Kivexa Filmtabletten

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-08-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
abacavirum, lamivudinum
Verfügbar ab:
ViiV Healthcare GmbH
ATC-Code:
J05AR02
INN (Internationale Bezeichnung):
abacavirum, lamivudinum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
abacavirum 600 mg ut abacaviri sulfas, lamivudinum 300 mg, cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas, Überzug: hypromellosum, macrogolum 400, polysorbatum 80, E 110 1.7 mg, E 171, pro compresso obducto corresp. natrium 2.31 mg.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
56977
Berechtigungsdatum:
2005-10-31

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-08-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-08-2020

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-08-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-08-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden, und Sie sollten es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Kivexa

ViiV Healthcare GmbH

Was ist das Wichtigste, das ich über Kivexa wissen sollte?

Patientinnen und Patienten, welche Abacavir (einen der Wirkstoffe von Kivexa) einnehmen, können

eine Überempfindlichkeitsreaktion (allergische Reaktion) entwickeln, die lebensbedrohlich sein kann,

wenn Kivexa nicht abgesetzt wird.

KONTAKTIEREN SIE UNVERZÜGLICH IHREN ARZT BZW. IHRE ÄRZTIN, welche/r entscheiden

wird, ob Kivexa abgesetzt werden muss, wenn:

1. Sie Hautausschlag bekommen

ODER

2. Sie eines oder mehrere Symptome aus mindestens ZWEI der folgenden Gruppen an sich beobachten:

·Fieber;

·Atembeschwerden oder Halsschmerzen oder Husten;

·Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall oder Bauchschmerzen;

·starke Müdigkeit oder diffuse Schmerzen oder allgemeines Krankheitsgefühl.

Eine Liste dieser Symptome finden Sie auf der Warnkarte (Innenseite der Packung). Tragen Sie diese

Warnkarte immer bei sich.

Wenn Sie Kivexa aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt haben, dürfen Sie NIE

WIEDER Kivexa oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir oder Triumeq)

EINNEHMEN, da dies INNERHALB VON STUNDEN zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall

oder Tod führen kann.

Wenn Sie auf Abacavir überempfindlich sind, sollten Sie alle nicht eingenommenen Kivexa

Filmtabletten zur Entsorgung zurückbringen. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin um Rat.

Kivexa kann auch weitere Nebenwirkungen haben, die unter dem Kapitel «Welche Nebenwirkungen

kann Kivexa haben?» aufgeführt sind.

Was ist Kivexa und wann wird es angewendet?

Kivexa enthält als Wirkstoffe Abacavir und Lamivudin. Dies sind virenhemmende Substanzen

(Virostatika) aus der Gruppe der sogenannten Nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer

(NRTIs).

Kivexa wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25

kg, um das Fortschreiten einer HIV (humaner Immunmangel-Virus) -Infektion zu verzögern, welche zur

Immunschwächekrankheit AIDS (erworbenes Immunmangel-Syndrom) und zu den damit in

Zusammenhang stehenden Krankheiten führen kann.

Kivexa kann weder AIDS heilen noch die HI-Viren abtöten, aber es kann die Bildung neuer Viren

verlangsamen und so vor weiteren Schäden des Immunsystems schützen.

Kivexa darf nur nach genauer Beurteilung des Krankheitszustandes durch einen Spezialisten und auf

dessen Verschreiben hin eingenommen werden. Kivexa wird immer zusammen mit weiteren

Arzneimitteln gegen die HIV-Infektion verabreicht. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die Wirksamkeit der

Behandlung regelmässig kontrollieren.

Was sollte dazu beachtet werden?

Vergessen Sie nicht, dass dieses Arzneimittel zur Behandlung Ihrer gegenwärtigen Erkrankung von

Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben wurde. Es darf nicht für die Behandlung anderer

Erkrankungen und auch nicht anderer Personen verwendet werden.

Beachten Sie, dass die Behandlung mit Kivexa das Risiko einer Übertragung des HI-Virus auf andere

nicht herabsetzt; insbesondere besteht ein Übertragungsrisiko beim ungeschützten Geschlechtsverkehr

oder bei Blutkontakt. Vorsichtsmassnahmen müssen daher weiterhin getroffen werden.

Während der Behandlung mit Kivexa oder einem anderen Arzneimittel gegen die HIV-Erkrankung

können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen einer HIV-Infektion auftreten. Daher

sollten Sie regelmässigen Kontakt zu Ihrem behandelnden Arzt bzw. Ihrer Ärztin haben und die Termine

für Kontrolluntersuchungen einhalten.

Wann darf Kivexa nicht eingenommen / angewendet werden?

Kivexa darf nicht eingenommen werden

·bei einer Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Abacavir (ebenfalls in Ziagen, Trizivir und

Triumeq enthalten) oder Lamivudin (ebenfalls in 3TC, Combivir, Trizivir und Zeffix enthalten) oder

einem Hilfsstoff der Tabletten.

·wenn bei Ihnen mit einem Gen-Test das Allel HLA-B (Typ 5701) nachgewiesen wurde.

·bei mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung

·bei Kindern unter 25 kg Körpergewicht, da eine optimale Dosierung nicht möglich ist.

Wann ist bei der Einnahme / Anwendung von Kivexa Vorsicht geboten?

Überempfindlichkeitsreaktion (schwere allergische Reaktion):

Abacavir (einer der Wirkstoffe von Kivexa) kann eine schwerwiegende allergische Reaktion

(Überempfindlichkeitsreaktion) hervorrufen, die lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung mit

Abacavir-haltigen Arzneimitteln nicht beendet wird. Untersuchungen haben gezeigt, dass Personen mit

dem Allel HLA-B (Typ 5701) mit grösserer Wahrscheinlichkeit überempfindlich auf Abacavir

reagieren. Auch wenn Sie diesen Gen-Typ nicht aufweisen, ist es jedoch immer noch möglich, dass eine

Überempfindlichkeitsreaktion auftritt. Falls möglich sind Sie auf dieses Gen hin getestet worden, bevor

Ihnen Kivexa verschrieben wurde. Wenn Sie wissen, dass Sie diesen Gen Typ aufweisen, müssen Sie

Ihren Arzt resp. Ihre Ärztin vor Einnahme von Kivexa darüber informieren.

Die häufigsten Symptome dieser Reaktion sind Fieber und Hautausschlag. Andere häufig beobachtete

Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, starke Müdigkeit, Kurzatmigkeit,

Husten, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen. Weitere weniger häufige Symptome sind Gelenkschmerzen,

geschwollener Hals, schwere Atembeschwerden, Halsschmerzen. Gelegentlich können auch

Augenentzündungen (Konjunktivitis), Läsionen der Mundschleimhaut, Blutdruckabfall und ein

Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Händen und Füssen auftreten.

Die Symptome dieser Überempfindlichkeitsreaktion können zu jedem Zeitpunkt während der

Behandlung mit Kivexa auftreten, üblicherweise manifestieren sie sich jedoch innerhalb der ersten 6

Wochen nach Behandlungsbeginn und verschlimmern sich mit fortgesetzter Einnahme.

KONTAKTIEREN SIE UNVERZÜGLICH IHREN ARZT BZW. IHRE ÄRZTIN, wenn:

1. Sie Hautausschlag bekommen

ODER

2. Sie eines oder mehrere Symptome aus mindestens ZWEI der folgenden Gruppen an sich beobachten:

·Fieber,

·Atembeschwerden oder Halsschmerzen oder Husten,

·Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall oder Bauchschmerzen,

·starke Müdigkeit oder diffuse Schmerzen oder allgemeines Krankheitsgefühl.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Sie anweisen, die Einnahme von Kivexa abzubrechen.

Wenn Sie Kivexa aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt haben, dürfen Sie NIE

WIEDER Kivexa oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir oder Triumeq)

EINNEHMEN. Sollten Sie dies dennoch tun, kann es INNERHALB VON STUNDEN zu einem

lebensbedrohlichen Blutdruckabfall kommen, der zum Tod führen kann.

Wenn Sie Kivexa aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, insbesondere deshalb, weil Sie glauben, dass

sich Nebenwirkungen eingestellt haben, oder weil Sie an einer anderen Erkrankung leiden:

Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie die Behandlung wiederaufnehmen. Ihr

Arzt bzw. Ihre Ärztin prüft, ob Ihre Beschwerden mit einer Überempfindlichkeitsreaktion in

Zusammenhang stehen könnten. Wenn der Arzt bzw. die Ärztin der Meinung ist, dass dies der Fall ist,

werden Sie angewiesen, nie mehr Kivexa oder andere Abacavir-haltige Arzneimittel einzunehmen. Es ist

wichtig, dass Sie sich an diese Anweisung halten.

Gelegentlich sind Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patientinnen und Patienten aufgetreten, die

wieder mit der Einnahme von Abacavir begonnen haben, die aber vor Absetzen von Abacavir nur eines

der in der Warnhinweiskarte aufgeführten Symptome zeigten.

In sehr seltenen Fällen haben Patientinnen und Patienten, die in der Vergangenheit Abacavir-haltige

Arzneimittel eingenommen hatten ohne Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion zu zeigen,

Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt, nachdem sie wieder begonnen haben, diese Arzneimittel

einzunehmen.

Wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie angewiesen hat, Kivexa erneut einzunehmen, können Sie gebeten

werden, Ihre ersten Dosen in einer Einrichtung einzunehmen, wo eine rasche medizinische Hilfe, falls

erforderlich, gewährleistet ist.

Falls Sie überempfindlich gegen Kivexa sind, bringen Sie alle Ihre restlichen Kivexa-Tabletten zur

sicheren Entsorgung zurück. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin

um Rat.

Der Packung von Kivexa liegt eine Warnhinweis-Karte bei, um Sie und medizinische Fachpersonen auf

die Möglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion hinzuweisen. Trennen Sie diese Karte ab und tragen

Sie sie stets bei sich.

Manche Patientinnen und Patienten, die Kivexa oder andere, ähnliche Medikamente (NRTIs)

einnehmen, entwickeln eine so genannte Laktatazidose in Verbindung mit einer Lebervergrösserung.

Zu einer Laktatazidose kommt es durch Anreicherung von Milchsäure im Körper. Dies ist selten und

tritt in den entsprechenden Fällen gewöhnlich nach mehrmonatiger Behandlung ein. Die Störung kann

lebensbedrohlich sein und zum Versagen innerer Organe führen.

Eine Laktatazidose tritt mit grösserer Wahrscheinlichkeit bei Personen mit vorbestehenden

Leberschäden und vorwiegend bei Frauen auf.

Beim Auftreten der folgenden Symptome ist unverzüglich der Arzt bzw. die Ärztin zu informieren:

Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes

Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit. Dies sind möglicherweise

frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen lebensbedrohende –

Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis), Leberfunktionsstörung (Hepatitis)

oder Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut).

Bitte informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer

Vorgeschichte haben. Patientinnen und Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit

antiretroviralen Mitteln behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise

lebensbedrohliche Nebenwirkungen an der Leber und benötigen daher regelmässige Blutuntersuchungen

im Rahmen der Kontrolle der Leberfunktion.

Wenn Sie eine Hepatitis-B-Infektion haben, sollten Sie Kivexa ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw.

Ihrer Ärztin keinesfalls absetzen, da Sie einen Hepatitis-Rückfall erleiden könnten. Dieser könnte

auftreten, wenn Sie abrupt Lamivudin absetzen. Ein solcher Rückfall kann bei Patientinnen und

Patienten mit ernsthafter Lebererkrankung schwerer verlaufen.

Bei einigen Patientinnen und Patienten, die Abacavir und Lamivudin einnahmen, wurde über

Entzündungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) berichtet. Es ist jedoch nicht sicher, ob diese durch

diese Arzneimittel oder durch die HIV-Infektion verursacht wurden.

Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) haben ein schwaches

Immunsystem und können daher mit höherer Wahrscheinlichkeit schwere Infektionen entwickeln

(opportunistische Infektionen). Wenn diese Personen mit der Behandlung beginnen, können alte,

versteckte Infektionen wieder aufflammen und Anzeichen und Symptome einer Entzündung

verursachen. Diese Symptome werden wahrscheinlich durch die Verbesserung der körpereigenen

Immunantwort verursacht, da der Körper versucht, diese Infektionen zu bekämpfen.

Neben opportunistischen Infektionen können auch Autoimmunerkrankungen auftreten (eine Krankheit,

die auftritt, wenn das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift), nachdem Sie mit der Einnahme

von Arzneimitteln zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion begonnen haben. Autoimmunerkrankungen

können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Bitte informieren Sie sofort Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin, um die notwendige Behandlung zu erhalten, wenn Sie Symptome einer Infektion

bemerken oder andere Symptome wie Muskelschwäche, Gelenkschmerzen oder Schwellungen, eine

Schwäche, die in den Händen und Füssen beginnt und aufwärts zum Rumpf fortschreitet, Herzklopfen,

Zittern oder Hyperaktivität.

Wenn bei Ihnen irgendwelche Symptome einer Infektion auftreten oder falls Sie eines der oben

beschriebenen Symptome bemerken, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin. Nehmen

Sie ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin keine anderen Arzneimittel gegen die Infektion.

Einige Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion, einschliesslich Abacavir, können das Risiko

für Herzinfarkt erhöhen. Falls Sie Herzprobleme haben, rauchen oder unter Erkrankungen leiden, die das

Risiko für Herzerkrankungen erhöhen wie Bluthochdruck und Diabetes, informieren Sie Ihren Arzt resp.

Ihre Ärztin. Setzen Sie das Arzneimittel nicht ab, ausser Ihr Arzt oder Ihre Ärztin hat Ihnen

entsprechende Anweisungen gegeben.

Kivexa hilft, Ihre Erkrankung unter Kontrolle zu halten, heilt sie aber nicht. Es ist nötig, Kivexa jeden

Tag einzunehmen. Beenden Sie die Einnahme nicht, bevor Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin

gesprochen haben.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Kivexa auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bevor Sie in Betracht ziehen, ein Fahrzeug zu führen oder

Maschinen zu bedienen, sollten Sie Ihren gesundheitlichen Zustand und die möglichen Nebenwirkungen

von Kivexa bedenken.

Patientinnen und Patienten, die auf Acetylsalicylsäure sowie Rheuma- und Schmerzmittel

(Prostaglandinhemmer) überempfindlich reagieren, sollen Kivexa nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält den Azofarbstoff Gelborange (E110). Dies kann allergische Reaktionen

hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu

«natriumfrei».

Wechselwirkungen von Kivexa mit anderen Arzneimitteln

Kivexa sollte nicht zusammen mit Emtricitabin (zur Behandlung von HIV) oder mit Infusionen von

Ganciclovir oder Foscarnet (zur Behandlung von Cytomegalievirus-Infektionen) eingenommen werden.

Einige Arzneimittel können die Wirkung von Kivexa beeinträchtigen oder die Wahrscheinlichkeit für

Nebenwirkungen erhöhen. Zu diesen Arzneimitteln gehören

·langfristig verabreichte sorbitolhaltige Arzneimittel (in der Regel Flüssigkeiten)

·Trimethoprim-Sulfamethoxazol (auch als Co-Trimoxazol bekannt) (ein Antibiotikum zur Behandlung

von Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung (oft als PCP oder PJP bezeichnet) oder Toxoplasmose).

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie solche

Arzneimittel einnehmen.

Abacavir erhöht die Geschwindigkeit, mit der Methadon aus dem Körper entfernt wird. Bei

gleichzeitiger Gabe muss auf Anzeichen von Entzugssymptomen geachtet werden und die Methadon-

Dosis vom Arzt bzw. der Ärztin gegebenenfalls angepasst werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden, wie z.B. einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Kivexa während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen / angewendet werden?

Wenn Sie schwanger sind, in nächster Zukunft schwanger werden möchten oder wenn Sie stillen,

informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie irgendein Arzneimittel einnehmen. Die

sichere Anwendung von Kivexa während der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Wenn Sie

während der Behandlung mit Kivexa schwanger werden, wird Sie Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin beraten, ob

Sie Kivexa weiterhin einnehmen sollen.

Bei Babies und Kleinkindern, die während der Schwangerschaft oder den Wehen mit Nukleosidanalogen

Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) in Berührung gekommen sind, wurde vorübergehend ein

erhöhter Milchsäuregehalt im Blut beobachtet. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Krankheiten

vor, die das Nervensystem betreffen wie z.B. Verzögerung der Entwicklung oder Krampfanfälle. Diese

Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen

Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind-Übertragung von HIV.

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen wenn möglich ihre Kinder nicht stillen

sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Der Wirkstoff Abacavir geht in die Muttermilch über. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die Kivexa

einnehmen, ihre Kinder nicht stillen.

Wie verwenden Sie Kivexa?

Nehmen Sie Ihr Arzneimittel nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein. Normalerweise steht

auf dem Etikett ein Hinweis, in welcher Menge und wie häufig Sie das Arzneimittel einnehmen sollen.

Wenn Sie dieses Etikett nicht finden oder nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw.

Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Die übliche Dosierung für Erwachsene und Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg

beträgt 1× täglich 1 Tablette Kivexa. Die Filmtabletten werden unzerkaut mit genügend Flüssigkeit

geschluckt. Kivexa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Der Arzt bzw. die Ärztin kann auch eine andere Dosis verschreiben. Die Dauer der Behandlung wird

vom Arzt oder der Ärztin festgelegt. Beenden Sie die Behandlung nicht vorzeitig; eine regelmässige

Einnahme ist sehr wichtig.

Falls Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie daran denken, und verfahren Sie

danach wie vorher. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis zum Ausgleich der vergessenen Dosis ein.

Verhalten bei Therapieabbruch

Wenn Sie die Einnahme von Kivexa aus irgendwelchen Gründen - insbesondere jedoch wegen

Nebenwirkungen oder anderen Erkrankungen – abgebrochen haben, ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren, bevor Sie mit der Einnahme wieder beginnen. In einigen Fällen wird

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie auffordern, mit der Einnahme von Kivexa wieder zu beginnen,

vorausgesetzt, dass in Notfällen eine medizinische Betreuung möglich ist. Falls Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

der Meinung ist, dass die aufgetretenen Symptome möglicherweise mit einer

Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen, werden Sie angewiesen, nie wieder Kivexa

oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir oder Triumeq) einzunehmen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Kivexa haben?

Bei der Behandlung einer HIV-Infektion lässt sich nicht immer sagen, ob die auftretenden Symptome

durch Kivexa, durch andere Arzneimittel, die Sie einnehmen oder durch die HIV-Erkrankung selber

verursacht werden. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin immer

über alle Veränderungen Ihres Gesundheitszustandes informieren.

Im Folgenden werden mögliche Nebenwirkungen von Kivexa aufgelistet. Sie treten aber nicht bei allen

Patientinnen und Patienten auf.

Abacavir (ein Bestandteil von Kivexa) kann eine schwerwiegende allergische Reaktion

(Überempfindlichkeitsreaktion) hervorrufen. Diese ist im Abschnitt «Wann ist bei der Einnahme von

Kivexa Vorsicht geboten?» beschrieben. Es ist wichtig, dass Sie die Information über die allergische

Reaktion lesen und verstehen.

Da Kivexa sowohl Abacavir als auch Lamivudin enthält, können Nebenwirkungen, wie sie für jede

Substanz einzeln gemeldet wurden, auch kombiniert auftreten.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern) sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Magenschmerzen,

Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, muskuläre Störungen, Husten, nasale Symptome (Reizung, laufende

Nase), erhöhte Körpertemperatur, Lethargie, Müdigkeit, allgemeines Unwohlsein, Appetitverlust,

Haarausfall, Schlafstörungen, allergische Reaktion auf Abacavir (Abacavir-Hypersensitivität) und

Hautausschlag (ohne andere Krankheitssymptome).

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern) gemeldet wurden Erhöhung der Leberenzyme,

Anämie (zu wenig rote Blutkörperchen), Neutropenie (zu wenig weisse Blutkörperchen) und eine

Verminderung der Blutplättchen (Blutzellen, die wichtig sind für die Blutgerinnung). Wenn die

Produktion der roten Blutzellen reduziert ist, können Symptome wie Müdigkeit oder Atemlosigkeit die

Folge sein. Ist die Anzahl der weissen Blutzellen reduziert, steigt die Anfälligkeit für Infektionen. Falls

eine zu geringe Zahl von Blutplättchen vorliegt, bemerken Sie möglicherweise, dass Sie viel schneller

blaue Flecken bekommen. Sollte dies auftreten, so informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin sofort

und warten Sie nicht bis zur nächsten Kontrolle.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern) wurde über den Untergang/Zerfall von Muskelgewebe,

Erhöhung des Enzyms Amylase und Entzündung des Pankreas (Pankreatitis) berichtet.

In sehr seltenen Fällen (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern) wurden Taubheit, Kribbeln oder

Schwäche in den Gliedern, schwere Anämie und Neutropenie gemeldet.

In sehr seltenen Fällen wurden auch schwerwiegende Hautreaktionen gemeldet:

·Hautausschlag, der Blasen bilden kann und wie kleine Zielscheiben (zentrale dunkle Flecken umgeben

von einer helleren Fläche mit einem dunkel eingesäumten Ring) aussieht (Erythema multiforme)

·ausgedehnter Hautausschlag mit Bläschen und Hautablösung, besonders um den Mund, die Nase, die

Augen und die Geschlechtsorgane herum (Stevens-Johnson-Syndrom), sowie eine schwerere Form mit

Hautablösungen bei mehr als 30% der Körperoberfläche (toxische epidermale Nekrolyse).

Informieren Sie unverzüglich einen Arzt, wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt.

Ebenso wurde über veränderte Serumlipid- und Blutglukosewerte sowie Insulinresistenz berichtet.

In seltenen Fällen wurde bei einigen Patientinnen und Patienten, die NRTIs (Nukleosidanaloge Reverse-

Transkriptase-Hemmer) einnehmen, eine Erkrankung beobachtet, die als Laktatazidose (erhöhter

Milchsäuregehalt im Blut) bezeichnet wird (siehe «Wann ist bei der Einnahme von Kivexa Vorsicht

geboten?»).

Wenn Sie während der Behandlung mit Kivexa eines der folgenden Anzeichen bei sich beobachten,

hören Sie sofort mit der Einnahme auf und informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin:

·plötzlich auftretender pfeifender Atem, Atembeschwerden und Schmerzen oder Engegefühl in der

Brust;

·Schwellung der Augenlider, des Gesichtes oder der Lippen;

·Nesselfieber oder Hautausschläge irgendwo am Körper;

·Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes

Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit, da dies möglicherweise

frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen lebensbedrohende –

Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis), Leberfunktionsstörung (Hepatitis)

oder Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut) sein können;

·Starke Muskelschmerzen oder Muskelschwäche, welche Zeichen eines schwerwiegenden

Muskelabbaus (Rhabdomyolyse) sein können.

Wenn Sie sich krank fühlen, sich aber die Ursache nicht erklären können, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt

oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin mit.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Kivexa Filmtabletten nicht über 30°C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern

aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Kivexa enthalten?

Eine Filmtablette enthält:

Wirkstoffe

Abacavir (als Abacavirsulfat) 600 mg und Lamivudin 300 mg.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Type A), Magnesiumstearat.

Tablettenfilmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 400, Polysorbat 80, Gelborange S

(E 110).

Zulassungsnummer

56977 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Kivexa? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Kivexa Filmtabletten 600 mg/300 mg: 30.

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Diese Packungsbeilage wurde im August 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Kivexa®

ViiV Healthcare GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Abacavirum ut Abacaviri sulfas, Lamivudinum.

Hilfsstoffe: Color.: E 110; Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kivexa ist eine Kombination zweier Nukleosidanaloga (Abacavir und Lamivudin). Es ist indiziert

zur antiretroviralen Kombinationstherapie der HIV (Human Immunodeficiency Virus) – Infektion

bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg.

Die aufgezeigten Vorteile der antiretroviralen Kombinationstherapie mit Abacavir/Lamivudin

basieren in erster Linie auf Ergebnissen von Studien mit therapienaiven Patienten (vgl.

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,

eingeleitet und überwacht werden.

Kivexa kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern oder zum/nach dem Essen) eingenommen

werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder mit mindestens 25 kg Körpergewicht:

Die empfohlene Dosis beträgt 1× täglich 1 Tablette Kivexa.

Patienten, die weniger als 25 kg wiegen, sollten Kivexa nicht einnehmen, da die Wirkstoffe in fixer

Kombination vorliegen und die Dosierung nicht reduziert werden kann. Bei Patienten unter 25 kg

Körpergewicht sollten die Monopräparate mit dem jeweiligen Wirkstoff Abacavir und Lamivudin

verabreicht werden.

Besteht die Indikation zum Absetzen oder zur Dosisanpassung von Kivexa, sollte auf die Einnahme

von Monopräparaten mit dem jeweiligen Wirkstoff Abacavir oder Lamivudin zurückgegriffen

werden. In diesen Fällen muss der behandelnde Arzt nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation

vorgehen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder (unter 25 kg Körpergewicht)

Kivexa wird bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 25 kg nicht empfohlen, da die Dosis nicht

adäquat angepasst werden kann. Der behandelnde Arzt ist angehalten, nach Massgabe der jeweiligen

Fachinformation zu den Monopräparaten mit dem Wirkstoff Abacavir oder Lamivudin vorzugehen.

Ältere Patienten

Derzeit liegen keine Angaben zur Pharmakokinetik bei Patienten über 65 Jahre vor. In dieser

Altersklasse ist aufgrund altersbedingter Veränderungen wie Nachlassen der Nierenfunktion und

Veränderung der hämatologischen Parameter besondere Vorsicht geboten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Kivexa wird nicht empfohlen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min (vgl.

«Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es liegen keine Angaben für den Einsatz von Kivexa bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor.

Die für Lamivudin erhobenen Daten bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung

haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant

beeinträchtigt wird und eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Die für Abacavir erhobenen

Daten in einer an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung durchgeführten Studie zur

Pharmakokinetik haben beträchtliche Konzentrationsschwankungen (AUC) von Abacavir gezeigt.

Daher wird Kivexa bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, da eine

Dosisverringerung von Abacavir erforderlich sein könnte. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer

Leberfunktionsstörung ist Kivexa kontraindiziert (vgl. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Bei Patienten mit bekannter Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir oder Lamivudin oder einem der

Hilfsstoffe ist Kivexa kontraindiziert. Siehe auch Information zu

HYPERSENSITIVITÄTSREAKTIONEN unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Unerwünschte Wirkungen».

Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Kivexa kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für Abacavir und

Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen, für Kivexa relevanten

Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.

Hypersensitivitätsreaktion (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»)

Unter Abacavir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), die gekennzeichnet sind

durch Fieber und/oder Hautausschlag und weitere Symptome, die auf eine Multiorganbeteiligung

hinweisen. HSR können lebensbedrohlich sein und ohne angemessene Behandlung auch tödlich

verlaufen. Das HSR-Risiko unter Abacavir ist bei Trägern des HLA-B*5701-Allels signifikant

erhöht. Jedoch traten HSR mit geringerer Häufigkeit auch bei Patienten auf, die dieses Allel nicht

tragen.

Folgende Punkte sind zu beachten:

·Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status

nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung

bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.

·Kivexa ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der

Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) eine

vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.

·Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Kivexa durchzulesen. Die Patienten sind

darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei

sich tragen sollten.

·Bei allen mit Kivexa behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten

Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.

·Bei HSR-Verdacht muss Kivexa auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen,

unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Kivexa nach Einsetzen einer

Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion

führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des

Bilirubins, muss überwacht werden.

·Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre

restlichen Kivexa Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.

·Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem

Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden

erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.

·Unabhängig vom HLA-B*5701-Status muss bei Patienten, die aus irgendeinem Grund eine

Behandlung mit einem Abacavir-haltigen Präparat abgebrochen haben, bei Erwägung einer

Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung der Grund für den vorangegangenen Therapieabbruch

festgestellt werden. Wenn eine HSR nicht ausgeschlossen werden kann, dürfen Kivexa bzw. andere

Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) NIE WIEDER verabreicht werden.

·Wenn dagegen eine frühere Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit

Kivexa wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht

aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme

der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt

«Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach

Wiederaufnahme einer Behandlung mit Kivexa oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel

(z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Kivexa

oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) nur dann

erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.

Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:

Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend

beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn

der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige

Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.

Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms.

Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter

anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als

respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis

fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR

auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können

lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.

Niereninsuffizienz: Aufgrund von fehlenden Untersuchungen kann keine spezifische

Dosierungsempfehlung abgegeben werden. Patienten mit Niereninsuffizienz müssen engmaschig

überwacht werden.

Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und

Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe

Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden

(Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens,

Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder

neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).

Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis,

Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.

Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und

metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder

rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden.

Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipöse

Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen

sowie Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit

einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine

besondere Risikogruppe dar.

Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.

Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und

Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und

Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen

sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf

entsprechend zu behandeln.

Pankreatitis: Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit Lamivudin und

Abacavir ist nicht sicher.

Klinische Studien: Der Nutzen einer Kombination aus Abacavir und Lamivudin einmal täglich

basiert hauptsächlich auf einer Studie, die in Kombination mit Efavirenz bei antiretroviral nicht

vorbehandelten erwachsenen Patienten durchgeführt wurde (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dreifach-Nukleosid-Therapie: Es liegen Berichte über eine hohe Rate virologischen Versagens und

des Auftretens einer Resistenz in einem frühen Stadium vor, wenn Abacavir und Lamivudin mit

Tenofovir Disoproxilfumarat in Form einer einmal täglichen Gabe kombiniert wurde.

Lebererkrankungen: Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und HBV-Infektion

angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der

Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kivexa bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten

Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht belegt. Kivexa ist bei Patienten mit mittlerer bis

schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische

Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen

Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser

Arzneimittel.

Wenn Kivexa bei Patienten mit zusätzlicher Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine

regelmässige Kontrolle der Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein

Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe

Fachinformation zu Zeffix).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschliesslich einer chronisch-aktiven

Hepatitis zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen

Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei

Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine

Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Mitochondriale Funktionsstörung: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo

nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen. Es

liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in

utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich

berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und

metabolische Störungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind

meist vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus,

Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen

vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber

Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und

anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen

oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht

werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur

Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen

HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann

sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine

entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln,

die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise

wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART

beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte

mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie (oft als PCP oder PJP

bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung

einzuleiten.

Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und

Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die

Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Hilfsstoffe: Kivexa enthält den Azofarbstoff Gelborange S, der allergische Reaktionen auslösen

kann.

Opportunistische Infektionen: Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Kivexa oder

eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch

weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln

können. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in

der Behandlung von HIV-infizierten Patienten besitzen.

Übertragung von HIV: Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige

antiretrovirale Therapie einschliesslich der Behandlung mit Kivexa das Risiko einer Übertragung von

HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt.

Angemessene Vorsichtsmassnahmen sollten daher weiterhin angewendet werden.

Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei

Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Abacavir und

Lamivudin erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf.

Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom, inklusive Atemlähmung

imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw.

sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Myokardinfarkt:

In mehreren epidemiologischen Beobachtungsstudien wurde die Anwendung von Abacavir mit

einem erhöhten Myokardinfarkt Risiko in Verbindung gebracht. Meta-Analysen randomisierter

kontrollierter Studien haben kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko unter Abacavir ergeben. Bislang

gibt es keinen gesicherten biologischen Mechanismus, der eine mögliche Risikoerhöhung erklären

könnte.

Die aus Beobachtungsstudien und kontrollierten klinischen Studien vorliegenden Ergebnisse fallen

insgesamt uneinheitlich aus und bieten daher keine schlüssige Evidenz bezüglich eines

Kausalzusammenhangs zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko eines

Myokardinfarktes.

Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich

Abacavir, das zugrundeliegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es

sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie,

Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.

Interaktionen

Da Kivexa Abacavir und Lamivudin enthält, sind alle für die einzelnen Arzneistoffe berichteten

Wechselwirkungen auch für Kivexa relevant. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinisch

signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir und Lamivudin gibt.

Abacavir und Lamivudin werden weder signifikant durch die Cytochrom-P450-Enzyme (wie CYP

3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6) metabolisiert, noch hemmen oder induzieren sie dieses

Enzymsystem. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit antiretroviralen

Proteasehemmern, Nicht-Nukleosidanaloga und anderen Arzneimitteln, die über die wichtigsten

Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut werden, gering.

Einfluss von Abacavir auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

In vitro übt Abacavir keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle

OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistant protein) oder

Pgp (P-Glykoprotein) sowie eine geringfügige Hemmwirkung auf OCT1 (organic cation transporter

1), OCT2 und MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K) aus. Abacavir dürfte daher

keinen Einfluss haben auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser

Wirkstofftransporter sind.

Abacavir hat sich in vitro als Hemmer des MATE1 erwiesen; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies

bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 600 mg) auf die Plasmakonzentrationen von MATE1-

Substraten auswirkt, ist jedoch gering.

Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Abacavir

Abacavir ist in vitro kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1,

MATE2-K, MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) oder MRP4; daher ist bei Wirkstoffen

mit modulierender Wirkung auf diese Transporter nicht mit Auswirkungen auf die Abacavir-

Plasmakonzentrationen zu rechnen.

Obwohl Abacavir sich in vitro als Substrat von BCRP und Pgp erweist, konnten in klinischen

Studien bei gleichzeitiger Verabreichung von Abacavir mit Lopinavir/Ritonavir (Pgp- und BCRP-

Hemmer) keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Abacavir nachgewiesen werden.

Wechselwirkungen mit Abacavir

Die nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als

repräsentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt

ist.

Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können durch ihre Wirkung

auf die UDP-Glucuronyltransferase die Plasmakonzentrationen von Abacavir geringfügig

herabsetzen.

Der Abacavir-Metabolismus wird durch gleichzeitigen Ethanolkonsum verändert, was zu einem

Anstieg des AUC-Wertes von Abacavir um etwa 41% führt. Diese Befunde werden jedoch als

klinisch nicht signifikant angesehen. Abacavir hat keinen Einfluss auf die Metabolisierung von

Ethanol.

Retinoidverbindungen werden mittels Alkoholdehydrogenase eliminiert. Wechselwirkungen mit

Abacavir sind möglich, wurden jedoch nicht untersucht.

In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich

600 mg Abacavir mit Methadon zu einer 35%igen Reduktion der Cmax von Abacavir und einer

einstündigen Verlängerung der tmax, während die AUC unverändert blieb. Die Veränderungen in der

Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. In dieser Studie erhöhte

Abacavir die mittlere systemische Methadon-Clearance um 22%. Eine Induktion Arzneimittel-

metabolisierender Enzyme kann daher nicht ausgeschlossen werden. Patienten, die mit Methadon

und Abacavir behandelt werden, sollten auf Hinweise von Entzugssymptomen, die auf eine

Unterdosierung hinweisen, überwacht werden, da gelegentlich eine erneute Methadon-Einstellung

erforderlich sein kann.

Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (250 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC

und Cmax Plasmakonzentration von Abacavir um je 44%. Die klinische Relevanz dieser Interaktion

ist nicht bekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Abacavir und Tipranavir/Ritonavir kann keine

Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

In vitro zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter

OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) oder

Pgp (P-Glykoprotein), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K oder OCT3

(organic cation transporter 3). Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die

Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die als Substrate dieser Wirkstofftransporter dienen.

Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 and OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17

bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300

mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.

Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin

Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein

Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von

Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine

Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.

Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische

Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften

Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.

Lamivudin ist ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen

Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine

bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-

Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum

beeinträchtigen.

Wechselwirkungen mit Lamivudin

Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Wechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der

geringen Metabolisierung, der begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen renalen

Clearance gering. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten

Arzneimitteln muss in Betracht gezogen werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich

durch aktive renale Sekretion speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden,

wie z.B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z.B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über

diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin.

Nukleosidanaloga (z.B. Zidovudin und Didanosin) werden nicht über diesen Mechanismus

ausgeschieden, daher sind Wechselwirkungen mit Lamivudin unwahrscheinlich.

Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von

300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen

Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14%, 32% bzw. 36% sowie der Cmax von

Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit

Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.

Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu

einer 40%igen Erhöhung des Lamivudinplasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim.

Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht

notwendig (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Trimethoprim und

Sulfamethoxazol wird nicht beeinflusst. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Co-trimoxazol

angebracht ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe von Kivexa

mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behandlung der Pneumocystis-jiroveci Pneumonie und

Toxoplasmose sollte vermieden werden.

Ganciclovir i.v., Foscarnet i.v.: Die gemeinsame Anwendung von Lamivudin mit intravenösem

Ganciclovir oder Foscarnet wird bis zum Vorliegen weiterer Informationen nicht empfohlen.

Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn

beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen

Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen

Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden

Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin

in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht

empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen und die sichere

Anwendung von Abacavir, Lamivudin oder von Kivexa während der Schwangerschaft ist bisher

nicht belegt. Die Anwendung von Kivexa in der Schwangerschaft darf daher nur in Betracht gezogen

werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für den Fötus

rechtfertigt.

Abacavir ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als 2'000 Frauen

während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus

dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen kein erhöhtes

Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Abacavir im Vergleich zur Hintergrundrate (vgl. «Klinische

Erfahrung»). Lamivudin ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als

11'000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare

Humandaten aus dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen

kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate

(vgl. «Klinische Erfahrung»).

Studien mit Abacavir und Lamivudin bei Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (vgl.

«Präklinische Daten»). Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs

(Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und

vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien

zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten

Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über

Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler

Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist

jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden

Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer

Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Stillzeit

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen wenn möglich ihre Kinder nicht stillen

sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Verschiedene Studien bei mit Lamivudin und Abacavir behandelten, stillenden Müttern und ihren

Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin und Abacavir in der menschlichem Muttermilch in ähnlichen

oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar sind. Auch im Serum der gestillten

Kinder konnte Lamivudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden. Mütter sollten daher

angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin und Abacavir nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von

Kivexa sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder

Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Kivexa enthält Abacavir und Lamivudin, daher kann es möglicherweise zu unerwünschten

Wirkungen kommen, die auf diese Einzelbestandteile zurückzuführen sind. Bei vielen dieser

unerwünschten Wirkungen ist unklar, ob sie im Zusammenhang mit der aktiven Substanz des

Arzneimittels stehen oder mit einem anderen zur Therapie der HIV-Infektion eingesetzten

Arzneimittel oder ob sie dem zugrunde liegenden Krankheitsgeschehen zugeordnet werden können.

Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Eine häufig unter der Behandlung mit Abacavir festgestellte unerwünschte Wirkung ist die Abacavir

Hypersensitivitätsreaktion (HSR). Die Hypersensitivitätsreaktion ist durch das Auftreten von

Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die nachfolgend

aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in

klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome,

die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett

gedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag

(gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten

Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.

Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden

wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.

Haut:

Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell), sehr selten

Erythema exsudativum multiforme.

Magen-Darm-Trakt:

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund

Respirationstrakt:

Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei

Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz

Sonstige:

Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme,

Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie

Nervensystem/Psyche:

Kopfschmerzen, Parästhesie

Hämatologische

Parameter:

Lymphopenie

Leber/Pankreas:

Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz

Bewegungsapparat:

Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte

Urogenitaltrakt:

Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz

Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger

Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der

Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem

Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach

Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir

lediglich eines der Leitsymptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten. In

vereinzelten Fällen traten diese Reaktionen auch bei Patienten auf, welche die vorausgehende

Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen hatten

(d.h. Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).

Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.

Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit,

Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Hypersensitivität gegenüber

Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten,

sorgfältig auf das Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktion hin untersucht werden. Wenn

Kivexa aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein

Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo

eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer

epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht

ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer

abgesetzt werden.

Die unerwünschten Ereignisse, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der

Anwendung von Abacavir oder Lamivudin stehend eingestuft werden, sind nach Organsystem,

Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr

häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000),

sehr selten (<1/10000).

Organsystem

Abacavir

Lamivudin

Störungen des Blut und

Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie und

Anämie (beide gelegentlich in

schwerer Form),

Thrombozytopenie

Sehr selten: Erythroblastopenie

Störungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit

Metabolische und

Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Sehr selten: Generalisierte

motorische Schwäche

Häufig: Kopfschmerzen,

Schlaflosigkeit

Sehr selten: über Fälle

peripherer Neuropathien (oder

Parästhesien) wurde berichtet

Störungen des

Respirationstraktes, Störungen

im Thoraxbereich oder

Mediastinum

Häufig: Husten, nasale

Symptome

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen,

Diarrhö

Selten: Über Pankreatitis wurde

berichtet, aber ein kausaler

Zusammenhang mit der Abacavir-

Behandlung ist nicht sicher

Häufig: Übelkeit, Erbrechen,

Bauchschmerzen oder

Krämpfe, Durchfall

Selten: Anstieg der

Serumamylase. Über Fälle von

Pankreatitis wurde berichtet

Störungen des hepatobiliären

Systems

Gelegentlich: vorübergehender

Anstieg der Leberenzyme

(AST, ALT).

Selten: Hepatitis

Störungen der Haut und des

Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag (ohne

systemische Symptome)

Häufig: Hautausschlag,

Alopezie

Sehr selten: Erythema multiforme,

Stevens-Johnson-Syndrom und

toxische epidermale Nekrolyse

Störungen des

Muskuloskelettalsystems und

des Bindegewebes

Häufig: Arthralgie,

Muskelbeschwerden

Selten: Rhabdomyolyse

Allgemeine Störungen

Häufig: Fieber, Lethargie,

Müdigkeit

Häufig: Müdigkeit,

Unwohlsein, Fieber

Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von

Laktatazidosen, die in manchen Fällen tödlich verliefen und die üblicherweise mit schwerer

Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie

Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie

(vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer

antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische

oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten wurde unter Behandlung mit Abacavir eine generalisierte motorische Schwäche

beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine

solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer

Insuffizienz auftreten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).

Pädiatrische Population:

Die Sicherheitsdatenbank zur Unterstützung der 1× täglichen Dosierung von Kivexa in pädiatrischen

Patienten stammt aus der ARROW Studie (COL105677), in welcher 669 HIV-1 infizierte

pädiatrische Patienten Abacavir und Lamivudin entweder 1× täglich oder 2× täglich erhielten (s.

«Eigenschaften/Wirkungen»/«Klinische Erfahrung»). Innerhalb dieser Population erhielten 104 HIV-

1 infizierte pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg Abacavir und

Lamivudin als Fixdosiskombination. Im Vergleich zu Erwachsenen wurden bei pädiatrischen

Patienten, die entweder eine einmal oder eine zweimal tägliche Dosierung erhielten, keine

zusätzlichen Nebenwirkungen ermittelt.

Überdosierung

Nach einer akuten Überdosierung mit Lamivudin oder Zidovudin wurden keine anderen spezifischen

Anzeichen oder Symptome ausser den im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen

festgestellt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (vgl. «Unerwünschte

Wirkungen») zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie

anzuwenden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der

Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Es ist nicht

bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AR02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)

Wirkungsmechanismus und Resistenz

Abacavir und Lamivudin sind nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer und hochwirksame,

selektive Inhibitoren von HIV-1 und HIV-2. Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden

sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP), ihren aktiven

Metaboliten, verstoffwechselt. Lamivudin-TP und Carbovir-TP (das aktive Triphosphat von

Abacavir) stellen sowohl Substrate als auch kompetitive Inhibitoren der reversen Transkriptase (RT)

des HI-Virus dar. Hauptsächlich wird die antivirale Aktivität jedoch durch den Einbau des

Monophosphats in die virale DNA bedingt. Dadurch kommt es zum Kettenabbruch. Abacavir- und

Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der

Wirtszellen.

Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert in Kombination mit

den Nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin,

Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, in Kombination mit dem Nichtnukleosidischen

Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir.

Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen

Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).

Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der

Aminosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase. Diese

Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer Lamivudin-

haltigen antiviralen Therapie behandelt werden.

Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro identifiziert und sind mit spezifischen

genotypischen Veränderungen in der die reverse Transkriptase (RT) codierenden Region (Codons

M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Die virale Resistenz gegen Abacavir entwickelt sich in

vitro und in vivo relativ langsam und erfordert eine Vielzahl von Mutationen, um eine 8fache

Erhöhung der IC50 gegenüber dem Wildtyp-Virus zu erreichen, welche als klinisch relevanter Wert

angenommen werden kann. Gegenüber Abacavir resistente Isolate können auch eine reduzierte

Empfindlichkeit auf Lamivudin, Zalcitabin, Tenofovir, Emtricitabin und/oder Didanosin zeigen,

bleiben aber gegenüber Zidovudin und Stavudin empfindlich.

Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir oder Lamivudin und antiretroviralen Arzneimitteln anderer

Klassen, z.B. Proteasehemmern oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern, ist

unwahrscheinlich. Eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir wurde bei klinischen

Isolaten von Patienten mit unkontrollierter viraler Replikation festgestellt, die mit anderen

Nukleosidinhibitoren vorbehandelt und gegen diese resistent waren.

Es ist unwahrscheinlich, dass klinische Isolate, die gegenüber 3 oder mehr der verfügbaren

nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer resistent sind, gegenüber Abacavir empfindlich

sind. Eine über die M184V-RT-Mutation vermittelte Kreuzresistenz bleibt auf die Klasse der

nukleosidanalogen Hemmstoffe innerhalb der antiretroviralen Substanzen beschränkt. Zidovudin,

Stavudin, Abacavir und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin resistentes

HIV-1. Abacavir behält seine antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin resistentes HIV-1, das nur

die M184V-Mutation in sich trägt.

Klinische Erfahrung

Therapienaive Patienten

Die Kombination aus Abacavir und Lamivudin als einmal tägliche Gabe wird durch eine 48-wöchige

multizentrische, doppelblinde kontrollierte Studie (CNA30021) an 770 mit HIV infizierten nicht

vorbehandelten erwachsenen Patienten gestützt. Diese waren vor allem asymptomatische, HIV-

infizierte Patienten (CDC-Stadium A). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Abacavir

(ABC) 600 mg einmal täglich oder 300 mg zweimal täglich, in Kombination mit Lamivudin 300 mg

einmal täglich und Efavirenz 600 mg einmal täglich. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden

Tabelle zusammengefasst:

Virologisches Ansprechen auf Basis einer Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in der 48.

Woche/ITT-Population (exponiert)

Behandlungsschema

ABC einmal täglich

(N= 384)

ABC zweimal täglich

(N= 386)

Virologisches Ansprechen 253/384 (66%)

261/386 (68%)

Ein vergleichbares klinisches Ansprechen (Punktschätzer für den Behandlungsunterschied: -1,7, 95%

KI -8,4; 4,9) wurde für beide Kombinationen beobachtet. Aus diesen Ergebnissen kann mit einer

95%-igen Sicherheit geschlossen werden, dass der wahre Unterschied nicht grösser als 8,4% zu

Gunsten der zweimal täglichen Gabe ist. Dieser potenzielle Unterschied ist genügend klein, um eine

umfassende Schlussfolgerung einer Nicht-Unterlegenheit von Abacavir einmal täglich gegenüber

Abacavir zweimal täglich zu ziehen.

Es war eine niedrige, ähnliche Gesamthäufigkeit an virologischem Versagen (Viruslast

>50 Kopien/ml) in den Behandlungsgruppen sowohl mit einmal täglicher als auch mit zweimal

täglicher Dosierung zu beobachten (10% bzw. 8%). Bei einer kleinen Fallzahl genotypischer

Analysen gab es einen Trend in Richtung einer höheren Rate an NRTI-assoziierten Mutationen in der

Gruppe mit einmal täglicher im Vergleich zur Gruppe mit zweimal täglicher Verabreichung. Wegen

der begrenzten Daten aus dieser Studie kann keine abschliessende Schlussfolgerung gezogen werden.

Langzeitdaten mit Abacavir als einmal tägliche Gabe (jenseits von 48 Wochen) sind derzeit begrenzt.

Innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten

pädiatrischen Patienten wurde ein randomisierter Vergleich von Dosierungsschemata, mit 1×

täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, durchgeführt. 1206

pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden in die ARROW Studie

(COL105677) eingeschlossen und die Dosierung erfolgte nach Gewichtsbereich gemäss den

Dosierungsempfehlungen der WHO Behandlungsrichtlinien (Antiretroviral therapy of HIV infection

in infants and children, 2006). Nach 36 Wochen unter einem Regime mit 2× täglich Abacavir und

Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten randomisiert und setzten entweder die Behandlung mit

2× täglicher Dosierung fort oder wurden auf 1× täglich Abacavir und Lamivudin umgestellt für

mindestens 96 Wochen. Innerhalb dieser Population erhielten 104 Patienten mit einem

Körpergewicht von mindestens 25 kg 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin als

Fixdosiskombination 1× täglich, mit einer medianen Dauer der Exposition von 596 Tagen. Die

Resultate sind in der Tabelle unten zusammengefasst.

Virologische Antwort (<80 Kopien/ml HIV-1 RNA) zu Woche 48 und 96 in der ARROW Studie mit

Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin (Observed Analysis)

2× täglich

N (%)

1× täglich

N (%)

Woche 0 (nach ≥36 Wochen auf Behandlung)

Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml

250/331 (76) 237/335 (71)

Risiko Differenz (1× täglich vs 2×

-4.8% (95% KI: -11.5%,

täglich)

+1.9%), p=0.16

Woche 48

Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml

242/331 (73) 236/330 (72)

Risiko Differenz (1× täglich vs 2×

täglich)

-1.6% (95% KI: -8.4%,

+5.2%), p=0.65

Woche 96

Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml

234/326 (72) 230/331 (69)

Risiko Differenz (1× täglich vs 2×

täglich)

-2.3% (95% KI: -9.3%,

+4.7%), p=0.52

Die Abacavir/Lamivudin 1× täglich Dosierungsgruppe zeigte sich als nicht unterlegen gegenüber der

Gruppe mit 2× täglicher Dosierung gemäss der vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von -12% für

den primären Endpunkt <80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und

auch für alle anderen getesteten Grenzwerte (<200 K/ml, <400 K/ml, <1000 K/ml), die alle gut in

diese Nichtunterlegenheitsspanne fielen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität

zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine

signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-

Unterlegenheit unabhängig von der Analysenmethode.

Vorbehandelte Patienten

In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagen

randomisiert entweder Kivexa 1× täglich oder Abacavir 300 mg 2× täglich plus Lamivudin 300 mg

1× täglich, in beiden Fällen in Kombination mit Tenofovir und einem Proteasehemmer oder nicht-

nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer, über 48 Wochen. Die Ergebnisse zeigen, dass

auf Basis gleichartiger Reduktionen der HIV-1-RNA, gemessen anhand der durchschnittlichen

Fläche unter der Kurve abzüglich dem Ausgangswert (AAUCMB, -1,65 log10 Kopien/ml vs. -1,83

log10 Kopien/ml, 95% KI -0,13; 0,38), die Kivexa-Gruppe der Gruppe mit Abacavir zweimal täglich

nicht unterlegen war. Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (50% vs. 47%) und

<400 Kopien/ml (54% vs. 57%) war in den Gruppen vergleichbar (ITT-Population). Da jedoch nur

mässig vorbehandelte Patienten in dieser Studie eingeschlossen wurden mit einem Ungleichgewicht

bezüglich Viruslast zwischen den Studienarmen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert

werden.

In der Studie ESS30008 erhielten 260 Patienten, deren Erkrankung virologisch durch ein

Erstbehandlungsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide 2× täglich in

Kombination mit einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-

Hemmer gegeben, unterdrückt wurde, randomisiert über 48 Wochen entweder das gleiche

Behandlungsschema weiter oder wurden auf Kivexa plus einem Proteasehemmer oder Nicht-

nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer umgestellt. Die Resultate zeigen, dass, auf Basis

des Verhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (90% bzw. 85%, 90% KI -1,4; 12,2),

die Kivexa-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen (Nicht-Unterlegenheit) wie die Gruppe

mit Abacavir und Lamivudin zeigte.

Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test

In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-

Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten

mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-

Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer

Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt

waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird

sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der

Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei

Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.

Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive

Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu

Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 800 Expositionen während

des 1. Trimesters, die 27 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 100 Expositionen während des 2.

und 3. Trimesters mit 32 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen

im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.0, 4.4%) und bei 2.7% (1.9, 3.9%) im 2. und 3. Trimester. Bei

schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei

2.7%. Im Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurde keine

Assoziation zwischen Abacavir und Geburtsdefekten insgesamt beobachtet.

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive

Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu

Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'200 Expositionen während

des 1. Trimesters, die 135 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 6'900 Expositionen während des 2.

und 3. Trimesters mit 198 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen

im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.6, 3.7%) und bei 2.8% (2.4, 3.2%) im 2. und 3. Trimester. Bei

schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei

2.7%. Das Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigt kein erhöhtes

Risiko für schwerwiegende Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate.

Pharmakokinetik

Es wurde gezeigt, dass die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) bioäquivalent zur

gemeinsamen Gabe von Lamivudin- und Abacavir-Monopräparaten war. Dies wurde anhand einer

3armigen Crossover-Bioverfügbarkeitstudie an Probanden (n= 30) nach einmaliger Dosierung

gezeigt, in der die fixe Kombination im Nüchternzustand gegen 2× 300 mg Abacavir-Tabletten plus

2× 150 mg Lamivudin-Tabletten im Nüchternzustand und gegen die fixe Kombination nach Gabe

mit einer fettreichen Mahlzeit geprüft wurde. Nach Nüchterngabe war kein signifikanter Unterschied

im Ausmass der Resorption, gemessen anhand der Fläche-unter-der-Konzentrations-Zeit-Kurve

(AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) jedes Bestandteils, zu beobachten. Es wurde

kein klinisch signifikanter Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nach Verabreichung der fixen

Kombination auf nüchternen oder vollen Magen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die fixe

Kombination mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden kann. Die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Lamivudin und Abacavir sind weiter unten beschrieben.

Absorption

Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Verabreichung schnell und gut aus dem Magen-Darm-

Trakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir und Lamivudin bei

Erwachsenen beträgt etwa 83% bzw. 80 bis 85%. Die mittlere Zeit bis zur maximalen

Serumkonzentration (tmax) beträgt etwa 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunden für Lamivudin.

Nach einmaliger Verabreichung von 600 mg Abacavir betrugen der mittlere Cmax-Wert

(Variationskoeffizient) 4,26 µg/ml (28%) und der mittlere AUC∞-Wert 11,95 µg.h/ml (21%). Nach

oraler Mehrfachgabe von 300 mg Lamivudin einmal täglich über sieben Tage betrugen der mittlere

Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 2,04 µg/ml (26%) im Steady-State und der mittlere AUC24 h-

Wert (Variationskoeffizient) 8,87 µg.h/ml (21%).

Distribution

Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare

Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt. In-vitro-Studien zur

Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis

mässig (~49%) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist ein lineares pharmakokinetisches

Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Plasmaproteinbindung in

vitro auf (<36%). Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit

anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hin.

Die Daten zeigen, dass Abacavir und Lamivudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und

in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar sind. Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis

Zerebrospinalflüssigkeit zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44% liegt. Die beobachteten

Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM,

wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich verabreicht wurde. 2 bis 4 Stunden

nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in

der Zerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-

Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht

bekannt.

Metabolismus

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2% der verabreichten Dosis in

unveränderter Form renal ausgeschieden wird. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen

führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und

des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten

werden über den Urin ausgeschieden.

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin

wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von

metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten

hepatischen Metabolisierung (5 bis 10%) gering.

Elimination

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler

Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von

Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit

anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83% einer verabreichten

Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin

ausgeschieden. Der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden.

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere

systemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale

Clearance via aktiver tubulärer Sekretion (>70%). Studien an Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion

beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

<50 ml/min erforderlich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Intrazelluläre Pharmakokinetik

In einer Studie an 20 HIV-infizierten Patienten, die Abacavir 300 mg zweimal täglich erhalten

hatten, betrug nach Gabe von nur einer 300 mg Dosis vor Beginn des 24-Stunden-Messzeitraums die

intrazelluläre terminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State im geometrischen Mittel

20,6 Stunden. Im Vergleich betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir 2,6 Stunden in der

gleichen Studie.

Die steady state pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir wurden in einer Crossover-Studie

mit 27 HIV-infizierten Patienten unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1× täglich im

Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2× täglich untersucht. Die intrazellulären

Carbovir-TP Spiegel in peripheren mononukleären Blutzellen waren unter 600 mg Abacavir 1×

täglich höher als unter 300 mg Abacavir 2× täglich. Die pharmakokinetischen Parameter sind in den

untenstehenden Tabellen zusammengefasst:

GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)

Intrazelluläre Carbovir-TP

pharmakokinetische

Parameter

Behandlung B/Behandlung A

(n:27/27)

Frauen/Männer

(n:9/18)

AUC(0-24)

1.32 (1.07, 1.63)

2.09 (1.69, 2.58)

Cmax

1.99 (1.61, 2.45)

1.18 (0.82, 1.71)

2.13 (1.36, 3.35)

Cavg

1.32 (1.07, 1.63)

2.09 (1.69, 2.58)

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio

Behandlung A: Abacavir 300 mg 2× täglich

Behandlung B: Abacavir 600 mg 1× täglich

NA: not applicable

Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für

individuelle Patienten

GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)

Plasma Abacavir pharmakokinetische

Parameter

Behandlung B/Behandlung A

(n:27/27)

Frauen/Männer

(n:9/18)

AUC(0-24)

1.08 (1.02, 1.15)

1.60 (1.24, 2.05)

Gewichtsadaptierte AUC(0-24)

1.08 (1.02, 1.15)

1.38 (1.05, 1.82)

Cmax

2.09 (1.88, 2.32)

0.374 (0.283, 0.494)

1.84 (0.93, 3.64)

Cavg

1.08 (1.02, 1.15)

1.60 (1.24, 2.05)

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio

Behandlung A: Abacavir 300 mg 2× täglich

Behandlung B: Abacavir 600 mg 1× täglich

Gewichtsadaptierte AUC(0-24) wird berechnet als AUC(0-24) * Gewicht (kg)/70 kg

NA: not applicable

Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für

individuelle Patienten

Gastrointestinale Nebenwirkungen waren in dieser Studie unter dem Dosisschema 600 mg 1× täglich

doppelt so häufig wie unter dem Dosisschema 300 mg 2× täglich.

Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, war die intrazelluläre Halbwertszeit

von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert im Vergleich zur Halbwertszeit von 5 bis

7 Stunden von Lamivudin im Plasma.

In einer Crossover-Studie mit 60 gesunden Freiwilligen waren unter dem Dosisschema von 300 mg

Lamivudin einmal täglich für 7 Tage die pharmakokinetischen Parameter für intrazelluläres

Lamivudin-TP ähnlich (AUC24,ss und Cmax24,ss) oder niedriger (Ctrough-24%) im Vergleich zum

Dosisschema von 150 mg Lamivudin zweimal täglich für 7 Tage. Die Intersubjekt-Variabilität war

bei den intrazellulären Lamivudin-TP Konzentrationen grösser als bei den Plasma Talspiegeln. Diese

Daten stützen die Anwendung von 300 mg Lamivudin und 600 mg Abacavir einmal täglich zur

Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Zusätzlich wurde die Wirksamkeit und Sicherheit dieser

Kombination, einmal täglich gegeben, in einer Zulassungsstudie belegt (CNA30021 – vgl.

«Klinische Erfahrung»).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder:

Die pharmakokinetischen Daten für die Anwendung von Kivexa in pädiatrischen Patienten mit

mindestens 25 kg Körpergewicht sind begrenzt. Die Dosierungsempfehlungen für diese Population

basieren hauptsächlich auf Erkenntnissen zur Sicherheit und Wirksamkeit aus einer kontrollierten

Studie, in der entweder die Kombination von 3TC und Ziagen oder Kivexa verwendet wurden. Für

Informationen zur Pharmakokinetik der Einzelpräparate in pädiatrischen Patienten konsultieren Sie

die 3TC und Ziagen Fachinformation (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen»,

«Klinische Erfahrung»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Kivexa bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor.

Es liegen pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor.

Daten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die

Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde

bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht, die eine

Einzeldosis von 600 mg erhielten. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89fachen [1,32; 2,70]

Anstieg der AUC und einen 1,58fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von

Abacavir. Aufgrund der starken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es

nicht möglich, eine Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit geringfügiger

Leberfunktionsstörung zu geben (vgl. «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Es liegen nur pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% werden unverändert mit dem Urin

ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer

Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Studien mit Lamivudin

zeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten

mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min erforderlich.

Ältere Patienten:

Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

Geschlecht:

In einer Crossover-Studie bei 27 HIV-infizierten Patienten, in welcher die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Abacavir im Fliessgleichgewicht unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir

1× täglich im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2× täglich untersucht wurden,

waren die intrazellulären Carbovir-TP-Spiegel und die Plasma Abacavir Exposition bei Frauen höher

als bei Männern. Die Plasma Abacavir AUC(0-24) lag bei Frauen 60% und die gewichts-adaptierte

AUC(0-24) 38% höher als bei Männern (vgl. «Intrazelluläre Pharmakokinetik»).

Präklinische Daten

Mit Ausnahme eines negativen In-vivo- Mikronukleus-Tests bei Ratten, liegen keine Daten zu den

Wirkungen der Kombination aus Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.

Mutagenität und Karzinogenität

Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen, zeigen aber wie viele andere

Nukleosidanaloga eine Aktivität in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-

Lymphom-Test. Diese Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga

überein. Die Ergebnisse eines In-vivo- Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Abacavir und Lamivudin

in Kombination waren negativ.

Lamivudin zeigte in In-vivo-Studien in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht

wurden, die um den Faktor 30 bis 40 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen,

keine genotoxische Aktivität. Abacavir weist sowohl in vitro als auch in vivo in hohen

Konzentrationen ein niedriges Potenzial auf, chromosomale Schäden zu verursachen.

Das karzinogene Potential einer Kombination aus Abacavir und Lamivudin wurde nicht untersucht.

In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte

Lamivudin kein karzinogenes Potential. Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir

an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore.

Maligne Tumore traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe

der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der

Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.

Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und

600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die

bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei

Mäusen und Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3- und 7fachen beim Menschen zu

erwartenden systemischen Exposition während einer Behandlung. Obgleich das karzinogene

Potential für den Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches

karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.

Toxizität nach wiederholter Anwendung

In Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem Anstieg des

Lebergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt.

Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch ist. Beim

Menschen wurde keine Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktion der

Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden, beobachtet.

An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine

schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer

7- bis 24fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes

wurde nicht bestimmt.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Tieren hat sich gezeigt, dass Lamivudin und Abacavir die

Plazenta passieren.

In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen

Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar der, die

beim Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein

ähnlicher Effekt beobachtet.

Es wurde gezeigt, dass Abacavir auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten, nicht aber

bei Kaninchen, toxisch wirkt. Diese Befunde beinhalteten ein verringertes fetales Körpergewicht,

fetale Ödeme und eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen

intrauterinen Tod und Totgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität können keine Schlüsse

im Hinblick auf das teratogene Potenzial von Abacavir gezogen werden.

Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir keinen Effekt auf die männliche oder

weibliche Fertilität hat.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel ist bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

56977 (Swissmedic).

Packungen

Packungen à 30 Filmtabletten, A

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

März 2018.

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