Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg Filmtabletten

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

20-01-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

20-01-2021

Wirkstoff:
Lopinavir, Ritonavir
Verfügbar ab:
Accord Healthcare Ltd
ATC-Code:
J05AR10
INN (Internationale Bezeichnung):
Lopinavir, Ritonavir
Dosierung:
200 mg/50 mg
Darreichungsform:
Filmtablette
Verabreichungsweg:
Zum Einnehmen
Einheiten im Paket:
Packungsgrößen erhältlich: - 1 Flasche mit 120 Filmtabletten - 3 Flaschen mit je 120 Filmtabletten
Verschreibungstyp:
Verschreibungspflichtig
Hergestellt von:
Pharmadox Healthcare Ltd.
Therapiegruppe:
Antivirale Mittel für die systemische Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen
Anwendungsgebiete:
Lopinavir/Ritonavir Accord ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 2 Jahre angezeigt. Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Accord auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähig
Zulassungsnummer:
91880.00.00
Berechtigungsdatum:
2015-09-29

Wortlautderfürdie PackungsbeilagevorgesehenenAngaben

Gebrauchsinformation:InformationfürAnwender

Lopinavir/RitonavirAccord200mg/50mgFilmtabletten

ZurAnwendungbeiErwachsenen,Jugendlichenund Kindernab2 Jahre

Lopinavir/Ritonavir

Lesen SiediegesamtePackungsbeilagesorgfältig durch,bevorSiemitder

EinnahmediesesArzneimittelsbeginnen,denn sieenthältwichtigeInformationen.

HebenSie die Packungsbeilage auf.VielleichtmöchtenSie diesespäternochmals

lesen.

Wenn Sie weitereFragen haben,wenden Sie sichanIhrenArztoderApotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlich verschrieben.GebenSie esnichtanDritte

weiter.EskannanderenMenschen schaden,auch wenn diesedie gleichen

Beschwerden habenwieSie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken,wenden Sie sichanIhrenArztoderApotheker.

Dies giltauchfürNebenwirkungen,die nichtin dieserPackungsbeilage angegeben

sind.Siehe Abschnitt4.

Wasin dieserPackungsbeilagesteht

1.WasistLopinavir/RitonavirAccordundwofürwird esangewendet?

2.WassolltenSievorderEinnahmevonLopinavir/RitonavirAccordbeachten?

3.WieistLopinavir/RitonavirAccordeinzunehmen?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistLopinavir/RitonavirAccordaufzubewahren?

6.InhaltderPackungundweitereInformationen

1.WasistLopinavir/RitonavirAccordundwofürwirdesangewendet?

IhrArzthatIhnenLopinavir/RitonavirAccordverschrieben,umIhreInfektionmitdem

Humanen-Immundefizienz-Virus (HIV)zukontrollieren.Lopinavir/RitonavirAccord

verlangsamtdie Ausbreitung derInfektionin IhremKörper.

Lopinavir/RitonavirAccordwird beiKindernvon2Jahrenoderälterundbei

Erwachsenenangewendet,die mitHIV,demVirus,dasAIDSauslöst,infiziertsind.

Lopinavir/RitonavirAccorddarfnichtbeiKindernunter2 Jahrenangewendetwerden,

außerwenn dies ausdrücklich vonihremArztverordnetwird.

Lopinavir/RitonavirAccordisteinantiretroviralesArzneimittel.EsgehörtzurGruppe

dersogenanntenProteaseinhibitoren.

Lopinavir/RitonavirAccordwird inKombinationmitanderenantiviralenArzneimitteln

verschrieben.IhrArztwird mitIhnendarübersprechen und entscheiden,welche

ArzneimittelfürSie ambestengeeignetsind.

2.WassolltenSie vorderEinnahmevonLopinavir/RitonavirAccordbeachten?

Lopinavir/RitonavirAccorddarfnichteingenommenwerden,

wenn Sieallergischgegen Lopinavir,Ritonavirodereinenderin Abschnitt6genannten

sonstigenBestandteilediesesArzneimittelssind

wenn Sie schwereLeberfunktionsstörungenhaben.

Lopinavir/RitonavirAccorddarfnichtzusammenmiteinemderfolgenden

Arzneimitteleingenommenwerden

AstemizoloderTerfenadin(üblicherweise zurBehandlungallergischerSymptome –

dieseArzneimittelkönntenohneVerschreibungerhältlich sein)

oral(durch Einnahme)angewendetes Midazolam,Triazolam(zurBehandlung von

Angstzuständen und/oderSchlafstörungen)

Pimozid (zurBehandlung vonSchizophrenie)

Quetiapin(zurBehandlung vonSchizophrenie,bipolarenStörungenundschweren

Depressionen)

Cisaprid (zurBehandlungvonbestimmtenMagenproblemen)

Ergotamin,Dihydroergotamin,Ergometrinund Methylergometrin (zurBehandlungvon

Kopfschmerzen)

Amiodaron(zurBehandlung vonHerzrhythmusstörungen)

Lovastatin,Simvastatin (umCholesterin imBlutzu senken)

Alfuzosin (zurBehandlung vonSymptomeneinervergrößertenProstatabeiMännern –

benigneProstatahyperplasie[BPH])

Fusidinsäure(zurBehandlungvonHautinfektionen,verursachtdurchStaphylokokken-

Bakterien,wie z.B.Impetigound infektiöseDermatitis).FusidinsäurezurBehandlung

vonlanganhaltendenInfektionen derKnochenund Gelenkedarfunterbesonderer

ärztlicherKontrolle eingenommenw erden (sieheAbschnitt„Einnahmevon

Lopinavir/RitonavirAccordzusammen mitanderen Arzneimitteln“)

Colchicin (ArzneimittelgegenGicht) –beiPatientenmiteingeschränkterNieren-oder

Leberfunktion

AvanafiloderVardenafil(zurBehandlung vonErektionsstörungen)

SildenafilzurBehandlung despulmonal-arteriellenBluthochdrucks(hoherBlutdruckin

derLungenarterie)

SildenafilzurBehandlung vonErektionsstörungenkann unterderbesonderenKontrolle

IhresArztes eingenommenwerden (siehe Abschnitt„Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“)

Produkte,die Johanniskrautenthalten(Hypericumperforatum)

LesenSie bitte zu IhrerInformation unterAbschnitt„EinnahmevonLopinavir/Ritonavir

Accord zusammenmitanderenArzneimitteln“dieListe bestimmterArzneimittel,beidenen

besondere Vorsichtgebotenist.

SolltenSie gegenwärtigeinesdieserArzneimitteleinnehmen,fragenSie IhrenArztnach

notwendigenÄnderungen entwederin derBehandlungIhreranderenErkrankung/enoder

IhrerantiretroviralenBehandlung.

WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmen

WichtigeInformation

Lopinavir/RitonavirAccordkann eineHIV-Infektion oderAIDSnichtheilen.

Patienten,dieLopinavir/RitonavirAccordeinnehmen,können weiterhinInfektionen

oderandere Krankheitenbekommen,diemitHIVoderAIDSimZusammenhang

stehen.Deshalb isteswichtig,dassSie auch während derEinnahmevon

Lopinavir/RitonavirAccordin ärztlicherBehandlung bleiben.

Auchwährend derEinnahmediesesArzneimittelskönnen SieHIVaufandere

übertragen,obwohldasRisiko durch eineeffektive antiretroviraleTherapieverringert

ist.SprechenSiemitIhremArztüberdie Vorsichtsmaßnahmen,die notwendigsind,

umdieInfizierung andererMenschen zu verhindern.

Bitte sprechenSiemitIhremArzt,wenn Siefolgende Erkrankungenhaben oderhatten

HämophilieTyp AoderB,daLopinavir/RitonavirAccorddasBlutungsrisiko erhöhen

kann.

Diabetes,daübererhöhte Blutzuckerwerte beiPatienten,dieLopinavir/Ritonavir

einnehmen,berichtetwurde.

VorbestehendeLebererkrankung,daPatientenmitdieserErkrankung,einschließlich

chronischerHepatitisBoderC,ein erhöhtesRisikofürschwereunerwünschte

Arzneimittelwirkungenaufdie Lebermitmöglicherweise tödlichemAusganghaben.

BitteteilenSie IhremArztmit,wenn beiIhnenfolgende Symptomeauftreten

Übelkeit,Erbrechen,Bauchschmerzen,SchwierigkeitenbeimAtmenundeine

ausgeprägteSchwäche derBein-und ArmmuskulaturalsmöglicherAusdruck

erhöhterMilchsäurespiegel

Durst,häufigesWasserlassen,verschwommenesSehenoderGewichtsverlustals

möglicherAusdruckerhöhterBlutzuckerspiegel

Übelkeit,Erbrechen,Bauchschmerzensowie auffallend erhöhteTriglyceride

(Blutfette).Letzterewerden alsRisikofaktorfürdie Entwicklung einerEntzündung

derBauchspeicheldrüseangesehen.DiegenanntenSymptomekönnenaufdiese

Erkrankung hinweisen.

VeränderungenderKörperformaufgrund einerFettumverteilung.Diesekönnen

einen FettverlustanBeinen,Armenund imGesicht,eineFettzunahme des

Abdomens(Bauch)undandererinnererOrgane,Vergrößerung derBrüsteund

FettansammlungenimNacken(„Stiernacken“)umfassen.Ursachenund

langfristigeWirkungendieserVeränderungenaufdie Gesundheitsindderzeitnicht

bekannt.

BeieinigenPatientenmitfortgeschrittenerHIV-Infektion und opportunistischen

InfektioneninderVorgeschichtekönnenAnzeichen und Symptomeeiner

EntzündungvonzurückliegendenInfektionenkurznach BeginnderAnti-HIV-

Behandlungauftreten.Eswird angenommen,dassdieseSymptomeaufeine

Verbesserung derkörpereigenenImmunantwortzurückzuführensind,diees dem

Körperermöglicht,Infektionenzu bekämpfen,diemöglicherweise ohne

erkennbareSymptome vorhandenwaren.NebenopportunistischenInfektionen

könnenauchAutoimmunerkrankungenauftreten(Erkrankungen,dieauftreten,

wenn dasImmunsystemgesundesKörpergewebe angreift),nachdemSiemitder

Einnahme derArzneimittelzurBehandlungIhrerHIV-Infektionbegonnenhaben.

Autoimmunerkrankungenkönnen viele Monatenach Behandlungsbeginn

auftreten.

FallsSie Symptome einerInfektionbemerkenoderandere Symptome wie

Muskelschwäche,Schwäche,die inden Händenund Füßenbeginntundsich bis

zumKörperstammausbreitet,Herzklopfen,Zittern oderübermäßigeAktivität,

informierenSie umgehendIhrenArzt,damitSiedie notwendige Behandlung

erhalten.

Gelenksteife,-beschwerden und-schmerzen(insbesondere inHüfte,Knieund

Schulter)sowie SchwierigkeitenbeiBewegungen,dasich beieinigenPatienten,

die dieseArzneimitteleinnehmen,einealsOsteonekrose(Absterben von

Knochengewebe infolgeunzureichenderBlutversorgungdesKnochens)

bezeichneteKnochenerkrankungentwickelnkann.

Zuden vielenRisikofaktorenfürdie EntwicklungdieserErkrankungkönnen unter

anderemdie DauerderantiretroviralenKombinationsbehandlung,dieAnwendung

vonCorticosteroiden,Alkoholkonsum,einestarkeUnterdrückungdes

Immunsystems(VerminderungderAktivitätdesImmunsystems)odereinhöherer

Body-Mass-Indexgehören.

Schmerzen,Empfindlichkeitund SchwächederMuskulatur,insbesondere in

KombinationmitdiesenArzneimitteln.In seltenen FällenwarendieseStörungen

derMuskulaturschwerwiegend.

Schwindel,Benommenheit,Ohnmachtsanfälle oderabnormerHerzschlag.

Lopinavir/RitonavirAccordkann Veränderungenin IhremHerzrhythmusundder

elektrischen AktivitätIhresHerzensverursachen.DieseVeränderungenkönnenim

EKG(Elektrokardiogramm)sichtbarwerden.

EinnahmevonLopinavir/RitonavirAccordzusammenmitanderenArzneimitteln

InformierenSieIhrenArzt,wennSie einesderfolgendenArzneimitteleinnehmen,weilSie

dannbesondersvorsichtig sein sollten:

Antibiotika(z.B.Rifabutin,Rifampicin,Clarithromycin)

ArzneimittelgegenKrebserkrankungen(z.B.diemeistenTyrosinkinaseinhibitorenwie

Dasatinib und Nilotinib,auchVincristinundVinblastin)

gerinnungshemmendeArzneimittel(z.B.Warfarin,Rivaroxaban)

ArzneimittelgegenDepression(z.B.Trazodon,Bupropion)

ArzneimittelgegenEpilepsie (z.B.Carbamazepin,Phenytoin,Phenobarbital,

LamotriginundValproat)

ArzneimittelgegenPilzinfektionen(z.B.Ketoconazol,Itraconazol,Voriconazol)

ArzneimittelgegenGicht(z.B.Colchicin)

Anti-HCV-ArzneimittelzurBehandlungderchronischen HepatitisCbeiErwachsenen

(z.B.BoceprevirundTelaprevir)

ArzneimittelzurBehandlung vonErektionsstörungen(z.B.SildenafilundTadalafil)

FusidinsäurezurBehandlunglanganhaltenderInfektionen derKnochenund Gelenke

(z.B.Osteomyelitis)

ArzneimittelfürdasHerz,einschließlich:

−Digoxin

−Calciumantagonisten(z.B.Felodipin,Nifedipin,Nicardipin)

−ArzneimittelzurKorrekturdesHerzrhythmus(z.B.Bepridil,Lidocain[systemisch],

Chinidin)

HIV-CCR5-Antagonisten(z.B.Maraviroc)

HIV-1-Integrase-Hemmer(z.B.Raltegravir)

ArzneimittelzurSenkung desCholesterinspiegels(z.B.Atorvastatin,Lovastatin,

Rosuvastatin oderSimvastatin)

ArzneimittelzurBehandlung vonAsthma undanderenLungenerkrankungen,wie z.B.

chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)(z.B.Salmeterol)

ArzneimittelzurBehandlung despulmonal-arteriellenBluthochdrucks(hoherBlutdruck

in derLungenarterie)(z.B.Bosentan,Sildenafil,Tadalafil)

Arzneimittel,die dasImmunsystembeeinflussen(z.B.Ciclosporin,Sirolimus

[Rapamycin],Tacrolimus)

ArzneimittelzurRauchentwöhnung(z.B.Bupropion)

schmerzlindernde Arzneimittel(z.B.Fentanyl)

morphinartig wirkendeSubstanzen(z.B.Methadon)

nicht-nukleosidischeReverse-Transkriptase-Hemmer(NNRTIs,z.B.Efavirenz,

Nevirapin)

VerhütungsmittelzumEinnehmenoderwenn Sieein Pflasterzur

Schwangerschaftsverhütung einsetzen(sieheAbschnittuntenzuVerhütungsmitteln)

Proteaseinhibitoren(z.B.Amprenavir,Fosamprenavir,Indinavir,Nelfinavir,

Ritonavir,Saquinavir,Tipranavir)

Beruhigungsmittel(z.B.durchInjektionverabreichtesMidazolam)

Steroide(z.B.Budesonid,Dexamethason,Fluticasonpropionat,Ethinylöstradiol).

ZurInformationüberArzneimittel,die Sie nichtzusammenmitLopinavir/RitonavirAccord

einnehmendürfen,lesenSie bittedie Auflistung derArzneimittelimAbschnitt

„Lopinavir/RitonavirAccorddarfnichtzusammenmiteinemderfolgendenArzneimittel

eingenommenwerden“.

InformierenSie IhrenArztoderApotheker,wennSie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden,kürzlich andere Arzneimitteleingenommen/angewendethaben

oderbeabsichtigen,andereArzneimitteleinzunehmen/anzuwenden,auch wenn essich

umnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

Arzneimittelgegen Erektionsstörungen(Avanafil,Vardenafil,Sildenafil,Tadalafil)

Lopinavir/RitonavirAccorddarfnichteingenommen werden, wenn Sie gleichzeitig

AvanafiloderVardenafileinnehmen.

Sie dürfenLopinavir/RitonavirAccordnichtzusammenmitSildenafilzurBehandlung

despulmonal-arteriellenBluthochdrucks(hoherBlutdruckin derLungenarterie)

einnehmen(siehe auchAbschnitt „Lopinavir/RitonavirAccorddarfnichteingenommen

werden“).

BeigleichzeitigerEinnahme vonSildenafiloderTadalafilmitLopinavir/RitonavirAccord

bestehtdasRisiko,dassNebenwirkungenwiez.B.niedrigerBlutdruck,

Bewusstlosigkeit,Sehstörungenundeinelängerals4 Stundenanhaltende

Peniserektionauftretenkönnen.Sollte dieErektionlängerals4Stunden anhalten,

suchenSiesofortärztlicheHilfezurVermeidungeinesdauerhaftenSchadensan

IhremPenisauf.IhrArztkannIhnendie Symptome erklären.

Verhütungsmittel

Wenn Sie ein Verhütungsmittel(„die Pille“)einnehmenoderein Pflasterzur

Schwangerschaftsverhütung anwenden,solltenSie andere oderzusätzliche

empfängnisverhütendeMaßnahmen(z.B.Kondom)ergreifen,daLopinavir/Ritonavir

AccorddieWirksamkeitvonVerhü tungsmitteln(„diePille“)und PflasternzurVerhütung

senkenkann.

Lopinavir/RitonavirAccordverringertnichtdasRisiko derÜbertragungvonHIVauf

andere.ZurVermeidungderÜbertragung derErkrankung durchsexuellenKontakt

solltenSiegeeignete Vorsichtsmaßnahmenergreifen(z.B.denGebraucheines

Kondoms).

SchwangerschaftundStillzeit

TeilenSie IhremArztsofortmit,wenn Sie schwangerwerdenmöchten,schwanger

sindoderseinkönntenoderwenn Sie stillen.

SchwangereoderstillendeMüttersollenLopinavir/RitonavirAccordnichteinnehmen,

außerwenn dies ausdrücklich vonIhremArztangeordnetwurde.

HIV-infiziertenMütternwird vomStillenabgeraten,umeineÜbertragungderInfektion

überdie Muttermilch aufdasKindzu vermeiden.

Verkehrstüchtigkeitund FähigkeitzumBedienen vonMaschinen

DerEinfluss vonLopinavir/RitonavirAccordaufdie Verkehrstüchtigkeitund dasBedienen

vonMaschinen wurdenichtgesondertuntersucht.Sie dürfenkeinFahrzeuglenkenbzw.

keineWerkzeuge oderMaschinen bedienen,wenn Sie Nebenwirkungen(z.B.Übelkeit)

verspüren,diebeimAusübensolcherTätigkeitenEinfluss aufIhreSicherheithaben

könnten.SuchenSiestattdessenIhrenArztauf.

3.WieistLopinavir/RitonavirAccordeinzunehmen?

WiesollLopinavir/RitonavirAccordeingenommenwerden?

Esistwichtig,dassLopinavir/RitonavirAccordFilmtablettenimGanzengeschlucktund

nichtgekaut,zerbrochenoderzerdrücktwerden.

NehmenSieLopinavir/RitonavirAccordimmergenau nach AnweisungIhres Arztes

ein.

Wenn Sie sichüberdieEinnahme Ihres Arzneimittelsnichtsichersind,fragenSie

IhrenArztoderApotheker.

WievielLopinavir/RitonavirAccordsolleingenommenwerdenundwann?

AnwendungbeiErwachsenen

In derRegelbeträgtdieDosisfürErwachsene2-maltäglich 400mg/100mgalle 12

Stunden inKombinationmitanderenArzneimitteln zurBehandlung vonHIV.

Erwachsene Patienten,die zuvornoch keineanderenantiretroviralenArzneimittel

eingenommenhaben,könnenLopinavir/RitonavirAccordFilmtablettenauch1-mal

täglich inderDosierung800mg/200mg einnehmen.IhrArztwird Sie überdie Anzahl

dereinzunehmendenFilmtablettenunterrichten.Wenn vombehandelndenArztals

angemessenerachtet,können Erwachsene,diezuvorandere antiretrovirale

Arzneimitteleingenommenhaben,Lopinavir/RitonavirAccordFilmtablettenin der1-

maltäglichen Dosierungin einerDosisvon800mg/200mgeinnehmen.

Lopinavir/RitonavirAccorddarfin der1-maltäglichen Dosierungnichtzusammenmit

Amprenavir,Efavirenz,Nevirapin,Nelfinavir,Carbamazepin,Phenobarbitalund

Phenytoin eingenommenwerden.

Lopinavir/RitonavirAccordFilmtablettenkönnenzusammenmiteinerMahlzeitoder

unabhängigdavoneingenommenwerden.

AnwendungbeiKindern

BeiKindernentscheidetderArztanhandderGrößeund desGewichtsdesKindes über

die richtige Dosis(AnzahlderFilmtabletten).

Lopinavir/RitonavirAccordFilmtablettenkönnenzusammenmiteinerMahlzeitoder

unabhängigdavoneingenommenwerden.

WennSieeinegrößereMengevonLopinavir/RitonavirAccordeingenommen

haben,als Sie sollten

Wenn Siefeststellen,dassSiemehralsdie verordneteDosisanLopinavir/Ritonavir

Accordeingenommenhaben,wenden Sie sichunverzüglich anIhrenArzt.

Können Sie IhrenArztnichterreichen,wenden Sie sichanein Krankenhaus.

WennSiedie EinnahmevonLopinavir/RitonavirAccordvergessenhaben

-Wenn Siefeststellen,dassSie die Einnahmevergessenhaben,holenSiedieseso

schnellwie möglich nachund nehmenSie danachIhre normale Dosisgemäßdem

vonIhremArztverordnetenZeitplanein.

-NehmenSie nichtdie doppelte Dosisein,umeine vergessene Dosisnachzuholen.

WennSiedieEinnahmevonLopinavir/RitonavirAccordabbrechen

Unterbrechen oderändern Sie dietäglicheEinnahme vonLopinavir/RitonavirAccord

nichtohnevorherigeRücksprachemitIhremArzt.

Lopinavir/RitonavirAccordsollaufjedenFalltäglich eingenommenwerden,umIhre

HIV-InfektionunterKontrollezu halten,selbstwenn Sie sichbesserfühlen.

Wenn SieLopinavir/RitonavirAccordsoeinnehmenwie verordnet,zögernSie damitso

gutwie möglich hinaus,dassdasVirus aufdiesesArzneimittelnichtmehranspricht

(Entwicklung vonResistenzen).

Wenn SieLopinavir/RitonavirAccordaufgrundeinerNebenwirkung nichtwie verordnet

einnehmenkönnen,teilenSie dies bitte unverzüglich IhremArztmit.

AchtenSie darauf,dassSie immereinen ausreichendenVorratanLopinavir/Ritonavir

AccordzurVerfügung haben.DenkenSie beiReisenoderKrankenhausaufenthalten

immerdaran,genügendLopinavir/RitonavirAccordmitzunehmen.

NehmenSie diesesArzneimittelsolange ein,bisIhrArztIhnenetwas anderes sagt.

Wenn Sie weitereFragen zurEinnahme diesesArzneimittelshaben,wenden Sie sichan

IhrenArzt,ApothekeroderdasmedizinischeFachpersonal.

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

Wiealle Arzneimittelkannauch diesesArzneimittelNebenwirkungenhaben,die aber

nichtbeijedemauftretenmüssen.Da esschwierigseinkann,beiNebenwirkungenzu

unterscheiden,obsie durchLopinavir/RitonavirAccordoderdurchgleichzeitig

eingenommeneArzneimitteloderdurcheineKomplikation derHIV-Infektionverursacht

werden,isteswichtig,dass Sie IhrenArztüberjede Änderung Ihres Befindens

informieren.

Wenn sichIhrZustand nichtverbessertodersogarverschlechtert,solltenSie

medizinischeHilfe inAnspruchnehmen.

Sehrhäufig(kannmehrals1 von10Behandelten betreffen):

Durchfall

Übelkeit

InfektionderoberenAtemwege

Häufig(kannbiszu 1von10Behandeltenbetreffen)

EntzündungderBauchspeicheldrüse

Erbrechen,vergrößerterBauch,SchmerzenimOber-und Unterbauch,Blähungen,

Verdauungsstörungen,verminderterAppetit,möglicherweise schmerzhafterReflux

vomMagenin die Speiseröhre

AnschwellenoderEntzündungdesMagens,Dünn-undDickdarms

erhöhteCholesterinwerte inIhremBlut,erhöhteTriglyceridwerte (Blutfett)in IhremBlut,

hoherBlutdruck

herabgesetzteFähigkeitdesKörpers,Zuckerzu verwerten,einschließlich

Zuckerkrankheit,Gewichtsverlust

geringeAnzahlroterBlutkörperchen,geringe AnzahlweißerBlutkörperchen,die

normalerweiseInfektionen bekämpfen

Hautausschlag,Ekzem,übermäßigeTalgproduktionderHaut

Schwindel,Angstgefühl,Schlafstörungen;

Müdigkeit,Kraft-undEnergieverlust,Kopfschmerzen,einschließlichMigräne

Hämorrhoiden

EntzündungderLeber,einschließlich erhöhte Leberenzyme

allergischeReaktionen,einschließlich NesselsuchtundEntzündungimMund

VeränderungenderKörper-oderGesichtsformaufgrundeinerveränderten

Fettumverteilung

EntzündungderunterenAtemwege

Vergrößerung derLymphknoten

Impotenz,ungewöhnlich starkeoderverlängerteRegelblutungoderAusbleiben der

Regelblutung

Muskelstörungenwie Schwäche oderKrämpfe,Schmerzenin denGelenken,Muskeln

oderimRücken

SchädigungdesperipherenNervensystems

Nachtschweiß,Juckreiz,Hautausschlag,einschließlich BläschenaufderHaut,

InfektionderHaut,EntzündungderHaut-oderHaarporen,Flüssigkeitsansammlungin

ZellenoderGeweben.

InformationenüberÜbelkeit,ErbrechenoderBauchschmerzen

BeiAuftretenvonÜbelkeit,ErbrechenoderBauchschmerzensprechenSie bittemitIhrem

Arzt,dadieseAnzeichenfüreineBauchspeicheldrüsenentzündungseinkönnen.

WeitereInformationenübererhöhtesGesamtcholesterin undTriglyceride

Die LangzeitfolgenimHinblickaufKomplikationenwie HerzinfarkteoderSchlaganfälle,

bedingtdurchdie AnstiegederTriglyceride und des Cholesterins,sindzurzeitnicht

bekannt.

IhrArztwird Sie beobachtenundgegebenenfallszusätzlicheArzneimittelverschreiben.

Auffallend erhöhteTriglyceridwerte (Blutfette)werden alsein Risikofaktorfürdie

EntwicklungeinerBauchspeicheldrüsenentzündungangesehen.

VeränderungderKörperformaufgrundeinerFettumverteilung

Eineantiretrovirale Kombinationsbehandlung,dieLopinavir/RitonavirAccordmit

einschließt,kannzu VeränderungenderKörperformaufgrund einerFettumverteilung

führen.DiesekönneneinenFettverlustanBeinen,ArmenundimGesicht,eine

Fettzunahme des Abdomens(Bauch)und andererinnererOrgane,Vergrößerungder

Brüsteund Fettansammlungenim Nacken(„Stiernacken“)umfassen.Ursachenund

langfristigeWirkungendieserVeränderungenaufdie Gesundheitsindderzeitnicht

bekannt.

Bitte sprechenSiemitIhremArzt,fallsSie VeränderungenIhrerKörperformdurch eine

Fettumverteilung bemerken.

Gelegentlich(kannbiszu 1von100Behandeltenbetreffen):

ungewöhnlicheTräume

VerlustoderVeränderung desGeschmacksinns

Haarausfall

eineAuffälligkeitinIhremElektrokardiogramm,dersog.atrioventrikuläreBlock

PlaquebildungimInnernIhrerBlutgefäße(Arterien),die zu Herzinfarktund

Schlaganfallführenkönnen

EntzündungderBlutgefäßeund derKapillaren(kleineBlutgefäße)

EntzündungdesGallengangs

unkontrolliertesZitterndes Körpers

Verstopfung

tiefeVenenentzündung aufgrundeinesBlutgerinnsels

trockenerMund

VerlustderDarmkontrolle

EntzündungimoberenDünndarmbereichdirektnachdemMagen,Wundeoder

GeschwürimVerdauungstrakt,Blutung ausdemVerdauungstraktoderdemRektum

BlutimUrin

Fettablagerungenin derLeber,vergrößerte Leber

VerlustderHodenfunktion

WiederaufflammeneinerfrüherenInfektionin IhremKörper(Immunreaktivierung);

verstärkterAppetit

ungewöhnlich hoheBilirubinspiegel(ein AbbauproduktderrotenBlutkörperchen)im

Blut

vermindertessexuelles Verlangen

EntzündungderNieren

AbsterbenvonKnochendurch unzureichende Blutzufuhr

entzündlicheStellenoderGeschwürbildungimMund,EntzündungdesMagensund

Darms

Nierenversagen

ZerfallvonMuskelfasern,dadurchgelangtMyoglobin,ein Eiweißstoff,in das Blut

Geräusch ineinemoderbeiden Ohren,z.B.Summen,Klingeln oderPfeifen

Zittern

abnormalesSchließeneinerderHerzklappen (TrikuspidalklappeinIhremHerzen);

Drehschwindel

Augenleiden,Sehstörungen

Gewichtszunahme

WeitereNebenwirkungen,die unterLopinavir/Ritonavirberichtetwurden:Gelbfärbung der

HautoderderLederhautderAugen(Gelbsucht),schwereoderlebensbedrohliche

Hautausschläge oderBläschenbildungderHaut(Stevens-Johnson-Syndromund

Erythemamultiforme).Die HäufigkeitdesAuftretens dieserNebenwirkungen istnicht

bekannt.

InformierenSie IhrenArztoderApotheker,wenneinederaufgeführtenNebenwirkungen

Sie erheblichbeeinträchtigtoderSie Nebenwirkungenbemerken,die nichtin dieser

Packungsbeilage aufgeführtsind.

MeldungvonNebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken,wenden Sie sichanIhrenArztoderApotheker.

Dies giltauchfürNebenwirkungen,die nichtin dieserPackungsbeilage angegebensind.

Sie könnenNebenwirkungenauch direktdemBundesinstitutfürArzneimittelund

Medizinprodukte,Abt.Pharmakovigilanz,Kurt-Georg-KiesingerAllee3,D-53175 Bonn,

Website:www.bfarm.deanzeigen.

IndemSie Nebenwirkungenmelden,könnenSiedazu beitragen,dassmehrInformationen

überdie SicherheitdiesesArzneimittelszurVerfügunggestelltwerden.

5.WieistLopinavir/RitonavirAccordaufzubewahren?

BewahrenSie diesesArzneimittelfürKinderunzugänglichauf.

Sie dürfendiesesArzneimittelnach demaufderBlisterpackung,derFlascheund dem

UmkartonangegebenenVerfalldatumnichtmehrverwenden.

FürdiesesArzneimittelsindkeinebesonderenLagerungsbedingungenerforderlich.

WieistnichtverwendetesLopinavir/RitonavirAccordzuentsorgen?

EntsorgenSie ArzneimittelnichtimAbwasseroderHaushaltsabfall.Fragen Sie Ihren

Apotheker,wie dasArzneimittelzu entsorgenist,wenn Sie esnichtmehrverwenden.

Sie tragendamitzumSchutzderUmweltbei.

6.InhaltderPackungundweitereInformationen

WasLopinavir/RitonavirAccordenthält

DieWirkstoffesindLopinavirund Ritonavir.

Jede Lopinavir/RitonavirAccordFilmtabletteenthält200mgLopinavirund 50mg

Ritonavir.

Die sonstigenBestandteile sind:

Tablettenkern:CopovidonK30,Sorbitanlaurat,Hochdisperses Siliciumdioxid,

Natriumstearylfumarat(Ph.Eur.)

Filmüberzug:Hypromellose6 cPund 15cP(E464),Titandioxid (E171),Macrogol400,

Hyprolose(E463),Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172),Talkum(E553b),Macrogol3350,

Hochdisperses Siliciumdioxid,Polysorbat80(E433)

WieLopinavir/RitonavirAccordaussiehtundInhaltderPackung

Lopinavir/RitonavirAccordFilmtablettensindgelbe,ovale,bikonvexe Filmtablettenmitder

Prägung “H”aufeinerSeite und“L3”aufderanderenSeite.

Lopinavir/RitonavirAccord Filmtablettensindin Packungenzu 120 Filmtabletten

erhältlich.

Blisterpackungenmit60oder120Filmtablettensindebenfallserhältlich.

PharmazeutischerUnternehmer

AccordHealthcare Ltd.

Sage House,319,Pinner,Road

HA1 4HFNorthHarrow,Middlesex

VereinigtesKönigreich

Hersteller

PharmadoxHealthcareLtd.

KW20AKordin IndustrialPark

PLA3000Paola

Malta

oder

AccordHealthcare Ltd.

Sage House,319,Pinner,Road

HA1 4HFNorthHarrow,Middlesex

VereinigtesKönigreich

DiesesArzneimittelistin denMitgliedstaatendes EuropäischenWirtschaftsraumes

(EWR)unterdenfolgenden Bezeichnungenzugelassen

Deutschland: Lopinavir/RitonavirAccord 200mg/50mg Filmtabletten

Spanien: Lopinavir/RitonavirAccord 200mg/50mg comprimidosrecubiertoscon

película EFG

Niederlande: Lopinavir/RitonavirAccord 200mg/50mgfilmomhuldetabletten

Diese Packungsbeilagewurde zuletztüberarbeitetimSeptember2015.

ZUSAMMENFASSUNGDERMERKMALEDESARZNEIMITTELS

1.BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Lopinavir/RitonavirAccord 200mg/50mg Filmtabletten

2.QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält200mgLopinavirin Kombinationmit50mgRitonavirzur

Verbesserung derPharmakokinetik.

Die vollständige AuflistungdersonstigenBestandteile sieheunterAbschnitt6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Lopinavir/RitonavirAccord Filmtablettensindgelbe,ovale,bikonvexe,Filmtablettenmit

einerGröße vonca.19.0mmx10.2mmund derPrägung „H“aufdereinen Seitesowie

„L3“aufderanderenSeite.

4.KLINISCHEANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Lopinavir/RitonavirAccordistinKombinationmitanderenantiretroviralenArzneimitteln

zurBehandlungvonmitdemhumanenImmundefizienz-Virus (HIV-1)infizierten

Erwachsenen,Jugendlichen und Kindernüber2Jahre angezeigt.

BeibereitsmitProteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infiziertenErwachsenensollte

die AnwendungvonLopinavir/RitonavirAccordaufeinerindividuellenvirologischen

Resistenzuntersuchungund derBehandlungsvorgeschichte desPatienten beruhen(siehe

Abschnitte 4.4und 5.1).

4.2Dosierung undArtderAnwendung

Lopinavir/RitonavirAccordsollte vonÄrztenverschrieben werden,die inderBehandlung

vonHIV-InfektionenErfahrunghaben.

Lopinavir/RitonavirAccordFilmtablettenmüssenimGanzengeschlucktund dürfennicht

gekaut,zerbrochenoderzerdrücktwerden.

Dosierung

AnwendungbeiErwachsenenund Jugendlichen

Die empfohlene Standard-DosierungfürLopinavir/RitonavirAccordFilmtablettenbeträgt

400/100mg(zweiFilmtablettenzuje 200/50mg)2-maltäglich;siekönnenzumEssen

oderunabhängigvonden Mahlzeiteneingenommenwerden.Soferneine1-maltägliche

Einnahmefürdie BehandlungdesPatientennotwendigist,können erwachsenePatienten

Lopinavir/RitonavirAccordFilmtablettenauch1-maltäglich inderDosierung 800/200mg

(vierFilmtablettenzu je200/50mg)zumEssenoderunabhängigvondenMahlzeiten

einnehmen.DieseArtderDosierung sollte aufjene Patientenbeschränktwerden,die nur

sehrwenige Proteaseinhibitor-(PI-)assoziierte Mutationenaufweisen(d.h.wenigerals3

PI-Mutationenentsprechend derklinischen Studienergebnisse,detaillierteBeschreibung

dieserPatientensiehe Abschnitt5.1).BeiderAnwendungder1-maltäglichen Dosierung

solltendasRisiko einerwenigerlang anhaltenden virologischen Suppression(siehe

Abschnitt5.1)unddaserhöhteRisiko einerDiarrhö (siehe Abschnitt4.8)imVergleich zur

empfohlenen2-maltäglichen Standard-Dosierung inBetrachtgezogenwerden.Für

PatientenmitSchwierigkeitenbeimSchluckenstehteineLösungzumEinnehmenzur

Verfügung.

AnwendungbeiKindern(Kinderüber2Jahre)

KindermiteinemKörpergewichtüber40kg odereinerKörperoberfläche(KO)*größerals

1,4m 2 könnendie Erwachsenen-Dosiserhalten(400/100mgzweimaltäglich).Die 200/50

mgFilmtablettesindnichtgeeignetfürKindermiteinemKörpergewichtunter40kgoder

einerKörperoberflächezwischen 0,5m 2 und1,4m 2 .

Lopinavir/RitonaviralseinmaltäglicheDosierungwurdenichtuntersuchtbeiKindernund

Jugendlichen.

*Die Körperoberfläche(KOF)lässtsich nachderfolgenden Formelberechnen:

KOF(m 2 )=√(Größe[cm]xGewicht[kg]/3600)

Kinderunter2Jahren

Die UnbedenklichkeitundWirksamkeitvonLopinavir/RitonavirAccordbeiKindernunter2

Jahrenkonntenbishernochnichtnachgewiesen werden.DerzeitverfügbareDatensindin

Abschnitt5.2beschrieben,jedochkönnenkeineDosierungsempfehlungen

ausgesprochenwerden.

Begleittherapie:EfavirenzoderNevirapin

Die nachfolgendeTabelle enthält –basierend aufderKörperoberfläche–

DosierungsrichtlinienfürLopinavir/RitonavirAccordFilmtablettenin Kombinationmit

EfavirenzoderNevirapin beiKinderndie dieFilmtablette imGanzenschluckenkönnen.

Einige dieserDosenkönnen mitLopinavir/RitonavirAccordnichterreichtwerden.

DosierungsrichtlinienfürKindermitBegleittherapieEfavirenzoder

Nevirapin

Körperoberfläche(m 2 ) EmpfohleneDosierungvonLopinavir/Ritonavir

(mg)2-maltäglich

≥0,5bis<0,8 200/50mg

≥0,8bis<1,2 300/75mg*

≥1,2bis<1,4 400/100mg

≥1,4 500/125mg *

*Diese DosierungkannmitdiesemArzniemittelnichterzieltwerden,da

Lopinavir/RitonavirAccordFilmtabletten nichtzerbrochen dürfenwerden.

EingeschränkteLeberfunktion

BeiHIV-infiziertenPatientenmitleichterbismäßigerLeberfunktionsstörung wurdeein

Anstieg derLopinavir-Expositionumetwa 30%beobachtet,derjedochnichtalsklinisch

relevantzu betrachtenist(siehe Abschnitt5.2).FürPatientenmitschwerer

LeberfunktionsstörungliegenkeineDatenvor.Lopinavir/RitonavirAccorddarfbeidiesen

Patientennichtangewendetwerden (siehe Abschnitt4.3).

EingeschränkteNierenfunktion

Da die renale ClearancevonLopinavirund Ritonavirvernachlässigbarist,werden bei

PatientenmiteingeschränkterNierenfunktionkeine erhöhtenPlasmakonzentrationen

erwartet.LopinavirundRitonavirwerden aufgrundihrerhohen Eiweißbindung

wahrscheinlichwederdurch Hämodialyse noch durchPeritonealdialyse inbedeutsamem

Umfang eliminiert.

SchwangerschaftundPostpartum

-EineDosisanpassungfürLopinavir/Ritonavirwährend derSchwangerschaftund

Postpartumistnichterforderlich.

-DieeinmaltäglicheAnwendungvonLopinavir/Ritonavirwird aufgrundfehlender

pharmakokinetischerundklinischerDatennichtempfohlen.

ArtderAnwendung

Lopinavir/RitonavirAccordFilmtablettenwerden oralangewendetundmüssenimGanzen

geschlucktunddürfennichtgekaut,zerbrochenoderzerdrücktwerden.

Lopinavir/RitonavirAccordFilmtablettenkönnenmitoderohneNahrung eingenommen

werden.

4.3Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegenüberdenWirkstoffenodereinemdersonstigen

Bestandteile.

SchwereLeberinsuffizienz.

Lopinavir/RitonavirAccordenthältLopinavirund Ritonavir,beidesindHemmerdes

P450-IsoenzymsCYP3A.Lopinavir/RitonavirAccordsolltenichtgleichzeitig mit

Arzneimitteln angewendetwerden,derenClearance starkvonCYP3Aabhängtundbei

denen durcherhöhte Plasmakonzentrationenmitschwerenund/oder

lebensbedrohlichen Situationenzu rechnenist.DieseArzneimittelsind:

Arzneimittelklasse Arzneimittelinnerhalb

derKlasse Rationale

ErhöhteSpiegelderBegleitmedikation

Alpha

Adrenozeptor-

Antagonist Alfuzosin ErhöhtePlasmakonzentrationen von

Alfuzosin,die zu schwererHypotonie

führenkönnen.Diegleichzeitige

AnwendungmitAlfuzosin ist

kontraindiziert(sieheAbschnitt4.5).

Antiarrhythmika Amiodaron ErhöhtePlasmakonzentrationenvon

Amiodaron.DadurchwirddasRisiko

vonArrhythmienoderanderenschweren

Nebenwirkungenerhöht.

Antibiotika Fusidinsäure ErhöhtePlasmakonzentrationenvon

Fusidinsäure.Diegleichzeitige

AnwendungmitFusidinsäureistbei

dermatologischenInfektionen

kontraindiziert(sieheAbschnitt4.5).

Antihistaminika Astemizol,Terfenadin ErhöhtePlasmakonzentrationenvon

AstemizolundTerfenadin.Dadurch

wirddasRisikoschwererArrhythmien

erhöht.

Antipsychotika/

Neuroleptika Pimozid

Quetiapin ErhöhtePlasmakonzentrationenvon

Pimozid.DadurchwirddasRisikoschwerer

hämatologischerAnomalienoderanderer

schwererNebenwirkungenerhöht.

ErhöhtePlasmakonzentrationenvon

Quetiapin.Diesekönnenzu

Bewusstlosigkeitführen.Diegleichzeitige

AnwendungvonQuetiapinistkontraindiziert

(sieheAbschnitt4.5).

Ergotamine Dihydroergotamin,

Ergometrin,

Ergotamin,

Methylergometrin ErhöhtePlasmakonzentrationenvon

Ergotaminenführenzuakuter

Ergotoxizität,einschließlich

VasospasmenundIschämie.

GI-

motilitätsmodifizierende

Pharmaka Cisaprid ErhöhtePlasmakonzentrationenvon

Cisaprid.DadurchwirddasRisiko

schwererArrhythmienerhöht.

HMG-CoA-

Reduktasehemmer Lovastatin,SimvastatinErhöhtePlasmakonzentrationenvon

LovastatinundSimvastatin.Dadurchwird

dasRisikofürMyopathien,einschließlich

Rhabdomyolyse,erhöht(sieheAbschnitt

4.5).

4

.

4

B

e

s

o

n

d

e

r

e

4

.

4

.

4

.

W

a

r

4

.

4

4.4BesondereWarnhinweiseund VorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

PatientenmitBegleiterkrankungen

EingeschränkteLeberfunktion:ZurSicherheitundWirksamkeitvonLopinavir/Ritonavir

AccordbeiPatientenmitsignifikantenLeberfunktionsstörungenliegenkeine Angabenvor.

Lopinavir/RitonavirAccord istbeiPatientenmitschwererLeberfunktionsstörung

kontraindiziert(siehe„4.3 Gegenanzeigen”).PatientenmitchronischerHepatitisBoderC,

die miteinerantiretroviralenKombinationstherapie behandeltwerden,habenein erhöhtes

RisikofürschwereunerwünschteArzneimittelwirkungenaufdie Lebermitmöglicherweise

letalemAusgang.ImFalle einerantiviralenBegleittherapiegegenHepatitisBoderCwird

aufdie FachinformationdieserArzneimittelverwiesen.

PatientenmitvorbestehendenLeberfunktionsstörungen,einschließlich chronischer

Phosphodiesterase

(PDE5)-Hemmer Avanafil

Sildenafil

ErhöhtePlasmakonzentrationenvon

Avanafil(sieheAbschnitt4.4und

Abschnitt4.5).

Kontraindiziertnur,wenneszurBehandlung

derpulmonal-arteriellenHypertonie(PAH)

angewendet wird.Erhöhte

PlasmakonzentrationenvonSildenafil.

DadurcherhöhtesRisikofürSildenafil-

assoziierteNebenwirkungen(einschließlich

HypotonieundSynkope).SieheAbschnitt

4.4undAbschnitt4.5unter „gleichzeitige

AnwendungvonSildenafilbeiPatientenmit

erektilerDysfunktion “.

ErhöhtePlasmakonzentrationenvon

Vardenafil(sieheAbschnitt4.4und

Abschnitt4.5).

Sedativa/Schlafmittel oralangewendetes

Midazolam,

Triazolam ErhöhtePlasmakonzentrationenvonoral

angewendetemMidazolamundTriazolam.

DadurchwirddasRisikoeinerstarken

SedierungundAtemdepressionerhöht.(zu

Vorsichtshinweisenbeiparenteral

angewendetemMidazolamsieheAbschnitt

4.5.)

ErniedrigteLopinavir/Ritonavir-Spiegel

Pflanzliche

Zubereitungen Johanniskraut PflanzlicheZubereitungen,die

Johanniskraut(Hypericumperforatum)

enthalten,bergendasRisikoerniedrigter

Plasmakonzentrationenundverminderter

klinischerWirksamkeitvonLopinavirund

„Ritonavir(sieheAbschnitt4.5).

HäufigkeitvonVeränderungenderLeberwerteundmüssennachden üblichen Richtlinien

überwachtwerden.Beisolchen PatientenmusseineUnterbrechungoderein Abbruchder

Therapie beiHinweisenaufeineVerschlechterung derLebererkrankung erwogen werden.

ÜbererhöhteTransaminasenmitoderohneerhöhteBilirubinspiegelwurdeunter

Lopinavir/Ritonavirin KombinationmitanderenantiretroviralenArzneimitteln berichtet.

Diesetratenbereits7Tagenach BeginnderLopinavir/Ritonavir-Behandlungsowohlbei

HIV-1-infiziertenPatienten alsauchbeiPersonen,die Lopinavir/Ritonavirzur

Postexpositionsprophylaxe erhielten,auf.Ineinigen Fällenwarendie

Leberfunktionsstörungenschwerwiegend.

VorBehandlungsbeginnmitLopinavir/Ritonavirsolltengeeignete Laboruntersuchungen

durchgeführtwerden undeineengmaschigeKontrolle sollte während derTherapie

vorgenommenwerden.

EingeschränkteNierenfunktion:Dadie renaleClearance vonLopinavirund Ritonavir

vernachlässigbarist,werden beiPatientenmitNierenfunktionsstörungenkeineerhöhten

Plasmakonzentrationenerwartet.Durchdie hoheEiweißbindungvonLopinavirund

RitonavirkönnendiesedurchHämodialyse oderPeritonealdialysewahrscheinlich nicht

ausreichendbeseitigtwerden.

Hämophilie:EsliegenBerichte übereineZunahme vonBlutungen,einschließlich

spontanerkutanerHämatomeund Hämarthrosen,beihämophilenPatienten (Typ Aund

B),diemitProteasehemmernbehandeltwurden,vor.Einige dieserPatientenerhielten

zusätzlichen FaktorVIII.In überderHälfte dieserFälle wurdedie Behandlung mit

Proteasehemmernfortgesetztbzw.wiederaufgenommen,wenn sieunterbrochenworden

war.EinkausalerZusammenhangwird vermutet,derWirkmechanismusistallerdings

nichtgeklärt.HämophilePatientenmüssendaheraufdie MöglichkeiteinerZunahmevon

Blutungenaufmerksamgemachtwerden.

ErhöhteLipidwerte

Die BehandlungmitLopinavir/Ritonavirführtezu,manchmalauffällig,erhöhten

Gesamtcholesterin-sowieTriglyceridspiegeln.DahersolltenTriglycerid-und

CholesterinspiegelvorBeginnsowie inregelmäßigenAbständenwährendderTherapie

mitLopinavir/Ritonavirkontrolliertwerden.Besondere VorsichtmussPatientenmithohen

Basiswertenund Lipidstörungenin derVorgeschichtegelten.Veränderte Lipidwerte sind

entsprechendzu behandeln (siehe auchAbschnitt4.5 zu weiterenInformationenüber

potenzielleWechselwirkungenmitHMG-CoA-Reduktase-Hemmern).

Pankreatitis

Eswurden Fälle vonPankreatitisbeiPatienten,die Lopinavir/Ritonavireinnehmen,

berichtet,einschließlichderjenigen,die eineHypertriglyceridämieentwickelten.In den

meistenFällenhatten die PatienteneinePankreatitis inihrerVorgeschichteund/odereine

begleitendeTherapiemitArzneimitteln,diemitPankreatitisin Zusammenhanggebracht

werden.AuffälligeTriglyceridanstiege sindein Risikofaktorfürdie Entwicklungeiner

Pankreatitis.PatientenmitfortgeschrittenerHIV-Erkrankung haben einerhöhtes Risikofür

Triglyceridanstiege oderPankreatitis.

EinePankreatitismussbeiklinischen Symptomen(Übelkeit,Erbrechen,

Oberbauchbeschwerden)oderabweichendenLaborwerten(wie erhöhteSerumlipase-

oder-amylase-Werte)inErwägunggezogenwerden.PatientenmitdiesenAnzeichen

oderSymptomensolltenuntersuchtwerden.BeieinerPankreatitis-Diagnose mussdie

BehandlungmitLopinavir/RitonavirAccordunterbrochenwerden(siehe Abschnitt4.8).

Hyperglykämie

Ein neuesAuftretenvonDiabetesmellitus,Hyperglykämie sowie eineVerschlechterung

einesbereitsbestehendenDiabetesmellitus wurdebeiPatienten,diemit

Proteasehemmern behandeltwurden,beobachtet.BeieinigendieserPatientenwardie

Hyperglykämieschwerwiegendund ineinigenFällentrataucheineKetoazidose auf.Bei

vielendieserPatientenüberlagertensich verschiedeneKrankheitsbilder.Einige dieser

PatientenmusstenmitArzneimitteln behandeltwerden,die mitderAuslösung eines

DiabetesmellitusodereinerHyperglykämiein Verbindunggebrachtwerden.

Fettumverteilung und Stoffwechselstörungen

Die antiretrovirale KombinationstherapiewurdebeiHIV-PatientenmiteinerUmverteilung

ihresKörperfetts(Lipodystrophie)in Verbindunggebracht.Die Langzeitauswirkungen

dieserEreignissesindderzeitnichtbekannt.DasWissenüberden Mechanismus ist

unvollständig.Ein Zusammenhang zwischen viszeralerLipomatoseund

Proteasehemmern(PI)sowie Lipoatrophie undnukleosidischen Reverse-Transkriptase-

Hemmern(NRTI)wird vermutet.Ein höheresLipodystrophie-Risiko wirdmitindividuellen

Faktorenwie fortgeschrittenemAlterundmitArzneimittel-assoziiertenFaktorenwie

längererDauerderantiretroviralenBehandlung unddamitzusammenhängenden

metabolischen Störungen inVerbindunggebracht.ImRahmenderklinischen

Untersuchung sollte aufkörperlicheAnzeichen einerFettumverteilunggeachtetwerden.

Die MessungderNüchtern-Serumlipideund

-Blutglucose sollteerwogenwerden.EineAbweichungderLipidwerte sollte entsprechend

denklinischen Befundenbehandeltwerden(siehe Abschnitt4.8).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

BeiHIV-infiziertenPatientenmitschweremImmundefektkannsich zumZeitpunktder

EinleitungeinerantiretroviralenKombinationstherapie (ART)eineentzündlicheReaktion

aufasymptomatischeoderresiduale opportunistischeInfektionenentwickeln,die zu

schwerenklinischen Zuständen oderVerschlechterungvonSymptomenführt.

Typischerweise wurden solcheReaktioneninnerhalb dererstenWochenoderMonate

nach BeginnderARTbeobachtet.EntsprechendeBeispiele sind CMV-Retinitis,

disseminierte und/oderlokalisiertemykobakterielle Infektionen undPneumocystis-

jiroveci-Pneumonie.Jedes Entzündungssymptomistzu bewerten;fallsnotwendig,ist

eineBehandlungeinzuleiten.

AuchüberdasAuftretenvonAutoimmunerkrankungen(wie z.B.MorbusBasedow)im

ZusammenhangmiteinemImmun-Reaktivierungs-Syndromwurdeberichtet.Jedochist

derZeitpunktdes Auftretensvariablerundkannviele Monatenach Behandlungsbeginn

einsetzen.

Osteonekrose

Obwohleinemultifaktorielle Ätiologie angenommenwird (darunterAnwendungvon

Corticosteroiden,Alkoholkonsum,schwereImmunsuppression,höhererBody-Mass-

Index),wurden Fälle vonOsteonekrose,insbesondere beiPatientenmitfortgeschrittener

HIV-Erkrankungund/oderLangzeitanwendungeinerantiretroviralenKombinationstherapie

(ART),berichtet.Die Patientensind daraufhinzuweisen,beiAuftretenvon

Gelenkbeschwerden und-schmerzen,Gelenksteife oderSchwierigkeitenbei

BewegungendenArztaufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung

BeieinigengesundenerwachsenenProbanden zeigtesich unterLopinavir/Ritonavireine

mäßigeasymptomatische Verlängerung desPR-Intervalls.

SeltenwurdebeiPatienten,die Lopinavir/Ritonavireinnehmenund beidenen eine

strukturelle Herzerkrankung und einevorbestehende Anomalie desReizleitungssystems

zugrundeliegen,oderbeiPatienten,die Arzneimitteleinnehmen,die bekanntermaßen

dasPR-Intervallverlängern(wie z.B.VerapamiloderAtazanavir),übereinen AV-BlockII.

bisIII.Gradesberichtet.Beisolchen Patientensollte Lopinavir/RitonavirAccordmit

Vorsichtangewandtwerden(siehe Abschnitt5.1).

WechselwirkungenmitArzneimitteln

Lopinavir/RitonavirAccord enthältLopinavirund Ritonavir,die HemmerdesP450-

IsoenzymsCYP3Asind.Lopinavir/RitonavirAccord erhöhtwahrscheinlich die

PlasmakonzentrationenvonArzneimitteln,die überwiegend überCYP3Averstoffwechselt

werden.Die Anstiege derPlasmakonzentrationenderBegleitmedikationkönnen deren

therapeutischeWirksamkeitoderNebenwirkungen verstärkenoderverlängern(siehe

Abschnitte4.3und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mitColchicin,besondersbeiPatientenmiteingeschränkter

Nieren-oderLeberfunktionsollte vermiedenwerden (siehe Abschnitt4.5).

Lopinavir/RitonavirAccord inKombinationmit

-TadalafilzurBehandlung derpulmonal-arteriellenHypertonie wird nichtempfohlen

(siehe Abschnitt4.5);

-FusidinsäurebeiKnochen-Gelenkentzündungenwird nichtempfohlen(sieheAbschnitt

4.5);

-Salmeterolwird nichtempfohlen(sieheAbschnitt4.5);

-Rivaroxabanwird nichtempfohlen(siehe Abschnitt4.5).

Die KombinationvonLopinavir/RitonavirAccordmitAtorvastatin wird nichtempfohlen.

Fallsdie AnwendungvonAtorvastatin unbedingterforderlich ist,sollte die

geringstmöglicheDosisvonAtorvastatin untersorgfältigerBeobachtung der

Sicherheitsparameterangewendetwerden.Ebenso istVorsichtgebotenundniedrigere

DosierungenmüsseninBetrachtgezogenwerden,wenn Lopinavir/RitonavirAccordin

KombinationmitRosuvastatingegebenwird.Fürden Fall,dasseineBehandlungmit

einemHMG-CoA-Reduktase-Hemmerangezeigtist,wird die AnwendungvonPravastatin

oderFluvastatin empfohlen(siehe Abschnitt4.5).

PDE5-Inhibitoren:Besondere VorsichtistgebotenbeiderVerschreibungvonSildenafil

oderTadalafilzurBehandlungdererektilenDysfunktionfürPatienten,die

Lopinavir/RitonavirAccord erhalten.Durch diegleichzeitige Anwendungvon

Lopinavir/RitonavirAccord mitdiesen Arzneimitteln wird ein erheblicherAnstiegihrer

Konzentrationen erwartetmitdendamitverbundenen Nebenwirkungenwie Hypotonie,

Synkope,Sehstörungenund verlängerte Erektion(siehe Abschnitt4.5).Diegleichzeitige

AnwendungvonAvanafiloderVardenafilundLopinavir/Ritonaviristkontraindiziert(siehe

Abschnitt4.3).Diegleichzeitige AnwendungvonSildenafilzurBehandlung derpulmonal-

arteriellenHypertonie mitLopinavir/RitonavirAccordistkontraindiziert(siehe Abschnitt

4.3).

BesondereVorsichtistbeiderKombinationvonLopinavir/RitonavirAccordmit

Arzneimitteln,die bekanntermaßeneineVerlängerungdesQT-Intervallsinduzieren

können(z.B.Chlorphenamin,Chinidin,Erythromycin,Clarithromycin),geboten.

Lopinavir/RitonavirAccordkann die KonzentrationendieserBegleitmedikationerhöhen,

was zu einemAnstieg derdamitverbundenenkardialenNebenwirkungenführenkann.

In präklinischenStudienwurdeüberkardiale EreignissevonLopinavir/RitonavirAccord

berichtet,weswegeneinmöglicherkardialerEffektvonLopinavir/RitonavirAccordzurzeit

nichtausgeschlossenwerdenkann(sieheAbschnitte 4.8 und5.3).

Die gemeinsameAnwendungvonLopinavir/RitonavirmitRifampicin wird nichtempfohlen.

Rifampicin verursachtinKombinationmitLopinavir/RitonavirAccordeineerhebliche

Abnahme derLopinavir-Konzentration undkannsomitdieWirksamkeitvonLopinavir

signifikantverringern.EineadäquateExpositionvonLopinavir/Ritonavirkann durcheine

DosiserhöhungvonLopinavir/Ritonavirerreichtwerden,jedochistdiesmiteinemhöheren

RisikofürunerwünschteWirkungenanLeberundGastrointestinaltraktverbunden.Daher

sollte diegemeinsame Anwendungvermiedenwerden,sofern diesenichtalsunbedingt

notwendigangesehen wird (siehe Abschnitt4.5).

Die gleichzeitige AnwendungvonLopinavir/Ritonavirund Fluticasonoderanderen

Glucocorticoiden,die überCYP3A4 verstoffwechseltwerden,wie z.B.Budesonid,wird

nichtempfohlen,außerwenn dermöglicheNutzenderBehandlung dasRisiko von

systemischenCorticosteroidwirkungen,einschließlich Cushing-Syndromund

Nebennierenrindensuppression,überwiegt(sieheAbschnitt4.5).

Sonstige

Lopinavir/RitonavirAccordkannkeineHeilungderHIV-InfektionodervonAIDSbewirken.

Obwohles sichgezeigthat,dassdie erfolgreicheVirussuppressiondurcheine

antiretrovirale Therapie das RisikoeinersexuellenÜbertragungerheblich reduziert,kann

ein Restrisiko nichtausgeschlossen werden.VorsichtsmaßnahmenzurVermeidungder

Übertragung solltengemäßnationalerRichtliniengetroffenwerden.

Patienten,die Lopinavir/RitonavirAccordeinnehmen,können weiterhin an Infektionen

oderanderenKrankheiten,diemitderHIV-Erkrankung oderAIDSinVerbindung stehen,

erkranken.

4.5WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnund sonstigeWechselwirkungen

Lopinavir/RitonavirAccordenthältLopinavirund Ritonavir,die dasP450-Isoenzym

CYP3Ain vitrohemmen.Diegleichzeitige AnwendungvonLopinavir/RitonavirAccordund

Arzneimitteln,die hauptsächlich überCYP3Averstoffwechseltwerden,kann zu einem

Anstieg derPlasmakonzentrationendieserArzneimittelführenunddadurch deren

therapeutischeWirkungoderNebenwirkungenverstärkenbzw.verlängern.Inklinisch

relevantenKonzentrationenhemmtLopinavir/RitonavirCYP2D6,CYP2C9,CYP2C19,

CYP2E1,CYP2B6 oderCYP1A2 nicht(sieheAbschnitt4.3).

Lopinavir/RitonavirinduziertinvivoseineeigeneMetabolisierungunderhöhtdie

BiotransformationeinigerArzneimittel,die durchCytochrom-P450-Enzyme (einschließlich

CYP2C9 und CYP2C19)und durchGlucuronidierung metabolisiertwerden.Dieskannzu

vermindertenPlasmakonzentrationen undzu einerwesentlichen Verringerung der

WirksamkeitgleichzeitigangewendeterArzneimittelführen.

Arzneimittel,die insbesonderedurch die zu erwartendenWechselwirkungen sowie ihr

PotenzialfürschwerwiegendeNebenwirkungenkontraindiziertsind,sindin Abschnitt4.3

aufgeführt.

Alle StudienzuWechselwirkungenwurden,fallsnichtandersangegeben,mit

Lopinavir/RitonavirKapseln durchgeführt.Dieseführenzu einerca.20%geringeren

Lopinavir-Expositionalsdie 200/50mgFilmtabletten.

Bekannte undtheoretisch möglicheWechselwirkungenmitausgewähltenantiretroviralen

und nicht-antiretroviralenArzneimitteln sindin nachfolgenderTabelle aufgelistet.

Tabelle zuWechselwirkungen

WechselwirkungenzwischenLopinavir/Ritonavirundgleichzeitigangewendeten

Arzneimitteln sind indernachfolgendenTabelle aufgelistet(Anstiegw ird mit„↑“,Abnahme

mit„↓“,keineÄnderungmit„↔“,1-maltäglich mit„QD“,2-maltäglich mit„BID“und3-mal

täglich mit„TID“abgebildet).

SofernkeineweiterenAngabengemachtwerden,wurden die nachfolgenden Studienmit

derempfohlenenLopinavir/Ritonavir-Dosierungdurchgeführt(z.B.2-maltäglich 400/100

mg).

Gleichzeitig

angewendetes

Arzneimittel

InArzneimittelklassen

aufgeteilt

Wirkungaufdie

Arzneimittelspiegel

Veränderungdes

geometrischenMittelsin %

vonAUC,C

max , C

min

Wirkmechanismus der

KlinischeEmpfehlungbei

gleichzeitigerEinnahme von

Lopinavir/RitonavirAccord

AntiretroviraleArzneimittel

Nukleosidische/NukleotidischeReverse-Transkriptase-Hemmer(NRTIs)

Stavudin,Lamivudin Lopinavir: ↔ KeineDosisanpassungnotwendig.

Abacavir,Zidovudin Abacavir,Zidovudin:

Konzentrationenkönnen

abnehmenaufgrundder

erhöhten

Glucuronidierungdurch

Lopinavir/Ritonavir

Accord DieklinischeBedeutungder

vermindertenAbacavir-undZidovudin-

Konzentrationenist nichtbekannt.

Tenofovir,300mgQD Tenofovir:

AUC: ↑32%

: ↔

: ↑51%

Lopinavir: ↔ KeineDosisanpassungnotwendig.

HöhereTenofovir-Konzentrationen

könntenTenofovir-assoziierte

Nebenwirkungen,einschließlich

Nierenerkrankungen,verstärken.

NichtnukleosidischeReverse-Transkriptase-Hemmer(NNRTIs)

Efavirenz,600mgQD Lopinavir:

AUC: ↓20%

: ↓13%

: ↓42% DieDosierungvonLopinavir/Ritonavir

AccordFilmtablettensollteauf

zweimaltäglich500/125mgerhöht

werden,wenngleichzeitigEfavirenz

angewendet wird.Lopinavir/Ritonavir

Efavirenz,600mgQD

(Lopinavir/Ritonavir

500/125mgBID)

Lopinavir: ↔

(bezüglich400/100mgBID

beialleinigerGabe) Accorddarfindereinmaltäglichen

DosierungnichtinKombinationmit

Efavirenzeingenommenwerden.

Nevirapin,200mgBID Lopinavir:

AUC: ↓27%

:↓19%

: ↓51% DieDosierungderLopinavir/Ritonavir

AccordFilmtablettensollteauf

zweimaltäglich500/125mgerhöht

werden,wenngleichzeitigNevirapin

angewendet wird.Lopinavir/Ritonavir

Accorddarfindereinmaltäglichen

DosierungnichtinKombinationmit

Nevirapineingenommenwerden.

Etravirin

(Lopinavir/Ritonavir

Filmtabletten

400/100mgBID) Etravirin:

AUC: ↓35%

: ↓45%

: ↓30%

Lopinavir:

AUC: ↔

: ↓20%

KeineDosisanpassungnotwendig.

Rilpivirin

(Lopinavir/Ritonavir

Filmtabletten

400/100mgBID) Rilpivirin:

AUC: ↑52%

: ↑74%

: ↑29%

Lopinavir:

AUC: ↔

: ↓11%

: ↔

(Hemmungder

DiegleichzeitigeAnwendungvon

Lopinavir/RitonavirAccordmitRilpivirin

verursachteinenAnstieg der

PlasmakonzentrationvonRilpivirin.Es

istkeineDosisanpassungerforderlich.

HIVCCR5-Antagonist

Maraviroc Maraviroc:

AUC: ↑295%

: ↑97%

AufgrundderCYP3A-

Hemmungdurch

Lopinavir/Ritonavir DieDosierungvonMaravirocsollteauf

150mgzweimaltäglichverringert

werdenwährenddergleichzeitigen

EinnahmevonLopinavir/Ritonavir

Accord400mg/100mgzweimal

täglich.

Integrase-Inhibitor

Raltegravir Raltegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↓30%

Lopinavir: ↔ KeineDosisanpassungnotwendig.

GleichzeitigeAnwendungmitanderenHIV-Proteasehemmern(PIs)

EinedualeTherapiemitProteaseinhibitorenwirdnachdenderzeitigenTherapieleitlinienim

Allgemeinennichtempfohlen.

Fosamprenavir/Ritonavir

(700/100mgBID)

(Lopinavir/Ritonavir

400/100mgBID)

oder

Fosamprenavir

(1.400mgBID)

(Lopinavir/Ritonavir

Fosamprenavir:

Amprenavir-Konzentrationen

sindsignifikanterniedrigt DiegleichzeitigeEinnahmeerhöhterDosen

vonFosamprenavir(1.400mgBID)

zusammenmitLopinavir/Ritonavir(533/133

mgBID)ergabbeimitProteasehemmern

vorbehandeltenPatientenmitdiesem

KombinationsregimeeinhöheresAuftreten

vongastrointestinalenNebenwirkungenund

einenAnstiegderTriglycerideohne

ErhöhungdervirologischenWirksamkeitim

VergleichzurStandard-Dosierungvon

Fosamprenavir/Ritonavir.Einegleichzeitige

AnwendungdieserArzneimittelwirdnicht

empfohlen.Lopinavir/RitonavirAccorddarf

indereinmaltäglichenDosierungnichtin

KombinationmitAmprenavireingenommen

werden.

Indinavir,600mgBID Indinavir:

AUC: ↔

: ↑3,5fach

: ↓

(bezüglichalleinigerGabevon

Indinavir800mgTID)

Lopinavir: ↔

(bezüglichfrüheremVergleich) DiegeeigneteDosierungfürdiese

KombinationhinsichtlichWirksamkeitund

Sicherheitkonntenichtermitteltwerden.

Saquinavir1.000mgBIDSaquinavir: ↔ KeineDosisanpassungerforderlich.

Tipranavir/Ritonavir

(500/100mgBID) Lopinavir:

AUC: ↓55%

:↓70%

: ↓47% DiegleichzeitigeAnwendungdieser

Arzneimittelwirdnichtempfohlen.

SäurereduzierendeArzneimittel

Omeprazol(40mgQD)Omeprazol: ↔

Lopinavir: ↔ KeineDosisanpassungerforderlich.

Ranitidin(150mg,

einfacheDosis) Ranitidin: ↔

KeineDosisanpassungerforderlich.

Alpha1-Adrenozeptor-Antagonist

Alfuzosin Alfuzosin:

AufgrundderCYP3A-

Inhibitiondurch

Lopinavir/Ritonavir

werdenerhöhte

Alfuzosin-

Konzentrationen

erwartet. DiegleichzeitigeAnwendungvon

Lopinavir/RitonavirAccordundAlfuzosinist

kontraindiziert(sieheAbschnitt4.3),dadas

RisikoAlfuzosin-bedingterToxizität,

einschließlichHypotonie,erhöhtwerden

kann.

Analgetika

Fentanyl Fentanyl:

ErhöhtesRisikofür

Nebenwirkungen

(Atemdepression,

Sedierung)aufgrund

höherer

Plasmakonzentrationen

durchCYP3A4-Hemmung

durchLopinavir/Ritonavir

BeigleichzeitigerEinnahmevonFentanyl

zusammenmitLopinavir/RitonavirAccord

wirdeinesorgfältigeÜberwachungauf

Nebenwirkungen(besonders

Atemdepression,aberauchSedierung)

empfohlen.

Antiarrhythmika

Digoxin Digoxin:

Plasmakonzentrationensind

möglicherweiseerhöht

aufgrundeinerHemmungdes

P-Glycoproteinsdurch

Lopinavir/RitonavirAccord.

DieerhöhtenDigoxin-Spiegel

könnenmitderZeit

abnehmen,währendsichdie

ImFalleeinergleichzeitigenGabevon

Lopinavir/RitonavirAccordundDigoxinist

Vorsichtgebotenundeinetherapeutische

ÜberwachungderDigoxinkonzentrationen

–fallsmöglich–wirdempfohlen.

BesondereVorsichtist geboten,wenn

Lopinavir/RitonavirAccordPatienten

verschriebenwird,dieDigoxineinnehmen,

daderakuteinhibitorischeEffektvon

RitonaviraufP-gpeinensignifikanten

AnstiegderDigoxin-Spiegelerwartenlässt.

BeiPatienten,diebereits

Lopinavir/RitonavirAccordeinnehmen,ist

eswahrscheinlich,dassdieEinleitung

einerTherapiemitDigoxinzueinem

geringerenalserwartetenAnstiegder

Digoxin-Konzentrationenführt.

Bepridil,systemisches

LidocainundChinidin Bepridil,systemisches

LidocainundChinidin:

Konzentrationensind

möglicherweiseerhöhtbei

gleichzeitigerAnwendungvon

Lopinavir/RitonavirAccord. Vorsichtistgeboten und,wennmöglich,

wirdeineÜberwachungder

therapeutischen

Arzneimittelkonzentrationenempfohlen.

Antibiotika

Clarithromycin Clarithromycin:

EinmoderaterAnstiegder

Clarithromycin-AUCistzu

erwartenaufgrundder

CYP3A-Hemmungdurch

Lopinavir/RitonavirAccord. FürPatientenmitNieren-

(CrCL

<30ml/min)oder

Leberfunktionsstörungensollteeine

DosisanpassungvonClarithromycin

erwogenwerden(sieheAbschnitt4.4).

Vorsichtistgeboten beiderAnwendungvon

ClarithromycinmitLopinavir/Ritonavir

AccordbeiPatientenmiteingeschränkter

Leber-oderNierenfunktion.

ArzneimittelgegenKrebserkrankungen

Diemeisten

Tyrosinkinaseinhibitoren

wieDasatinibund

Nilotinib,Vincristin,

Vinblastin Diemeisten

Tyrosinkinaseinhibitorenwie

DasatinibundNilotinib,auch

VincristinundVinblastin:Risiko

derZunahmevon

Nebenwirkungenaufgrund

höherer

Serumkonzentrationenwegen

CYP3A4-Hemmungdurch

SorgfältigeÜberwachungder

VerträglichkeitdieserArzneimittelzur

BehandlungvonKrebserkrankungen.

Antikoagulanzien

Warfarin Warfarin:

Konzentrationensind

möglicherweisebeeinflusst

beigleichzeitiger

Anwendungvon

Lopinavir/RitonavirAccord

aufgrundderCYP2C9-

Induktion. EineÜberwachungderINR(International

NormalisedRatio)wirdempfohlen.

Rivaroxaban

(Ritonavir600mg

BID) Rivaroxaban:

AUC: ↑153%

: ↑55%

AufgrundderCYP3A-undP-

gp-Inhibitiondurch

Lopinavir/Ritonavir. DiegleichzeitigeAnwendungvon

RivaroxabanundLopinavir/Ritonavir

AccordkanndieRivaroxaban-Exposition

erhöhenundzueinerZunahmedes

Blutungsrisikosführen.DieAnwendung

vonRivaroxabanbeiPatienten,die

gleichzeitigLopinavir/RitonavirAccord

einnehmen,wirdnichtempfohlen(siehe

Abschnitt4.4).

Antikonvulsiva

Phenytoin Phenytoin:

Steady-State-

Konzentrationensind

moderaterniedrigtaufgrund

derCYP2C9-und

CYP2C19-Induktiondurch

Lopinavir/RitonavirAccord.

Lopinavir:

Konzentrationensind

erniedrigtaufgrundder

CYP3A-Induktiondurch

Vorsichtistgeboten beiderAnwendung

vonPhenytoinmitLopinavir/Ritonavir

Accord.DiePhenytoin-Spiegelsolltenbei

gleichzeitigerAnwendungvon

Lopinavir/Ritonavirkontrolliertwerden.

BeigleichzeitigerEinnahmevon

PhenytoinsollteeineErhöhungder

Lopinavir/RitonavirAccord-Dosierungin

Betrachtgezogenwerden.Eine

Dosisanpassungwurdeimklinischen

Einsatznichtuntersucht.

Lopinavir/RitonavirAccorddarfinder1-

maltäglichenDosierungnichtin

KombinationmitPhenytoineingenommen

werden.

Carbamazepinund

Phenobarbital Carbamazepin:

Serumkonzentrationensind

möglicherweiseerhöht

aufgrundderCYP3A-

Hemmungdurch

Lopinavir/RitonavirAccord.

Lopinavir:Konzentrationen

sindmöglicherweise

erniedrigtaufgrundder

CYP3A-Induktiondurch

Carbamazepinund

Vorsichtistgeboten beiderAnwendungvon

CarbamazepinoderPhenobarbitalmit

Lopinavir/RitonavirAccord.Die

Carbamazepin-undPhenobarbital-Spiegel

solltenbeigleichzeitigerAnwendungvon

Lopinavir/Ritonavirkontrolliertwerden.

BeigleichzeitigerAnwendungvon

CarbamazepinoderPhenobarbitalsollte

eineErhöhungderLopinavir/Ritonavir

Accord-DosisinBetrachtgezogenwerden.

EineDosisanpassungwurdeimklinischen

Einsatznichtuntersucht.

Lopinavir/RitonavirAccorddarfinder

einmalmaltäglichenDosierungnichtin

KombinationmitCarbamazepinund

Phenobarbitaleingenommenwerden.

LamotriginundValproatLamotrigin:

AUC: ↓50%

: ↓46%

: ↓56%

AufgrundderInduktionder

Lamotrigin-Glucuronidierung

BeigleichzeitigerAnwendungvon

Lopinavir/RitonavirAccordmit

ValproinsäureoderValproatmüssen

PatientenwegeneinerVerminderungvon

Valproinsäure(VPA)engmaschig

überwachtwerden.

Patienten,diedieEinnahmevon

Lopinavir/RitonavirAccordbeginnen

bzw.beenden undgleichzeitigeine

ErhaltungsdosisvonLamotrigin

einnehmen:

DieLamotrigin-Dosierungmuss

möglicherweiseerhöhtwerden,wenn

Lopinavir/RitonavirAccordhinzugefügt

wirdbzw.erniedrigtwerden,wenndie

EinnahmevonLopinavir/Ritonavir

Accordbeendetwird.Deswegenmuss

eineÜberwachungderLamotrigin-

Plasma-Konzentrationdurchgeführt

werden,besondersvorund2Wochen

nachBeginnoderBeendigungder

Lopinavir/RitonavirAccord-Behandlung

umzuerkennen,obeineLamotrigin-

Dosisanpassungangezeigtist.

BeiPatienten,diebereits

Lopinavir/RitonavirAccordeinnehmen

undmitLamotriginbeginnen,sollteeine

Anpassungderempfohlenen

Dosissteigerungnichtnotwendigsein.

AntidepressivaundAnxiolytika

Trazodon,

einfacheDosis

(Ritonavir,200mgBID) Trazodon:

AUC: ↑2,4fach

NebenwirkungenwieÜbel-

keit,Schwindel,Hypotonie

undSynkopewurdennach

dergleichzeitigen

AnwendungvonTrazodon

Esistnichtbekannt,obdieKombination

vonLopinavir/Ritonavireinenähnlichen

AnstiegderTrazodon-Exposition

verursacht.DieKombinationsolltemit

Vorsichtangewendetwerdenundeine

niedrigereTrazodon-DosierunginBetracht

gezogenwerden.

Antimykotika

Ketoconazolund

Itraconazol Ketoconazol,Itraconazol:

Serumkonzentrationensind

möglicherweiseerhöht

aufgrundderCYP3A-

Hemmungdurch

Lopinavir/RitonavirAccord. HoheDosenvonKetoconazolund

Itraconazol(>200mg/Tag)werdennicht

empfohlen.

Voriconazol Voriconazol:

Konzentrationensind

möglicherweise

erniedrigt. DiegleichzeitigeAnwendungvon

VoriconazolundniedrigdosiertemRitonavir

(100mgBID)wie inLopinavir/Ritonavir

Accordenthalten,sollte vermieden

werden,es seidenn,dieNutzen/Risiko-

AbwägungbeidemPatienten rechtfertigt

die AnwendungvonVoriconazol.

ArzneimittelgegenGicht

Colchicin,Einzeldosis

(Ritonavir200mg

zweimaltäglich) Colchicin:

AUC: ↑3fach

: ↑1,8fach

AufgrundderP-gp-

und/oderCYP3A4-

InhibitiondurchRitonavir. DiegleichzeitigeAnwendungvon

Lopinavir/RitonavirAccordmitColchicin

wirdaufgrundeinermöglichenZunahme

derColchicin-bedingtenneuromuskulären

Toxizität(einschließlichRhabdomyolyse),

besondersbeiPatientenmit

eingeschränkterNieren-oder

Leberfunktion,nichtempfohlen(siehe

Abschnitt4.4).

Antiinfektiva

Fusidinsäure Fusidinsäure:

Möglicherweiseerhöhte

Konzentrationenaufgrundder

CYP3A-Inhibitiondurch

Lopinavir/Ritonavir. DiegleichzeitigeAnwendungvon

Lopinavir/RitonavirAccordmit

Fusidinsäureistbeidermatologischen

IndikationenwegeneineserhöhtenRisikos

fürFusidinsäure-bedingte

Nebenwirkungen,besonders

Rhabdomyolyse(sieheAbschnitt4.3),

kontraindiziert.FürdieAnwendungbei

Knochen-Gelenkentzündungenwird,wenn

einegleichzeitigeEinnahmeunvermeidbar

ist,eineengmaschigeKontrolle,besonders

aufmuskuläreNebenwirkungen,dringend

empfohlen(sieheAbschnitt4.4).

ArzneimittelgegenMycobakterien

Rifabutin,150mgQD Rifabutin(Muttersubstanzund

deraktive25-O-

Desacetyl-Metabolit):

AUC: ↑5,7fach

: ↑3,5fach BeiAnwendungmitLopinavir/Ritonavir

AccordistdieempfohleneRifabutin-Dosis

dreimal150mgproWocheandefinierten

Tagen(zumBeispielMontag-Mittwoch-

Freitag).AufgrunddeserwartetenAnstiegs

derRifabutin-Expositionisteinestrenge

ÜberwachungaufRifabutin-assoziierte

Nebenwirkungen,einschließlichNeutro-

penieundUveitis,angezeigt.Patienten,die

dieDosierungvondreimal150mgpro

Wochenichtvertragen,wirdeineweitere

DosisreduzierungvonRifabutinauf

zweimal150mgproWocheandefinierten

Tagenempfohlen.Mansolltebeachten,

dassdieDosierungvonzweimal150mg

proWochemöglicherweisekeineoptimale

Rifabutin-Expositionbietet.Dieskannzum

RisikoeinerRifabutin-Resistenzundzu

einemTherapieversagenführen.Für

Lopinavir/RitonavirAccordistkeine

Dosisanpassungnotwendig.

Rifampicin Lopinavir:

Möglicherweiseerhebliche

AbnahmederLopinavir-

Konzentrationenaufgrund

derCYP3A-Induktiondurch

Rifampicin. DieAnwendungvonLopinavir/Ritonavir

AccordzusammenmitRifampicinwirdnicht

empfohlen.EinegleichzeitigeAnwendung

führtzueinererheblichenAbnahmeder

Lopinavir-Konzentrationen,welchedie

WirksamkeitvonLopinavirsignifikant

verringernkann.EineDosisanpassung

vonzweimaltäglichLopinavir/Ritonavir

Accord400mg/400mg(z.B.

Lopinavir/RitonavirAccord400mg/100mg

+Ritonavir300mg)konntedenCYP3A4-

induzierendenEffektvonRifampicin

kompensieren.Allerdingskanneinesolche

DosisanpassungmitErhöhungenvon

ALT/ASTundmiteinerZunahmevon

gastrointestinalenBeschwerdenverbunden

sein.DiegleichzeitigeAnwendungsollte

daher,fallsnichtunbedingtnotwendig,

vermiedenwerden.Fallsdiegleichzeitige

Anwendungunvermeidbarist,kannbei

strengerÜberwachungder

SicherheitsparameterundWirkstoffspiegel

eineerhöhteDosisvonLopinavir/Ritonavir

Accord400mg/400mgzweimaltäglich

zusammenmitRifampicineingenommen

werden.DieLopinavir/RitonavirAccord-

Dosissollteerstnachobentitriertwerden,

nachdemdieRifampicin-Therapie

begonnenwurde(sieheAbschnitt4.4).

Antipsychotika

Quetiapin AufgrundderCYP3A-

Inhibitiondurch

Lopinavir/Ritonavirwerden

erhöhteKonzentrationen

vonQuetiapinerwartet. DiegleichzeitigeAnwendungvon

Lopinavir/RitonavirAccordundQuetiapin

istkontraindiziert,daesdieQuetiapin-

bedingteToxizitäterhöhenkann(siehe

Abschnitt4.3).

Benzodiazepine

Midazolam Oralangewendetes

Midazolam:

AUC: ↑13fach

Parenteralverabreichtes

Midazolam:

AUC: ↑4fach

aufgrundderCYP3A-

Hemmungdurch

Lopinavir/RitonavirAccorddarfnicht

zusammenmitoralangewendetem

Midazolameingenommenwerden(siehe

Abschnitt4.3), währendVorsichtgeboten

istbeidergleichzeitigenAnwendungvon

Lopinavir/RitonavirAccordundparenteral

verabreichtemMidazolam.Falls

Lopinavir/RitonavirAccordgleichzeitigmit

parenteralemMidazolameingenommen

wird,solltediesaufderIntensiv-Station

odereinerähnlichenEinrichtung

durchgeführtwerden,umimFalleeiner

Atemdepressionund/odereiner

verlängertenSedierungeineengmaschige

klinischeÜberwachungundgeeignete

medizinischeMaßnahmenzu

gewährleisten.FürMidazolamsollteeine

DosisanpassunginBetrachtgezogen

werden,besonders,wennmehralseine

DosisMidazolamverabreichtwird.

Beta

2 -AdrenozeptorAgonist(langwirksam)

Salmeterol Salmeterol:

AufgrundderCYP3A-Inhibition

durchLopinavir/Ritonavir

werdenerhöhte

Konzentrationenerwartet. AlsFolgederkombiniertenEinnahmemit

SalmeterolkönnteeinerhöhtesRisikofür

kardiovaskuläreNebenwirkungenauftreten,

einschließlichQT-Verlängerung,

PalpitationenundSinustachykardie.Daher

wirddiegleichzeitigeEinnahmevon

Lopinavir/RitonavirAccordmitSalmeterol

nichtempfohlen(sieheAbschnitt4.4).

Kalziumantagonisten

Felodipin,Nifedipinund

Nicardipin Felodipin,Nifedipinund

Nicardipin:Konzentrationen

sindmöglicherweiseerhöht

aufgrundderCYP3A-

Hemmungdurch

Lopinavir/RitonavirAccord. BeigleichzeitigerAnwendungdieser

Arzneimittelzusammenmit

Lopinavir/RitonavirAccordwirdeine

ÜberwachungderWirksamkeitundder

Sicherheitsparameterempfohlen.

Corticosteroide

Dexamethason Lopinavir:

Konzentrationensind

möglicherweiseerniedrigt

aufgrundderCYP3A-

Induktiondurch

Dexamethason. BeigleichzeitigerAnwendungdieser

ArzneimittelmitLopinavir/RitonavirAccord

wirdeineÜberwachungderantiviralen

Wirksamkeitempfohlen.

Fluticasonpropionat,50

µgintranasal,viermal

täglich

(100mgRitonavirBID) Fluticasonpropionat:

Plasmakonzentrationen ↑

Cortisolspiegel ↓86% StärkereEffektesindnachInhalationvon

Fluticasonpropionatzuerwarten.

SystemischecorticosteroideWirkungen,

einschließlichMorbusCushingund

Suppressionder

Nebennierenrindenfunktion,wurdenbei

Patientenberichtet,dieRitonavir

zusammenmitinhalativoderintranasal

verabreichtemFluticasonpropionat

erhaltenhatten;diesekönntenauchbei

anderenCorticosteroiden,dieüberP450

3Averstoffwechseltwerden(z.B.

Budesonid),auftreten.Infolgedessenwird

diegleichzeitigeAnwendungvon

Lopinavir/RitonavirAccordzusammenmit

diesenGlucocorticoidennichtempfohlen,

esseidenn,dassdermöglicheNutzen

einerBehandlungdasRisikosystemischer

corticosteroiderWirkungenüberwiegt

(sieheAbschnitt4.4).EineReduktionder

Glucocorticoid-Dosissolltezusammenmit

einerengmaschigenÜberwachungauf

lokaleundsystemischeWirkungenoder

einemWechselaufeinGlucocorticoid,das

keinSubstratvonCYP3A4darstellt(z.B.

Beclometason),inErwägunggezogen

werden.DarüberhinausmussimFalle

einesAbsetzensderGlucocorticoidedie

schrittweiseDosisreduktionübereinen

längerenZeitraumdurchgeführtwerden.

Phosphodiesterase-Inhibitoren(PDE5)

Avanafil

(Ritonavir600mgBID) Avanafil:

AUC: ↑13fach

aufgrundderCYP3A-Inhibition

durchLopinavir/Ritonavir. DieAnwendungvonAvanafil

zusammenmitLopinavir/RitonavirAccord

istkontraindiziert(sieheAbschnitt

4.3).

Tadalafil

Sildenafil Tadalafil:

AUC: ↑2fach

aufgrundder

CYP3A4-Inhibition

durch

Lopinavir/Ritonavir.

Sildenafil:

AUC: ↑11fach

aufgrundderCYP3A-

Inhibitiondurch

FürdieBehandlungderpulmonal-

arteriellenHypertonieistdiegleichzeitige

AnwendungvonLopinavir/RitonavirAccord

mitSildenafilkontraindiziert(siehe

Abschnitt4.3).EinegleichzeitigeEinnahme

vonLopinavir/RitonavirAccordmit

Tadalafilwirdnichtempfohlen.

ErektileDysfunktion:BesondereVorsicht

ist geboten,undeineverstärkte

Überwachunghinsichtlich

Nebenwirkungen,einschließlich

Hypotonie,Synkope,Sehstörungenund

einerverlängertenErektion,ist

erforderlich,wennPatienten,die

Lopinavir/RitonavirAccorderhalten,

SildenafiloderTadalafilverschriebenwird

(sieheAbschnitt4.4).Beigleichzeitiger

Anwendungzusammenmit

Lopinavir/RitonavirAccordsolltedie

Sildenafil-DosisunterkeinenUmständen

25mgin48Std.undTadalafil10mgalle

72Std.überschreiten.

Vardenafil Vardenafil:

AUC: ↑49fach

aufgrundderCYP3A-

Hemmungdurch

Lopinavir/Ritonavir

Accord. DieAnwendungvonVardenafil

zusammenmit

Lopinavir/RitonavirAccordist

kontraindiziert(sieheAbschnitt

4.3).

HCV-Proteaseinhibitoren

Boceprevir800mg,

dreimaltäglich Boceprevir:

AUC: ↓45%

:↓50%

: ↓57%

Lopinavir:

:↓34%

:↓30%

: ↓43% DiegleichzeitigeEinnahmevon

Lopinavir/RitonavirAccordundBoceprevir

wirdnichtempfohlen.

Telaprevir750mg,

dreimaltäglich Telaprevir:

AUC: ↓54%

:↓53%

: ↓52%

Lopinavir: ↔ DiegleichzeitigeEinnahmevon

Lopinavir/RitonavirAccordundTelaprevir

wirdnichtempfohlen.

PflanzlicheArzneimittel

Johanniskraut

(Hypericumperforatum) Lopinavir:

Konzentrationensind

möglicherweiseerniedrigt

aufgrundderCYP3A-

Induktiondurchdie

pflanzlicheZubereitungmit

Johanniskraut. PflanzlicheZubereitungen,dieJohannis-

krautenthalten,dürfennichtmitLopinavir

undRitonavirkombiniertwerden.Fallsein

PatientbereitsJohanniskrauteinnimmt,

mussdieEinnahmevonJohanniskraut

beendetund,wennmöglich,dieViruslast

geprüftwerden.Lopinavir-undRitonavir-

Spiegelkönnensicherhöhen,wenndie

EinnahmevonJohanniskrautbeendet

wird.EineAnpassungderDosierungvon

Lopinavir/RitonavirAccordkannnotwen-

digsein.DerInduktionseffektkannfür

mindestenszweiWochennachdemEnde

derBehandlungmitJohanniskraut

andauern(sieheAbschnitt4.3).Deshalb

kanndieEinnahmevonLopinavir/Ritonavir

AccordzweiWochennachBeendigung

derJohanniskraut-Einnahmesicher

begonnenwerden.

Immunsuppressiva

Ciclosporin,Sirolimus

(Rapamycin)und

Tacrolimus Ciclosporin,Sirolimus

(Rapamycin)undTacrolimus:

Konzentrationensind

möglicherweiseerhöht

aufgrundderCYP3A-

Hemmungdurch

Lopinavir/Ritonavir. Esistempfehlenswert,dietherapeutischen

Konzentrationenhäufigerundsolangezu

überwachen,bissichdiePlasmaspiegel

dieserArzneimittelstabilisierthaben.

LipidsenkendeArzneimittel

Lovastatinund

Simvastatin LovastatinundSimvastatin:

Ausgeprägterhöhte

Plasmakonzentrationen

aufgrundderCYP3A-

Hemmungdurch

Lopinavir/RitonavirAccord. DaerhöhteKonzentrationenvonHMG-

CoA-Reduktase-HemmernMyopathie,

einschließlichRhabdomyolyse,

verursachenkönnen,istdieKombination

dieserWirkstoffemitLopinavir/Ritonavir

Accordkontraindiziert(sieheAbschnitt

4.3)

Atorvastatin Atorvastatin:

AUC: ↑5,9fach

: ↑4,7fach

aufgrundderCYP3A-

Hemmungdurch

Lopinavir/RitonavirAccord. DieKombinationvonLopinavir/Ritonavir

AccordmitAtorvastatinwirdnicht

empfohlen.IstdieAnwendungvon

Atorvastatinunbedingtnotwendig,sollte

diegeringstmöglicheAtorvastatin-Dosis

angewendetwerdenuntersorgfältiger

ÜberwachungderNebenwirkungen(siehe

Abschnitt4.4).

Rosuvastatin,20mgQDRosuvastatin:

AUC: ↑2fach

: ↑5fach

ObwohlRosuvastatin

schlechtüberCYP3A4

metabolisiertwird,wurde

eineErhöhungseiner

Plasmakonzentrationen

beobachtet.Der

Mechanismusdieser

Interaktionresultiert

möglicherweiseausder

Hemmungvon

Vorsichtistgeboten undeinegeringere

DosierungsollteinBetrachtgezogen

werden,wennLopinavir/RitonavirAccord

zusammenmitRosuvastatinangewendet

wird(sieheAbschnitt4.4).

Fluvastatinoder

Pravastatin Fluvastatin,Pravastatin:

Esistkeineklinisch

relevanteWechselwirkung

zuerwarten.Pravastatin

wirdnichtüberCYP450

metabolisiert.Fluvastatin

wirdteilweiseüberCYP2C9

metabolisiert. IstdieBehandlungmiteinemHMG-CoA-

Reduktase-Hemmerangezeigt,werden

PravastatinoderFluvastatinempfohlen.

Opioide

Buprenorphin,16mg

QD Buprenorphin: ↔ KeineDosisanpassungnotwendig.

Methadon Methadon: ↓ DieÜberwachungderMethadon-

Plasmakonzentrationenwirdempfohlen.

OraleKontrazeptiva

Ethinylöstradiol Ethinylöstradiol: ↓ ImFalleeinergleichzeitigenAnwendung

vonLopinavir/RitonavirAccordund

östrogenhaltigenKontrazeptiva

(unabhängigvonderDarreichungsform

desKontrazeptivums,z.B.oraloder

Pflaster)müssenzusätzlichekontrazeptive

Maßnahmenangewendetwerden.

ArzneimittelzurRauchentwöhnung

Bupropion Bupropionundseineaktiven

Metaboliten,

Hydroxybupropion:

AUCundC

↓~50%

DieserEffektberuht

möglicherweiseaufder

Induktionder

Bupropion-

IstdiegleichzeitigeAnwendungvon

Lopinavir/Ritonavirzusammenmit

Bupropionunvermeidbar,solltediesunter

strengemklinischenMonitoringhinsichtlich

derBupropionwirkungdurchgeführt

werden,ohnedieempfohleneDosis,trotz

derbeobachtetenInduktion,zu

überschreiten.

GefäßerweiterndeArzneimittel

Bosentan Lopinavir/Ritonavir:

Lopinavir/Ritonavir-

Plasmakonzentrationen

könnenerniedrigtwerden

aufgrundderCYP3A4-

InduktiondurchBosentan.

Bosentan:

AUC: ↑5fach

: ↑6fach

Initial,BosentanCmin:↑ca.

48fachaufgrundder

CYP3A4-Inhibitiondurch

Vorsichtistgeboten beiderAnwendung

vonLopinavir/RitonavirAccordmit

Bosentan.BeigleichzeitigerAnwendung

vonLopinavir/RitonavirAccordmit

BosentansolltedieWirksamkeitderHIV-

TherapieüberwachtunddiePatienten

engmaschigaufBosentan-assoziierte

Toxizität,besondersindererstenWoche

dergleichzeitigenAnwendung,beobachtet

werden.

AndereArzneimittel

AufgrundderbekanntenmetabolischenProfilesindkeineklinischsignifikantenWechselwirkungen

zwischenLopinavir/RitonavirAccordundDapson,Trimethoprim/Sulfamethoxazol,Azithromycinoder

Fluconazolzuerwarten.

4.6Fertilität,SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

Durchdie BehandlungeinerHIV-Infektionwährend derSchwangerschaftwird dasRisiko

einervertikalenTransmissionvonHIVaufdasNeugeborene verringert.Generellsollten

fürdie Entscheidung,antiretrovirale Mittelwährend derSchwangerschaftanzuwenden,

die DatenausdenTierstudiensowie die klinischeErfahrungmitSchwangerenin Betracht

gezogenwerden,umdieSicherheitfürdenFötuszu beurteilen.

Lopinavir/Ritonavirwurdebeiüber3.000Frauenwährend derSchwangerschaft

untersucht,einschließlich beiüber1.000Frauenwährend deserstenTrimenons.

DatenvonAnwendungsbeobachtungenausdemseitJanuar1989gegründeten

Schwangerschaftsregister(AntiretroviralPregnancyRegistry)zeigtenkein erhöhtes Risiko

hinsichtlich Geburtsfehlernuntermehrals1000Frauen,die während desersten

TrimestersLopinavir/RitonavirAccordeinnahmen.Die PrävalenzvonGeburtsfehlernnach

jedemTrimesternach Einnahme vonLopinaviristvergleichbarmitderPrävalenzin der

allgemeinen Bevölkerung.

Ein bestimmtesMustervonGeburtsfehlern,welchesaufeinegemeinsameÄtiologie

hindeutet,wurdenichtbeobachtet.StudienanTierenzeigteneineReproduktionstoxizität

(siehe Abschnitt5.3).Basierend aufdengenanntenDaten,istdasRisikoeiner

FehlbildungbeimMenschen unwahrscheinlich.Lopinavirkann während einer

Schwangerschaftangewendetwerden,wenn esmedizinisch angezeigtist.

Stillzeit

StudienanRattenzeigten,dassLopinavirin dieMuttermilch übergeht.Esistnicht

bekannt,obdiesesArzneimittelauchin die Muttermilch desMenschen übergeht.Generell

wird empfohlen,dassHIV-infizierte MütterihreBabysunterkeinen Umständenstillen,um

eineÜbertragungvonHIVzu vermeiden.

Fertilität

Tierstudienzeigtenkeinen Einfluss aufdie Fertilität.DatenvomMenschen hinsichtlich der

WirkungvonLopinavir/RitonaviraufdieFertilitätsindnichtverfügbar.

4.7AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitund dieFähigkeitzumBedienen von

Maschinen

EswurdenkeineStudienzu den Auswirkungenaufdie Verkehrstüchtigkeitunddas

BedienenvonMaschinen durchgeführt.Patienten solltendarüberinformiertwerden,dass

Berichte überdasAuftretenvonÜbelkeitwährend derBehandlung mitLopinavir/Ritonavir

vorliegen(siehe Abschnitt4.8).

4.8Nebenwirkungen

a.Zusammenfassung desNebenwirkungsprofils

Inklinischen StudienderPhasenII-IVwurdedieSicherheitvonLopinavir/Ritonaviran

mehrals2600Patientenuntersucht.Über700 erhielteneineDosierungvoneinmaltäglich

800/200mg(4Filmtabletten).Zusammenmitnukleosidischen Reverse-Transkriptase-

Hemmern(NRTIs)wurdeLopinavir/Ritonavirin manchen Studienin Kombinationmit

EfavirenzoderNevirapin eingenommen.

Die häufigstenNebenwirkungen,bezogenaufdieLopinavir/Ritonavir-Therapie während

klinischerStudien,warenDiarrhö,Übelkeit,Erbrechen,Hypertriglyceridämie und

Hypercholesterinämie.Das Diarrhö-Risikokann beieinmaltäglicherDosierungerhöht

sein.Diarrhö,ÜbelkeitundErbrechentretenmöglicherweise zu BeginnderBehandlung

auf,während Hypertriglyceridämie undHypercholesterinämiespäterentstehenkönnen.

Das AuftretenbehandlungsbedingterNebenwirkungenführtebei7%derPatientenaus

den Phase-II-bis-IV-Studienzu einemvorzeitigenStudienabbruch.

Esistwichtigzu beachten,dassbeiPatienten(einschließlich solchermit

Hypertriglyceridämie),die Lopinavir/Ritonavirerhielten,überPankreatitisberichtetwurde.

DesWeiterenwurdeseltenüberVerlängerungendesPR-Intervallsunter

Lopinavir/Ritonavir-Therapie berichtet(siehe Abschnitt4.4).

b.TabellarischeAuflistung derNebenwirkungen

Nebenwirkungenausklinischen StudienundPost-Marketing-Erfahrungenbei

Erwachsenen undKindern

DiefolgendenEreignissewurden alsNebenwirkungenidentifiziert.Die Angabenzur

Häufigkeitumfassenalle berichtetenEreignissevonmittlererbisschwererIntensität,

ungeachtetderBeurteilung desindividuellenZusammenhangs.Die Nebenwirkungensind

nach Organsystemenund Häufigkeitgegliedert.Innerhalb jederHäufigkeitsgruppesind

die Nebenwirkungennach absteigendemSchweregraddargestellt:S ehrhäufig (≥1/10),

äufig (≥1/100 bis<1/10),Gelegentlich(≥1/1.000bis<1/100)undNichtbekannt

(HäufigkeitaufGrundlage derverfügbarenDatennichtabschätzbar).

NebenwirkungenmitderHäufigkeitsangabe„nichtbekannt“wurden aus

Anwendungsbeobachtungenidentifiziert.

UnerwünschteWirkungeninklinischenStudienund

AnwendungsbeobachtungenbeiErwachsenen

Organsystem Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionenundparasitäre

Erkrankungen Sehrhäufig

Häufig Infektionenimoberen

Respirationstrakt

Infektionenimunteren

Respirationstrakt,Hautinfektionen,

einschließlichZellulitis,Folliculitisund

Furunkel ErkrankungendesBlutesund

desLymphsystems Häufig Anämie,Leukopenie,Neutropenie,

Lymphadenopathie

Erkrankungendes

Immunsystems Häufig

Gelegentlich Überempfindlichkeit,einschließlich

UrtikariaundAngioödem

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

EndokrineErkrankungen Gelegentlich Hypogonadismus

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Häufig

Gelegentlich StörungendesBlutglucose-Haushalts,

einschließlichDiabetesmellitus,

Hypertriglyceridämie,

Hypercholesterinämie,Gewichts-

verlust,verminderterAppetit

Gewichtszunahme,gesteigerterAppetit

PsychiatrischeErkrankungenHäufig

Gelegentlich Angstzustände

ungewöhnlicheTräume,herabgesetzte

Libido

Erkrankungendes

Nervensystems Häufig

Gelegentlich Kopfschmerzen(einschließlichMigräne),

Neuropathie(einschließlichperiphere

Neuropathie),Schwindel,Schlaflosigkeit

Apoplexie,Krampf,Störungdes

Geschmacksempfindens,Ausfalldes

Geschmacksinns,Tremor

Augenerkrankungen Gelegentlich BeeinträchtigungdesSehens

ErkrankungendesOhrsund

desLabyrinths Gelegentlich Tinnitus,Drehschwindel

Herzerkrankungen Gelegentlich ArteriosklerosewieMyokard-Infarkt,

atrioventrikulärerBlock,

Tricuspidalklappeninsuffizienz

Gefäßerkrankungen Häufig

Gelegentlich Bluthochdruck

tiefeVenenthrombose

ErkrankungendesGastroin-

testinaltraktes Sehrhäufig

Häufig

Gelegentlich Diarrhö,Übelkeit

Pankreatitis 1 ,Erbrechen,

Refluxösophagitis,Gastroenteritisund

Kolitis,Bauchschmerzen,abdominale

Spannung,Dyspepsie,Hämorrhoiden,

Blähungen

GastrointestinaleBlutung,

einschließlichMagengeschwür,

Duodenitis,Gastritisundrektale

Blutung,Stomatitisund

Mundgeschwüre,Stuhlinkontinenz,

Obstipation,Mundtrockenheit

Leber-und

Gallenerkrankungen Häufig

Gelegentlich

Nichtbekannt Hepatitis,einschließlichErhöhungder

AST,

ALTundGGT

Fettleber,Hepatomegalie,

Cholangitis,Hyperbilirubinämie

Ikterus

ErkrankungenderHautund

desUnterhautzellgewebes Häufig

Gelegentlich

erworbeneLipodystrophie,einschließlich

VerlustvonfazialemUnterhautfett-

gewebe,Hautausschlag,einschließlich

makulopapulösesExanthem,

Dermatitis/Hautausschlag,einschließlich

EkzemundseborrhoischesEkzem,

nächtlichesSchwitzen,Pruritus

Alopezie,Kapillarenentzündung,Vaskulitis

Stevens-Johnson-Syndrom,

Erythemamultiforme

Skelettmuskulatur-und

Bindegewebserkrankungen Häufig

Gelegentlich Myalgie,Skelettmuskelschmerzen,

einschließlichArthralgieundRücken-

schmerzen,Muskelerkrankungenwie

SchwächeundSpasmen

Rhabdomyolyse,Osteonekrose

ErkrankungenderNierenund

derHarnwege Gelegentlich erniedrigteKreatinin-Clearance,Nephritis,

Hämaturie

Erkrankungender

Geschlechtsorganeundder

Brustdrüse Häufig Erektionsstörungen,Menstruationsstörungen,

Amenorrhö,Menorrhagie

AllgemeineErkrankungen

undBeschwerdenam

Verabreichungsort Häufig Abgeschlagenheit,einschließlichAsthenie

1 siehe Abschnitt4.4:„Pankreatitis“undLipide“

c.BeschreibungausgewählterNebenwirkungen

VonPatienten,die Ritonavireinnehmenund inhaliertes oderintranasalverabreichtes

Fluticasonpropionaterhielten,wurdedasAuftreten vonCushing-Syndromberichtet;dies

kannauchmitanderenCorticosteroiden,die überdasP450-3A-Enzymsystem

metabolisiertwerden,auftreten,z.B.Budesonid(siehe Abschnitte4.4und4.5).

UnterTherapiemitProteasehemmern,insbesonderein Kombinationmitnukleosidischen

Reverse-Transkriptase-Hemmern,wurdeübereineErhöhung derKreatinphosphokinase

(CPK)sowie dasAuftretenvonMyalgien,Myositisund inseltenenFällenauch

Rhabdomyolyse berichtet.

Die antiretrovirale KombinationstherapiewurdebeiHIV-PatientenmiteinerUmverteilung

ihresKörperfetts(Lipodystrophie)in Verbindunggebracht.Dieseumfasstden Verlustvon

peripheremundfacialemsubkutanenFett,eineZunahme intraabdominalenund

viszeralenFetts,eineHypertrophie derBrüste und einedorsozervikale Fettakkumulation

(Stiernacken).

Die antiretrovirale Kombinationstherapiewurdeauch mitStoffwechselstörungen,wie

Hypertriglyceridämie,Hypercholesterinämie,Insulinresistenz,Hyperglykämie und

Hyperlaktatämie inVerbindunggebracht(siehe Abschnitt4.4).

BeiHIV-infiziertenPatientenmitschweremImmundefektkannsich zumZeitpunktder

EinleitungeinerantiretroviralenKombinationstherapie (cART)eineentzündlicheReaktion

aufasymptomatischeoderresiduale opportunistischeInfektionenentwickeln.Überdas

AuftretenvonAutoimmunerkrankungen(wie z.B.MorbusBasedow)wurdeauch

berichtet.JedochistderZeitpunktdesAuftretensvariablerundkann viele Monatenach

Behandlungsbeginneinsetzen(siehe Abschnitt4.4).

Eswurden Fälle vonOsteonekrose,insbesondere beiPatientenmitallgemein bekannten

Risikofaktoren,fortgeschrittenerHIV-ErkrankungoderLangzeitanwendung einer

antiretroviralenKombinationstherapie(cART),berichtet.Die HäufigkeitdieserFälle ist

nichtbekannt(siehe Abschnitt4.4).

d.KinderundJugendliche

Das NebenwirkungsprofilbeiKindernvon2Jahren und älteristmitdemErwachsener

vergleichbar(sieheTabelle inAbschnittb).

Meldungdes Verdachts aufNebenwirkungen

Die MeldungdesVerdachtsaufNebenwirkungennach derZulassungistvongroßer

Wichtigkeit.SieermöglichteinekontinuierlicheÜberwachungdesNutzen-Risiko-

Verhältnisses desArzneimittels.AngehörigevonGesundheitsberufensindaufgefordert,

jedenVerdachtsfalleinerNebenwirkungdemBundesinstitutfürArzneimittelund

Medizinprodukte,Abt.Pharmakovigilanz,Kurt-Georg-Kiesinger-Allee3,D-53175 Bonn,

Website:www.bfarm.deanzuzeigen.

4.9Überdosierung

Bisheuteliegennureingeschränkte Erfahrungenbezüglich einerakutenÜberdosierung

vonLopinavir/RitonavirAccordbeimMenschen vor.

Die beiHunden beobachtetenZeichen einerÜberdosierung bestehenausverstärktem

Speichelfluss,Erbrechenund Diarrhö/abnormalemStuhl.BeiMäusen,Rattenund

Hunden zeigte sicheineverringerte Aktivität,Ataxie,Abmagerung,Dehydratation und

Tremor.

Gegendie Überdosierung vonLopinavir/Ritonavirgibteskein Antidot.DieBehandlung

einerÜberdosierung vonLopinavir/RitonavirAccordsollteallgemeineMaßnahmen

umfassen,wie z.B.dieÜberwachungderVitalfunktion und dieBeobachtung des

klinischen Zustands desPatienten.Wennnotwendig,kann dieBeseitigung vonnoch nicht

resorbiertemWirkstoffdurchErbrechenodereineMagenspülung erreichtwerden.Die

VerabreichungvonAktivkohlekann ebenfallssinnvollfürdie Eliminationvonnoch nicht

resorbiertemWirkstoffsein.DaLopinavir/Ritonavirin hohemMaße anProteinebindet,ist

einenennenswerte EliminationdesWirkstoffsdurch Dialyse nichtzu erwarten.

5.PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Antivirale Mittelfürdie systemischeAnwendung,

AntiviraleMittelzurBehandlungvonHIV-Infektionen,Kombinationen

ATC-Code:J05AR10

Wirkmechanismus

LopinaviristderantiviraleWirkstoffvonLopinavir/RitonavirAccord.Lopinaviristein

HemmerderHIV-1-undHIV-2-Proteasen.Die Hemmung derHIV-Protease verhindertdie

Spaltung desgag-pol-Polyproteins undführtsomitzurBildungunreifer,nichtinfektiöser

Viren.

EinflüsseaufdasElektrokardiogramm

In einerrandomisierten,placebo-und verumkontrollierten(einmaltäglich 400mg

Moxifloxacin)Crossover-Studie wurdedasQTc-Intervallbei39gesundenErwachsenen

mit10Messungenüber12StundenanTag 3untersucht.DiemaximalenAbweichungen

derMittelwerte (95-%-Konfidenzintervall)beimQTc desPlacebosbetrugen3,6(6,3)bzw.

13,1(15,8)für400/100mgzweimaltäglich bzw.fürhochdosiertes Lopinavir/Ritonavir

(800/200mg)zweimaltäglich.Die induzierte VerlängerungdesQRS-Intervallsvon6 ms

auf9,5msbeihochdosierterLopinavir/Ritonavir-Gabe(800/200mgzweimaltäglich)trug

zu einerQT-Verlängerung bei.

Die beiden RegimeresultierenausderExpositionanTag 3,die ungefähr1,5-und 3fach

höherlagenalsdiejenigen,diemitderempfohleneneinmaloderzweimaltäglichen

Lopinavir/Ritonavir-DosisbeikonstantenWirkstoffspiegeln beobachtetwurden.Bei

keinemderProbandenwareineErhöhungderQTc von≥60msvomAusgangswertoder

ein QTc-Intervall,welchesdenklinischrelevantenGrenzwertvon500 msüberschritten

hätte,zu beobachten.

In dergleichen Studie wurdeaucheinemäßigeVerlängerungdesPR-Intervallsbeiden

Probanden,die Lopinavir/RitonaviranTag3erhielten,beobachtet.Die mittleren

VeränderungenimPR-Intervallreichtenim12-Stunden-Intervallnach Dosierungzwischen

11,6msbis24,4msvomAusgangswert.Dasmaximale PR-Intervallbetrug 286msund

es wurdekein AV-BlockII.oderIII.Gradesbeobachtet(sieheAbschnitt4.4).

AntiviraleAktivitätinvitro

Die antivirale AktivitätvonLopinavirin vitrogegen Labor-undklinischeHIV-Stämme

wurdeanakutinfiziertenlymphoblastischenZelllinienund peripherenBlutlymphozyten

untersucht.Ohne humanes Blutserumwardie durchschnittlicheIC50vonLopinavirgegen

5 verschiedene Labor-HIV-Stämme19nM.

In Abwesenheitund Anwesenheitvon50%Humanserumbetrugdiedurchschnittliche

IC50vonLopinavirgegen HIV-1IIIBin MT4-Zellen17nMbzw.102 nM.InAbwesenheit

vonHumanserumwardie durchschnittlicheIC50vonLopinavirgegenverschiedene

klinischeHIV-1-Isolate6,5 nM.

Resistenz

In-vitro-Resistenz-Selektion

In vitro wurden HIV-1-IsolatemitreduzierterEmpfindlichkeitgegenüberLopinavir

selektiert.In vitrowurden HIV-1-StämmeLopinavirallein sowie Lopinavirund Ritonavirin

Bereichen,die denKonzentrationsverhältnissenimSerumbeieinerLopinavir/Ritonavir

Accord-Therapie entsprechen,ausgesetzt.Genotypischeund phänotypischeAnalysen

vondurch diesePassagen selektiertenVirenweisendaraufhin,dassRitonavirbeidiesen

Konzentrationenkeinenmessbaren Einflussaufdie SelektionvonLopinavir-resistenten

Virenhat.

InsgesamtlegtdieIn-vitro-Charakterisierungderphänotypischen Kreuzresistenzvon

LopinavirmitanderenProteasehemmern nahe,dass eineverminderteEmpfindlichkeit

gegenüberLopinavirmiteinerverringerten EmpfindlichkeitgegenüberRitonavirund

Indinavirkorreliert,wenigereng abermiteinerverringertenEmpfindlichkeitgegenüber

Amprenavir,Saquinavirund Nelfinavir.

Resistenz-Analyse inARV-naivenPatienten

Inklinischen StudienmiteinerlimitiertenAnzahluntersuchterIsolatewurde die Selektion

derResistenzengegenLopinavirbeiunbehandeltenPatientennichtbeobachtetohne

signifikanteProteaseinhibitor-ResistenzenbeimAusgangswert.WeitereEinzelheiten

werden unterdenentsprechendenklinischen Studienbeschrieben.

Resistenz-Analyse beiPI-vorbehandeltenPatienten

Die SelektionderResistenzengegenLopinavirbeiPatientennachgescheiterter

Proteasehemmer-Therapie wurdedurch UntersuchungenderLangzeit-Isolatevon19mit

Proteasehemmern vorbehandeltenPatientenin 2Phase-II-Studienund einerPhase-III-

Studie charakterisiert.DiesePatientenhattenentwedereineunvollständige Suppression

derVirusreplikationodereinen virologischen Reboundnach eineminitialenAnsprechen

aufeineLopinavir/Ritonavir-basierteTherapie.Eine steigendeIn-vitro-Resistenzzwischen

den AusgangsisolatenunddenIsolatennach demReboundwurdenachgewiesen

(definiertalsdasAufkommenneuerMutationenoder2facherÄnderung der

phänotypischen EmpfindlichkeitgegenüberLopinavir).

ZunehmendeResistenzenwarenamhäufigstenbeiden Patienten,derenAusgangs-

IsolatemehrereProteaseinhibitor-assoziierte Mutationenaufwiesen,abereineumdas<

40fache verringerteEmpfindlichkeitgegenLopinavirzu Studienbeginnhatten.Die

MutationenV82A,I54VundM461tratenamhäufigstenauf.Die MutationenL33F,I50V

und V321kombiniertmitI47V/Awurden ebenfallsbeobachtet.Die 19Isolate zeigten

einen 4,3fachen AnstiegderIC50,verglichenmitden Ausgangs-Isolaten(von6,2-bis

43fach,verglichenmitdemWildtyp-Virus).

GenotypischeKorrelatemitverringerterphänotypischerLopinavir-Empfindlichkeitin Viren

selektiertdurchandereProteasehemmer.

Untersuchtwurdedie antivirale AktivitätvonLopinavirin vitro an112klinischen Isolaten

vonPatienten,beidenendieTherapiemiteinemodermehrerenProteasehemmern

gescheitertwar.Die Analyse zeigtefolgendeMutationenvonHIV-Proteasen,die im

ZusammenhangmiteinerverringertenIn-vitro-Lopinavir-Empfindlichkeitstehen:

L10F/I/R/V,K20M/R,L24I,M46I/L,F53L,I54L/T/V,L63P,A71I/L/T/V,V82A/F/T,I84Vund

L90M.Die mediane EC50vonLopinavirgegenIsolatemit0-3,4-5,6-7 und 8-10

Mutationenanden obengenanntenAminosäure-Positionenwar0,8-,2,7-,13,5-und

44,0fachhöheralsdie EC50beiHIV-StämmenvomWildtyp.Beiallen16Viren,die eine

mehrals20fache VeränderungihrerEmpfindlichkeitaufwiesen,fanden sich Mutationen

anden Positionen10,54,63und 82und/oder84.Zusätzlich enthieltensie

durchschnittlich 3MutationenandenAminosäurepositionen20,24,46,53,71und 90.

Zusätzlich zu den obenbeschriebenenMutationenwurden die MutationenV321 undI47A

beiVirusisolatenmitverringerterLopinavir-EmpfindlichkeitbeimitProtease-Hemmern

vorbehandeltenPatienten unterLopinavir/Ritonavir-Therapie beobachtetunddie

MutationenI47Aund L76VbeiVirusisolatenmitverringerterLopinavir-Empfindlichkeitbei

PatientenunterLopinavir/Ritonavir-Therapie beobachtet.

EineSchlussfolgerungzurRelevanzbestimmterMutationenoderMutationsmuster

unterliegtderVeränderungdurchzusätzlicheInformationen,undeswird empfohlen,stets

die aktuellenInterpretationssystemezumAnalysierenderErgebnissevonResistenztests

mitheranzuziehen.

AntiviraleWirkung vonLopinavir/RitonavirbeiPatientennach Versageneiner

Proteasehemmer-Therapie

Die klinischeBedeutungeinerverringerten Lopinavir-Empfindlichkeitin vitro wurdebei56

PatientenmitgescheiterterMehrfach-Proteasehemmer-Therapie untersucht,wobeidas

virologischeAnsprechenaufdie Lopinavir/Ritonavir-Therapie inBezugaufden

Ausgangsbefund desviralenGeno-undPhänotypusbewertetwurde.DieEC50von

Lopinavirbei56Ausgangs-Virusisolatenwarumdas0,6-bis96fachehöheralsdieEC50

beiHIV-StämmenvomWildtyp.Nach48wöchigerTherapie mitLopinavir/Ritonavir,

Efavirenzund nukleosidischen Reverse-Transkriptase- Hemmern wurdenimPlasma≤400

Kopien/mlHIV-RNAbei93%(25/27),73%(11/15)und25%(2/8)derPatienten,die eine

<10fach,10-bis40fachund >40fachverringerteLopinavir-Empfindlichkeitaufwiesen,

beobachtet.Außerdemfand sichein virologischesAnsprechenbei91%(21/23),71%

(15/21)und33%(2/6)derPatientenmit0-5,6-7und 8-10MutationenderHIV-Protease,

die imZusammenhangmitverringerterLopinavir-Empfindlichkeitin vitrosteht.Dadiese

PatientenwedermitLopinavir/RitonavirnochmitEfavirenzvorbehandeltwaren,mag ein

TeildiesesBefundesaufderantiviralenAktivitätvonEfavirenzberuhen,insbesonderebei

Patienten,die starkLopinavir-resistenteVirentragen.Die Studieenthieltkeinen

VergleichsarmmitPatienten,diekein Lopinavir/Ritonavirerhielten.

Kreuzresistenz

AktivitätandererProteasehemmergegenüberIsolaten,die ResistenzengegenLopinavir

nach einerLopinavir/Ritonavir-Therapie beimitProteasehemmern vorbehandelten

Patientenentwickelten:

Die KreuzresistenzengegenüberanderenProteasehemmernwurden in18 Virusisolaten

untersucht,die während3 Phase-II-StudienundeinerPhase-III-Studie mit

Lopinavir/RitonavirResistenzengegenLopinavirbeimitProteasehemmern

vorbehandeltenPatienten entwickelthatten.Diemediane IC50vonLopinavirwarbei

diesen 18Virusisolatenzu Behandlungsbeginnbeziehungsweise beimRebound6,9-bzw.

63facherhöhtimVergleich mitdemWildtyp-Virus.

ImAllgemeinenbehielten (wenn bereitskreuzresistentzu BeginnderLopinavir/Ritonavir-

Therapie)oderentwickeltendie Rebound-VirusisolatesignifikanteKreuzresistenzen

gegenüberIndinavir,Saquinavirund Atazanavir.EinemäßigeAbnahmederAmprenavir-

Aktivitätmiteinemmedianen AnstiegderIC50umdas3,7-bis8fache derBasis-bzw.

Rebound-Virusisolatewurdebeobachtet.IsolatebehieltenihreEmpfindlichkeitgegenüber

TipranavirmiteinermedianenErhöhung derIC50beimAusgang undReboundvon1,9-

bzw.1,8fachimVergleich zumWildtyp-Virus.

FürweitereInformationenzurAnwendungvonTipranavirbeiderBehandlung von

Lopinavir-resistenterHIV-1-Infektion,einschließlichgenotypischerPrädiktoren,bezüglich

desAnsprechenssieheFachinformation vonAptivus.

KlinischeErgebnisse

DerEinfluss vonLopinavir/Ritonavir(in Kombinationmitanderenantiretroviralen

Substanzen)aufbiologischeMarker(Plasma-HIV-RNA-SpiegelundCD4+-T-Zellzahl)

wurdein kontrolliertenStudienmitLopinavir/Ritonavirvon48bis360Wochen untersucht.

AnwendungbeiErwachsenen

Patientenohnevorhergehende antiretrovirale Vorbehandlung

M98-863 wareinerandomisierte,doppelblinde Studie mit653 antiretroviralnaiven

Patienten,welcheLopinavir/Ritonavir(2-maltäglich 400/100mg)mitNelfinavir(3-mal

täglich 750mg)plus Stavudin und Lamivudin verglich.Derdurchschnittliche

AusgangswertderCD4+-T-Zellzahllagbei259Zellen/mm 3 (2-949Zellen/mm 3 )und die

durchschnittlichePlasma-HIV-1-RNAlagbei4,9log

Kopien/ml(2,6-6,8log

Kopien/ml).

Tabelle 1

ErgebnisseinWoche48:StudieM98-863

Lopinavir/Ritonavir(n=326) Nelfinavir(n=327)

HIV-RNA<400Kopien/ml* 75% 63%

HIV-RNA<50Kopien/ml* †

67% 52%

DurchschnittlicherAnstieg

vomAusgangswertin CD4+-

T-Zellzahl(Zellen/mm 3 ) 207 195

*BeiderIntent-To-Treat-Analysewerden Patienten mitfehlendenWertenals

Therapieversagerbetrachtet.

†p<0,001

113 mitNelfinavirbehandelte Patientenund 74mitLopinavir/Ritonavirbehandelte

PatientenhatteneineHIV-RNAüber400Kopien/mlwährend derBehandlung abWoche

24bisWoche96.Isolatekonntenvon96dieserNelfinavir-behandeltenPatientenund51

derLopinavir/Ritonavir-behandeltenPatientenfüreineResistenztestungamplifiziert

werden.EineResistenzgegenüberNelfinavir,definiertalsdasVorhandenseinderD30N-

oderL90M-MutationderProtease,wurdebei41/96 (43%)derPatientenbeobachtet.Eine

ResistenzgegenüberLopinavir,definiertalsdasVorhandensein primärerMutationenoder

MutationendesaktivenZentrumsderProtease(siehe oben),wurdebei0/51(0%)der

Patientenbeobachtet.Das FehlenderResistenzgegenüberLopinavirwurdedurcheine

phänotypischeAnalyse bestätigt.

In deroffenen,randomisierten,multizentrischen Studie M05-730 wurdedie Behandlung

mitLopinavir/Ritonavir800/200mgeinmaltäglichplusTenofovirDFund Emtricitabin mit

Lopinavir/Ritonavir400/100mg zweimaltäglich plusTenofovirDF undEmtricitabin bei

664 Patientenohneantiretrovirale Vorbehandlung verglichen.InAnbetrachtder

pharmakokinetischenInteraktionzwischenLopinavir/Ritonavirund Tenofovir(siehe

Abschnitt4.5)sinddieErgebnissedieserStudiemöglicherweise nichtexaktaufandere

Therapieschemata,die zusammenmitLopinavir/Ritonavirangewendetwerden,

übertragbar.

Die Patienten,randomisiertimVerhältnis1:1,erhieltenentwederLopinavir/Ritonavir

800/200mgeinmaltäglich (n=333)oderLopinavir/Ritonavir400/100mgzweimaltäglich

(n =331).EsgabeineweitereStratifizierunginnerhalb jederGruppe(Tabletteversus

Weichkapsel)imVerhältnis1:1.DiePatientenerhielten8Wochen langentwederdie

FilmtabletteoderdieWeichkapsel.Danachnahmenalle PatientenfürdierestlicheDauer

derStudieentwedereinmaloderzweimaltäglich dieFilmtabletten ein.

Die Patientenerhielteneinmaltäglich Emtricitabin200mgundeinmaltäglichTenofovir

DF 300mg.Die imStudienprotokolldefinierte Nicht-Unterlegenheitdereinmaltäglichen

Dosierung imVergleich zurzweimaltäglichengaltalsnachgewiesen,wenn die untere

Grenze des95-%-Konfidenzintervalls(95%CI)fürdie DifferenzdesAnteilsderaufdie

Therapie ansprechendenPatienten(einmaltäglich minuszweimaltäglich)inWoche48

denWert-12%nichteinschloss.

Das durchschnittlicheAlterderin die Studie aufgenommenenPatientenbetrug 39Jahre

(19bis71Jahre);75%warenweiß (Kaukasier)und 78%warenmännlich.Der

durchschnittlicheAusgangswertderZahlderCD4+-T-Zellenbetrug 216 Zellen/mm3(20

bis775 Zellen/mm3);derdurchschnittlicheAusgangswertderHIV-1-RNAimPlasmalag

bei5,0log10Kopien/ml(1,7bis7,0log10Kopien/ml).

Tabelle 2

VirologischesAnsprechenderStudienteilnehmerinWoche48undWoche96

Woche48 Woche96

QD BID Differenz

[95%-CI] QD BID Differenz

[95%-CI]

NC=Versager 257/333

(77,2%) 251/331

(75,8%) 1,3%

[-5,1;7,8] 216/333

(64,9%) 229/331

(69,2%) -4,3%

[-11,5;2,8]

Beobachtete

Werte 257/295

(87,1%) 250/280

(89,3%) -2,2%

[-7,4;3,1] 216/247

(87,4%) 229/248

(92,3%) -4,9%

[-10,2;0,4]

Durchschnittlicher

Anstiegvom

Ausgangswertin

CD4+-T-Zellzahl

(Zellen/mm 3 ) 186 198 238 254

InWoche96warendieErgebnissedergenotypischen Resistenztestungvon25

Patientenin derGruppedereinmaltäglichen Dosierung undvon26Patientenin der

Gruppederzweimaltäglichen Dosierung,die ein inkomplettes virologischesAnsprechen

hatten,verfügbar.In derGruppedereinmaltäglichen Dosierungwieskein Patienteine

Lopinavir-Resistenzauf.

In derGruppederzweimaltäglichen DosierungkonntebeieinemPatienten,beidemzu

BeginneinesignifikanteProteaseinhibitor-Resistenzbeobachtetwurde,einezusätzliche

Lopinavir-Resistenzwährend derStudienachgewiesen werden.

Ein langanhaltendesvirologischesAnsprechenaufLopinavir/Ritonavir(inKombination

mitnukleosidischen/nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern)wurdeebenfalls

in einerkleinerenStudiePhase II(M97-720)über360Wochenbeobachtet.Indieser

Studie wurden ursprünglich einhundertPatientenmitLopinavir/Ritonavirbehandelt(51

Patienten,die zweimaltäglich 400/100mgerhieltenund 49Patienten,dieentweder

zweimaltäglich 200/100mgoderzweimaltäglich400/200mgerhielten).Alle Patienten

wechseltenzwischenWoche 48und72indie offene Lopinavir/Ritonavir-Studie mitder

Dosierung vonzweimaltäglich 400/100mg.39Patienten(39%)brachendie Studie ab,

einschließlich 16(16%)aufgrundvonNebenwirkungen,die ineinemFallzumTod

führten.61Patientenbeendetendie Studie (35Patientenerhieltendie empfohlene

Dosierung vonzweimaltäglich 400/100mgwährend dergesamtenStudie).

Tabelle 3

ErgebnisseinWoche360:StudieM97-720

Lopinavir/Ritonavir(n=100)

HIV-RNA<400Kopien/ml 61%

HIV-RNA<50Kopien/ml 59%

DurchschnittlicherAnstiegvom

Ausgangswertin CD4+-T-Zellzahl

(Zellen/mm 3 ) 501

Währendder360 Behandlungswochen wurden genotypischeAnalysenvon Virusisolaten

bei19von28PatientenmiteinerbestätigtenHIV-RNAüber400 Kopien/mlerfolgreich

durchgeführt.DieAnalysenwiesen keineprimären MutationenoderMutationendes

aktivenZentrumsderProtease(Aminosäurepositionen8,30,32,46,47,48,50,82,84

und 90)oderphänotypischeResistenzderProteaseinhibitorenauf.

Antiretroviralvorbehandelte Patienten

In derrandomisierten,offenenStudie M06-802 wurden die Sicherheit,Verträglichkeitund

die antiviraleAktivitätder1-maltäglichenmitder2-maltäglichen Dosierung von

Lopinavir/Ritonavir-Tablettenbei599 PatientenmitnachweisbarerViruslastwährend ihrer

laufendenantiviralenTherapie verglichen.Die Patientenwarennichtmit

Lopinavir/Ritonavirvorbehandelt.Die Patienten,randomisiertimVerhältnis1:1,erhielten

entwederLopinavir/Ritonavir800/200mg1-maltäglich (n=300)oderLopinavir/Ritonavir

400/100mg2-maltäglich (n=299).Die Patienten erhieltenmindestenszwei

nukleosidische/nukleotidischeReverse-Transkriptase-Hemmer,die ihrArztausgewählt

hatte.Die indieStudie eingeschlossenenPatientenwarenmäßigmitProteaseinhibitoren

vorbehandelt,mehralsdie Hälfte derPatientenhattezuvorkeineBehandlung mit

Proteaseinhibitorenerhalten undungefähr80%derPatientenwiesen einen Virusstamm

mitwenigerals3PI-Mutationenauf.DasdurchschnittlicheAlterdereingeschlossenen

Patientenbetrug 41Jahre (21-73Jahre);51%warenKaukasierund66%waren

männlich.

DerdurchschnittlicheAusgangswertderCD4+-T-Zellenbetrug 254Zellen/mm 3 (4-952

Zellen/mm 3 )und die durchschnittlicheAusgangsplasmaHIV-1-RNAbetrug4,3log

Kopien/ml(1,7-6,6log

Kopien/ml).Ungefähr85%derPatientenhatteneineViruslast

von<100.000Kopien/ml.

Tabelle 4

VirologischesAnsprechenderStudienteilnehmerinWoche48Studie802

QD BID Differenz

[95%-CI]

NC=Versager 171/300

(57%) 161/299

(53,8%) 3,2%

[-4,8%;11,1%]

BeobachteteWerte 171/225

(76,0%) 161/223

(72,2%) 3,8%

[-4,3%;11,9%]

Durchschnittlicher

Anstiegvom

Ausgangswertin

CD4+-T-Zellzahl

(Zellen/mm 3 ) 135 122

InWoche48warendieErgebnissedergenotypischen Resistenztestungvon75Patienten

in derGruppeder1-maltäglichen Dosierungundvon75PatienteninderGruppeder2-

maltäglichen Dosierung,die ein inkomplettesvirologischesAnsprechenhatten,verfügbar.

In derGruppeder1-maltäglichen Dosierungwiesen 6/75(8%)Patientenneueprimäre

Proteaseinhibitor-Mutationenauf(Position30,32,48,50,82,84,90),ebensowie 12/77

(16%)PatientenderGruppe mitder2-maltäglichen Dosierung.

AnwendungbeiKindern

In deroffenenStudie M98-940mitLopinavir/RitonavirLösung wurden 100antiretroviral

nichtvorbehandelte(44%)sowie vorbehandelte (56%)Kinderuntersucht.Kein

StudienteilnehmererhieltzuvornichtnukleosidischeReverse-Transkriptase-Hemmer.

UnterRandomisierungerhieltenPatientenentweder230mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir

prom 2 oder300mg Lopinavir/75mg Ritonavirpro m 2 .Nichtvorbehandelte

Studienteilnehmerwurden zudemmitnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern

behandelt.BereitsvorbehandelteStudienteilnehmererhieltenauchNevirapinin

Kombinationmitbiszu 2nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern.Nach

3wöchigerTherapie wurden Verträglichkeit,Wirksamkeitund die pharmakokinetischen

Profile derbeiden DosierungenbeijedemStudienteilnehmerausgewertet.Danachwurde

die Therapie beiallenTeilnehmernmiteinerDosisvon300/75mg prom 2 fortgesetzt.Das

durchschnittlichePatientenalterbetrug 5Jahre(6Monatebiszu 12Jahre),14Teilnehmer

warenjüngerals2Jahreund 6Patienten1Jahroderjünger.Derdurchschnittliche

AusgangswertderCD4+-T-Zellenlagbei838Zellen/mm 3 undderdurchschnittliche

AusgangswertderPlasma-HIV-1-RNAlagbei4,7log

Kopien/ml.

Tabelle 5

ErgebnisseinWoche48:StudieM98-940

Antiretroviralnicht

vorbehandelte

Patienten

(n=44) Antiretroviral

vorbehandeltePatienten

(n=56)

HIV-RNA<400Kopien/ml 84% 75%

DurchschnittlicherAnstiegvom

Ausgangswertin CD4+-T-

Zellzahl(Zellen/mm 3 ) 404 284

5.2PharmakokinetischeEigenschaften

In StudienmitgesundenerwachsenenProbandenund HIV-infiziertenPatientenwurden

die pharmakokinetischenEigenschaften vonLopinavirin KombinationmitRitonavir

untersucht.

Dabeiwurden keinewesentlichen Unterschiede zwischen den beidenGruppen

beobachtet.Lopinavirwird hauptsächlich und vollständig durch CYP3Ametabolisiert.

Ritonavirhemmtdie MetabolisierungvonLopinavirund erhöhtdadurch den Lopinavir-

Plasmaspiegel.InallenStudienführtedieGabevon2-maltäglich 400/100 mg

Lopinavir/RitonavirimSteadyStatedurchschnittlich zu 15-20fach höherenLopinavir-

Konzentrationen alsvonRitonavirbeiHIV-infiziertenPatienten.Die Plasmaspiegelvon

Ritonavirbetragenwenigerals7%jenerSpiegeleiner2-maltäglichen Gabevon600 mg

Ritonavir.

In vitroistdie antivirale EC

vonLopinavirca.10fachniedrigeralsdie vonRitonavir.Die

antiviraleWirkung vonLopinavir/RitonaviristdaheraufdasLopinavirzurückzuführen.

Resorption

Mehrfachgabenvon2-maltäglich 400/100mgLopinavir/Ritonavirüber2Wochen ohne

Nahrungseinschränkungführtenzu einerdurchschnittlichen Lopinavir-

Spitzenkonzentration imPlasmavon12,3±5,4µg/ml(C

±SD),dieungefähr4

Stunden nachEinnahmeerreichtwurde.Die durchschnittlicheMinimalkonzentration im

SteadyStatevorEinnahme derMorgendosisbetrug8,1±5,7µg/ml.Die Lopinavir-AUC

beieinemDosis- Intervallvon12StundenlagimDurchschnittbei113,2±60,5 µgh/ml.

Die absoluteBioverfügbarkeitvonLopinavirin KombinationmitRitonavirwurdebeim

Menschen nichtermittelt.

EinflussvonNahrungsmitteln aufdie oraleResorption

NachGabeeiner400/100 mgEinzeldosisLopinavir/RitonavirFilmtabletten nach

EinnahmeeinerMahlzeit(hoherFettanteil,872kcal,56%Fettanteil)wurdenimVergleich

zurEinnahme imnüchternen ZustandkeinesignifikantenVeränderungenderC

und

derAUC

beobachtet.DeshalbkönnenLopinavir/RitonavirFilmtablettenmiteiner

Mahlzeitoderunabhängig davoneingenommenwerden.Lopinavir/RitonavirFilmtabletten

haben zudemunabhängigvonderNahrungszufuhreinegeringerepharmakokinetische

Schwankungsbreitegezeigt,verglichenmitLopinavir/RitonavirWeichkapseln.

Verteilung

ImSteadyState istLopinavirzu ca.98-99%anSerumproteinegebunden.Lopinavir

bindetandassaure alpha-1-Glykoprotein (AAG)und Albumin,jedochmithöhererAffinität

zumAAG.

Nach2-maltäglich 400/100mgLopinavir/RitonavirbleibtdieLopinavir-Proteinbindungim

SteadyStateimgesamtenKonzentrationsbereichkonstantund istbeiProbanden und

HIV-positivenPatientenvergleichbar.

Biotransformation

In-vitro-StudienmitMikrosomenausdermenschlichen Leberweisendaraufhin,dass

Lopinavirin ersterLinieoxidativmetabolisiertwird.Lopinavirwird inhohemMaße durch

dashepatischeCytochrom-P450-System,in ersterLinie durch dasIsoenzymCYP3A,

metabolisiert.Ritonavir,ein starkerHemmerdesCYP3A,hemmtdie Verstoffwechselung

vonLopinavirundführtdadurchzu einemAnstieg desLopinavir-SpiegelsimPlasma.Eine

Studie amMenschen mit 14

C-markiertemLopinavirunterEinzelgabe von400/100mg

Lopinavir/Ritonavirzeigte,dass89%derPlasmaradioaktivitätaufdie aktive

Muttersubstanzzurückzuführensind.Eswurdenmindestens13durchoxidativenAbbau

vonLopinavirentstandeneMetabolite beimMenschen nachgewiesen.Die

HauptmetabolitenmitantiviralerWirkung sind das4-Oxo-und 4-Hydroxy-Epimerenpaar;

sie umfassenjedochnureinen geringenTeildergesamtenPlasmaradioaktivität.Ritonavir

induziertStoffwechselenzyme,was zu einerVerstärkung dereigenen Metabolisierungund

wahrscheinlich auch dervonLopinavirführt.BeiMehrfachgabe vonLopinavirsinktdie

Lopinavir-Talspiegelkonzentrationvorderneuerlichen GabemitderZeitund stabilisiert

sich nach ca.10-14Tagen.

Elimination

Nacheiner400/100mg 14 C-Lopinavir/Ritonavir-Dosiswerden ca.10,4±2,3 %und

82,6±2,5%dereingenommenen 14 C-Lopinavir-DosisimUrinbzw.Stuhl

wiedergefunden.UnverändertesLopinavirwurdezu 2,2 %und 19,8%derverabreichten

DosisimUrinund Stuhlgefunden.NachMehrfachgabewird wenigerals3%der

Lopinavir-Dosisunverändertüberden Urinausgeschieden.Die effektive Halbwertszeit

(SpitzenkonzentrationbisMinimalkonzentration)von Lopinavirbeieinem12-stündigen

Dosis-Intervallliegtbeiungefähr5-6Stunden,diescheinbareLopinavir-Clearance(CL/F)

beioralerGabeliegtbei6-7 l pro Stunde.

1-maltäglicheDosierung:

Die Pharmakokinetikder1-maltäglichen DosierungvonLopinavir/Ritonavirwurdebei

HIV-infiziertenPatientenohneantiretrovirale Vorbehandlunguntersucht.AlsTeileines1-

maltäglichen BehandlungsschemaswurdeLopinavir/Ritonavir800/200 mg in

KombinationmitEmtricitabin 200 mg undTenofovirDF 300 mg angewendet.Eine

Mehrfachdosierung vonLopinavir/Ritonavir800/200 mg1-maltäglich über2Wochen,

unabhängigvondenMahlzeiten(n=16),ergabungefähr6StundennachEinnahmeeine

durchschnittliche(±Standardabweichung)maximale Lopinavir-Plasmakonzentration

)von14,8±3,5 µg/ml.Die durchschnittlicheMinimalkonzentration(C

trough )imSteady

Statevordermorgendlichen Dosisbetrug5,5±5,4 µg/ml.Die Lopinavir-AUCüberein 24-

Stunden- Dosierungsintervallbetrug durchschnittlich 206,5±89,7 µgh/ml.

Verglichenmitdem2-maltäglichen Dosierschema istdie1-maltäglicheDosierungmit

einerReduktionderC

trough -Werteumetwa 50%verbunden.

BesonderePatientengruppen

Kinder

BeiKleinkindernunter2Jahrenliegennurbegrenzte ErfahrungenzurPharmakokinetik

vor.Die pharmakokinetischen EigenschaftenvonLopinavir/RitonavirLösungzum

EinnehmenbeieinerDosisvonzweimaltäglich 300/75mg/m2 undzweimaltäglich

230/57,5mg/m2 wurdenaninsgesamt53KindernimAltervon6Monatenbiszu 12

Jahrenuntersucht.NachEinnahme vonzweimaltäglich 230/57,5mg/m2

Lopinavir/RitonavirAccord LösungzumEinnehmen ohneNevirapin (n=12)betrugen

AUC,Cmaxund Cmin vonLopinavirimSteadyStatedurchschnittlich 72,6±31,1µg·

h/ml,8,2±2,9 bzw.3,4±2,1µg/mlund85,8±36,9 µg·h/ml,10,0±3,3µg/mlbzw.3,6±

3,5µg/mlnach Einnahme vonzweimaltäglich 300/75mg/m2 Lopinavir/Ritonavirin

KombinationmitNevirapin (n=12).Dosenvonzweimaltäglich 230/57,5mg/m2ohne

Nevirapin bzw.300/75mg/m2mitNevirapin ergaben Lopinavir-Plasmakonzentrationen,

die vergleichbarsindmitdenen beierwachsenenPatienten,die zweimaltäglich 400/100

mgohneNevirapin erhielten.Lopinavir/RitonaviralseinmaltäglicheDosierung wurde

nichtuntersuchtbeipädiatrischePatienten.

Geschlecht,Rasse undAlter

Die pharmakokinetischen EigenschaftenvonLopinavir/Ritonavirbeiälteren Menschen

wurden nichtuntersucht.BeierwachsenenPatientenwurdenkeinealters-oder

geschlechts-spezifischenpharmakokinetischenUnterschiedebeobachtet.

Rassenbezogene pharmakokinetischeUnterschiedewurden nichtentdeckt.

SchwangerschaftundPostpartum

In eineroffenenpharmakokinetischenStudieerhielten12HIV-infizierte schwangere

Frauen unterhalb der20.Schwangerschaftswoche undmiteinerkombiniertenantiviralen

Therapie initial400/100mgLopinavir/Ritonavir(2-mal200/50mgFilmtabletten)2-mal

täglich biszur30.Schwangerschaftswoche.In der30.Schwangerschaftswochewurdedie

Dosisauf500/125mg (2-mal200/50mgFilmtablettenundeine 100/25mgFilmtablette)2-

maltäglich erhöhtbis2Wochen nachderGeburt.Die Lopinavir-Plasmakonzentrationen

wurden über4je12-Stundenperiodenwährend des zweitenTrimenons(20.-24.

Schwangerschaftswoche),imdrittenTrimenon vorderDosiserhöhung (30.

Schwangerschaftswoche),imdrittenTrimenon nach derDosiserhöhung (32.

Schwangerschaftswoche)und8Wochen nach derGeburtgemessen.DieDosiserhöhung

ergabkeinensignifikanten AnstiegderLopinavir-Plasmakonzentration.

In einerweiterenoffenenpharmakokinetischenStudie erhielten19HIV-infizierte

schwangereFrauenbereitsvorBeginnderSchwangerschaft2-maltäglich400/100mg

Lopinavir/RitonaviralsTeileinerantiviralenKombinationstherapie.EineAnzahlvon

Blutprobenwurden vorEinnahme desArzneimittels,inIntervallenüberden Verlaufvon12

Stunden imzweitenunddrittenTrimenon,zumZeitpunktderGeburtund4-6Wochen

nach derGeburt(beiFrauen,die die Behandlungnach derEntbindungfortführten)

gesammeltfürpharmakokinetischeAnalysenvonGesamt-undungebundenen Spiegeln

derLopinavir-Plasmakonzentrationen.

Die pharmakokinetischen DatenvonHIV-1 infiziertenschwangerenFrauen,die

400/100mgLopinavir/Ritonavir2-maltäglich erhielten,sindinTabelle 6dargestellt(siehe

Abschnitt4.2).

Tabelle 6

Mittlere(%CV)SteadyStatePharmakokinetischeParametervonLopinavirbeiHIV-

infiziertenschwangerenFrauen

Pharmakokinetische

Parameter Zweites

Trimenon

n=17* DrittesTrimenon

n=23 Postpartum

n=17**

0-12 µgh/ml 68,7(20,6) 61,3(22,7) 94,3(30,3)

7,9(21,1) 7,5(18,7) 9,8(24,3)

vorGabedesArzneimittels

µg/ml 4,7(25,2) 4,3(39,0) 6,5(40,4)

*n=18fürC

**n=16fürC

vorGabedes Arzneimittels

Niereninsuffizienz

EsliegenkeineUntersuchungenzurPharmakokinetik vonLopinavir/Ritonavirbei

PatientenmitNiereninsuffizienzvor.Da die AusscheidungvonLopinavirüberdie Nierezu

vernachlässigenist,istbeiPatientenmitNiereninsuffizienzkeineverringerteGesamt-

Clearance zu erwarten.

Leberinsuffizienz

In einerMehrfachdosis-Studie mitLopinavir/Ritonavir400/100mg,2-maltäglich

verabreicht,wurden diepharmakokinetischen ParameterimSteadyStatevonLopinavir

vonHIV-infiziertenPatientenmitleichterbismäßigerLeberfunktionsstörung mitdenen

vonHIV-infiziertenPatientenmitnormalerLeberfunktionverglichen.Ein begrenzter

Anstieg derGesamtkonzentrationanLopinavirumetwa 30%wurdebeobachtet,der

jedochnichtalsklinisch relevantzu betrachtenist(siehe Abschnitt4.2).

5.3PräklinischeDatenzurSicherheit

InToxizitätsstudienmitMehrfachdosenbeiNagern undHunden erwiesen sichLeber,

Niere,Schilddrüse,Milzund zirkulierenderoteBlutzellenalsdie wichtigstenZielorgane.

Beiden Leberveränderungenhandelte essichumeinezelluläreSchwellung mitfokaler

Degeneration.DieseVeränderungensindvergleichbaroderwenigerausgeprägtalsdie

beiderklinischen AnwendungamMenschen,obwohldie DosisbeiTieren umdas6fache

überderempfohlenenklinischen Dosierunglag.EineleichteDegenerationder

NierentubuliwaraufMäuse beschränkt,diemindestensdiezweifache Dosierungder

empfohlenenDosisfürdenMenschen erhielten.BeiRattenund Hundenzeigte sichkeine

VeränderungandenNieren.

BeiRattenführtederverringerteSerumthyroxinwertzu einemAnstiegderTSH-

Freisetzung,die wiederumeinefollikuläreZellhypertrophie derSchilddrüse zurFolge

hatte.DieseVeränderungenwarennach AbsetzenderPrüfsubstanzreversibelund

zeigtensich nichtbeiMäusen und Hunden.BeiRattenwurdeeineAnisozytose und

Poikilozytose,beigleichzeitignegativemCoombs-Test,beobachtet;nichtjedochbei

Mäusenund Hunden.EineVergrößerungderMilzmitHistiozytosewurdebeiRatten,nicht

aberbeianderenTierartengefunden.Cholesterinwerte warenerhöhtbeiNagern,nicht

jedochbeiHunden;dieTriglyceridwerte warennurbeiMäusenerhöht.

InIn-vitro-StudienwurdenkloniertehumaneHerz-Kaliumkanäle(HERG)beiderhöchsten

getestetenKonzentrationvonLopinavir/Ritonavirum30%gehemmt.DieseKonzentration

entsprichteinerLopinavirexposition,die 7fach überdentotalenund 15fach überden

freienPlasmaspitzenkonzentrationen liegt,die beimMenschen beiderhöchsten

empfohlenentherapeutischen Dosiserreichtwerden.ImGegensatzdazu zeigtenähnliche

KonzentrationenvonLopinavir/RitonaviranPurkinje-Fasern desHundeherzenskeine

Verzögerung derRepolarisierung.Niedrigere Konzentrationen vonLopinavir/Ritonavir

verursachtenkeinesignifikanteBlockade des(HERG-)Kaliumstroms.

GewebeverteilungsstudienbeiRattendeutenaufkeinesignifikantekardiale Retentionder

aktivenSubstanzhin;der72-Stunden-AUC-WertimHerzenbetrugungefähr50%der

gemessenenAUCimPlasma.Esistdahernichtzu erwarten,dassdiekardialen

LopinavirspiegelsignifikanthöheralsdiePlasmaspiegelsind.

BeiHunden wurden auffällige U-WellenimElektrokardiogrammbeobachtet,die mit

verlängertemPR-Intervallund Bradykardie assoziiertwaren.Eswird angenommen,dass

dieseEffektedurchElektrolytstörungenverursachtwurden.

Die klinischeRelevanzdieserpräklinischen Datenistnichtbekannt,jedochkönnen

möglichekardialeWirkungendesArzneimittelsbeimMenschen nichtausgeschlossen

werden (siehe auch Abschnitte 4.4und 4.8).

ÜberEmbryofetotoxizität(Fehlgeburt,verringertefötale Lebensfähigkeit,verringertes

fötales Körpergewicht,höhereHäufigkeitanSkelettveränderungen)undpostnatale

Entwicklungstoxizität(verringerte ÜberlebensfähigkeitderJungen)wurdebeiRattennach

Gabe vontoxischen Dosenandie Muttertiereberichtet.Die systemischeExpositionvon

Lopinavir/Ritonavirbeitoxischen Dosenfürdie Muttertiereundfürdie Entwicklung war

niedrigeralsdie empfohlene therapeutischeExpositionamMenschen.

Die LangzeitstudienzurKarzinogenitätvonLopinavir/RitonaviranMäusenlassen eine

nichtgenotoxische,mitogeneInduktionvonLebertumorenerkennen,die imAllgemeinen

alswenigrelevantfürdieRisikoeinschätzungbeimMenschen erachtetwird.

BeiKarzinogenitätsstudienanRattenwurdenkeineTumorenbeobachtet.Inden bisher

durchgeführtenIn-vitro-undIn-vivo-Untersuchungen,wie Ames-Test,Mäuselymphomtest,

MausmikronukleustestundChromosomenaberrationstestmitmenschlichen Lymphozyten,

erwies sichLopinavir/Ritonavirwederalsmutagen noch alsklastogen.

6.PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1ListedersonstigenBestandteile

Tablettenkern

CopovidonK30

Sorbitanlaurat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumstearylfumarat(Ph.Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose6 cPund15cP(E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol400

Hyprolose(E463)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Talkum(E553b)

Macrogol3350

Hochdisperses Siliciumdioxid

Polysorbat80(E433)

6.2Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend.

6.3DauerderHaltbarkeit

2 Jahre

6.4BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

FürdiesesArzneimittelsindkeinebesonderenLagerungsbedingungenerforderlich.

6.5Artund Inhaltdes Behältnisses

WeisseFlaschenausPolyethylenhoherDichte(HDPE)mit2g Kieselgelals

Trocknungsmittel,verschlossen miteinerweissenPropylendeckel.JedeFlasche enthält

120 Filmtabletten.

EssindzweiPackungsgrößenerhältlich:

-1Flaschemit120 Filmtabletten

-3Flaschenmitje120Filmtabletten(360 Filmtabletten)

Blisterpackungen

EssinddreiPackungsgrößenerhältlich:

-PVC/PVDC-Alu-BlisterpackungenmitUmkartonzu 60bzw.120 Filmtabletten.

-EineMehrstückpackung zu 120 (3PVC/PVDC-Alu-Blisterpackungenzuje 40)

Filmtabletten.

Eswerden möglicherweise nichtalle Packungsgrößenin den Verkehrgebracht.

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdie Beseitigung

KeinebesonderenAnforderungen.

7.INHABERDERZULASSUNG

AccordHealthcare Ltd.

Sage House,319,Pinner,Road

HA1 4HFNorthHarrow,Middlesex

VereinigtesKönigreich

8.ZULASSUNGSNUMMER

91880.00.00

9.DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG

09.September2015

10.STANDDERINFORMATION

09/2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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