Lescol Kapseln

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

24-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
fluvastatinum
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
C10AA04
INN (Internationale Bezeichnung):
fluvastatinum
Darreichungsform:
Kapseln
Zusammensetzung:
fluvastatinum 40 mg zu fluvastatinum natricum, excipiens für die Kapsel.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Reduktion der Serumcholesterinkonzentration, primäre gemischte Dyslipidämie
Zulassungsnummer:
52370
Berechtigungsdatum:
1993-12-30

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Lescol®

Was ist Lescol und wann wird es angewendet?

Erwachsene und Kinder ab 9 Jahren

Lescol ist ein Arzneimittel zur Behandlung von erhöhten Blutfettspiegeln (Hyperlipidämien). Seine

Wirkung besteht darin, die Cholesterinentstehung im Körper zu vermindern. Bei einer Behandlung

mit Lescol werden dadurch einerseits die Cholesterinspiegel im Blut auf normale Werte

zurückgeführt und anderseits die Blutspiegel der Triglyceride – ebenfalls eine bedeutende

Blutfettkomponente – gesenkt.

Zur Anwendung bei Kindern siehe «Wann ist bei der Einnahme von Lescol Vorsicht geboten?».

Erwachsene

Lescol verzögert auch das Fortschreiten einer Arterienverkalkung am Herz, die eine Verdickung und

Verhärtung der Herzkranzarterie mit eventuellem Verschluss verursacht.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Lescol auch verschreiben zur Vorbeugung eines erneuten

Verschlusses der Herzgefässe bei Patientinnen und Patienten, die noch an einer Herzerkrankung

leiden, nachdem sie sich bereits einer Herzkatheterisierung (Ballondilatation, Stent) unterzogen

haben.

Es darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Vor dem Beginn einer Behandlung mit Lescol muss eine cholesterinsenkende Diät durchgeführt und

vorhandenes Übergewicht beseitigt werden. Die fett- und cholesterinarme Diät muss ebenfalls

während der Behandlung fortgesetzt werden. Ihr Arzt wird Sie über eine geeignete Diät für ihr Kind

informieren.

Wann darf Lescol nicht eingenommen werden?

Lescol darf nicht angewendet werden im Falle einer Überempfindlichkeit gegen einen in den

Kapseln oder Tabletten enthaltenen Inhaltsstoff, bei Patientinnen und Patienten, die an einer

Lebererkrankung in der aktiven Phase leiden sowie im Falle einer ungeklärten und anhaltenden

Erhöhung der Blutwerte der Leberenzyme.

Lescol darf auch während Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter,

ausser wenn sie ein zuverlässiges empfängnisverhütendes Mittel gebrauchen, nicht angewendet

werden.

Wann ist bei der Einnahme von Lescol Vorsicht geboten?

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit Werkzeuge und Maschinen zu

bedienen und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen.

Vor und während der Behandlung mit Lescol, sowie nach Dosiserhöhungen oder Überdosierungen

wird der Arzt oder die Ärztin regelmässig Laboranalysen vornehmen. Er/sie wird die Behandlung

unterbrechen, falls sich eine Erhöhung gewisser Leberwerte bei einer Analyse herausstellt.

Lescol muss bei Patientinnen und Patienten mit übermässigem Alkoholkonsum oder früheren

schweren Leberbeschwerden mit Vorsicht eingesetzt werden.

Wenn Sie an einer Krankheit der Nieren oder Schilddrüsen, an Hypotonie, einer unkontrollierten

Epilepsie oder an schwerwiegenden metabolischen, endokrinen oder elektrolytischen Störungen

leiden, kürzlich ein Trauma erlitten oder sich einem grossen operativen Eingriff unterzogen haben,

sollten Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin informieren. Falls Sie oder jemand in Ihrer Familie an einer

Muskelerkrankung litten oder leiden, und/oder Sie während der Behandlung mit Lescol oder mit

einem anderen blutfettsenkenden Arzneimittel Muskelbeschwerden haben bzw. hatten, informieren

Sie bitte sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Cholesterinsenkende Arzneimittel (wie Statine) haben Einfluss auf den Zuckermetabolismus.

Während der Behandlung mit Lescol/-mite/-Retard sollte deshalb Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

informiert werden, wenn

·Sie selbst und/oder jemand in Ihrer Familie Diabetes hat,

·übermässiger Durst, starker Harndrang, erhöhter Appetit mit Gewichtsverlust und Müdigkeit

auftreten. Diese Symptome könnten ein Zeichen von erhöhten Blutzuckerwerten sein.

Wenn unter der Behandlung mit Lescol/-mite/-Retard Symptome wie Übelkeit, Erbrechen,

Appetitverlust, Gelbfärbung der Augen oder der Haut, Verwirrtheit, Euphorie oder Depression,

geistige Verlangsamung, undeutliche Sprache, Schlafstörungen, Zittern oder leichte Blutergüsse oder

Blutungen auftreten, könnten diese auf ein Leberversagen hinweisen. In solchen Fällen kontaktieren

Sie bitte sofort einen Arzt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben,

·Arzneimittel wie z.B. Fibrate, andere Mittel zur Senkung erhöhter Blutfettspiegel (Gemfibrozil),

gewisse Arzneimittel gegen Pilz-infektionen oder zur Hemmung der Blutgerinnung

(«Blutverdünner», z.B. Clopidogrel), Glibenclamid (Mittel gegen Diabetes) oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Lescol soll bei Knaben unter 9 Jahren und bei Mädchen, bei welchen die Menstruation noch nicht

eingesetzt hat, nicht angewendet werden, da noch keine Erfahrungen über die Behandlung bei diesen

Patientinnen und Patienten vorliegen.

Darf Lescol während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Lescol darf während Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden. Frauen im

gebärfähigen Alter dürfen Lescol nur einnehmen, wenn sie eine zuverlässige Empfängnisverhütung

anwenden. Wenn es trotzdem zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung sofort

unterbrochen und der Arzt oder die Ärztin darüber informiert werden.

Wie verwenden Sie Lescol?

Falls vom Arzt oder der Ärztin nicht anders verordnet, beträgt die Dosis unabhängig vom Alter

20 mg oder 40 mg oder 80 mg pro Tag (d.h.: 1 Kapsel Lescol mite oder Lescol zu 40 mg oder 1

Retardtablette Lescol Retard zu 80 mg). Lescol/-mite sollen am Abend oder vor dem Schlafengehen

eingenommen werden. Lescol Retard kann zu jeder Tageszeit eingenommen werden.

Sowohl Lescol/-mite Kapseln als auch Lescol Retard Tabletten werden als Ganzes mit einem Glas

Wasser geschluckt. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Wenn Lescol mit anderen Arzneimitteln, die Gallensäure binden, verschrieben wird, dann sollte

Lescol mindestens 4 Stunden nach der Einnahme des anderen Arzneimittels eingenommen werden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Lescol haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Lescol auftreten:

Häufig verursacht Lescol Völlegefühl oder Sodbrennen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung,

Durchfall, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, sowie erhöhte

Kreatinphosphokinase- und Transaminasewerte im Blut. Selten können diffuse Muskelschmerzen,

Überempfindlichkeit der Muskeln oder Muskelschwäche zum Teil verbunden mit Fieber und

Krankheitsgefühl auftreten. Wenn Sie solche Symptome bemerken, melden Sie sich umgehend bei

Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin. Es könnte sich dabei um Frühsymptome eines schweren

Muskelabbaus, einer äusserst schwerwiegenden Nebenwirkung handeln, welcher vermieden werden

kann, wenn Ihr Arzt oder Ihre Ärztin die Behandlung mit Lescol so rasch als möglich abbricht.

In seltenen Fällen kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hautauschlag, Juckreiz und

Schwellung des Gesichtes, der Augenlider und Lippen kommen, sehr selten zu schweren Reaktionen

mit Symptomen wie Atemnot und Blutdruckabfall. Im Weiteren können fleckige Hautrötungen

hauptsächlich im Gesicht, zusammen mit ungewohnter Müdigkeit, Fieber, Übelkeit und

Appetitlosigkeit (Lupus erythematodes), als auch Gelbfärbung der Haut und der Augen, und

Dunkelfärbung des Urins (Hepatitis) auftreten. Sehr selten verursacht Lescol Sensibilitätsstörungen

(Polyneuropathie: Kribbeln, Schmerzen, Taubheitsgefühl in Händen und Füssen) oder sehr starke

Oberbauchschmerzen (Zeichen einer Bauchspeicheldrüsenentzündung) auftreten.

In isolierten Fällen kann es zu Beschwerden der Achillessehne, eventuell verbunden mit

Achillessehnenriss kommen.

Teilen Sie Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin mit, wenn Sie während der Behandlung mit Lescol eines der

genannten Symptome oder andere Probleme bemerken.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Lescol und Lescol mite

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel soll nicht über 25°C aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Lescol Retard

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel soll nicht über 30°C aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Lescol enthalten?

Wirkstoff: Fluvastatin als Fluvastatin-Natrium.

Lescol Kapseln zu 40 mg.

Lescol mite Kapseln zu 20 mg.

Lescol Retard Retardtabletten zu 80 mg.

Hilfsstoffe: für die Herstellung von Kapseln resp. Retardtabletten.

Zulassungsnummer

52370, 55489 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Lescol? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Lescol zu 40 mg: 28 oder 98 Kapseln.

Lescol mite zu 20 mg: 28 oder 98 Kapseln.

Lescol Retard zu 80 mg: 28 oder 98 Retardtabletten.

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im Oktober 2012 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Lescol®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Fluvastatinum ut Fluvastatinum natricum.

Hilfsstoffe:

Kapseln: Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lescol: Kapseln zu 40 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dyslipidämie

Erwachsene:

Reduktion von erhöhten Werten an totalem Cholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B,

Triglyceriden sowie Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Erwachsenen mit primärer

Hypercholesterinämie und primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIa und IIb), die auf

eine Diät nicht genügend ansprechen.

Kinder und Jugendliche:

Reduktion von erhöhten Werten an totalem Cholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B,

Triglyceriden sowie Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Knaben (9-16 Jahre) sowie

postmenarchalen Mädchen (10-16 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die auf

eine Diät nicht genügend ansprechen.

Andere Indikationen:

Bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit zur Reduktion des Risikos einer erneuten koronaren

Revaskularisationsmassnahme.

Dosierung/Anwendung

Lescol Kapseln werden abends oder vor dem Schlafengehen eingenommen. Lescol muss als ganze

Kapsel mit einem Glas Wasser eingenommen werden, wobei die Einnahme unabhängig von den

Mahlzeiten erfolgen kann.

Übliche Dosierungsempfehlungen

Erwachsene

Vor der Behandlung mit Lescol sollen die Patienten einer cholesterinsenkenden Diät unterzogen

werden, welche während der Behandlung weiterzuführen ist.

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg oder 40 mg oder 80 mg. 1 Kapsel Lescol entspricht der

40 mg Tagesdosis. Für die 20 mg oder 80 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat

ausgewichen werden. Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und

dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit beträgt die angemessene Tagesdosis nach perkutaner

koronarer Intervention 80 mg.

Bei einer gegebenen Dosis wird der maximale Effekt der Lipidsenkung innerhalb von 4 Wochen

erreicht. Die Dosis sollte dem Ansprechen des Patienten angepasst und Dosierungsanpassungen alle

4 oder mehr Wochen vorgenommen werden. Wird Lescol über längere Zeit verabreicht, so bleibt

sein therapeutischer Effekt erhalten.

Lescol erbringt seine therapeutische Wirkung als Monotherapie.

Man verfügt über Studien, welche die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin in

Kombination mit Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten zeigen (s. «Interaktionen»). Es ist

jedoch eine spezielle Überwachung der Patienten bezüglich Myopathie erforderlich.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Knaben (9-16 Jahre)

Postmenarchale Mädchen (10-16 Jahre)

Vor der Behandlung mit Lescol sollen die Patienten während 6 Monaten einer cholesterinsenkenden

Diät unterzogen werden, welche während der Behandlung weiterzuführen ist.

Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden

Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangstagesdosis von 20 mg

verabreicht. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg, 40 mg oder 80 mg. 1 Kapsel Lescol

entspricht der 40 mg Tagesdosis. Für die 20 mg oder 80 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes

Präparat ausgewichen werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin und Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten

wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Niereninsuffizienz

Fluvastatin wird fast ausschliesslich über die Leber ausgeschieden; nur etwa 6% einer verabreichten

Dosis finden sich im Urin. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin verändert sich weder bei milder

noch bei schwerer Niereninsuffizienz, weshalb bei diesen Patienten keine Dosisanpassung notwendig

ist.

Eingeschränkte Leberfunktion

Lescol ist bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen oder ungeklärter, persistierender Erhöhung

der Serumtransaminasen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

In den klinischen Studien wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lescol sowohl bei Patienten

über, als auch unter 65 Jahren bestätigt. Dabei sprachen ältere Patienten (>65 Jahre) trendweise

besser auf die Behandlung an, ohne dass sich jedoch die Verträglichkeit verminderte. Es besteht

daher keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluvastatin oder einem der Hilfsstoffe.

Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte, persistierende Erhöhung der Serumtransaminasen (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktion

In der Post-marketing Phase wurde von tödlichen und nicht-tödlichen Fällen von Leberversagen

während der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Lescol, berichtet. Patienten sollten darauf

hingewiesen werden, mögliche Anzeichen und Symptome von Leberversagen (z.B. Übelkeit,

Erbrechen, Appetitverlust, Gelbsucht, beeinträchtigte Hirnfunktion, leichte Blutergüsse oder

Blutungen), sofort zu melden. Ein Behandlungsabbruch ist in Betracht zu ziehen.

Wie mit anderen Lipidsenkern ist bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung und 12 Wochen

nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung, sowie danach in periodischen Abständen eine

Bestimmung der Leberfunktion empfohlen. Sollte eine Erhöhung der Aspartataminotransferase oder

der Alaninaminotransferase das Dreifache der oberen Normgrenze übersteigen und persistieren, soll

das Arzneimittel abgesetzt werden. In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise

medikamentös bedingte Hepatitis beobachtet.

Vorsicht ist angezeigt, wenn Fluvastatin bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung

oder hohem Alkoholkonsum verwendet wird.

Skelettmuskulatur

Unter Fluvastatin sind Myopathie nur selten, Myositis und Rhabdomyolyse sehr selten beobachtet

worden.

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Fluvastatin dürfen nicht zusammen mit systemischen

Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die

systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (s. «Interaktionen»).

Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen

Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend

ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder –empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich

ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und

unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit diffusen Myalgien unbekannter Genese, muskulärer Überempfindlichkeit,

Muskelschwäche und/oder deutlicher Erhöhung der Kreatinkinase-Werte (CK) muss das Vorliegen

einer Myopathie, einer Myositis oder einer Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden. Die

Patienten sollten daher angewiesen werden, unerklärliche Muskelbeschwerden, muskuläre

Überempfindlichkeit oder Muskelschwäche unverzüglich mitzuteilen, insbesondere wenn diese

Symptome von Krankheitsgefühl oder Fieber begleitet sind.

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine

immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune- mediated necrotizing myopathy; IMNM)

berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale

Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit

Statinen fortbestehen.

Messung des Kreatinkinase-Spiegels:

Kreatinkinase sollte nicht nach einer körperlichen Anstrengung oder beim Vorliegen irgendeiner

anderen möglichen Ursache erhöhter Kreatinkinase-Spiegel gemessen werden, da dadurch die

Interpretation der Werte erschwert würde.

Vor der Behandlung:

Wie für alle anderen Statine, sollten Ärzte bei Patienten mit Neigung zu einer Rhabdomyolyse und

ihren Folgebeschwerden Fluvastatin nur mit Vorsicht verschreiben. In den folgenden Situationen

sollte der Kreatinkinase-Spiegel bestimmt werden, bevor eine Behandlung mit einem Statin initiiert

wird:

·Beeinträchtigte Nierenfunktion,

·Hypothyreose,

·Persönliche oder familiäre Krankengeschichte mit erblichen Muskelstörungen,

·Anamnese von Muskeltoxizität durch Statine oder Fibrate,

·Alkoholabusus,

·Sepsis,

·Hypotonie,

·Trauma,

·Grosse operative Eingriffe,

·Schwerwiegende metabolische, endokrine oder elektrolytische Störungen,

·Unkontrollierte Epilepsie,

·Bei älteren Patienten (>70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Bestimmung in Betracht

gezogen werden, angesichts eines möglichen Vorliegens prädisponierender Faktoren für eine

Rhabdomyolyse.

In solchen Situationen sollte das Behandlungsrisiko gegenüber dem möglichen therapeutischen

Nutzen abgewogen werden. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels signifikant erhöht (>5× ULN), sollten die Werte zur

Bestätigung 5 bis 7 Tage später erneut gemessen werden.

Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels dann immer noch signifikant erhöht (>5× ULN), ist

von einer Behandlung mit einem Statin abzusehen.

Während der Behandlung

Wenn bei Patienten, die mit Fluvastatin behandelt werden, Muskelschmerzen, -schwäche oder

-krämpfe auftreten, sollten deren Plasmakreatinkinase-Werte gemessen werden. Die Behandlung

sollte abgebrochen werden, falls diese Werte signifikant erhöht sind (>5× ULN).

Sind die Muskelsymptome schwerwiegend und verursachen tägliche Beschwerden, sollte, selbst bei

einem erhöhten Kreatinkinase-Wert von ≤5× ULN, ein Abbruch der Behandlung in Erwägung

gezogen werden.

Sollten dadurch die Symptome verschwinden und die Kreatinkinase-Spiegel auf Normalwerte

sinken, kann das Wiedereinsetzen einer Behandlung mit Fluvastatin oder einem anderen Statin mit

der tiefsten wirksamen Dosis und unter strikter Überwachung in Betracht gezogen werden.

Das Risiko einer Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmern des CYP 3A4-

Isoenzyms sowie mit Fibraten oder Ciclosporin kann erhöht sein.

Es wurde über ein erhöhtes Myopathie-Risiko bei Patienten, die gleichzeitig zur Behandlung mit

anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin), Fibrate,

Nikotinsäure, Erythromycin oder antifungale Azol-Derivate in Kombination mit Ciclosporin erhalten

haben, berichtet (s. «Interaktionen»). Über isolierte Fälle von Myopathie nach gleichzeitiger

Verabreichung von Fluvastatin und Ciclosporin, sowie von Fluvastatin und Colchicin wurde nach

Markteinführung berichtet. Fluvastatin sollte daher mit Vorsicht bei solchen Patienten eingesetzt

werden (s. «Interaktionen»).

Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und die antifungalen Azol-Derivate hemmen die Biosynthese

von Cholesterin auf verschiedenen Stufen. Bei Patienten, welche gleichzeitig Ciclosporin und

Fluvastatin erhalten und zusätzlich eine Behandlung mit einem Wirkstoff der Azol-Gruppe

benötigen, sollten die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht werden. Patienten mit gleichzeitiger

Pilzinfektion sollten vorzugsweise keine Präparate erhalten, welche mit Fluvastatin interagieren.

Diabetes Mellitus

Einige Anzeichen deuten darauf hin, dass die Substanzklasse der Statine den Glukosespiegel im Blut

erhöht und dass sich bei einigen Patienten mit hohem Risiko für zukünftigen Diabetes

Hyperglykämien entwickeln, bei denen eine Diabetesbehandlung angezeigt ist. Dieses Risiko wird

jedoch durch die Verringerung des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher

kein Grund für einen Abbruch der Statin-Therapie sein. Risikopatienten (Nüchternglukosewert 5,6

bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch

biochemisch entsprechend den nationalen Leitlinien überwacht werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Betreffend der Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit der seltenen Erkrankung «homozygote

familiäre Hypercholesterinämie» liegen keine Daten vor.

Pädiatrie

In klinischen Studien wurden 11 mit Lescol behandelte Patienten bis zu 5 Jahre beobachtet.

Fluvastatin wurde nur bei Knaben zwischen 9 und 16 Jahren und bei postmenarchalen Mädchen

zwischen 10 und 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht (s.

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Interaktionen

Basierend auf Resultaten von in vitro (Mibefradil) und in vivo (Itraconazol und Erythromycin)

Studien mit CYP3A4-Hemmern werden keine relevanten Arzneimittel-Interaktionen mit CYP3A4-

Hemmern erwartet, da CYP3A4 eine untergeordnete Rolle spielt beim Metabolismus von

Fluvastatin.

Ausserdem ist Fluvastatin weder ein Induktor noch ein Hemmer von CYP3A4. Deshalb sind keine

Arzneimittel-Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP3A4-Substraten zu erwarten.

Interaktionen mit Nahrung

Die Einnahme von Fluvastatin mit dem Nachtessen oder 4 Stunden nach dem Nachtessen hat keine

erkennbaren Unterschiede im lipidsenkenden Effekt zur Folge.

Aufgrund der minimalen Auswirkungen von CYP3A4 auf den Fluvastatin-Metabolismus ist eine

Interaktion mit Grapefruitsaft nicht zu erwarten.

Interaktionen mit Arzneimitteln

Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin

Fibrinsäurederivate (Fibrate) und Niacin (Nikotinsäure):

Die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure) hat

keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder die anderen

lipidsenkenden Substanzen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Lescol erhöht die Bioverfügbarkeit von

Fluvastatin um ca. 50%. Da ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet wurde bei Patienten, die

andere HMG-CoA-Reduktase Hemmer zusammen mit einer dieser Substanzen erhielten, sollten

diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Itraconazol und Erythromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit den potenten

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 Hemmern Itraconazol und Erythromycin (nur Einzeldosis untersucht)

hat minimale Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin. Aufgrund der minimalen

Auswirkungen dieses Enzyms auf den Fluvastatin-Metabolismus, ist nicht zu erwarten, dass andere

CYP3A4- Hemmer (z.B. Ketoconazol) die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin wesentlich beeinflussen.

Betreffend Ciclosporin, siehe unten.

Fluconazol: Die Verabreichung von Fluvastatin an gesunde Freiwillige, die mit Fluconazol (CYP

2C9 Hemmer) vorbehandelt waren, führte zu einem Anstieg der AUC und Cmax um ungefähr 84%

bzw. 44%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin und Fluconazol ist daher Vorsicht

angezeigt.

Ciclosporin: Studien mit nierentransplantierten Patienten zeigen auf, dass die Bioverfügbarkeit von

Fluvastatin (bis zu 40 mg/d) bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung bei guter

Verträglichkeit erhöht wird (AUC von Fluvastatin um 94% erhöht).

Die Resultate einer anderen Studie, bei der Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) an

nierentransplantierten Patienten bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung verabreicht

wurde, zeigten, dass die AUC und Cmax von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten bei

gesunden Probanden um das 2-fache erhöht war. Daher sollte diese Kombination mit Vorsicht

angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ionenaustauscherharze: Fluvastatin soll frühestens 4 Stunden nach Einnahme eines

Ionenaustauscherharzes (z.B. Colestyramin) gegeben werden, um Interaktionen zu vermeiden, bei

denen Fluvastatin an das Harz gebunden wird.

Rifampicin: Wenn Fluvastatin an gesunde Probanden verabreicht wurde, die mit Rifampicin

vorbehandelt waren, so führte dies zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um etwa

50%. Obwohl zur Zeit keine klinischen Hinweise vorliegen, dass sich bei Patienten unter

Rifampicin-Langzeitbehandlung (z.B. Tuberkulose-Behandlung) die lipidsenkende Wirkung von

Fluvastatin verändert, kann eine angemessene Anpassung der Fluvastatin-Dosierung gerechtfertigt

sein, um eine zufriedenstellende Reduktion der Lipidwerte zu erzielen.

Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer: Die gleichzeitige Gabe von

Fluvastatin und Cimetidin, Ranitidin oder Omeprazol hat eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit von

Fluvastatin zur Folge (AUC um 24-33% erhöht). Klinisch ist dies jedoch nicht von Bedeutung.

Interaktionsstudien mit anderen H2-Rezeptor-Antagonisten/Protonenpumpenblocker sind nicht

durchgeführt worden.

Phenytoin: Aufgrund des minimalen Effektes von Phenytoin auf die Fluvastatin-Pharmakokinetik ist

bei gleichzeitiger Verabreichung keine Dosisanpassung von Fluvastatin notwendig.

Herz-Kreislauf-Medikamente

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin mit Propranolol, Losartan, Clopidogrel, Digoxin

oder Amlodipin treten keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen auf. Basierend

auf den pharmakokinetischen Daten ist bei Verabreichung von Fluvastatin mit diesen Substanzen

weder ein Monitoring noch eine Dosierungsanpassung notwendig.

Auswirkung von Fluvastatin auf andere Arzneimittel

Ciclosporin: Fluvastatin Kapseln (40 mg Fluvastatin) und Fluvastatin Retardtabletten (80 mg

Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die

Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (s. auch «Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin».

Colchicin: Es gibt keine Daten zur pharmakokinetischen Interaktion zwischen Fluvastatin und

Colchicin. Es wurde jedoch über Myotoxizität einschliesslich Muskelschmerzen und –schwäche und

Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Verabreichung mit Colchicin berichtet.

Phenytoin: Die Grössenordnung der Veränderung in der Phenytoin-Pharmakokinetik bei

gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin ist relativ klein (im Steady state geschätzte Zunahme

der AUC um ca. 33%). Diese Zunahme könnte aber bei Patienten, die hohe Phenytoin-Spiegel zur

Anfallskontrolle benötigen, von klinischer Relevanz sein. Bei gleichzeitiger Verabreichung der

beiden Substanzen ist ausser in diesen Fällen eine Routineüberwachung des Phenytoin-

Plasmaspiegels ausreichend.

Warfarin und andere Coumarin-Derivate: Bei gesunden Freiwilligen bestand bei Verabreichung von

Fluvastatin und Warfarin als Einmaldosis kein Unterschied hinsichtlich Plasmaspiegel und

Prothrombinzeit, verglichen mit der alleinigen Gabe von Warfarin. Trotzdem wurde bei Patienten,

welche gleichzeitig Fluvastatin und Warfarin oder andere Coumarin-Derivate erhalten haben, sehr

selten über ein isoliertes Auftreten von Blutungen und/oder erhöhte Prothrombinzeiten berichtet. Bei

Patienten, die Warfarin oder andere Coumarin-Derivate erhalten, wird daher empfohlen, bei

Initiierung bzw. Beendung einer Fluvastatin-Behandlung, sowie bei einer Änderung der Dosierung

die Prothrombinzeiten zu überwachen. Es liegen keine Interaktionsstudien mit in der Schweiz

verwendeten Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon) vor.

Orale Antidiabetika: Bei Patienten, welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2)

Diabetes mellitus orale Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolbutamid) erhalten, führt die

gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin nicht zu einer signifikanten Veränderung in der

glykämischen Kontrolle.

Bei Patienten (n=32), welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes

mellitus Glibenclamid erhielten, stieg die Cmax, AUC und die t½ von Glibenclamid bei

gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin (2× täglich 40 mg während 14 Tagen) um ca. 50%,

69% resp. 121%. Glibenclamide (5 bis 20 mg täglich) erhöhte die mittlere Cmax und AUC von

Fluvastatin um 44% resp. 51%. In dieser Studie zeigten sich keine Veränderungen im Glukose-,

Insulin- und C-Peptid-Spiegel. Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid und

Fluvastatin sollten jedoch kontinuierlich überwacht werden, wenn die Fluvastatindosis auf 80 mg pro

Tag erhöht wird.

Clopidogrel: Fluvastatin hat die Anti-Plättchenaggregationswirkung von Clopidogrel nicht

beeinflusst. Daher kann Fluvastatin und Clopidogrel gleichzeitig verabreicht werden ohne

Dosisanpassungen.

Systemische Fusidinsäurepräparate: Die Kombination von Statinen, inkl. Fluvastatin mit

Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über

Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische

Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen

Fusidinsäuretherapie abzusetzen.

Die Behandlung mit Fluvastatin kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder

aufgenommen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Da HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Synthese von Cholesterin und möglicherweise von

biologisch wirksamen Cholesterinderivaten reduzieren, können sie für den Fötus oder Säugling

schädlich sein. Deshalb sind HMG-CoA-Reduktase-Hemmer während der Schwangerschaft, in der

Stillzeit und bei Frauen, bei denen kein wirksamer Kontrazeptionsschutz besteht, kontraindiziert.

Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss das Präparat abgesetzt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übertritt von Fluvastatin in die Muttermilch vor; deshalb sollte das

Präparat während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit

und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100),

«gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind leichte gastrointestinale

Beschwerden, Schlaflosigkeit und Kopfschmerzen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten: Thrombocytopenie.

Immunsystem

Sehr selten: anaphylaktische Reaktion.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel.

Sehr selten: Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie, auch bekannt im Zusammenhang mit

bestehenden Störungen des Lipidstoffwechsels, Polyneuropathie.

Gefässe

Sehr selten: Vaskulitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Sodbrennen, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhoe.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr selten: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Rash, Urtikaria.

Sehr selten: andere Hautreaktionen (z.B. Ekzem, Dermatitis, bullöses Exanthem), Gesichtsödem,

Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen.

Muskelskelettsystem (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Selten: Myalgie, Muskelschwäche, Myopathie.

Sehr selten: Myositis, Rhabdomyolyse, Lupus-ähnliches Syndrom.

Rhabdomyolyse ist eine potentiell lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung.

Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Kreatinphosphokinase- und Transaminasewerte im Blut

Weitere unerwünschte Wirkungen aus Spontanberichten und gemäss Literatur (Häufigkeit

unbekannt)

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Markteinführung mit Lescol aus

Spontanberichten und Literatur entnommen. Da diese Wirkungen freiwillig und von einer Population

unbestimmter Grösse gemeldet werden, können keine verlässlichen Angaben über deren Häufigkeit

gemacht werden (Häufigkeit unbekannt). Unerwünschte Wirkungen werden entsprechend der

Organsystem-Klassen im MedDRA aufgeführt. In der jeweiligen Organsystem-Klasse werden sie

entsprechend ihres Schweregrads aufgelistet.

Leber und Galle

Leberversagen.

Reproduktionssystem und Brust

Erektionsstörung.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebes- und Knochenerkrankungen

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

In zwei klinischen Studien war das Sicherheitsprofil von Fluvastatin bei Kindern und Jugendlichen

mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie ähnlich demjenigen bei Erwachsenen. In beiden

klinischen Studien verzeichneten alle Kinder und Jugendliche im weiteren Verlauf normales

Wachstum und sexuelle Reifung.

Laborwerte: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit

biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen

Anzahl der Patienten (1-2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das

Dreifache der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf

mehr als das Fünffache der oberen Normgrenze wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten

beobachtet (0.3–1.0%).

Überdosierung

In einer placebokontrollierten Studie mit 40 Hypercholesterinämie-Patienten wurden Dosen von bis

zu 320 mg/d (n= 7 pro Dosisgruppe), verabreicht als Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin),

während 2 Wochen, gut toleriert.

Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Überdosierung

gemacht werden. Sollte eine Überdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die

notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen. Leberfunktionstests sollten

durchgeführt werden und die Serumkreatinkinase-Werte überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA04

Wirkungsmechanismus

Fluvastatin ist eine vollsynthetische, cholesterinsenkende Substanz, welche die HMG-CoA-

Reduktase kompetitiv hemmt. Diese katalysiert die Bildung von Mevalonsäure - einem Vorläufer der

Sterole, zu denen auch das Cholesterin gehört - aus HMG-CoA.

Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus und liegt als Razemat vor, welches

hauptsächlich aus 2 Erythro-Enantiomeren besteht, wobei nur eines davon für die pharmakologische

Wirkung verantwortlich ist. Die Hemmung der Cholesterinbiosynthese vermindert die Cholesterin-

Konzentration in den Leberzellen. Dadurch wird die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und

die Aufnahme von LDL-Partikeln erhöht. Diese Mechanismen bewirken schliesslich eine Reduktion

der Cholesterin-Konzentration im Plasma.

Pharmakodynamik

Fluvastatin reduziert in Patienten mit Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie das

Gesamt-Cholesterin (total-C), das LDL-Cholesterin (LDL-C), das Apolipoprotein B (apo-B) sowie

die Triglyceride (TG) und erhöht das HDL-Cholesterin (HDL-C). Die therapeutische Wirkung wird

innerhalb von 2 Wochen und die maximale Wirkung innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn

erreicht. Die Wirkung bleibt während der chronischen Behandlung erhalten.

Klinische Wirksamkeit

In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten

(primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin

Retardtabletten (80 mg/d) und Fluvastatin Kapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg

b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin

Kapseln 1× täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Retardtabletten (mittlere

LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.

Tabelle 1: Ansprechraten in % LDL-C Reduktion nach 4 Wochen (gepoolte Daten aus den 3

Vergleichsstudien)

% Ansprechrate

≥15% ≥30% ≥35% ≥40%

Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d)

84.8

39.0

19.7

Fluvastatin Retardtabletten (80 mg,

1×/d)

95.9

73.5

58.0

40.2

In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin Kapseln, wie auch

Fluvastatin Retardtabletten total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer

dosis-geordneten Weise erhöht (s. Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen (alle Patienten)

Medikament

total-C LDL-C HDL-C

HDL-C

(baseline

≤35 mg/dl)

apo-B TG*

Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d)

-17% -25%

+10%

-18% -12%

Fluvastatin Retardtabletten (80 mg,

1×/d)

-23% -34%

+14%

-26% -19%

* median percent change

Von den 857 randomisierten Fluvastatin Retardtabletten Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit

primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) definiert als Ausgangswerten von ≥200

mg/dl, eine mediane Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Fluvastatin Retardtabletten

bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei

Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (d.h. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer

durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-

C, LDL-C und apo-B erzielt (s. Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden

aus diesen Studien ausgeschlossen).

Tabelle 3: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen (Primäre gemischte

Dyslipidämie)

Medikament

total-C LDL-C HDL-C apo-B TG*

Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d)

−17% −23% +7%

−17% −18%

Fluvastatin Retardtabletten (80 mg,

1×/d)

−24% −33% +13%

−24% −25%

* median percent change

In der «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» wurden mittels quantitativer

Koronarangiographie die Auswirkungen von Fluvastatin auf die Koronarsklerose bei männlichen und

weiblichen Patienten (35-75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie (LDL-C zu

Studienbeginn: 115-190 mg/dl bzw. 3.0-4.9 mmol/l) und koronarer Herzkrankheit untersucht. In

dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 429 Patienten

zusätzlich zu konventionellen Massnahmen mit 2× täglich 20 mg Fluvastatin oder mit Placebo

behandelt. Die Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2.5 Jahren ausgewertet.

Fluvastatin verlangsamte signifikant die Progression koronarer atherosklerotischer Läsionen

gemessen als Veränderung des minimalen Lumendurchmessers pro Patient (MLD, primäres

Zielkriterium), als prozentualer Stenosedurchmesser oder als Bildung neuer Läsionen.

In der Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) wurde der Effekt von Fluvastatin auf

schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) bei männlichen und weiblichen

Patienten (18-80 jährig) mit koronarer Herzkrankheit und einem grossen Spektrum von Cholesterin-

Spiegeln (Grundwerte-Gesamtcholesterin: 3.5–7.0 mmol/l) untersucht. In dieser randomisierten,

doppelblinden und plazebokontrollierten Studie reduzierte Fluvastatin (n= 542), in einer Tagesdosis

von 80 mg über 4 Jahre, das Risiko einer erneuten Revaskularisationsmassnahme bei

Koronarpatienten im Vergleich zu Plazebo (n= 425) signifikant (p= 0.045). Die vorteilhafte Wirkung

war besonders ausgeprägt bei Diabetikern und bei Patienten mit Mehrgefässerkrankung. Die

Behandlung mit Fluvastatin bewirkte keine Risikoreduktion für Herztod und/oder Myokardinfarkt (p

= 0.958).

Kinder und Jugendliche

In zwei offenen Dosistitrationsstudien (ZA01 und 2301) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von

Fluvastatin 20 bis 80 mg je über 2 Jahre bei insgesamt 113 Kindern und Jugendlichen mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht.

Die Studien schlossen Knaben im Alter zwischen 9 und 12 Jahren (ZA01) bzw. Knaben und

postmenarchale Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren (2301) ein, bei denen die Diagnose einer

heterozygoten familiären Hypercholesterinämie gestellt worden war. Diese war wie folgt definiert:

·LDL-C Spiegel ≥190 mg/dl (4.9 mmol/l),

·oder LDL-C Spiegel ≥160 mg/dl (4.1 mmol/l) und ein oder mehrere Risikofaktoren (positive

Familienanamnese für eine frühzeitige koronare Herzerkrankung (KHK), Raucher, Hypertonie,

High-density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) nachweislich <35 mg/dl, Diabetes mellitus),

·oder nachgewiesener LDL-C Rezeptor-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Defekt und LDL-C Spiegel

>160 mg/dl (4.1 mmol/l) mit Serumtriglyzeridspiegeln bis zu 600 mg/dl.

Die Hauptausschlusskriterien waren: Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie;

sekundäre Formen der Dyslipoproteinämie; Serumtriglyzeridspiegel >600 mg/dl; ALAT, ASAT oder

Kreatininspiegel >1.5× ULN (obere Normgrenze); Serum-CK oder Serum-TSH >2× ULN;

Körpermassindex (BMI) >30 kg/m2.

Die Anfangsdosis für Fluvastatin lag bei 20 mg für die erste Woche, die (in 6-wöchigen Intervallen)

auf 40 mg und dann auf 80 mg (zweimal 40 mg Kapseln oder 80 mg Tablette mit verlängerter

Wirkstofffreisetzung) auftitriert wurden, wenn die LDL-C-Spiegel >3.2 mmol/l bzw. 3.4 mmol/l

betrugen.

Fluvastatin senkte die Plasmaspiegel des Gesamt-C, LDL-C, Triglyzeriden (TG) und Apo B

signifikant und erhöhte das HDL-C während der 2-jährigen Nachbeobachtungsperiode (siehe Tabelle

Tabelle 4: Lipidsenkende Wirkung von Fluvastatin bei Kindern und

Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Studie ZA 01 (präpubertäre

Knaben)

Baseline

(mmol/l)

n=29

Monat 24

(mmol/l)

n=27

Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit

Studienbeginn (baseline)

(95% KI)

n=27

LDL-Cholesterin [Mittelwert

(SD)]

5.8 (1.4)

4.2 (1.5)

-27.0%

( -34.7%, -19.4%)

Gesamtcholesterin

[Mittelwert (SD)]

7.7 (1.4)

5.9 (1.5)

-21.1%

( -26.8%, -15.4%)

HDL-Cholesterin

[Mittelwert (SD)]

1.4 (0.3)

1.4 (0.4)

1.3%

( -8.0%, 10.7%)

Triglyzeride [Median

(Varianzbereich)]

0.8 (0.4-2.5)

0.7 (0.4-2.8)

-7.0%

(-22.1%, 8.0%)

Studie 2301 (präpubertär,

pubertär und postpubertär)

Baseline

(mmol/l)

n=84

Monat 24

(mmol/l)

n=84

Mittlere prozentuale (%) Veränderung

seit Studienbeginn (baseline)

(95% KI)

n=84

LDL-Cholesterin [Mittelwert

(SD)]

6.0 (1.27)

4.1 (1.14)

-30.5%

( -34.8%, -26.2%)

Gesamtcholesterin [Mittelwert

(SD)]

7.7 (1.33)

5.8 (1.16)

-23.6%

( -27.2%, -19.9%)

HDL-Cholesterin [Mittelwert

(SD)]

1.2 (0.23)

1.3 (0.23)

5.0%

( 1.6%, 8.5%)

Triglyzeride [Median

(Varianzbereich)]

0.93 (0.5-

3.0)

0.84 (0.4-

2.4)

-5.2%

( -13.2%, 2.7%)

In beiden Studien verzeichneten alle Patienten im weiteren Verlauf normales Wachstum und sexuelle

Reifung. Fluvastatin wurde nicht bei Kindern unter 9 Jahren untersucht.

Diese Studien erlaubten keine Rückschlüsse auf kardiovaskuläre Behandlungserfolge einer frühzeitig

eingeleiteten Statintherapie bei Kindern.

Pharmakokinetik

Absorption

Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und

vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin Retardtabletten, ist die

Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Fluvastatin Retardtabletten ca. 3

Stunden, tmax von Fluvastatin Kapseln ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer

(mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird

der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Fluvastatin Kapsel zu 20 bzw. 40 mg wird

die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen

Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.

Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4

Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Kapseln zu

20 mg bzw. 40 mg, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer

fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von

Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Fluvastatin à

40 mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass

Effekt).

AUC und Cmax sind nach Einnahme von Fluvastatin Retardtabletten im Vergleich zu Fluvastatin

Kapseln (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich

reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Retardtabletten (80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen

von Fluvastatin Kapseln (2 Kapseln à 40 mg).

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/f) beträgt 330 l. Im Plasma ist die Substanz zu mehr als

98% an Proteine gebunden, und dies wird weder durch die Fluvastatin-Konzentration noch durch

Warfarin, Salicylsäure oder Glibenclamid beeinflusst.

Metabolismus

Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus; dort finden auch die wichtigsten

Metabolisierungsschritte statt. Im Blut zirkulieren im wesentlichen die aktive Substanz und der

pharmakologisch inaktive Metabolit N-Desisopropylpropionsäure. Die hydroxylierten Metaboliten

sind zwar pharmakologisch aktiv, zirkulieren jedoch nicht im Blut.

Es existieren mehrere, alternative Cytochrom P450 (CYP450) Abbauwege, deswegen reagiert der

Metabolismus von Fluvastatin relativ unempfindlich auf eine CYP450-Hemmung, welche der

Hauptgrund vieler unerwünschter Arzneimittelinteraktionen ist.

Das hemmende Potential von Fluvastatin auf die bekannten CYP-Isoenzyme wurde in mehreren

detaillierten in vitro Studien untersucht. Dabei hat sich gezeigt, dass Fluvastatin ein starker Hemmer

von CYP2C9 ist, dadurch den Metabolismus von Substanzen beeinflusst, welche durch das CYP2C9

metabolisiert werden. Trotz des aufgrund dieser Untersuchungen bestehenden Potentials für

kompetitive Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP2C9-Substraten wie Diclofenac, Phenytoin,

Tolbutamid und Warfarin, ist die Interaktion aufgrund klinischer Daten unwahrscheinlich (s.

«Interaktionen»).

Da das CYP3A4-Enzym eine geringe Bedeutung spielt beim Fluvastatin-Metabolismus, sollten

CYP3A4-Hemmer den Fluvastatin-Metabolismus insgesamt nicht beeinflussen.

Desgleichen sollten CYP3A4-Substrate durch Fluvastatin nicht beeinflusst werden, da Fluvastatin

weder als Induktor noch als Hemmer von CYP3A4 bekannt ist (IC 50>100 μM).

Elimination

Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces

93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen

Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1.8 ±

0.8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine

Kumulation nach Gabe von 80 mg/d. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale

Halbwertszeit 2.3±0.9 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Da Fluvastatin überwiegend über die Galle ausgeschieden wird und einem ausgeprägten

präsystemischen Metabolismus unterliegt, ist nicht auszuschliessen, dass die Substanz bei Patienten

mit Leberinsuffizienz kumulieren kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin sind normalerweise vom Alter und vom Geschlecht

unabhängig. Trotzdem wurde bei Frauen und älteren Leuten ein Trend zu verstärktem Ansprechen

beobachtet.

Präklinische Daten

Kanzerogenität

Bei Fluvastatin-Plasmaspiegeln, die etwa um das 9-, 13-, und 26- bzw. 35-fache höher waren als

beim Menschen nach einer oralen Gabe von 40 mg, traten bei Ratten im Vormagen squamöse

Papillome sowie unter 24 mg/kg/Tag 1 Karzinom im Vormagen auf. Dies wurde als Folge der durch

den direkten Kontakt mit Fluvastatin bedingten, langandauernde Hyperplasie interpretiert, weniger

jedoch als eine systemische (gentoxische) Wirkung. Darüber hinaus war die Inzidenz follikulärer

Adenome und Karzinome der Schilddrüse erhöht bei männlichen Ratten, die zunächst 1 Jahr mit

18 mg/kg/Tag und ein weiteres Jahr mit 24 mg/kg/Tag behandelt worden waren. Die Zunahme dieser

Neubildungen bei männlichen Ratten unter Fluvastatin steht im Einklang mit speziesspezifischen

Befunden bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern. Adenome oder Karzinome der Leber wurden

unter Fluvastatin nicht beobachtet.

Eine an Mäusen mit 0.3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie zeigte —

ähnlich wie bei Ratten — einen statistisch signifikanten Anstieg von squamösen Papillomen des

Vormagens bei männlichen ebenso wie bei weiblichen Tieren bei 30 mg/kg/Tag, sowie bei

weiblichen Tieren bei 15 mg/kg/Tag. Diese Dosierungen entsprechen in etwa dem 0.2-, 10- bzw. 21-

fachen der Plasmaspiegel beim Menschen nach oraler Gabe von 40 mg.

Die Kanzerogenitätsstudie in Mäusen wurde mit oralen Dosierungen von 50, 150 und 350 mg/kg/d

wiederholt. Bei diesen Dosierungen konnte kein Anstieg von Neoplasie, jedoch eine Hyperkeratose

und eine Hyperplasie des Plattenepithels nachgewiesen werden.

Mutagenität

Fluvastatin wurde in vitro und in vivo sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung

ausführlich auf Mutagenität untersucht. In keinem der Untersuchungssysteme fanden sich Hinweise

auf ein mutagenes Potential.

Folgende Testsysteme wurden eingesetzt: Ames-Test mit mutierten Stämmen von Salmonella

typhimurium oder Escherichia coli, Test auf maligne Transformation an BALB/3T3-Zellen,

ausserplanmässige DNA-Synthese in primären Rattenleberzellen, Chromosomenaberrationstests an

V79-Zellen und HGPRT-Tests an V79-Zellen von chinesischen Hamstern sowie Micronucleustests

bei Mäusen und Ratten.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurden Untersuchungen mit 0.6, 2 und 6 mg/kg/Tag bei weiblichen, mit 2, 10 und

20 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren durchgeführt. Bei keiner dieser Dosierungen ergaben sich

Beeinträchtigungen von Fertilität oder Reproduktionsleistung. Teratogenitätsstudien an Ratten und

Kaninchen zeigten maternale Toxizität bei hohen Dosen, ergaben jedoch keinerlei Hinweise auf ein

embryotoxisches oder teratogenes Potential.

Eine Studie an weiblichen Ratten, die im dritten Trimester 12 und 24 mg/kg/Tag Fluvastatin täglich

erhielten, zeigte peripartale Sterblichkeit bei Muttertieren. Ebenso trat fetale und neonatale Letalität

auf. Bei der niedrigen Dosis von 2 mg/kg/Tag wurden weder bei den Muttertieren noch bei den Feten

Effekte gesehen.

In einer zweiten Studie mit Dosen von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigten sich diese Ergebnisse.

Es wurde daraufhin eine modifizierte peri- und postnatale Studie mit 12 bzw. 24 mg/kg/Tag

durchgeführt. Dabei wurde Mevalonsäure, ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese,

zusätzlich verabreicht bzw. nicht verabreicht. Dass durch die gleichzeitige Gabe von Mevalonsäure

sowohl die mütterliche als auch die neonatale Sterblichkeit vollständig verhindert werden konnte, ist

ein indirekter Beweis für den pharmakodynamischen Effekt von Fluvastatin — Hemmung der HMG-

CoA-Reduktase und damit der Mevalonsäuresynthese — der sich während der Schwangerschaft

stärker auswirkt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Lescol Kapseln sollen nicht über 25 °C gelagert werden.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

52370 (Swissmedic)

Packungen

Lescol Kapseln 40 mg: 28 und 98 [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

April 2018.

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