MabThera subkutan 1600 mg/13.4 ml Lösung zur subkutanen Injektion

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
rituximabum
Verfügbar ab:
Roche Pharma (Schweiz) AG
ATC-Code:
L01XC02
INN (Internationale Bezeichnung):
rituximabum
Darreichungsform:
Lösung zur subkutanen Injektion
Zusammensetzung:
rituximabum 1600 mg, hyaluronidasum menschlichen ADNr, histidinum, histidini hydrochloridum monohydricum, trehalosum dihydricum, methioninum, polysorbatum 80, Wasser iniectabilia q.s. die Lösung von 13,4 ml.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Non-Hodgkin-Lymphome
Zulassungsnummer:
65813
Berechtigungsdatum:
2016-06-28

Dokumente in anderen Sprachen

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-07-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-07-2020

Fachinformation

MabThera® subkutan

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rituximabum.

Hilfsstoffe: Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-

Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, L-Methionin, Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem

Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche mit 11,7 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthält 1400 mg Rituximab.

1 Durchstechflasche mit 13,4 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthält 1600 mg Rituximab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Non-Hodgkin-Lymphom:

Behandlung von vorgängig unbehandelten Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-

Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP.

Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2

Jahre verabreicht werden.

Erhaltungstherapie von Patienten mit CD20 positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem

Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne

Rituximab angesprochen haben.

Behandlung von Patienten mit einem CD20 positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-

Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid,

Doxorubicin, Vincristin, Prednison).

Chronische lymphatische Leukämie:

MabThera subkutan in Kombination mit einer FC Chemotherapie ist indiziert zur Behandlung von

Patienten mit vorgängig unbehandelter und rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer

Leukämie (CLL).

Dosierung/Anwendung

Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient, die

richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Darreichungsform)

erhält.

Die Anwendung von MabThera subkutan sollte in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt

werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können unter

unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes.

Vor jeder Verabreichung von MabThera subkutan soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem

Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B.

Diphenhydramin), verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden,

insbesondere, wenn MabThera subkutan nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen

Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen während der Behandlung:

Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera subkutan zu reduzieren. Wenn MabThera

subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen

Dosisreduzierungen der Chemotherapeutika durchgeführt werden.

MabThera subkutan ist nicht zur intravenösen Anwendung vorgesehen und ist nur als subkutane

Injektion anzuwenden.

MabThera subkutan 1400 mg ist nur für die Anwendung bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

bestimmt.

MabThera subkutan 1600 mg ist nur für die Anwendung bei chronischer lymphatischer Leukämie

(CLL) bestimmt.

MabThera subkutan ist subkutan in die Bauchwand zu injizieren und darf niemals an Stellen

appliziert werden, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist, oder in

Leberflecken oder Narben. Es liegen keine Daten zur Injektion in andere Körperstellen vor. Daher

sollte die Injektion auf die Bauchwand beschränkt bleiben.

Die Injektionen mit MabThera subkutan 1400 mg sollten über ungefähr 5 Minuten verabreicht

werden.

Die Injektionen mit MabThera subkutan 1600 mg sollten über ungefähr 7 Minuten verabreicht

werden.

Während der Behandlung mit MabThera subkutan sollten andere Arzneimittel zur subkutanen

Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.

Wenn eine Injektion unterbrochen wird, kann sie an derselben Stelle oder wenn nötig an einer

anderen Stelle fortgeführt werden.

Die subkutane Verabreichung von MabThera in der festgelegten Dosis (1400 mg oder 1600 mg)

führt bei der Therapie des Non-Hodgkin Lymphoms bzw. der chronischen lymphatischen Leukämie

zu einer höheren systemischen Rituximab-Exposition als die Anwendung der intravenösen

Darreichungsform von MabThera in den empfohlenen Dosierungen. Diese Erhöhung der

systemischen Exposition ist sowohl bei Patienten mit geringer als auch bei solchen mit mittlerer und

grosser Körperoberfläche (KOF) zu beobachten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird

empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Non-Hodgkin Lymphom (NHL)

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom (FL)

Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden.

Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus

am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können

infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der

intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die subkutane Verabreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen

Anwendung finden.

Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:

Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von

375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit

beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf

einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:

Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden

konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. Dosen erhalten, bis erfolgreich eine

ganze intravenöse Dosis verabreicht wurde.

Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte,

können die zweite Dosis und/oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht

erhalten, dies unter Verwendung der MabThera subkutan Darreichungsform.

Erstbehandlung

Subkutane Kombinationstherapie

MabThera subkutan soll am Tag 0 oder Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus nach der Gabe der

Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.

Für eine Induktionstherapie in Kombination mit einer Chemotherapie ist die empfohlene Dosierung

von MabThera sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch

bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom: Erster Zyklus mit der

intravenösen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m2 Körperoberfläche, darauffolgende Zyklen

mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera als Fixdosis von 1400 mg pro Zyklus,

unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, über bis zu acht Behandlungszyklen.

Erhaltungstherapie

Zuvor unbehandelte Patienten können nach Ansprechen auf eine Induktionsbehandlung im Sinne

einer Erhaltungstherapie mit MabThera subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg einmal alle 2

Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren

weiterbehandelt werden (insgesamt 12 Verabreichungen). Bei der Erhaltungstherapie im Rahmen

einer Rezidivbehandlung wird MabThera subkutan einmal alle 3 Monate verabreicht. Die

Erhaltungstherapie sollte jeweils bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer

von zwei Jahren gegeben werden (insgesamt 8 Verabreichungen).

Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL)

Erstbehandlung

Subkutane Kombinationstherapie

Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden.

Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus

am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können

infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der

intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die subkutane Verabreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen

Anwendung finden.

Bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sollte MabThera in

Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden.

Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:

Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von

375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit

beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf

einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:

Patienten denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden

konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. Dosen erhalten, bis erfolgreich eine

ganze intravenöse Dosis verabreicht wurde.

Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte,

können die zweite Dosis und/oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan erhalten, dies

unter Verwendung der MabThera subkutan Darreichungsform.

MabThera subkutan wird am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus injiziert als Fixdosis von

1400 mg pro Zyklus, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, über insgesamt 8 Zyklen,

nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP-Therapie.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Bei CLL-Patienten wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit

ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko

eines Tumorlysesyndroms zu verringern. Bei CLL-Patienten mit einer Lymphozytenzahl >25× 109/l

wird empfohlen, kurz vor Gabe von MabThera 100 mg Prednison/Prednisolon intravenös zu

verabreichen, um die Rate und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/oder eines

Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.

Subkutane Darreichungsform (1600 mg)

Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden.

Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus

am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können

infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der

intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die subkutane Darreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung

finden.

Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:

Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von

375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden.

Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:

Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Dosis MabThera verabreicht werden konnte,

sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. erhalten, bis erfolgreich eine ganze

intravenöse Dosis verabreicht wurde.

Patienten, denen die vollständige Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, können

die zweite Dosis oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies

unter Verwendung der Darreichungsform MabThera subkutan (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Die empfohlene Dosierung von MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie ist

eine Fixdosis von 1600 mg, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, verabreicht am Tag

1 jedes Chemotherapiezyklus über 5 Zyklen (1. Zyklus MabThera i.v. + 5 Zyklen MabThera

subkutan; insgesamt 6 Zyklen). Die Chemotherapie sollte nach der Gabe von MabThera verabreicht

werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung und Sicherheit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft

worden.

Betagte Patienten

Bei betagten Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV). Rituximab in Kombination mit

Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusions-/Verabreichungsbedingte Reaktionen:

Die Verabreichung von MabThera ist mit infusions-/verabreichungsbedingten Reaktionen

verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren

zusammenhängen können. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom ist unter Umständen klinisch nicht von

akuten Überempfindlichkeitsreaktionen zu unterscheiden.

Infusionsreaktionen auf MabThera i.v.:

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Infusionsreaktionen (IRR) mit tödlichem

Ausgang berichtet. Schwerwiegende IRR, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten

üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera i.v.-

Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines

Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem

und weiteren Symptomen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer

hohen Tumorbelastung oder einer hohen Anzahl (>25× 109/l) maligner Zellen im Blut, z.B.

Patienten mit CLL, kann das Risiko der Entwicklung schwerwiegender IRR unter Umständen erhöht

sein. Die Symptome einer Infusionsreaktion sind bei Abbruch der Infusion in der Regel reversibel.

Es wird angeraten, Infusionsreaktionen mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu

behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann

angezeigt sein. In den meisten Fällen kann die Infusion mit einer um 50% verringerten

Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) fortgesetzt werden, nachdem die

Symptome vollständig abgeklungen sind. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht

lebensbedrohliche IRR aufgetreten sind, den vollen Therapiezyklus mit MabThera i.v. zu Ende

führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und

Symptomen hat selten zu erneuten schwerwiegenden IRR geführt.

Patienten mit einer hohen Anzahl (>25× 109/l) maligner Zellen im Blut oder einer hohen

Tumorbelastung, z.B. Patienten mit CLL, bei denen das Risiko der Entwicklung besonders

schwerwiegender IRR unter Umständen erhöht sein kann, sollten nur mit äusserster Vorsicht

behandelt werden. Diese Patienten sollten während der gesamten ersten Infusion genau beobachtet

werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, die erste Infusion bei diesen Patienten mit einer

reduzierten Geschwindigkeit zu verabreichen oder die Dosis im ersten Zyklus und in anschliessenden

Zyklen auf zwei Tage aufzuteilen, wenn die Lymphozytenzahl weiterhin bei >25× 109/l liegt.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie:

Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach

intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer

Überempfindlichkeitsreaktion auf MabThera i.v. sollten Epinephrin, Antihistaminika und

Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.

Verabreichungsbedingte Reaktionen auf MabThera subkutan:

Bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, wurde über lokale Hautreaktionen, einschliesslich

Reaktionen an der Injektionsstelle, berichtet. Die Symptome umfassten Schmerz, Schwellung,

Verhärtung, Blutung, Erythem, Juckreiz und Ausschlag (siehe Abschnitt «Unerwünschte

Wirkungen»). Einige lokale Hautreaktionen traten mehr als 24 Stunden nach der subkutanen

Verabreichung des Arzneimittels auf. Die Mehrheit der lokalen Hautreaktionen, die nach der

Anwendung der subkutanen Darreichungsform auftraten, war leichten bis mittleren Grades und heilte

ohne eine spezifische Therapie ab.

Ihre erste Dosis von MabThera müssen alle Patienten stets auf intravenösem Weg verabreicht

erhalten, um eine irreversible Verabreichung der vollen Dosis von MabThera subkutan während

Zyklus 1 zu verhindern. Während dieses Zyklus bestünde bei den Patienten das grösste Risiko, eine

IRR zu entwickeln, die durch Verlangsamung oder Abbruch der Infusion gut behandelt werden kann.

Die subkutane Darreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung

finden. Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht

werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. erhalten, bis eine ganze

intravenöse Dosis erfolgreich verabreicht wird. Patienten, denen die vollständige Infusionsdosis

MabThera i.v. verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis oder anschliessende Dosen von

MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der Darreichungsform

MabThera subkutan (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Genauso wie bei der intravenösen

Darreichungsform sollte auch MabThera subkutan in einer Umgebung mit sofort verfügbaren,

umfassenden Reanimationseinrichtungen und unter engmaschiger Überwachung durch eine

medizinische Fachperson verabreicht werden. Vor jeder Dosis MabThera subkutan soll stets eine

Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum,

verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen

werden.

Nach der Verabreichung von MabThera subkutan sollten die Patienten während mindestens 15

Minuten überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen

kann eine längere Beobachtungszeit angezeigt sein.

Die Patienten sollten angehalten werden, sofort ihren behandelnden Arzt oder ihre behandelnde

Ärztin zu kontaktieren, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Medikamentenverabreichung

Symptome auftreten, die auf eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion oder ein

Zytokinfreisetzungssyndrom hindeuten.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Während oder nach der Anwendung von MabThera sind Fälle von progressiver multifokaler

Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen

Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach

Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten

hatten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation

hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die

neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.

Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich

verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML

verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind

vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite

oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie

Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung

und Persönlichkeitsveränderungen führen.

Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit

Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer

Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML

hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder

psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre

Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die

der Patient selbst nicht wahrnimmt.

Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die

Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss

MabThera dauerhaft abgesetzt werden.

Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit

PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher

Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit MabThera zu einer vergleichbaren

Stabilisierung oder Verbesserung führen können.

Tumorlysesyndrom

MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein

Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie,

erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl

(>25'000/mm3) maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm),

bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster

Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms

sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im

ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin

>25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage

verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng

überwacht werden.

Pulmonale Ereignisse

Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz

aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In

einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in

anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit

pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren Infusionsreaktionen sind daher bis zum

vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit

anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein

grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter

Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf

dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein.

Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion

auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und

eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Herz-Kreislauf

Da es während der MabThera-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte

erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die

Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von MabThera sind Fälle beobachtet

worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu

Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern

führte. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien

wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der

Infusion engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium

IV) sollten nicht behandelt werden.

Überwachung des Blutbilds

Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5× 109/l und/oder Thrombozytenzahlen

<75× 109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten

limitiert sind.

Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer

Thrombozytenzählung ist wie bei anderen Tumortherapien indiziert.

Schutzimpfungen

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach

einer Therapie mit MabThera wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf

Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Falls

erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten, es ist aber mit

einer reduzierten Ansprechrate zu rechnen. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten

unter Monotherapie mit MabThera im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere

Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet

Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der

Antikörpertiter beurteilt.

Die mittleren prä-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen

(Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6

Monaten nach der Behandlung mit MabThera erhalten.

Hautreaktionen

Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten

Patienten unter MabThera beschrieben. Diese Reaktionen traten zwischen 1 und 13 Wochen nach

Behandlungsbeginn auf. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten

und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener

Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.

Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide

Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Über die Sicherheit der Wiederbehandlung mit

MabThera in diesen Fällen ist nichts bekannt.

Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige

davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall

eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die

Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

Schwere virale Infektionen

Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Schwere

virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw.

Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit

Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer

Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten.

Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie,

Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie

[PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.

Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige

tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine

zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit MabThera entsprechend den lokalen

Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens

eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker

ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit MabThera behandelt werden.

Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der

Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort

üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.

Magen-Darm-Trakt

Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde

bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms Rituximab in

Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen,

insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete

Behandlung durchgeführt werden.

Störungen des Nervensystems

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen

Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS)

gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle

und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines

PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In

den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der

Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.

Interaktionen

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen

Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit

Chemotherapie (z.B. CHOP, CVP) nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fludarabin oder Cyclophosphamid mit Rituximab führt nicht

zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten, ebenso nicht die gleichzeitige

Verabreichung von Methotrexat mit Rituximab.

Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern

(HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln,

wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern

behandelt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der

langen Retentionszeit von MabThera in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im

gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera wirksame

kontrazeptive Methoden anwenden.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten

festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber

MabThera exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase

festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler

Exposition gegenüber MabThera wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine ausreichenden und gut

kontrollierten Daten aus Studien mit Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die

während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-

Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf MabThera nicht bei

Schwangeren angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter

sollen eine effektive kontrazeptive Methode anwenden und bis 12 Monate nach Ende der

Behandlung mit MabThera weiterführen.

Die subkutane Darreichungsform enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Zum

möglichen Einfluss von rHuPH20 auf Reproduktionsparameter und Embryonalentwicklung beim

Tier siehe Rubrik «Präklinische Daten». Der Einfluss neutralisierender Antikörper gegen rHuPH20

oder endogene Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter ist unbekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob MabThera subkutan in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG

in die Milch übertreten und MabThera in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen

wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit MabThera subkutan behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten

unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss

einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach Infusionsreaktionen sollte die

Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient

werden.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien bei NHL

Die Häufigkeiten der bei einer MabThera-Monotherapie oder der Kombination mit einer

Chemotherapie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im Folgenden

zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden

Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind

definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100),

selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf

Daten aus Studien in welchen MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie

verabreicht wurde.

Nebenwirkungen, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden

Lokale kutane Reaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, traten bei Patienten,

die MabThera subkutan erhielten, sehr häufig (≥1/10) auf. In der Phase-3-Studie SABRINA

(BO22334, mit 197 MabThera subkutan-exponierten Patienten mit follikulärem Lymphom) wurden

Hautreaktionen bei bis zu 23% der mit MabThera subkutan behandelten Patienten verzeichnet. Die

häufigsten lokalen Hautreaktionen im mit MabThera subkutan behandelten Arm waren: Erythem an

der Injektionsstelle (13%), Schmerz an der Injektionsstelle (8%) und Ödem an der Injektionsstelle

(4%). In der SAWYER-Studie (BO25341) wurden vergleichbare Ereignisse beobachtet und bei bis

zu 42% der CLL Patienten im MabThera subkutan-Arm berichtet. Die häufigsten lokalen

Hautreaktionen waren: Erythem an der Injektionsstelle (26%), Schmerz an der Injektionsstelle (16%)

und Schwellung der Injektionsstelle (5%). Nach subkutaner Anwendung beobachtete Ereignisse

waren leichten bis mittleren Schweregrades, abgesehen von einem Patienten in der SABRINA-

Studie, der über eine lokale Hautreaktion von Schweregrad 3 berichtete (Hautausschlag an der

Injektionsstelle), und zwei Patienten in der SAWYER-Studie, bei welchen lokale Hautreaktionen

vom Grad 3 (Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Schwellung der

Injektionsstelle) auftraten. Lokale Hautreaktionen jeglichen Grades traten im mit MabThera subkutan

behandelten Arm am häufigsten im ersten subkutan-Zyklus (Zyklus 2) auf, gefolgt vom zweiten; mit

den folgenden Injektionen nahm die Inzidenz ab.

In den SparkThera- und SABRINA-Studien führte die 1400-mg-Dosis von MabThera subkutan

verglichen mit der intravenösen MabThera-Dosis von 375 mg/m2 zu höheren systemischen

MabThera-Expositionen. Derzeitig verfügbare Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm

von MabThera subkutan deuten darauf hin, dass die nach Verabreichung von MabThera subkutan

auftretende höhere Exposition, insbesondere bei Patienten mit geringer KOF, im Vergleich zu

MabThera i.v. nicht mit einem stark erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen verbunden ist.

Obwohl in der SABRINA-Studie im mit MabThera subkutan behandelten Arm eine höhere

numerische Zahl von unerwünschten Ereignissen (einschliesslich ≥ Grad 3 und schwere

unerwünschte Ereignisse) verzeichnet wurde, war der prozentuale Anteil von Patienten in jedem

Studienarm, die solche unerwünschten Ereignisse erlitten, vergleichbar.

Die vorläufige Analyse der Sicherheitsdaten, aus Phase 1 und 2 der SABRINA-Studie

zusammengefasst, deutet auf die Möglichkeit hin, dass Neutropenie bei der Anwendung der Fixdosis

von 1400 mg MabThera subkutan häufiger auftritt als bei der Anwendung der i.v.-Darreichungsform.

In den Induktionszyklen 2-8 der offenen Studie SABRINA wurden bei 23% der Patienten im i.v.-

Arm und bei 27% der Patienten im s.c.-Arm Neutropenien beobachtet. Von diesen Patienten erlitten

im i.v.-Arm 14% und im s.c.-Arm 21% eine Neutropenie vom Grad 3 oder höher. Schwerwiegende

unerwünschte neutropenische Ereignisse wurden bei 1/210 Patienten (<1%) im i.v.-Arm vs. 5/197

Patienten (3%) im s.c.-Arm berichtet.

Nebenwirkungen die in klinischen Studien bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom

Erkrankung oder bei CLL-Patienten beobachtet wurden, die MabThera in der intravenösen

Darreichungsform erhielten

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Bakterielle Infekte, virale Infekte, Bronchitis.

Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekte, Mykosen, Infekte

unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B, Akute Bronchitis.

Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver

multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis C,

fulminante Hepatitis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert einsetzend nach Abschluss eines

Behandlungszyklus), Leukopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.

Häufig: Anämie, Panzytopenie, Granulozytopenie.

Gelegentlich: Gerinnungsstörungen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie.

Störungen des Immunsystems

Sehr häufig: Angioödem.

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Vaskulitis.

Einzelfälle von Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, erhöhte LDH, Hypokalzämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Depression, Nervosität.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel,

Angststörungen.

Gelegentlich: Dysgeusie.

Einzelfälle: periphere Neuropathie, sensorische Störungen, Fazialisparese.

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen

Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS)

gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter

Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine

bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen

anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie,

Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.

Augenleiden

Häufig: Lakrimationsstörungen, Konjunktivitis.

Einzelfälle von schwerem Sehverlust.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Einzelfälle von Hörverlust.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Myokardinfarkt, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzinsuffizienz.

Gelegentlich: linksventrikuläre Insuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre

Tachykardie, Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Bradykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Atmungsorgane

Häufig: Bronchospasmus, Schmerzen im Brustraum, Dyspnoe, Husten, Rhinitis.

Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie.

Selten: Lungenödem.

Sehr selten: Todesfälle durch Atemversagen.

Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerz, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie,

Anorexie, Rachenreizung.

Gelegentlich: Vergrösserung des Abdomens.

Einzelfälle von gastrointestinaler Perforation oder Obstruktion.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr selten: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Die folgenden Nebenwirkungen sind in klinischen Studien zu MabThera in der intravenösen oder der

subkutanen Darreichungsform in der jeweils angegebenen Häufigkeit aufgetreten:

Sehr häufig: Pruritus, Exanthem, Erythrem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Häufig: Urtikaria, Alopezie, Schwitzen, nächtliche Schweissausbrüche, Schwellung an der

Injektionsstelle, Ödem an der Injektionssstelle.

Einzelfälle: Induration, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN),

paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis, vesikulobullöse Dermatitis.

Muskelskelettsystem

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerz, Hals-/Nackenschmerz, Schmerz.

Niere

Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber (48,3%), Schüttelfrost (31,3%), Asthenie, Kopfschmerz.

Häufig: Müdigkeit, Zittern, Tumorschmerzen, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungssyndrom,

peripheres Ödem, faziales Ödem.

Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.

Untersuchungen

Sehr häufig: Abfall des IgG-Spiegels.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als der

zugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am

Menschen getestete Dosis von MabThera beträgt 5.000 mg (2.250 mg/m2) und wurde in einer

Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden

keine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.

Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine

engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

Drei Patienten in der MabThera subkutan Studie SABRINA (BO22334) erhielten unbeabsichtigt bis

maximal 2780 mg der subkutanen Verabreichungsform auf intravenösem Weg, ohne dass es zu

schädlichen Auswirkungen kam. Patienten, bei denen es zu einer Überdosis oder einem

Medikationsfehler nach MabThera subkutan kommt, sollten sorgfältig beobachtet werden.

Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten

Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC02

Wirkungsmechanismus

Rituximab ist ein monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das

Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf prä-B- und auf reifen B-Lymphozyten

lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen

oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-

Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht

internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies

Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen

Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensität der CD20 Expression auf den malignen

Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.

Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse.

Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie

eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose. Schliesslich

haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-

Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert.

Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-

Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von

12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden, obwohl

dieses bei manchen Patienten länger dauern könnte. Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden

bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA)

wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit

Subkutane Verabreichungsform BO22334 (SABRINA)

Zuvor unbehandeltes Follikuläres Non-Hodgkin Lymphom

Eine zweistufige internationale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Phase 3 - Studie

wurde an Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom durchgeführt, um die Nicht-

Inferiorität des pharmakokinetischen Profils sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera

subkutan in Kombination mit CHOP oder CVP versus MabThera i.v. in Kombination with CHOP

oder CVP gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit MabThera zu untersuchen.

Das Ziel der ersten Stufe war die Festlegung der subkutanen Dosis von MabThera subkutan, die im

Vergleich zu MabThera i.v. zu vergleichbaren Talspiegeln (Ctrough) im Serum von Rituximab führt,

bei dreiwöchentlicher Gabe im Laufe von acht Zyklen als Teil der Induktionsbehandlung. In Stufe 1

wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=127) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL)

Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen. Die Patienten, bei denen bis zum Ende der Induktionstherapie ein

Ansprechen beobachtet wurde, erhielten alle acht Wochen im Laufe von 24 Monaten eine

Erhaltungstherapie mit jener Darreichungsform (intravenös oder subkutan), die bei der

Induktionstherapie verwendet wurde.

Das Ziel von Stufe 2 war die Generierung zusätzlicher Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit für

MabThera subkutan im Vergleich zu MabThera i.v unter Anwendung der in Stufe 1 festgelegten

subkutanen Dosis von 1400 mg. In Stufe 2 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=283) mit CD20-

positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen.

Das allgemeine Studiendesign war in den Stufen 1 und 2 identisch und Patienten wurden in eine der

beiden folgenden Behandlungsgruppen randomisiert:

·MabThera subkutan behandelte Gruppe (n=205): erster Zyklus MabThera i.v. plus 7 Zyklen

MabThera subkutan in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3

Wochen. MabThera i.v. wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. MabThera

subkutan kam in einer Fixdosis von 1400 mg zur Anwendung. Patienten, die bis zum Ende der

Induktionstherapie zumindest ein teilweises Ansprechen (PR) erreichten, wurde anschliessend im

Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera subkutan einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate

verabreicht.

·MabThera i.v. behandelte Gruppe(n=205): 8 Zyklen MabThera i.v. in Kombination mit bis zu 8

Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. i.v. MabThera wurde in der Standarddosis

von 375 mg/m2 angewendet. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein PR

erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera i.v. einmal alle 8

Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.

Die Gesamtansprechrate (ORR: vollständiges Ansprechen [CR], unbestätigtes vollständiges

Ansprechen [CRu] und teilweises Ansprechen [PR]) am Ende der Induktionstherapie wurde aufgrund

des vom Prüfarzt beurteilten Ansprechens in der ITT-Population berechnet und basierte auf den

gepoolten Daten aus Stufe 1 und 2. Darüber hinaus analysiert wurden die ORR und die Rate des

vollständigen Ansprechens (CRR: CR und CRu) am Ende der Erhaltungstherapie sowie auf den

Zeitraum bis zu einem Ereignis bezogene Endpunkte (progressionsfreies Überleben [PFS] und

Gesamtüberleben [OS]).

PFS (progressionsfreies Überleben) und OS (Gesamtüberleben) in realen Zahlen

Zum klinischen Cut-Off-Datum für diese Analyse (11. Januar 2016) war in einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten bei 107/410 Patienten (26%) ein PFS-Ereignis eingetreten

(Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache): 57/205 Patienten (27,8%) im mit

Rituximab i.v. und 50/205 Patienten (24,4%) im mit Rituximab s.c. behandelten Arm. Bei den

meisten Ereignissen handelte es sich um eine Progression/ein Rezidiv.

Zum Zeitpunkt der Analyse waren 36 Todesfälle eingetreten: 20 (9,8%) im Rituximab-i.v.-Arm und

16 (7,8%) im Rituximab-s.c.-Arm.

Die PFS- und OS-Ergebnisse waren unter MabThera i.v. und MabThera s.c. vergleichbar.

ORR (Gesamtansprechrate) in der Erhaltungstherapie

Das Gesamtansprechen am Ende des Erhaltungszeitraums wurde für diejenigen Patienten

ausgewertet, die in die Erhaltungsphase eingetreten waren und mindestens einen Zyklus der

Erhaltungstherapie in Zyklus 9–20 erhielten. Die Punktschätzer für die Gesamtansprechrate betrugen

78,1% (95%-KI 71,3, 83,9) für MabThera i.v. und 77,9% (95%-KI 71,0, 83,9) für MabThera s.c.. Für

ein vollständiges Ansprechen betrugen die Punktschätzer 56,2% (95%-KI 48,6, 63,6) im MabThera-

i.v.-Arm und 50,6% (95%-KI 42,9, 58,3) im MabThera-s.c.-Arm.

In der gepoolten Analyse von 410 Patienten betrugen die Punktschätzungen für die

Gesamtansprechrate in den Behandlungsarmen mit MabThera i.v. bzw. s.c. 84.4% (95% KI: 78.7;

89.1) respektive 83.4% (95% KI: 77.6; 88.2). Die Punktschätzungen für das komplette Ansprechen

betrugen 31.7% (95% KI: 25.4; 38.6) respektive 32.7% (95% KI: 26.3; 39.6) in den i.v. resp. s.c.

Behandlungsarmen. Explorative Analysen zeigten, dass die Ansprechraten in Subgruppen nach KOF,

Chemotherapie und Geschlecht nicht beobachtbar von der ITT-Population abwichen.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) – BO25341 (SAWYER)

Eine zweiteilige, multizentrische, randomisierte, offene Parallelgruppenstudie der Phase Ib wurde bei

Patienten mit zuvor unbehandelter CLL durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit des

pharmakokinetischen Profils sowie der Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera subkutan in

Kombination mit einer Chemotherapie zu untersuchen.

Ziel von Teil 1 war es, eine Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera zu wählen, die

im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform von MabThera zu ähnlichen Rituximab-

Serumtalspiegeln (Ctrough) führt. Zuvor unbehandelte CLL-Patienten (n = 64) wurden zu einem

beliebigen Zeitpunkt (vor Zyklus 5) ihrer Behandlung mit MabThera i.v. in Kombination mit

Chemotherapie in die Studie aufgenommen. Für Teil 2 der Studie wurde die Fixdosis von 1600 mg

von MabThera subkutan gewählt.

Ziel von Teil 2 war es, die Nichtunterlegenheit der gewählten Dosierung von 1600 mg MabThera

subkutan hinsichtlich der beobachteten Rituximab-Talspiegel im Vergleich zu der als Referenz

dienenden intravenösen Dosierung von MabThera nachzuweisen.

Zuvor unbehandelte CLL-Patienten (n=176) wurden randomisiert den folgenden zwei

Behandlungsgruppen zugewiesen:

·Mit MabThera subkutan behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m2 in

Kombination mit einer Chemotherapie plus nachfolgende Zyklen (Zyklus 2 bis 6) mit MabThera

subkutan 1600 mg in Kombination mit einer Chemotherapie.

·Mit MabThera i.v. behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m2 in

Kombination mit einer Chemotherapie, gefolgt von bis zu fünf Zyklen MabThera i.v. 500 mg/m2 in

Kombination mit einer Chemotherapie.

Bei der Randomisierung wurden keine Patienten mit del(17)p dem s.c.-Arm der SAWYER-Studie

zugeteilt.

Die Ansprechraten waren für die MabThera i.v. und subkutan Gruppen ähnlich: Die

Gesamtansprechrate betrug in der Gruppe mit intravenöser Verabreichung 80,7% (KI95%:

70,9; 88,3) und in der Gruppe mit subkutaner Verabreichung 85,2% (KI95%: 76,1; 91,9).

Punktschätzungen der Rate vollständigen Ansprechens lagen in der Gruppe mit intravenöser

Verabreichung bei 33,0% (KI95%: 23,3; 43,8) und in der Gruppe mit subkutaner Verabreichung bei

26,1% (KI95%: 17,3; 36,6). Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass MabThera subkutan 1600 mg

ein ähnliches Nutzen-Risiko-Verhältnis wie MabThera i.v. 500 mg/m2 aufweist.

PFS (progressionsfreies Überleben) und OS (Gesamtüberleben) in realen Zahlen

Zum Auswertungsstichtag 8. April 2016 war in Teil 2 der SAWYER-Studie nach einer medianen

Nachbeobachtungsdauer von 36 Monaten bei 42/176 Patienten (24%) ein PFS-Ereignis eingetreten

(Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache): bei 23/88 Patienten (26,1%) im mit

Rituximab i.v. und bei 19/88 Patienten (21,6%) im mit Rituximab s.c. behandelten Arm. Bei den

meisten Ereignissen handelte es sich um eine Progression oder ein Rezidiv.

Zum Zeitpunkt der Analyse waren 19 Todesfälle eingetreten: bei 12/88 Patienten (13,6%) im mit

Rituximab-i.v. und bei 7/88 Patienten (8,0%) im mit Rituximab-s.c. behandelten Arm.

Die PFS- und OS-Ergebnisse waren bei MabThera i.v. und MabThera s.c. vergleichbar.

Immunogenität

Daten aus dem subkutanen Entwicklungsprogramm der subkutanen Darreichungsform deuten darauf

hin, dass die Bildung von anti-Rituximab Antikörpern (HACAs) nach s.c. Verabreichung derjenigen

vergleichbar ist, die nach intravenöser Applikation zu beobachten ist. In der SABRINA-Studie

(BO22334) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti-Rituximab-

Antikörpern in der s.c.-Gruppe niedrig und derjenigen in der i.v.-Gruppe ähnlich (1,5% i.v. vs 2%

s.c.). Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti- rHuPH20 -

Antikörpern war in der i.v.-Gruppe 8% verglichen mit 13% in der s.c.-Gruppe, und keiner der

Patienten mit positivem Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern hatte neutralisierende Antikörper.

Der Gesamtanteil von Patienten mit Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern blieb über die gesamte

Nachbeobachtungszeit in beiden Kohorten konstant.

In der SAWYER-Studie (BO25341) war die Inzidenz von durch die Behandlung

induzierten/verstärkten Anti-Rituximab-Antikörpern in den zwei Behandlungsarmen ähnlich; 6,7%

i.v. vs. 2,4% subkutan. Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierter/verstärkter Anti-

rHuPH20-Antikörper, nur gemessen im subkutan-Arm, betrug 10,6%. Keiner der Patienten, die

positiv auf Anti-rHuPH20-Antikörper getestet wurden, wurde positiv auf neutralisierende Antikörper

getestet.

Die klinische Relevanz der Ausbildung von anti-Rituximab oder anti-rHuPH20 Antikörpern im

Anschluss an eine Behandlung mit MabThera subkutan ist nicht bekannt. Das Vorhandensein von

Antikörpern gegen Rituximab oder rHuPH20 hatte in beiden Studien keine Auswirkungen auf

Wirksamkeit oder Sicherheit.

Pharmakokinetik

Absorption

SparkThera (BP22333)

MabThera subkutan (SC) wurde in einer Fixdosis von 1400 mg als einzelne subkutane Injektion in

der Erhaltungsphase gegeben, nach wenigstens einem Zyklus MabThera i.v in einer Dosis von 375

mg/m2, bei FL-Patienten, die vorgängig auf MabThera i.v. in der Induktion angesprochen hatten.

Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte im Zyklus

2 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der

geometrische Mittelwert betrug unter MabThera subkutan alle 2 Monate 32,2 µg/ml und unter

MabThera i.v. alle 2 Monate 25,9 µg/ml.

SABRINA (BO22334)

MabThera subkutan wurde subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg als s.c. Injektion in das

Abdomen in dreiwöchigen Intervallen verabreicht. Nicht vorbehandelte Patienten mit einem CD20+

FL vom Grad 1, 2 oder 3a wurden im Verhältnis 1:1 für eine Behandlung mit MabThera subkutan

(erster Zyklus MabThera i.v. gefolgt von 7 Zyklen mit MabThera subkutan) oder mit Mabthera i.v.

(8 Zyklen) in Kombination mit bis zu 8 Zyklen einer CHOP- oder CVP-Chemotherapie alle 3

Wochen als Bestandteil der Induktionstherapie randomisiert. Der prädiktive Mittelwert und der

prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte vor Dosisgabe im Zyklus 8 waren in der

MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert

betrug in der MabThera subkutan Gruppe 134,6 µg/ml und in der MabThera i.v.-Gruppe 83,1 µg/ml.

Die Modell-Schätzwerte des geometrischen Mittelwerts (CV) der AUCtau im Steady-State betrugen

für MabThera i.v. 3624 (0,22) µg/ml*Tag und für MabThera subkutan 5189 (0,31) µg/ml*Tag.

Die basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte Bioverfügbarkeit von

MabThera subkutan beträgt 71% (95%-KI: 70,0 – 72,1).

SAWYER (BO25341)

MabThera in der Fixdosis von 1600 mg wurde als subkutane Injektion in 4-wöchigen Abständen am

Abdomen verabreicht. Vorher unbehandelte Patienten mit CD20-positivem CLL wurden im

Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 6 Zyklen von MabThera subkutan (1. Zyklus

MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m2 gefolgt von 5 Zyklen von MabThera subkutan) oder

MabThera i.v. (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m2 gefolgt von 5 Zyklen von

MabThera i.v. in einer Dosis von 500 mg/m2) in Kombination mit bis zu 6 Zyklen von FC-

Chemotherapie, verabreicht alle 4 Wochen. Das geometrische Mittel der Ctrough-Werte in Zyklus 5

(vor der Dosierung in Zyklus 6) war in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera

i.v.-Gruppe (97,5 µg/ml vs. 61,5 µg/ml). Ähnlich war das geometrische Mittel der AUC-Werte in

Zyklus 6 in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (4088 µgTag/ml

vs. 3630 µgTag/ml).

Distribution

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder

mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie

erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene

Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,37 l.

SAWYER (BO25341)

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL, die eine einzelne oder

mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der

populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1)

4,65 l.

Elimination

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder

mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie

erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene

Schätzwert für die spezifische Clearance 0,535 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale

Eliminationshalbwertszeit von MabThera subkutan betrug 29,7 Tage (Spanne 9,9 bis 91,2 Tage).

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL (in der SAWYER Studie),

die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie

erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für die zeitabhängige Clearance 1,180 l/

Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera betrug rund

20 Tage.

Populations-PK-Analyse

Im Datenset der Abschlussanalyse von 403 Patienten, denen in den Studien BP22333 (277 Patienten)

oder BO22334 (126 Patienten) MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht wurde,

betrug das mittlere Körpergewicht 74,4 kg (Spanne 43,9 bis 130 kg) und die mittlere

Körperoberfläche 1,83 m2 (Spanne 1,34 bis 2,48 m2). Das mittlere Alter betrug 57,4 Jahre (Spanne

23 bis 87 Jahre). Zwischen den demographischen Merkmalen und den Laborparametern der beiden

Studien bestanden keine Unterschiede. Die B-Zell-Zahlen bei Studienbeginn waren jedoch in Studie

BP22333 deutlich niedriger als in Studie BO22334, da in die Studie BP22333 Patienten

aufgenommen wurden, die mindestens vier Zyklen MabThera i.v. in der Induktionsphase und

mindestens einen Zyklus MabThera i.v. in der Erhaltungsphase erhalten hatten, wohingegen die

Patienten der Studie BO22334 vor Eintritt in die Studie kein MabThera erhalten hatten. Daten zur

Tumorlast bei Studienbeginn waren nur von den Patienten der Studie BO22334 verfügbar.

Als wichtigste Kovariate wurde die KOF identifiziert. Alle Clearance- und Volumen-Parameter

nahmen mit der Körperoberfläche zu. Neben anderen Abhängigkeiten zu Kovariaten nahm das

zentrale Volumen mit dem Alter zu und die Absorptionsratenkonstante mit dem Alter (bei Patienten

über 60 Jahren) ab. Diese Altersabhängigkeiten hatten jedoch nur unwesentliche Veränderungen der

Exposition gegenüber MabThera zur Folge. Gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper wurden

nur bei 13 Patienten nachgewiesen und hatten keine klinisch relevanten Anstiege der Clearance zur

Folge.

Der Datensatz der Abschlussanalyse (der SAWYER Studie) umfasste 80 Patienten, denen zur

Behandlung einer CLL MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht worden war. Die

mittlere KOF betrug 1,91 m2 (Spanne 1,43 m2 – 2,40 m2).

Alle Clearance- und Volumen-Parameter nahmen mit der KOF zu.

Spezielle Populationen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf

die Pharmakokinetik von Rituximab.

Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

vor.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht untersucht. Die Kombination von MabThera und

Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.

Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Javaneraffen durchgeführt worden, denen Dosen von

bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50.

Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität

beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion

in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter

und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren

verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach

der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera enthält rekombinante humane Hyaluronidase

(rHuPH20), ein Enzym, welches zur Steigerung der Dispersion und Absorption von gleichzeitig

subkutan verabreichten Arzneimitteln verwendet wird. Das Auftreten einer systemischen Absorption

von rHuPH20 nach subkutaner Verabreichung ist unwahrscheinlich.

In embryofetalen Entwicklungsstudien an Mäusen führte rHuPH20 zu einem verringerten Gewicht

des Fetus und einem Anstieg der fötalen Mortalität bei systemischen Expositionen, die deutlich

höher waren als die menschliche therapeutische Exposition. Es gibt keinen Nachweis für eine

Dysmorphogenese (d.h. Teratogenese), aufgrund einer systemischen Exposition gegenüber

rHuPH20.

Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Rituximab oder rHuPH20 auf die Fertilität

wurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden

keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktionsorgane von männlichen oder weiblichen Tieren

beobachtet. Zusätzlich wurde keine Wirkung von rHuPH20 auf die Qualität der Spermien

festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen MabThera subkutan und polypropylenhaltigem oder

polycarbonathaltigem Spritzenmaterial oder Transfer- oder Injektionsnadeln aus rostfreiem Stahl

beobachtet.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Mögliche Auswirkungen auf den Impfschutz und auf diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis

von Antikörpern beruhen, wurden bisher nicht untersucht.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In einem Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton

aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aus mikrobiologischer Sicht, sollte das Präparat sofort angewendet werden. Im Falle einer nicht

sofortigen Anwendung sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen erfolgen. Die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor der

Anwendung fallen in die Verantwortung des Anwenders. Ein Zeitraum von 48 Stunden bei 2 °C -

8 °C und weitere 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht sollte normalerweise nicht

überschritten werden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

MabThera subkutan ist eine klare bis opalisierende, farblose bis gelbliche Flüssigkeit, die in sterilen,

pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur

Verfügung gestellt wird.

MabThera subkutan Lösung (sobald von der Durchstechflasche in die Spritze überführt) ist

physikalisch und chemisch für 48 Stunden bei 2 °C - 8 °C anschliessend 8 Stunden bei 30 °C in

indirektem Tageslicht stabil.

Die folgenden Punkte sollten beim Umgang mit und der Entsorgung von Spritzen und anderen

spitzen oder scharfen Medizinutensilien strikte Beachtung finden:

·Nadeln und Spritzen sollten nie mehrfach verwendet werden.

·Alle Nadeln und Spritzen müssen in einem durchstichsicheren Entsorgungsbehälter verwahrt

werden.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste nach den geltenden

lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65813 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflaschen zu 1400 mg/11,7 ml: 1 [A]

Durchstechflaschen zu 1600 mg/13,4 ml: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Mai 2018.

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