Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)
Fachinformation
Leuprorelin Sandoz® 3 Monate, Implantat
Sandoz Pharmaceuticals AG
Zusammensetzung
Wirkstoff: Leuprorelinum ut leuprorelini acetas.
Hilfsstoffe: Acidum polylacticum pro praeparatione.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Eine Fertigspritze mit einem Implantat enthält 5 mg Leuprorelinum ut leuprorelini acetas.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms als
alternative Behandlung, wenn Orchiektomie oder Östrogengaben entweder für den Patienten nicht
indiziert oder nicht zumutbar sind.
Dosierung/Anwendung
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg Leuprorelin als Einzeldosis alle 3 Monate.
Art der Anwendung
Das Implantat wird subkutan in die Bauchhaut eingeschoben. Die Injektionsstelle an der Bauchhaut
ist bei jeder Applikation zu wechseln.
Die Anwendung von Leuprorelin Sandoz sollte nur unter Überwachung eines in der Tumortherapie
erfahrenen Arztes bzw. einer Ärztin erfolgen.
Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens
erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs
und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.
Die Antwort auf Leuprorelinacetat soll mittels Messung der Serum-Testosteronspiegel und des
prostataspezifischen Antigens verfolgt werden.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Kinder/Jugendliche: Die Anwendung und Sicherheit von Leuprorelin Sandoz bei Kindern und
Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
Leber- und Niereninsuffizienz: eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»)
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, ähnliche Nona- oder Dekapeptide, oder dem
Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.
Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Karzinoms ist Leuprorelin Sandoz nicht indiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Hypersensibilitätsreaktionen
Während der Behandlung mit GnRH-Agonisten wurden allergische und anaphylaktische Reaktionen
beobachtet. Diese können lokale Überempfindlichkeitsreaktionen an der Injektionsstelle sowie
systemische Symptome beinhalten.
Bei ausgeprägten lokalen Reaktionen kann die Resorption von Leuprorelin aus dem Depot
beeinträchtigt sein. In einem solchen Fall sollte der Testosteronspiegel bestimmt werden.
Verlauf der Testosteronspiegel und Komplikationen zu Therapiebeginn
Während der ersten Wochen der Behandlung mit Leuprorelin Sandoz 3 Monate können
vorübergehend eine Verschlechterung der Symptome oder zusätzliche Zeichen und Symptome von
Prostatakrebs auftreten. Einige wenige Patienten können an einer Zunahme an Knochenschmerzen
(können symptomatisch behandelt werden), Muskelschwäche in den Beinen oder Lymphödemen
leiden.
Wie mit anderen GnRH-Analoga, wurden Einzelfälle von Harnwegsobstruktionen und
Kompressionen der Wirbelsäule, die zur Paralyse mit oder ohne fatale Komplikationen führen
können, berichtet.
Patienten mit drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen sowie
Harnwegsobstruktionen sollten während den ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst
stationärer Überwachung stehen.
Die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens kann in der Initalphase der Behandlung in
Betracht gezogen werden, um mögliche Folgeerscheinungen des initialen Testosteronspiegelanstiegs
und eine Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.
Die anfängliche Zunahme der Beschwerden bildet sich üblicherweise spontan zurück, ohne dass
Leuprorelin Sandoz 3 Monate abgesetzt werden muss. Nachfolgend kommt es zu Symptomen des
Testosteronentzuges (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Im Fall eines klinischen Versagens der Therapie oder eines zunehmenden PSA-Spiegels soll der
Serumtestosteronspiegel bestimmt werden. Falls die Bestimmung auf eine ungenügende Suppression
des Testosterons hinweist, muss eine andere Therapie (z.B. mit direkt wirkenden Antiandrogenen) in
Betracht gezogen werden.
Die Überwachung der Serumtestosteronspiegel ist abhängig von der Methode der
Gehaltsbestimmung. Die Art und Genauigkeit der Gehaltsbestimmung muss bedacht werden, wenn
klinische und therapeutische Entscheidungen getroffen werden.
Nach chirurgischer Kastration bewirkt Leuprorelin Sandoz keine weitere Absenkung des
Testosteronspiegels.
Kardiovaskuläre Risikofaktoren/Erkrankungen
Bei Patienten, welche mit GnRH-Agonisten behandelt wurden, wurde über ein erhöhtes Risiko für
Diabetes mellitus und/oder kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Es wird daher empfohlen, die
Patienten mit Hypertonie, Hyperlipidämie oder kardiovaskulären Erkrankungen während der
Behandlung mit Leuprorelin diesbezüglich zu überwachen. In mehreren grossen epidemiologischen
Studien wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Myokardinfarkten und Schlaganfällen
beobachtet.
Im Zusammenhang mit der Anwendung von GnRH-Agonisten wurde über ein erhöhtes Risiko für
einen plötzlichen Herztod berichtet.
Unter der Behandlung mit GnRH-Agonisten sollten Blutdruck, Blutzucker und Serumlipide
regelmässig kontrolliert und der Patient auf mögliche Symptome einer kardiovaskulären Erkrankung
überwacht werden. Bereits bestehende Risikofaktoren sollten gemäss der entsprechende Guidelines
behandelt werden.
Effekte auf das QT-Intervall
Eine Androgendeprivation kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte
einer QT-Verlängerung oder Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung sowie bei
Patienten, welche gleichzeitig Arzneimittel erhalten, welche eine QT-Verlängerung bewirken können
(siehe «Interaktionen»), sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis, inklusive der Möglichkeit eines
Auftreten von Torsade de pointes sorgfältig abgewogen werden, bevor eine Behandlung mit
Leuprorelinacetat begonnen wird.
Knochendichte/Frakturrisiko
GnRH-Agonisten können zu einer Reduktion der Knochenmineralisation führen.
Durch den Mangel an Androgenen, welcher aus der Behandlung des Prostatakarzinoms resultiert,
kann das Frakturrisiko erhöht sein.
Die Abnahme der Knochendichte kann nach Absetzen von Leuprorelin Sandoz 3 Monate reversibel
sein.
Hypophysenapoplexie
Während der Marktüberwachung («Post-Marketing-Surveillance») traten seltene Fälle von
Hypophysenapoplexie (ein klinisches Syndrom, infolge eines Hypophyseninfarktes) nach
Verabreichung von GnRH-Agonisten auf. Bei der Mehrheit dieser Fälle war ein Hypophysenadenom
diagnostiziert worden. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten
Verabreichung auf, einige Fälle innerhalb der ersten Stunde. In diesen Fällen präsentierte sich die
Hypophysenapoplexie mit plötzlichen Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehveränderungen,
Ophthalmoplegie, veränderter mentaler Status und manchmal kardiovaskulärer Kollaps.
Unverzügliche medizinische Intervention ist notwendig.
Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben
werden.
Depression und Suizidrisiko
Bei Patienten, welche mit GnRH-Agonisten behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für das
Auftreten von Depressionen (welche schwerwiegend verlaufen können).
Patienten mit vorbestehenden Depressionen können suizidgefährdet sein.
Interaktionen
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt.
Es wurden keine Interaktionsstudien mit Leuprorelin Sandoz durchgeführt. Interaktionen sind jedoch
kaum zu erwarten, da Leuprorelin Sandoz überwiegend durch Peptidasen und nicht über das
Cytochrom P450 abgebaut wird und nur eine geringe Plasmaproteinbindung von ca. 46% besteht.
Da eine Androgen-Deprivation eine QT-Verlängerung verursachen kann, sollte die gleichzeitige
Verabreichung von Leuprorelin Sandoz mit Arzneimitteln, welche eine QT-Intervallverlängerung
oder Torsade de pointes hervorrufen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin,
Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon,
Moxifloxacin, Antipsychotika, etc., sorgfältig abgewogen werden. Siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen», Effekte auf das QT-Intervall.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es gibt keine Indikation von Leuprorelin Sandoz bei Frauen.
Leuprorelin ist kontraindiziert während der Schwangerschaft.
Es ist nicht bekannt, ob Leuprorelin in der Muttermilch ausgeschieden wird.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Leuprorelin Sandoz 3 Monate kann das Reaktionsvermögen herabsetzen, so dass die Fähigkeit zur
aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden
könnte. Dies gilt in verstärktem Mass im Zusammenhang mit Alkohol.
Unerwünschte Wirkungen
Anfangs kommt es regelmässig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels, was zu
einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann (Auftreten oder
Zunahme von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion und deren Folgen,
Rückenmarkskompressionen, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme). Diese Zunahme der
Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Leuprorelin Sandoz 3 Monate abgesetzt
werden muss.
Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem angegeben, welche in
klinischen Studien und während der Marktüberwachung unter Behandlung mit Leuprorelinacetat-
Depotpräperaten beobachtet wurden. Die Häufigkeit sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig
(≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis
<1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten
nicht abschätzbar.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter der Behandlung mit Leuprorelinacetat sind
Vasodilatation (57%) und Hitzewallungen (52%), vermehrtes Schwitzen (42%), verringerte Libido
(47%) sowie Potenzstörungen (45%) und Gewichtszunahme (22%).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: Infektionen der Atemwege, Pharyngitis, Harnwegsinfektionen, Bronchitis.
Gelegentlich: Candidose, Pilzinfektion auf der Haut, Rhinitis.
Nicht bekannt: Pneumonie.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: Karzinome der Haut/Ohren.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Häufig: Anämie.
Gelegentlich: erhöhte Retikulozyten.
Nicht bekannt: Erhöhung oder Erniedrigung der Leukozytenwerte, erniedrigte Thrombozytenzahl,
verlängerte Prothrombin- und partielle Thromboplastinzeit.
Erkrankungen des Immunsystems:
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. mit Fieber, Pruritus, Eosinophilie,
Hautauschlag).
Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen.
Endokrine Erkrankungen:
Nicht bekannt: Hypophysenapoplexie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
Schilddrüsenvergrösserung.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig: Gewichtszunahme (22%).
Häufig: gesteigerter Appetit, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Hyperglykämie, vermehrtes
Durstgefühl, Hypercalciämie.
Gelegentlich: Hypoglykämie, Dehydration.
Nicht bekannt: Diabetes mellitus, Harnstofferhöhung, Hyperurikämie, Hyperlipidämie
(Gesamtcholesterol, LDL-Cholesterol, Triglyceride), Hyperphosphatämie, Hypoproteinämie,
erhöhtes Kreatinin, Hypokaliämie, erhöhtes BUN.
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr häufig: , verringerte Libido (47%).
Häufig: Schlafstörungen, Angst, Schläfrigkeit, Stimmungsschwankungen, Depression, Nervosität,
emotionale Labilität.
Gelegentlich: Wahnvorstellungen.
Nicht bekannt: gesteigerte Libido, Suizidalität.
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Parästhesien, Hypästhesie, Tremor, Kopfschmerzen, Schwindel.
Gelegentlich: Geschmacksstörungen, Gedächtnisstörungen, Gangstörung.
Nicht bekannt: Lethargie, periphere Neuropathie, neuromuskuläre Störungen, Benommenheit,
Neuromyopathie, Bewusstseinverlusst, transitorische ischämische Attacke, Apoplexie.
Sehr selten wurde das Auftreten von Krampfanfällen berichtet. Eine Kausalität zur Leuprorelin-
Behandlung konnte nicht nachgewiesen werden.
Augenerkrankungen:
Häufig: Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen), Amblyopie.
Nicht bekannt: trockene Augen, sonstige ophtalmologische Störungen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.
Nicht bekannt: Hörstörungen.
Herzerkrankungen:
Häufig: Angina pectoris, Tachykardie, Arrhythmien, ventrikuläre Extrasystolen.
Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Bradykardie.
Nicht bekannt: QT-Verlängerungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und
«Interaktionen»), EKG-Veränderungen/Ischämien, Herzgeräusche, Palpitationen, Myokardinfarkt,
AV-Block, plötzlicher Herztod (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gefässerkrankungen:
Sehr häufig: Hitzewallungen (52%), Vasodilatation(57%).
Häufig: Thrombophlebitis, Lymphödem, Hypertonie, Synkope.
Gelegentlich: periphere Zirkulationsstörung.
Nicht bekannt: Thrombose, Lungenembolie, Hypotonie, Varikosenschmerz, Schlaganfall.
Ausserdem existiert ein Einzelfallbericht über einen Patienten mit einer Thrombose der zentralen
Netzhautarterie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Häufig: Husten, Dyspnoe, Epistaxis, Hämoptisis. Asthma bronchiale, akutes Lungenödem,
Lungenemphysem.
Gelegentlich: chronisch-obstruktive Lungenerkrankung.
Nicht bekannt: Pleuralreiben, Lungeninfiltrat, Lungenfibrose, Nasennebenhöhlenverstopfung,
pleurale Effusion, interstitielle Lungenerkrankung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Mundtrockenheit, Flatulenz, Obstipation, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,
Abdominalschmerzen, Gastritis.
Nicht bekannt: duodenale Ulcera, Dysphagie, gastrointestinale Blutungen, rektale Polypen, peptische
Ulcera, harte Knötchen im Rachen.
Affektionen der Leber und Gallenblase:
Sehr häufig: Erhöhung der AST (20%), Erhöhung der LDH im Serum (29%).
Häufig: Leberfunktionsstörungen (z.B. Erhöhung der ALT, Erhöhung der Gamma-GT).
Gelegentlich: hepatozelluläre Schädigung, cholestatische Hepatitis.
Nicht bekannt: schwere Leberschädigung, Hyperbilirubinämie, Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: trockene Haut, Hautauschlag (einschliesslich makulopapulösem Exanthem), Pruritus,
Urtikaria, Haarausfall, Haarwachstum, Ekchymose, Pigmentstörungen.
Gelegentlich: Photosensitivitätsreaktionen, trockene Schleimhäute.
Nicht bekannt: Dermatitis, Hautläsionen, Knötchen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr häufig: Knochenschmerzen (14%).
Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten,
Myalgie, Muskelkrämpfe.
Nicht bekannt: Reduktion der Knochendichte, Beckenfibrose, Gelenkstörungen, Paralyse,
Spinalfraktur, ankylosierende Spondylopathie, Tendosynovitis-ähnliche Symptome,
Knochenschwellung, Gliederschmerzen.
Bei einer Langzeitanwendung wurde darüber hinaus über eine Osteoporose berichtet (siehe
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Sehr häufig: Nykturie (17%).
Häufig: Dysurie, Pollakisurie, Hämaturie.
Gelegentlich: Harninkontinenz, Polyurie, Miktionsstörungen, Harnretention, Proteinurie.
Nicht bekannt: Blasenspasmus, Harnwegsobstruktion.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Sehr häufig: Potenzstörungen (45%).
Häufig: Gynäkomastie, Hodenatrophie, PSA-Erhöhung.
Sehr selten: Brustschmerzen/-spannung/-überempfindlichkeit, Penisschwellung.
Nicht bekannt: Prostataschmerzen, Hodenschmerz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: vermehrtes Schwitzen (42%), Reaktionen an der Injektionsstelle (13%), z.B. Rötungen,
Schmerzen, Ödeme, Juckreiz, Infektionen, die sich in der Regel auch bei fortgesetzter Behandlung
zurückbilden, Müdigkeit/Asthenie (13%), periphere Ödeme (12%).
Häufig: Entzündungen an der Injektionsstelle (inkl. Abszesse), Frösteln, generelle Schmerzen,
Schwellung (Schläfenknochen), Hypersensitivitätsreaktionen, Fieber, Unwohlsein,
Schweissausbrüche, Nachtschweiss, Schüttelfrost.
Überdosierung
Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet.
Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über zwei Jahre, die bei
ersten klinischen Studien an Erwachsenen Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen
Nebenwirkungen, die sich von denen nach täglicher Applikation von 1 mg unterschieden, gefunden
werden.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht werden und symptomatische bzw.
supportive Massnahmen unter ärztlicher Kontrolle eingeleitet werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L02AE02
Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
Der Wirkstoff Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden
Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH), das die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH und
FSH aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die
testikuläre Steroidsynthese.
Im Gegensatz zum physiologischen GnRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird,
blockiert Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die GnRH-Rezeptoren der
Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Down-
Regulation. Bei Erwachsenen kommt es als Folge nach drei bis vier Wochen zu einer reversiblen
hypophysären Suppression der Freisetzung der gonadotropen Hormone LH und FSH mit
nachfolgendem Abfall der Serumkonzentration von Testosteron und dessen Metabolit
Dihydrotestosteron.
Der Abfall des Dihydrotestosteronspiegels führt zu einer Wachstumsehmmung des karzinomatös
veränderten Prostatagewebes, welches normalerweise durch dieses stimuliert wird.
Die kontinuierliche Applikation von Leuprorelinacetat führt zu einer Abnahme der Anzahl und/oder
der Empfindlichkeit (sogenannte «down regulation») der in der Hypophyse vorhandenen Rezeptoren
und in der Folge zu Abfall der LH-, FSH- und DHT-Spiegel. Der Testosteronspiegel wird dabei in
den Kastrationsbereich abgesenkt.
Langzeitstudien
Die Datenlage zur Verabreichung von 2 Injektionen Leuprorelin Sandoz 3 Monate ist beschränkt; es
liegen keine Daten zu mehr als 2 Injektionen vor.
Die therapeutische Wirksamkeit von zwei aufeinander folgenden Dosierungen von Leuprorelin
Sandoz 3 Monate wurde in zwei Phase III-Studien an Patienten mit fortgeschrittenem
Prostatakarzinom mit einem Intervall von 12 Wochen (Studie 005) bzw. 16 Wochen (Studie 006)
evaluiert.
Die Studien wurden an insgesamt 34 Patienten (18 Patienten in Studie 005 und 16 Patienten in Studie
006) durchgeführt. Die Daten dieser Patientengruppe standen für eine Auswertung der Sicherheit und
ITT-Analyse (intention to treat) zur Verfügung. In die PP-Analyse (per protocol) wurden 30
Patienten einbezogen, jeweils 15 Patienten aus Studie 005 und 15 Patienten aus Studie 006.
Tabelle 1: Studienpopulation der Leuprorelin Sandoz 3 Monate Studien mit Zweifach-Applikation
Population
Anzahl Patienten
Studie 005 Studie 006
Gesamtheit der behandelten Patienten = intention to treat (ITT)
Schwerwiegende Abweichungen vom Protokoll
Per protocol Population = Anzahl Patienten mit zwei Applikationen (%
ITT)
15 (83)
15 (94)
Anteil der Patienten mit erfolgreicher Testosteronsuppression nach acht Wochen
Es ergeben sich vergleichbare Wirksamkeitsraten in beiden Studien (005 und 006) mit einer
Suppressionsrate von 100% in der PP-Gruppe. In der ITT-Gruppe konnte nur bei einem einzelnen
Patienten in Studie 005 keine Suppression festgestellt werden.
Patienten mit Testosteronwerten ≤0,5 ng/ml in der 12. bzw. 16. Woche sowie der 24. bzw. 32.
Woche
Tabelle 2: Patienten mit Testosteronwerten ≤0,5 ng/ml in der 12. bzw. 16. Woche sowie der 24. bzw.
32. Woche (Studien 005 und 006)
Behandlung N Anzahl Patienten
95% CI
Erfolgreich
Nicht
Erfolgreich
Studie 005/
Woche 12
15 14
68,1 bis 99,8
Studie 005/
Woche 24
15 14
68,1 bis 99,8
Studie 006/
Woche 16
15 15
78,2 bis 100
Studie 006/
Woche 32
15 15
78,2 bis 100
Studie 005/
18 15
58,6 bis 96,4
Woche 12
Studie 005/
Woche 24
18 14
52,4 bis 93,6
Studie 006/
Woche 16
16 15
69,8 bis 99,8
Studie 006/
Woche 32
16 15
69,8 bis 99,8
In einer Postmarketing-Studie wurde der Therapieverlauf von 3 Injektionen mit Leuprorelin 1-
Monatsdepot oder 3-Monatsdepot dokumentiert. In die Studiendatenbank gingen 818
Patientendokumentationen ein, die alle für die statistische Analyse herangezogen werden konnten.
Folgende Aufnahmebedingungen mussten erfüllt sein: 1) Vorliegen eines fortgeschrittenen
hormonabhängigen Prostatakarzinoms und 2) Vorbehandlung mit Leuprorelin bzw. einem anderen
LHRH-Agonisten.
Der therapeutische Effekt von Leuprorelin wurde anhand der Veränderung der PSA- und
Testosteronwerte nach 3 Applikationen beurteilt. Als Response wurden Serum-Testosteron-Werte
≤0,5 ng/ml und PSA-Werte ≤4 ng/ml angesehen.
Tabelle 3: Anzahl (%) der Patienten mit PSA-Werten ≤4 ng/ml
Untersuchungszeitpunkt Auswertung 1 Auswertung 2
773 411 53,2 644 342 53,1
644 512 79,5 644 512 79,5
736 626 85,1 644 549 85,2
Tabelle 4: Anzahl (%) der Patienten mit Serum-Testosteron-Werten ≤0,5 ng/ml
Untersuchungszeitpunkt Auswertung 1 Auswertung 2
288 145 50,3 225 113 50,2
225 162 72,0 225 162 72,0
257 203 79,0 225 180 80,0
Pharmakokinetik
Absorption
Nach der Injektion des Implantats wird Leuprorelinacetat kontinuierlich aus dem Milchsäurepolymer
über einen Zeitraum bis zu 182 Tagen (26 Wochen) freigesetzt. Das Polymer wird dabei wie
chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.
Nach Applikation einer subkutanen Einzeldosis von Leuprorelin Sandoz 3 Monate bei gesunden
Probanden wurden innerhalb von 2 Stunden maximale Leuprorelin-Serumspiegel von 5216 pg/ml
(5,2 ng/ml) gemessen, nach 24 Stunden noch 20% von Cmax und nach 21 Tagen nur noch 5 oder 6%
von Cmax.
Die AUC betrug während einer 3-monatigen Behandlung mit Leuprorelin Sandoz 3 Monate 32,4
ng/ml*d. Nachweisbare Spiegel im Serum können bis 182 Tage (26 Wochen) nach Applikation
vorliegen.
Distribution/Metabolismus/Elimination
Distribution, Metabolismus und Elimination von Leuprorelinacetat wurden im Menschen nicht
vollständig abgeklärt.
Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den
Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen
vorübergehenden Anstieg zeigt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder/Jugendliche: Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Leuprorelin Sandoz 3 Monate
bei Kindern und Jugendlichen vor.
Ältere Patienten: Die Pharmakokokinetik bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht in relevanter
Weise von jener bei jüngeren Erwachsenen.
Leber- und Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden teilweise
höhere Serumspiegel an Leuprorelinacetat gemessen, bei Patienten mit eingeschränkter
Leberfunktion dagegen verminderte Werte. Die klinische Signifikanz dieser Beobachtung ist
unbekannt.
Präklinische Daten
Mutagenität
Untersuchungen zur Mutagenität (in vitro und in vivo) haben keine Zeichen eines mutagenen
Potentials von Leuprorelin erkennen lassen.
Karzinogenität
In Karzinogenitätsstudien wurden Mäuse und Ratten während 2 Jahren mit Leuprorelin behandelt.
Nach 24 Monaten konnte bei Ratten nach subkutaner Verabreichung von 0,6 bis 4 mg/kg eine
dosisabhängige Zunahme von gutartigen hypophysären Hyperplasien und Adenomen beobachtet
werden. Weiterhin wurde eine dosisunabhängige Zunahme von Adenomen der Hodenzwischenzellen
bei männlichen Tieren festgestellt. Bei Mäusen verursachten Dosierungen bis zu 60 mg/kg, welche
ebenfalls während 2 Jahren verabreicht wurden, keine durch Leuprorelin induzierte Tumore oder
Anomalien der Hypophyse.
Reproduktionstoxizität
Untersuchungen mit subkutaner Verabreichung von Leuprorelin an Ratten bei Dosen bis 10 µg/kg
und an Kaninchen bei Dosen bis 1 µg/kg haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential
ergeben. Embryotoxische/embryoletale Wirkungen wurden bei der Ratte bei einer Dosis von 10
µg/kg und beim Kaninchen bei Dosen über 0,1 µg/kg beobachtet.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Bis jetzt keine bekannt.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Abnormale Leberfunktionstests.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet
werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Das verschlossene Behältnis (Sterilbeutel) ist bei Raumtemperatur
(15−25 °C) zu lagern.
Hinweise für die Handhabung
1.Die Injektionsstelle (Bauch) desinfizieren.
2.Entnahme der Fertigspritze aus dem Sterilbeutel. Danach Prüfung, ob das Implantat im Depot
sichtbar ist. Fertigspritze gegebenenfalls gegen das Licht halten oder leicht schütteln.
3.Den Kolben der Fertigspritze vollständig bis zum Anschlag zurückziehen bis es mehrmals (5×)
klickt, um die Fertigspritze für die Anwendung vorzubereiten. Die Schutzkappe von der Nadel
entfernen.
Bitte beachten: Der Kolben lässt sich zur Injektion des Implantats nur dann nach vorne schieben,
wenn er zuvor vollständig zurückgezogen wurde!
4.Den Spritzenkörper mit einer Hand festhalten.
Mit der anderen Hand die Haut des Patienten zusammen drücken. Die gesamte Nadel leicht schräg,
fast parallel zur Haut mit der Nadelöffnung nach oben in das subkutane Gewebe der vorderen
Bauchwand unterhalb der Nabellinie einführen.
5.Die Fertigspritze ca. 1 cm wieder vorsichtig zurückziehen (Stichkanal für das Implantat). Danach
den Kolben vollständig nach vorne schieben, bis dieser hörbar («click») einrastet, um das Implantat
in den Stichkanal zu injizieren.
6.Nadel herausziehen. Um sicherzustellen, dass das Implantat injiziert wurde, prüfen, ob die blaue
Kolbenspitze an der Spitze der Nadel sichtbar ist.
Zulassungsnummer
57141 (Swissmedic).
Packungen
1× 1 Fertigspritze mit Implantat. [A]
Zulassungsinhaberin
Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
Stand der Information
Oktober 2016.