Letrozol Heumann 2,5 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Letrozol
Verfügbar ab:
Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG
ATC-Code:
L02BG04
INN (Internationale Bezeichnung):
letrozole
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Letrozol 2.5mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
73223.00.00

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GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR PATIENTINNEN

Letrozol Heumann 2,5 mg Filmtabletten

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Letrozol Heumann und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Letrozol Heumann beachten?

Wie ist Letrozol Heumann einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Letrozol Heumann aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

WAS IST LETROZOL HEUMANN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Was ist Letrozol Heumann und wie wirkt es?

Letrozol Heumann enthält den Wirkstoff Letrozol. Es gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die

Aromatase-Hemmer genannt werden. Es ist eine hormonelle (oder „endokrine”) Behandlung von

Brustkrebs.

Wachstum

Brustkrebs

wird

häufig

durch

Östrogene

(weibliche

Geschlechtshormone) angeregt. Letrozol Heumann vermindert die Menge an Östrogen, indem es ein

an der Bildung von Östrogen beteiligtes Enzym (die „Aromatase“) hemmt und somit das Wachstum

Brustkrebs,

Östrogen

für

sein

Wachstum

benötigt,

blockieren

kann.

Folge

hören

Tumorzellen auf zu wachsen oder wachsen langsamer und/oder eine Ausbreitung der Tumorzellen in

andere Körperbereiche wird verhindert oder verlangsamt.

Wofür wird Letrozol Heumann angewendet?

Letrozol Heumann wird zur Behandlung von Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause (nach dem

Aufhören der Monatsblutungen) angewendet.

Letrozol Heumann wird angewendet, um ein erneutes Auftreten von Brustkrebs zu verhindern. Es kann

dabei entweder als erste Behandlung vor einer Brustoperation, wenn eine unmittelbare Operation nicht

angemessen

ist,

erste

Behandlung

nach

einer

Brustoperation

oder

nach

einer

fünfjährigen

Behandlung mit dem Arzneimittel Tamoxifen eingesetzt werden. Letrozol Heumann wird außerdem

angewendet, um bei Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung die Ausbreitung von Brustkrebs in

andere Körperbereiche zu verhindern.

Wenn Sie Fragen zur Wirkungsweise von Letrozol Heumann haben oder wissen möchten, warum Ihnen

dieses Arzneimittel verschrieben wurde, fragen Sie bitte Ihren Arzt.

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2.

WAS SOLLTEN SIE VOR DER EINNAHME VON LETROZOL HEUMANN BEACHTEN?

Bitte befolgen Sie genau die Anweisungen Ihres Arztes. Diese Anweisungen können sich von den

allgemeinen Angaben in dieser Packungsbeilage unterscheiden.

Letrozol Heumann darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Letrozol oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

wenn Sie noch Monatsblutungen haben, d. h., wenn Sie die Menopause (Wechseljahre) noch

nicht durchlaufen haben,

wenn Sie schwanger sind,

wenn Sie stillen.

Wenn eine dieser Aussagen auf Sie zutrifft, nehmen Sie bitte Letrozol Heumann nicht ein und

informieren Sie Ihren Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Letrozol Heumann einnehmen,

wenn Sie an einer schweren Nierenerkrankung leiden,

wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden,

wenn Sie an einer Osteoporose leiden oder Knochenbrüche erlitten haben (siehe auch

„Überwachung Ihrer Behandlung mit Letrozol Heumann“ in Abschnitt 3).

Wenn eine dieser Aussagen auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt. Ihr Arzt wird dies während Ihrer

Behandlung mit Letrozol Heumann berücksichtigen.

Letrozol kann eine Entzündung der Sehnen oder eine Sehnenverletzung verursachen (siehe Abschnitt

Wenn

Anzeichen

für

Sehnenschmerzen

oder

-schwellungen

auftreten,

stellen

schmerzenden Bereich ruhig und wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Kinder und Jugendliche dürfen Letrozol Heumann nicht anwenden.

Ältere Menschen (Alter 65 Jahre und älter)

Menschen im Alter ab 65 Jahren können Letrozol Heumann in der gleichen Dosierung anwenden wie

andere Erwachsene.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Letrozol Heumann kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Einnahme von Letrozol Heumann zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden, auch wenn es

sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

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Sie dürfen Letrozol Heumann nur dann einnehmen, wenn bei Ihnen die Menopause bereits

eingetreten

ist.

Arzt

sollte

jedoch

Ihnen

über

Anwendung

einer

wirksamen

Empfängnisverhütung sprechen, da immer noch die Möglichkeit besteht, dass Sie während

der Behandlung mit Letrozol Heumann schwanger werden könnten.

Sie dürfen Letrozol Heumann nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind oder stillen, weil es

Ihrem Baby schaden könnte.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Ihnen schwindelig ist oder Sie sich benommen, müde, schläfrig oder allgemein unwohl fühlen,

setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Werkzeuge oder

Maschinen, bis Sie sich wieder wohl fühlen.

Letrozol Heumann enthält Lactose

Letrozol Heumann enthält Lactose (Milchzucker). Bitte nehmen Sie Letrozol Heumann erst nach

Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit

leiden.

3.

WIE IST LETROZOL HEUMANN EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die übliche Dosis beträgt eine Tablette Letrozol Heumann einmal am Tag. Es wird Ihnen leichter

fallen, an die Einnahme der Tablette zu denken, wenn Sie Letrozol Heumann jeden Tag zur gleichen

Zeit einnehmen.

Die Tablette kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und sollte im Ganzen mit einem Glas

Wasser oder einer anderen Flüssigkeit geschluckt werden.

Wie lange muss Letrozol Heumann eingenommen werden?

Setzen Sie die tägliche Einnahme von Letrozol Heumann so lange fort, wie Ihr Arzt Ihnen dies sagt.

Es kann sein, dass Sie Letrozol Heumann über Monate oder sogar Jahre einnehmen müssen. Wenn

Sie Fragen dazu haben, wie lange Sie Letrozol Heumann einnehmen sollen, sprechen Sie mit Ihrem

Arzt.

Überwachung Ihrer Behandlung mit Letrozol Heumann

Sie sollten dieses Arzneimittel nur unter enger ärztlicher Kontrolle anwenden. Ihr Arzt wird Sie

regelmäßig untersuchen, um zu überprüfen, ob die Behandlung die gewünschte Wirkung hat.

Letrozol Heumann kann durch die Verringerung der Östrogene in Ihrem Körper eine Abnahme der

Knochendichte verursachen (Osteoporose). Daher kann es sein, dass Ihr Arzt vor, während und nach

der Behandlung Ihre Knochendichte misst (eine Methode zur Überprüfung einer Osteoporose).

Wenn Sie eine größere Menge von Letrozol Heumann eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viel Letrozol Heumann eingenommen haben oder wenn versehentlich jemand anders

Ihre

Tabletten

eingenommen

hat,

setzen

sich

unverzüglich

Ihrem

Arzt

oder

einem

Krankenhaus in Verbindung und fragen Sie um Rat. Legen Sie dort Ihre Tablettenpackung vor. Es

kann sein, dass eine ärztliche Behandlung erforderlich ist.

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Wenn Sie die Einnahme von Letrozol Heumann vergessen haben

Wenn es fast an der Zeit ist, die nächste Tablette einzunehmen (d. h. in 2 oder 3 Stunden),

überspringen

ausgelassene

Dosis

nehmen

nächste

Tablette

vorgesehenen Zeitpunkt ein.

Andernfalls nehmen Sie die ausgelassene Tablette ein, sobald Sie sich daran erinnern, und

nehmen die nächste Tablette zum normalen Zeitpunkt ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen

haben.

Wenn Sie die Einnahme von Letrozol Heumann abbrechen

Brechen Sie die Einnahme von Letrozol Heumann nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt sagt Ihnen, dass Sie

dies tun sollen. Lesen Sie auch weiter oben unter „Wie lange muss Letrozol Heumann eingenommen

werden?” nach.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

meisten

Nebenwirkungen

sind

leicht

mittelschwer

ausgeprägt

verschwinden

Allgemeinen nach einigen Tagen bis Wochen der Behandlung.

Einige Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Haarausfall oder Blutungen aus der Scheide können auf

einen Östrogen-Mangel in Ihrem Körper zurückzuführen sein.

Seien Sie nicht beunruhigt wegen der folgenden Auflistung von möglichen Nebenwirkungen. Es kann

sein, dass bei Ihnen keine einzige dieser Nebenwirkungen auftritt.

Einige Nebenwirkungen könnten ernsthaft sein.

Seltene oder gelegentliche Nebenwirkungen (d. h. sie können zwischen 1 und 100 von 10.000

Patientinnen betreffen):

Schwäche,

Lähmungserscheinungen,

Gefühlsstörungen

jedem

Bereich

Körpers

(besonders im Arm oder Bein), Koordinationsstörungen, Übelkeit, Probleme beim Sprechen

oder Atmen (Zeichen einer Störung des Gehirns wie z. B. eines Schlaganfalls)

Plötzliche bedrückende Schmerzen in der Brust (Zeichen einer Herzerkrankung)

Schwierigkeiten

Atmen,

Brustschmerz,

Ohnmachtsanfälle,

beschleunigter

Herzschlag, bläuliche Hautverfärbung oder plötzliche Schmerzen in einem Arm oder Bein

(oder Fuß) (Hinweis, dass sich möglicherweise ein Blutgerinnsel gebildet hat)

Schwellungen und Rötung entlang einer Vene, die äußerst schmerzhaft und möglicherweise

berührungsempfindlich ist

Hohes Fieber, Schüttelfrost oder Geschwüre im Mund aufgrund von Infektionen (Mangel an

weißen Blutkörperchen)

Dauerhaft stark verschwommenes Sehen

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Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn eine dieser Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt.

Sie sollten Ihren Arzt auch unverzüglich informieren, wenn Sie eines der folgenden Symptome

während der Behandlung mit Letrozol Heumann bemerken:

Schwellungen vorwiegend des Gesichts und des Rachens (Anzeichen einer allergischen

Reaktion)

Gelbe Haut und Augen, Übelkeit, Appetitverlust, dunkel gefärbter Urin (Anzeichen einer

Leberentzündung)

Hautausschlag, gerötete Haut, Blasenbildung an Lippen, Augen oder Mund, Hautablösung,

Fieber (Anzeichen einer Hauterkrankung)

Einige Nebenwirkungen sind sehr häufig. Diese Nebenwirkungen können mehr als 10 von 100

Patientinnen betreffen.

Hitzewallungen

Erhöhte Cholesterinwerte (Hypercholesterinämie)

Müdigkeit

Vermehrtes Schwitzen

Schmerzen in Knochen und Gelenken (Arthralgie)

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen erheblich beeinträchtigt

Einige Nebenwirkungen sind häufig. Diese Nebenwirkungen können 1 bis 10 von 100 Patientinnen

betreffen.

Hautausschlag

Kopfschmerzen

Schwindel

Allgemeines Unwohlsein

Magen-Darm-Probleme wie Übelkeit, Erbrechen, Magenverstimmung, Verstopfung, Durchfall

Appetitzunahme oder -abnahme

Muskelschmerzen

Abnahme

Knochendichte

(Osteoporose),

wodurch

einigen

Fällen

Knochenbrüchen kommen kann (siehe auch „Überwachung Ihrer Behandlung mit Letrozol

Heumann“ in Abschnitt 3)

Schwellung an Armen, Händen, Füßen, Knöcheln (Ödeme/Wassereinlagerung)

Niedergeschlagene Stimmung (Depression)

Gewichtszunahme

Haarausfall

Erhöhter Blutdruck (Hypertonie)

Schmerzen im Bauchraum

Trockene Haut

Blutungen aus der Scheide

Palpitationen, rascher Herzschlag

Gelenksteifigkeit (Arthritis)

Brustkorbschmerzen

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen erheblich beeinträchtigt.

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Andere Nebenwirkungen treten gelegentlich auf. Diese Nebenwirkungen können zwischen 1 und

10 von 1.000 Patientinnen betreffen.

Störungen

Nervensystems

Angst,

Nervosität,

Reizbarkeit,

Benommenheit,

Gedächtnisstörungen, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit

Schmerzen

oder

brennendes

Gefühl

Händen

oder

Handgelenk

(Karpaltunnelsyndrom)

Störungen des Empfindens, insbesondere des Berührungsempfindens

Störungen der Augen wie verschwommenes Sehen, Reizungen der Augen

Hauterkrankungen wie Juckreiz (Nesselsucht)

Ausfluss aus der Scheide, trockene Scheide

Brustschmerzen

Fieber

Durst, Störungen des Geschmacksempfindens, Mundtrockenheit

Trockenheit der Schleimhäute

Gewichtsabnahme

Harnwegsinfektionen, häufigerer Harndrang

Husten

Erhöhung der Leberenzymwerte

Gelbfärbung von Haut und Augen

Hohe Bilirubinspiegel im Blut (Bilirubin ist ein Abbauprodukt der roten Blutzellen)

Entzündung einer Sehne (Tendonitis)

Seltene Nebenwirkung (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Riss einer Sehne

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit

Schnellender Finger, ein Zustand, bei dem Ihr Finger oder Daumen in einer gebeugten

Position hängen bleibt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE IST LETROZOL HEUMANN AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung nach „Verwendbar

bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den

letzten Tag des angegebenen Monats.

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Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z. B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht

mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden Sie

unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6.

INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Letrozol Heumann enthält

Der Wirkstoff ist: Letrozol.

Eine Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ

(Ph.

Eur.),

Hypromellose,

Hyprolose,

Magnesiumstearat

(Ph.

Eur.)

[pflanzlich],

Talkum,

Baumwollsamenöl, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172), Titandioxid (E

171).

Wie Letrozol Heumann aussieht und Inhalt der Packung

Letrozol Heumann 2,5 mg Filmtabletten sind rund, gelb und beidseitig gewölbt.

Packungsgrößen: 30, 60 (als Einzelpackung mit 60, oder als Bündelpackung bestehend aus 2 x 30

Filmtabletten) oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50 · 90449 Nürnberg

E-Mail: info@heumann.de

Mitvertrieb:

Heunet Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

Hersteller

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50 · 90449 Nürnberg

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im August 2019.

Verschreibungspflichtig

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Fachinformation

1.

Bezeichnung des Arzneimittels

Letrozol Heumann 2,5 mg Filmtabletten

2.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Filmtablette enthält 62,0 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Darreichungsform

Filmtablette

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtablette

4.

Klinische Angaben

4.1

Anwendungsgebiete

Adjuvante

Therapie

postmenopausaler

Frauen

hormonrezeptor-positivem,

primärem Mammakarzinom.

Erweiterte adjuvante Therapie des hormonabhängigen primären Mammakarzinoms

postmenopausalen

Frauen

nach

vorheriger

adjuvanter

Standardtherapie

Tamoxifen über 5 Jahre.

First-Line-Therapie des hormonabhängigen fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei

postmenopausalen Frauen.

Behandlung des Mammakarzinoms im fortgeschrittenen Stadium nach Rezidiv oder

Progression der Erkrankung bei Frauen, die sich physiologisch oder nach einem

künstlichen Eingriff in der Postmenopause befinden und die zuvor mit Antiöstrogenen

behandelt wurden.

Neoadjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptor-positivem,

HER-2-negativem Mammakarzinom, bei denen eine Chemotherapie nicht in Betracht

kommt und ein sofortiger chirurgischer Eingriff nicht indiziert ist.

Bei Patientinnen mit hormonrezeptor-negativem Mammakarzinom ist die Wirksamkeit nicht

belegt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

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Dosierung

Erwachsene und ältere Patientinnen

Die empfohlene Dosierung von Letrozol Heumann beträgt einmal täglich 1 Filmtablette. Bei

älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Therapie

fortgeschrittenen

oder

metastasierten

Mammakarzinoms

sollte

Behandlung mit Letrozol Heumann so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der

Tumorerkrankung festgestellt wird.

In der adjuvanten und der erweiterten adjuvanten Therapie sollte die Behandlung mit Letrozol

Heumann

über

Jahre

oder

nachdem,

welches

Ereignis

zuerst

auftritt,

Tumorrezidiv fortgeführt werden.

In der adjuvanten

Therapie kann auch eine sequenzielle Behandlung (2 Jahre Letrozol gefolgt

von 3 Jahren Tamoxifen) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der neoadjuvanten Therapie sollte die Behandlung mit Letrozol Heumann 4 bis 8 Monate

fortgeführt werden, um eine optimale Tumorreduktion zu erreichen. Wenn die Wirksamkeit

nicht ausreichend ist, sollte die Behandlung mit Letrozol Heumann beendet werden und ein

chirurgischer

Eingriff

geplant

und/oder

andere

Behandlungsoptionen

Patientin

besprochen werden.

Kinder und Jugendliche

Letrozol Heumann wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Letrozol bei Kindern und Jugendlichen bis zu 17 Jahren ist nicht erwiesen.

Es sind nur wenige Daten verfügbar und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben

werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von ≥ 10 ml/min ist keine Dosisanpassung von

Letrozol Heumann erforderlich. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min

sind keine ausreichenden Daten verfügbar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) ist

keine Dosisanpassung von Letrozol Heumann erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer

Leberinsuffizienz

sind

unzureichende

Daten

verfügbar.

Patientinnen

schwerer

Leberinsuffizienz

(Child-Pugh

eine

engmaschige

Überwachung

erforderlich

(siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Letrozol Heumann kann mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden.

Wird eine Dosis vergessen, sollte diese nachgeholt werden, sobald die Patientin sich daran

erinnert. Wenn es jedoch schon fast Zeit für die nächste Dosis (innerhalb von 2 oder

3 Stunden) ist, soll die Patientin die vergessene Dosis auslassen und danach die Einnahme

wie gewohnt fortsetzen. Die Dosis darf nicht verdoppelt werden, da bei Tagesdosen über der

empfohlenen Dosis von 2,5 mg ein überproportionaler Anstieg der systemischen Exposition

beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).

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4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile,

prämenopausaler Hormonstatus,

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6),

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Menopausaler Status

Patientinnen,

deren

postmenopausaler

Status

unklar

erscheint,

müssen

Behandlungsbeginn

Letrozol

Heumann

luteinisierende

Hormon

(LH),

follikelstimulierende Hormon (FSH) und/oder die Östradiol-Spiegel bestimmt werden. Nur

Frauen mit einem postmenopausalen Hormonstatus dürfen Letrozol Heumann erhalten.

Niereninsuffizienz

Letrozol wurde nicht an einer ausreichenden Anzahl von Patientinnen mit einer Kreatinin-

Clearance von < 10 ml/min geprüft. Das mögliche Risiko und der mögliche Nutzen bei solchen

Patientinnen sollten vor der Einnahme von Letrozol Heumann sorgfältig in Erwägung gezogen

werden.

Leberinsuffizienz

Patientinnen

schweren

Leberfunktionsstörungen

(Child-Pugh

waren

systemische Exposition und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden

ungefähr zweifach erhöht. Diese Patientinnen sind daher engmaschig zu überwachen (siehe

Abschnitt 5.2).

Auswirkungen auf die Knochen

Letrozol

Heumann

bewirkt

eine

starke

Senkung

Östrogenspiegels.

Frauen

Osteoporose und/oder Frakturen in der Anamnese oder mit einem erhöhten Osteoporoserisiko

sollte vor Beginn der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Behandlung die Knochendichte

gemessen werden. Diese Frauen sollten während und nach der

Behandlung mit Letrozol im

Hinblick auf die Entwicklung einer Osteoporose beobachtet werden. Wenn erforderlich, sollte

die Prophylaxe oder Behandlung einer Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.

Bei der adjuvanten Therapie kann, abhängig vom Sicherheitsprofil der Patientin, auch ein

sequenzielles Behandlungsschema (2 Jahre Letrozol gefolgt von 3 Jahren Tamoxifen) in

Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1).

Tendonitis und Sehnenriss

Tendonitis und Sehnenrisse (selten) können auftreten. Die Patienten müssen engmaschig

überwacht werden und geeignete Maßnahmen (z. B. Immobilisierung) für die betroffene

Sehne eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Weitere Warnhinweise

Die gleichzeitige Gabe von Letrozol Heumann mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder

östrogenhaltigen

Therapien

sollte

vermieden

werden,

weil

diese

Substanzen

pharmakologische Wirkung von Letrozol verringern könnten (siehe Abschnitt 4.5).

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Die Anwendung von Letrozol Heumann kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen

führen.

Letrozol

Heumann

enthält

Lactose.

Patientinnen

seltenen

hereditären

Galactose-

Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel

nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Letrozol wird teilweise über CYP2A6 und CYP3A4 metabolisiert. Cimetidin, ein schwacher,

unspezifischer Inhibitor von CYP450-Enzymen beeinflusste die Plasmakonzentrationen von

Letrozol nicht. Die Wirkung von starken CYP450-Inhibitoren ist unbekannt.

Zurzeit gibt es, außer für Tamoxifen, keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von

Letrozol in Kombination mit Östrogenen oder anderen Antitumormitteln. Tamoxifen, andere

Antiöstrogene oder östrogenhaltige Therapien könnten die pharmakologische Wirkung von

Letrozol

vermindern.

Darüber

hinaus

wurde

gezeigt,

dass

gleichzeitige

Gabe

Tamoxifen

Letrozol

Plasmakonzentration

Letrozol

deutlich

verringert.

gleichzeitige Gabe von Letrozol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder Östrogenen

sollte vermieden werden.

Letrozol hemmt in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme 2A6 und, in geringem Ausmaß, 2C19.

klinische

Relevanz

hiervon

aber

unbekannt.

Daher

sollte

gleichzeitige

Verabreichung von Arzneimitteln, deren Elimination hauptsächlich von diesen Isoenzymen

abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben (z. B. Phenytoin, Clopidogrel), mit

Vorsicht erfolgen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im perimenopausalen Status oder im gebärfähigen Alter

Letrozol Heumann darf nur bei Frauen mit eindeutig festgestelltem postmenopausalen Status

angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Da Berichte von Frauen vorliegen, die während

einer

Behandlung

Letrozol

ovarielle

Funktion

wiedererlangten,

obwohl

Behandlungsbeginn ein eindeutiger postmenopausaler Status vorgelegen hat, muss der Arzt

eine angemessene Kontrazeption diskutieren, wenn dies erforderlich ist.

Schwangerschaft

Aufgrund von Erfahrungen am Menschen, bei denen in isolierten Fällen Geburtsdefekte

(zusammengewachsene Lippen, nicht eindeutige Genitalien) auftraten, besteht der Verdacht,

dass die Anwendung von Letrozol Heumann während der Schwangerschaft angeborene

Fehlbildungen auslösen könnte. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität

gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Letrozol Heumann ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und

5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Letrozol und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein

Risiko für das neugeborene Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

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Letrozol Heumann ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

pharmakologische

Wirkung

Letrozol

beruht

einer

Reduktion

Östrogenproduktion durch eine Hemmung der Aromatase. Bei prämenopausalen Frauen führt

die Hemmung der Östrogensynthese zu einer Zunahme der Gonadotropin-Spiegel (LH, FSH).

Erhöhte FSH-Spiegel stimulieren das Follikelwachstum und können eine Ovulation auslösen.

4.7

Auswirkungen

auf

die

Verkehrstüchtigkeit

und

die

Fähigkeit

zum

Bedienen

von

Maschinen

Letrozol Heumann hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

Bedienen

Maschinen.

unter

Behandlung

Letrozol

Müdigkeit

Schwindel sowie gelegentlich Schläfrigkeit beobachtet wurden, ist Vorsicht angezeigt bei der

Teilnahme am Straßenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Angabe der Häufigkeit von Nebenwirkungen durch Letrozol basiert vor allem auf Daten

aus klinischen Studien.

Bei etwa bis zu einem Drittel der mit Letrozol behandelten Patientinnen im metastasierten

Stadium und bei etwa 80 % der Patientinnen in der adjuvanten und erweiterten adjuvanten

Therapie traten Nebenwirkungen auf. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen trat während der

ersten Behandlungswochen auf.

Die am häufigsten in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen,

Hypercholesterinämie, Arthralgie, Müdigkeit, verstärktes Schwitzen und Übelkeit.

Wichtige zusätzliche Nebenwirkungen, die unter Letrozol Heumann auftreten können, sind:

Skelett-Ereignisse wie z. B. Osteoporose und/oder Knochenfrakturen und kardiovaskuläre

Ereignisse

(einschließlich

zerebrovaskuläre

thromboembolische

Ereignisse).

Häufigkeiten dieser Ereignisse sind in Tabelle 1 beschrieben.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die Angabe der Häufigkeit von Nebenwirkungen durch Letrozol basiert vor allem auf Daten

aus klinischen Studien.

Die folgenden in Tabelle 1 aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in

klinischen Studien und im Rahmen der allgemeinen Anwendung von Letrozol nach der

Zulassung berichtet.

Tabelle 1

Die unerwünschten Ereignisse sind unter den jeweiligen Überschriften entsprechend ihrer

Häufigkeit aufgelistet, beginnend mit der größten Häufigkeit. Die folgende Einteilung wird

verwendet: Sehr häufig: ≥ 10 %; häufig: ≥ 1 % – < 10 %; gelegentlich: ≥ 0,1 % – < 1 %;

selten: ≥ 0,01 % – < 0,1 %; sehr selten: < 0,01 %; nicht bekannt (kann auf der Grundlage der

vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

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Gelegentlich

Harnwegsinfektionen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

(einschließlich Zysten und Polypen)

Gelegentlich

Tumorschmerzen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich

Leukopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt

Anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hypercholesterinämie

Häufig

Appetitlosigkeit, erhöhter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Depression

Gelegentlich

Angststörungen (einschließlich Nervosität),

Reizbarkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen, Schwindel

Gelegentlich

Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit,

Gedächtnisstörungen, Empfindungsstörungen

(einschließlich Parästhesie und Hypästhesie),

Geschmacksstörungen, zerebrovaskulärer Insult,

Karpaltunnelsyndrom

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Katarakt, Augenreizung, verschwommenes

Sehen

Herzerkrankungen

Häufig

Palpitationen

Gelegentlich

Tachykardie, ischämische kardiale Ereignisse

(einschließlich neue oder sich verschlechternde

Angina, Angina mit der Notwendigkeit einer

chirurgischen Intervention, Herzinfarkt,

myokardiale Ischämie)

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Hitzewallungen

Häufig

Bluthochdruck

Gelegentlich

Thrombophlebitis (einschließlich oberflächiger

und tiefer Venenthrombophlebitis)

Selten

Lungenembolie, arterielle Thrombose, Hirninfarkt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Atemnot, Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig

Übelkeit, Dyspepsie

, Obstipation, abdominale

Schmerzen, Diarrhö, Erbrechen

Gelegentlich

Mundtrockenheit, Stomatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Anstieg der Leberenzymwerte,

Hyperbilirubinämie, Gelbsucht

Nicht bekannt

Hepatitis

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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Schweißausbrüche

Häufig

Alopezie, Hautausschlag (einschließlich

erythematösem, makulopapulösem,

psoriasiformem und vesikulärem Hautausschlag),

trockene Haut

Gelegentlich

Pruritus, Urtikaria

Nicht bekannt

Angioödeme, toxische epidermale Nekrolyse,

Erythema multiforme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Arthralgie

Häufig

Myalgie, Knochenschmerzen

, Osteoporose,

Knochenfrakturen, Arthritis

Gelegentlich

Tendonitis

Selten

Sehnenriss

Nicht bekannt

Schnellender Finger

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Vermehrte Miktion

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig

Vaginalblutung

Gelegentlich

Vaginaler Ausfluss, trockene Vagina,

Brustschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Müdigkeit (einschließlich Schwächegefühl,

Unwohlsein)

Häufig

Periphere Ödeme, Brustkorbschmerzen

Gelegentlich

Allgemeine Ödeme, trockene Schleimhäute,

Durstgefühl, Fieber

Untersuchungen

Häufig

Gewichtszunahme

Gelegentlich

Gewichtsverlust

Einige Nebenwirkungen wurden in der adjuvanten Therapie mit deutlich unterschiedlichen

Häufigkeiten

berichtet.

folgenden

Tabellen

geben

Informationen

signifikanten

Unterschieden in der Monotherapie von Letrozol- vs. einer Tamoxifen-Monotherapie und in

der sequenziellen Letrozol-Tamoxifen-Therapie:

Tabelle

2

Adjuvante

Letrozol-Monotherapie

vs.

Tamoxifen-Monotherapie

Nebenwirkungen mit signifikanten Unterschieden

Häufigkeit unter Letrozol

Häufigkeit unter Tamoxifen

n = 2.448

n = 2.447

Während der

Behandlung

(Median 5

Jahre)

Zu jedem

Zeitpunkt nach

Randomisierun

g (Median 8

Jahre)

Während der

Behandlung

(Median 5

Jahre)

Zu jedem

Zeitpunkt nach

Randomisierun

g (Median 8

Jahre)

Knochenbruch

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Osteoporose

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

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Thromboembolis

che Ereignisse

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Myokardinfarkt

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Endometriumhy

perplasie/Endo

metriumkrebs

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Hinweis:

„Während

Behandlung“

schließt

Tage

Nachbeobachtung

ein.

„Jeder

Zeitpunkt“ schließt eine Beobachtung nach Beendigung oder Absetzen der Studienmedikation

ein.

Tabelle

3

Sequenztherapie

vs.

Letrozol-Monotherapie

Nebenwirkungen

mit

signifikanten Unterschieden

Letrozol-

Monotherapie

Letrozol

Tamoxifen

Tamoxifen

Letrozol

n = 1.535

n = 1.527

n = 1.541

5 Jahre

2 Jahre

3 Jahre

2 Jahre

3 Jahre

Knochenbruch

10 %

7,7 %*

9,7 %

Proliferative

Erkrankungen des

Endometriums

0,7 %

3,4 %**

1,7 % **

Hypercholesterinämie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Hitzewallungen

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Vaginalblutungen

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Signifikant niedriger als unter einer Letrozol-Monotherapie.

** Signifikant höher als unter einer Letrozol-Monotherapie.

Hinweis: Berichtszeitraum ist gleich Behandlungszeitraum oder innerhalb von 30 Tagen

nach Beendigung der Behandlung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiale Nebenwirkungen

Bei der adjuvanten Therapie wurden zusätzlich zu den Angaben in Tabelle 2 die folgenden

Nebenwirkungen mit Letrozol bzw. Tamoxifen (mediane Behandlungsdauer: 60 Monate + 30

Tage) berichtet: Angina mit der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs (1,0 % vs. 1,0 %);

Herzversagen (1,1 % vs. 0,6 %); Hypertonie (5,6 % vs. 5,7 %); zerebrovaskulärer Vorfall/TIA

(2,1 % vs. 1,9 %).

Bei der erweiterten adjuvanten Therapie mit Letrozol (mediane Behandlungsdauer: 5 Jahre)

bzw.

Placebo

(mediane

Behandlungsdauer:

Jahre)

wurden

berichtet:

Angina

Notwendigkeit

eines

chirurgischen

Eingriffs

(0,8

auftretende

oder

Verschlechterung

einer

Angina

(1,4

Herzinfarkt

(1,0

thromboembolische Ereignisse* (0,9 % vs. 0,3 %); Schlaganfall/TIA* (1,5 % vs. 0,8 %).

Die mit einem * markierten Ereignisse waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen

statistisch signifikant unterschiedlich.

Das Skelett betreffende Nebenwirkungen

Zu den das Skelett betreffende Sicherheitsdaten aus der adjuvanten Therapie wird auf Tabelle

2 verwiesen.

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Bei der erweiterten adjuvanten Therapie kam es signifikant bei mehr Patientinnen unter

Letrozol

einer

Knochenfraktur

oder

Osteoporose

(Knochenfrakturen:

10,4

Osteoporose: 12,2 %) als unter Placebo (5,8 % bzw. 6,4 %). Die mediane Behandlungsdauer

betrug 5 Jahre für Letrozol und 3 Jahre für Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Meldung

Verdachts

Nebenwirkungen

nach

Zulassung

großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses

des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall

einer

Nebenwirkung

Bundesinstitut

für

Arzneimittel

Medizinprodukte,

Abt.

Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee

53175

Bonn,

Website:

www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Über einzelne Fälle einer Überdosierung von Letrozol ist berichtet worden.

Eine spezifische Behandlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte

symptomatisch erfolgen.

5.

Pharmakologische Eigenschaften

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie. Hormonantagonist und Aromatase-

Inhibitor

ATC-Code: L02BG04

Pharmakodynamische Eigenschaften

Die Ausschaltung der östrogenbedingten Wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung dafür,

dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist und bei der

eine endokrine Therapie verwandt wird, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der

Menopause

wird

Östrogen

hauptsächlich

durch

Enzym

Aromatase

gebildet,

Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Östron und

Östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben

und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms

Aromatase erreicht werden.

Letrozol ist ein nicht-steroidaler Aromatase-Inhibitor, der die Aromatase durch kompetitive

Bindung

Häm

Cytochrom-P450

Aromatase

hemmt

dadurch

Östrogenbiosynthese in all den Geweben reduziert, wo sie vorkommt.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Letrozol in Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5

mg und 2,5 mg die Serumspiegel von Östron um 75 - 78 % und von Östradiol um 78 %

gegenüber dem Ausgangswert. Der maximale Effekt wird innerhalb von 48 - 78 Stunden

erreicht.

postmenopausalen

Frauen

Brustkrebs

fortgeschrittenen

Stadium

verringern

Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Östradiol, Östron und Östronsulfat aller

behandelten Patientinnen um 75 - 95 % gegenüber dem Ausgangswert. Bei einer Dosierung

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darüber

liegen

viele

Werte

Östron

Östronsulfat

unter

Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogenverminderung erreicht.

Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.

Letrozol ist ein hochspezifischer Hemmer der Aromatase-Aktivität. Eine Unterdrückung der

Steroidproduktion

Nebenniere

wurde

nicht

beobachtet.

postmenopausalen

Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch

relevanten

Veränderungen

Plasmakonzentrationen

Cortisol,

Aldosteron,

Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmarenin-Aktivität festgestellt.

Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1

mg, 2,5 mg und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der

Aldosteron-

oder

Cortisolproduktion.

Eine

Substitution

Glukokortikoiden

Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg

Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen

(Androstendion und Testosteron) gefunden. Bei postmenopausalen Patientinnen, die mit

Tagesdosen

behandelt

wurden,

wurden

keine

Veränderungen

Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Daraus geht hervor, dass die Hemmung

der Östrogenbiosynthese nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen führt. Die

Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht

beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH-, T

- und

- Werten zeigte.

Adjuvante Therapie

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 war eine multizentrische, doppelblinde Studie, in der über 8.000 postmenopausale

Frauen mit hormonrezeptor-positivem primärem Mammakarzinom in einen der folgenden

Studienarme randomisiert wurden:

A. Tamoxifen für 5 Jahre; B. Letrozol für 5 Jahre; C. Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von

Letrozol für 3 Jahre; D. Letrozol für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS). Sekundäre Endpunkte waren

die Zeit bis zur Fernmetastasierung (TDM), das fernmetastasenfreie Überleben (DDFS), das

Gesamtüberleben (OS), das systemerkrankungsfreie Überleben (SDFS), das Auftreten eines

invasiven

kontralateralen

Mammakarzinoms

sowie

Zeit

Rezidivierung

Mammakarzinoms.

Ergebnisse zur Wirksamkeit nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 26 und 60

Monaten

In Tabelle 4 sind die Ergebnisse der primären Hauptanalyse (PCA) basierend auf den Daten

der Monotherapie-Arme A und B sowie Daten aus den zwei Umstellungsgruppen (C und D)

einer

medianen

Behandlungsdauer

Monaten

einem

medianen

Beobachtungszeitraum von 26 Monaten sowie einer medianen Behandlungsdauer von 32

Monaten und einem medianen Beobachtungszeitraum von 60 Monaten dargestellt.

Die 5-Jahres-DFS-Rate betrug 84 % für Letrozol und 81,4 % für Tamoxifen.

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Tabelle 4 Primäre Hauptanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einem

medianen Beobachtungszeitraum von 26 und 60 Monaten (ITT-Population)

Primäre Hauptanalyse

Beobachtungszeitraum

(Median) 26 Monate

Beobachtungszeitraum

(Median) 60 Monate

Letrozol

n = 4.00

3

Tamoxifen

n = 4.007

HR

1

(95 %-KI)

p

Letrozol

n = 4.003

Tamoxifen

n = 4.007

HR

1

(95 %-

KI)

p

Erkrankungsfreies

Überleben (primär)

Ereignisse (Prüfplan-

Definition

)

351

428

0,81

(0,70;

0,93)

0,003

585

664

0,86

(0,77;

0,96)

0,008

Gesamtüberleben

(sekundär)

Todesfälle

166

192

0,86

(0,70;

1,06)

330

374

0,87

(0,75;

1,01)

HR = Hazard-Ratio; KI = Konfidenzintervall

Log-Rank-Test: Stratifiziert nach Randomisierungsoption und vorangegangener adjuvanter

Chemotherapie (ja/nein).

DFS-Ereignisse:

Örtliches

Wiederauftreten,

Fernmetastasen,

invasives

kontralaterales

Mammakarzinom, weitere (nicht im Bereich der Brust liegende) primäre Tumorerkrankung,

Tod jeglicher Ursache ohne vorhergehendes Krebsereignis.

Ergebnisse

nach

einem

medianen

Beobachtungszeitraum

von

96

Monaten

(nur

Monotherapie-Arme)

Analyse

Monotherapie-Arme

(MAA)

Langzeitwirksamkeit

einer

Letrozol-

Monotherapie im Vergleich zu Placebo (mediane Behandlungsdauer 5 Jahre) ist in Tabelle 5

dargestellt.

Tabelle

5

Analyse

der

Monotherapie-Arme:

Krankheitsfreies

und

Gesamtüberleben

nach

einem

medianen

Beobachtungszeitraum

von

96

Monaten

(ITT-

Population)

Letrozol

n = 2.463

Tamoxifen

n = 2.459

Hazard-Ratio

1

(95

%-KI)

p-Wert

Krankheitsfreies

Überleben (primär)

0,87 (0,78; 0,97)

0,01

Zeit bis zur

Fernmetastasierung

(sekundär)

0,86 (0,74: 1,01)

0,06

Gesamtüberleben

(sekundär) -

Todesfälle

0,89 (0,77; 1,02)

0,08

Zensierte Analyse

von DFS

0,83 (0,74; 0,92)

Zensierte Analyse

Gesamtüberlebens

0,81 (0,70; 0,93)

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Log-Rank-Test, stratifiziert nach Randomisierungsoption und vorangegangener adjuvanter

Chemotherapie (ja/nein).

DFS-Ereignisse:

Örtliches

Wiederauftreten,

Fernmetastasen,

invasives

kontralaterales

Mammakarzinom, weitere (nicht im Bereich der Brust liegende) primäre Tumorerkrankung,

Tod jeglicher Ursache ohne vorhergehendes Krebsereignis.

Beobachtungen im Tamoxifen-Arm. Zensiert zum Zeitpunkt des Wechsels auf Letrozol.

Sequenztherapie-Analyse (STA)

Die Analyse der Sequenztherapie (STA) befasste sich mit der zweiten primären Fragestellung

von BIG 1-98, nämlich ob eine alternierende Behandlung von Tamoxifen und Letrozol einer

Monotherapie überlegen ist. Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich DFS, OS,

SDFS, oder DDFS nach der Umstellung im Vergleich zur Monotherapie (Tabelle 6).

Tabelle 6 Analyse der Sequenztherapie hinsichtlich krankheitsfreiem Überleben mit

Letrozol als initialer endokriner Therapie (STA-Switch-Population)

n

Anzahl der

Ereignisse

1

Hazard-

Ratio

2

(97,5 %-KI)

Cox-Model

p-Wert

[Letrozol

]

Tamoxifen

1.460

1,03

(0,84; 1,26)

0,72

Letrozol

1.464

Im Protokoll definiert, einschließlich weitere primäre Tumorerkrankung (nicht im Bereich der

Brust liegend) nach der Umstellung/nach über 2 Jahren.

Adjustiert nach vorangegangener Chemotherapie.

keine

signifikanten

Unterschiede

hinsichtlich

DFS,

SDFS

oder

DDFS

irgendeiner STA bei den randomisierten paarweisen Vergleichen (Tabelle 7).

Tabelle 7 Sequenztherapie-Analyse nach Randomisierung (STA-R) des krankheitsfreien

Überlebens (ITT-STA-R-Population)

Letrozol →

Tamoxifen

Letrozol

Anzahl Patientinnen

1.540

1.546

Patientinnen mit DFS-

Ereignis (laut Prüfplan)

Hazard-Ratio

(99 %-KI)

1,04 (0,85; 1,27)

Letrozol →

Tamoxifen

Letrozol

2

Anzahl Patientinnen

1.540

1.548

Patientinnen mit DFS-

Ereignis (laut Prüfplan)

Hazard-Ratio

(99 %-KI)

0,92 (0,75; 1,12)

Adjustiert nach vorhergehender Chemotherapie (ja/nein).

626 (40 %) der Patientinnen wechselten zu Letrozol, nachdem der Tamoxifen-Arm 2005

entblindet wurde.

Studie D2407

Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Studie nach der Zulassung. Sie

wurde geplant, um die Wirkung einer adjuvanten Therapie von Letrozol und Tamoxifen auf die

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Knochenmineraldichte (BMD) und auf Serum-Lipid-Profile zu vergleichen. Insgesamt wurden

262 Patientinnen entweder auf Letrozol über 5 Jahre oder auf Tamoxifen über 2 Jahre, gefolgt

von 3 Jahren Letrozol, randomisiert.

Nach 24 Monaten bestand ein statistisch signifikanter Unterschied im primären Endpunkt. Die

Lendenwirbelsäule zeigte im Median einen Verlust von 4,1 % unter Letrozol, während im

Tamoxifen-Arm eine Zunahme von 0,3 % beobachtet wurde.

Keine Patientin mit einer BMD im Normbereich zu Beginn der Behandlung entwickelte

während der 2 Jahre Behandlung eine Osteoporose. Lediglich eine Patientin mit Osteopenie

Behandlungsbeginn

(T-Wert

-1,9)

entwickelte

während

Behandlung

eine

Osteoporose (zentrale Bewertung).

Die Ergebnisse für Gesamt-BMD der Hüfte waren ähnlich wie für die Lendenwirbelsäule, aber

weniger ausgeprägt.

Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Frakturrate (15 % in der Letrozol-Gruppe und

17 % in der Tamoxifen-Gruppe).

Das Gesamt-Cholesterin nahm im Median in der Tamoxifen-Gruppe nach 6 Monaten im

Vergleich zu Behandlungsbeginn um 16 % ab. Diese Abnahme blieb bei den folgenden

Visiten bis zu 24 Monate erhalten. In der Letrozol-Gruppe war der Gesamt-Cholesterin-

Spiegel über die Zeit relativ konstant. Daher ergab sich zu jedem Zeitpunkt ein statistisch

signifikanter Unterschied zugunsten von Tamoxifen.

Erweiterte adjuvante Therapie (MA-17)

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (MA-17)

wurden mehr als 5.100 postmenopausale Frauen mit primärem Mammakarzinom mit rezeptor-

positivem

oder

unbekanntem

Rezeptorstatus

nach

einer

4,5-

6-jährigen

adjuvanten

Tamoxifen-Therapie 5 Jahre entweder mit Letrozol oder Placebo behandelt.

Der primäre Endpunkt war DFS, definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der

folgenden

Ereignisse:

Lokales

Wiederauftreten,

Fernmetastasen

oder

kontralaterales

Mammakarzinom.

Die erste geplante Interimsanalyse wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 28

Monaten (25 % der Patientinnen wurden mindestens 38 Monate beobachtet) durchgeführt. Sie

zeigte, dass Letrozol signifikant das Risiko für das Wiederauftreten des Krebses im Vergleich

zu Placebo um 42 % reduziert (HR 0,58; 95 %-KI 0,45; 0,76; p = 0,00003). Der Vorteil

zugunsten

von Letrozol

war unabhängig

vom Nodalstatus.

Es gab keinen signifikanten

Unterschied hinsichtlich OS: (unter Letrozol 51 Todesfälle; unter Placebo 62; HR 0,82; 95 %-

KI 0,56; 1,19).

Von daher wurde die Studie nach der ersten Interimsanalyse entblindet und als offene Studie

weitergeführt. Patientinnen in der Placebo-Gruppe konnten bis zu 5 Jahre auf Letrozol

wechseln. Über 60 % der in Frage kommenden Patientinnen (krankheitsfrei zum Zeitpunkt der

Entblindung), entschieden sich für einen Wechsel auf Letrozol. Die finale Analyse schloss

1.551 Frauen ein, die im Median 31 Monate (12 bis 106 Monate) nach Beendigung der

adjuvanten Therapie mit Tamoxifen von Placebo auf Letrozol wechselten. Im Median betrug

Letrozol Heumann 2,5 mg Filmtabletten – 2173223

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die Behandlung mit Letrozol nach dem Wechsel noch 40 Monate.

Die finale Analyse, die nach einer medianen Beobachtungszeit von 62 Monaten durchgeführt

wurde,

bestätigte

signifikante

Reduktion

Risikos

erneuten

Auftreten

Brustkrebs durch Letrozol.

Tabelle 8

Krankheitsfreies und Gesamtüberleben (modifizierte ITT-Population)

Beobachtungszeit

28

Monate

(Median)

1

Beobachtungszeit

62

Monate

(Median)

Letrozol

n = 2.582

Placebo

n = 2.586

HR (95 %-KI)

2

p-Wert

Letrozol

n

=

2.582

Placebo

n = 2.586

HR (95 %-KI)

2

p-Wert

Krankheitsfreies Überleben

3

Ereignisse

(3,6 %)

(6,0 %)

0,58

(0,45; 0,76)

0,00003

(8,1 %)

(11,1 %)

0,75

(0,63; 0,89)

DFS-Rate

nach 4

Jahren

94,4 %

89,8 %

94,4 %

91,4 %

DFS, einschließlich Tod jeder Ursache

Ereignisse

(4,7 %)

(7,5 %)

0,62

(0,49; 0,78)

(13,3 %)

(15,5 %)

0,89

(0,77; 1,03)

DFS-Rate

nach 5

Jahren

90,5 %

80,8 %

88,8 %

86,7 %

Fernmetastasen

Ereignisse

(2,2 %)

(3,6 %)

0,61

(0,44; 0,84)

(5,5 %)

(6,5 %)

0,88

(0,70; 1,10)

Gesamtüberleben

Todesfälle

(2,0 %)

(2,4 %)

0,82

(0,56; 1,19)

(9,1 %)

(9,0 %)

1,13

(0,95; 1,36)

Todesfälle

(9,1 %)

(6,6 %)

0,78

(0,64; 0,96)

HR = Hazard-Ratio; KI = Konfidenzintervall

Studie

2003

entblindet

wurde,

wechselten,

Median

Monate

nach

Randomisierung, 1.551 Patienten aus dem Placebo-Arm (60 % der für einen Wechsel in

Frage kommenden Patientinnen – d. h. sie waren krankheitsfrei) in den Letrozol-Arm. Die hier

gezeigte Analyse ignoriert das selektive Cross-over.

Stratifiziert

nach

Rezeptorstatus,

Nodalstatus

vorhergehender

adjuvanter

Chemotherapie.

Definition von krankheitsfreiem Überleben nach Studienprotokoll: Wiederauftreten am selben

Ort, Fernmetastasen oder kontralateraler Brustkrebs.

Explorative Analyse, zensierter Follow-up zum Zeitpunkt des Wechsels (falls zutreffend) im

Placebo-Arm.

Beobachtungszeitraum im Median: 62 Monate.

Beobachtungszeitraum im Median bis zum Wechsel (falls zutreffend): 37 Monate.

In der MA-17-Knochen-Substudie, in der gleichzeitig Calcium und Vitamin D gegeben wurden,

nahm die Knochendichte im Vergleich zum Behandlungsbeginn unter Letrozol im Vergleich zu

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Placebo stärker ab. Der einzige statistisch signifikante Unterschied trat nach 2 Jahren auf und

betraf die Gesamt-Knochendichte der Hüfte (Letrozol: Abnahme im Median um 3,8 % vs.

Placebo: Abnahme im Median um 2,0 %).

In der MA-17-Lipid-Substudie gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Letrozol und

Placebo hinsichtlich Gesamt-Cholesterin oder irgendeiner anderen Lipid-Fraktion.

aktualisierten

Substudie

Lebensqualität

beim

„Physical

Component

Summary Score“, beim „Mental Component Summary Score“ oder bei irgendeinem anderen

Score

SF-36

keine

signifikanten

Unterschiede

zwischen

Behandlungen.

MENQOL-Skala

waren

signifikant

mehr

Frauen

Letrozol-Arm

unter

Placebo

Allgemeinen

während

ersten

Behandlungsjahres)

durch

Symptome

einer

Östrogensenkung – Hitzewallungen und trockene Scheide – beeinträchtigt. Das Symptom,

durch das sich die meisten Patientinnen in beiden Behandlungsgruppen beeinträchtigt fühlten,

waren Muskelschmerzen mit einem statistisch signifikanten Unterschied zu Gunsten von

Placebo.

Neoadjuvante Behandlung

Es wurde eine doppelblinde Studie (P024) bei 337 postmenopausalen Brustkrebspatientinnen

durchgeführt, die für 4 Monate entweder auf 2,5 mg Letrozol oder auf Tamoxifen randomisiert

wurden. Zu Behandlungsbeginn hatten alle Patientinnen den Tumorstatus T2-T4c, N0-2, M0,

ER- und/oder PgR-positiv und bei keiner war ein brusterhaltender Eingriff möglich. Basierend

auf der klinischen Bewertung gab es bei 55 % der Patientinnen im Letrozol-Arm und bei 36 %

der Patientinnen im Tamoxifen-Arm einen objektiven Effekt (p < 0,001). Dieser Befund wurde

durchgängig

mittels

Ultraschall

(Letrozol

Tamoxifen

>

0,04)

Mammographie (Letrozol 34 % vs. Tamoxifen 16 %; p < 0,01) bestätigt. Insgesamt erhielten

45 % der Patientinnen in der Letrozol-Gruppe vs. 35 % der Patientinnen in der Tamoxifen-

Gruppe eine brusterhaltende Therapie (p = 0,02). Während der 4-monatigen präoperativen

Therapie hatten 12 % der mit Letrozol und 17 % der mit Tamoxifen behandelten Patientinnen

laut klinischer Bewertung eine Krankheitsprogression.

First-Line-Therapie

In einer kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie wurde Letrozol 2,5 mg als First-Line-

Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom mit 20 mg

Tamoxifen verglichen. Bei 907 Frauen war Letrozol dem Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis

zur Progression (primärer Endpunkt) sowie hinsichtlich der objektiven Ansprechrate, der Zeit

bis zum Therapieversagen und dem klinischen Nutzen überlegen.

Die einzelnen Ergebnisse sind in Tabelle 9 wiedergegeben.

Tabelle 9

Ergebnisse nach medianem Follow-up von 32 Monaten

Variable

Statistik

Letrozol

n = 453

Tamoxifen

n = 454

Zeit bis zur

Progression

Median

9,4 Monate

6,0 Monate

(95 %-KI)

(8,9; 11,6 Monate)

(5,4; 6,3 Monate)

Hazard-Ratio (HR)

0,72

(95 %-KI)

(0,62; 0,83)

0,0001

Ansprechrate

CR + PR

145 (32 %)

95 (21 %)

(95 %-KI)

(28, 36 %)

(17; 25 %)

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Odds-Ratio

1,78

(95 %-KI)

(1,32; 2,40)

p = 0,0002

Unter Letrozol war, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogentherapie angewandt

wurde, die Zeit bis zur Progression signifikant länger und die Ansprechrate signifikant höher.

Die Zeit bis zur Progression war auch, unabhängig von der Hauptlokalisation der Metastasen,

signifikant länger unter Letrozol. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei Patientinnen mit

ausschließlich Weichteil-Metastasen unter Letrozol bei 12,1 Monaten und unter Tamoxifen bei

6,4 Monaten und bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen unter Letrozol bei 8,3 Monaten

und unter Tamoxifen bei 4,6 Monaten.

Das Studiendesign sah zum Zeitpunkt einer erneuten Progression einen Wechsel auf die

jeweils andere

Therapie (Cross-over) oder

einen Studienabbruch vor. Ca. 50 %

aller

Patientinnen wechselten in den anderen Behandlungsarm. Dieser Cross-over-Prozess war

faktisch nach 36 Monaten abgeschlossen. Die mediane Dauer bis zum Cross-over betrug 17

Monate (von Letrozol auf Tamoxifen) bzw. 13 Monate (von Tamoxifen auf Letrozol).

mediane

Gesamtüberleben

First-Line-Therapie

beim

fortgeschrittenen

Mammakarzinom betrug unter Letrozol 34 Monate verglichen mit 30 Monaten unter Tamoxifen

(Log-Rank-Test

0,53,

nicht

signifikant).

Fehlen

eines

Vorteils

Gesamtüberleben unter Letrozol kann durch das Cross-over-Design der Studie erklärt werden.

Second-Line-Therapie

wurden

zwei

kontrollierte

klinische

Studien

durchgeführt,

zwei

Dosierungen

Letrozol

(0,5

Megestrolacetat

bzw.

Aminoglutethimid

postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener

Therapie mit Antiöstrogenen vergleichen.

Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression) war zwischen 2,5 mg

Letrozol und Megestrolacetat nicht signifikant verschieden (p = 0,07). Statistisch signifikante

Unterschiede wurden zu Gunsten von 2,5 mg Letrozol gegenüber Megestrolacetat bei der

Ansprechrate (24 % versus 16 %, p = 0,04) und bei der Zeit bis zum Therapieversagen (Time

to Treatment Failure) beobachtet (p = 0,04). Das Gesamtüberleben war zwischen diesen

beiden Therapiearmen nicht signifikant verschieden (p = 0,2).

In der zweiten Studie war die Ansprechrate zwischen 2,5 mg Letrozol und Aminoglutethimid

nicht signifikant verschieden (p = 0,06). 2,5 mg Letrozol war Aminoglutethimid statistisch

signifikant in der Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p = 0,008), der Zeit bis zum

Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0,003) und im Gesamtüberleben (p =

0,002) überlegen.

Brustkrebs bei Männern

Die Anwendung von Letrozol bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

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Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere

absolute

Bioverfügbarkeit

beträgt

99,9 %.

Gleichzeitige

Nahrungsaufnahme

verringert

geringfügig

Resorptionsgeschwindigkeit

(mediane

Einnahme

nüchternen

Magen 1 Stunde, bei Einnahme mit der Mahlzeit 2 Stunden; mittlere C

bei Einnahme auf

nüchternen Magen 12 ± 20,3 nmol/l, bei Einnahme mit der Mahlzeit 98,7 ± 18,6 nmol/l), doch

das Ausmaß der Resorption (AUC) änderte sich nicht. Die geringe Auswirkung auf die

Resorptionsgeschwindigkeit wird als klinisch nicht relevant erachtet. Letrozol kann daher vor,

mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Letrozol beträgt etwa 60 %, hauptsächlich an Albumin (55 %)

gebunden.

Konzentration

Letrozol

Erythrozyten

beträgt

etwa

Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2,5 mg

C-markiertem Letrozol entfielen etwa

82 % der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung

durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in großem Umfang auf die

Gewebe verteilt. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt im Steady state etwa 1,87 ± 0,47

l/kg.

Biotransformation

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich durch metabolische Clearance (Cl

= 2,1 l/h) mit

Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich

zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass die Cytochrom-P450-

Isoenzyme 3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für

die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten

Metaboliten

direkte

Ausscheidung

über

Niere

Fäzes

untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2,5 mg

markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88,2 ± 7,6 % der

Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9 % in den Fäzes aufgefunden. Mindestens 7 % der nach

bis zu 216 Stunden im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84,7 ± 7,8 % der Dosis) entfielen

auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9 % auf 2 nicht identifizierte Metaboliten

und 6 % auf unverändertes Letrozol.

Elimination

Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage. Bei

täglicher Verabreichung von 2,5 mg werden innerhalb von 2 - 6 Wochen Steady state-

Konzentrationen erreicht. Die Plasmakonzentrationen liegen im Steady state etwa 7-mal höher

als nach einer Einzeldosis von 2,5 mg und sind 1,5- bis 2-mal höher als die Werte, die aus

den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe

Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Einnahme von 2,5 mg verweist.

sich

Steady

state-Konzentrationen

Verlauf

Zeit

nicht

verändern,

kann

geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Kumulation von Letrozol kommt.

Linearität/Nicht-Linearität

Pharmakokinetik

Letrozol

nach

Gabe

oraler

Einzeldosen

10 mg

(Dosisbereich: 0,01 bis 30 mg) und nach Tagesdosen von bis zu 1,0 mg (Dosisbereich: 0,1 bis

5 mg) dosisproportional. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 30 mg wurde ein leicht

überproportionaler Anstieg des AUC-Werts beobachtet. Bei Tagesdosen von 2,5 und 5 mg

stiegen die AUC-Werte im Vergleich zur Tagesdosis von 1,0 mg um das ca. 3,8- bzw. 12-

Fache anstelle des 2,5- bzw. 5-Fachen an. Die empfohlene Dosis von 2,5 mg/Tag ist daher

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möglicherweise eine Grenzdosis, bei der erstmals eine Überproportionalität erkennbar wird,

während bei der Dosis von 5 mg/Tag der überproportionale Anstieg stärker ausgeprägt ist.

Der im Verhältnis zur Dosis überproportionale Anstieg ist wahrscheinlich auf eine Sättigung

metabolischen

Eliminationsprozesses

zurückzuführen.

Steady

state-Konzentrationen

wurden in allen untersuchten Dosierungsschemata (0,1 - 5,0 mg/Tag) nach 1 bis 2 Monaten

erreicht.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patientinnen

Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

Niereninsuffizienz

In einer Studie an 19 Freiwilligen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24-Stunden-Kreatinin-

Clearance 9 - 116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2,5 mg keine Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt. Zusätzlich zur obigen Studie zur Beurteilung des

Einflusses einer Niereninsuffizienz auf Letrozol wurde eine Kovarianzanalyse von Daten aus

zwei pivotalen Studien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt. Die kalkulierte

Kreatinin-Clearance (CL

) [Spanne in Studie AR/BC2: 19 bis 187 ml/min; Spanne in Studie

AR/BC3:

180 ml/min]

zeigte

keine

statistisch

signifikante

Assoziation

Talspiegeln von Letrozol im Steady state (C

). Ferner ergaben Daten aus den Studien

AR/BC2 und AR/BC3 bei sekundär metastasierten Mammakarzinom keine Hinweise auf eine

unerwünschte

Wirkung

Letrozol

oder

eine

Beeinträchtigung

Nierenfunktion. Daher ist bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (CL

≥ 10 ml/min) keine

Dosisanpassung

erforderlich.

Für

Patientinnen

schwerer

Niereninsuffizienz

<

10 ml/min) liegen wenig Informationen vor.

Leberinsuffizienz

einer

ähnlichen

Studie

Freiwilligen

unterschiedlicher

Leberfunktion

lagen

mittleren AUC-Werte bei Probanden mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um

höher

Gesunden;

blieben

jedoch

innerhalb

Bereichs,

Versuchspersonen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wird. Ein Vergleich der

Pharmakokinetik von Letrozol nach einmaliger oraler Gabe an 8 männliche Patienten mit

Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) mit derjenigen bei gesunden

Freiwilligen (n = 8) ergab eine Zunahme der AUC und Halbwertszeit um 95 % bzw. 187 %.

Daher sollte Letrozol Heumann bei Patientinnen mit schweren Leberfunktionsstörungen mit

Vorsicht und nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung für die einzelne Patientin angewendet

werden.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an den üblichen Tierarten wurden keine

Hinweise auf lokale Unverträglichkeit, systemische Toxizität oder Organtoxizität festgestellt.

Letrozol zeigte an Nagetieren, die bis zu 2.000 mg/kg Körpergewicht (KG) erhielten, eine

geringgradige akute Toxizität. In einer Dosierung von 100 mg/kg KG erzeugte Letrozol bei

Hunden Zeichen einer mittelstarken Toxizität.

Die wichtigsten Befunde, die in Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden mit wiederholter

Verabreichung

während

Monaten

festgestellt

wurden,

konnten

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pharmakologischen Wirkung der Substanz zugeschrieben werden. Die Dosierung, bei der

keine unerwünschten Effekte zu sehen waren, betrug bei beiden Tierarten 0,3 mg/kg KG.

Bei weiblichen Ratten kam es nach oraler Verabreichung von Letrozol zu einer Verminderung

Paarungs-

Trächtigkeitsraten

vermehrten

Verlusten

Präimplantationsstadium.

Weder

In-vitro-

noch

In-vivo-Mutagenitätsprüfungen

Letrozol

ergaben

Hinweise

Genotoxizität.

An männlichen Ratten wurden in einer Kanzerogenitätsstudie über 104 Wochen keine mit der

Behandlung in Beziehung stehenden Tumoren festgestellt. Mit allen Dosierungen von Letrozol

wurde bei weiblichen Ratten eine reduzierte Inzidenz benigner und maligner Mammatumoren

gefunden.

In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei männlichen Mäusen

keine behandlungsbedingten Tumore festgestellt. Bei weiblichen Mäusen wurde unter Letrozol

in allen untersuchten Dosierungen ein dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von gutartigen

Granulosa-Thekazelltumoren des Ovars beobachtet. Man nahm an, dass diese Tumore mit

pharmakologischen

Hemmung

Östrogensynthese

assoziiert

waren

möglicherweise durch einen Anstieg des LH aufgrund der Abnahme des zirkulierenden

Östrogens verursacht wurden.

Letrozol war bei trächtigen Ratten und Kaninchen nach oraler Gabe klinisch relevanter

Dosierungen embryotoxisch und fetotoxisch. In Ratten mit lebenden Feten gab es eine

Zunahme

fetaler

Missbildungen

einschließlich

Missbildungen

Schädel

Wirbelsäule. Beim Kaninchen wurde keine Zunahme fetaler Missbildungen beobachtet. Es ist

nicht

bekannt,

sich

dabei

indirekte

Folgen

pharmakologischen

Wirkung

(Hemmung der Östrogen-Biosynthese) oder um direkte Effekte des Wirkstoffs handelt (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.6).

Die präklinischen Beobachtungen beschränken sich auf solche, die sich auf die anerkannte

pharmakologische

Wirkung

zurückführen

lassen.

Dies

Einzige,

Tierversuchen zur Unbedenklichkeit der Substanz beim Gebrauch am Menschen abgeleitet

werden kann.

6.

Pharmazeutische Angaben

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Hypromellose

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Talkum

Baumwollsamenöl

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Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung

Packungsgrößen:

(als

Einzelpackung

oder

Bündelpackung

bestehend

Filmtabletten) oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht

verwendetes

Arzneimittel

oder

Abfallmaterial

entsprechend

nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

Inhaber der Zulassung

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

E-Mail: info@heumann.de

Mitvertrieb:

Heunet Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

8.

Zulassungsnummer

73223.00.00

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9.

Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Dezember 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Januar 2014

10.

Stand der Information

08/2019

11.

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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