Leukeran 2 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Chlorambucil
Verfügbar ab:
Aspen Pharma Trading Limited
ATC-Code:
L01AA02
INN (Internationale Bezeichnung):
chlorambucil
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Chlorambucil 2.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
6101971.00.00

PACKUNGSBEILAGE

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR ANWENDER

Leukeran 2 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Chlorambucil

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Leukeran und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Leukeran beachten?

Wie ist Leukeran einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Leukeran aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

WAS IST LEUKERAN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Leukeran enthält einen Wirkstoff namens Chlorambucil, welcher zu einer Gruppe von Arzneimitteln

gehört, die als Cytotoxine bezeichnet werden (auch Chemotherapeutika genannt). Dieses Arzneimittel

wird zur Behandlung von bestimmten Krebsarten verwendet, die das menschliche Blut und das

lymphatische System betreffen. Ihr Arzt kann Ihnen erklären, wie Chlorambucil bei Ihrer Erkrankung

helfen kann.

Sie erhalten Leukeran, wenn Sie an den folgenden bösartigen Neubildungen des lymphatischen

Systems leiden:

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL), Krebs gebildet aus Zellen des lymphatischen

Systems.

niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome. Eine Art von Blutkrebs, bei dem das Knochenmark

eine große Anzahl abnormaler weißer Blutkörperchen bildet.

Waldenströms Makroglobulinämie. Ein seltenes Lymphom, bei dem es zu einer unkontrollierten

Zunahme von B-Zellen, einer Art von weißen Blutkörperchen, kommt, was zur Freisetzung

eines abnormalen Proteins in das Blut führt.

2.

WAS SOLLTEN SIE VOR DER EINNAHME VON LEUKERAN BEACHTEN?

Leukeran darf nicht eingenommen werden, wenn:

Sie allergisch gegen Chlorambucil oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile von Leukeran 2 mg Filmtabletten sind.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Leukeran einnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie dieses

Arzneimittel einnehmen, wenn:

Sie kürzlich geimpft wurden oder planen mit einem Lebendimpfstoff geimpft zu werden (siehe

Einnahme von Leukeran zusammen mit anderen Arzneimitteln), weil Leukeran die Fähigkeit

Ihres Köpers, Infektionen abzuwehren, verringern kann.

Sie ein möglicher Kandidat für eine Knochenmarkstransplantation sind (Übertragung von

eigenen Stammzellen), weil Leukeran die Menge an Stammzellen verringern kann.

Sie an einer Knochenmarksschädigung leiden.

Da Leukeran die Bildung von Blutzellen im Knochenmark, hauptsächlich die Bildung weißer

Blutzellen (Lymphozyten), weniger die Bildung von Neutrophilen, Blutplättchen oder des

Blutfarbstoffes, stark unterdrücken kann, wird Ihr Arzt Ihre Blutwerte sorgfältig überwachen

und, falls erforderlich, Ihre Behandlung vorübergehend unterbrechen, um einen zu starken

Abfall in der Zahl bestimmter Blutzellen zu vermeiden. Es ist daher zwingend erforderlich, dass

Sie Ihren Arzt zu den mit ihm abgesprochenen Terminen aufsuchen.

Sie sich vor kurzem einer Strahlenbehandlung oder einer Behandlung mit Arzneimitteln, die das

Zellwachstum hemmen (Zytostatika), unterzogen haben, da die Blutzellbildung im

Knochenmark in verstärktem Maße beeinträchtigt sein kann.

Sie eine Nierenerkrankung (nephrotisches Syndrom) haben, ein Hochdosierungsschema hatten

oder jemals einen Anfall oder Krampfanfälle hatten. Wenn Sie jemals einen Anfall oder

Krampfanfall hatten, könnte bei Ihnen ein höheres Risiko bestehen, Anfälle oder Krampfanfälle

zu bekommen, wenn Sie Leukeran einnehmen.

Sie unter irgendwelchen Lebererkrankungen leiden, da die Dosis an Leukeran möglicherweise

verringert werden muss.

Sie unter irgendwelchen Nierenerkrankungen leiden, da bei Ihnen ein erhöhtes Risiko einer

durch Leukeran bedingten Blutarmut (Anämie) oder einer Harnvergiftung (Urämie) besteht, und

es zu einer zusätzlichen Unterdrückung der Knochenmarksfunktion in Verbindung mit einem

krankhaften Anstieg des Reststickstoffs im Blut (Azotämie) kommen könnte. Ihr Arzt wird Sie

sorgfältig auf Anzeichen eines erhöhten Risikos hin überwachen.

Es besteht die Möglichkeit, insbesondere bei langfristiger Anwendung von Leukeran, dass sich das

Risiko für die Entwicklung eines sekundären Blutkrebses erhöht. In vielen Fällen, in denen Patienten

einen solchen entwickelt haben, erhielten sie auch noch eine andere Art von Chemotherapie oder eine

Form von Strahlentherapie. Symptome eines sekundären Blutkrebses beinhalten Müdigkeit, Fieber,

Infektionen und blaue Flecken. Verständigen Sie baldmöglichst Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eines

dieser Symptome auftritt (siehe Abschnitt 4).

Einnahme von Leukeran zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Folgendes einnehmen/erhalten bzw. vor kurzem

eingenommen/erhalten haben:

Lebendimpfstoffe (wie beispielsweise oraler Polio-Impfstoff, Masern, Mumps, Röteln).

Andere zellwachstumshemmende Mittel aus der Chemotherapie (wie z. B. Fludarabin,

Pentostatin oder Cladribin) oder Röntgenbestrahlung, die zur Behandlung von bestimmten

Blutkrebsarten verwendet werden können. Bei gleichzeitiger Verabreichung von

Phenylbutazon (Arzneimittel zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen und Gicht) können

die Nebenwirkungen von Leukeran verstärkt werden. Ihr Arzt wird prüfen, ob in Ihrem Fall

eine verringerte Dosis an Leukeran erforderlich ist.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, vor kurzem eingenommen

haben oder einnehmen werden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel

handelt. Dies gilt auch für pflanzliche Arzneimittel.

Einnahme von Leukeran zusammen mit Nahrungsmitteln

Leukeran sollte auf nüchternen Magen eingenommen werden. Siehe Abschnitt 3.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme von Leukeran Ihren Arzt um Rat.

Sie dürfen Leukeran nicht einnehmen, wenn Sie eine Schwangerschaft planen. Dies gilt sowohl für

Männer als auch für Frauen.

Eine Behandlung mit Leukeran wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, da sie sehr

schädlich für das ungeborene Kind sein kann.

Stillzeit

Sie dürfen während der Behandlung mit Leukeran nicht stillen.

Fortpflanzungsfähigkeit

Leukeran kann die Eierstöcke bzw. die Spermien beeinträchtigen, was zu Unfruchtbarkeit

(Unfähigkeit ein Kind zu bekommen) führen kann. Bei Frauen kann die monatliche Regelblutung

ausbleiben (Amenorrhoe) und bei Männern kann ein vollständiges Fehlen von Spermien

(Azoospermie) beobachtet werden.

Verwenden Sie eine verlässliche Form der Empfängnisverhütung zur Vermeidung einer

Schwangerschaft, wenn entweder Sie oder Ihr Partner Leukeran einnehmen. Fragen Sie Ihren Arzt um

Rat.

Männer sollten während und bis 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zeugen. Wenn Sie einen

Kinderwunsch für die Zeit nach Abschluss der Behandlung haben sollten, wird Ihnen empfohlen, sich

wegen der Möglichkeit einer auf Dauer bestehenden Unfruchtbarkeit durch die Behandlung mit

Leukeran vor Therapiebeginn genetisch beraten zu lassen, ob eine Spermakonservierung durchgeführt

werden sollte.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es stehen keine Informationen zu den Auswirkungen von Leukeran auf die Verkehrstüchtigkeit und

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zur Verfügung.

Leukeran-Tabletten enthalten Lactose

Leukeran-Tabletten enthalten Lactose, eine Zuckerart. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel daher erst

nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihr Arzt Ihnen gesagt hat, dass Sie unter einer Lactose-

Unverträglichkeit leiden.

3.

WIE IST LEUKERAN EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie Leukeran immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt

nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Leukeran soll Ihnen nur durch einen Facharzt verordnet werden, der Erfahrung in der Behandlung von

Krebs hat. Ihr Arzt wird Ihnen erklären, wieviel und wie oft Sie dieses Arzneimittel einnehmen

müssen. Ihre Dosierung wird anhand Ihres Körpergewichts und Ihrer Erkrankung berechnet.

Die Leukeran-Tabletten sollen täglich auf nüchternen Magen (mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden

nach einer Mahlzeit) mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Die Tabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerkaut werden.

Die Leukeran-Dosis hängt von der Art Ihrer Erkrankung ab (siehe Abschnitt 1).

Es besteht die Möglichkeit, dass Ihr Arzt während der Behandlung die Dosis

entsprechend Ihrer Bedürfnisse verändert, wenn Sie bereits älter sind oder Probleme mit

der Leber haben. Wenn Sie bereits älter sind, werden möglicherweise Ihre Nieren- oder

Leberwerte während der Behandlung überwacht.

Während Sie Leukeran einnehmen, führt Ihr Arzt möglicherweise regelmäßig Bluttests

durch, um die Anzahl der Blutkörperchen in Ihrem Blut zu überprüfen. In der Folge

kann es sein, dass Ihre Arzneimitteldosis angepasst wird.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis:

Die Dosis an Leukeran, die Sie erhalten, richtet sich nach Ihrem Körpergewicht oder Körpergröße

(Körperoberfläche) und nach den Ergebnissen der Blutkontrollen. Ihr Arzt wird individuell für Sie die

Tagesmenge an Leukeran, die sich im Laufe der Behandlung ändern kann, festlegen. Ohne vorherige

Rücksprache mit Ihrem Arzt dürfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisänderungen vornehmen, um

den Behandlungserfolg nicht zu gefährden.

Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen stellen nur allgemeine Richtwerte dar. Leukeran kann

sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Kortikosteroiden gegeben werden.

Chronisch lymphatische Leukämie:

Als Monotherapie wird Leukeran als Einmaldosis alle 14 Tage gegeben. Die anfängliche Dosierung

beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht; sie wird ab dem 2. Behandlungskurs stufenweise um 0,1 mg/kg

Körpergewicht bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer Wirkungen gesteigert.

In Kombination mit Prednison beträgt die anfängliche Dosierung an Leukeran 5 mg/m² an den

Tagen 1 bis 3, der Behandlungszyklus wird alle 14 Tage wiederholt. Ab dem 2. Behandlungskurs wird

die Dosis stufenweise um 1,3 mg/m²/Tag bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer

Wirkungen gesteigert.

Niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome:

In Kombination mit Prednison wird Leukeran als Einmaldosis alle 14 Tage gegeben. Die anfängliche

Dosierung beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht; sie wird ab dem 2. Behandlungskurs stufenweise um

0,1 mg/kg Körpergewicht bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer Wirkungen

gesteigert.

Waldenströms Makroglobulinämie:

Als Monotherapie kann Leukeran kontinuierlich oder intermittierend gegeben werden. Bei

kontinuierlicher Anwendung beträgt die tägliche Dosis 0,1 mg/kg Körpergewicht. Bei

intermittierender Anwendung wird Chlorambucil in einer Dosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht/Tag

über 7 Tage gegeben. Der Behandlungszyklus wird alle 6 Wochen wiederholt. Die Therapiedauer

beträgt in der Regel mehr als 6 Monate.

Eine Kombinationstherapie mit Leukeran und Prednison wird ebenfalls häufig angewendet

(Dosierungen sind der Fachliteratur zu entnehmen).

Ihr Arzt wird über Dosisanpassungen entscheiden, wenn Sie an einer schweren Leberfunktionsstörung

oder an einer Knochenmarksschädigung leiden. Wenn Sie an einer Nierenfunktionsstörung leiden,

wird Ihr Arzt Sie sorgfältig auf Anzeichen vermehrter Nebenwirkungen hin überwachen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt; sie richtet sich nach Ihrer

körperlichen Verfassung und dem verwendeten Behandlungsprotokoll.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Leukeran zu

stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Leukeran eingenommen haben, als Sie sollten

Verständigen Sie sofort Ihren Arzt oder gehen Sie unverzüglich in das nächste Krankenhaus.

Vergewissern Sie sich, dass Sie die Packung des Arzneimittels mitnehmen, auch wenn sie keine

Tabletten mehr enthält.

Wenn Sie die Einnahme von Leukeran vergessen haben

Informieren Sie Ihren Arzt. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige

Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Leukeran abbrechen

Beenden Sie die Einnahme von Leukeran nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder das medizinische Fachpersonal.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Wenn bei Ihnen eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt, sprechen Sie sofort mit Ihrem

Facharzt oder suchen Sie unverzüglich ein Krankenhaus auf:

-

j

edes Anzeichen von Fieber oder einer Infektion (Halsschmerzen, wunde Stellen im Mund

oder Probleme beim Wasserlassen)

-

jeder

unerwartete

blaue Fleck oder jede

unerwartete

Blutung, da dies bedeuten könnte, dass

zu wenig Blutzellen einer bestimmten Art gebildet werden

wenn Ihnen

plötzlich

unwohl ist (auch bei normaler Körpertemperatur)

wenn Sie beginnen, sich extrem müde zu fühlen

wenn Sie ein Taubheits- oder Schwächegefühl in Ihren Muskeln verspüren

wenn Hautausschläge, Bläschen auf der Haut, wunde Stellen im Mund oder gereizte Augen

und eine hohe Körpertemperatur auftreten

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen haben, die ebenfalls unter

diesem Arzneimittel auftreten können:

Sehr häufig (tritt bei mehr als 1 von 10 Personen auf)

Unterdrückung der Knochenmarkfunktion (Knochenmarkdepression) sowie Verminderung der

Zahl von weißen Blutkörperchen (Leukopenie, Neutropenie), von Blutplättchen

(Thrombozytopenie) oder von allen Blutkörperchen (Panzytopenie)

Häufig (tritt bei weniger als 1 von 10 Personen auf)

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder wunde Stellen im Mund (Geschwüre)

Sekundärer Blutkrebs (akute bösartige Neubildungen des Blutes)

Anfälle (Konvulsionen) bei Kindern mit Nierenerkrankung, bekannt als nephrotisches Syndrom

Verminderung der roten Blutkörperchen (Blutarmut), die zu Müdigkeit, Schwäche und

Kurzatmigkeit führen kann

Gelegentlich (tritt bei weniger als 1 von 100 Personen auf)

Hautausschlag

Lungenentzündungen und Lungenschädigungen durch Veränderung des Lungengewebes

(interstitielle Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie)

Leberschädigung (Hepatotoxizität), Gelbfärbung des Weißen im Auge oder der Haut –

Gelbsucht (Ikterus)

Aussetzen der monatlichen Regelblutung (Amenorrhoe), Fehlen der Spermien in der

Samenflüssigkeit (Azoospermie)

Selten (tritt bei weniger als 1 von 1.000 Personen auf)

Allergiesymptome wie Beulen auf der Haut, Quaddeln (Nesselsucht) oder Schwellung von

Geweben (Ödeme)

Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (schwere Hautausschläge),

Fieber

Anfälle und Krampfanfälle

Sehr selten (tritt bei weniger als 1 von 10.000 Personen auf)

Irreversibles Knochenmarksversagen – Ihr Körper kann aufhören, Blutkörperchen zu bilden

nicht im Zusammenhang mit Krampfanfällen stehende Bewegungsstörungen einschließlich

Tremor, Zuckungen und Muskelkrämpfe

Periphere Nervenleiden

Entzündung der Blase, sogenannte Zystitis

Wenn eine dieser Nebenwirkungen schwerwiegend wird oder Sie eine Nebenwirkung bemerken, die

nicht in dieser Packungsbeilage steht, kontaktieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE IST LEUKERAN AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Flasche und dem Umkarton nach dem angegebenen

Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Im Kühlschrank lagern (2ºC bis 8ºC).

Wenn Ihnen Ihr Arzt mitteilt, die Einnahme der Tabletten zu beenden, ist es wichtig, dass Sie Ihrem

Apotheker alle übrig gebliebenen Tabletten zurückgeben, der diese entsprechend der

Entsorgungsvorschriften für gefährliche Substanzen entsorgen wird. Behalten Sie die Tabletten nur,

wenn Ihr Arzt Ihnen dies sagt.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Leukeran enthält

Der Wirkstoff ist Chlorambucil.

Jede Filmtablette enthält 2 mg Chlorambucil.

Die sonstigen Bestandteile sind: Mikrokristalline Cellulose, Lactose, hochdisperses Siliciumdioxid,

Stearinsäure, Hypromellose, Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), rotes Eisenoxid (E 172),

Macrogol 400.

Wie Leukeran aussieht und Inhalt der Packung

Leukeran 2 mg Filmtabletten sind in Packungen zu 25 bzw. 50 Filmtabletten erhältlich. Sie erhalten

Leukeran als braune, runde, mit einem Filmüberzug versehene, bikonvexe Tabletten. Auf einer

Tablettenseite tragen sie die Prägung „GX EG 3”, auf der anderen Seite „L”.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irland

Tel: +49 3056 796 862

Mitvertrieb

Aspen Germany GmbH, Montgelasstraße 14, 81679 München, Deutschland

Hersteller

EXCELLA GmbH & Co. KG, Nürnberger Straße 12, 90537 Feucht, Deutschland.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im September 2019.

INFORMATION FÜR FACHKREISE

Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Weitere Hinweise zur Dosierung:

Die im Abschnitt “Wie ist Leukeran einzunehmen?” genannten Dosierungsempfehlungen stellen nur

allgemeine Richtwerte dar. Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich

in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben. Für weitergehende

Informationen über die Behandlungsschemata und zu den Einzelheiten über die zur Verfügung

stehenden Behandlungsmöglichkeiten sollte die entsprechende Literatur zu Rate gezogen werden.

Bei lymphatischer Infiltration des Knochenmarks oder bei hypoplastischem Knochenmark darf die

tägliche Chlorambucil-Dosis nicht mehr als 0,1 mg/kg Körpergewicht betragen.

Durch eine Einnahme der Leukeran 2 mg Filmtabletten unmittelbar nach einer Mahlzeit wird die

Resorption des Wirkstoffs verzögert und insgesamt auch verringert. Die Filmtabletten sollen täglich

auf nüchternen Magen (mindestens 1 Stunde vor bzw. 3 Stunden nach einer Mahlzeit) mit reichlich

Flüssigkeit eingenommen werden. Die Tablette darf nicht zerbrochen oder zerkaut werden.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll sowie der zugrunde liegenden

Erkrankung. Die Therapie sollte abgesetzt werden bei Auftreten von toxischen Effekten, die der

Weiterführung der Therapie entgegenstehen.

Maßnahmen bei Überdosierung:

Bei Überdosierung traten in erster Linie reversible Panzytopenien auf. Außerdem wurden

neurologische Symptome wie Erregungszustände, Ataxien und wiederholte Grand-Mal-Anfälle

beobachtet.

Da es kein Antidot für Chlorambucil gibt, sollte das Blutbild laufend kontrolliert werden.

Entsprechende Allgemeinmaßnahmen (z. B. rechtzeitige Magenspülung, Infektionsprophylaxe) sollten

durchgeführt und, falls notwendig, Bluttransfusionen verabreicht werden.

Fertilität und Schwangerschaft:

Chlorambucil wirkt erbgutschädigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen.

Chlorambucil sollte nicht während der Schwangerschaft, besonders nicht während des ersten

Trimenons, angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin

sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden

Wirkungen für das Kind erfolgen.

Chlorambucil kann die Funktion der Eierstöcke unterdrücken und nach Chlorambuciltherapie wurde

Amenorrhoe berichtet.

Als Folge der Behandlung mit Chlorambucil wurde das Auftreten von Azoospermie beobachtet, wobei

einer Gesamtdosis von 400 mg Chlorambucil oder mehr notwendig zu sein scheint. Über eine

Erholung der Spermienbildung unterschiedlichen Ausmaßes wurde bei Patienten mit Lymphomen

berichtet, die zuvor mit Gesamtdosen von 410 bis 2600 mg Chlorambucil behandelt wurden.

Stillzeit:

Mütter, die Chlorambucil erhalten, dürfen nicht stillen.

Handhabung und Entsorgung:

Beim Umgang mit Leukeran sollen die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika beachtet

werden. Die Leukeran 2 mg Filmtabletten sollten nicht geteilt werden. Solange der Filmüberzug von

Leukeran 2 mg Filmtabletten intakt ist, besteht kein Kontaminationsrisiko.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den örtlichen Vorschriften zur

Entsorgung von gefährlichen Substanzen zu entsorgen. Es wird die Hochtemperatur-Verbrennung

empfohlen.

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Leukeran 2 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 2 mg Chlorambucil.

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Eine Tablette enthält 67,65 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten.

Braune, runde, mit einem Filmüberzug versehene, bikonvexe Tabletten. Auf einer Tablettenseite

tragen sie die Prägung „GX EG 3”, auf der anderen Seite „L”.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL), niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome, Waldenströms

Makroglobulinämie

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Chlorambucil sollte nur von in der antineoplastischen Therapie erfahrenen Ärzten eingesetzt werden.

Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen stellen nur allgemeine Richtwerte dar. Die exakte

Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen

Erkrankung als wirksam erwiesen haben. Für weitergehende Informationen über die

Behandlungsschemata sollte die entsprechende Literatur zu Rate gezogen werden.

Chlorambucil kann sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Kortikosteroiden gegeben

werden. Einzelheiten über die zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten sollten der

entsprechenden Literatur entnommen werden.

Dosierung

Chronisch lymphatische Leukämie

Als Monotherapie wird Chlorambucil als Einmaldosis alle 14 Tage gegeben. Die anfängliche

Dosierung beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht; sie wird ab dem 2. Behandlungskurs stufenweise um

0,1 mg/kg Körpergewicht bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer Wirkungen

gesteigert.

In Kombination mit Prednison beträgt die anfängliche Dosierung an Chlorambucil 5 mg/m² an den

Tagen 1 bis 3, der Behandlungszyklus wird alle 14 Tage wiederholt. Ab dem 2. Behandlungskurs wird

die Dosis stufenweise um 1,3 mg/m²/Tag bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer

Wirkungen gesteigert.

Niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome

In Kombination mit Prednison wird Chlorambucil als Einmaldosis alle 14 Tage gegeben. Die

anfängliche Dosierung beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht; sie wird ab dem 2. Behandlungskurs

stufenweise um 0,1 mg/kg Körpergewicht bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer

Wirkungen gesteigert.

Waldenströms Makroglobulinämie:

Für diese Indikation stellt Chlorambucil eine Behandlungsmöglichkeit dar.

Als Monotherapie kann Chlorambucil kontinuierlich oder intermittierend gegeben werden. Bei

kontinuierlicher Anwendung beträgt die tägliche Dosis 0,1 mg/kg Körpergewicht. Bei

intermittierender Anwendung wird Chlorambucil in einer Dosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht/Tag

über 7 Tage gegeben. Der Behandlungszyklus wird alle 6 Wochen wiederholt. Die Therapiedauer

beträgt in der Regel mehr als 6 Monate.

Eine Kombinationstherapie mit Chlorambucil und Prednison wird ebenfalls häufig angewendet

(Dosierungen sind der Fachliteratur zu entnehmen).

BESONDERE PERSONENGRUPPEN

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer

Toxizität überwacht werden. Da Chlorambucil hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt wird, sollte

bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion eine Dosisreduktion erwogen

werden. Da allerdings keine aussagekräftigen Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen

vorliegen, kann keine spezielle Dosisempfehlung gegeben werden und Chlorambucil sollte nur nach

sorgfältiger Betrachtung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Nierenfunktion scheint keinen Effekt auf die Elimination von Chlorambucil zu haben; auf Basis

der pharmakokinetischen Daten wird daher eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion für nicht erforderlich gehalten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Knochenmarkfunktion

Bei lymphatischer Infiltration des Knochenmarks oder bei hypoplastischem Knochenmark darf die

tägliche Chlorambucil-Dosis nicht mehr als 0,1 mg/kg Körpergewicht betragen.

Ältere Personen

Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Menschen durchgeführt. Die Überwachung der Nieren-

und Leberfunktion wird allerdings empfohlen. Im Falle einer Einschränkung ist Vorsicht geboten.

Obwohl sich in der klinischen Erfahrung keine altersbedingten Unterschiede des Ansprechens gezeigt

haben, sollte die Dosierung bei älteren Patienten sorgfältig eingestellt werden und die Behandlung

normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sollen nicht zerbrochen oder zerkaut werden. Durch eine Einnahme der Leukeran

2 mg Filmtabletten unmittelbar nach einer Mahlzeit wird die Resorption des Wirkstoffs verzögert und

insgesamt auch verringert. Daher wird empfohlen, die Tabletten mindestens eine Stunde vor dem

Essen bzw. drei Stunden nach dem Essen einzunehmen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt; sie richtet sich nach dem

Behandlungsprotokoll sowie der zugrunde liegenden Erkrankung. Die Therapie sollte abgesetzt

werden bei Auftreten von toxischen Effekten, die der Weiterführung der Therapie entgegenstehen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Leukeran 2 mg Filmtabletten sollten nicht verabreicht werden an Patienten mit:

schweren Knochenmarkschäden;

kurz vorangegangener Röntgenbestrahlung oder Behandlung mit Zytostatika.

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten

Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Patienten, die sich potenziell einer Knochenmarktransplantation unterziehen werden, sollten nicht

längerfristig mit Chlorambucil behandelt werden.

Überwachung

Da Leukeran eine irreversible Knochenmarkschädigung hervorrufen kann, sollte das Blutbild der

Patienten während der Behandlung engmaschig kontrolliert werden.

In therapeutischen Dosen unterdrückt Chlorambucil die Bildung von Lymphozyten und hat einen geringer

ausgeprägten Effekt auf Neutrophile, Thrombozyten und Hämoglobin. Chlorambucil muss nicht bei den

ersten Anzeichen einer Neutropenie abgesetzt werden. Man sollte jedoch bedenken, dass eine

Reduzierung der Neutrophilen noch über 10 Tage nach Absetzen der Therapie fortschreiten kann.

Kinder und Jugendliche mit einem nephrotischen Syndrom, Patienten, denen eine Hochdosistherapie

verordnet wurde, und Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte sollten nach Gabe von

Chlorambucil sorgfältig überwacht werden, da ein erhöhtes Risiko von Krampfanfällen besteht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da keine aussagekräftigen klinischen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen vorliegen,

sollte Chlorambucil nur nach sorgfältiger Betrachtung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet

werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da keine aussagekräftigen klinischen Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorliegen,

sollte Chlorambucil nur nach sorgfältiger Betrachtung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet

werden. Des Weiteren besteht ein erhöhtes Risiko einer durch Chlorambucil bedingten Anämie oder

Urämie.

Mutagenität und Karzinogenität

Über akute sekundäre Malignitäten (insbesondere Leukämien und myelodysplastisches Syndrom)

wurde berichtet, vor allem nach Langzeitbehandlung mit Chlorambucil (siehe auch Abschnitt 4.8). Bei

Patientinnen mit Ovarial-Karzinom wurde infolge der Behandlung mit Zytostatika, einschließlich

Chlorambucil, eine signifikant erhöhte Inzidenz von akuten Leukämien beobachtet. Bei einem kleinen

Teil der mit Chlorambucil behandelten Patientinnen mit Mamma-Karzinom, die Chlorambucil

adjuvant als Langzeitbehandlung erhielten, wurde über akute myeloische Leukämien berichtet. Bei der

Anwendung von Chlorambucil muss das Leukämie-Risiko gegen den zu erwartenden therapeutischen

Nutzen abgewogen werden.

Chlorambucil wirkt in Tiermodellen erbgutschädigend, ferner wurden Chromosomenveränderungen bei

Patienten, die mit Chlorambucil behandelt wurden, beobachtet. Männern, die mit Chlorambucil behandelt

werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung mit Chlorambucil und bis zu 6 Monate danach

kein Kind zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch

die Therapie mit Chlorambucil über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Lactoseunverträglichkeit:

Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-

Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Immunisierung immunsupprimierter Patienten mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.4).

Purin-Nukleosid-Analoga (z. B. Fludarabin, Pentostatin und Cladribin) verstärkten die zytotoxische

Wirkung von Chlorambucil

ex vivo

; die klinische Bedeutung dieses Befundes ist allerdings nicht

bekannt.

Eine gleichzeitige Röntgenbestrahlung kann die Wirkung von Chlorambucil auf das Knochenmark

verstärken.

Aus tierexperimentellen Untersuchungen kann geschlossen werden, dass bei gleichzeitiger

Verabreichung von Phenylbutazon-haltigen Arzneimitteln die Nebenwirkungen von Chlorambucil

verstärkt werden. Daher wird eine verringerte Chlorambucil-Dosis empfohlen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Chlorambucil wirkt erbgutschädigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen.

Chlorambucil sollte nicht während der Schwangerschaft, besonders nicht während des ersten

Trimenons, angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin

sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden

Wirkungen für das Kind erfolgen.

Wie bei allen Zytostatika-haltigen Chemotherapien müssen entsprechende kontrazeptive Maßnahmen

ergriffen werden, wenn einer der Partner Chlorambucil erhält (siehe Abschnitt 4.4). Tritt während der

Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Stillzeit

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Fertilität

Chlorambucil kann die Ovarialfunktion unterdrücken und es wurde von Amenorrhoe in der Folge einer

Chlorambucil-Therapie berichtet.

Als Folge der Behandlung mit Chlorambucil wurde das Auftreten von Azoospermie beobachtet, wobei

eine Gesamtdosis von 400 mg Chlorambucil oder mehr notwendig zu sein scheint. Über eine Erholung

der Spermienbildung unterschiedlichen Ausmaßes wurde bei Patienten mit Lymphomen, die zuvor mit

Gesamtdosen von 410 bis 2600 mg Chlorambucil behandelt wurden, berichtet.

Teratogenität

Wie andere zytostatisch wirkende Arzneimittel ist auch Chlorambucil als teratogen anzusehen (siehe

Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Zur Wirkung von Leukeran auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen liegen keine

Daten vor.

4.8

Nebenwirkungen

Für Chlorambucil existiert nach heutigen Maßstäben keine klinische Dokumentation, die eine exakte

Häufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen begründen würde. Nebenwirkungen können je nach

Dosierung oder Kombination mit anderen Therapeutika unterschiedlich häufig auftreten.

Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich

(≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (≤1/10.000) nicht bekannt (Häufigkeit

auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Gutartige, bösartige und

unspezifische

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Häufig

Akute sekundäre hämatologische Malignitäten

(insbesondere Leukämien und myelodysplastisches

Syndrom), insbesondere nach Langzeitbehandlung

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsystems

Sehr häufig

Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie,

Panzytopenie oder Knochenmarkdepression

Häufig

Anämie

Sehr selten

Irreversibles Knochenmarksversagen

Erkrankungen des

Immunsystems

Selten

Überempfindlichkeit wie Urtikaria und angioneurotisches

Ödem nach Beginn oder im weiteren Verlauf der

Behandlung.

(Siehe auch Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes)

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig

Konvulsionen bei Kindern und Jugendlichen mit einem

nephrotischen Syndrom

Selten

Konvulsionen

, partiell und/oder generalisiert; bei

Kindern und Jugendlichen sowie Erwachsenen, die

normale therapeutische Tagesdosen von Chlorambucil

oder eine Hochdosistherapie mit Chlorambucil erhalten

Sehr selten

Nicht im Zusammenhang mit Konvulsionen stehende

Bewegungsstörungen, einschließlich Tremor,

Muskelzuckungen und Myoklonus. Periphere Neuropathie

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Gelegentlich

Interstitielle Lungenfibrose

, interstitielle Pneumonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Häufig

Gastrointestinale Erkrankungen, wie Übelkeit und

Erbrechen,

Diarrhö

und Ulzeration der Mundschleimhaut

Leber- und

Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Hepatotoxizität, Ikterus

Erkrankungen der Haut

Gelegentlich

Hautauschlag

und des

Unterhautzellgewebes

Selten

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale

Nekrolyse

(Siehe auch Erkrankungen des

Immunsystems)

Erkrankungen der Nieren

und Harnwege

Sehr selten

Angioödem

Sterile Zystitis

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und

der Brustdrüse

Gelegentlich

Amenorrhoe, Azoospermie

Allgemeine Erkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort

Selten

Pyrexie

Wenngleich die Knochenmarkdepression häufig auftritt, ist sie gewöhnlich reversibel, wenn

Chlorambucil frühzeitig genug abgesetzt wird.

Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte können besonders empfindlich reagieren.

Eine schwere interstitielle Lungenfibrose wurde gelegentlich bei Patienten mit chronischer

lymphatischer Leukämie nach Langzeitbehandlung beobachtet. Die Lungenfibrose kann sich nach dem

Absetzen von Chlorambucil wieder zurückbilden.

Über das Fortschreiten von Hautausschlägen bis hin zu schweren Reaktionen einschließlich

Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall über das nationale

Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9

Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Bei Überdosierung traten in erster Linie reversible Panzytopenien auf. Außerdem wurden

neurologische Symptome wie Erregungszustände, Ataxien und wiederholte Grand-Mal-Anfälle

beobachtet.

Behandlung

Da es kein Antidot für Chlorambucil gibt, sollte das Blutbild laufend kontrolliert werden.

Entsprechende Allgemeinmaßnahmen (z. B. rechtzeitige Magenspülung, Infektionsprophylaxe) sollten

durchgeführt und, falls notwendig, Bluttransfusionen verabreicht werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches und immunmodulatorisches Agens,

antineoplastisches Agens, alkylierendes Agens, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA02.

Wirkmechanismus

Chlorambucil ist ein aromatisches Stickstofflost-Derivat, das als bifunktionelles alkylierendes Agens

wirkt. Zusätzlich zur Hemmung der DNA-Replikation induziert Chlorambucil die Apoptose in Zellen

durch Anreicherung von p53 im Zytosol und der anschließenden Aktivierung eines Apoptose-

Aktivators (Bax). Damit wird die Zellproliferation und die Bildung neuer maligner Zellen gehemmt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die zytotoxische Wirkung von Chlorambucil ist sowohl auf Chlorambucil als auch auf dessen

Hauptmetabolit, Phenylessigsäurelost (siehe Abschnitt 5.2) zurückzuführen.

Resistenzmechanismus

Chlorambucil ist ein aromatisches Stickstofflost-Derivat und es wurde berichtet, dass die Resistenzen

gegenüber Stickstofflosten auf Folgendes zurückzuführen sind: Änderungen des Transportes dieser

Substanzen und ihrer Metaboliten durch verschiedene Multidrug Resistance-Related Proteine,

Änderungen in der Kinetik der durch diese Substanzen verursachten Verknüpfung der DNA Stränge

(Cross-Links) und Änderungen in der Apoptose und veränderter DNA Reparaturaktivitäten.

Chlorambucil ist kein Substrat des Multidrug Resistance-Related Protein 1 (MRP1 oder ABCC1), aber

seine Glutathionkonjugate sind Substrate von MRP1 (ABCC1) und MRP2 (ABCC2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Chlorambucil wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt durch passive Diffusion resorbiert und ist

innerhalb von 15-30 Minuten nach Verabreichung messbar. Die Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr

70 % bis 100 % nach oraler Verabreichung von Chlorambucil als Einzeldosen von 10-200 mg. In einer

Studie an 12 Patienten, denen ungefähr 0,2 mg/kg Chlorambucil oral verabreicht wurde, trat die

mittlere, dosiskorrigierte maximale Plasmakonzentration (492 ± 160 ng/ml) zwischen 0,25 und

2 Stunden nach Verabreichung auf.

In Übereinstimmung mit der schnellen, vorhersagbaren Resorption von Chlorambucil konnte gezeigt

werden, dass die inter-individuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Chlorambucil im Plasma

nach oralen Dosen zwischen 15 und 70 mg (2-fache Intra-Patient-Variabilität und eine 2 bis 4-fache

Inter-Patient-Variabilität in der AUC) relativ gering ist.

Die Resorption von Chlorambucil ist bei Gabe nach Einnahme von Nahrung verringert. In einer Studie

an 10 Patienten erhöhte die Einnahme von Nahrung die mittlere Zeitdauer bis zum Erreichen von C

um mehr als 100 %, reduzierte die maximale Plasmakonzentration um mehr als 50 % und reduzierte

die mittlere AUC (0-∞) um ungefähr 27 % (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Chlorambucil weist ein Verteilungsvolumen von ungefähr 0,14-0,24 l/kg auf. Chlorambucil geht

kovalente Bindungen mit Plasmaproteinen ein, in erster Linie mit Albumin (98 %), und bindet

kovalent an Erythrozyten.

Biotransformation

Chlorambucil wird extensiv in der Leber mittels Monodichloroethylierung und ß-Oxidation unter

Bildung von Phenylessigsäurelost (PAAM) als dem Hauptmetaboliten verstoffwechselt, der im

Tierversuch alkylierende Eigenschaften besitzt. Chlorambucil und PAAM zerfallen

in

vivo

Monohydroxy- und Dihydroxy-Derivaten. Außerdem reagiert Chlorambucil mit Glutathion zu Mono-

und Di-Glutathionkonjugaten des Chlorambucils.

Bei einigen Patienten wurde PAAM bereits 15 Minuten nach oraler Verabreichung von ungefähr

0,2 mg/kg Chlorambucil im Plasma gefunden, mittlere dosiskorrigierte Plasmakonzentrationen (C

von 306 ± 73 ng/ml traten nach 1 bis 3 Stunden auf.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit für Chlorambucil liegt zwischen 1,3-1,5 Stunden und

ungefähr 1,8 Stunden für PAAM. Der Grad der renalen Ausscheidung von unverändertem

Chlorambucil oder PAAM ist sehr gering – weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird in Form von

unverändertem Chlorambucil oder PAAM innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Der Rest

der Dosis wird hauptsächlich als Monohydroxy- und Dihydroxy-Derivate eliminiert.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurde gezeigt, dass Chlorambucil die Spermatogenese schädigt und eine testikuläre

Atrophie verursacht.

Teratogenität

Es wurde gezeigt, dass Chlorambucil nach oraler Einzelgabe von 4 bis 20 mg/kg Körpergewicht an

Embryonen von Maus und Ratte Abnormalitäten in der Entwicklung wie Verkürzung und Krümmung

des Schwanzes, Mikrozephalie und Exenzephalie, Abnormalitäten der Finger und Zehen einschließlich

Ektro-, Brachy-, Syn-, und Polydaktylie und Abnormalitäten der langen Knochen wie Verkürzung,

Fehlen ein oder mehrerer Glieder sowie völliges Fehlen der Knochenbildungsanlage verursacht.

Ebenso wurde gezeigt, dass Chlorambucil nach intraperitonealer Einzelinjektion von 3 bis 6 mg/kg

Körpergewicht bei den Nachkommen von Ratten renale Abnormalitäten verursacht.

Mutagenität und Kanzerogenität

Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel ist Chlorambucil in

In-vitro

- und

In-vivo

-Tests zur

Genotoxizität mutagen und kanzerogen bei Tieren und Menschen.

Pharmakokinetik im Gehirn und Plasma

Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Chlorambucil an Ratten wurden die höchsten Konzentrationen

des radioaktiven Materials im Plasma, in der Leber und den Nieren gefunden. Nur geringe

Konzentrationen wurden nach intravenöser Gabe von Chlorambucil in Gehirngewebe von Ratten

gemessen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Stearinsäure

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Macrogol 400

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2ºC - 8ºC).

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflaschen mit 25 bzw. 50 Filmtabletten.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Beim Umgang mit Leukeran 2 mg Filmtabletten sollten die Vorschriften zur Handhabung von

Zytostatika beachtet werden. Die Leukeran 2 mg Filmtabletten sollten nicht geteilt werden. Solange

der Filmüberzug von Leukeran 2 mg Filmtabletten intakt ist, besteht kein Kontaminationsrisiko.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

entsorgen. Es wird die Hochtemperaturverbrennung empfohlen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

6101971.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

30. Dezember 2003

10.

STAND DER INFORMATION

Februar 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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