Levodopa/Carbidopa/Entacapon Kappler 125 mg/31,25 mg/200 mg Filmtabletten

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Fachinformation

1. BezeichnungderArzneimittel

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler50mg/12,5mg/200mgFilmtabletten

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler75mg/18,75mg/200 mgFilmtabletten

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler100mg/25mg/200 mgFilmtabletten

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler125mg/31,25mg/200mgFilmtabletten

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler150mg/37,5mg/200 mgFilmtabletten

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler200mg/50mg/200mgFilmtabletten

2. QualitativeundquantitativeZusammensetzung

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler50mg/12,5mg/200mgFilmtabletten

JedeTabletteenthält50mgLevodopa,12,5mgCarbidopaund200mgEntacapon.

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler75mg/18,75mg/200 mgFilmtabletten

JedeTabletteenthält75mgLevodopa,18,75mgCarbidopaund200mgEntacapon.

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler100mg/25 mg/200 mgFilmtabletten

JedeTabletteenthält100mgLevodopa,25mgCarbidopaund200mgEntacapon.

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler125mg/31,25mg/200mgFilmtabletten

EineTabletteenthält125mgLevodopa,31,25mgCarbidopaund200mgEntacapon.

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler150mg/37,5mg/200 mgFilmtabletten

JedeTabletteenthält150mgLevodopa,37,5mgCarbidopaund200mgEntacapon.

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler200mg/50 mg/200 mgFilmtabletten

JedeTabletteenthält200mgLevodopa,50mgCarbidopaund200mgEntacapon.

VollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

4. KlinischeAngaben

4.1 Anwendungsgebiete

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerwirdbeierwachsenenPatientenmitMorbusParkinson

eingesetzt,beidenen„end-of-dose“-FluktuationenimKrankheitsbildauftreten,diedurcheine

BehandlungmitLevodopaundeinemDopadecarboxylase-Hemmer(DDC-Hemmer)nichtausreichend

stabilisiertsind.

4.2 DosierungundArt derAnwendung

Dosierung

DieoptimaletäglicheDosierungmussbeijedemPatientenmittelsvorsichtigerTitrationvonLevodopa

ermitteltwerden.DieTagesdosissolltevorzugsweiseunterVerwendungeinerderverfügbarensechs

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Tablettenstärken(50mg/12,5mg/200mg,75mg/18,75mg/200mg,100mg/25mg/200mg,125

mg/31,25mg/200mg,150mg/37,5mg/200mgoder200mg/50mg/200mg

Levodopa/Carbidopa/Entacapon)optimiertwerden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, je Anwendung nur eine Tablette

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKapplereinzunehmen.BeiPatienten,diewenigerals70-100mg

Carbidopatäglicherhalten,tretenmithöhererWahrscheinlichkeitÜbelkeitundErbrechenauf.

WährenddieErfahrungmithöherenTagesgesamtdosenals200mgCarbidopabegrenztist,beträgt

dieempfohleneTageshöchstdosisvonEntacapon2.000mg,wasfürdieTablettenstärken50mg/12,5

mg/200mg,75mg/18,75mg/200mg,100mg/25mg/200mg,125mg/31,25mg/200mgund150

mg/37,5mg/200mgeinermaximalenLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerDosisvon10

Tablettentäglichentspricht.10TablettenLevodopa/Carbidopa/EntacaponKappler150mg/37,5

mg/200mgentsprecheneinerCarbidopa-Tagesdosisvon375mg.EntsprechenddieserCarbidopa-

TagesdosiswirdfürLevodopa/Carbidopa/EntacaponKappler200mg/50mg/200mgeinemaximale

Tagesdosisvon7Tablettenempfohlen.

FürgewöhnlichsollLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerbeiPatientenangewendetwerden,die

bishermitStandardpräparatenvonLevodopa/DDC-HemmerundEntacaponinentsprechenden

Dosenbehandeltwurden.

UmstellungvonPatienten,dieLevodopa/DDC-Hemmer(CarbidopaoderBenserazid)enthaltende

PräparateundEntacapon-Tablettenanwenden,aufLevodopa/Carbidopa/EntacaponKappler

a .Patienten,diebishermitEntacaponsowieStandardpräparatenvonLevodopa/CarbidopainDosen

behandeltwurden,diedenLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerTablettenstärkenentsprechen,

könnendirektaufdieentsprechendenLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerTablettenumgestellt

werden.ZumBeispielkanneinPatient,derbisherviermaltäglicheineTabletteLevodopa/Carbidopa

50mg/12,5mgzusammenmiteinerTabletteEntacapon200mgeingenommenhat,eine

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerTablette50mg/12,5mg/200mgviermaltäglichanstelle

seinerüblichenLevodopa/Carbidopa-undEntacapon-Doseneinnehmen.

b. DieEinleitungderBehandlungmitLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerbeiPatienten,die

bishermitEntacaponundLevodopa/CarbidopainDosenbehandeltwurden,dienicht

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler50mg/12,5mg/200mg(oder75mg/18,75mg/200mgoder

100mg/25mg/200mgoder125mg/31,25mg/200mgoder150mg/37,5mg/200mgoder200mg/50

mg/200mg)Tablettenentsprechen,sollteinFormeinersorgfältigenTitrationderDosierungvon

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKapplererfolgen,umeinoptimalesklinischesAnsprechenzu

erreichen.DieDosierungvonLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplersolltezuBeginnsogewählt

werden,dasssiederbisherangewendetenTages-GesamtdosisvonLevodopamöglichstnahe

kommt.

c. DieUmstellungvonPatienten,diebishermitEntacaponundeinemStandardpräparatvon

Levodopa/Benserazidbehandeltwurden,solltedurchAbsetzenvonLevodopa/BenserazidamAbend

understerAnwendungvonLevodopa/Carbidopa/EntacaponKappleramdarauffolgendenMorgen

erfolgen.DiezuBeginnangewendeteLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerDosissolltedie

gleicheLevodopa-Mengeoderetwasmehr(5-10%)aufweisen.

Umstellung von derzeit nicht mit Entacapon behandelten Patienten auf

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler

BeieinigenPatientenmitMorbusParkinsonund„end-of-dose“-Fluktuationen,diemitihrerderzeitigen

BehandlungmitStandardpräparatenvonLevodopa/DDC-Hemmernichtausreichendstabilisiertsind,

kanndieEinleitungeinerBehandlungmitLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerinDosen,dieder

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bisherigenBehandlungentsprechen,erwogenwerden.FürPatientenmitvorbestehendenDyskinesien

odereinerTagesdosisvonmehrals800mgLevodopawirdeinedirekteUmstellungderBehandlung

aufLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplernichtempfohlen.BeidiesenPatientenistanzuraten,die

BehandlungmiteinerseparatenGabevonEntacapon-TablettenzubeginnenunddieLevodopa-

Dosis,fallserforderlich,anzupassen,bevoraufdieBehandlungmitLevodopa/Carbidopa/Entacapon

Kapplerumgestelltwird.

EntacaponverstärktdieWirkungvonLevodopa.EskanndaherinsbesonderebeiPatientenmit

vorbestehendenDyskinesienerforderlichsein,dieLevodopa-DosisinnerhalbdererstenTagebis

WochennachAufnahmederBehandlungmitLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerum10-30%

zureduzieren.DieTagesdosisLevodopakannjenachklinischemZustanddesPatientendurcheine

VerlängerungderDosierungsintervalleund/oderVerringerungderLevodopa-MengeproEinzeldosis

gesenktwerden.

DosisanpassungimBehandlungsverlauf

WirdeinehöhereLevodopa-Dosiserforderlich,sollteunterBerücksichtigungder

DosierungsempfehlungeneineErhöhungderAnwendungshäufigkeitund/oderderEinsatzalternativer

DosisstärkenvonLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerinBetrachtgezogenwerden.

Wird weniger Levodopa gebraucht, sollte die Tages-Gesamtdosis von

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerentwederdurchVerminderungderAnwendungshäufigkeit,d.

h.VerlängerungderAbständezwischendenTabletteneinnahmen,oderdurchHerabsetzenderStärke

vonLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerjeAnwendungverringertwerden.

WennandereLevodopa-PräparategleichzeitigmitLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerTabletten

angewendetwerden,sinddieEmpfehlungenzurHöchstdosiszubefolgen.

AbsetzenderBehandlungmitLevodopa/Carbidopa/EntacaponKappler

WenneineBehandlungmitLevodopa/Carbidopa/EntacaponabgesetztundderPatientauf

Levodopa/DDC-HemmerohneEntacaponumgestelltwerdensoll,mussdieDosierunganderer

Antiparkinson-Mittel,insbesonderevonLevodopa,angepasstwerden,umdieSymptomeder

Parkinson-KrankheitausreichendunterKontrollezuhalten.

KinderundJugendliche

DieSicherheitundWirksamkeitvonLevodopa/Carbidopa/EntacaponbeiKindernundJugendlichen

unter18Jahrenistnichterwiesen.EsliegenkeineDatenvor.

ÄlterePatienten

FürälterePatientenistkeineDosisanpassungerforderlich.

PatientenmitLeberinsuffizienz

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKapplersollbeiPatientenmitleichterbismittelschwerer

Leberinsuffizienzvorsichtigangewendetwerden.EineDosisverringerungkannerforderlichsein(siehe

Abschnitt5.2).BezüglichschwererLeberinsuffizienzsieheAbschnitt4.3.

PatientenmitNiereninsuffizienz

EineNiereninsuffizienzbeeinflusstdiePharmakokinetikvonEntacaponnicht.Überdie

PharmakokinetikvonLevodopaundCarbidopabeiPatientenmitNiereninsuffizienzliegenkeine

speziellenStudienvor.Levodopa/Carbidopa/EntacaponKapplersolltebeiPatientenmitschwerer

Niereninsuffizienz,einschließlichDialysepatienten,vorsichtigangewendetwerden(sieheAbschnitt

5.2).

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ArtderAnwendung

JedeTabletteistmitoderohneeineMahlzeiteinzunehmen(sieheAbschnitt5.2).EineTabletteenthält

eineBehandlungsdosisunddarfnuralsganzeTabletteeingenommenwerden.

4.3 Gegenanzeigen

- ÜberempfindlichkeitgegenüberdenWirkstoffenodereinenderinAbschnitt6.1genannten

sonstigenBestandteile.

- SchwereLeberinsuffizienz.

- Engwinkelglaukom.

- Phäochromozytom.

- GleichzeitigeAnwendungvonLevodopa/Carbidopa/Entacaponmit nicht-selektiven

Monoaminoxidase-(MAO-A-undMAO-B-)Hemmern(z.B.Phenelzin,Tranylcypromin).

- GleichzeitigeAnwendungmiteinemselektivenMAO-A-undeinemselektivenMAO-B-Hemmer

(sieheAbschnitt4.5).

- MalignesneuroleptischesSyndrom(MNS)und/oderatraumatischeRhabdomyolyseinder

Anamnese.

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

- Levodopa/Carbidopa/EntacaponwirdfürdieBehandlungvonarzneimittelinduzierten

extrapyramidalenReaktionennichtempfohlen.

- EineBehandlungmitLevodopa/Carbidopa/EntacaponsolltebeiPatientenmiteinerkoronaren

Herzkrankheit,einerschwerenkardiovaskulärenoderpulmonalenErkrankung,Bronchialasthma,

einerNieren-oderendokrinenErkrankungsowiebeiPatientenmitpeptischenUlzeraoder

KrampfanfälleninderAnamnesevorsichtigerfolgen.

- BeiPatientenmitanamnestischbekanntemMyokardinfarktundresidualerVorhof-,AV-Knoten-

oderKammerarrhythmiesolltewährenddesZeitraumsdererstenDosisanpassungendie

Herzfunktionbesondersengmaschigüberwachtwerden.

- AllemitLevodopa/Carbidopa/EntacaponbehandeltenPatientensolltenimHinblickaufdie

EntwicklungvonmentalenVeränderungen,DepressionenmitSuizidneigungundanderen

schwerenVerhaltensauffälligkeitensorgfältigkontrolliertwerden.PatientenmitPsychosen,auch

inderVorgeschichte,solltenmitVorsichtbehandeltwerden.

- DiegleichzeitigeAnwendungdopaminrezeptorenblockierenderAntipsychotika,insbesondereD2-

Rezeptor-Antagonisten,mitLevodopa/Carbidopa/Entacaponsolltevorsichtigerfolgenundder

PatientsollteengmaschigaufeinenVerlustderAntiparkinson-Wirkungbzw.eine

VerschlechterungderParkinson-Symptomehinüberwachtwerden.

- Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom können vorsichtig mit

Levodopa/Carbidopa/Entacaponbehandeltwerden,vorausgesetzt,dassderAugeninnendruck

gutkontrolliertundderPatientsorgfältigaufVeränderungendesintraokularenDruckshin

überwachtwird.

- Levodopa/Carbidopa/EntacaponkannorthostatischeHypotoniehervorrufen.BeiPatienten,die

andereArzneimitteleinnehmen,welcheeineorthostatischeHypotoniehervorrufenkönnen,ist

Levodopa/Carbidopa/EntacapondahermitVorsichtanzuwenden.

- EntacaponinKombinationmitLevodopaistbeiParkinson-PatientenmitSomnolenzundmit

EpisodenplötzlicheintretenderSchlafanfälleinZusammenhanggebrachtworden.Daheristbeim

FührenvonFahrzeugenoderBedienenvonMaschinenVorsichtgeboten(sieheAbschnitt4.7).

- InklinischenStudientratendopaminergeNebenwirkungen,z.B.Dyskinesien,häufigerbei

Patientenauf,dieEntacaponzusammenmitDopamin-Agonisten(z.B.Bromocriptin),mit

SelegilinodermitAmantadinerhielten,verglichenmitPatienten,diePlaceboindieser

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Kombinationerhielten.DieDosierungandererAntiparkinson-Mittelmussmöglicherweise

angepasstwerden,wennbeieinembishernichtmitEntacapontherapiertenPatientendie

BehandlungmitLevodopa/Carbidopa/Entacaponbegonnenwird.

- InseltenenFällenwurdebeiParkinson-PatientenRhabdomyolysenachschwerenDyskinesien

odermalignemneuroleptischenSyndrom(MNS)beobachtet.Dahersolltejedeabrupte

DosisminderungoderabruptesAbsetzenvonLevodopaengmaschigüberwachtwerden,

insbesonderebeiPatienten,diezusätzlichNeuroleptikaerhalten.MNS,einschließlich

RhabdomyolyseundHyperthermie,istdurchmotorischeSymptome(Rigor,Myoklonien,Tremor),

mentaleVeränderungen(z.B.Erregung,Verwirrung,Koma),Hyperthermie,Störungendes

autonomenNervensystems(Tachykardie,labilerBlutdruck)underhöhteSpiegelderSerum-

Kreatinphosphokinasegekennzeichnet.ImEinzelfallkönnenjeweilsnureinzelnedieser

Symptomeund/oderBefundeauffälligsein.DiefrüheDiagnoseistwichtigfüreineadäquate

BehandlungdesMNS.NachabruptemAbsetzenvonAntiparkinson-Mittelnwurdeübereindem

malignenneuroleptischenSyndromähnlichesSyndrommitMuskelsteifigkeit,erhöhter

Körpertemperatur,mentalenVeränderungenunderhöhterSerum-Kreatinphosphokinase

berichtet.ImZusammenhangmitderEntacapon-BehandlunginkontrolliertenStudien,beidenen

Entacaponabruptabgesetztwurde,wurdewederübereinmalignesneuroleptischesSyndrom

nochüberRhabdomyolyseberichtet.SeitderMarkteinführungwurdeinEinzelfällenüberein

malignesneuroleptischesSyndromberichtet,insbesonderenacheinerabrupten

DosisreduzierungoderUnterbrechungderBehandlungmitEntacaponundanderen

dopaminergenBegleitmedikationen.DerErsatzvonLevodopa/Carbidopa/Entacapondurch

Levodopa/DDC-HemmerohneEntacaponbzw.eineanderedopaminergeMedikationsollte

langsamerfolgen;möglicherweisewirdeineErhöhungderLevodopa-Dosiserforderlich.

- WenneineVollnarkoseerforderlichist,kanndieBehandlungmitLevodopa/Carbidopa/Entacapon

solangefortgesetztwerden,wiederPatientFlüssigkeitundArzneimittelüberdenMund

einnehmendarf.MussdieBehandlungvorübergehendunterbrochenwerden,kann

Levodopa/Carbidopa/Entacapon,sobalddieoraleEinnahmevonArzneimittelnwiedermöglichist,

indergleichenDosierungwiezuvorwiederangewendetwerden.

- WährendeinerlängerenBehandlungmitLevodopa/Carbidopa/Entacaponwirdeineregelmäßige

KontrollederLeber-undNierenfunktionsowiederhämatopoetischenundkardiovaskulären

Funktionenempfohlen.

- FürPatienten,dieeineDiarrhoeentwickeln,wirdeineÜberwachungdesGewichtesempfohlen,

umeinenmöglichenübermäßigenGewichtsverlustzuvermeiden.FallswährendderBehandlung

mitEntacaponeineDiarrhoeübereinenlängerenZeitraumbzw.anhaltendauftritt,kannessich

umeinAnzeicheneinerKolitishandeln.ImFalleeinerübereinenlängerenZeitraumbzw.

anhaltendauftretendenDiarrhoesolltedasArzneimittelabgesetztundeineangemessene

BehandlungsowieUntersuchunginErwägunggezogenwerden.

- DiePatientensolltenregelmäßigaufdasAuftretenvonImpulskontrollstörungenhinüberwacht

werden.PatientenundihreBetreuersolltendarüberinformiertwerden,dassals

Impulskontrollstörungen Verhaltensweisen wie Spielsucht/pathologisches Spielen,

Libidosteigerung,Hypersexualität,zwanghaftesGeldausgebenoderKaufsuchtsowieEss-Sucht

undzwanghafteNahrungsaufnahmebeiPatientenauftretenkönnen,dieDopamin-Agonisten

und/oder dopaminerge Arzneimittel, die Levodopa enthalten, einschließlich

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler,anwenden.FallssolcheSymptomeauftreten,wirdeine

ÜberprüfungderBehandlungempfohlen.

- BeiPatienten,dieinnerhalbeinesrelativkurzenZeitraumseineprogredienteAnorexie,Asthenie

undGewichtsverlustentwickeln,isteineumfassendemedizinischeUntersuchungeinschließlich

derLeberfunktioninErwägungzuziehen.Levodopa/Carbidopakönnenzufalsch-positivem

KetonnachweisbeiTeststreifen-UntersuchungendesUrinsführen.DurchKochenderUrinprobe

wirddieseReaktionnichtverändert.BeiEinsatzvonGlukose-Oxidase-Methodenbestehtdie

Möglichkeitfalsch-negativerErgebnissehinsichtlichGlukosurie.

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4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

AndereAntiparkinson-Mittel:BisherliegenkeineHinweiseaufWechselwirkungenvor,dieeiner

gleichzeitigenAnwendungvonStandard-Antiparkinson-MittelnmitLevodopa/Carbidopa/Entacapon

Kapplerentgegenstehenwürden.HochdosiertesEntacaponkanndieResorptionvonCarbidopa

beeinflussen.JedochwurdeunterdemempfohlenenDosierungsschema(200mgEntacaponbiszu

10-maltäglich)keineWechselwirkungvonEntacaponmitCarbidopabeobachtet.Wechselwirkungen

zwischenEntacaponundSelegilinwurdeninMehrfachdosisstudienanParkinson-Patienten

untersucht,diemitLevodopa/DDC-Hemmerbehandeltwurden;Wechselwirkungenwurdennicht

verzeichnet.BeigemeinsamerAnwendungmitLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerdarfdie

TagesdosisvonSelegilin10mgnichtüberschreiten.

BeidergleichzeitigenAnwendungfolgenderArzneimittelmiteinerLevodopa-TherapieistVorsicht

geboten:

Antihypertonika:WennLevodopaderBehandlungvonPatienten,diebereitsAntihypertonikaerhalten,

hinzugefügtwird,kanneszusymptomatischerorthostatischerHypotoniekommen.Eine

DosisanpassungdesAntihypertonikumskannerforderlichwerden.

Antidepressiva:InseltenenFällenwurdenbeigleichzeitigerAnwendungvontrizyklischen

AntidepressivaundLevodopa/CarbidopaNebenwirkungeneinschließlichHypertonieundDyskinesie

berichtet.WechselwirkungenzwischenEntacaponundImipraminsowiezwischenEntacaponund

MoclobemidwurdeninEinzeldosisstudienangesundenProbandenuntersucht.Eswurdenkeine

pharmakodynamischenWechselwirkungenbeobachtet.EinebeträchtlicheAnzahlvonParkinson-

PatientenwurdemitderKombinationausLevodopa,CarbidopaundEntacaponzusammenmit

verschiedenenArzneimittelneinschließlichMAO-A-Hemmern,trizyklischenAntidepressiva,

Noradrenalin-WiederaufnahmehemmernwieDesipramin,MaprotilinundVenlafaxinsowie

Substanzen,diedurchCOMTmetabolisiertwerden(z.B.solche,dieeineKatecholgruppebesitzen,

Paroxetin),behandelt.EswurdenkeinepharmakodynamischenWechselwirkungenverzeichnet.Bei

gleichzeitigerAnwendungdieserArzneimittelmitLevodopa/Carbidopa/EntacaponKappleristdennoch

Vorsichtgeboten(sieheAbschnitte4.3sowie4.4).

SonstigeArzneimittel:Dopaminrezeptor-Antagonisten(z.B.einigeAntipsychotikaundAntiemetika),

PhenytoinundPapaverinkönnendietherapeutischeWirkungvonLevodopaherabsetzen.Patienten,

diesolcheArzneimittelzusammenmitLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplereinnehmen,sollten

engmaschigaufeinenVerlustdestherapeutischenAnsprechenshinüberwachtwerden.

AufgrundderIn-vitro-AffinitätvonEntacaponzuCytochromP4502C9(sieheAbschnitt5.2)kannes

potentiellzuWechselwirkungenzwischenLevodopa/Carbidopa/EntacaponundWirkstoffenkommen,

derenMetabolisierungvondiesemIsoenzymabhängigist,wiez.B.S-Warfarin.Ineiner

InteraktionsstudieangesundenProbandenveränderteEntacaponjedochnichtdiePlasmaspiegelvon

S-Warfarin,währenddieAUCvonR-WarfarinimMittelum18%(90%Konfidenzintervall11%-26

%)erhöhtwar.DieINR-WerteerhöhtensichimMittelum13%(90%Konfidenzintervall6%-19%).

DaherwirdbeimitWarfarinbehandeltenPatientenzuBeginnderBehandlungmit

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKapplereineKontrollederINR-Werteempfohlen.

SonstigeWechselwirkungen:DieResorptionvonLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerkann,da

LevodopamitbestimmtenAminosäurenkonkurriert,beieinigenPatientenmithocheiweißreicher

Ernährungeingeschränktsein.LevodopaundEntacaponkönnenimMagen-Darm-Trakt

ChelatkomplexemitEisenbilden.DahermüssenLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerund

EisenpräparateimAbstandvonmindestens2-3Stundeneingenommenwerden(sieheAbschnitt

4.8).

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In-vitro- Daten:EntacaponwirdvonHumanalbuminanderBindungsstelleIIgebunden,dieauch

verschiedeneandereArzneimittelwiez.B.DiazepamundIbuprofenbindet.AufgrundvonIn-vitro-

StudienistkeinesignifikanteVerdrängungzuerwarten,wenndieseArzneimittelintherapeutischen

Dosenangewendetwerden.DementsprechendliegenbisdatokeineHinweiseaufderartige

Wechselwirkungenvor.

4.6 Fertilität,Schwangerschaft undStillzeit

Schwangerschaft

EsliegenkeinehinreichendenDatenfürdieVerwendungderKombinationausLevodopa,Carbidopa

undEntacaponbeiSchwangerenvor.TierexperimentelleStudienhabeneineReproduktionstoxizität

dereinzelnenWirkstoffegezeigt(sieheAbschnitt5.3).DasmöglicheRisikofürdenMenschenistnicht

bekannt.Levodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerdarfwährendderSchwangerschaftnicht

eingenommenwerden,esseidenn,derNutzenfürdieMutterüberwiegtdiemöglichenRisikenfürden

Fetus.

Stillzeit

LevodopagehtindiemenschlicheMuttermilchüber.Eswurdenachgewiesen,dassdieMilchbildung

währendeinerBehandlungmitLevodopaunterdrücktwird.CarbidopaundEntacapongingenbei

TierenindieMilchüber,jedochistnichtbekannt,obdiesauchbeimMenschenderFallist.Überdie

SicherheitvonLevodopa,CarbidopaoderEntacaponbeiSäuglingenistnichtsbekannt.Frauendürfen

währendderBehandlungmitLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplernichtstillen.

Fertilität

InpräklinischenStudienwurdenbeialleinigerVerabreichungvonEntacapon,Levodopaoder

CarbidopakeinenachteiligenAuswirkungenaufdieFertilitätbeobachtet.FertilitätsstudienbeiTieren

mitderKombinationausEntacapon,LevodopaundCarbidopawurdennichtdurchgeführt.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeit zumBedienenvon

Maschinen

DieEinnahmevonLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerkanngroßenEinflussaufdie

VerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinenhaben.DieKombinationvon

Levodopa,CarbidopaundEntacaponkannBenommenheitundorthostatischeSymptomehervorrufen.

DaheristbeimFührenvonFahrzeugenundbeimBedienenvonMaschinenVorsichtgeboten.

Patienten,diemitLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplerbehandeltwerdenundbeidenen

SomnolenzoderEpisodenplötzlicheintretenderSchlafanfälleauftreten,müssendaraufhingewiesen

werden,dasssiekeinFahrzeugführenoderkeinenanderenTätigkeitennachgehendürfen,beidenen

siesichselbstoderandereaufgrundverminderterAufmerksamkeitdemRisikoschwererVerletzungen

oderdesTodesaussetzen(z.B.beimBedienenvonMaschinen).Siedürfenerstdannwiederein

FahrzeugführenodersolcheTätigkeitenwiederaufnehmen,wenndieseEpisodennichtmehr

auftreten(sieheAbschnitt4.4).

4.8 Nebenwirkungen

a)KurzgefasstesSicherheitsprofil

DieamhäufigstenberichtetenNebenwirkungenvonLevodopa/Carbidopa/EntacaponKapplersind:

Dyskinesienbeietwa19%derPatienten;gastrointestinaleSymptome,einschließlichÜbelkeitund

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Durchfallbeietwa15%bzw.12%derPatienten;SchmerzenvonMuskeln,Skelettmuskulatursowie

Bindegewebebeietwa12%derPatienten;eineunbedenklicherötlich-brauneVerfärbungdesUrins

(Chromaturie)beietwa10%derPatienten.InklinischenStudienmitLevodopa/Carbidopa/Entacapon

oderEntacaponinKombinationmitLevodopa/DDC-HemmerwurdenalsschwerwiegendeEreignisse

gastrointestinaleBlutungen(gelegentlich)undAngioödem(selten)identifiziert.SchwereHepatitismit

vorwiegendcholestatischenErscheinungen,RhabdomyolyseundmalignesneuroleptischesSyndrom

könnenbeiderBehandlungmitLevodopa/Carbidopa/Entacaponauftreten,obwohldieAuswertung

klinischerStudiendatenkeineentsprechendenFälleergebenhat.

b) TabellarischeAuflistungderNebenwirkungen

DienachfolgendinderTabelle1aufgelistetenNebenwirkungenwurdensowohlanhandder

AuswertunggepoolterDatenaus11doppelblindenStudienmit3.230Patienten(1.810behandeltmit

Levodopa/Carbidopa/EntacaponoderEntacaponinKombinationmitLevodopa/DDC-Hemmer,1.420

behandeltmitPlaceboinKombinationmitLevodopa/DDC-HemmeroderCabergolininKombination

mitLevodopa/DDC-Hemmer)alsauchanhanddernachMarkteinführungvonEntacaponzur

kombiniertenAnwendungmitLevodopa/DDC-HemmererhobenenDatenermittelt.

DieNebenwirkungensindentsprechendihrerHäufigkeitgeordnet,wobeidiehäufigsteNebenwirkung

zuerstgenanntwird.FolgendeHäufigkeitsangabenwurdenverwendet:Sehrhäufig(≥1/10);häufig≥

1/100bis<1/10);gelegentlich(≥1/1.000bis<1/100);selten(≥1/10.000bis<1/1.000);sehrselten(<

1/10.000);nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar,daaus

klinischenoderepidemiologischenStudienkeinevalideSchätzungabgeleitetwerdenkann).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Häufig: Gewichtsabnahme*,verminderterAppetit*.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression,Halluzinationen,Verwirrtheit*,ungewöhnlicheTräume*,Angst,

Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: PsychotischeEpisoden,Agitiertheit*.

Nichtbekannt: Suizidneigung.

Erkrankungendes Nervensystems

Sehrhäufig: Dyskinesien*.

Häufig: VerstärkungderParkinson-Symptome(z.B.bradykinetischeEpisoden)*,

Tremor,On-off-Phänomen,Dystonie,mentaleBeeinträchtigung(z.B.

kognitiveDysfunktion,Demenz),Somnolenz,Benommenheit*,

Kopfschmerzen.

Nichtbekannt: MalignesneuroleptischesSyndrom*.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen.

Herzerkrankungen

Häufig: SymptomederkoronarenHerzkrankheit,außerHerzinfarkt(z.B.Angina

pectoris)**,unregelmäßigerHerzrhythmus.

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Gelegentlich: Herzinfarkt**.

Gefäßerkrankungen

Häufig: OrthostatischeHypotonie,Hypertonie.

Gelegentlich: GastrointestinaleBlutungen.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Häufig: Dyspnoe.

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig: Diarrhoe*,Übelkeit*.

Häufig: Obstipation*,Erbrechen*,Dyspepsie,Abdominalschmerzenund-

beschwerden*,Mundtrockenheit*.

Gelegentlich: Kolitis*,Dysphagie.

Leber-undGallenerkrankungen

Gelegentlich: LeberfunktionstestsaußerhalbderNorm*.

Nichtbekannt: HepatitismitvorwiegendcholestatischenErscheinungen(sieheAbschnitt

4.4)*.

ErkrankungenderHaut unddesUnterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag*,vermehrtesSchwitzen.

Gelegentlich: Verfärbungen,außerUrinverfärbungen(z.B.Haut,Nägel,Haare,

Schweiß)*.

Selten: Angioödem.

Nichtbekannt: Urtikaria*.

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Sehrhäufig: SchmerzenvonMuskeln,SkelettmuskulatursowieBindegewebe*.

Häufig: Muskelkrämpfe,Gelenkschmerz.

Nichtbekannt: Rhabdomyolyse*.

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Sehrhäufig: VerfärbungdesUrins*.

Häufig: Harnwegsinfektionen.

Gelegentlich: Harnverhalt.

Allgemeine ErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Häufig: SchmerzenimBrustkorb,periphereÖdeme,Stürze,Gangstörungen,

Asthenie,Fatigue.

Gelegentlich: Unwohlsein.

*Nebenwirkungen,dievorwiegendEntacaponzugeordnetwerdenoderhäufigerunterEntacaponals

unterLevodopa/DDC-Hemmeralleinauftreten(DifferenzderHäufigkeitmindestens1%basierendauf

denDatenderklinischenStudien).SieheAbschnittc.

**DieHäufigkeitsangabenzumHerzinfarktundSymptomenderkoronarenHerzkrankheit(0,43%

bzw.1,54%)wurdenaus13doppelblindenStudienermittelt,beiwelchen2.082Patientenmit„end-of-

dose“-FluktuationenEntacaponerhielten.

c)BeschreibungausgewählterNebenwirkungen

Nebenwirkungen,dievorwiegendEntacaponzugeordnetwerden,oderhäufigerunterEntacaponals

unterLevodopa/DDC-Hemmeralleinauftreten,sindinderTabelle1imAbschnitt4.8bmiteinem

Page10

Sternbezeichnet.EinigedieserNebenwirkungenhängenmitdererhöhtendopaminergenAktivität

zusammen(z.B.Dyskinesien,ÜbelkeitundErbrechen)undtretenmeistzuBeginnderBehandlung

auf.DasHerabsetzenderLevodopa-DosisvermindertdenSchweregradunddieHäufigkeitdieser

Nebenwirkungen.VonwenigenNebenwirkungenistbekannt,dasssiedirektdemWirkstoffEntacapon

zugeordnetwerdenkönnen.HierzugehörenDiarrhoeundeinerötlich-brauneVerfärbungdesUrins.

EntacaponkannineinigenFällenauchVerfärbungenz.B.derHaut,derNägel,derHaaresowiedes

Schweißesverursachen.AndereinderTabelle1imAbschnitt4.8bmiteinemSternversehene

Nebenwirkungensindsogekennzeichnet,weilsie,basierendaufdenDatenderklinischenStudien,

häufigerunterEntacaponalsunterLevodopa/DDC-Hemmeralleinauftraten(DifferenzderHäufigkeit

mindestens1%)oderalsNebenwirkungsmeldungeninEinzelfällennachderMarkteinführungvon

Entacaponerhaltenwurden.

SeltentratenunterLevodopa/CarbidopaKrampfanfälleauf;einKausalzusammenhangmit

Levodopa/Carbidopaistjedochnichtgesichert.

Impulskontrollstörungen:Spielsucht/pathologischesSpielen,Libidosteigerung,Hypersexualität,

zwanghaftesGeldausgebenoderKaufsuchtsowieEss-SuchtundzwanghafteNahrungsaufnahme

könnenbeiPatientenauftreten,dieDopamin-Agonistenund/oderdopaminergeArzneimittel,die

Levodopaenthalten,einschließlichLevodopa/Carbidopa/EntacaponKappler,anwenden(siehe

Abschnitt4.4).

DieEinnahmevonEntacaponinKombinationmitLevodopawurdeinEinzelfällenmitübermäßiger

SchläfrigkeitwährenddesTagessowiemitEpisodenplötzlicherSchlafanfälleinZusammenhang

gebracht.

MeldungdesVerdachtsauf Nebenwirkungen

DieMeldungdesVerdachtsaufNebenwirkungennachderZulassungistvongroßerWichtigkeit.Sie

ermöglichteinekontinuierlicheÜberwachungdesNutzen-Risiko-VerhältnissesdesArzneimittels.

AngehörigevonGesundheitsberufensindaufgefordert,jedenVerdachtsfalleinerNebenwirkungdem

BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte,Abt.Pharmakovigilanz,Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee3,53175Bonn,Website:www.bfarm.deanzuzeigen.

4.9 Überdosierung

SeitderMarkteinführungwurdeinEinzelfällenvonÜberdosierungenberichtet.Diehöchstenindiesem

ZusammenhanggenanntenTagesdosenbetrugenwenigstens10.000mgLevodopaund40.000mg

Entacapon.DieakutenSymptomeundAnzeichensolcherÜberdosierungenumfasstenAgitation,

Verwirrtheit,Koma,Bradykardie,ventrikuläreTachykardie,Cheyne-Stokes-Atmung,Verfärbungender

Haut,ZungeundBindehautsowieUrinverfärbung.DieBehandlungeinerakutenÜberdosierungvon

Levodopa/Carbidopa/EntacaponentsprichtweitestgehendderjenigeneinerakutenÜberdosierungvon

Levodopa.PyridoxinistjedochzurUmkehrungderWirkungenvonLevodopa/Carbidopa/Entacapon

nichtwirksam.EswirdzueinerstationärenAufnahmeundAnwendungallgemeinerunterstützender

MaßnahmensowieunverzüglicherMagenspülungundwiederholtenAnwendungenvonAktivkohle

geraten.DadurchkanndieEliminationvonEntacapon–vorallemdurcheineVerminderungder

Resorption/RückresorptionausdemGastrointestinaltrakt–beschleunigtwerden.Die

FunktionsfähigkeitdesAtmungs-,Kreislauf-undNierensystemsistengmaschigzuüberwachenund

essolltengeeigneteunterstützendeMaßnahmenergriffenwerden.EineEKG-Überwachungsollte

eingeleitetundderPatientgenauaufeinemöglicheEntwicklungvonArrhythmienhinüberwacht

werden.Fallserforderlich,isteineantiarrhythmischeBehandlungeinzuleiten.DieMöglichkeit,dass

derPatientnebenLevodopa/Carbidopa/EntacaponnochweitereArzneimitteleingenommenhat,istin

Erwägungzuziehen.ÜberdenNutzeneinerDialysebeiderBehandlungeinerÜberdosierungist

nichtsbekannt.

Page11

5. PharmakologischeEigenschaften

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Antiparkinsonmittel,DopaundDopa-Derivate,ATC-Code:

N04BA03.

NachderzeitigemKenntnisstandhängendieSymptomederParkinson-Krankheitmiteinem

DopaminmangelimCorpusstriatumzusammen.DopaminpassiertdieBlut-Hirn-Schrankenicht.

Levodopa,derVorläufervonDopamin,passiertdieBlut-Hirn-Schrankeundmildertdie

Erkrankungssymptome.DaLevodopainderPeripheriestarkmetabolisiertwird,gelangtnurein

geringerAnteileinerverabreichtenDosiszumZentralnervensystem,wennLevodopaohne

Stoffwechselenzym-Hemmerangewendetwird.

CarbidopaundBenserazidsindperiphereDDC-Hemmer,diedenperipherenMetabolismusvon

LevodopazuDopaminreduzieren,sodassdemGehirnmehrLevodopazurVerfügungsteht.Wirddie

DecarboxylierungvonLevodopamitHilfedergleichzeitigenAnwendungeinesDDC-Hemmers

vermindert,kanneinegeringereLevodopa-DosisangewendetunddieHäufigkeitvonNebenwirkungen

wiez.B.Übelkeitherabgesetztwerden.

BeieinerHemmungderDecarboxylasedurcheinenDDC-HemmerwirddieCatechol-O-

methyltransferase(COMT)zumwichtigstenperipherenStoffwechselweg.Siekatalysiertdie

UmwandlungvonLevodopain3-O-Methyldopa(3-OMD),einenpotentiellschädlichenLevodopa-

Metaboliten.EntacaponisteinspezifischerundhauptsächlichperipherwirksamerCOMT-Hemmermit

reversiblerWirkung,derzurAnwendunginKombinationmitLevodopaentwickeltwurde.Entacapon

verlangsamtdieClearancevonLevodopaausdemBlut,waszueinerZunahmeder„areaunderthe

curve“(AUC)impharmakokinetischenProfilvonLevodopaführt.InderFolgeistdasklinische

AnsprechenaufjedeLevodopa-Dosisverstärktundverlängert.

DerNachweisdertherapeutischenWirkungenvonLevodopa/Carbidopa/Entacaponbasiertaufzwei

doppelblindenklinischenStudien(PhaseIII),indeneninsgesamt376PatientenmitMorbusParkinson

und„end-of-dose“-FluktuationenzusammenmitjederDosisLevodopa/DDC-Hemmerentweder

EntacaponoderPlaceboerhielten.Dietägliche„On-Zeit“wurdedurchdiePatienteninspeziellen

Tagebüchernaufgezeichnet.IndererstenStudienahmdiemittleretägliche„On-Zeit“unterEntacapon

gegenüberdemAusgangswertum1Stunde20Minuten(CI

45Minuten;1Stunde56Minuten)zu.

DiesentsprichteinerZunahmedesAnteilsdertäglichen„On-Zeit“um8,3%.Entsprechendbetrug

unterEntacapondieAbnahmedertäglichen„Off-Zeit“24%,gegenüber0%inderPlacebo-Gruppe.

InderzweitenStudiestiegdermittlereAnteildertäglichen„On-Zeit“um4,5%(CI

0,93%;7,97%)

gegenüberdemAusgangswert.DiesentsprichteinermittlerenZunahmedertäglichen„On-Zeit“um35

Minuten.Entsprechendnahmdietäglich„Off-Zeit“unterEntacaponum18%undunterPlaceboum5

%ab.DadieWirkungenvonLevodopa/Carbidopa/Entacapon-Tablettenmitdenjenigenvon

Entacapon200mgTabletten,diegleichzeitigmitaufdemMarktbefindlichenCarbidopa/Levodopa-

StandardpräparateninentsprechendenDosenangewendetwurden,vergleichbarsind,lassensich

dieseErgebnisseauchzurBeschreibungderWirkungenvonLevodopa/Carbidopa/Entacapon

heranziehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Substanzeigenschaften

Page12

Resorption / Verteilung :DieResorptionvonLevodopa,CarbidopaundEntacaponunterliegt

erheblichenintra-undinterindividuellenSchwankungen.SowohlLevodopaalsauchEntacapon

werdenraschresorbiertundeliminiert.Carbidopawirdetwaslangsamerresorbiertundeliminiertals

Levodopa.BeiseparaterAnwendungohnediebeidenanderenarzneilichwirksamenBestandteile

beträgtdieBioverfügbarkeitvonLevodopa15-33%,vonCarbidopa40-70%undvonEntacapon35

%nacheineroralenDosisvon200mg.MahlzeitenmiteinemhohenAnteilangroßenneutralen

AminosäurenkönnendieResorptionvonLevodopaverzögernundherabsetzen.DieResorptionvon

EntacaponwirddurchNahrungsaufnahmenichtwesentlichbeeinflusst.DasVerteilungsvolumenvon

Levodopa(Vd0,36-1,6l/kg)undEntacapon(Vd

0,27l/kg)istrelativklein,währendfürCarbidopa

keineDatenvorliegen.

LevodopawirdnurzueinemgeringenAnteilvonetwa10-30%anPlasmaproteinegebunden;

Carbidopawirdzuca.36%gebunden,währendEntacaponstarkanPlasmaproteine,vorallem

Serumalbumin,gebundenwird(ca.98%).IntherapeutischenKonzentrationenverdrängtEntacapon

anderestarkgebundeneSubstanzen(z.B.Warfarin,Salicylsäure,PhenylbutazonoderDiazepam)

nicht,ebensowenigwirdesvoneinerdieserSubstanzenintherapeutischenoderhöheren

KonzentrationeninsignifikantemAusmaßverdrängt.

BiotransformationundElimination: LevodopawirdinhohemMaßzuverschiedenenMetaboliten

verstoffwechselt,wobeiDecarboxylierungdurchDopadecarboxylase(DDC)undO-Methylierungdurch

Catechol-O-methyltransferase(COMT)diewichtigstenStoffwechselwegedarstellen.

CarbidopawirdzuzweiHauptmetabolitenverstoffwechselt,diealsGlucuronideundunkonjugierte

VerbindungenmitdemUrinausgeschiedenwerden.UnverändertesCarbidopanimmteinenAnteilvon

30%anderGesamtausscheidungüberdenUrinein.

EntacaponwirdvorderAusscheidungüberdenUrin(10-20%)bzw.GalleundFaeces(80-90%)

nahezuvollständigmetabolisiert.DerhauptsächlicheStoffwechselwegistdieGlucuronidierungvon

EntacaponunddessenaktivemMetaboliten,demcis-Isomer,dasetwa5%derGesamtmengeim

Plasmaausmacht.

DieGesamtclearancefürLevodopaliegtineinemBereichzwischen0,55und1,38l/kg/Stundeundfür

Entacaponum0,70l/kg/Stunde.DieEliminations-Halbwertszeit(t

)beträgt0,6-1,3Stundenfür

Levodopa,2-3StundenfürCarbidopaund0,4-0,7StundenfürEntacaponbeijeweilsseparater

Anwendung.

AufgrundihrerkurzenEliminations-HalbwertszeitentrittbeiwiederholterAnwendungkeine

substantielleAkkumulationvonLevodopaoderEntacaponauf.

DatenausIn-vitro-StudienmitmenschlichenLebermikrosomenzeigen,dassEntacapondas

CytochromP4502C9(IC

~4μM)hemmt.EntacaponzeigteeinegeringeoderkeineHemmung

andererP450-Isoenzyme(CYP1A2,CYP2A6,CYP2D6,CYP2E1,CYP3AundCYP2C19)(siehe

Abschnitt4.5).

EigenschaftenbeiderAnwendungamPatienten

ÄlterePatienten: NachAnwendungohneCarbidopaundEntacaponerfolgtdieResorptionvon

LevodopabeiälterenPersonenstärkerunddieEliminationlangsameralsbeijüngeren.Nach

KombinationvonCarbidopamitLevodopaistjedochdieResorptionvonLevodopabeijüngerenund

älterenPersonenvergleichbar,dieAUCistallerdingsaufgrunddervermindertenDDC-Aktivitätund

langsamerenClearancebeiÄlterennachwievor1,5-fachhöheralsbeiJüngeren.Esistkein

signifikanterUnterschiedinderAUCvonCarbidopaoderEntacaponzwischenjüngeren(45-64

Jahre)undälteren(65-75Jahre)Personenfestzustellen.

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Geschlecht: DieBioverfügbarkeitvonLevodopaistbeiFrauensignifikanthöheralsbeiMännern.In

denmitLevodopa/Carbidopa/EntacapondurchgeführtenpharmakokinetischenStudienwardie

BioverfügbarkeitvonLevodopabeiFrauenhöheralsbeiMännern,vorwiegendaufgrunddes

unterschiedlichenKörpergewichts,währendeshinsichtlichCarbidopaundEntacaponkeinen

UnterschiedzwischendenGeschlechterngab.

Leberinsuffizienz: DerMetabolismusvonEntacaponistbeiPatientenmitleichterbismittelschwerer

Leberinsuffizienz(Child-PughKlassenAundB)verlangsamt,wodurchesinderResorptions-undin

derEliminationsphasezuerhöhtenPlasmaspiegelnvonEntacaponkommt(sieheAbschnitte4.2und

4.3).EsliegenkeinespeziellenStudienzurPharmakokinetikvonCarbidopaundLevodopabei

PatientenmitLeberinsuffizienzvor;dennochwirdangeraten,Levodopa/Carbidopa/Entacaponbei

PatientenmitleichterbismittelschwererLeberinsuffizienzvorsichtiganzuwenden.

Niereninsuffizienz: NiereninsuffizienzbeeinflusstdiePharmakokinetikvonEntacaponnicht.Es

liegenkeinespeziellenStudienzurPharmakokinetikvonLevodopaundCarbidopabeiPatientenmit

Niereninsuffizienzvor.JedochkannbeiDialysepatienteneineVerlängerungdesDosierungsintervalls

vonLevodopa/Carbidopa/Entacaponerforderlichsein(sieheAbschnitt4.2).

5.3 Präklinische DatenzurSicherheit

BasierendaufdenkonventionellenStudienzurSicherheitspharmakologie,Toxizitätbeiwiederholter

Gabe,GenotoxizitätundzumkanzerogenenPotentiallassendiepräklinischenDatenvonLevodopa,

CarbidopaundEntacaponalleinoderinKombinationkeinebesonderenGefahrenfürdenMenschen

erkennen.InStudienzurchronischenToxizitätvonEntacaponwurdeeineAnämiebeobachtet,die

höchstwahrscheinlichaufdieBildungvonChelatkomplexenvonEntacaponmitEisenzurückzuführen

ist.InStudienzurReproduktionstoxizitätvonEntacaponwurdenanKaninchenbeisystemischer

ExpositionimtherapeutischenBereichverminderteFetengewichteundeinegeringfügigverzögerte

Knochenentwicklungbeobachtet.SowohlLevodopaalsauchKombinationenvonCarbidopaund

LevodopahabenviszeraleMissbildungenundMissbildungendesSkelettsanKaninchenverursacht.

6. PharmazeutischeAngaben

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Tablettenkern

MikrokristallineCellulose

Crospovidon(TypB)

PovidonK-30

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)

Natriumcitrat

Filmüberzug

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler50mg/12,5mg/200mgFilmtabletten

Hypromellose

Macrogol6000

Polysotbat80

Titandioxid(E171)

Eisen(III)-oxid(E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxidxH

O(E172)

Page14

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler75mg/18,75mg/200 mgFilmtabletten

Hypromellose

Macrogol6000

Polysorbat80

Titandioxid(E171)

Eisen(III)-oxid(E172)

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler100mg/25mg/200mgFilmtabletten

Hypromellose

Macrogol6000

Polysorbat80

Titandioxid(E171)

Eisen(III)-oxid(E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxidxH

O(E172)

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler125mg/31,25mg/200mgFilmtabletten

Hypromellose

Macrogol6000

Polysorbat80

Titandioxid(E171)

Eisen(III)-oxid(E172)

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler150mg/37,5mg/200 mgFilmtabletten

Hypromellose

Macrogol6000

Polysorbat80

Titandioxid(E171)

Eisen(III)-oxid(E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxidxH

O(E172)

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler200mg/50mg/200mgFilmtabletten

Hypromellose

Macrogol6000

Polysorbat80

Titandioxid(E171)

Eisen(III)-oxid(E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend.

6.3 DauerderHaltbarkeit

3Jahre

HinweisaufHaltbarkeitnachAnbruch

FürFlaschenmit10und30Filmtabletten:HaltbarkeitnachdemerstenÖffnen:30Tage

FürFlaschenmit100,130,175,250und500Filmtabletten:HaltbarkeitnachdemerstenÖffnen:175

Tage

Page15

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

FürdiesesArzneimittelsindkeinebesonderenLagerungsbedingungenerforderlich.

6.5 ArtundInhalt desBehältnisses

OPA/Alu/PVC/Aluminium-Blisterpackung

WeißeHDPE-FlaschemitkindergesichertemSchraubdeckelundAluminiumsiegel

WeißeHDPE-FlaschemitSchraubdeckelundAluminiumsiegel(Klinikpackung).

JedeFlascheenthälteinenBehältermitSiliciumdioxid-GelalsTrockenmittel.

Packungsgrößen:10,30,100,130,175,250Filmtabletten.

Klinikpackung:500Filmtabletten

EswerdenmöglicherweisenichtallePackungsgrößenindenVerkehrgebracht.

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalenAnforderungenzu

beseitigen.

7. InhaberderZulassungen

KapplerPharmaConsultGmbH

FonyoderStr.18

D-89340Leipheim

Telefon:08221916033-0

Telefax:08221916033-9

E-Mail:kpc@kapplerpharma.de

8. Zulassungsnummern

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler50mg/12,5mg/200mgFilmtabletten 91252.00.00

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler75mg/18,75mg/200mgFilmtabletten 91253.00.00

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler100mg/25mg/200mgFilmtabletten 91254.00.00

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler125mg/31,25mg/200mgFilmtabletten91255.00.00

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler150mg/37,5mg/200mgFilmtabletten 91256.00.00

Levodopa/Carbidopa/EntacaponKappler200mg/50mg/200mgFilmtabletten 91257.00.00

9. DatumderErteilungderZulassungen

DatumderErteilungderZulassung{TT.MonatJJJJ}

10. StandderInformation

03/2015

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11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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