Leuprorelin Sandoz 3 Monate Umgesetzt

Fachinformation

Leuprorelin Sandoz® 3 Monate, Implantat

Sandoz Pharmaceuticals AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Leuprorelinum ut leuprorelini acetas.

Hilfsstoffe: Acidum polylacticum pro praeparatione.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Fertigspritze mit einem Implantat enthält 5 mg Leuprorelinum ut leuprorelini acetas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms als

alternative Behandlung, wenn Orchiektomie oder Östrogengaben entweder für den Patienten nicht

indiziert oder nicht zumutbar sind.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg Leuprorelin als Einzeldosis alle 3 Monate.

Art der Anwendung

Das Implantat wird subkutan in die Bauchhaut eingeschoben. Die Injektionsstelle an der Bauchhaut

ist bei jeder Applikation zu wechseln.

Die Anwendung von Leuprorelin Sandoz sollte nur unter Überwachung eines in der Tumortherapie

erfahrenen Arztes bzw. einer Ärztin erfolgen.

Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens

erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs

und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.

Die Antwort auf Leuprorelinacetat soll mittels Messung der Serum-Testosteronspiegel und des

prostataspezifischen Antigens verfolgt werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder/Jugendliche: Die Anwendung und Sicherheit von Leuprorelin Sandoz bei Kindern und

Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Leber- und Niereninsuffizienz: eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»)

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, ähnliche Nona- oder Dekapeptide, oder dem

Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Karzinoms ist Leuprorelin Sandoz nicht indiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypersensibilitätsreaktionen

Während der Behandlung mit GnRH-Agonisten wurden allergische und anaphylaktische Reaktionen

beobachtet. Diese können lokale Überempfindlichkeitsreaktionen an der Injektionsstelle sowie

systemische Symptome beinhalten.

Bei ausgeprägten lokalen Reaktionen kann die Resorption von Leuprorelin aus dem Depot

beeinträchtigt sein. In einem solchen Fall sollte der Testosteronspiegel bestimmt werden.

Verlauf der Testosteronspiegel und Komplikationen zu Therapiebeginn

Während der ersten Wochen der Behandlung mit Leuprorelin Sandoz 3 Monate können

vorübergehend eine Verschlechterung der Symptome oder zusätzliche Zeichen und Symptome von

Prostatakrebs auftreten. Einige wenige Patienten können an einer Zunahme an Knochenschmerzen

(können symptomatisch behandelt werden), Muskelschwäche in den Beinen oder Lymphödemen

leiden.

Wie mit anderen GnRH-Analoga, wurden Einzelfälle von Harnwegsobstruktionen und

Kompressionen der Wirbelsäule, die zur Paralyse mit oder ohne fatale Komplikationen führen

können, berichtet.

Patienten mit drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen sowie

Harnwegsobstruktionen sollten während den ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst

stationärer Überwachung stehen.

Die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens kann in der Initalphase der Behandlung in

Betracht gezogen werden, um mögliche Folgeerscheinungen des initialen Testosteronspiegelanstiegs

und eine Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.

Die anfängliche Zunahme der Beschwerden bildet sich üblicherweise spontan zurück, ohne dass

Leuprorelin Sandoz 3 Monate abgesetzt werden muss. Nachfolgend kommt es zu Symptomen des

Testosteronentzuges (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Im Fall eines klinischen Versagens der Therapie oder eines zunehmenden PSA-Spiegels soll der

Serumtestosteronspiegel bestimmt werden. Falls die Bestimmung auf eine ungenügende Suppression

des Testosterons hinweist, muss eine andere Therapie (z.B. mit direkt wirkenden Antiandrogenen) in

Betracht gezogen werden.

Die Überwachung der Serumtestosteronspiegel ist abhängig von der Methode der

Gehaltsbestimmung. Die Art und Genauigkeit der Gehaltsbestimmung muss bedacht werden, wenn

klinische und therapeutische Entscheidungen getroffen werden.

Nach chirurgischer Kastration bewirkt Leuprorelin Sandoz keine weitere Absenkung des

Testosteronspiegels.

Kardiovaskuläre Risikofaktoren/Erkrankungen

Bei Patienten, welche mit GnRH-Agonisten behandelt wurden, wurde über ein erhöhtes Risiko für

Diabetes mellitus und/oder kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Es wird daher empfohlen, die

Patienten mit Hypertonie, Hyperlipidämie oder kardiovaskulären Erkrankungen während der

Behandlung mit Leuprorelin diesbezüglich zu überwachen. In mehreren grossen epidemiologischen

Studien wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Myokardinfarkten und Schlaganfällen

beobachtet.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von GnRH-Agonisten wurde über ein erhöhtes Risiko für

einen plötzlichen Herztod berichtet.

Unter der Behandlung mit GnRH-Agonisten sollten Blutdruck, Blutzucker und Serumlipide

regelmässig kontrolliert und der Patient auf mögliche Symptome einer kardiovaskulären Erkrankung

überwacht werden. Bereits bestehende Risikofaktoren sollten gemäss der entsprechende Guidelines

behandelt werden.

Effekte auf das QT-Intervall

Eine Androgendeprivation kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte

einer QT-Verlängerung oder Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung sowie bei

Patienten, welche gleichzeitig Arzneimittel erhalten, welche eine QT-Verlängerung bewirken können

(siehe «Interaktionen»), sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis, inklusive der Möglichkeit eines

Auftreten von Torsade de pointes sorgfältig abgewogen werden, bevor eine Behandlung mit

Leuprorelinacetat begonnen wird.

Knochendichte/Frakturrisiko

GnRH-Agonisten können zu einer Reduktion der Knochenmineralisation führen.

Durch den Mangel an Androgenen, welcher aus der Behandlung des Prostatakarzinoms resultiert,

kann das Frakturrisiko erhöht sein.

Die Abnahme der Knochendichte kann nach Absetzen von Leuprorelin Sandoz 3 Monate reversibel

sein.

Hypophysenapoplexie

Während der Marktüberwachung («Post-Marketing-Surveillance») traten seltene Fälle von

Hypophysenapoplexie (ein klinisches Syndrom, infolge eines Hypophyseninfarktes) nach

Verabreichung von GnRH-Agonisten auf. Bei der Mehrheit dieser Fälle war ein Hypophysenadenom

diagnostiziert worden. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten

Verabreichung auf, einige Fälle innerhalb der ersten Stunde. In diesen Fällen präsentierte sich die

Hypophysenapoplexie mit plötzlichen Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehveränderungen,

Ophthalmoplegie, veränderter mentaler Status und manchmal kardiovaskulärer Kollaps.

Unverzügliche medizinische Intervention ist notwendig.

Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben

werden.

Depression und Suizidrisiko

Bei Patienten, welche mit GnRH-Agonisten behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für das

Auftreten von Depressionen (welche schwerwiegend verlaufen können).

Patienten mit vorbestehenden Depressionen können suizidgefährdet sein.

Interaktionen

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt.

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Leuprorelin Sandoz durchgeführt. Interaktionen sind jedoch

kaum zu erwarten, da Leuprorelin Sandoz überwiegend durch Peptidasen und nicht über das

Cytochrom P450 abgebaut wird und nur eine geringe Plasmaproteinbindung von ca. 46% besteht.

Da eine Androgen-Deprivation eine QT-Verlängerung verursachen kann, sollte die gleichzeitige

Verabreichung von Leuprorelin Sandoz mit Arzneimitteln, welche eine QT-Intervallverlängerung

oder Torsade de pointes hervorrufen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin,

Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon,

Moxifloxacin, Antipsychotika, etc., sorgfältig abgewogen werden. Siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen», Effekte auf das QT-Intervall.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine Indikation von Leuprorelin Sandoz bei Frauen.

Leuprorelin ist kontraindiziert während der Schwangerschaft.

Es ist nicht bekannt, ob Leuprorelin in der Muttermilch ausgeschieden wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Leuprorelin Sandoz 3 Monate kann das Reaktionsvermögen herabsetzen, so dass die Fähigkeit zur

aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden

könnte. Dies gilt in verstärktem Mass im Zusammenhang mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Anfangs kommt es regelmässig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels, was zu

einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann (Auftreten oder

Zunahme von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion und deren Folgen,

Rückenmarkskompressionen, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme). Diese Zunahme der

Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Leuprorelin Sandoz 3 Monate abgesetzt

werden muss.

Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem angegeben, welche in

klinischen Studien und während der Marktüberwachung unter Behandlung mit Leuprorelinacetat-

Depotpräperaten beobachtet wurden. Die Häufigkeit sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig

(≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis

<1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten

nicht abschätzbar.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter der Behandlung mit Leuprorelinacetat sind

Vasodilatation (57%) und Hitzewallungen (52%), vermehrtes Schwitzen (42%), verringerte Libido

(47%) sowie Potenzstörungen (45%) und Gewichtszunahme (22%).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig: Infektionen der Atemwege, Pharyngitis, Harnwegsinfektionen, Bronchitis.

Gelegentlich: Candidose, Pilzinfektion auf der Haut, Rhinitis.

Nicht bekannt: Pneumonie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Karzinome der Haut/Ohren.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: erhöhte Retikulozyten.

Nicht bekannt: Erhöhung oder Erniedrigung der Leukozytenwerte, erniedrigte Thrombozytenzahl,

verlängerte Prothrombin- und partielle Thromboplastinzeit.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. mit Fieber, Pruritus, Eosinophilie,

Hautauschlag).

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen:

Nicht bekannt: Hypophysenapoplexie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),

Schilddrüsenvergrösserung.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig: Gewichtszunahme (22%).

Häufig: gesteigerter Appetit, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Hyperglykämie, vermehrtes

Durstgefühl, Hypercalciämie.

Gelegentlich: Hypoglykämie, Dehydration.

Nicht bekannt: Diabetes mellitus, Harnstofferhöhung, Hyperurikämie, Hyperlipidämie

(Gesamtcholesterol, LDL-Cholesterol, Triglyceride), Hyperphosphatämie, Hypoproteinämie,

erhöhtes Kreatinin, Hypokaliämie, erhöhtes BUN.

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr häufig: , verringerte Libido (47%).

Häufig: Schlafstörungen, Angst, Schläfrigkeit, Stimmungsschwankungen, Depression, Nervosität,

emotionale Labilität.

Gelegentlich: Wahnvorstellungen.

Nicht bekannt: gesteigerte Libido, Suizidalität.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Parästhesien, Hypästhesie, Tremor, Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Geschmacksstörungen, Gedächtnisstörungen, Gangstörung.

Nicht bekannt: Lethargie, periphere Neuropathie, neuromuskuläre Störungen, Benommenheit,

Neuromyopathie, Bewusstseinverlusst, transitorische ischämische Attacke, Apoplexie.

Sehr selten wurde das Auftreten von Krampfanfällen berichtet. Eine Kausalität zur Leuprorelin-

Behandlung konnte nicht nachgewiesen werden.

Augenerkrankungen:

Häufig: Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen), Amblyopie.

Nicht bekannt: trockene Augen, sonstige ophtalmologische Störungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Nicht bekannt: Hörstörungen.

Herzerkrankungen:

Häufig: Angina pectoris, Tachykardie, Arrhythmien, ventrikuläre Extrasystolen.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Bradykardie.

Nicht bekannt: QT-Verlängerungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Interaktionen»), EKG-Veränderungen/Ischämien, Herzgeräusche, Palpitationen, Myokardinfarkt,

AV-Block, plötzlicher Herztod (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässerkrankungen:

Sehr häufig: Hitzewallungen (52%), Vasodilatation(57%).

Häufig: Thrombophlebitis, Lymphödem, Hypertonie, Synkope.

Gelegentlich: periphere Zirkulationsstörung.

Nicht bekannt: Thrombose, Lungenembolie, Hypotonie, Varikosenschmerz, Schlaganfall.

Ausserdem existiert ein Einzelfallbericht über einen Patienten mit einer Thrombose der zentralen

Netzhautarterie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Husten, Dyspnoe, Epistaxis, Hämoptisis. Asthma bronchiale, akutes Lungenödem,

Lungenemphysem.

Gelegentlich: chronisch-obstruktive Lungenerkrankung.

Nicht bekannt: Pleuralreiben, Lungeninfiltrat, Lungenfibrose, Nasennebenhöhlenverstopfung,

pleurale Effusion, interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Mundtrockenheit, Flatulenz, Obstipation, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,

Abdominalschmerzen, Gastritis.

Nicht bekannt: duodenale Ulcera, Dysphagie, gastrointestinale Blutungen, rektale Polypen, peptische

Ulcera, harte Knötchen im Rachen.

Affektionen der Leber und Gallenblase:

Sehr häufig: Erhöhung der AST (20%), Erhöhung der LDH im Serum (29%).

Häufig: Leberfunktionsstörungen (z.B. Erhöhung der ALT, Erhöhung der Gamma-GT).

Gelegentlich: hepatozelluläre Schädigung, cholestatische Hepatitis.

Nicht bekannt: schwere Leberschädigung, Hyperbilirubinämie, Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: trockene Haut, Hautauschlag (einschliesslich makulopapulösem Exanthem), Pruritus,

Urtikaria, Haarausfall, Haarwachstum, Ekchymose, Pigmentstörungen.

Gelegentlich: Photosensitivitätsreaktionen, trockene Schleimhäute.

Nicht bekannt: Dermatitis, Hautläsionen, Knötchen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr häufig: Knochenschmerzen (14%).

Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten,

Myalgie, Muskelkrämpfe.

Nicht bekannt: Reduktion der Knochendichte, Beckenfibrose, Gelenkstörungen, Paralyse,

Spinalfraktur, ankylosierende Spondylopathie, Tendosynovitis-ähnliche Symptome,

Knochenschwellung, Gliederschmerzen.

Bei einer Langzeitanwendung wurde darüber hinaus über eine Osteoporose berichtet (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Sehr häufig: Nykturie (17%).

Häufig: Dysurie, Pollakisurie, Hämaturie.

Gelegentlich: Harninkontinenz, Polyurie, Miktionsstörungen, Harnretention, Proteinurie.

Nicht bekannt: Blasenspasmus, Harnwegsobstruktion.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sehr häufig: Potenzstörungen (45%).

Häufig: Gynäkomastie, Hodenatrophie, PSA-Erhöhung.

Sehr selten: Brustschmerzen/-spannung/-überempfindlichkeit, Penisschwellung.

Nicht bekannt: Prostataschmerzen, Hodenschmerz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: vermehrtes Schwitzen (42%), Reaktionen an der Injektionsstelle (13%), z.B. Rötungen,

Schmerzen, Ödeme, Juckreiz, Infektionen, die sich in der Regel auch bei fortgesetzter Behandlung

zurückbilden, Müdigkeit/Asthenie (13%), periphere Ödeme (12%).

Häufig: Entzündungen an der Injektionsstelle (inkl. Abszesse), Frösteln, generelle Schmerzen,

Schwellung (Schläfenknochen), Hypersensitivitätsreaktionen, Fieber, Unwohlsein,

Schweissausbrüche, Nachtschweiss, Schüttelfrost.

Überdosierung

Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet.

Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über zwei Jahre, die bei

ersten klinischen Studien an Erwachsenen Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen

Nebenwirkungen, die sich von denen nach täglicher Applikation von 1 mg unterschieden, gefunden

werden.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht werden und symptomatische bzw.

supportive Massnahmen unter ärztlicher Kontrolle eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02AE02

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Der Wirkstoff Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden

Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH), das die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH und

FSH aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die

testikuläre Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen GnRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird,

blockiert Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die GnRH-Rezeptoren der

Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Down-

Regulation. Bei Erwachsenen kommt es als Folge nach drei bis vier Wochen zu einer reversiblen

hypophysären Suppression der Freisetzung der gonadotropen Hormone LH und FSH mit

nachfolgendem Abfall der Serumkonzentration von Testosteron und dessen Metabolit

Dihydrotestosteron.

Der Abfall des Dihydrotestosteronspiegels führt zu einer Wachstumsehmmung des karzinomatös

veränderten Prostatagewebes, welches normalerweise durch dieses stimuliert wird.

Die kontinuierliche Applikation von Leuprorelinacetat führt zu einer Abnahme der Anzahl und/oder

der Empfindlichkeit (sogenannte «down regulation») der in der Hypophyse vorhandenen Rezeptoren

und in der Folge zu Abfall der LH-, FSH- und DHT-Spiegel. Der Testosteronspiegel wird dabei in

den Kastrationsbereich abgesenkt.

Langzeitstudien

Die Datenlage zur Verabreichung von 2 Injektionen Leuprorelin Sandoz 3 Monate ist beschränkt; es

liegen keine Daten zu mehr als 2 Injektionen vor.

Die therapeutische Wirksamkeit von zwei aufeinander folgenden Dosierungen von Leuprorelin

Sandoz 3 Monate wurde in zwei Phase III-Studien an Patienten mit fortgeschrittenem

Prostatakarzinom mit einem Intervall von 12 Wochen (Studie 005) bzw. 16 Wochen (Studie 006)

evaluiert.

Die Studien wurden an insgesamt 34 Patienten (18 Patienten in Studie 005 und 16 Patienten in Studie

006) durchgeführt. Die Daten dieser Patientengruppe standen für eine Auswertung der Sicherheit und

ITT-Analyse (intention to treat) zur Verfügung. In die PP-Analyse (per protocol) wurden 30

Patienten einbezogen, jeweils 15 Patienten aus Studie 005 und 15 Patienten aus Studie 006.

Tabelle 1: Studienpopulation der Leuprorelin Sandoz 3 Monate Studien mit Zweifach-Applikation

Population

Anzahl Patienten

Studie 005 Studie 006

Gesamtheit der behandelten Patienten = intention to treat (ITT)

Schwerwiegende Abweichungen vom Protokoll

Per protocol Population = Anzahl Patienten mit zwei Applikationen (%

ITT)

15 (83)

15 (94)

Anteil der Patienten mit erfolgreicher Testosteronsuppression nach acht Wochen

Es ergeben sich vergleichbare Wirksamkeitsraten in beiden Studien (005 und 006) mit einer

Suppressionsrate von 100% in der PP-Gruppe. In der ITT-Gruppe konnte nur bei einem einzelnen

Patienten in Studie 005 keine Suppression festgestellt werden.

Patienten mit Testosteronwerten ≤0,5 ng/ml in der 12. bzw. 16. Woche sowie der 24. bzw. 32.

Woche

Tabelle 2: Patienten mit Testosteronwerten ≤0,5 ng/ml in der 12. bzw. 16. Woche sowie der 24. bzw.

32. Woche (Studien 005 und 006)

Behandlung N Anzahl Patienten

95% CI

Erfolgreich

Nicht

Erfolgreich

Studie 005/

Woche 12

15 14

68,1 bis 99,8

Studie 005/

Woche 24

15 14

68,1 bis 99,8

Studie 006/

Woche 16

15 15

78,2 bis 100

Studie 006/

Woche 32

15 15

78,2 bis 100

Studie 005/

18 15

58,6 bis 96,4

Woche 12

Studie 005/

Woche 24

18 14

52,4 bis 93,6

Studie 006/

Woche 16

16 15

69,8 bis 99,8

Studie 006/

Woche 32

16 15

69,8 bis 99,8

In einer Postmarketing-Studie wurde der Therapieverlauf von 3 Injektionen mit Leuprorelin 1-

Monatsdepot oder 3-Monatsdepot dokumentiert. In die Studiendatenbank gingen 818

Patientendokumentationen ein, die alle für die statistische Analyse herangezogen werden konnten.

Folgende Aufnahmebedingungen mussten erfüllt sein: 1) Vorliegen eines fortgeschrittenen

hormonabhängigen Prostatakarzinoms und 2) Vorbehandlung mit Leuprorelin bzw. einem anderen

LHRH-Agonisten.

Der therapeutische Effekt von Leuprorelin wurde anhand der Veränderung der PSA- und

Testosteronwerte nach 3 Applikationen beurteilt. Als Response wurden Serum-Testosteron-Werte

≤0,5 ng/ml und PSA-Werte ≤4 ng/ml angesehen.

Tabelle 3: Anzahl (%) der Patienten mit PSA-Werten ≤4 ng/ml

Untersuchungszeitpunkt Auswertung 1 Auswertung 2

773 411 53,2 644 342 53,1

644 512 79,5 644 512 79,5

736 626 85,1 644 549 85,2

Tabelle 4: Anzahl (%) der Patienten mit Serum-Testosteron-Werten ≤0,5 ng/ml

Untersuchungszeitpunkt Auswertung 1 Auswertung 2

288 145 50,3 225 113 50,2

225 162 72,0 225 162 72,0

257 203 79,0 225 180 80,0

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der Injektion des Implantats wird Leuprorelinacetat kontinuierlich aus dem Milchsäurepolymer

über einen Zeitraum bis zu 182 Tagen (26 Wochen) freigesetzt. Das Polymer wird dabei wie

chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.

Nach Applikation einer subkutanen Einzeldosis von Leuprorelin Sandoz 3 Monate bei gesunden

Probanden wurden innerhalb von 2 Stunden maximale Leuprorelin-Serumspiegel von 5216 pg/ml

(5,2 ng/ml) gemessen, nach 24 Stunden noch 20% von Cmax und nach 21 Tagen nur noch 5 oder 6%

von Cmax.

Die AUC betrug während einer 3-monatigen Behandlung mit Leuprorelin Sandoz 3 Monate 32,4

ng/ml*d. Nachweisbare Spiegel im Serum können bis 182 Tage (26 Wochen) nach Applikation

vorliegen.

Distribution/Metabolismus/Elimination

Distribution, Metabolismus und Elimination von Leuprorelinacetat wurden im Menschen nicht

vollständig abgeklärt.

Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den

Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen

vorübergehenden Anstieg zeigt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder/Jugendliche: Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Leuprorelin Sandoz 3 Monate

bei Kindern und Jugendlichen vor.

Ältere Patienten: Die Pharmakokokinetik bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht in relevanter

Weise von jener bei jüngeren Erwachsenen.

Leber- und Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden teilweise

höhere Serumspiegel an Leuprorelinacetat gemessen, bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion dagegen verminderte Werte. Die klinische Signifikanz dieser Beobachtung ist

unbekannt.

Präklinische Daten

Mutagenität

Untersuchungen zur Mutagenität (in vitro und in vivo) haben keine Zeichen eines mutagenen

Potentials von Leuprorelin erkennen lassen.

Karzinogenität

In Karzinogenitätsstudien wurden Mäuse und Ratten während 2 Jahren mit Leuprorelin behandelt.

Nach 24 Monaten konnte bei Ratten nach subkutaner Verabreichung von 0,6 bis 4 mg/kg eine

dosisabhängige Zunahme von gutartigen hypophysären Hyperplasien und Adenomen beobachtet

werden. Weiterhin wurde eine dosisunabhängige Zunahme von Adenomen der Hodenzwischenzellen

bei männlichen Tieren festgestellt. Bei Mäusen verursachten Dosierungen bis zu 60 mg/kg, welche

ebenfalls während 2 Jahren verabreicht wurden, keine durch Leuprorelin induzierte Tumore oder

Anomalien der Hypophyse.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen mit subkutaner Verabreichung von Leuprorelin an Ratten bei Dosen bis 10 µg/kg

und an Kaninchen bei Dosen bis 1 µg/kg haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential

ergeben. Embryotoxische/embryoletale Wirkungen wurden bei der Ratte bei einer Dosis von 10

µg/kg und beim Kaninchen bei Dosen über 0,1 µg/kg beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bis jetzt keine bekannt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Abnormale Leberfunktionstests.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Das verschlossene Behältnis (Sterilbeutel) ist bei Raumtemperatur

(15−25 °C) zu lagern.

Hinweise für die Handhabung

1.Die Injektionsstelle (Bauch) desinfizieren.

2.Entnahme der Fertigspritze aus dem Sterilbeutel. Danach Prüfung, ob das Implantat im Depot

sichtbar ist. Fertigspritze gegebenenfalls gegen das Licht halten oder leicht schütteln.

3.Den Kolben der Fertigspritze vollständig bis zum Anschlag zurückziehen bis es mehrmals (5×)

klickt, um die Fertigspritze für die Anwendung vorzubereiten. Die Schutzkappe von der Nadel

entfernen.

Bitte beachten: Der Kolben lässt sich zur Injektion des Implantats nur dann nach vorne schieben,

wenn er zuvor vollständig zurückgezogen wurde!

4.Den Spritzenkörper mit einer Hand festhalten.

Mit der anderen Hand die Haut des Patienten zusammen drücken. Die gesamte Nadel leicht schräg,

fast parallel zur Haut mit der Nadelöffnung nach oben in das subkutane Gewebe der vorderen

Bauchwand unterhalb der Nabellinie einführen.

5.Die Fertigspritze ca. 1 cm wieder vorsichtig zurückziehen (Stichkanal für das Implantat). Danach

den Kolben vollständig nach vorne schieben, bis dieser hörbar («click») einrastet, um das Implantat

in den Stichkanal zu injizieren.

6.Nadel herausziehen. Um sicherzustellen, dass das Implantat injiziert wurde, prüfen, ob die blaue

Kolbenspitze an der Spitze der Nadel sichtbar ist.

Zulassungsnummer

57141 (Swissmedic).

Packungen

1× 1 Fertigspritze mit Implantat. [A]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2016.