Losartop HCT 100 mg/25 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Losartan-Kalium, Hydrochlorothiazid
Verfügbar ab:
Mibe GmbH Arzneimittel
INN (Internationale Bezeichnung):
Losartan potassium, hydrochlorothiazide
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Losartan-Kalium 100.mg; Hydrochlorothiazid 25.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
70907.00.00

Fachinformation

BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

LosartopHCT50mg/12,5mgFilmtabletten

LosartopHCT100mg/25mgFilmtabletten

2.QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

LosartopHCT50mg/12,5mgFilmtabletten

JedeTabletteenthältalsWirkstoffe50mgLosartan(alsKaliumsalz)und12,5mgHydrochlorothiazid

(HCT).

LosartopHCT100mg/25mgFilmtabletten

JedeTabletteenthältalsWirkstoffe100mgLosartan(alsKaliumsalz)und25mgHydrochlorothiazid

(HCT).

SonstigeBestandteile:

LosartopHCT50mg/12,5mgFilmtabletten

JedeTabletteenthält155,00mgLactose-Monohydrat.

LosartopHCT100mg/25mgFilmtabletten

JedeTabletteenthält310,00mgLactose-Monohydrat.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

LosartopHCT50mg/12,5mgFilmtabletten

Gelbe,länglicheFilmtablettenmiteinseitigerBruchrille.

DieBruchrilledientnurzumTeilenderTablettefüreinerleichtertesSchluckenundnichtzum

AufteileningleicheDosen.

LosartopHCT100mg/25mgFilmtabletten

Gelbe,rundeFilmtablettenmiteinseitigerBruchrille.

DieBruchrilledientnurzumTeilenderTablettefüreinerleichtertesSchluckenundnichtzum

AufteileningleicheDosen.

4.KLINISCHEANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

LosartopHCTistzurBehandlungvonessenziellemBluthochdruckindiziertbeiPatienten,beidenen

derBluthochdruckmitLosartanoderHydrochlorothiazidalleinenichtausreichendeingestelltwerden

kann.

4.2Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

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LosartopHCTkannmitanderenAntihypertonikaangewendetwerden.

LosartopHCTTablettensolltenmiteinemGlasWassereingenommenwerden.

LosartopHCTkannunabhängigvondenMahlzeiteneingenommenwerden.

Hypertonie

Losartan/HCTdientnichtzurAnfangsbehandlung,sondernistfürPatientenbestimmt,deren

BluthochdruckmitLosartan-KaliumoderHydrochlorothiazidalleinenichtentsprechendeingestellt

werdenkann.

EswirdempfohleneineindividuelleDosiseinstellungmitdenEinzelsubstanzen(Losartanund

Hydrochlorothiazid)vorzunehmen.

Wennklinischvertretbar,kannbeiPatientenmitunzureichenderBlutdruckkontrolleeinedirekte

UmstellungvonderMonotherapieaufdiefixeKombinationinErwägunggezogenwerden.

DieüblicheErhaltungsdosisvonLosartopHCTbeträgteinmaltäglicheineTabletteLosartopHCT50

mg/12,5mg(50mgLosartan/12,5mgHCT).BeiPatienten,dienichtausreichendaufLosartopHCT

50mg/12,5mgansprechen,kanndieDosisaufeinmaltäglicheineTabletteLosartopHCT100mg/25

mg(100mgLosartan/25mgHCT)erhöhtwerden.DiemaximaleDosisisteineTabletteLosartop

HCT100mg/25mgeinmaltäglich.

ImAllgemeinentrittdieblutdrucksenkendeWirkunginnerhalbvondreibisvierWochennach

Therapiebeginnein.

AnwendungbeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktionundHämodialysepatienten

BeiPatientenmiteinermäßigeingeschränktenNierenfunktion(d.h.einerKreatinin-Clearancevon

30-50ml/min)istkeineAnpassungderAnfangsdosiserforderlich.Losartan/Hydrochlorothiazid

TablettensindnichtfürPatientenunterHämodialyseempfohlen.Losartan/HCTTablettendürfennicht

beiPatientenmitstarkeingeschränkterNierenfunktion(d.h.einerKreatinin-Clearance<30ml/min)

angewendetwerden(sieheAbschnitt4.3).

AnwendungbeiPatientenmitintravaskuläremFlüssigkeitsverlust

EinFlüssigkeits-und/oderNatriumverlustistvorderGabevonLosartan/HCTTabletten

auszugleichen.

AnwendungbeiPatientenmiteingeschränkterLeberfunktion

Losartan/HCTistbeiPatientenmitschwererLeberinsuffizienzkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3)

AnwendungbeiälterenPatienten

EineDosisanpassungbeiälterenPatientenistnormalerweisenichtnotwendig.

AnwendungbeiKindernundJugendlichen(unter18Jahre)

EsgibtkeineErfahrungenbeiKindernundJugendlichen.DeshalbsolltenLosartan/HCTTabletten

KindernundJugendlichennichtgegebenwerden

4.3Gegenanzeigen

− ÜberempfindlichkeitgegenLosartan,Sulfonamid-Derivate(wieHydrochlorothiazid)odereinender

sonstigenBestandteile

− TherapieresistenteHypokaliämieoderHyperkalziämie

− SchwereEinschränkungderLeberfunktion,CholestaseundobstruktiveErkrankungender

Gallenwege

− TherapierefraktäreHyponatriämie

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− SymptomatischeHyperurikämie/Gicht

− ZweitesunddrittesTrimenonderSchwangerschaft(sieheAbschnitte4.4und4.6).

− Stillzeit(sieheAbschnitt4.6)

− SchwereEinschränkungderNierenfunktion(Creatinin-Clearance<30ml/min)

− Anurie

4.4BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

Losartan

Angioödem

PatientenmiteinemAngioödem(SchwellungvonGesicht,Lippen,Rachenund/oderZunge)inder

Vorgeschichtesindengmaschigzuüberwachen(sieheAbschnitt4.8).

HypotonieundintravasalerFlüssigkeitsverlust

EinesymptomatischeHypotonie,insbesonderenachdererstenEinnahmeodernachErhöhungder

Dosis,kannbeiPatientenmitFlüssigkeitsverlustund/oderSalzverlustdurchforcierteDiureseoder

hochdosierteDiuretika-Therapie,salzarmeDiät,DurchfalloderErbrechenauftreten.DieseZustände

solltenvorderGabevonLosartopHCTTablettenausgeglichenwerden(sieheAbschnitte4.2und4.3).

StörungendesElektrolythaushalts

BeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktionmitoderohneDiabetesmellitusliegthäufigein

Elektrolytungleichgewichtvor,dasausgeglichenwerdensollte.DeshalbsolltendieSerum-

KaliumspiegelundKreatinin-Clearance-Werteengmaschigüberwachtwerden;besondersPatienten

mitHerzinsuffizienzundeinerKreatinin-Clearancezwischen30-50ml/minsolltenengmaschig

überwachtwerden.DiegleichzeitigeAnwendungvonkaliumsparendenDiuretika,

KaliumergänzungsmittelnundkaliumhaltigenSalzersatzmitLosartanwirdnichtempfohlen(siehe

Abschnitt4.5).

Leberfunktionsstörungen

AufGrundlagevonpharmakokinetischenDaten,diezeigen,dasseszueinersignifikantenErhöhung

derPlasmakonzentrationvonLosartanbeiPatientenmitLeberzirrhosekommt,sollteLosartopHCT

beiPatientenmitleichtodermäßigeingeschränkterLeberfunktioninderVorgeschichtemitVorsicht

eingesetztwerden.EsgibtkeinetherapeutischeErfahrungmitLosartanbeiPatientenmitschwerer

Leberfunktionseinschränkung.DaheristLosartopHCTbeiPatientenmitschwerer

Leberfunktionseinschränkungkontraindiziert(sieheAbschnitte4.2,4.3und5.2).

Nierenfunktionsstörungen

AufGrundderHemmungdesRenin-Angiotensin-SystemswurdeüberVeränderungender

NierenfunktioneinschließlichNierenversagenberichtet(vorallembeiPatienten,derenNierenfunktion

abhängigvomRenin-Angiotensin-Aldosteron-Systemist,wiebeischwererHerzinsuffizienzoder

einervorbestehendenNierenfunktionsstörung).WiebeianderenArzneimitteln,diedasRenin-

Angiotensin-Aldosteron-Systembeeinflussen,wurdebeiPatientenmitbilateraler

NierenarterienstenoseodereinerArterienstenosebeiEinzelniereeinAnstiegvonBlut-Harnstoffund

Serum-Kreatininbeobachtet;dieseVeränderungenderNierenfunktionkönnennachBeendigungder

Therapiereversibelsein.LosartansolltebeiPatientenmitbilateralerNierenarterienstenoseoder

NierenarterienstenosebeiEinzelnieremitVorsichteingesetztwerden.

Nierentransplantation

EsgibtkeineErfahrungenbeiPatientenmitkürzlicherfolgterNierentransplantation.

PrimärerHyperaldosteronismus

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PatientenmitprimäremHyperaldosteronismussprechenimAllgemeinennichtaufAntihypertonikaan,

dieübereineInhibitiondesRenin-Angiotensin-Systemswirken.DaherwirddieAnwendungvon

LosartopHCTnichtempfohlen.

KoronareHerzerkrankungundzerebrovaskuläreErkrankung

WiemitjederantihypertensivenTherapiekanneineübermäßigeBlutdrucksenkungbeiPatientenmit

ischämischerkardiovaskulärerundzerebrovaskulärerErkrankungeinenMyokardinfarktoder

SchlaganfallzurFolgehaben.

Herzinsuffizienz

BeiherzinsuffizientenPatienten,mitoderohneNierenfunktionsstörungbesteht,wiebeianderen

Arzneimitteln,diedasRenin-Angiotensin-Systembeeinflussen,dasRisikoeinesstarkenarteriellen

Blutdruckabfallsundeiner(oftakuten)BeinträchtigungderNierenfunktion.

Aorten-undMitralklappenstenose,obstruktivehypertropheKardiomyopathie

WiemitanderenVasodilatatorenistbeiPatientenmitAorten-oderMitralklappenstenoseoder

obstruktiverhypertropherKardiomyopathiebesondereVorsichtgeboten.

EthnischeUnterschiede

WiebeiACE-Hemmernbeobachtet,sindLosartanundandereAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

beiPatientenmitschwarzerHautfarbeoffensichtlichwenigerwirksaminderBlutdrucksenkungalsbei

Patientennicht-schwarzerHautfarbe.

MöglicherweiseliegtdasaneinerhöherenPrävalenzniedrigerRenin-SpiegelinderPopulationvon

HypertonikernmitschwarzerHautfarbe.

Schwangerschaft

EineTherapiemitLosartopHCTsolltewährendeinerSchwangerschaftnichteingeleitetwerden.

Patientinnen,dieeineSchwangerschaftplanen,solltenaufalternativeblutdrucksenkendeTherapien

miteinembewährtenSicherheitsprofilzurAnwendunginderSchwangerschaftumgestelltwerden,es

seidenn,dassdieFortführungeinerLosartan/HCT-Therapiealsunbedingterforderlicherachtetwird.

WirdeineSchwangerschaftdiagnostiziert,solltedieLosartopHCT-Therapieumgehendbeendet

werden,undfallsangezeigt,sollteeinealternativeTherapieeingeleitetwerden(sieheAbschnitte4.3

und4.6).

Hydrochlorothiazid

HypotonieundElektrolyt-/Flüssigkeitsungleichgewicht

WiebeijederantihypertensivenTherapiekannesbeieinigenPatientenzueinemsymptomatischen

Blutdruckabfallkommen.PatientensolltenhinsichtlichklinischerAnzeicheneinesFlüssigkeits-oder

Elektrolytverlustsbeobachtetwerden,wiez.B.Flüssigkeitsverlust,Hyponatriämie,hypochlorämische

Alkalose,HypomagnesiämieoderHypokaliämie,diebeizusätzlichemDurchfalloderErbrechen

auftretenkönnen.RegelmäßigeBestimmungenderElektrolyteimSerumsollteninangemessenen

zeitlichenAbständenbeisolchenPatientendurchgeführtwerden.BeiheissemWetterkannbei

PatientenmitÖdemeneineVerdünnungshyponatriämieauftreten.

MetabolischeundendokrineEffekte

EineThiazid-TherapiekanndieGlucose-Toleranzbeeinträchtigen.EineDosisanpassungder

AntidiabetikaeinschließlichInsulinkannerforderlichsein(sieheAbschnitt4.5).EinlatenterDiabetes

mellituskannunterThiazid-Therapiemanifestwerden.

ThiazidekönnenzueinerErniedrigungderKalziumausscheidungüberdenUrinundzueiner

vorübergehendengeringenErhöhungdesSerum-Kalziumsführen.EineausgeprägteHyperkalziämie

kanneinHinweisaufeineunerkannteNebenschilddrüsenüberfunktionsein.

BevorNebenschilddrüsenfunktionstestsduchgeführtwerden,solltenThiazideabgesetztwerden.

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UntereinerDiuretikabehandlungmitThiazidenkanneszueinerErhöhungderCholesterin-und

Triglyzerid-Wertekommen.

EineThiazid-TherapiekannbeieinigenPatienteneineHyperurikämieund/oderGichtverursachen.Da

LosartandenHarnsäuregehaltreduziert,kanndieKombinationvonLosartanundHydrochlorothiazid

diedurchDiuretikainduzierteHyperurikämieabschwächen.

Leberfunktionsstörungen

BeiPatientenmiteingeschränkterLeberfunktionodereinerprogressivenLebererkrankungsollten

ThiazidemitVorsichtangewendetwerden,dasieeineintrahepatischeCholestaseverursachenkönnen

unddakleineVeränderungendesFlüssigkeits-undElektrolythaushaltszumhepatischenKomaführen

können.LosartopHCTistbeiPatientenmitschwererLeberfunktionsstörungkontraindiziert(siehe

Abschnitte4.3und5.2).

Sonstiges

BeiPatientenunterThiazidenkanneszuÜberempfindlichkeitsreaktionenkommen,unabhängig

davon,obeineAllergieodereinBronchialasthmainderVorgeschichtebekanntistodernicht.Unter

derAnwendungvonThiazidenwurdeübereineExazerbationoderAktivierungeinessystemischen

Lupuserythematodesberichtet.

AuswirkungenbeiFehlgebrauchzuDopingzwecken

DieAnwendungvonLosartopHCTkannbeiDopingkontrollenzupositivenErgebnissenführen.Die

gesundheitlichenFolgenderAnwendungvonLosartopHCTalsDopingmittelkönnennichtabgesehen

werden,schwerwiegendeGesundheitsgefährdungensindnichtauszuschließen.

SonstigeBestandteile

PatientenmitderseltenenhereditärenGalactose-Intoleranz,Lactase-MangeloderGlucose-Galactose-

MalabsorptionsolltendiesesArzneimittelnichteinnehmen(sieheAbschnitt6.1).

4.5WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

Losartan

Eswurdeberichtet,dassRifampicinundFluconazoldiePlasmakonzentrationdesaktivenMetaboliten

verringern.DieklinischeBedeutungdieserWirkungistunbekannt.

WiebeianderenArzneimitteln,dieAngiotensinIIoderseineWirkungenhemmen,kanndie

gleichzeitigeGabevonkaliumsparendenDiuretika(z.B.Spironolacton,Triamteren,Amilorid)von

Kalium-oderkaliumhaltigenSalzergänzungsmitteln,zueinemAnstiegderSerum-Kalium-

Konzentrationführen.EineKomedikationistnichtratsam.

WiebeianderenArzneimitteln,diedieNatriumausscheidungbeeinflussen,kanndie

Lithiumausscheidungreduziertwerden.DeshalbsollteeinesorgfältigeÜberwachungdesSerum-

Lithium-SpiegelsbeigleichzeitigerAnwendungvonLithiumsalzenmitAngiotensin-II-Rezeptor-

Antagonistenstattfinden.

WennAngiotensin-II-Rezeptor-AntagonistenundnichtsteroidaleAntirheumatika(NSAR;d.h.COX-

2-Hemmer,AcetylsalicylsäureinantiinflammatorischerDosierungundnicht-selektiveNSAR)

gleichzeitigangewendetwerden,kanndieantihypertensiveWirkungabgeschwächtwerden.Besonders

beiPatientenmitbestehenderEinschränkungderNierenfunktionkanndiegleichzeitigeAnwendung

vonAngiotensin-II-Rezeptor-AntagonistenmitNSARzueinemerhöhtemRisikoeinerweiteren

VerschlechterungderNierenfunktion,einschließlicheinesmöglichenakutenNierenversagensund

einesAnstiegsdesSerum-Kaliumsführen.

DieseKombinationensolltenmitVorsichtbesondersbeiälterenPatientenangewendetwerden.

DiePatientensolltenausreichendhydriertsein,eineÜberwachungderNierenfunktionnachBeginn

derKombinationstherapiesowieinregelmäßigenZeitabständendanachsollteinErwägunggezogen

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werden.

BeiPatientenmitbestehenderEinschränkungderNierenfunktion,diemitnichtsteroidalen

AntirheumatikaeinschließlichselektiverCyclooxygenase-2-Hemmer,behandeltwerden,kanndie

gleichzeitigeAnwendungvonAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonistenzueinerweiteren

VerschlechterungderNierenfunktionführen.DieseVeränderungenderNierenfunktionkönnennach

AbsetzenderTherapiereversibelsein.

AndereeineHypotonieverursachendeSubstanzenwietrizyklischeAntidepressiva,Antipsychotika,

Baclofen,Amifostin:

GleichzeitigeAnwendungmitdiesenArzneimitteln,derenHaupt-oderNebenwirkungdie

Blutdrucksenkungist,kanndasRisikoeinerHypotonieerhöhen.

Hydrochlorothiazid

BeigleichzeitigerGabederfolgendenArzneimittelmitThiazid-Diuretikakanneszu

Wechselwirkungenkommen:

Alkohol,Barbiturate,NarkotikaoderAntdepressiva:

EineVerstärkungeinerorthostatischenHypotoniekannauftreten.

Antidiabetika(oraleArzneimittelundInsulin):

DieBehandlungmitThiazidenkanndieGlucosetoleranzbeeinflussen.EineDosisanpassungdes

Antidiabetikumskannerforderlichsein.MetforminsollteaufgrunddesRisikoseinerLaktatazidose

durcheinedurchHCTverursachtemöglicheBeeinträchtigungderNierenfunktionmitVorsicht

angewendetwerden.

AndereantihypertensiveArzneimittel:

AdditiverEffekt.

ColestyraminundColestipolharze:

BeigleichzeitigerGabevonanionischenAustauscherharzenwirddieResorptionvon

Hydrochlorothiazidgestört.EinzeldosenvonentwederColestyramin-oderColestipolharzenbinden

HydrochlorothiazidundverminderndessenResorptionausdemGastrointestinaltraktumbiszu85%

bzw.43%.

Kortikosteroide,ACTH:

VerstärkterElektrolytverlust,vorallemHypokaliämie.

BlutdrucksteigerndeAmine(z.B.Adrenalin):

MöglicherweisevermindertesAnsprechenaufblutdrucksteigerndeAmine,abernichtineinem

Ausmaß,dasderenAnwendungausschließenwürde.

Nicht-depolarisierendeMuskelrelaxanzien(z.B.Tubocurarin):

MöglicheWirkungsverstärkungderMuskelrelaxanzien.

Lithium:

DiuretischeArzneimittelreduzierendierenaleClearancevonLithiumunderhöhendadurchstarkdas

RisikofüreineLithium-Toxizität;einegleichzeitigeGabewirdnichtempfohlen.

ArzneimittelzurBehandlungderGicht(Probenecid,Sulfinpyrazon,undAllopurinol):

EineDosisanpassungderurikosischenArzneimittelkannnotwendigsein,daHydrochlorothiazidden

SpiegelderSerum-Harnsäureanhebenkann.EineErhöhungderDosisvonProbenecidoder

Sulfinpyrazonkannnotwendigsein.DieKoadministrationvonThiazidenkanndieInzidenzvon

ÜberempfindlichkeitsreaktionenaufAllopurinolerhöhen.

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Anticholinergika(z.B.Atropin,Biperidin):

DurchabnehmendegastroinstestinaleMotilitätundEntleerungsratedesMagenswirddie

BioverfügbarkeitderDiuretikavomThiazid-Typerhöht.

Zytostatika(z.B.Cyclophosphamid,Methotrexat):

ThiazidekönnendierenaleExkretionvonZytostatikareduzierenundsoderenmyelosuppressive

Effekteverstärken.

Salizylate:

UnterhohenDosenvonSalizylatenkannHydrochlorothiaziddietoxischenEffektederSalizylateauf

daszentraleNervensystemerhöhen.

Methyldopa:

EsgabvereinzelteBerichteüberdasAuftreteneinerhämolytischenAnämieuntergleichzeitiger

AnwendungvonHydrochlorothiazidundMethyldopa.

Cyclosporin:

GleichzeitigeAnwendungmitCyclosporinkanndasRisikoeinerHyperurikämieundgichtähnlicher

Komplikationenerhöhen.

Digitalisglykoside:

Thiazid-induzierteHypokaliämieoderHypomagnesiämiekanndasAuftretenvonDigitalis-induzierten

Herzrhythmusstörungenbegünstigen.

Arzneimittel,diedurchSchwankungendesSerum-Kaliumsbeeinflusstwerden:

RegelmäßigesÜberwachendesSerum-KaliumsunddesEKGswirdbeiGabevon

Losartan/HydrochlorothiazidmitArzneimitteln,diedurchSchwankungendesSerum-Kaliums

beeinflusstwerden(z.B.DigitalisglykosideundAntiarrhythmika)sowiemitdenfolgendenTorsades

dePointes(ventrikuläreTachykardie)induzierendenArzneimitteln(einschl.einigerAntiarrhythmika)

empfohlen,daHypokaliämiealsprädisponierenderFaktorfürTorsadesdePointes(ventrikuläre

Tachykardie)gilt:

− KlasseIaAntiarrythmika(z.B.Chinidin,Hydrochinidin,Disopyramid).

− KlasseIIIAntiarrythmika(z.B.Amiodaron,Sotalol,Dofetilid,Ibutilid).

− EinigeAntipsychotika(z.B.Thioridazin,Chlorpromazin,Levomepromazin,Trifluoperazin,

Cyamemazin,Sulpirid,Sultoprid,Amisulprid,Tiaprid,Pimozid,Haloperidol,Droperidol).

− Andere(z.B.Bepridil,Cisaprid,Diphemanil,ErythromycinalsintravenöseAnwendung,

Halofantrin,Mizolastin,Pentamidin,Terfenadin,VincaminalsintravenöseAnwendung).

Kalziumsalze:

ThiaziddiuretikakönnendieSerum-Kalzium-SpiegelaufgrundverminderterExkretionerhöhen.

WennKalziumersatzmittelverordnetwerdenmüssen,solltederSerum-Kalzium-Spiegelüberwacht

unddieKalziumdosierungentsprechendangepasstwerden.

Arzneimittel/Labor-Test-Wechselwirkungen:

WegenihrerWirkungaufdenKalzium-StoffwechselkönnenThiazide

Nebenschilddrüsenfunktionstestsbeeinflussen.

Carbamazepin:

RisikoeinersymptomatischenHyponatriämie.KlinischeÜberwachungunddieÜberwachungder

biologischenFunktionenisterforderlich.

IodhaltigeKontrastmittel:

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ImFalleeinerDiuretika-induziertenDehydrierungbestehteinerhöhtesRisikoeinesakuten

Nierenversagens,besondersbeihohenDosendesiodhaltigenMittels.

DiePatientensolltenvorderAnwendungrehydriertwerden.

AmphotericinB(parenteral),Kortikosteroide,ACTHoderstimulierendeLaxanzien:

HydrochlorothiazidkanndasElektrolytungleichgewichtintensivieren,insbesondereeine

Hypokaliämie.

4.6SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

DieAnwendungvonLosartopHCTim1.TrimenonderSchwangerschaftwirdnichtempfohlen(siehe

Abschnitt4.4).DieAnwendungvonLosartopHCTim2.und3.TrimenonderSchwangerschaftist

kontraindiziert(sieheAbschnitte4.3und4.4).

EpidemiologischeDatenzumteratogenenRisikonachExpositionmiteinemACE-Hemmerwährend

des1.TrimenonsderSchwangerschaftsindbishernichtaussagekräftig,jedochkanneingeringfügig

erhöhtesRisikonichtausgeschlossenwerden.SolangekeinekontrolliertenepidemiologischenDaten

zumRisikomitAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonistenvorhandensind,istnichtauszuschließen,dass

beidieserArzneimittelklasseähnlicheRisikenexistieren.Patientinnen,dieeineSchwangerschaft

planen,solltenaufalternativeblutdrucksenkendeTherapienmiteinembewährtenSicherheitsprofilzur

AnwendunginderSchwangerschaftumgestelltwerden,esseidenn,dassdieFortführungeiner

TherapiemitAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonistenalsunbedingterforderlicherachtetwird.Wird

eineSchwangerschaftdiagnostiziert,solltedieLosartopHCT-Therapieumgehendbeendetwerden,

undfallsangezeigt,sollteeinealternativeTherapieeingeleitetwerden.

EineLosartopHCT-Expositionim2.und3.TrimenonführtbeimMenschenbekanntermaßenzu

fetotoxischenEffekten(VerschlechterungderNierenfunktion,Oligohydramnion,verlangsamte

OssifikationderSchädelknochen)undzutoxischenEffektenbeimNeugeborenen(Nierenversagen,

Hypotonie,Hyperkaliämie;sieheAbschnitt5.3"PräklinischeDatenzurSicherheit").

Sollteesabdem2.TrimenoneinerSchwangerschaftzueinerLosartopHCT-Expositiongekommen

sein,solltenUltraschalluntersuchungenzurKontrollederNierenfunktionunddesSchädels

durchgeführtwerden.

Neugeborene,derenMütterLosartopHCTeingenommenhaben,solltenengmaschighinsichtlich

einerHypotonieüberwachtwerden(sieheAbschnitte4.3und4.4).

HydrochlorothiazidkannsowohldasPlasmavolumenalsauchdieuteroplazentaleDurchblutung

reduzieren.ThiazidesindplazentagängigundlassensichimBlutderNabelschnurnachweisen.Sie

könnenStörungendesfetalenElektrolythaushaltsundmöglicherweiseandereReaktionenverursachen,

diebeiErwachsenenbeobachtetwerden.FällevonThrombozytopeniebeiNeugeborenensowiefetaler

oderneonatalerIkteruswurdennachBehandlungderMuttermitThiazidenberichtet.

Stillzeit

Esistnichtbekannt,obLosartanindiemenschlicheMuttermilchübergeht.BeiRattengehtLosartan

jedochindieMilchüber.ThiazidegehenindiemenschlicheMuttermilchüberundkönnendie

Milchproduktionhemmen.AufgrundmöglicherschädlicherWirkungenaufdenSäuglingistdie

AnwendungvonLosartopHCTwährendderStillzeitkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3).

4.7AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum

BedienenvonMaschinendurchgeführt.AllerdingsistbeiaktiverTeilnahmeamStraßenverkehroder

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BedienenvonMaschinenzuberücksichtigen,dassuntereinerantihypertensivenTherapiegelegentlich

SchwindeloderMüdigkeitauftretenkönnen,insbesonderebeiBehandlungsbeginnoder

Dosiserhöhung.

4.8Nebenwirkungen

DieuntenaufgeführtenNebenwirkungenwurdenentsprechendSystem-Organ-KlasseundHäufigkeit

nachfolgenderDefinitiongruppiert:

Sehrhäufig:≥1/10

Häufig:≥1/100bis<1/10

Gelegentlich:≥1/1.000bis<1/100

Selten:≥1/10.000bis<1/1.000

Sehrselten:≤1/10.000

Nichtbekannt:≤1/10.000

(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar)

InklinischenStudienmitLosartan-KaliumundHydrochlorothiazidwurdenkeinebesonderen

NebenwirkungenfürdieseArzneimittelkombinationbeobachtet.DieaufgetretenenNebenwirkungen

warenaufjenebeschränkt,überdiebereitsunterLosartan-Kaliumund/oderHydrochlorothiazid

beobachtetwurden.

InkontrolliertenklinischenStudienbeiessenziellerHypertoniewarSchwindeldieeinzige

Nebenwirkung,diemiteinerInzidenzvon1%undmehrhäufigerbeiPatientenderLosartan-

Kalium/Hydrochlorothiazid-GruppealsderPlazebo-Gruppeauftrat.

NebendiesenEffektenwurdenweitereNebenwirkungennachMarkteinführungwiefolgtberichtet:

Leber-undGallenerkrankungen

Selten:Hepatitis

Untersuchungen

Selten:Hyperkaliämie,ErhöhungderALT

DiefolgendenzusätzlichenNebenwirkungenwurdenbeidenEinzelkomponentenbeobachtetund

könnenpotentielleNebenwirkungenvonLosartan/Hydrochlorothiazidsein:

Losartan

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Gelegentlich:Anämie,PurpuraSchoenlein-Henoch,Ekchymosen,Hämolyse

ErkrankungendesImmunystems

Selten:AnaphylaktischeReaktionen,Angioödem,Urtikaria

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Gelegentlich:Anorexie,Gicht

PsychiatrischeErkrankungen:

Häufig:Schlaflosigkeit

Gelegentlich:Angst,Angst-/Panikstörungen,Verwirrung,Depression,verändertesTräumen,

Schlafstörungen,Somnolenz,Gedächnisstörungen

ErkrankungendesNervensystems:

Häufig:Kopfschmerzen,Schwindel

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Gelegentlich:Nervosität,Parästhesien,periphereNeuropathie,Tremor,Migräne,Synkope

Augenerkrankungen:

Gelegentlich:Verschwommensehen,Brennen/StechenimAuge,Konjunktivitis,Verlustder

Sehschärfe

ErkrankungendesOhrsunddesLabyrinths

Gelegentlich:Vertigo,Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich:Hypotonie,orthostatischeHypotension,Sternalgie,Anginapectoris,Grad-IIAV-Block,

zerebralerInsult,Myokardinfarkt,Palpitationen,Arrhythmien(Vorhofflimmern,SinusBradykardie,

Tachykardie,ventrikuläreTachykardie,Kammerflimmern)

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:Vaskulitis

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Häufig:Husten,InfektionderoberenAtemwege,verstopfteNase,Sinusitis,Erkrankungender

Nebenhöhlen

Gelegentlich:BeschwerdenimRachenraum,Pharyngitis,Laryngitis,Dyspnoe,Bronchitis,

Nasenbluten,Rhinitis,verstopfteAtemwege

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Häufig:Bauchschmerzen,Übelkeit,Diarrhö,Dyspepsie

Gelegentlich:Verstopfung,Zahnschmerzen,trockenerMund,Flatulenz,Gastritis,Erbrechen

Leber-undGallenerkrankungen

Nichtbekannt:Leberfunktionsstörungen

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Gelegentlich:Alopezie,Dermatitis,trockeneHaut,Erythem,Flush,Lichtempfindichkeit,Pruritus,

Hautausschlag,Urtikaria,Schwitzen

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Häufig:Muskelkrämpfe,Rückenschmerzen,SchmerzenindenBeinen,Myalgie

Gelegentlich:SchmerzenindenArmen,Gelenkschwellungen,Knieschmerzen,muskuloskelettale

Schmerzen,Schulterschmerzen,Steifigkeit,Arthralgie,Arthritis,Coxalgie,Fibromyalgie,

Muskelschwäche

ErkrankungenderNierenundderHarnwege

Gelegentlich:Nykturie,häufigesWasserlassen,Harnwegsinfektionen

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

Gelegentlich:verminderteLibido,Impotenz

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Häufig:Asthenie,Müdigkeit,SchmerzenimBrustkorb

Gelegentlich:Gesichtsödem,Fieber

Untersuchungen:

Häufig:Hyperkaliämie,leichteAbnahmedesHämatokritundHämoglobin

Gelegentlich:leichterAnstiegvonBlut-HarnstoffundderSerumkreatininspiegel

Sehrselten:AnstiegvonLeberenzymenundBilirubin

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Hydrochlorothiazid

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Gelegentlich:Agranulozytose,aplastischeAnämie,immunhämolytischeAnämie,Leukozytopenie,

Purpura,Thrombozytopenie

ErkrankungendesImmunsystems

Selten:anaphylaktischeReaktionen

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Gelegentlich:Appetitlosigkeit,Hyperglykämie,Hyperurikämie,Hypokaliämie,

Hyponatriämie

PsychiatrischeErkrankungen

Gelegentlich:Insomnie

ErkrankungendesNervensystems

Häufig:Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Gelegentlich:vorübergehendesVerschwommensehen,Xanthopsie

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:nekrotisierendeAngiitis(Vaskulitis,kutaneVaskulitis)

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Gelegentlich:AtemnotsyndromeinschließlichPneumonitisundLungenödem

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Gelegentlich:Sialoadenitis,Krämpfe,Magenirritationen,Übelkeit,Erbrechen,Diarrhö,Obstipation

Leber-undGallenerkrankungen

Gelegentlich:Ikterus(intrahepatischeCholestase),Pankreatitis

ErkankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Gelegentlich:Photosensibilität,Urtikaria,toxischeepidermaleNekrolyse

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Gelegentlich:Muskelkrämpfe

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Gelegentlich:Glykosurie,interstitielleNephritis,Nierenfunktionsstörung,Nierenversagen

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Gelegentlich:Fieber,Schwindel

4.9Überdosierung

EsliegenkeinespezifischenInformationenzurBehandlungeinerÜberdosismitLosartopHCTvor.

DieBehandlungerfolgtsymptomatischundunterstützend.DieTherapiemitLosartopHCTmuss

abgebrochenundderPatientstrengüberwachtwerden.VorgeschlageneMaßnahmenbeinhalten

induziertesErbrechen,fallsdieEinnahmeerstkürzlicherfolgte,sowieKorrekturvonDehydrierung,

Elektrolytstörungen,hepatischemKomaundBlutdruckabfallentsprechenddenLeitlinien.

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Losartan

BisherliegennurbegrenzteErfahrungenmitÜberdosierungenbeimMenschenvor.Wahrscheinliche

SymptomesindBlutdruckabfallundTachykardie;eineBradykardiekanndurchparasympathische

(vagale)Stimulationauftreten.WenneinsymptomatischerBlutdruckabfallauftretensollte,sollten

unterstützendeMaßnahmenergriffenwerden.

WederLosartannochderaktiveMetabolitkönnendurchHämodialyseentferntwerden.

Hydrochlorothiazid

DiehäufigstenAnzeichenundSymptomesinddiejenigen,diedurcheinenElektrolytverlust

(Hypokaliämie,Hypochloridämie,Hyponatriämie)undeineDehydrierungaufGrundvonstarker

Diureseverursachtwerden.WurdezusätzlichDigitalisangewendet,kanneineHypokaliämie

Herzrhythmusstörungenverstärken.

DerAnteilanHydrochlorothiazid,derdurchHämodialyseentferntwerdenkann,istnichtbekannt.

5.PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:KombinationauseinemAngiotensinII-Rezeptor(TypAT1)-

AntagonistundeinemThiazid-Diuretikum,Antihypertonikum

ATC-Code:C09DA01

Losartan-Hydrochlorothiazid

DieBestandteilevonLosartopHCTwirkenadditivantihypertensiv,dieBlutdrucksenkungiststärker

alsnachGabederEinzelbestandteile.DieserEffektscheinteinErgebnisderkomplementärenWirkung

beiderBestandteilezusein.DurchdendiuretischenEffektsteigertHydrochlorothiaziddiePlasma-

Renin-Aktivität,dieAldosteronsekretionsowiedieAngiotensin-II-SpiegelundverringertdasSerum-

Kalium.LosartanblockiertallephysiologischwichtigenWirkungenvonAngiotensin-IIunddurch

HemmungvonAldosteronkönntediestendenziellzueinerAbschwächungdesKaliumverlustsin

VerbindungmitdemDiuretikumführen.

LosartanbesitztnachweislicheinenvorübergehendenleichtenurikosurischenEffekt.

HydrochlorothiazidführtzumäßigenAnstiegenderHarnsäure.DieKombinationausLosartanund

HydrochlorothiazidführttendenziellzueinerAbschwächungderdurchDiuretikainduzierten

Hyperurikämie.

DerantihypertensiveEffektvonLosartanHCTbleibtfür24Stundenerhalten.InklinischenStudien

vonmindestenseinjährigerDauerbliebdieantihypertensiveWirkungbeifortlaufenderBehandlung

erhalten.TrotzdeutlicherSenkungdesBlutdruckshatteLosartanHCTkeineklinischsignifikante

WirkungaufdieHerzfrequenz.InklinischenStudienwurdenacheiner12-wöchigenBehandlungmit

50mgLosartan/12,5mgHydrochlorothiazideineSenkungderWerteamEndedes

DosierungsintervallsbeimdiastolischenBlutdruckimSitzenumdurchschnittlichbiszu13,2mmHg

erreicht.

LosartopHCTreduzierteffektivdenBlutdruckbeiMännernundFrauen,beiPatientenmitschwarzer

undnichtschwarzerHautfarbesowiebeijüngeren(<65Jahre)undälteren(≥65Jahre)Patientenund

istbeiallenSchweregradenderHypertoniewirksam.

Losartan

LosartanisteinsynthetischhergestellteroralerAngiotensinII-Rezeptor(TypAT

)-Antagonist.

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AngiotensinII,einpotenterVasokonstriktor,istdasprimäraktiveHormondesRenin-Angiotensin-

SystemsundeinewichtigeDeterminantederPathophysiologiederHypertonie.AngiotensinIIbindet

andenAT

-Rezeptor,derinvielenGewebenzufindenist(z.B.glatteGefäßmuskulatur,Nebenniere,

Nieren,Herz),undrufteinigewichtigebiologischeWirkungenhervor,einschließlichVasokonstriktion

undFreisetzungvonAldosteron.AngiotensinIIstimuliertauchdieProliferation

glatterMuskelzellen.

LosartanblockiertselektivdenAT

-Rezeptor.InvitroundinvivohemmenLosartanundsein

pharmakologischaktiverCarboxylsäure-MetabolitE-3174allephysiologischrelevantenWirkungen

vonAngiotensinII,unabhängigvondessenHerkunftodervomWegseinerEntstehung.Eine

agonistischeWirkungbesitztLosartannicht,aucherfolgtkeineBlockierunganderer

HormonrezeptorenoderIonenkanäle,diebeiderkardiovaskulärenRegulationvonBedeutungsind.

LosartanhemmtauchnichtACE(=KininaseII),dasEnzym,welchesBradykininabbaut.Somit

kommtesnichtzueinerVerstärkungbradykininvermittelterunerwünschterWirkungen.

WährendderGabevonLosartanführtderWegfalldernegativenRückkopplungvonAngiotensinIIauf

dieReninbildungzumAnstiegderPlasma-Renin-Aktivität(PRA).EinAnstiegderPRAführtzum

AnstiegvonAngiotensinIIimPlasma.TrotzdieserAnstiegebleibendieantihypertensiveWirkung

unddieSuppressionderPlasma-Aldosteron-Konzentrationerhalten,wasaufeineeffektive

AngiotensinII-Rezeptor-Blockadehinweist.NachAbsetzenvonLosartansankendiePRA-und

AngiotensinII-WertebinnendreiTagenaufdieAusgangswerte.

SowohlLosartanalsauchseinaktiverHauptmetabolithabeneineweitgrößereAffinitätfürdenAT

-

RezeptoralsfürdenAT

-Rezeptor.DeraktiveMetabolitist10-bis40fachwirksamerauf

GewichtsbasisalsLosartan.

IneinerStudie,derenDesigndaraufhinabzielte,dieInzidenzvonHustenbeiPatientenunterLosartan

mitderbeiPatientenunterACE-Hemmernzuvergleichen,wurdeeineähnlicheInzidenzvonHusten

beiPatientenunterLosartanoderHydrochlorothiazidberichtet,diesignifikantgeringerwaralsdiebei

PatientenuntereinemACE-Hemmer.InsgesamtwardarüberhinausdieInzidenzvon

SpontanberichtenüberHustenineinerMeta-Analysevon16doppelblindenklinischenStudienmit

4131PatientenbeidenPatientenunterLosartan(3,1%)ähnlichwiebeidenPatientenunterPlazebo

(2,6%)oderunterHydrochlorothiazid(4,1%),wohingegendieInzidenzunterACE-Hemmern8,8%

betrug.

Beinicht-diabetischenBluthochdruck-PatientenmitProteinuriereduziertedieGabevonLosartan-

KaliumsignifikantdieProteinurieunddiefraktionelleAusscheidungvonAlbuminundIgG.

UnterLosartanbleibtdieglomeruläreFiltrationsrateerhaltenunddieFiltrationsfraktionreduziert.

LosartanerniedrigtdieSerum-Harnsäure(gewöhnlich<0,4mg/dl)anhaltendauchunter

Dauertherapie.

LosartanhatkeineWirkungaufdieautonomenReflexeundkeinenanhaltendenEffektauf

NoradrenalinimPlasma.

BeiPatientenmitlinksventrikulärerHerzinsuffizienzführten25mgund50mgLosartanzupositiven

hämodynamischenundneurohormonalenEffekten.DiesezeichnensichdurcheineErhöhungdes

HerzindexundeinerErniedrigungdespulmonalenarteriellenVerschlussdrucks,systemischen

Gefäßwiderstands,mittlerensystemischenarteriellenDrucksundHerzfrequenzsowieeiner

ErniedrigungderAldosteron-bzw.NoradrenalinspiegelimBlutkreislaufaus.

DasAuftreteneinesBlutdruckabfallswarbeidiesenherzinsuffizientenPatientendosisabhängig.

Hypertoniestudien

InkontrolliertenklinischenStudienreduziertedieeinmaltäglicheGabevonLosartanbeiPatientenmit

leichterbismittelschwereressenziellerHypertoniestatistischsignifikantdensystolischenund

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diastolischenBlutdruck.MessungenderBlutdruckwerte24StundennachderEinnahmeimVergleich

zu5-6StundennachderEinnahmezeigteneineBlutdrucksenkungüber24Stunden;derzirkadiane

Rhythmusblieberhalten.DieBlutdrucksenkungamEndedesDosierungsintervallsbetrugetwa70-80

%desEffekts,der5-6StundennachderGabezusehenwar.

AbsetzenvonLosartanführtebeiHypertonikernnichtzueinemabruptenBlutdruckanstieg(Rebound).

TrotzderdeutlichenBlutdrucksenkungzeigteLosartankeineklinischsignifikantenAuswirkungenauf

dieHerzfrequenz.

LosartanistbeiMännernebensowirksamwiebeiFrauen,beijüngerenHypertonikern(unter65

Jahren)ebensowiebeiälteren.

LIFE-Studie

DieLosartan-InterventionsstudiezurEndpunktreduktionbeiHypertonie(LosartanInterventionFor

EndpointReductioninHypertension,LIFE)wareinerandomisierte,dreifach-verblindeteundaktiv-

kontrollierteStudiemit9193Hypertonikernzwischen55und80JahrenmitEKG-dokumentierter

linksventrikulärerHypertrophie.

DiePatientenerhieltenzuBeginnrandomisiertentwederLosartan50mgoderAtenolol50mgeinmal

täglich.WennderZielblutdruck(<140/90mmHg)nichterreichtwurde,wurdezunächst

Hydrochlorothiazid(12,5mg)zugegebenunddanngegebenenfallsdieLosartan-oderAtenolol-Dosis

auf100mgeinmaltäglicherhöht.Fallsnotwendig,wurdenandereAntihypertonika(nichtjedoch

ACE-Hemmer,Angiotensin-II-Rezeptor-AntagonistenoderBetarezeptorenblocker)inbeidenGruppen

zusätzlichgegeben,umdasZieleinervergleichbarenErniedrigungdesBlutdrucksinbeidenGruppen

zuerreichen.

DiemittlereBeobachtungsdauerbetrug4,8Jahre.

DerprimäreEndpunktwardieKombinationauskardiovaskulärerMorbiditätundMortalitätgemessen

alsReduktionderkombiniertenInzidenzvonkardiovaskuläremTod,Schlaganfallund

Myokardinfarkt.InbeidenBehandlungsgruppenkameszueinersignifikanten,vergleichbaren

ErniedrigungdesBlutdrucks.DieBehandlungmitLosartanführteimVergleichzuAtenololzueiner

Risikoreduktionum13,0%(p=0,021,95%Konfidenzintervall0,77-0,98)inBezugaufdenprimären

zusammengesetztenEndpunkt.DieswarhauptsächlichaufdieSenkungderSchlaganfallsrate

zurückzuführen.DieBehandlungmitLosartansenktedasrelativeRisikofüreinenSchlaganfallum25

%(p=0,001,95%Konfidenzintervall0,63-0,89)imVergleichzuAtenolol.DieRatederInzidenz

kardiovaskulärerTodesfälleundMyokardinfarkteunterschiedsichnichtsignifikantzwischenden

Behandlungsgruppen.

Hydrochlorothiazid

HydrochlorothiazidisteinThiaziddiuretikum.DerMechanismusderantihypertensivenWirkungder

Thiaziddiuretikaistnichtvollständigbekannt.ThiazidebeeinflussendieElektrolytrückresorptionim

renalenTubulusunderhöhendirektdieAusscheidungvonNatriumundChloridinungefährgleichen

Äquivalentmengen.DiediuretischeWirkungvonHydrochlorothiazidreduziertdasPlasmavolumen,

erhöhtdiePlasmareninaktivitätunddieAldosteronsekretiongefolgtvoneinererhöhtenKalium-und

BikarbonatausscheidungüberdenUrinundeinerAbnahmedesSerumkaliumspiegels.DieVerbindung

derRenin-Aldosteron-AchseerfolgtüberAngiotensinII,daherführtdieKoadministrationeines

Angiotensin-II-Rezeptor-AntagonistenundeinemThiazidtendenziellzueinerUmkehrdes

Thiazidiuretika-assoziiertenKaliumverlusts.

NachoralerGabetrittdieDiureseinnerhalbvon2Stundenein,mitmaximalerdiuretischerWirkung

nach4Stunden.DieWirkdauerbeträgt6-12StundenunddieantihypertensiveWirkunghältbiszu24

Stundenan.

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5.2PharmakokinetischeEigenschaften

Resorption

Losartan

NachoralerEinnahmewirdLosartangutresorbiertundunterliegteinemFirst-pass-Metabolismus.Es

werdeneinaktiverKarboxylsäure-MetabolitundweitereinaktiveMetabolitengebildet.Die

systemischeBioverfügbarkeitvonLosartan-Filmtablettenbeträgtca.33%.Mittleremaximale

PlasmakonzentrationenvonLosartanwerdenineinerStunde,desaktivenMetabolitenin3-4Stunden

erreicht.BeigleichzeitigerVerabreichungdesArzneimittelsmiteinerstandardisiertenMahlzeitwurde

keinsignifikanterklinischerEffektaufdasPlasmakonzentrationsprofilvonLosartanbeobachtet.

Verteilung

Losartan

LosartanundseinaktiverMetabolitsindzu≥ 99%eiweißgebunden,primäranAlbumin.Das

VerteilungsvolumenvonLosartanbeträgt34Liter.StudienbeiRattenzeigen,dassLosartandieBlut-

Hirn-Schrankekaum–wennüberhaupt-passiert.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazidistplazentagängig,passiertabernichtdieBlut-Hirn-Schrankeundgehtindie

Muttermilchüber.

Biotransformation

Losartan

Etwa14%vonintravenösoderoralgegebenenLosartanwerdenzudemaktivenMetaboliten

umgewandelt.DieUntersuchungenmit

C-markiertemLosartanzeigtennachoralerundintravenöser

Gabe,dassdieRadioaktivitätimPlasmavorwiegendLosartanundseinemaktivenMetaboliten

zuzuschreibenist.Beietwa1%derProbandenwareinegeringeKonversionvonLosartaninden

aktivenMetabolitenfestzustellen.

ZusätzlichzumaktivenMetabolitenwerdeninaktiveMetabolitengebildet,einschließlichzweier

Hauptmetaboliten,diedurchHydroxylierungderButylseitenkettegebildetwerdenundeinem

Nebenmetaboliten,einemN-2Tetrazol-Glucuronid.

Ausscheidung

Losartan

DiePlasma-ClearancevonLosartanbzw.seinesaktivenMetabolitenbeträgtetwa600ml/minbzw.50

ml/min.DieWertefürdierenaleClearanceliegenbeietwa74ml/min(Losartan)und26ml/min

(aktiverMetabolit).NachoralerEinnahmewerdenetwa4%derDosisunverändertmitdemUrin

ausgeschieden,etwa6%derDosiserscheinenimUrinalsaktiverMetabolit.BiszuoralenDosenvon

200mgLosartan-KaliumistdiePharmakokinetikvonLosartanundseinesaktivenMetabolitenlinear.

NachoralerEinnahmeverlaufendiePlasmakonzentrationenvonLosartanundseinesaktiven

MetabolitenpolyexponentiellmiteinerterminalenHalbwertszeitvonca.2Stundenbzw.6-9Stunden.

BeieinerDosierungmit100mgeinmaltäglichakkumulierenwederLosartannochseinaktiver

MetabolitsignifikantimPlasma.

DieAusscheidungvonLosartanundseinenMetabolitenerfolgtbiliärundrenal.NachoralerGabevon

C-markiertemLosartanwerdenbeimMenschenetwa35%derRadioaktivitätimUrinund58%in

denFaecesgefunden.

Hydrochlorothiazid

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Hydrochlorothiazidwirdnichtmetabolisiert,sondernschnellüberdieNiereausgeschieden.Beider

MessungdesPlasmaspiegelsübermindestens24Stundenwurdebeobachtet,dassdiePlasma

Halbwertszeitzwischen5,6und14,8Stundenschwankt.Mindestens61%deroralenDosiswird

unverändertinnerhalb24Stundenausgeschieden.

SpeziellePatientengruppen

Losartan-Hydrochlorothiazid

BeiälterenHypertonikernwarendiePlasmakonzentrationenvonLosartanundseinesaktiven

MetabolitensowiedieResorptionvonHydrochlorothiazidnichtsignifikantunterschiedlichzujenen,

diebeijungenHypertonikernbeobachtetwurden.

Losartan

BeiPatientenmitleichterbismäßigeralkoholinduzierterLeberzirrhosewarendiePlasmaspiegelvon

LosartanundseinesaktivenMetabolitennachoralerGabe5fachbzw.1,7fachhöheralsbeijungen

männlichenProbanden.

WederLosartannochderaktiveMetabolitkönnendurchHämodialyseentferntwerden.

5.3PräklinischeDatenzurSicherheit

DiepräklinischenStudien,einschließlichkonventionellerStudienzurallgemeinenPharmakologie,zur

GenotoxizitätundzumkanzerogenemPotentiallassenkeinebesonderenGefahrenfürdenMenschen

erkennen.DastoxischePotentialeinerKombinationvonLosartan/Hydrochlorothiazidnachoraler

GabewurdeinStudienzurchronischenToxizitätmitbiszusechsmonatigerDauermitRattenund

Hundenbewertet.DieindiesenStudienmitderKombinationbeobachtetenVeränderungenwurden

hauptsächlichdurchdenBestandteilLosartanbewirkt.DieVerabreichungder

Losartan/HydrochlorothiazidKombinationführtezueinerAbnahmederrotenBlutzellparameter

(Erythrozyten,Hämoglobin,Hämatokrit),einemAnstiegdesHarnstoff-StickstoffsimSerum,einer

AbnahmeimHerzgewicht(ohnehistologischesKorrelat)undgastrointestinalenVeränderungen

(Schleimhautläsionen,Ulzera,Erosionen,Hämorrhagien).

KeinHinweisaufTeratogenitätergabsichbeiRattenoderKaninchenbeiGabevon

Losartan/Hydrochlorothiazid.BeiRattenwurdefetaleToxizität,erkennbaraneinemleichtenAnstieg

überzähligerRippeninderF

-Generation,beobachtet,wennweiblicheTierevorundwährendder

Gestationtherapiertwurden.WieauchinStudienmitLosartanalleinfestgestellt,kameszu

unerwünschtenWirkungenanFetenundNeonaten,wierenalerToxizitätoderTodderFeten,wenn

trächtigenRattenwährendderspätenGestationund/oderLaktationLosartan-Hydrochlorothiazid

verabreichtwurde.

6.PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1ListedersonstigenBestandteile

LosartopHCT50mg/12,5mgFilmtabletten,LosartopHCT100mg/25mgFilmtabletten:

MikrokristallineCellulose(E460)

Lactose-Monohydrat

vorverkleisterteMaisstärke

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)[pflanzlich]

Hyprolose(E463)

Hypromellose(E464)

Titandioxid(E171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxidxH

O(E172)

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LosartopHCT50mg/12,5mgenthält4,24mg(0,108mEq)Kalium.

LosartopHCT100mg/25mgenthält8,48mg(0,216mEq)Kalium.

6.2Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend.

6.3DauerderHaltbarkeit

3Jahre

6.4BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

InderOriginalverpackungaufbewahren.

DieBlisterpackungimUmkartonaufbewahren.

6.5ArtundInhaltdesBehältnisses

LosartopHCT50mg/12,5mg-PVC/PE/PVDCBlisterpackungenmitAluminiumfoliebeschichtetmit

28,56,oder98Tabletten.

LosartopHCT100mg/25mg-PVC/PE/PVDCBlisterpackungenmitAluminiumfoliebeschichtetmit

28,56,oder98Tabletten.

EswerdenmöglicherweisenichtallePackungsgrößenindenVerkehrgebracht.

6.6BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstigeHinweisezur

Handhabung

KeinebesonderenAnforderungen.

7.INHABERDERZULASSUNG

mibeGmbHArzneimittel

MünchenerStraße15

D-06796Brehna

Telefon:034954/247-0

Telefax:034954/247-100

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

9.DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG

10.STANDDERINFORMATION

Juli2009

11.VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

spcde-losartop-hct-07-2009 17/17

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