungsgebiet befinden sich in Abschnitt 3,

Wie ist Malarone

einzunehmen?

Malaria wird durch den Stich einer infizierten Stechmücke verbreitet, wodurch Malariaparasiten

(Plasmodium falciparum)

in das Blut des Menschen gelangen. Malarone beugt der Malaria durch

Abtötung dieser Malariaparasiten vor. Bei Personen, die bereits mit Malaria infiziert sind, tötet

Malarone die Parasiten ebenfalls ab.

Schützen Sie sich vor einer Infektion mit Malaria.

Personen jeden Alters können an Malaria erkranken. Es handelt sich um eine ernsthafte Erkrankung,

aber sie ist vermeidbar.

Neben der Einnahme von Malarone ist es auch sehr wichtig, dass Sie dafür sorgen, nicht von einer

Stechmücke gestochen zu werden.

Verwenden Sie auf unbedeckten Hautstellen Insektenschutzmittel.

Tragen Sie helle Kleidung, die den Körper möglichst vollständig bedeckt

, besonders nach

Sonnenuntergang, da zu dieser Zeit die Stechmücken am aktivsten sind.

Schlafen Sie in einem abgeschirmten Raum

oder unter einem Moskitonetz, das mit Insektengift

imprägniert ist.

Schließen Sie bei Sonnenuntergang Fenster und Türen

, wenn diese nicht abgeschirmt sind.

Ziehen Sie die Verwendung von Insektengift in Erwägung

(Insektenklebestreifen,

Insektenspray, Mückenstecker), um den Raum von Insekten zu befreien oder Stechmücken davon

abzuhalten, in den Raum zu gelangen.

Wenn Sie weiteren Rat benötigen

, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Es ist auch nach Ergreifen der nötigen Schutzmaßnahmen möglich an Malaria zu erkranken

Manche Malariaarten führen erst nach längerer Zeit zu Symptomen, so dass die Erkrankung erst einige

Tage, Wochen oder sogar Monate nach Ihrer Rückkehr ausbrechen kann.

Gehen Sie umgehend zum Arzt, wenn bei Ihnen Symptome

wie hohes Fieber,

Kopfschmerzen, Zittern oder Müdigkeit nach Ihrer Rückkehr

auftreten

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Malarone beachten?

Malarone darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch

gegen Atovaquon, Proguanilhydrochlorid oder einen der in Abschnitt 6

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels

sind

zur Vorbeugung der Malaria, wenn Sie an schweren Nierenfunktionsstörungen leiden.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn eines von beiden auf Sie zutrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie vor der Einnahme von Malarone mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn

Sie an einer schweren Nierenerkrankung leiden

Ihr Kind gegen Malaria behandelt wird und es weniger als 11 kg wiegt. Zur Behandlung von

Kindern, die weniger als 11 kg wiegen, ist Malarone in einer anderen Tablettenstärke verfügbar

(siehe Abschnitt 3).

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker

, wenn eines von beiden auf Sie zutrifft.

Einnahme von Malarone zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen,

kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch

wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Manche Arzneimittel können die Wirkung von Malarone beeinflussen oder Malarone selbst kann die

Wirkung anderer Arzneimittel, die gleichzeitig eingenommen werden, verstärken oder abschwächen.

Diese sind:

Metoclopramid

zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen,

die Antibiotika

Tetracyclin, Rifampicin

Rifabutin

Efavirenz

oder

bestimmte hochaktive Protease-Inhibitoren

zur Behandlung von HIV-

Infektionen,

Warfarin

und andere Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung,

Etoposid

zur Behandlung von Krebs.

Informieren Sie Ihren Arzt

, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen. Ihr Arzt wird

möglicherweise entscheiden, dass Malarone nicht geeignet für Sie ist, oder dass Sie zusätzliche

Kontrolluntersuchungen während der Einnahme von Malarone benötigen.

Denken Sie daran, Ihren Arzt zu informieren

, wenn Sie während der Einnahme von

Malarone mit der Einnahme eines anderen Arzneimittels beginnen.

Einnahme von Malarone zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Nehmen Sie Malarone

, wenn möglich,

zusammen mit einer Mahlzeit oder einem Milchgetränk

ein.

Dies erhöht die Menge an Malarone, die Ihr Körper aufnimmt, und führt zu einer besseren

Wirksamkeit.

Schwangerschaft und Stillzeit

Nehmen Sie Malarone nicht ein, wenn Sie schwanger sind

, es sei denn Ihr Arzt empfiehlt es Ihnen.

Fragen Sie vor der Einnahme von Malarone Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Stillen Sie nicht, wenn Sie Malarone einnehmen

, da die Wirkstoffe von Malarone in die

Muttermilch übergehen und Ihrem Kind schaden könnten.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Ihnen schwindelig ist, dürfen Sie kein Fahrzeug führen

Malarone führt bei manchen Menschen zu Schwindel. Wenn das bei Ihnen der Fall ist, dürfen Sie kein

Fahrzeug führen, Maschinen bedienen oder Tätigkeiten ausüben, die Sie selbst oder andere gefährden

könnten.

3.

Wie ist Malarone einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker

ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Nehmen Sie Malarone wenn möglich zusammen mit einer Mahlzeit oder einem Milchgetränk ein.

Am besten nehmen Sie Malarone jeden Tag zur gleichen Zeit ein.

Wenn Sie sich erbrechen müssen

Zur Vorbeugung der Malaria:

Wenn Sie sich nach der Einnahme der Malarone Filmtablette innerhalb 1 Stunde erbrechen

müssen

, nehmen Sie sofort eine weitere Dosis ein.

Es ist wichtig, dass Sie Malarone über den gesamten empfohlenen Zeitraum

(Prophylaxedauer) einnehmen

. Wenn Sie aufgrund von Erbrechen zusätzliche Tabletten

einnehmen müssen, benötigen Sie möglicherweise eine weitere Verschreibung.

Wenn Sie sich erbrochen haben

, ist es besonders wichtig sich zusätzlich beispielsweise mit

Insektenschutzmitteln und Moskitonetzen zu schützen. Malarone ist möglicherweise nicht so

wirksam, da der Körper eine geringere Menge aufnimmt.

Zur Behandlung der Malaria:

Wenn Sie an Erbrechen und Durchfall leiden

, informieren Sie Ihren Arzt. Sie benötigen

regelmäßige Blutuntersuchungen. Malarone ist dann nicht so wirksam, da der Körper eine

geringere Menge aufnimmt. Die Untersuchungen werden prüfen, ob der Malariaparasit aus Ihrem

Blut beseitigt worden ist.

Zur Vorbeugung der Malaria:

Die empfohlene Dosis für Erwachsene

ist 1 Filmtablette täglich, die wie unten beschrieben

eingenommen wird.

Nicht empfohlen zur Vorbeugung der Malaria bei Kindern

oder Erwachsenen, die weniger als

40 kg wiegen.

Zur Vorbeugung der Malaria bei Erwachsenen oder Kindern, die weniger als 40 kg

wiegen, werden Malarone Junior Filmtabletten empfohlen.

Zur Vorbeugung der Malaria bei Erwachsenen:

Beginnen Sie 1 oder 2 Tage vor der Reise in ein Malariagebiet mit der Einnahme von Malarone,

setzen Sie die tägliche Einnahme während der Dauer des Aufenthaltes fort und

setzen Sie die Einnahme nach der Rückkehr in ein Malaria-freies Gebiet 7 weitere Tage fort.

Zur Behandlung der Malaria:

Die empfohlene Dosis für Erwachsene

ist 4 Filmtabletten einmal täglich an 3 aufeinander folgenden

Tagen.

Für Kinder

ist die Dosis abhängig von deren Körpergewicht:

11-20 kg – 1 Filmtablette einmal täglich an 3 aufeinander folgenden Tagen

21-30 kg – 2 Filmtabletten einmal täglich an 3 aufeinander folgenden Tagen

31-40 kg – 3 Filmtabletten einmal täglich an 3 aufeinander folgenden Tagen

mehr als 40 kg – Dosis wie für Erwachsene

Nicht empfohlen zur Behandlung der Malaria bei Kindern

, die weniger als 11 kg wiegen.

Für Kinder, die weniger als 11 kg wiegen, stehen Malarone Junior Filmtabletten zur Verfügung.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie eine größere Menge von Malarone eingenommen haben als Sie sollten

Holen Sie sich Rat von einem Arzt oder Apotheker. Wenn möglich zeigen Sie ihm die Malarone-

Packung.

Wenn Sie die Einnahme von Malarone vergessen haben

Es ist sehr wichtig, dass Sie Malarone über die gesamte Prophylaxedauer einnehmen

Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, seien Sie nicht beunruhigt. Nehmen Sie einfach

die nächste Dosis ein, sobald Sie sich erinnern. Fahren Sie danach mit der gewohnten Einnahme fort.

Nehmen Sie keine zusätzlichen Tabletten ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen

haben. Nehmen Sie einfach die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein.

Beenden Sie die Einnahme von Malarone nicht ohne Rat einzuholen.

Fahren Sie mit der Einnahme von Malarone nach der Rückkehr in ein Malaria-freies Gebiet

7 Tage lang fort

. Um einen maximalen Schutz zu erhalten, nehmen Sie Malarone über die gesamte

Prophylaxedauer ein. Es dauert 7 Tage, um sicherzustellen, dass alle Parasiten, die nach einem Stich

einer infizierten Stechmücke in Ihrem Blut sein könnten, abgetötet sind. Daher riskieren Sie es an

Malaria zu erkranken, wenn Sie die Einnahme vorzeitig abbrechen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Achten Sie auf folgende schwere Reaktionen. Diese sind bei einer kleinen Anzahl von Patienten

aufgetreten, aber deren genaue Häufigkeit ist unbekannt.

Schwere allergische Reaktionen.

Zeichen einer allergischen Reaktion sind:

Hautausschlag und Juckreiz

plötzliches Keuchen, Enge in Brust oder Rachen oder Atemschwierigkeiten

Schwellung der Augenlider, des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder anderer Körperteile.

Kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt

, wenn Sie eines dieser Symptome bekommen.

Nehmen Sie

Malarone nicht mehr ein.

Schwere Hautreaktionen

Hautausschlag, bei dem sich Blasen bilden können, die wie kleine Zielscheiben aussehen (dunkler

Punkt in der Mitte, der von einer helleren Fläche und außen von einem dunklen Ring umgeben ist)

(Erythema multiforme)

Schwerer, großflächiger Hautausschlag mit Blasen und schälender Haut, hauptsächlich um Mund,

Nase, Augen und Genitalien

(Stevens-Johnson-Syndrom).

Wenn Sie eines dieser Symptome bemerken, kontaktieren Sie umgehend Ihren Arzt.

Die meisten der weiteren berichteten Nebenwirkungen waren leicht und dauerten nicht sehr lange an.

Sehr häufige Nebenwirkungen

Diese können

mehr als 1 von 10 Patienten

betreffen:

Kopfschmerzen

Übelkeit und Erbrechen

Bauchschmerzen

Durchfall.

Häufige Nebenwirkungen

Diese können

bis zu 1 von 10 Patienten

betreffen:

Schwindel

Schlaflosigkeit

Seltsame Träume

Depressionen

Appetitlosigkeit

Fieber

Hautausschlag, der jucken kann

Husten.

Häufige Nebenwirkungen, die sich bei Blutuntersuchungen zeigen können, sind:

Eine zu geringe Anzahl an roten Blutkörperchen

(Anämie),

was Müdigkeit, Kopfschmerzen und

Kurzatmigkeit hervorrufen kann.

Eine zu geringe Anzahl an weißen Blutkörperchen

(Neutropenie),

was ein erhöhtes

Infektionsrisiko hervorrufen kann.

Niedrige Natriumspiegel im Blut

(Hyponatriämie)

Erhöhte Leberenzymwerte.

Gelegentliche Nebenwirkungen

Diese können

bis zu 1 von 100 Patienten

betreffen:

Angstgefühl

Empfindung von Herzklopfen

Schwellung und Rötung des Mundes

Haarausfall

Juckender, erhabener Hautausschlag (Nesselsucht).

Gelegentliche Nebenwirkungen, die sich bei Blutuntersuchungen zeigen können, sind:

Erhöhte Amylasewerte

(ein Enzym, das in der Bauchspeicheldrüse gebildet wird).

Seltene Nebenwirkungen

Diese können

bis zu 1 von 1.000 Patienten

betreffen:

Sehen oder Hören von Dingen, die nicht da sind

(Halluzinationen).

Weitere Nebenwirkungen

Weitere Nebenwirkungen sind bei einer kleinen Anzahl von Patienten aufgetreten, aber deren genaue

Häufigkeit ist unbekannt.

Entzündung der Leber

(Hepatitis)

Blockade der Gallengänge

(Cholestase)

Herzrasen

(Tachykardie)

Entzündung der Blutgefäße

(Vaskulitis),

die als rote oder violette, erhabene Flecken auf der Haut

sichtbar sein können, jedoch auch andere Körperbereiche betreffen können

Krampfanfälle

Panikattacken, Weinen

Albträume

Schwere mentale Gesundheitsprobleme, bei denen die betroffene Person den Kontakt zur Realität

verliert und unfähig ist, klar zu denken und zu urteilen

Verdauungsstörung

Geschwüre im Mund

Blasen

Schälende Haut

Gesteigerte Empfindlichkeit der Haut gegenüber Sonnenlicht.

Weitere Nebenwirkungen, die sich bei Blutuntersuchungen zeigen können, sind:

Eine Verminderung aller Arten von Blutzellen

(Panzytopenie).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken

, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Malarone aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem

auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Malarone enthält

Die Wirkstoffe sind:

250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanilhydrochlorid in jeder Filmtablette.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern

: Poloxamer 188, mikrokristalline Cellulose, Hyprolose, Povidon K30,

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

Filmüberzug

: Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Macrogol 400, Macrogol

8000 (siehe Abschnitt 2).

Nehmen Sie Malarone nicht ein und informieren Sie Ihren Arzt

, wenn Sie möglicherweise

allergisch gegen irgendeinen dieser Bestandteile sind.

Wie Malarone aussieht und Inhalt der Packung

Malarone Filmtabletten sind runde, mit einem rosafarbenen Film überzogene Tabletten mit der

Prägung „GX CM3“ auf einer Seite. Sie sind in Blisterpackungen zu 12 Filmtabletten erhältlich.

Der Pharmazeutische Unternehmer

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 80700 München; Service-Tel.: +49 (0)89 36044 8701;

http://www.glaxosmithkline.de

Der Hersteller

Aspen Bad Oldesloe GmbH, Industriestraße 32 - 36, 23843 Bad Oldesloe, Deutschland

oder

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den

folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Alle Mitgliedsstaaten

Malarone

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2017.

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Malarone

Filmtabletten

250 mg/100 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält:

250 mg Atovaquon,

100 mg Proguanilhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Runde, bikonvexe, rosafarbene Filmtabletten mit der Prägung „GX CM3“ auf einer Seite.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Malarone ist ein Kombinationsarzneimittel aus den Wirkstoffen Atovaquon und Proguanil-

hydrochlorid und ist gegenüber Blutschizonten sowie gegenüber hepatischen Schizonten von

Plasmodium falciparum

(Malaria tropica) wirksam.

Malarone ist indiziert zur:

Prophylaxe der Malaria tropica.

Behandlung von akuter, unkomplizierter Malaria tropica.

Die Anwendung von Malarone wird vor allem dann zur Prophylaxe und Behandlung von akuter,

unkomplizierter Malaria tropica empfohlen, wenn Resistenzen von

Plasmodium falciparum

gegenüber

anderen Malariamitteln bestehen können, da Malarone sowohl gegen arzneimittelempfindliche als

auch i. d. R. gegen arzneimittelresistente Stämme von

Plasmodium falciparum

wirkt.

Offizielle Richtlinien und lokale Informationen über die Resistenzlage gegenüber Malariamitteln

sollten beachtet werden. In den offiziellen Richtlinien sind gewöhnlich die Richtlinien der WHO und

der Gesundheitsbehörden enthalten.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Die Einnahme der Tagesdosis sollte mit einer Mahlzeit oder mit einem Milchgetränk (zur

Sicherstellung maximaler Resorption) jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen.

Falls keine Nahrung vertragen werden kann, sollte Malarone trotzdem eingenommen werden. Die

systemische Verfügbarkeit von Atovaquon wird allerdings verringert sein. Kommt es innerhalb einer

Stunde nach Einnahme zum Erbrechen, sollte die Einnahme wiederholt werden.

Dosierung

Prophylaxe

Die Prophylaxe sollte

24 oder 48 Stunden vor der Einreise in ein Malaria-Endemiegebiet beginnen,

während der Dauer des Aufenthaltes fortgesetzt werden,

7 Tage nach Verlassen des Gebietes fortgesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Malarone wurde in Studien von bis zu 12-

wöchiger Dauer bei Bewohnern von Endemiegebieten (semi-immune Personen) belegt.

Die durchschnittliche Anwendungsdauer in klinischen Studien mit nicht immunen Personen betrug

27 Tage.

Dosierung bei Erwachsenen

1 Malarone Filmtablette täglich.

Malarone ist für die Malariaprophylaxe bei Personen unter 40 kg Körpergewicht nicht geeignet. Für

die Malariaphrophylaxe bei Personen, die weniger als 40 kg wiegen, wird Malarone Junior

empfohlen.

Behandlung

Dosierung bei Erwachsenen

Je 4 Malarone Filmtabletten täglich als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden Tagen.

Dosierung bei Kindern

11 bis 20 kg Körpergewicht:

Je 1 Filmtablette täglich an 3 aufeinander folgenden Tagen.

21 bis 30 kg Körpergewicht:

Je 2 Filmtabletten täglich als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden

Tagen.

31 bis 40 kg Körpergewicht:

Je 3 Filmtabletten täglich als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden

Tagen.

mehr als 40 kg Körpergewicht: Dosierung wie für Erwachsene.

Dosierung bei älteren Personen

Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass bei älteren Personen keine Dosisanpassung

erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren

Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist. Obwohl an Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen keine Studien durchgeführt wurden, sind keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen vorgesehen (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten nach

Möglichkeit Alternativen zu Malarone für die Behandlung der akuten Malaria tropica eingesetzt

werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion beachten Sie bitte Abschnitt 4.3.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Malarone ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

zur Prophylaxe der Malaria tropica kontraindiziert.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Personen, die Malarone zur Prophylaxe oder Behandlung der Malaria tropica einnehmen, sollten eine

weitere Einzeldosis einnehmen, wenn sie innerhalb einer Stunde nach der Einnahme erbrechen. Im

Falle einer Diarrhö sollte die Behandlung entsprechend der normalen Dosierung weitergeführt

werden. Die Resorption von Atovaquon kann bei Personen mit Diarrhö oder Erbrechen vermindert

sein, trotzdem war in klinischen Studien zur Malariaprophylaxe mit Malarone das Auftreten von

Diarrhö oder Erbrechen nicht mit einer herabgesetzten Wirksamkeit verbunden. Wie bei anderen

Malariamitteln sollte Personen mit Diarrhö oder Erbrechen geraten werden, weiterhin durch

persönliche Schutzmaßnahmen (Benutzung von Repellenzien, Moskitonetze) auf eine Malaria-

Prävention zu achten.

Bei Patienten mit akuter Malaria tropica, die an Diarrhö oder Erbrechen leiden, sollte eine

Alternativtherapie erwogen werden. Wenn Malarone zur Malariabehandlung bei diesen Patienten

benutzt wird, sollten die Parasitämie und die klinischen Parameter des Patienten engmaschig

überwacht werden.

Malarone wurde nicht zur Behandlung der zerebralen Malaria oder anderer schwerer Manifestationen

einer kompliziert verlaufenden Malaria einschließlich Hyperparasitämie, Lungenödem oder

Nierenversagen untersucht.

Gelegentlich wurde über schwere allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie) bei Patienten,

die Malarone einnehmen, berichtet. Wenn Patienten eine allergische Reaktion entwickeln (siehe

Abschnitt 4.8), sollte Malarone sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Es zeigte sich, dass Malarone keine Wirksamkeit gegen Hypnozoiten von

Plasmodium vivax

aufweist,

da gewöhnlich ein Rezidiv auftritt, wenn Malaria tertiana (verursacht durch

Plasmodium vivax

) mit

Malarone allein behandelt wird. Reisende, bei denen eine intensive Exposition gegenüber

Plasmodium vivax

oder

Plasmodium ovale

erwartet wird, und Patienten, deren Malaria durch einen

dieser Parasiten ausgelöst wurde, brauchen eine zusätzliche Behandlung mit einem Arzneimittel, das

gegenüber Hypnozoiten wirksam ist.

Im Falle einer Rekrudeszenz einer Malaria tropica nach der Behandlung mit Malarone oder im Falle

des Versagens der Chemoprophylaxe mit Malarone sollten diese Patienten mit einem anderen

Arzneimittel gegen Blutschizonten behandelt werden, da dies ein Hinweis für die Resistenz des

Parasiten gegen Malarone sein kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tetracyclin sollte die Parasitämie engmaschig überwacht werden

(siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Malarone und Efavirenz oder geboosterten Protease-Inhibitoren

sollte nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Malarone und Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid wird nicht empfohlen. Es sollte eine andere

antiemetische Behandlung gewählt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine Malariaprophylaxe oder -behandlung mit Malarone begonnen oder beendet wird, ist

Vorsicht bei Patienten geboten, die dauerhaft mit Warfarin und anderen Antikoagulanzien auf

Cumarinbasis behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Atovaquon kann die Plasmakonzentration von Etoposid und seinen Metaboliten erhöhen (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten nach

Möglichkeit Alternativen zu Malarone zur Behandlung der Malaria tropica eingesetzt werden (siehe

Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Malarone (250 mg Atovaquon/100 mg Proguanilhydrochlorid

Tabletten) zur Prophylaxe der Malaria tropica bei Personen, die weniger als 40 kg wiegen, und zur

Behandlung der Malaria tropica bei Kindern, die weniger als 11 kg wiegen, liegen keine Daten vor.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen, da sie den

Plasmaspiegel von Atovaquon um ca. 50 % bzw. 34 % verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoclopramid wurde eine signifikante Reduktion der Atovaquon-

Plasmakonzentration (um ca. 50 %) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine alternative antiemetische

Behandlung sollte gewählt werden.

Es wurde beobachtet, dass die Atovaquon-Konzentration um 75 % sinkt, wenn es zusammen mit

Efavirenz oder geboosterten Protease-Inhibitoren eingenommen wird. Diese Kombination sollte nach

Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Proguanil kann die Wirkung von Warfarin und anderen auf Cumarin basierenden Antikoagulanzien

verstärken. Dies kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Der Mechanismus dieser potenziellen

Arzneimittelwechselwirkung wurde nicht untersucht. Wenn eine Malariaprophylaxe oder -behandlung

mit Atovaquon und Proguanil begonnen oder beendet wird, ist Vorsicht bei Patienten geboten, die

dauerhaft mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden. Möglicherweise muss die Dosis der oralen

Antikoagulanzien während oder nach Ende der Behandlung mit Malarone auf Grundlage des INR-

Wertes angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetracyclin kommt es zu einer Verringerung der

Plasmakonzentration von Atovaquon.

Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit Atovaquon in Dosen von 45 mg/kg/Tag bei

Kindern (n=9) mit akuter lymphoblastischer Leukämie zur Prophylaxe der PCP die

Plasmakonzentration (AUC) von Etoposid und seinem Metaboliten Etoposidcatechol im Mittel um 8,6

% (P=0,055) beziehungsweise 28,4 % (P=0,031) erhöht (im Vergleich zu einer gleichzeitigen

Anwendung von Etoposid und Sulfamethoxazol-Trimethoprim). Bei Patienten, die eine gleichzeitige

Behandlung mit Etoposid erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Proguanil wird hauptsächlich über CYP2C19 metabolisiert. Die Möglichkeit von

pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Substraten, Inhibitoren (z. B. Moclobemid,

Fluvoxamin) oder Induktoren (z. B. Artemisinin, Carbamazepin) von CYP2C19 ist jedoch nicht

bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Atovaquon und

Proguanilhydrochlorid als Kombination während der Schwangerschaft vor und das potenzielle Risiko

ist unbekannt.

Tierstudien ergaben keinen Hinweis für eine Teratogenität der Kombination. Die Einzelkomponenten

haben keinen Einfluss auf die Geburt oder auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt. Bei

tragenden Kaninchen wurden maternaltoxische Effekte während einer Teratogenitätsstudie beobachtet

(siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Malarone während der Schwangerschaft sollte nur dann erwogen werden, wenn

der erwartete Nutzen für die Mutter jedes potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Proguanil wirkt durch die Hemmung der parasitären Dihydrofolatreduktase. Es gibt keine klinischen

Daten, die zeigen, dass eine Folat-Ergänzungstherapie die Wirksamkeit des Arzneimittels

beeinträchtigt. Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Folat-Ergänzungtherapie zur Prävention von

Fehlbildungen des Neuralrohres erhalten, sollten diese Ergänzungstherapie während der Einnahme

von Malarone fortführen.

Stillzeit

In einer Studie an Ratten wurden 30 % der maternalen Plasmakonzentration von Atovaquon in der

Milch gemessen. Bisher ist nicht bekannt, ob Atovaquon beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Proguanil tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Malarone sollte nicht von stillenden Frauen eingenommen werden.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Über Schwindel wurde berichtet. Betroffene Personen sollten unbedingt darauf aufmerksam gemacht

werden, in diesem Fall keine Fahrzeuge zu führen, Maschinen zu bedienen oder Tätigkeiten

auszuüben, die sie selbst oder andere gefährden könnten.

4.8

Nebenwirkungen

In klinischen Prüfungen zur Behandlung der Malaria tropica mit Malarone waren die am häufigsten

berichteten Nebenwirkungen Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit,

Erbrechen, Diarrhö und Husten.

In klinischen Prüfungen zur Prophylaxe der Malaria tropica mit Malarone waren die am häufigsten

berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen und Diarrhö.

In nachfolgender Tabelle werden Nebenwirkungen aufgelistet, für die in klinischen Prüfungen und in

Spontanberichten nach der Markteinführung berichtet wurde, dass sie in einem vermuteten (zumindest

möglichen) kausalen Zusammenhang mit der Behandlung mit Atovaquon-Proguanil stehen. Zur

Klassifizierung der Häufigkeiten wird folgende Konvention verwendet: sehr häufig (

1/10), häufig

1/100 bis < 1/10), gelegentlich (

1/1.000 bis < 1/100), selten (

1/10.000, <1/1.000), nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Es gibt nur begrenzt Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern. Insbesondere der Langzeiteffekt von

Malarone auf das Wachstum, die Pubertät und die allgemeine Entwicklung wurde nicht untersucht.

Systemorgan-

klasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

2

Erkrankungen

des Blutes und

Lymphsystems

Anämie

Neutropenie

Panzytopenie

Erkrankungen

Immunsystems

Allergische

Reaktionen

Angioödeme

Anaphylaxie

(siehe Abschnitt

4.4)

Vaskulitis

Stoffwechsel-

Ernährungs-

störungen

Hyponatriämie

Appetitlosigkeit

Erhöhte Amy-

lasewerte

Psychiatrische

Erkrankungen

Ungewöhnliche

Träume

Depression

Angstgefühl

Halluzinationen

Panikattacken

Weinen

Albträume

Psychotische

Störungen

Erkrankungen

Nervensystems

Kopf-

schmerzen

Schlaflosigkeit

Schwindel

Krampfanfälle

Herz-

erkrankungen

Herzklopfen

Tachykardie

Erkrankungen

des Gastro-

intestinaltrakts

Übelkeit

Erbrechen

Diarrhö

Abdominal-

schmerzen

Mundschleim-

hautentzündung

Magenbeschwer

Ulzerationen im

Mund

Leber- und

Gallen-

erkrankungen

Erhöhte Leber-

enzymwerte

Hepatitis

Cholestase

Erkrankungen

der Haut und

des Unterhaut-

zellgewebes

Pruritus

Hautausschlag

Haarausfall

Urtikaria

Stevens-

Johnson-

Syndrom

Erythema

multiforme

Blasen

Hautabschälung

Licht-

empfindlich-

keitsreaktionen

Allgemeine

Erkrankungen

Beschwerden

am Ver-

abreichungsort

Fieber

Erkrankungen

der Atemwege,

Husten

des Brustraums

Mediastinums

Häufigkeit übernommen aus der Kennzeichnung für Atovaquon. Patienten, die an klinischen Prüfungen mit

Atovaquon teilgenommen haben, erhielten höhere Dosierungen und litten oft an Komplikationen

fortgeschrittener Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV). In den klinischen Prüfungen

mit Atovaquon und Proguanil wurden die Ereignisse möglicherweise mit einer niedrigeren Häufigkeit oder

auch gar nicht beobachtet.

In Spontanberichten nach der Markteinführung beobachtet, Häufigkeit daher unbekannt.

Mit Proguanil beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es liegt keine ausreichende Erfahrung vor, um die Konsequenzen einer Überdosierung von Malarone

vorherzusagen oder um bestimmte Maßnahmen zu empfehlen. In den berichteten Fällen einer

Überdosierung stimmten die beobachteten Auswirkungen jedoch mit den bekannten Nebenwirkungen

des Arzneimittels überein. Falls eine Überdosis eingenommen wurde, sollte der Patient beobachtet

werden und eine unterstützende Standard-Behandlung angewendet werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Malariamittel

ATC-Code: P01B B51

Wirkmechanismus

Die in Malarone enthaltenen Wirkstoffe Atovaquon und Proguanilhydrochlorid greifen an zwei

unterschiedlichen Stufen der Biosynthese von Pyrimidinbasen und damit in die Nukleinsäuresynthese

ein.

Der Wirkmechanismus von Atovaquon gegen

Plasmodium falciparum

ist die Hemmung des

mitochondrialen Elektronen-Transports auf der Ebene des Cytochrom-bc

-Komplexes, was zum

Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials führt.

Ein Wirkmechanismus von Proguanil erfolgt durch seinen Metaboliten Cycloguanil und ist die

Hemmung der Dihydrofolatreduktase, die die Desoxythymidylatsynthese unterbricht. Proguanil selbst

ist ebenfalls wirksam gegenüber

Plasmodium falciparum

, unabhängig von seinem Abbau zu

Cycloguanil. Im Gegensatz zu Cycloguanil kann Proguanil die Fähigkeit von Atovaquon zum

Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials potenzieren. Dieser Mechanismus könnte

die synergistische Wirkung gegen

Plasmodium falciparum

erklären, wenn Atovaquon und Proguanil

in Kombination angewendet werden.

Mikrobiologie

Atovaquon ist hochwirksam gegenüber

Plasmodium spp.

in vitro

gegenüber

Plasmodium

falciparum

liegt zwischen 0,23 und 1,43 ng/ml).

Es wurden keine Kreuzresistenzen zwischen Atovaquon und anderen gebräuchlichen Malariamitteln

festgestellt. Bei mehr als 30

Plasmodium-falciparum

-Isolaten wurden

in-vitro

-Resistenzen gegenüber

Chloroquin (41 % der Isolate), Chinin (32 % der Isolate), Mefloquin (29 % der Isolate) und

Halofantrin (48 % der Isolate) nachgewiesen, nicht aber gegenüber Atovaquon (0 % der Isolate).

Die Wirksamkeit von Proguanilhydrochlorid gegenüber

Plasmodium falciparum

wird vorwiegend

durch den Hauptmetaboliten Cycloguanil erreicht (

in vitro

gegenüber verschiedenen Stämmen

Plasmodium falciparum

liegt zwischen 4 und 20 ng/ml; weniger wirksam sind Proguanil selbst

und ein weiterer Metabolit, 4-Chlorphenylbiguanid, mit

in vitro

zwischen 600 und 3.000 ng/ml).

Es wurde gezeigt, dass die Kombination von Atovaquon und Proguanil

in vitro

synergistisch gegen

Plasmodium falciparum

wirkt. Diese verstärkte Wirksamkeit konnte auch in klinischen Studien an

immunen und nicht immunen Personen gezeigt werden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

In der empfohlenen Dosierung gibt es keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen

Atovaquon und Proguanilhydrochlorid. In klinischen Studien, in denen Kinder Malarone dosiert nach

Körpergewicht erhielten, lagen die unteren Plasmawerte von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil

bei Kindern im Allgemeinen innerhalb des Bereiches für Erwachsene.

Resorption

Atovaquon ist eine sehr lipophile Substanz mit einer geringen Wasserlöslichkeit. Bei HIV-infizierten

Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit einer 750-mg-Einzeldosis von Atovaquon in

Tablettenform bei der Einnahme zusammen mit Nahrung 23 % mit einer interindividuellen

Variabilität von etwa 45 %.

Geschwindigkeit und Ausmaß der Atovaquon-Resorption können durch die gleichzeitige Einnahme

mit Nahrungsfetten deutlich erhöht werden. Die AUC ist dann 2- bis 3-mal und C

5-mal höher

gegenüber der nüchternen Einnahme. Malarone sollte daher zusammen mit einer Mahlzeit oder

zusammen mit einem Milchgetränk eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Proguanilhydrochlorid wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme schnell und vollständig

resorbiert.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Atovaquon und Proguanil ist abhängig vom Körpergewicht.

Die Plasmaproteinbindung von Atovaquon ist hoch (> 99 %), aber

in vitro

wurden keine anderen

Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung verdrängt. Demzufolge sind bedeutsame

Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung

unwahrscheinlich.

Nach oraler Einnahme liegt das Verteilungsvolumen von Atovaquon bei Erwachsenen und Kindern

etwa bei 8,8 l/kg.

Die Plasmaproteinbindung von Proguanil beträgt 75 %. Nach oraler Einnahme beträgt das

Verteilungsvolumen von Proguanil bei Erwachsenen und Kindern 20 bis 42 l/kg.

Die Plasmaeiweißbindung von Atovaquon und Proguanil unterliegt keiner wechselseitigen

Beeinflussung.

Biotransformation

Es gibt keinen Hinweis, dass Atovaquon metabolisiert wird. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend

(zu über 90 %) unverändert über den Stuhl. Die Ausscheidung über den Urin ist vernachlässigbar.

Proguanilhydrochlorid wird zum überwiegenden Teil metabolisiert, primär über das polymorphe

Cytochrom P450-Isoenzym 2C19, weniger als 40 % werden unverändert über den Urin

ausgeschieden. Die Metaboliten Cycloguanil und 4-Chlorphenylbiguanid werden ebenfalls über den

Urin ausgeschieden.

Bei der empfohlenen Dosierung von Malarone scheint die Metabolisierungsrate von Proguanil keinen

Einfluss auf die Prophylaxe oder Behandlung der Malaria tropica zu haben.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt bei Erwachsenen 2 bis 3 Tage, bei Kindern 1

bis 2 Tage.

Die Eliminationshalbwertszeiten von Proguanil und Cycloguanil betragen sowohl bei Erwachsenen

als auch bei Kindern ungefähr 12 bis 15 Stunden.

Die Clearance nach oraler Einnahme von Atovaquon und Proguanil steigt mit zunehmendem

Körpergewicht und ist bei einer 80 kg-Person ca. 70 % höher als bei einer 40 kg-Person. Bei Kindern

und Erwachsenen mit einem Gewicht von 10 bis 80 kg beträgt die mittlere Clearance nach oraler

Einnahme von Atovaquon 0,8 bis 10,8 l/h und von Proguanil 15 bis 106 l/h.

Pharmakokinetik bei älteren Personen

Es existieren keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen älteren und jungen Personen in

Bezug auf die durchschnittliche Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Atovaquon

oder Proguanil. Die systemische Verfügbarkeit von Cycloguanil ist bei älteren Personen im Vergleich

zu jungen Personen höher (die AUC ist um 140 % und die C

um 80 % erhöht), es gibt aber keine

klinisch signifikanten Unterschiede in den jeweiligen Eliminationshalbwertszeiten (siehe Abschnitt

4.2).

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen liegen die Werte für die

Clearance nach oraler Einnahme und/oder für die AUC von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil

innerhalb der Bereiche, die auch bei Personen mit normaler Nierenfunktion gemessen wurden.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen waren die Werte für C

und AUC von

Atovaquon um 64 % bzw. um 54 % reduziert. Die Eliminationshalbwertszeiten von Proguanil (t

39 h) und Cycloguanil (t

37 h) waren bei diesen Patienten verlängert, woraus bei wiederholter

Einnahme die Gefahr einer Akkumulation dieser Wirkstoffe im Körper resultiert (siehe Abschnitte 4.2

und 4.4).

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen kommt es gegenüber gesunden

Personen zu keiner klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Atovaquon.

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen kommt es zu einem 85%igen

Anstieg der AUC-Werte für Proguanil ohne Veränderung der Eliminationshalbwertszeit. Weiterhin

sind die Werte für C

und AUC von Cycloguanil um 65 bis 68 % vermindert.

Über Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

In Studien zur chronischen Toxizität mit der Kombination aus Atovaquon und Proguanilhydrochlorid

waren die toxischen Effekte nahezu vollständig auf Proguanil zurückzuführen; die Effekte wurden bei

ähnlichen Expositionen wie den therapeutischen Expositionen gesehen. Da Proguanil jedoch in

ähnlichen Dosierungen weit verbreitet und gut verträglich zur Malariabehandlung und

Malariaprophylaxe angewendet wird, werden diese Effekte als wenig relevant für die klinische

Situation betrachtet.

Studien zur Reproduktionstoxizität

An Ratten und Kaninchen wurde kein Hinweis auf eine Teratogenität der Kombination gefunden. Zur

Auswirkung der Kombination auf die Fertilität oder auf die prä- oder postnatale Entwicklung sind

keine Daten verfügbar, aber Studien mit den Einzelwirkstoffen von Malarone haben keinen Einfluss

auf diese Parameter gezeigt. In einer Teratogenitätsstudie an Kaninchen mit der Kombination wurde

maternale Toxizität bei systemischer Exposition vergleichbar mit der beim Menschen nach

therapeutischer Anwendung beobachtet.

Mutagenität

Die Einzelsubstanzen Atovaquon und Proguanil zeigten in mehreren Mutagenitätstests keine

mutagene Aktivität.

Mutagenitätsstudien mit der Kombination aus Atovaquon und Proguanil wurden bisher nicht

durchgeführt.

Im Ames-Test war auch Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil, negativ, im Maus-

Lymphoma- und Maus-Mikronucleus-Test jedoch positiv. Diese positiven Ergebnisse mit Cycloguanil

(ein Dihydrofolat-Antagonist) wurden durch eine Folsäure-Ergänzung erheblich reduziert oder

beseitigt.

Kanzerogenität

In Onkogenitätsstudien mit Atovaquon an Mäusen zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von

Leberzelladenomen und -karzinomen. Bei Ratten wurden diese Ergebnisse nicht beobachtet und die

Mutagenitätstests waren negativ. Diese Ergebnisse stehen scheinbar mit der speziellen

Empfindlichkeit von Mäusen gegenüber Atovaquon im Zusammenhang und es wird ihnen keine

klinische Relevanz beigemessen.

Onkogenitätsstudien mit Proguanil allein ergaben bei Ratten und Mäusen keinen Hinweis auf

Kanzerogenität.

Onkogenitätsstudien mit der Kombination aus Proguanil und Atovaquon wurden nicht durchgeführt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Poloxamer 188

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Povidon K30

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Macrogol 400

Macrogol 8000

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Kindergesicherte PVC/Aluminium/Papier-Blisterpackungen mit 12 Tabletten.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

80700 München

Service Tel.: 0800 1 22 33 55

Service Fax: 0800 1 22 33 66

E-Mail: produkt.info@gsk.com

http://www.glaxosmithkline.de

8.

ZULASSUNGSNUMMER

40274.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Juni 1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. April 2012

10.

STAND DER INFORMATION

November 2015

11.

VERSCHREIBUNGSSTATUS

Verschreibungspflichtig

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