Kaletra 100/25 Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
lopinavirum, ritonavirum
Verfügbar ab:
AbbVie AG
ATC-Code:
J05AR10
INN (Internationale Bezeichnung):
lopinavirum, ritonavirum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
lopinavirum 100 mg, ritonavirum 25 mg, excipiens pro compresso Dunst.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
57555
Berechtigungsdatum:
2006-08-22

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Kaletra® Filmtabletten/Sirup

AbbVie AG

Was ist Kaletra und wann wird es angewendet?

Kaletra hemmt das Enzym Humane-Immundefizienz-Virus-Protease (HIV-Protease). Es hilft die

HIV-Infektion unter Kontrolle zu bekommen, indem es jene Protease hemmt oder stört, die das HI-

Virus benötigt, um sich zu vermehren.

Kaletra wird eingesetzt bei Erwachsenen und Kindern über 6 Monate, die mit HIV, dem Virus, das

AIDS auslöst, infiziert sind. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin hat Ihnen Kaletra verschrieben, um Ihre HIV-

Infektion zu kontrollieren. Kaletra verlangsamt die Ausbreitung der Infektion in Ihrem Körper.

Kaletra wird in Kombination mit anderen antiviralen Arzneimitteln verschrieben. Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin entscheidet darüber, welche Arzneimittel für Sie am besten geeignet sind.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Wann darf Kaletra nicht eingenommen werden?

Kaletra darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie überempfindlich gegenüber Lopinavir, Ritonavir oder einem der sonstigen Bestandteile

von Kaletra sind;

wenn Sie schwere Leberfunktionsstörungen haben;

wenn Sie zur Zeit eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

·Astemizol oder Terfenadin (üblicherweise zur Behandlung allergischer Symptome, dieses

Arzneimittel könnte ohne Verschreibung erhältlich sein);

·Alfuzosin (zur Behandlung von Prostatabeschwerden);

·Colchicin bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

·Elbasvir/Grazoprevir;

·Fusidinsäure (zur Behandlung von Infektionen);

·Midazolam, Triazolam (zur Behandlung von Angstzuständen und/oder Schlafstörungen);

·Lurasidon, Pimozid (zur Behandlung von Schizophrenie);

·Quetiapin (zur Behandlung von Schizophrenie, unipolarer Depression und einer bipolaren Störung);

·Cisaprid (zur Behandlung von bestimmten Magenproblemen);

·Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin (zur Behandlung von

Kopfschmerzen);

·Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose);

·Amiodaron, Dronedaron (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen);

·Flecainid und Propafenon (Herzmedikamente);

·Ranolazin (zur Behandlung von chronischer Brustenge (Angina pectoris));

·Vardenafil (Mittel bei erektiler Dysfunktion).

Patienten, die Kaletra einnehmen, dürfen keine Arzneimittel oder andere Produkte einnehmen, die

Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, da dies die erforderliche Wirkung von Kaletra

beeinträchtigen kann.

Kaletra Sirup ist wegen seines Gehalts an Propylenglykol kontraindiziert bei Kindern unter 6

Monaten, Schwangeren, Patientinnen und Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und bei

Patientinnen und Patienten, welche mit Disulfiram oder Metronidazol behandelt werden.

Sollten Sie gegenwärtig eines dieser Arzneimittel einnehmen, bitten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin,

Sie während der Einnahme von Kaletra auf ein anderes Arzneimittel umzustellen.

Wann ist bei der Einnahme von Kaletra Vorsicht geboten?

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Kaletra ist erforderlich,

·da Kaletra mit bestimmten anderen Arzneimitteln Wechselwirkungen haben kann, die zu möglichen

klinischen Konsequenzen führen. Die gleichzeitige Einnahme folgender Arzneimittel zusammen mit

Kaletra sollte nur nach Absprache mit einem Arzt bzw. einer Ärztin erfolgen: Avanafil, Sildenafil,

Tadalafil, Riociguat, Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels (z.B. Lovastatin, Simvastatin

oder Rosuvastatin), Arzneimittel, die das Immunsystem beeinflussen (z.B. Ciclosporin, Sirolimus

[Rapamycin], Tacrolimus), verschiedene Steroide (z.B. Dexamethason, Triamcinolon,

Ethinylöstradiol), andere Arzneimittel gegen virale Erkrankungen, Fosamprenavir, Tenofovir,

Telaprevir, Boceprevir, Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir, Dasabuvir, Maraviroc, Rilpivirin,

Etravirin, Simeprevir, verschiedene Herzmedikamente: Calciumantagonisten (z.B. Felodipin,

Nifedipin, Nicardipin) und Arzneimittel zur Korrektur des Herzrhythmus (z.B. Bepridil, Lidocain

[systemisch], Chinidin) und Digoxin, Bosentan (ein Mittel zur Gefässerweiterung), Antimykotika

(z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), Colchicin, morphinartig wirkende Substanzen (z.B.

Methadon), Zytostatika (Afatinib, Ceritinib, Venetoclax, Vincristin und Vinblastin), Antikonvulsiva

(z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbitol, Lamotrigin, Valproat), Warfarin, Vorapaxar,

Rivaroxaban, bestimmte Antibiotika (insbesondere Rifabutin, Clarithromycin, Bedaquilin,

Delamanid), Fluticason oder Budesonid, Trazodon.

·da die Einnahme verschiedener Arzneimittel gleichzeitig mit Kaletra zu einem Anstieg der

Konzentrationen dieser Arzneimittel im Körper führen kann und ihre Wirkung und/oder

Nebenwirkungen steigern, bzw. verlängern könnte. Bevor Sie Kaletra einnehmen, informieren Sie

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über sämtliche Arzneimittel, die Sie gegenwärtig einnehmen oder

beabsichtigen einzunehmen, einschliesslich solcher die nicht verschreibungspflichtig sind. Dies ist

erforderlich, da die Einnahme von Kaletra mit bestimmten Arzneimitteln zu schwerwiegenden bis

lebensbedrohlichen Problemen führen kann.

·wenn Sie ein orales oder transdermales Verhütungsmittel («die Pille») zur

Schwangerschaftsverhütung einsetzen. Da Kaletra die Wirksamkeit oraler oder transdermaler

Verhütungsmittel («die Pille») senken kann, sollten Sie alternative oder zusätzliche kontrazeptive

Massnahmen benutzen. Aus prinzipiellen Erwägungen sollten Kondome verwendet werden.

·Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, falls Sie eine Lebererkrankung haben oder

hatten. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiviralen Therapie behandelt

werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber

mit möglicherweise letalem Ausgang und benötigen gegebenenfalls Bluttests zur Kontrolle der

Leberfunktion.

·bei Schwangeren oder Stillenden. Diese Frauen sollen Kaletra nicht einnehmen, ausser wenn dies

ausdrücklich von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verordnet wurde (siehe auch «Schwangerschaft und

Stillzeit»).

·bei Kleinkindern unter 6 Monaten. Diese Kinder sollen Kaletra nicht einnehmen, ausser wenn dies

ausdrücklich vom Arzt bzw. von der Ärztin verordnet wurde.

·da Kaletra eine HIV-Infektion oder AIDS nicht heilen kann. Patienten, die Kaletra einnehmen,

können weiterhin Infektionen oder andere Krankheiten bekommen, die mit HIV oder AIDS assoziiert

sind. Deshalb ist es wichtig, dass Sie auch während der Einnahme von Kaletra in ärztlicher

Behandlung bleiben. Kaletra senkt nicht das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere Personen

durch sexuellen Kontakt oder Blut. Sie müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen treffen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Wenn Sie Didanosin einnehmen, wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen einzunehmen.

Deshalb sollte Didanosin zusammen mit Kaletra Filmtabletten auf nüchternen Magen oder 1 Stunde

vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Kaletra Sirup (welches zu einer Mahlzeit eingenommen

wird) eingenommen werden. Die magensaftresistente Darreichungsform von Didanosin sollte

frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Wenn Sie Sildenafil oder Tadalafil zusammen mit Kaletra einnehmen, sollten Sie mit Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin die möglichen Arzneimittelwechselwirkungen und Nebenwirkungen besprechen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Sildenafil oder Tadalafil und Kaletra besteht das Risiko, dass

Nebenwirkungen wie z.B. niedriger Blutdruck, Sehstörungen, Bewusstlosigkeit und eine länger als 4

Stunden anhaltende Peniserektion auftreten können. Sollte die Erektion länger als 4 Stunden

anhalten, suchen Sie sofort ärztliche Hilfe zur Vermeidung eines permanenten Schadens an Ihrem

Penis auf. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Ihnen die Symptome erklären.

Wenn Sie orale oder transdermale Verhütungsmittel («die Pille») zur Vermeidung einer

Schwangerschaft einnehmen sollten, so sollten Sie eine zusätzliche oder andere Methode der

Verhütung anwenden, da Kaletra die Wirksamkeit oraler oder transdermaler Verhütungsmittel («die

Pille») verringern kann. Aus prinzipiellen Erwägungen sollten Kondome verwendet werden.

Kaletra Sirup enthält 42,4% Alkohol. Während der Einnahme von Kaletra Sirup dürfen Sie keine

Arzneimittel einnehmen, die zusammen mit Alkohol zu einer Reaktion führen (z.B. Disulfiram). Bei

Unklarheiten wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Sie sollten keine rezeptfreien Arzneimittel oder andere Produkte mit Arzneimittel-ähnlicher Wirkung

anwenden, ohne dies vorher mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin besprochen zu haben. Informieren Sie

jeden Arzt bzw. Ärztin, der bzw. die Ihnen Arzneimittel verschreibt, dass Sie zur Zeit Kaletra

einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden.

Bei Einnahme von Kaletra mit Nahrungsmitteln und Getränken

Kaletra Filmtabletten können zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen

werden. Die Tabletten sollen unzerkaut und unverändert, d.h. nicht zerbrochen oder zerdrückt,

geschluckt werden.

Es ist wichtig, dass Sie Kaletra Sirup zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen.

Wichtige Informationen über einige der sonstigen Bestandteile von Kaletra

Kaletra Sirup enthält 42,4 Vol.-% Alkohol. Bei Beachtung der empfohlenen Dosierung werden bei

jeder Einnahme bis zu 1,7 g Alkohol zugeführt. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. für

Leberkranke, Alkoholkranke, Epileptiker und Patienten mit Hirnverletzungen oder -erkrankungen,

Schwangere, Stillende sowie für Kinder beim Überschreiten der speziellen Kinderdosis. Die

Wirkung anderer Arzneimittel kann verstärkt oder beeinträchtigt werden.

Wird Kaletra Sirup entsprechend der verordneten Dosis eingenommen, so kann eine Dosis bis zu

0,8 g Fructose enthalten. Nicht einnehmen bei Fructose-Unverträglichkeit. Dieses Arzneimittel soll

Säuglingen und Kleinkindern erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin gegeben

werden, da eine Fructose-Unverträglichkeit noch nicht erkannt worden sein kann.

Kaletra Sirup enthält Glycerin, welches in hohen Dosen schädlich sein kann. Glycerin kann zu

Kopfschmerzen, Bauchbeschwerden und Durchfall führen.

Kaletra Sirup enthält Macrogolglycerolricinoleat. Dies kann in hohen Dosen zu Übelkeit, Erbrechen,

Koliken und schwerem Durchfall führen. Bei vorhandener Darmverengung darf Kaletra Sirup nicht

eingenommen werden.

Kaletra Sirup enthält Kalium in Form von Acesulfam-Kalium, welches für Patienten mit einer

kaliumarmen Diät schädlich sein kann. Viel Kalium im Blut kann zu Bauchbeschwerden und

Durchfall führen.

Kaletra Sirup enthält Natrium in Form von Saccharin-Natrium, Natriumchlorid und Natriumcitrat,

welches für Patienten mit einer natriumarmen Diät schädlich sein kann.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Kaletra auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurde nicht

gesondert untersucht.

Kaletra Sirup enthält 42,4 Vol.-% Alkohol.

Darf Kaletra während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin unbedingt mit, wenn Sie planen schwanger zu werden, wenn

Sie schwanger sind oder sein könnten oder wenn Sie stillen. HIV-infizierten Müttern wird vom

Stillen abgeraten, um eine Infektionsübertragung über die Muttermilch auf die Kinder zu vermeiden.

Wie verwenden Sie Kaletra?

Es ist wichtig, dass Sie Kaletra jeden Tag immer genau nach der Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer

Ärztin einnehmen. Selbst wenn Sie sich besser fühlen, dürfen Sie nicht mit der Einnahme von

Kaletra aufhören, ohne dies mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin zu besprechen. Die Einnahme von

Kaletra, wie verordnet, hilft Ihnen, die Entwicklung einer Resistenz gegen dieses Arzneimittel zu

verzögern.

Wie und wann soll Kaletra eingenommen werden?

Nehmen Sie Kaletra immer genau nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein. In der Regel

beträgt die Dosis für Erwachsene 2× täglich 2 Filmtabletten à 200/50 mg oder 5 ml Sirup (z.B. alle

12 Stunden) oder 1× täglich 4 Filmtabletten à 200/50 mg oder 10 ml Sirup (entspricht einer

Tagesdosis von 800/200 mg) in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV.

Bei Kindern ab 6 Monaten entscheidet der Arzt bzw. die Ärztin anhand der Grösse und des Gewichts

des Kindes über die richtige Dosierung. Kaletra Filmtabletten können zu oder unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen werden. Kaletra Filmtabletten sollen ganz geschluckt und nicht gekaut,

geteilt oder zermörsert werden.

Es ist wichtig, dass Kaletra Sirup immer zu einer Mahlzeit eingenommen wird.

Kaletra soll, selbst wenn Sie sich besser fühlen, täglich eingenommen werden, um Ihre HIV-

Infektion unter Kontrolle zu bekommen. Wenn Sie Kaletra aufgrund einer Nebenwirkung nicht wie

verordnet einnehmen können, teilen Sie dies bitte unverzüglich Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit.

Achten Sie darauf, dass Sie immer einen ausreichenden Vorrat an Kaletra zur Verfügung haben.

Denken Sie bei Reisen oder Krankenhausaufenthalten immer daran, genügend Kaletra mitzunehmen.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel so lange ein, bis Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihnen etwas anderes sagt.

Wie messe ich die richtige Dosis Kaletra Sirup ab?

Öffnen Sie den Deckel mit der Kindersicherung, indem Sie ihn mit der Handfläche herunterdrücken

und gegen den Uhrzeigersinn bzw. in Pfeilrichtung drehen (siehe Abbildung). Wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie Schwierigkeiten beim

Öffnen der Flasche haben.

Jeder Faltschachtel mit Kaletra Sirup sind 5 Dosierungsspritzen beigelegt. Befragen Sie Ihren Arzt

oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin zur korrekten Handhabung einer

Dosierungsspritze.

Nach jeder Einnahme von Kaletra Sirup sollten Sie den Stempel aus der Spritze nehmen und

schnellstmöglich den Stempel und die Spritze mit Spülmittel und warmem Wasser waschen. Sie

können auch beides bis zu ca. 15 Minuten in sauberem Spülwasser einweichen. Danach den Stempel

und die Spritze mit sauberem Wasser spülen. Setzen Sie die Spritze wieder zusammen und betätigen

Sie diese mehrmals, um das Wasser aus der Spritze zu entfernen. Lassen Sie die Spritze richtig

trocknen, bevor Sie diese für die nächste Arzneimitteleinnahme erneut verwenden.

Bitte beachten Sie die Anleitung zur Verwendung der Ernährungssonde, wenn Sie das Arzneimittel

über eine Ernährungssonde verabreichen.

Wenn Sie eine grössere Menge von Kaletra eingenommen haben als Sie sollten

Wenn Sie feststellen, dass Sie mehr als die verordnete Dosis an Kaletra eingenommen haben,

wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Können Sie Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin nicht erreichen, wenden Sie sich an den Notdienst.

Wenn Sie die Einnahme von Kaletra vergessen haben

Damit Sie den maximalen Nutzen haben, ist es wichtig, dass Sie die tägliche Dosis wie verordnet

einnehmen. Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese so schnell wie möglich, für

Kaletra Sirup zusammen mit einer Mahlzeit, nach und machen dann wie bisher weiter. Haben Sie

eine Einnahme ausgelassen, nehmen Sie keinesfalls beim nächsten Mal die doppelte Dosis ein.

Nehmen Sie danach Ihre normale Dosis, wie von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verordnet, zu dem

Zeitpunkt, wie vom Arzt bzw. Ärztin verordnet, ein.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Kaletra haben?

Wie alle Arzneimittel kann Kaletra Nebenwirkungen haben. Da es schwierig sein kann,

unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die durch Kaletra oder durch gleichzeitig eingenommene

Arzneimittel oder eine Komplikation der HIV-Infektion verursacht werden, zu unterscheiden, ist es

wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über jede Änderung in Ihrem Befinden informieren.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Kaletra auftreten

Die häufigsten Nebenwirkungen von Kaletra sind Bauchschmerzen, abnormaler Stuhl und Durchfall,

Gefühl der Schwäche oder Müdigkeit, Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen sowie Anstieg des

Triglycerid- und Cholesterinspiegels im Blut.

Während einer HIV-Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Blut-Fettwerte und

des Blutzuckerspiegels kommen. Diese Wirkungen sind zum Teil auf eine Verbesserung des

Gesundheitszustands und auf Lebensgewohnheiten zurückzuführen, im Fall der Blut-Fettwerte

manchmal auch auf die HIV-Medikamente selbst. Ihr Arzt/Ihre Ärztin wird Sie auf derartige

Veränderungen überwachen.

Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist über eine Zunahme von Blutungen unter der

Behandlung mit diesem Arzneimittel oder mit einem anderen Proteasehemmer berichtet worden.

Beim Auftreten dieser Nebenwirkungen sollte unverzüglich der Arzt bzw. die Ärztin verständigt

werden.

Eine Pankreatitis sollte bei klinischen Symptomen (wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) in

Erwägung gezogen werden. Sollten sich diese Symptome bei Ihnen zeigen, sprechen Sie mit Ihrem

Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Über abweichende Leberfunktionstests wurde bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet. Einige

Patienten hatten zusätzliche Krankheiten oder nahmen weitere Arzneimittel ein. Bei Patienten mit

bestehender Lebererkrankung oder Hepatitis kann sich die Lebererkrankung verschlechtern. (Siehe

auch «Wann ist bei der Einnahme von Kaletra Vorsicht geboten?»).

Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der Muskulatur berichtet, insbesondere

unter antiretroviraler Behandlung mit Proteasehemmern zusammen mit Nukleosidanaloga. In

seltenen Fällen waren diese Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d.h. Zerfall

von Skelettmuskeln).

Auch andere, seltene Nebenwirkungen können bei der Behandlung mit Kaletra auftreten. Weitere

Informationen über Nebenwirkungen erfragen Sie bitte von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder

Apotheker bzw. Apothekerin.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Wenn sich Ihr Zustand nicht verbessert oder sogar verschlechtert, suchen Sie unverzüglich ärztliche

Hilfe auf.

Was ist ferner zu beachten?

Kaletra Filmtabletten müssen bei Raumtemperatur (15–25 °C) gelagert werden.

Kaletra Sirup muss bei 2-8 °C im Kühlschrank gelagert werden. Lagerung bei Gebrauch: Bei

Lagerung ausserhalb des Kühlschranks, nicht über 25 °C und maximal 42 Tage (6 Wochen) lagern.

Danach den unverbrauchten Inhalt der Abgabestelle (Arzt/Apotheker bzw. Ärztin/Apothekerin) zur

fachgerechten Entsorgung zurückbringen. Es empfiehlt sich, das Datum der Entnahme aus dem

Kühlschrank auf der Verpackung zu vermerken.

Vor übermässiger Hitze oder Kälte schützen.

Kaletra Sirup soll in der Originalverpackung aufbewahrt und darf nicht in andere Behältnisse

umgefüllt werden.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Kaletra enthalten?

Wirkstoffe

Filmtablette: Eine Filmtablette enthält 200 mg Lopinavir und 50 mg Ritonavir oder 100 mg

Lopinavir und 25 mg Ritonavir.

Sirup: 1 ml Sirup enthält 80 mg Lopinavir und 20 mg Ritonavir.

Hilfsstoffe

Filmtabletten: weitere Hilfsstoffe.

Sirup: Ethanol 42,4% v/v, Saccharin, Aroma: Vanillin, weitere Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

57555, 55649 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Kaletra? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Kaletra Filmtabletten 200/50 mg sind in Packungen zu 1 Flasche à 120 Filmtabletten (30 Tage

Packungen) erhältlich.

Kaletra Filmtabletten 100/25 mg sind in Packungen zu 1 Flasche à 60 Filmtabletten erhältlich.

Kaletra Sirup ist in Packungen zu 5 Flaschen à 60 ml erhältlich (30 Tage Packungen).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar

Diese Packungsbeilage wurde im November 2017 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Kaletra® Filmtabletten/Sirup

AbbVie AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Lopinavir, Ritonavir.

Hilfsstoffe:

Filmtabletten: Excip. pro compr. obduct.

Sirup: Ethanol 42,4% v/v, Saccharin, Aroma: Vanillin, Excip. ad solut.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette: 200 mg Lopinavir mit 50 mg Ritonavir und 100 mg Lopinavir mit 25 mg Ritonavir.

Sirup: 1 ml Sirup enthält 80 mg Lopinavir mit 20 mg Ritonavir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kaletra ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-

infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Monaten angezeigt.

Die meisten Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra liegen für zuvor nicht antiretroviral behandelte

Patienten vor. Die Datenlage zur Behandlung von intensiv vorbehandelten Patienten ist begrenzt. Es

liegen begrenzte Daten zur Salvage-Therapie von Patienten vor, bei denen die Behandlung mit

Kaletra versagte.

Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die

Anwendung von Kaletra auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der

Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Kaletra sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen

Erfahrung haben.

Anwendung bei Erwachsenen: Die empfohlene Dosis für Kaletra beträgt 2 Filmtabletten à 200/50 mg

oder 5 ml Sirup 2× täglich (entspricht einer Gesamttagesdosis von 800 mg Lopinavir/200 mg

Ritonavir).

Bei Erwachsenen, können Kaletra Tabletten auch als 1× tägliche Dosierung von 800/200 mg (vier

Tabletten à 200/50 mg) oder in Form von 10 ml Sirup 1× täglich verabreicht werden, sofern weniger

als 3 Lopinavir-assoziierte Mutationen im Gen der Protease vorliegen.

Kaletra Filmtabletten können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, Kaletra

Sirup soll zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

In Kombination mit Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin darf Kaletra nicht 1× täglich

dosiert werden.

Eine Dosiserhöhung von Kaletra auf 500/125 mg BID (2 Tabletten à 200/50 mg plus 1 Tablette à

100/25 mg) sollte bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz, Nevirapin, Amprenavir oder Nelfinavir bei

vorbehandelten Patienten bei welchen ein vermindertes Ansprechen auf Lopinavir vermutet wird

(über Krankengeschichte oder Laborbefunde) in Betracht gezogen werden (s. auch «Interaktionen»).

Kaletra Filmtabletten sollen ganz geschluckt und nicht gekaut, geteilt oder zermörsert werden.

Anwendung während der Schwangerschaft und postpartaler Periode der Kaletra Filmtabletten

(200 mg Lopinavir/50 mg Ritonavir): Für die Einnahme von Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten

während der Schwangerschaft ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.

Eine 1× tägliche Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten ist für schwangere Frauen

nicht empfohlen.

Sirup

Vermeiden Sie den Gebrauch von Kaletra Sirup während der Schwangerschaft wegen des

Alkoholgehalts.

Anwendung bei Kindern (Kinder ab 6 Monaten und älter):

Die empfohlene Dosis für Kaletra bei Kindern von 6 Monaten bis 12 Jahren sollte aufgrund des

Körpergewichts (kg) berechnet werden und darf die für Erwachsene empfohlene Dosis nicht

überschreiten.

Medizinisches Fachpersonal sollte der exakten Dosis-Berechnung, der medizinischen Verschreibung,

der Abgabeinformation und der Dosierungsanweisung besondere Aufmerksamkeit schenken, um das

Risiko für Verabreichungsfehler, sowie Über- und Unterdosierungen zu minimieren. Verschreibende

sollen die richtige Dosierung (basierend auf der Empfehlung mg/kg in Tabelle 1) für jedes einzelne

Kind berechnen, und die entsprechende Menge Sirup festlegen. Alternativ kann die

Dosierungsanweisung für Kaletra Sirup oder 100/25 mg Tabletten anhand der

Körpergewichtsabstufung aus den untenstehenden Tabellen Tabelle 1 und Tabelle 2 abgelesen

werden. Die Dosis des Sirups soll mit einer kalibrierten Spritze verabreicht werden. Die 1× tägliche

Dosierung von Kaletra sollte Kindern nicht verabreicht werden.

Die Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglykol in Arzneimitteln, einschliesslich Kaletra Sirup,

welche Kindern verabreicht wird, sollte beachtet werden, um eine Toxizität dieser Hilfsstoffe zu

vermeiden (siehe «Zusammensetzung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Überdosierung»).

Vor der Verschreibung von Lopinavir/Ritonavir 100/25 Filmtabletten, sollen Kinder auf die

Fähigkeit, die Tablette ganz zu schlucken, getestet werden. Wenn ein Kind nicht mit Sicherheit fähig

ist eine Lopinavir/Ritonavir-Tablette zu schlucken, soll der Lopinavir/Ritonavir Sirup verabreicht

werden.

Die Dosierungsempfehlung für die Applikation von Filmtabletten 100/25 mg bei Kindern beruht

nicht auf klinisch-therapeutischen Untersuchungen, sondern auf Modellberechnungen mit Daten zum

Sirup. Die Bioäquivalenz zwischen dem Sirup und den Filmtabletten 100/25 mg wurde nicht

untersucht.

Tabelle 1

Dosierungsempfehlung Kaletra für Kinder OHNE gleichzeitige Gabe von Neviraprin, Efavirenz,

Amprenavir oder Nelfinavir

Gewicht

(kg)

Dosis aufgrund Lopinavir

Komponente*

Menge Sirup zweimal

täglich (BID)

(80 mg Lopinavir/20 mg

Ritonavir per ml)

Anzahl Filmtabletten 100/25 mg

zweimal täglich (BID)

7 bis <15

12 mg/kg BID**

7 bis 10 kg

1,25 ml

Filmtabletten nicht empfohlen.

Sirup verwenden.

>10 bis <15

1,75 ml

Filmtabletten nicht empfohlen.

Sirup verwenden.

15 bis 40 kg 10 mg/kg BID**

15 bis 20 kg

2,25 ml

>20 bis 25

2,75 ml

>25 bis 30

3,5 ml

>30 bis 35

4 ml

>35 bis 40

4,75 ml

4 (alternativ: 2 Filmtabletten

200/50 mg)

>40 kg

400 mg BID

5 ml

4 (alternativ: 2 Filmtabletten

200/50 mg)

* Dosierung basiert auf der Lopinavir Komponente des Lopinavir/Ritonavir Sirup (80 mg/20 mg pro

1 ml Sirup)

** Dosierung entspricht ungefähr Lopinavir/Ritonavir 230/57,5 mg/m2

# Für Patienten die diese schlucken können, kann alternativ die grössere 200/50 mg Filmtablette

verwendet werden.

Gleichzeitige Therapie:

Efavirenz, Nevirapin oder Amprenavir, Nelfinavir

Eine Dosiserhöhung von Kaletra bei Kindern ist notwendig bei gleichzeitiger Verabreichung mit

Efavirenz, Nevirapin, Amprenavir oder Nelfinavir (bei therapie-naiven und bei vorbehandelten

Patienten).

Tabelle 2

Dosierungsempfehlung Kaletra für Kinder MIT gleichzeitiger Gabe von Neviraprin, Efavirenz,

Amprenavir oder Nelfinavir

Gewicht

(kg)

Dosis aufgrund

Lopinavir

Komponente*

Menge Sirup zweimal

täglich (BID)

(80 mg Lopinavir/20 mg

Ritonavir per ml)

Anzahl Filmtabletten 100/25 mg

zweimal täglich (BID)

7 bis <15

13 mg/kg BID**

7 bis 10 kg

1,5 ml

Filmtabletten nicht empfohlen.

Sirup verwenden.

>10 bis

<15 kg

2 ml

Filmtabletten nicht empfohlen.

Sirup verwenden.

15 bis 45

11 mg/kg BID**

15 bis 20

2,5 ml

>20 bis 25

3,25 ml

>25 bis 30

4 ml

>30 bis 35

4,5 ml

4 (alternativ: 2 Filmtabletten 200/50 mg)

>35 bis 40

5 ml

4 (alternativ: 2 Filmtabletten 200/50 mg)

>40 bis 45

5,75 ml

4 (alternativ: 2 Filmtabletten 200/50 mg)

>45 kg

533 mg BID bei

Sirup

500 mg BID bei

Tabletten

6,5 ml

5 (alternativ 2 Filmtabletten 200/50 mg

und 1 Filmtablette 100/25 mg)

* Dosierung basiert auf der Lopinavir Komponente des Lopinavir/Ritonavir Sirup (80 mg/20 mg pro

1 ml Sirup)

** Dosierung entspricht ungefähr Lopinavir/Ritonavir 300/75 mg/m2

# Für Patienten die diese schlucken können, kann alternativ die grössere 200/50 mg Filmtablette

verwendet werden.

Kinder unter 6 Monaten: Die Anwendung von Kaletra wird bei Kleinkindern unter 6 Monaten

aufgrund begrenzter Erfahrungen zur Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung ist bei

der Anwendung von Kaletra Vorsicht geboten. Falls möglich, sollte die Dosierung durch Kontrolle

der Lopinavir-Plasmaspiegel überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Kaletra darf bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe auch «Kontraindikationen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine

Dosisanpassung notwendig. Bei der Anwendung von Kaletra bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer der Cytochrom P450 Isoform CYP3A.

Kaletra darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von

CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder

lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Davon betroffen sind:

·Alfuzosin der Klasse Alpha1-Adrenorezeptor-Antagonist;

·Ranolazin (Antianginosa);

·Dronedaron;

·Fusidinsäure der Klasse Antibiotika;

·Midazolam, Triazolam und Mutterkornalkaloide (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin

und Methylergometrin), da diese Substanzen eine enge therpeutische Breite haben;

·Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid und Terfenadin, da diese Substanzen eine enge

therapeutische Breite haben und da erhöhte Plasmakonzentrationen zu QTc-Verlängerungen und zu

torsades de pointes führen können;

·Lurasidon, Pimozid (Antipsychotika);

·Elbasvir/Grazoprevir (direkt wirkende antivirale Mittel gegen Hepatitis C);

·Lovastatin, Simvastatin und Salmeterol.

·Quetiapin

·Colchicin bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung

In vitro hemmt Kaletra CYP2D6 in geringerem Ausmass als CYP3A. Die klinische Relevanz dieser

Hemmung wurde nicht untersucht. Deshalb sollte bis zum Vorliegen weiterführender Informationen

Kaletra nicht mit anderen Arzneimitteln (z.B.Flecainid und Propafenon) verabreicht werden, deren

Metabolisierung in hohem Ausmass von CYP2D6 abhängt und bei denen erhöhte

Plasmakonzentrationen zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Situationen führen können

(siehe auch «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil, Vardenafil und Lopinavir/Ritonavir ist

kontraindiziert.

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht bei

gleichzeitiger Anwendung von Lopinavir und Ritonavir angewendet werden, wegen des Risikos

reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Effekte von Lopinavir und Ritonavir

sowie der Resistenzbildung (siehe auch «Interaktionen»).

Rifampicin soll nicht gemeinsam mit Kaletra eingenommen werden, weil diese Kombination die

Lopinavir-Konzentration stark senken und somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant

verringern kann (siehe auch «Interaktionen»).

Durch das erhöhte Intoxikationsrisiko, bedingt durch den Hilfsstoff Propylenglykol, ist Kaletra Sirup

bei Kleinkindern unter 6 Monaten, Schwangeren, Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und

Patienten, die mit Disulfiram oder Metronidazol behandelt werden, kontraindiziert (siehe auch

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder unter 2 Jahren: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Begleiterkrankungen

Lebererkrankungen

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten

Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Patienten mit chronischer

Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein

erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise

letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die

Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronischer Hepatitis, zeigen

während einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine ca. 4-fach erhöhte Häufigkeit von

Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei

solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine

Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.

Lopinavir und Ritonavir werden überwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert, so dass bei

Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Bei dieser

Patientengruppe liegen keine spezifischen Untersuchungsergebnisse vor und es können keine

Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe auch «Kontraindikationen»).

Es wurde über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhtem Bilirubinspiegel bei HIV-1

monoinfizierten Patienten und Personen, die Kaletra zur Postexpositionsprophylaxe erhielten, schon

7 Tage nach Beginn der Einnahme von Kaletra zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

berichtet. In einigen Fällen war die hepatische Funktionsstörung ernsthaft.

Nierenerkrankungen

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden erhöhte

Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht erwartet. Durch die hohe

Eiweissbindung von Lopinavir und Ritonavir, können diese durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.

Hämophilie

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome

und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt

wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle

wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie

unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist

allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von

Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Pankreatitis

Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschliesslich

derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten

eine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die

mit Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein

Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung

haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege oder Pankreatitis.

Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden)

oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung

gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei

einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe auch

«Unerwünschte Wirkungen»).

Körpergewicht und metabolische Parameter

Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipide im

Blut und des Blutzuckerspiegels kommen. Diese Veränderungen können zum Teil auf die Kontrolle

der Erkrankung und auf Lebensgewohnheiten zurückzuführen sein. Bei den Lipiden gibt es in

einigen Fällen Evidenz dafür, dass die Veränderungen eine Wirkung der Behandlung sind, während

es in Bezug auf eine Gewichtszunahme keine starke Evidenz für einen Zusammenhang mit

bestimmten Arzneimitteln gibt. Bezüglich der Überwachung der Blut-Lipide und des

Blutzuckerspiegels wird auf die anerkannten HIV-Behandlungsleitlinien verwiesen. Lipidstörungen

sollten klinisch angemessen behandelt werden.

Immunrekonstitutionssyndrom

Es wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom bei Patienten berichtet, die mit antiretroviraler

Kombinationstherapie einschliesslich Kaletra behandelt wurden. Während der Anfangsphase der

antiretroviralen Kombinationstherapie, in der das Immunsystem reagiert, können diese Patienten eine

inflammatorische Reaktion auf eine asymptomatische oder latent bestehende Infektion (wie zum

Beispiel eine Infektion mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, eine Pneumocystis jiroveci

Pneumonie oder Tuberkulose) entwickeln, welche weitere Abklärung und Behandlung erfordern

kann.

Über Autoimmunstörungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom)

wurde ebenfalls bei Immunrekonstitution berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler

und kann mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

QTcF-Intervall: Das QTcF-Intervall wurde in einer kontrollierten, randomisierten cross-over Studie

bei 39 gesunden Probanden mit 10 Messungen innerhalb von 12 Stunden am Tag 3, im Vergleich zu

Placebo und Moxifloxacin (400 mg einmal täglich) untersucht.

Die maximale mittlere Differenz (obere Grenze 95% Vertrauensintervall) des QTcF-Intervall von

400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo betrug 3,6 (6,3) msec;

respektive 13,1 (15,8) msec für supratherapeutische 800/200 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich

verglichen mit Placebo. Die Lopinavir/Ritonavir Exposition beider Dosierungen am Tag 3 war

durchschnittlich 1,5- und 3-fach höher als bei empfohlener Dosierung (400/100 mg bid oder

800/200 mg qd) von Lopinavir/Ritonavir im Steady State. Es wurde weder eine QTcF-Zeit

Verlängerung von ≥60 msec zur Baseline festgestellt, noch die möglicherweise klinisch relevante

Grenze von 500 msec überschritten.

Verlängerung des PR-Intervalls: In derselben Studie wurde auch eine mässige asymptomatische PR-

Intervall Verlängerung bei einigen Patienten festgestellt. Das maximale PR-Intervall betrug 286

msec. Es wurden keine Herzblockaden zweiten oder dritten Grades beobachtet.

Es gibt wenige Berichte über eine arterioventrikuläre Blockade zweiten oder dritten Grades bei

Patienten mit Herzerkrankungen und einer bereits existierenden Störung des

Erregungsleitungssystems oder bei Patienten, die Medikamente mit bekannter PR-Intervall

verlängernder Wirkung erhielten (z.B. Verapamil oder Atazanavir) und mit Lopinavir/Ritonavir

behandelt wurden.

Bei Patienten mit Störungen der Reizleitung, d.h. AV-Block Grad 2 oder höher oder Schenkelblock

(«Complex Bundle Branch Block») sollte Kaletra deshalb mit Vorsicht angewendet werden und nur,

wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt. Besondere Vorsicht ist auch geboten bei der

Komedikation mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall und/oder das PR-Intervall

verlängern können (siehe auch «Kontraindikationen») sowie bei Patienten mit Risikofaktoren

(Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des Elektrolythaushaltes; siehe

auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des Cytochrom P450 3A, und in geringerem

Ausmass CYP2D6, sind. Kaletra erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von

Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A metabolisiert werden, und kann die

Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert

werden. Die Anstiege der Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation können deren

therapeutische Wirksamkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe auch

«Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Colchicin: Bei Patienten, die Colchicin und starke CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir erhielten,

wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Arzneimittelinteraktionen beschrieben (siehe

«Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

PDE5-Inhibitoren: Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir mit Avanafil wird nicht

empfohlen. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn für Patienten, die Kaletra erhalten, gleichzeitig

Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil gegen erektile Dysfunktion verschrieben wird. Die gleichzeitige

Einnahme von diesen Arzneimitteln und Kaletra lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-,

Tadalafil- bzw. Vardenafil-Konzentrationen erwarten und kann zu einem Anstieg der Sildenafil-,

Tadalafil- bzw. Vardenafil-bedingten Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und

verlängerte Erektion führen. Gleichzeitige Einnahme von Sildenafil mit Lopinavir/Ritonavir ist für

Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert (siehe auch «Interaktionen»

und «Kontraindikationen»).

Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A

metabolisiert. Daher ist wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschl. Rhabdomyolyse), die

gleichzeitige Einnahme von Kaletra mit Simvastatin oder Lovastatin kontraindiziert. Ebenso ist

Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra in

Kombination mit Rosuvastatin oder Atorvastatin, welches in geringerem Ausmass über CYP3A

metabolisert wird, gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-

Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe auch

«Interaktionen»).

Antipsychotika: Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir mit Quetiapin ist

kontraindiziert. Auf Grund der CYP3A Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir wird eine

Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet, was zu einer Quetiapin abhängigen Toxizität führen

kann (siehe auch «Interaktionen»).

Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimitteln, die bekanntermassen

eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z.B. Chlorphenamin, Chinidin,

Erythromycin, Clarithromycin), geboten. Kaletra kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation

erhöhen, was zu einem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In

präklinischen Studien wurde über kardiale Ereignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher

kardialer Effekt von Kaletra zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe auch «Unerwünschte

Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Rifampicin sollte nicht zusammen mit Kaletra gegeben werden, da diese Kombination die Lopinavir-

Konzentration erniedrigen und somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern kann

(siehe auch «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Durch die gleichzeitige Gabe von Bedaquilin mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann die systemische

Bedaquilin-Exposition steigen. Dies kann wiederum potenziell das Risiko von durch Bedaquilin

bedingten unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung von

Bedaquilin mit Lopinavir/Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der

Nutzen der gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt.

Delamanid: Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor

(Lopinavir/Ritonavir) kann die Exposition des Delamanid-Metaboliten etwas erhöhen, der mit einer

QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurde. Wenn die gleichzeitige Anwendung von

Delamanid mit Lopinavir/Ritonavir für erforderlich erachtet wird, ist es empfehlenswert, während

des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen

(s. auch «Interaktionen»).

Orale und transdermale Kontrazeptiva

Da die Ethinylöstradiolspiegel erniedrigt sein können, müssen bei Kombinationstherapie mit Kaletra

alternative oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen beim Einsatz von östrogenhaltigen oralen

oder transdermalen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden (siehe auch «Interaktionen»).

Aus prinzipiellen Gründen sollten Präservative verwendet werden.

Kortikoide

Eine gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Fluticason oder Budesonid kann die

Plasmakonzentration von Fluticason oder Budesonid signifikant erhöhen und die

Serumkonzentration von Cortisol senken.

Systemische Corticosteroideffekte einschliesslich Cushing Syndrom und adrenale Suppression

wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und inhalativ oder intranasal

verabreichtem Fluticason oder Budesonid oder als Injektion verabreichtem Triamcinolon gemeldet.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und inhalativ, intranasal oder als Injektion

verabreichtem Fluticason, Budesonid, Triamcinolon oder anderen Glukokortikoiden, welche über

CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Es sei denn, der mögliche Nutzen einer

Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten,

einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression (siehe auch «Interaktionen»).

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Tipranavir müssen die

therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht

werden (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Rivaroxaban kann zu einer erhöhten

Exposition von Rivaroxaban und damit zum Risiko für erhöhte Blutungen führen.

Sonstige

Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Kaletra bei Kleinkindern unter 6 Monaten liegen keine

Angaben vor. Für die Anwendung des Kaletra Sirups bei Kleinkindern siehe

«Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung».

Bei Kindern <2 Jahre sollte Kaletra Sirup wegen des Gehaltes an Propylenglykol nur mit Vorsicht

angewendet werden.

Toxizität bei Frühgeborenen

Eine wirksame und sichere Dosierung von Kaletra Sirup bei Frühgeborenen wurde nicht etabliert.

Kaletra Sirup enthält als Hilfsstoffe Alkohol (42,4%) und Propylenglykol (15,3%). Kaletra Sirup

sollte Frühgeborenen unmittelbar in der postnatalen Phase aufgrund möglicher Toxizität nicht

verabreicht werden (siehe auch «Überdosierung»). Ethanol hemmt den Metabolismus von

Propylenglykol, wenn eine gleichzeitige Verabreichung stattfindet, was zu erhöhten Konzentrationen

führen kann. Frühgeborene können einem erhöhten Risiko an Propylenglykol assoziierten

unerwünschten Wirkungen ausgesetzt sein, da eine verringerte Fähigkeit besteht, Propylenglykol zu

metabolisieren. Dies führt zu Akkumulierung und der Möglichkeit unerwünschter Wirkungen. Die

Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglykol in Arzneimitteln, welche Kindern verabreicht wird,

sollte beachtet werden, um eine Toxizität dieser Hilfsstoffe zu vermeiden. Kleinkinder sollten

engmaschig bezüglich Erhöhung der Serumosmolalität, Serumkreatinin und bezüglich der Toxizität

im Zusammenhang mit Kaletra Sirup überwacht werden, einschliesslich: Hyperosmolalität (mit oder

ohne Laktatazidose), Nierentoxizität, ZNS Depression (einschliesslich Stupor, Koma und Apnoe),

Krampfanfälle, Hypotonie, Herzarrhythmien und EKG Veränderungen, Hämolyse. Nach

Markteinführung wurde überwiegend bei Frühgeborenen über lebensbedrohliche Fälle von

Herztoxizität (einschliesslich komplettem AV-Block, Bradykardie und Kardiomyopathie),

Laktatakzidose, akutem Nierenversagen, ZNS Depression und respiratorischer Komplikationen

berichtet, welche zum Tod führten.

Bei Patienten, die Kaletra Sirup einnehmen, sollte auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit

potentiellem Bezug zu Propylenglykol geachtet werden (z.B. Krampfanfälle, Stupor, Tachykardie,

Hyperosmolarität, Laktatazidose, Nierenversagen, Hämolyse). Dies sollte insbesondere bei

denjenigen mit Nierenfunktionsstörung oder einer gesteigerten Fähigkeit zur Metabolisierung von

Propylenglykol (z.B.asiatischer Herkunft) erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Neben Propylenglykol enthält Kaletra Sirup auch Alkohol (42,4 Vol.-%), welches eine Gefährdung

für jene darstellt, die an Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus, Epilepsie, Hirnverletzungen oder

-erkrankungen leiden sowie für Schwangere und Kinder. Ethanol kann die Effekte anderer

Arzneimittel verändern oder erhöhen. Wird Kaletra Sirup gemäss den Dosisempfehlungen

eingenommen, so enthält jede Dosis bis zu 0,8 g Fructose und kann bei vererbter Fructose-Intoleranz

ungeeignet sein. Jede Dosis Kaletra Sirup enthält bis zu 0,3 g Glycerin. Bei versehentlich hohen

Dosen kann dies zu Kopfschmerzen und gastrointestinalen Beschwerden führen.

Macrogolglycerolricinoleat und Kalium sind ebenfalls in Kaletra Sirup enthalten und versehentliche

hohe Dosen können zu gastrointestinalen Beschwerden führen. Bei Patienten mit einer kaliumarmen

Diät ist Vorsicht geboten.

Kaletra kann keine Heilung von der HIV-Infektion oder AIDS bewirken. Das Risiko einer

Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder Blut auf andere Personen wird durch

Kaletra nicht verringert. Es müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Patienten, die Kaletra einnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die

mit der HIV-Erkrankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.

Zur Salvage-Therapie von Patienten, bei denen die Kaletra-Therapie versagte, sind die Erfahrungen

begrenzt. Derzeit laufende Studien sollen mögliche Salvage-Therapieschemata (mit z.B.Amprenavir

oder Saquinavir) aufzeigen. Zur Zeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra

bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten vor.

Interaktionen

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die das Cytochrom P450 Isoenzym CYP3A in vitro

hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Arzneimitteln, die hauptsächlich über

CYP3A metabolisiert werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel

führen und dadurch deren therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen verstärken bzw.

verlängern. In vitro hemmt Kaletra CYP2D6 in geringerem Ausmass als CYP3A. Die klinische

Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. Deshalb dürfen Substanzen mit enger

therapeutischer Breite, deren Metabolismus überwiegend vom CYP2D6 abhängt (z.B. Flecainid und

Propafenon) nicht zusammen mit Kaletra verabreicht werden. In klinisch relevanten Konzentrationen

hemmt Kaletra CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe auch

«Kontraindikationen»).

Kaletra induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation einiger

Arzneimittel, die durch Enzyme des Cytochrom P450 oder durch Glucuronidierung metabolisiert

werden. Dies kann zu einer verminderten Plasmakonzentration und zu einer wesentlichen

Verringerung der Wirksamkeit gleichzeitig verabreichter Arzneimittel führen.

Arzneimittel, die insbesondere durch ihre erwarteten Wechselwirkungen sowie ihrem Potential für

schwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind in Abschnitt «Kontraindikationen»

aufgeführt.

Antiretrovirale Substanzen

Nukleosidische-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs):

Stavudin und Lamivudin: In klinischen Studien wurden weder bei Einzel- noch bei

Kombinationsgabe von Kaletra mit Stavudin und Lamivudin Veränderungen der Pharmakokinetik

von Lopinavir beobachtet.

Didanosin: Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen einzunehmen. Deshalb sollte

Didanosin zusammen mit Kaletra Filmtabletten auf nüchternen Magen oder 1 Stunde vor oder 2

Stunden nach der Einnahme von Kaletra Sirup (welcher zu einer Mahlzeit eingenommen wird)

eingenommen werden. Die magensaftresistente Darreichungsform von Didanosin sollte frühestens

zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tenofovir: Eine Studie zeigte, dass Kaletra die Tenofovir Konzentration erhöht. Der Mechanismus

dieser Interaktion ist nicht bekannt. Patienten die Kaletra und Tenofovir erhalten, sollten hinsichtlich

Tenofovir assoziierten Nebenwirkungen überwacht werden.

Zidovudin und Abacavir: Kaletra induziert die Glukoronidierung und kann daher zu einer Senkung

der Zidovudin- und Abacavir-Plasmakonzentration führen. Die klinische Bedeutung dieser

Wechselwirkung ist noch nicht bekannt.

Nicht-Nukleosidische-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs):

Nevirapin: Bei gleichzeitiger Gabe von Nevirapin und Kaletra zeigten sich bei gesunden Probanden

keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Lopinavir. Studienergebnisse an HIV-positiven

pädiatrischen Patienten zeigten ein Absinken der Lopinavir-Konzentration bei gleichzeitiger Gabe

von Nevirapin. Es wird erwartet, dass dieser Effekt von Nevirapin in HIV-positiven erwachsenen

Patienten ähnlich dem bei pädiatrischen Patienten ist und die Lopinavir-Konzentration erniedrigt sein

kann. Die klinische Bedeutung dieser pharmakokinetischen Wechselwirkung ist unbekannt. Eine

Empfehlung zur Dosisanpassung bei Kombination von Kaletra mit Nevirapin kann nicht gegeben

werden. In Kombination mit Nevirapin darf Kaletra nicht 1× täglich dosiert werden.

Efavirenz: Eine Dosiserhöhung von Kaletra Filmtabletten auf 500/125 mg BID ergab vergleichbare

Lopinavir Plamakonzentrationen wie eine zweimal tägliche Gabe von Kaletra Filmtabletten

400/100 mg ohne Efavirenz.

Eine Dosiserhöhung von Kaletra Filmtabletten auf 500/125 mg (2 Filmtabletten 200/50 mg und 1

Filmtablette 100/25 mg) BID bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz erhöhte die maximale

Plasmakonzentration von Lopinavir signifikant um 12% im Vergleich zu Kaletra 400/100 mg BID

ohne Efavirenz.

Eine Dosiserhöhung von Kaletra Filmtabletten auf 600/150 mg (3 Filmtabletten) BID bei

gleichzeitiger Gabe von Efavirenz erhöhte die Plasmakonzentration von Lopinavir signifikant um

etwa 36% und die Ritonavir Plasmakonzentration um etwa 56% bis 92% im Vergleich zu Kaletra

400/100 mg BID ohne Efavirenz (siehe «Dosierung/Anwendung»). In Kombination mit Efavirenz

darf Kaletra nicht 1× täglich dosiert werden.

Rilpivirin: Der gleichzeitige Gebrauch von Lopinavir/Ritonavir mit Rilpivirin bewirkt eine Erhöhung

der Plasmakonzentration von Rilpivirin, es ist aber keine Anpassung der Dosis notwendig.

Konsultieren Sie die Fachinformation von Rilpivirin.

Etravirin: Der gleichzeitige Gebrauch von Lopinavir/Ritonavir mit Etravirin bewirkt eine

Verminderung der Plasmakonzentration von Etravirin, es ist aber keine Anpassung der Dosis

notwendig. Konsultieren Sie die Fachinformation von Etravirin.

Begleitmedikation mit anderen HIV Proteasehemmer (PIs):

Kaletra (400/100 mg zweimal täglich) wurde in Kombination mit reduzierten Dosierungen von

Amprenavir, Indinavir; Nelfinavir und Saquinavir in Steady-State kontrollierten Studien mit

gesunden Probanden im Vergleich zu der klinischen Dosierung jeweils eines einzelnen

Proteasehemmers ohne Gabe von Ritonavir untersucht. Vergleiche von publizierten

pharmakokinetischen Daten mit Ritonavir-verstärkten Amprenavir und Saquinavir-

Behandlungsregimen werden ebenfalls beschrieben. Ausserdem wird der Effekt der zusätzlichen

Gabe von Ritonavir auf die Pharmakokinetik von Lopinavir diskutiert. Zu beachten ist, dass die

historischen Vergleiche der Ritonavir-verstärkten Proteasehemmer-Behandlungsregime mit Vorsicht

zu interpretieren sind (Details bezüglich Kombinationen siehe unten). Derzeit liegen keine

geeigneten Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Proteasehemmern mit Kaletra im

Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit vor. Daher ist bei einer Verabreichung von Kaletra in

Kombination mit anderen PIs eine enge Überwachung erforderlich.

Amprenavir: Die gleichzeitige Einnahme von Kaletra mit Amprenavir 750 mg zweimal täglich

resultierte in einer Erhöhung der AUC von Amprenavir um 70% und der Cmin um das 4,6-fache,

verglichen mit einer alleinigen Gabe von Amprenavir 1200 mg zweimal täglich. Andererseits sank

die AUC von Lopinavir um 38%. Eine Dosiserhöhung von Kaletra kann notwendig sein, kann aber

auch die Konzentrationen von Amprenavir noch mehr beeinflussen.

In Kombination mit Kaletra waren die Konzentrationen von Amprenavir niedriger (ca. 30%) als bei

alleiniger Gabe von geboostetem Amprenavir (600 mg Amprenavir 100 mg Ritonavir) zweimal

täglich. In Kombination mit Amprenavir darf Kaletra nicht 1× täglich dosiert werden.

Indinavir: Indinavir 600 mg zweimal täglich in Kombination mit Kaletra zeigt ähnliche AUC-,

höhere Cmin-(3,5-fach) und niedrigere Cmax-Werte für Indinavir verglichen mit Indinavir 800 mg

dreimal täglich allein. Die Konzentrationen von Lopinavir werden anscheinend nicht beeinflusst,

wenn beide Arzneimittel, Kaletra und Indinavir, kombiniert werden, basierend auf einem Vergleich

mit historischen Daten zur alleinigen Gabe von Kaletra.

Nelfinavir: Die Verabreichung von Nelfinavir 1000 mg zweimal täglich in Kombination mit Kaletra

zeigte ähnliche Cmax- und AUC- und höhere Cmin-Werte für Nelfinavir verglichen mit Nelfinavir

1250 mg zweimal täglich allein. Zusätzlich wurde die Konzentration des aktiven M8-Metaboliten

von Nelfinavir erhöht.

Andererseits wurde die AUC von Lopinavir bei gleichzeitiger Gabe von Nelfinavir mit Kaletra um

27% abgesenkt. Eine Dosiserhöhung von Kaletra kann notwendig sein, kann aber auch die

Konzentration von Nelfinavir und seines aktiven Metaboliten noch mehr beeinflussen. Höhere

Dosierungen von Kaletra wurden nicht untersucht. In Kombination mit Nelfinavir darf Kaletra nicht

1× täglich dosiert werden.

Saquinavir: Saquinavir 800 mg zweimal täglich führt bei gleichzeitiger Gabe von Kaletra zu einer

Erhöhung der AUC von Saquinavir um das 9,6-fache, verglichen mit einer Gabe von Saquinavir

1200 mg dreimal täglich.

Saquinavir 800 mg zweimal täglich bei gleichzeitiger Gabe von Kaletra bewirkt eine Erhöhung der

AUC von Saquinavir um ungefähr 30%, verglichen mit der Gabe von Saquinavir/Ritonavir

1000/100 mg zweimal täglich, und führt zu einem ähnlichen Plasmaspiegel wie bei der Gabe von

Saquinavir/Ritonavir 400/400 mg zweimal täglich.

Bei der Verabreichung von Saquinavir 1200 mg zweimal täglich in Kombination mit Kaletra,

wurden keine zusätzlichen Erhöhungen der Konzentrationen festgestellt. Des Weiteren werden die

Konzentrationen von Lopinavir anscheinend nicht beeinflusst, wenn beide Arzneimittel, Kaletra und

Saquinavir, kombiniert werden, basierend auf einem Vergleich mit historischen Daten zur alleinigen

Gabe von Kaletra.

Telaprevir: Die gleichzeitige Verabreichung von Telaprevir und Lopinavir/Ritonavir verringerte die

Steady State AUC von Telaprevir, währenddem die Lopinavir Steady State AUC nicht beeinflusst

wurde.

Direkt wirkende antivirale Mittel gegen Hepatitis C

Boceprevir: Die gleichzeitige Verabreichung von Boceprevir und Lopinavir/Ritonavir verringerte

sowohl die Steady State AUC von Boceprevir als auch diejenige von Lopinavir. Es wird nicht

empfohlen Lopinavir/Ritonavir und Boceprevir gleichzeitig zu verabreichen.

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir: Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Lopinavir/Ritonavir kann es zu erhöhten Konzentrationen von Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir

kommen. Daher wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.

Simeprevir: Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir und Simeprevir kann eine

Erhöhung der Plasmakonzentration von Simeprevir bewirken. Es wird nicht empfohlen

Lopinavir/Ritonavir und Simeprevir gleichzeitig zu verabreichen.

Maraviroc: Die gleichzeitige Gabe von Lopinavir/Ritonavir und Maraviroc erhöht die Plasmaspiegel

von Maraviroc. Die Dosis von Maraviroc sollte während der gleichzeitigen Verabreichung mit

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich reduziert werden. Für weitere Informationen soll

die Fachinformation von Maraviroc konsultiert werden.

Ritonavir: Kaletra mit zusätzlicher Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich bewirkte eine

erhöhte AUC und Cmin von 33% und 64% für Lopinavir verglichen mit Kaletra allein.

Tipranavir: In einer klinischen Studie mit einer doppelt-geboosteten Kombinationstherapie mit

Protease-Hemmern bei HIV-positiven Erwachsenen mit mehrfacher Vorbehandlung verringerte

Tipranavir (500 mg zweimal täglich) in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal

täglich) die AUC von Lopinavir um 55% und die Cmin um 70%. Die gleichzeitige Verabreichung

von Lopinavir/Ritonavir und Tipranavir ist daher nicht empfohlen.

Fosamprenavir: Eine Studie zeigte, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Kaletra und

Fosamprenavir die Amprenavir und Lopinavir Konzentrationen gesenkt werden. Entsprechende

Dosierungen für die Kombination von Fosamprenavir und Kaletra hinsichtlich Sicherheit und

Wirksamkeit wurden nicht etabliert.

Andere Arzneimittel

Analgetika: Fentanyl: Lopinavir/Ritonavir hemmt CYP3A4, daher kann es zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Fentanyl kommen. Eine engmaschige Überwachung der therapeutischen

Plasmakonzentrationen und der Nebenwirkungen (inkl. Atemdepression) wird bei gleichzeitiger

Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Fentanyl empfohlen.

Antiarrhythmika (Bepridil, Dronedaron (siehe «Kontraindikationen»), systemisches Lidocain und

Chinidin): Bei gleichzeitiger Anwendung von Kaletra kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen

kommen. Vorsicht ist geboten und, wenn möglich, wird eine Überwachung der therapeutischen

Plasmakonzentrationen empfohlen.

Digoxin: Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir

(300 mg alle 12 Stunden) und einmalig 0,5 mg i.v. Digoxin (p-Glykoprotein Substrat) zu signifikant

erhöhtem Digoxin-Spiegel (AUC +86%, Verteilungsvolumen +77%, Plasmahalbwertszeit +156%)

führten. Ritonavir und Digoxin sollten nur mit Vorsicht und mit entsprechender Überwachung der

Serumspiegel gleichzeitig angewendet werden.

Zytostatika (z.B. Dasatinib, Nilotinib, Venetoclax, Vincristin und Vinblastin): Die

Serumkonzentrationen von Zytostatika können erhöht sein, wenn diese zusammen mit Kaletra

verabreicht werden, und zu einem erhöhten Risiko der unerwünschten Wirkungen dieser Zytostatika

führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Venetoclax und Lopinavir/Ritonavir kann es zu einem

Anstieg der Venetoclax-Exposition kommen, was möglicherweise zu einem schwerwiegenden

Risiko für ein Tumorlysesyndrom führen kann. Für die entsprechenden Dosierungsanweisungen

konsultieren Sie bitte die Fachinformation für Venetoclax, Dasatinib bzw. Nilotinib.

Afatinib: Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund des BCRP (Brustkrebs-

Resistenzproteins/ABCG2) und der akuten P-gp-Inhibition durch Kaletra erhöht. Das Ausmass des

Anstiegs hängt vom zeitlichen Abstand der Ritonavir-Einnahme ab. Vorsicht ist geboten bei der

Einnahme von Afatinib zusammen mit Kaletra. Empfehlungen zu Dosisanpassungen siehe

Fachinformation von Afatinib. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Afatinib sind zu

beobachten.

Ceritinib: Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der CYP3A- und der P-gp-

Inhibition durch Kaletra erhöht. Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von Ceritinib zusammen mit

Kaletra. Empfehlungen zu Dosisanpassungen siehe Fachinformation von Ceritinib. Nebenwirkungen

im Zusammenhang mit Ceritinib sind zu beobachten.

Antikoagulantien: Die Warfarinkonzentration kann bei gleichzeitiger Einnahme mit Kaletra

verändert sein. Eine Überwachung der INR (International Normalised Ratio) wird empfohlen.

Rivaroxaban: Die gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Rivaroxaban kann zu

einer erhöhten Exposition von Rivaroxaban und damit zum Risiko für erhöhte Blutungen führen.

Vorapaxar: Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der CYP3A-Inhibition durch

Kaletra erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Vorapaxar zusammen mit Kaletra wird nicht

empfohlen.

Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin): induzieren die CYP3A

Biotransformation und können dadurch die Lopinavir-Konzentration senken.

Des Weiteren führte eine gleichzeitige Verabreichung von Phenytoin und Kaletra zu einem

moderaten Abfallen der Konzentration im Steady-State von Phenytoin. Die Phenytoin Konzentration

soll überwacht werden wenn Phenytoin zusammen mit Kaletra verabreicht wird. In Kombination mit

Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin darf Kaletra nicht 1× täglich dosiert werden.

Lamotrigin und Valproat: Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und einem dieser

Arzneimittel war mit einer Verringerung der AUC des Antikonvulsivums verbunden; bei Lamotrigin

wurde über eine Reduktion von 50% berichtet. Vorsicht ist bei der Anwendung geboten. Eine

Dosiserhöhung des Antikonvulsivums kann bei Co-Administration mit Lopinavir/Ritonavir

notwendig sein und das Überwachen der therapeutischen Konzentration des Antikonvulsivums kann

angezeigt sein, speziell während der Dosierungseinstellung.

Antidepressiva (Trazodon): Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Trazodon kann die

Konzentration von Trazodon erhöhen: Nausea, Benommenheit, Hypotonie und Synkope wurden

beobachtet. Eine gleichzeitige Verabreichung von Trazodon mit einem CYP3A4 Inhibitor wie zum

Beispiel Ritonavir muss mit Vorsicht erfolgen und eine Dosisreduktion von Trazodon sollte erwogen

werden.

Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die kurzzeitige Verabreichung von Ritonavir die AUC und die

Halbwertszeit einer single dose Trazodon 50 mg etwas mehr als verdoppelte.

Antipsychotika (Quetiapin): Auf Grund der CYP3A Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir wird eine

Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet. Die gleichzeitige Einnahme von

Lopinavir/Ritonavir mit Quetiapin ist kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (z.B. Felodipin, Nifedipin, Nicardipin): können durch Kaletra

erhöhte Serumkonzentrationen aufweisen.

Disulfiram, Metronidazol: Kaletra Sirup enthält Alkohol, der bei gleichzeitiger Gabe von Disulfiram

oder anderen Arzneimitteln Disulfiram-ähnliche Reaktionen bewirken kann.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Es wird erwartet, dass bei Kombination von Kaletra mit HMG-

CoA-Reduktase-Hemmern wie Lovastatin und Simvastatin, die überwiegend über CYP3A

metabolisiert werden, diese eine deutlich erhöhte Plasmakonzentration haben. Da erhöhte HMG-

CoA-Reduktase-Hemmer-Konzentrationen Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, verursachen

können, ist deren Kombination mit Kaletra kontraindiziert. Die Metabolisierung von Atorvastatin ist

in geringerem Ausmass von CYP3A abhängig. Bei Kombination von Kaletra mit Atorvastatin wurde

durchschnittlich ein 4,7- bzw. 5,9-facher Anstieg der Atorvastatin Cmax bzw. AUC beobachtet. Bei

Kombination mit Kaletra sollte die niedrigst mögliche Dosis von Atorvastatin eingenommen werden.

Obwohl Rosuvastatin schlecht über CYP3A4 metabolisiert wird, wurde ein 5- bzw. 2-facher Anstieg

der Rosuvastatin Cmax bzw. AUC beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion resultiert

möglicherweise aus der Hemmung von Transportproteinen. Vorsicht ist geboten und eine geringere

Dosierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra zusammen mit Rosuvastatin angewendet

wird. Konsultieren Sie die Fachinformation von Rosuvastatin. Eine Interaktionsstudie von Kaletra

mit Pravastatin zeigt keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen.

Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab, so dass keine

Wechselwirkungen mit Kaletra zu erwarten sind. Ist die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-

Hemmern angezeigt, so werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.

Dexamethason: kann die CYP3A Biotransformation fördern und die Lopinavir-Konzentration

senken.

Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5)-Inhibitoren

Avanafil: Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir mit Avanafil ist wegen eines zu

erwartenden hohen Anstiegs der Avanafil-Exposition nicht zu empfehlen (siehe auch «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen – Wechselwirkungen mit Arzneimitteln»).

Sildenafil: Eine gleichzeitige Einmalgabe von 100 mg Sildenafil zu 2× täglich 500 mg Ritonavir im

Steady-State führte zu einem 1000% Anstieg der Sildenafil Plasma-AUC. Basierend auf diesen

Erfahrungen, wird die Kombination von Sildenafil und Kaletra nicht empfohlen. Bei der Behandlung

der erektilen Dysfunktion sollte die Anfangsdosis von Sildenafil keinesfalls 25 mg innerhalb von 48

Stunden überschreiten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige

Einnahme von Sildenafil mit Kaletra ist für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).

Tadalafil: Tadalafil sollte mit Vorsicht und mit reduzierter Dosis von nicht mehr als 10 mg alle 72

Stunden angewendet werden. Hinsichtlich unerwünschter Wirkungen sollte eine erhöhte

Überwachung erfolgen. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil (single dose) führte

zum Anstieg der AUC von Tadalafil von 124%. Wenn Tadalafil zur Behandlung einer pulmonalen

arteriellen Hypertonie (PAH) bei gleichzeitiger Einnahme von Kaletra verabreicht wird, soll die

Arzneimittelinformation zu Tadalafil konsuliert werden.

Vardenafil: Ritonavir verursacht einen 49-fachen Anstieg der AUC von Vardenafil. Die Cmax von

Vardenafil wird durch Ritonavir auf das 13-fache erhöht. Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung

von Lopinavir/Ritonavir und Vardenafil kontraindiziert.

Ciclosporin, Sirolimus (Rapamycin) und Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Einnahme von Kaletra

können die Blutspiegel erhöht sein. Es ist empfehlenswert die therapeutischen Konzentrationen

häufiger und solange zu überwachen, bis sich die Blutspiegel dieser Produkte stabilisiert haben.

Ketoconazol und Itraconazol: können in Kombination mit Kaletra erhöhte Plasmakonzentrationen

aufweisen. Hohe Dosen von Ketoconazol und Itraconazol (>200 mg/Tag) werden daher nicht

empfohlen.

Voriconazol: In einer Studie wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg

Ritonavir alle 12 Stunden die Steady State AUC von Voriconazol um 82% verringerte.

In einer weiteren Studie wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Ritonavir

alle 12 Stunden die Steady State AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39% verringerte. Eine

Kombination von Voriconazol und Kaletra sollte daher vermieden werden, es sei denn sie ist durch

eine Nutzen-Risiko-Abschätzung begründet.

Colchicin: Es ist zu erwarten, dass Colchicin-Konzentrationen erhöht werden, wenn eine

gleichzeitige Verabreichung mit Kaletra stattfindet. Bei Patienten, die Colchicin und Ritonavir

erhielten, wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Arzneimittelinteraktionen beschrieben

(siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Clarithromycin: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Kaletra ist ein moderater Anstieg der

Clarithromycin AUC zu erwarten. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte

eine Dosisanpassung von Clarithromycin erwogen werden (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Methadon: Es konnte gezeigt werden, dass Kaletra die Methadon-Plasmakonzentration senkt. Eine

Überwachung der Plasmakonzentration von Methadon wird deshalb empfohlen.

Orale oder transdermale Kontrazeptiva: Da die Ethinylöstradiolspiegel erniedrigt sein können,

müssen bei Kombinationstherapie mit Kaletra alternative oder zusätzliche kontrazeptive

Massnahmen beim Einsatz von östrogenhaltigen oralen oder transdermalen Kontrazeptiva in

Betracht gezogen werden.

Gefässerweiternde Arzneimittel: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan und Kaletra wurden

die maximalen Steady state Konzentrationen (Cmax) von Bosentan und AUC 6- bzw. 5-fach erhöht.

Es sollte die Arzneimittelinformation zu Bosentan konsultiert werden.

Riociguat: Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der CYP3A- und der P-gp-

Inhibition durch Kaletra erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat zusammen mit Kaletra

wird nicht empfohlen. Konsultieren Sie die Fachinformation von Riociguat.

Rifabutin: Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin und Kaletra über 10 Tage, wurden Cmax und AUC

von Rifabutin (Muttersubstanz und der aktive 25-O-Desacetyl-Metabolit) 3,5- bzw. 5,7-fach erhöht.

Aufgrund dieser Erfahrungen wird eine Reduzierung der Rifabutindosis um 75% (d.h. jeden 2. Tag

oder 3× pro Woche 150 mg) bei Kombinationsgabe mit Kaletra empfohlen. Weitere

Dosisreduzierungen können erforderlich sein.

Rifampicin: Rifampicin sollte nicht in Kombination mit der Standarddosis Kaletra angewendet

werden, weil dann ein starker Abfall der Lopinavir-Konzentration zu erwarten ist (siehe auch

«Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Verglichen mit Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich alleine, führte eine gleichzeitige

Gabe von Rifampicin mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg zweimal täglich zu einer Abnahme von

Lopinavir bis zu 57% der AUC und bis zu 7% mit Lopinavir/Ritonavir 400/400 mg zweimal täglich.

In Studien mit höheren Dosen von Lopinavir/Ritonavir wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von

Rifampicin erhöhte ALT und AST Werte festgestellt. Diese können von den Dosierungssequenzen

abhängig sein. Wird eine gleichzeitige Verabreichung von Kaletra und Rifampicin in Erwägung

gezogen, sollte mit der Verabreichung der Kaletra Standarddosierung ungefähr 10 Tage vor Beginn

der Rifampicintherapie begonnen werden. Die Dosis von Kaletra wird dann nach oben titriert. Die

Leberwerte müssen engmaschig überwacht werden.

Bedaquilin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis Bedaquilin

400 mg sowie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich über 24 Tage erhielten, war die

Bedaquilin-Exposition (AUC) um 22% erhöht. Bei Anwendung von Bedaquilin mit

Lopinavir/Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der Nutzen der

gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen:

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln»).

Delamanid: In einer klinischen Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden wurde Delamanid

(100 mg zweimal täglich) und Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) für 14 Tage

angewendet. Die Exposition von Delamanid und des Delamanid-Metaboliten, DM-6705, war leicht

erhöht. Aufgrund des Risikos einer QTc-Verlängerung in Verbindung mit DM-6705 ist es

empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-

Kontrollen durchzuführen, wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit

Liponavir/Ritonavir für erforderlich erachtet wird (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Johanniskraut: Serumspiegel von Lopinavir und Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von

pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) reduziert sein. Dies ist

bedingt durch die Induktion der Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut.

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, sollten daher nicht mit Lopinavir und

Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme

von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Lopinavir- und

Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine

Anpassung der Dosierung von Kaletra kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für

mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe

«Kontraindikationen»).

Anhand der bekannten metabolischen Profile sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen

zwischen Kaletra und Fluvastatin, Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Azithromycin und

Fluconazol zu erwarten.

Interaktionsstudien zeigen keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Kaletra und

Desipramin (CYP2D Untersuchung), Omeprazol oder Ranitidin.

Klinische Studien zeigten keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Kaletra und

Raltegravir

Inhalativ, intranasal oder über Injektion verabreichtes Fluticason, Budesonid, Triamcinolon: Eine

gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Glukokortikoiden, welche über CYP3A4

metabolisiert werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen einer Behandlung

überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing

Syndrom und adrenaler Suppression. Alternativen zu Fluticason, Budesonid und über Injektion

verabreichtes Triamcinolon sollten in Betracht gezogen werden, besonders bei Langzeitgebrauch

(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bupropion: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bupropion und Lopinavir/Ritonavir wird eine

Abnahme von etwa 50% der Plasmakonzentration von Bupropion sowie dessen Metabolit

(Hydroxybupropion) erwartet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer

vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die

Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den

Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden, um die

Sicherheit für den Fötus zu beurteilen.

Lopinavir/Ritonavir wurde bei über 3000 Frauen während der Schwangerschaft untersucht,

einschliesslich bei über 1000 Frauen während des ersten Trimenons.

Daten von Anwendungsbeobachtungen aus dem seit Januar 1989 gegründeten

Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry) zeigten kein erhöhtes Risiko

hinsichtlich Geburtsfehlern unter mehr als 1000 Frauen, die während des ersten Trimesters Kaletra

einnahmen.

Die Prävalenz von Geburtsfehlern nach jedem Trimester nach Einnahme von Lopinavir ist

vergleichbar mit der Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung. Ein bestimmtes Muster von

Geburtsfehlern, welches auf eine gemeinsame Ätiologie hindeutet, wurde nicht beobachtet. Studien

an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Basierend auf den

genannten Daten, ist das Risiko einer Fehlbildung beim Menschen unwahrscheinlich. Lopinavir kann

während einer Schwangerschaft angewendet werden, wenn es medizinisch angezeigt ist.

Studien an Ratten zeigten, dass Lopinavir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob

dieses Arzneimittel auch in die Muttermilch des Menschen übergeht. Um eine Übertragung der HIV-

Infektion auf ihre Kinder zu vermeiden, dürfen HIV-infizierte Mütter auf keinen Fall stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Kaletra Sirup enthält 42,4 Vol.-% Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien Phase II-IV wurde die Sicherheit von Kaletra an über 2'600 Patienten

untersucht. Mehr als 700 Patienten erhielten eine Dosis von 1× täglich 800/200 mg (6 Kapseln oder 4

Tabletten). Nebst Einnahme mit Nukleosidanaloga wurde Kaletra in manchen Studien in

Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin eingenommen.

Häufig berichtete Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Kaletra waren Diarrhoe, Nausea,

Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterolämie. Diarrhoe, Nausea und Erbrechen

können zu Beginn der Therapie auftreten, während Hypertriglyceridämie und Hypercholesterolämie

später auftreten können.

Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patienten (einschliesslich solcher mit Hypertriglyceridämie) die

Kaletra erhielten, über Pankreatitis berichtet wurde. Des Weiteren wurde selten über Verlängerungen

des PR-Intervalls unter Kaletra-Therapie berichtet (siehe auch die Abschnitte «Pankreatitis» und

«Erhöhte Lipidwerte» in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unter Therapie mit Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen-Reverse-

Transkriptase-Hemmern, wurde über eine Erhöhung der CPK sowie das Auftreten von Myalgien,

Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet.

Metabolische Parameter

Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der

Lipidwerte im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Erwachsene

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Phase II/III Studien

In klinischen Phase II/III Studien wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen von mittlerer bis

schwerer Intensität mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Kaletra berichtet.

Sehr häufig (≥1/10) wurde über Diarrhoe (16,3%), häufig (≥1/100 bis <1/10) über Übelkeit,

Erbrechen, Bauchschmerzen, allgemeine Schwäche, Kopfschmerzen, Exanthem, Akne, Schwitzen,

abnormaler Stuhl, Dyspepsie, Blähungen, gastrointestinale Störungen und Schlaflosigkeit berichtet.

Gelegentliche Nebenwirkungen (≥1/1000 bis <1/100) sind nach Organsystem aufgeführt:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Bakterielle Infektionen, virale Infektionen, Influenza,

Rhinitis, Mittelohrentzündung, Sinusitis, Pharyngitis, Bronchopneumonie, Gastroenteritis,

Sialoadenitis, Perineal Abszess.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Splenomegalie.

Immunsystem: Medikamenten Unverträglichkeit.

Endokrine Erkrankungen: Cushing-Syndrom, Diabetes mellitus und Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypovitaminose, Dehydratation, Ödeme, herabgesetzte

Glukosetoleranz, Fettleibigkeit, Lipomatose, Hyperamylasämie, Hyperlipasämie, periphere Ödeme.

Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrtheit, Depression, emotionale Labilität,

Stimmungsschwankungen, Desorientierung, Erregtheit und Amnesie.

Erkrankungen des Nervensystems: Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Dyskinesie, Enzephalopathie,

Fazialislähmung, Hypertonus, Nervosität, Parästhesie, periphere Neuritis, Schläfrigkeit,

Geschmacksstörungen, Denkstörungen und extrapyramidales Syndrom.

Augenerkrankungen: Augenleiden.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Otitis media, Hyperakusis.

Herzerkrankungen: Herzklopfen und Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen: Thrombophlebitis, Vasculitis, Varizen, tiefe Thrombophlebitis, orthostatische

Hypotonie und Gefässkrankheiten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Bronchitis, Dyspnoe,

Lungenödem, Sinusitis und Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Unwohlsein, Ulkus, Anorexie, Cholezystitis, Dysphagie,

Enterokolitis, Aufstossen, Ösophagitis, hämorrhagische Enterokolitis, gesteigerter Appetit,

Sialadenitis und Periodontitis.

Leber- und Gallenerkrankungen: Leber druckschmerzhaft.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: trockene Haut, Ekzeme, exfoliative

Dermatitis, allergische Dermatitis, idiopatische Kapillarentzündung, Gesichtsödeme, Furunkulose,

makulopapulöses Exanthem, Nagelerkrankungen, Juckreiz, Seborrhoe, gutartige Neoplasmen der

Haut, Hautverfärbungen, Hautgeschwüre und Hautstriae.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthrosis, Gelenkserkrankungen,

Osteoarthritis, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen und

Myasthenia.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Abnormale Ejakulation, Vergrösserung der Brust,

Gynäkomastie, Hypogonadismus (bei Männern), ungewöhnlicher Uringeruch, Nierensteine und

Harnabnormalität, Albuminurie, Hypercalciurie und Hyperurikämie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Ejakulationsstörungen.

Allgemeine Erkrankungen: Brustschmerzen, Frösteln, Zysten, periphere Ödeme, Gesichtsödeme,

Fieber, grippale Symptome, Migräne, Unwohlsein, Schmerzen und Arzneimittelinteraktionen.

Untersuchungen:

Berichte über deutliche Veränderungen der klinischen Laborwerte (Schweregrad 3 und 4) bei

Erwachsenen enthielten sehr häufig einen Anstieg der Triglyceride, des Gesamtcholesterins und der

GGT. Über erhöhte Glukosespiegel, Amylase erhöht, SGOT/AST erhöht und SGPT/ALT erhöht

wurde häufig berichtet (siehe auch die Abschnitte «Pankreatitis» und «Erhöhte Lipidwerte» in

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Über erhöhtes Bilirubin wurde gelegentlich berichtet.

Kinder

Das Profil der unerwünschten Wirkungen bei Kindern über 2 Jahren ist mit dem von Erwachsenen

vergleichbar. Häufig wurde über Exanthem (>1/100 aber <1/10) als mittelschwere bis schwere

arzneimittelbedingte unerwünschte Wirkungen bei Kindern berichtet, die über 48 Wochen eine

Kombinationstherapie mit Kaletra erhielten. Weitere häufige unerwünschte Wirkungen sind

allergische Reaktion, Obstipation, trockene Haut, Fieber, Hepatomegalie, Pankreatitis (siehe auch die

Abschnitte «Pankreatitis» und «Erhöhte Lipidwerte» in «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»), Geschmacksstörung, virale Infektionen und Erbrechen.

Berichte über deutliche Veränderungen der klinischen Laborwerte (Schweregrad 3 und 4) bei

pädiatrischen Patienten enthielten häufig: Natrium erhöht, Kalium erhöht, Kalzium erhöht, Bilirubin

erhöht, SGPT/ALT erhöht, SGOT/AST erhöht, Gesamtcholesterin erhöht, Triglyceride erhöht,

Amylase erhöht, Harnsäure erhöht, partielle Thromboplastinzeit erhöht, Natrium erniedrigt, Kalium

erniedrigt, Kalzium erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Blutplättchen erniedrigt und Neutrophile

erniedrigt.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Phase II-IV Studien (kumulative Daten)

Die folgenden unerwünschte Wirkungen umfassen andere therapiebedingte unerwünschte

Wirkungen (mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang) von mittlerer bis schwerer

Intensität, welche bei >0,1% der erwachsenen Patienten nach Einnahme von Lopinavir/Ritonavir

aufgetreten sind. Die Daten stammen aus kombinierten Phase II-IV Studien (n=2612).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen des oberen Respirationstraktes.

Häufig: Infektionen des unteren Respirationstraktes, Hautinfektionen einschliesslich Zellulitis,

Follikulitis und Furunkel.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensitivität einschliesslich Urtikaria und Angioödem.

Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hypogonadismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Störungen der Blutglukoseregulation einschliesslich Diabetes mellitus,

Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Gewichtsverlust, verminderter Appetit.

Gelegentlich: Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit, Laktatazidose.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angstzustände.

Gelegentlich: Ungewöhnliche Träume, verminderte Libido.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen einschliesslich Migräne, Neuropathie und periphere Neuropathie,

Schwindelgefühl, Schlafstörungen.

Gelegentlich: cerebrovaskuläre Ereignisse, Konvulsion, Verlust des Geschmackssinns, Tremor.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Atherosklerose wie Myokardinfarkt, atrioventrikulare Reizleitungsstörung,

Trikuspidalinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: tiefe Venenthrombose.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe, Nausea.

Häufig: Pankreatitis (siehe auch die Abschnitte «Pankreatitis» und «Körpergewicht und metabolische

Parameter» in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erbrechen, gastroösophageale

Refluxbeschwerden (GERD), Gastroenteritis und Kolitis, Ober- und Unterbauchschmerzen,

vergrössertes Abdomen, Dyspepsie, Hämorrhoiden, Blähungen.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen einschliesslich rektale Blutungen, gastrointestinales

Geschwür, Duodenitis und Gastritis, Stomatitis und orale Geschwüre, Stuhlinkontinenz, Obstipation,

Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hepatitis einschliesslich erhöhten AST, ALT und GGT.

Gelegentlich: Hepatosteatose, Hepatomegalie, Cholangitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag einschliesslich makulopapulöser Ausschlag, Dermatitis/Hautausschlag

einschliesslich Ekzem und seborrhoeische Dermatitis, Nachtschweiss, Pruritus.

Gelegentlich: Alopecia, Kapillarentzündung und Vaskulitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, muskuloskeletale Schmerzen einschliesslich Arthralgie und Rückenschmerzen,

Muskelstörungen wie Muskelschwäche und Spasmen.

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Osteonekrose.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenversagen.

Gelegentlich: Hämaturie, Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Erektile Dysfunktion, Menstruationsstörungen, Menorrhagie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit einschliesslich Asthenie.

Post Marketing Erfahrung

Hepatitis wurde bei Patienten unter Kaletra-Therapie auch unabhängig von diesbezüglich

erkennbaren Risikofaktoren beobachtet.

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und C war das Risiko für hepatische Nebenwirkungen inkl.

Hepatitis und Laborwertveränderungen ca. 4-fach im Vergleich zu lebergesunden HIV-Infizierten

erhöht.

Fälle von Lyell Syndrom (TEN), Stevens-Johnson Syndrom und Erythema multiforme wurden

berichtet.

Fälle von Bradyarrhythmie wurden berichtet.

Überdosierung

Es wurde über Überdosierungen mit Kaletra Sirup berichtet. Die folgenden Ereignisse wurden im

Zusammenhang mit unbeabsichtigten Überdosierungen bei Frühgeborenen berichtet: kompletter AV-

Block, Kardiomyopathie, Laktatazidose und akutes Nierenversagen. Kaletra Sirup ist hoch

konzentriert und enthält 42,4% Alkohol (v/v) und 15,3% Propylenglykol (w/v). Es sollte deshalb

speziell auf eine exakte Berechnung der Dosis, der Übertragung der Verschreibung, der Information

zur Abgabe und Dosierungsanweisungen geachtet werden, um das Risiko einer falschen

Verabreichung und Überdosierung zu minimieren. Dies ist besonders wichtig bei Kindern und

Kleinkindern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen,

Abschnitt Toxizität bei Frühgeborenen»).

Zurzeit liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Kaletra

beim Menschen vor.

Die bei Hunden beobachteten Zeichen einer Überdosierung bestehen aus verstärktem Speichelfluss,

Erbrechen und Diarrhoe/abnormalem Stuhl. Bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigte sich eine

verringerte Aktivität, Ataxie, Abmagerung, Dehydratation und Tremor.

Gegen die Überdosierung von Kaletra gibt es kein Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung von

Kaletra sollte allgemeine Massnahmen umfassen, wie z.B. die Überwachung der Vitalfunktionen und

die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Wenn notwendig, kann die Beseitigung von

noch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die

Verabreichung von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht

resorbiertem Wirkstoff sein. Da Kaletra in hohem Masse an Proteine bindet, ist eine nennenswerte

Elimination des Wirkstoffs durch Dialyse nicht zu erwarten. Jedoch kann durch Dialyse Alkohol und

Propylenglykol im Falle einer Überdosierung eliminiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanz zur systemischen Anwendung.

ATC-Code: J05AR10

Wirkungsmechanismus

Lopinavir ist der antivirale Wirkstoff von Kaletra. Lopinavir ist ein Hemmer der HIV-1 und HIV-2

Proteasen. Die Hemmung der HIV-Protease verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins und

führt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viren.

Effekte auf das EKG

QTcF-Intervall: Das QTcF-Intervall wurde in einer kontrollierten, randomisierten cross-over Studie

bei 39 gesunden Probanden mit 10 Messungen innerhalb von 12 Stunden am Tag 3, im Vergleich zu

Placebo und Moxifloxacin (400 mg einmal täglich) untersucht.

Die maximale mittlere Differenz (obere Grenze 95% Vertrauensintervall) des QTcF-Intervall von

400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo betrug 3,6 (6,3) msec;

respektive 13,1 (15,8) msec für supratherapeutische 800/200 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich

verglichen mit Placebo. Die induzierte Verlängerung des QRS-Intervalls von 6 ms auf 9,5 ms bei

hochdosierter Lopinavir/Ritonavir Gabe (800/200 mg zweimal täglich) trug zu einer QTc-

Verlängerung bei. Die Lopinavir/Ritonavir Exposition beider Dosierungen am Tag 3 war

durchschnittlich 1,5- und 3-fach höher als bei empfohlener Dosierung (400/100 mg bid oder

800/200 mg qd) von Lopinavir/Ritonavir im Steady State. Es wurde weder eine QTcF-Zeit

Verlängerung von ≥60 msec zur Baseline festgestellt, noch die möglicherweise klinisch relevante

Grenze von 500 msec überschritten.

Verlängerung des PR-Intervalls: In derselben Studie wurde am Tag 3 auch eine mässige

asymptomatische PR-Intervall Verlängerung bei einigen Patienten festgestellt. Die mittleren

Veränderungen im PR-Intervall reichten im 12 Stunden-Intervall nach Dosierung zwischen 11,6 ms

bis 24,4 ms vom Ausgangswert. Das maximale PR-Intervall betrug 286 msec. Es wurden keine

Herzblockaden zweiten oder dritten Grades beobachtet.

Antivirale Aktivität in vitro

Die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro gegen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an

akut infizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne

humanes Blutserum war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen 5 verschiedene Labor-

HIV-Stämme 19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50% Humanserum betrug die

durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen HIV-1IIIB in MT4 Zellen 17 nM bzw. 102 nM. In

Abwesenheit von Humanserum war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen verschiedene

klinische HIV-1 Isolate 6,5 nM.

Resistenz

In vitro wurden HIV-1 Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir selektiert.

In vitro wurden HIV-1 Stämme Lopinavir allein sowie Lopinavir und Ritonavir in Bereichen, die den

Konzentrationsverhältnissen im Serum bei einer Kaletra-Therapie entsprechen, ausgesetzt.

Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Viren weisen

darauf hin, dass Ritonavir bei diesen Konzentrationen keinen messbaren Einfluss auf die Selektion

von Lopinavir-resistenten Viren hat.

Insgesamt legt die in vitro Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz von Lopinavir mit

anderen Proteasehemmern nahe, dass eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir mit

einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir und Indinavir korreliert, weniger eng aber

mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir.

Korrelation des Genotyps bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit verringertem virologischem

Ansprechen unter Kombinationstherapie mit Kaletra.

Es wurde gezeigt, dass die virologische Antwort auf Kaletra durch Anwesenheit von drei oder mehr

der folgenden Aminosäuresubstitution in der Protease bei Therapiebeginn beeinflusst wird:

L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T und I84V. In

Tabelle 3 wird die virologische Antwort (HIV RNA <400 Kopien/ml) in Woche 48 nach Anzahl der

oben genannten Proteasehemmer-Resistenz-Mutationen bei Therapiebeginn in den Studien 888, 765

und 957 aufgezeigt:

Tabelle 3: Virologische Antwort (HIV RNA <400 Kopien/ml) in Woche 48 nach Kaletra-

Empfindlichkeit bei Therapiebeginn und Anzahl Protease Resistenzmutationen im Zusammenhang

mit einem verminderten Ansprechen auf Kaletra

Anzahl

Proteasehemmer

Resistenz Mutationen

bei Therapiebeginn1

Studie 888

(NNRTI-naive und mit

einem Proteasehemmer

vorbehandelte2

Patienten n=130)

Studie 765

(NNRTI-naive und mit

einem Proteasehemmer

vorbehandelte3

Patienten n=56)

Studie 957

(NNRTI-naive und mit

mehreren

Proteasehemmern

vorbehandelte4 Patienten

n=50)

76/103 (74%)

34/45 (76%)

19/20 (95%)

13/26 (50%)

8/11 (73%)

18/26 (69%)

6 oder mehr

0/1 (0%)

1/4 (25%)

1 In die Analyse einbezogene Aminosäuresubstitutionen: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F,

M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T und I84V

2 43% Indinavir, 42% Nelfinavir, 10% Ritonavir, 15% Saquinavir

3 41% Indinavir, 38% Nelfinavir, 4% Ritonavir, 16% Saquinavir

4 86% Indinavir, 54% Nelfinavir, 80% Ritonavir, 70% Saquinavir

In Tabelle 4 wird die virologische Antwort (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in Woche 48 der Studie

802 nach Anzahl der in Tabelle 3 genannten Proteasehemmer-Resistenz-Mutationen bei

Therapiebeginn aufgezeigt. Die aktuelle Datenlage kann eine einmal tägliche Dosierung von

Lopinavir/Ritonavir für erwachsene Patienten bei mehr als 3 Lopinavir-assoziierten

Proteasehemmer-Resistenz Mutationen nicht stützen.

Tabelle 4: Virologische Antwort (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in Woche 48 nach Anzahl Protease

Substitutionen bei Therapiebeginn im Zusammenhang mit einem verminderten Ansprechen auf

Lopinavir/Ritonavir

Anzahl Proteasehemmer

Studie 802

Studie 802

Substitutionen bei

Therapiebeginn1

(Vorbehandelte2 Patienten)

LPV/r einmal täglich + NRTIs

n=268

(Vorbehandelte3 Patienten) LPV/r

zweimal täglich + NRTIs n=264

167/255 (65%)

154/250 (62%)

4/13 (31%)

8/14 (57%)

6 oder mehr

1 In die Analyse einbezogene Aminosäuresubstitutionen: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F,

M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T und I84V

2 88% NNRTI vorbehandelte, 47% PI vorbehandelte (19% Indinavir, 24% Nelfinavir, 13%

Atazanavir)

3 81% NNRTI vorbehandelte, 45% PI vorbehandelte (17% Indinavir, 20% Nelfinavir, 13%

Atazanavir)

Antivirale Wirkung von Kaletra bei Patienten nach gescheiterter Proteasehemmer-Therapie: Die

klinische Bedeutung einer verringerten Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro wurde bei 56 Patienten

mit gescheiterter mehrfach-Proteasehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische

Ansprechen auf die Kaletra-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und

Phänotypus bewertet wurde. Die EC50 von Lopinavir bei 56 Ausgangs-Virusisolaten war um das 0,6

bis 96-fache höher als die EC50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48wöchiger Therapie mit

Kaletra, Efavirenz und nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern wurde im Plasma

≤400 Kopien/ml HIV RNA bei 93% (25/27), 73% (11/15) und 25% (2/8) der Patienten, die eine <10-

fach, 10- bis 40-fach und >40-fach verringerte Lopinavir-Empfindlichkeit aufwiesen, beobachtet.

Selektierung von Virusresistenzen während einer Kaletra-Therapie: In Phase-II-Studien mit 227

antiretroviral-naiven und mit Proteasehemmer vorbehandelten Patienten zeigten Isolate von 4

Patienten mit quantifizierbarer Virusbelastung (>400 Kopien/ml) nach ≥12-wöchiger Kaletra-

Behandlung eine signifikant reduzierte Empfindlichkeit gegen Lopinavir im Vergleich zu den

korrespondierenden Basis-Virusisolaten. Die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen 4 Basis-

Isolate lag um das 2,8fache (0,7 bis 5,2-fache) höher als die EC50 gegen HIV-Stämme vom Wildtyp

und jedes der 4 Isolate wies 4 oder mehr Mutationen in der HIV-Protease auf, die im Zusammenhang

mit einer Proteasehemmer-Resistenz stehen. Nach Behandlung dieser 4 Patienten mit Kaletra war die

durchschnittliche EC50 von Lopinavir um das 55-fache (zwischen 9,4 bis 99-fache) im Vergleich zu

den HIV-Stämmen vom Wildtyp angestiegen und es wurden 2-3 zusätzliche Mutationen an den

Aminosäurepositionen 10, 24, 33, 46, 54, 63,71 und/oder 82 beobachtet.

Kreuzresistenzen: Zum jetzigen Zeitpunkt liegen nur wenige Erkenntnisse zur Kreuzresistenz

selektierter Viren unter Therapie mit Kaletra vor. Isolate von 4 Patienten, die bereits mit einem oder

mehreren Proteasehemmern vorbehandelt waren, zeigten unter Kaletra-Therapie eine erhöhte

phänotypische Lopinavir-Resistenz mit fortbestehender oder sich neu entwickelnder Kreuzresistenz

zu Ritonavir, Indinavir und Nelfinavir. Alle Virusisolate behielten eine vollständige bis leicht

reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir (bis zum 8,6-fachen bei gleichzeitiger 99-facher

Lopinavir-Resistenz). Die Virusisolate von 2 Patienten, die noch nicht mit Saquinavir vorbehandelt

waren, blieben gegenüber Saquinavir vollständig empfindlich.

Pharmakodynamik

Der Einfluss von Kaletra (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische

Marker (Plasma HIV RNA Spiegel und CD4-Zellzahl) wurde in einer kontrollierten Studie mit

Kaletra über 24 Wochen sowie in weiteren Studien zu Kaletra über 306 Wochen untersucht.

Klinische Wirksamkeit

Anwendung bei Erwachsenen

Patienten ohne vorhergehende antiretrovirale Vorbehandlung

M98-863 ist eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 653 antiretroviral naiven Patienten, welche

Kaletra (2× täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (3× täglich 750 mg) plus NRTIs verglich. In der

Intent-To-Treat Analyse (Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet)

betrug der Anteil der Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA nach 48 Wochen in der Kaletra-

Gruppe 75% und in der Nelfinavir Gruppe 63%. Der Ausgangswert an CD4-Zellen lag bei

259 Zellen/mm3 (2 bis 949 Zellen/mm3) und der Ausgangswert von HIV-1 RNA im Plasma bei

4,9 log10 Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log10 Kopien/ml). Nach 48wöchiger Therapie betrug der Anteil der

Patienten mit Plasma-RNA <50 Kopien/ml in der Kaletra-Gruppe 67% und 52% in der Nelfinavir-

Gruppe. Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug

207 Zellen/mm3 in der Kaletra-Gruppe und 195 Zellen/mm3 in der Nelfinavir-Gruppe.

Nach 48wöchiger Therapie war der Anteil der Patienten mit <50 Kopien/ml HIV RNA in der

Kaletra-Gruppe statistisch signifikant höher als in der Nelfinavir-Gruppe.

M05-730 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Studie mit 664 antiretroviral naiven

Patienten, welche 1× täglich dosiertes Kaletra 800/200 mg plus Tenofovir DF und Emtricitabin

versus 2× täglich dosiertes Kaletra 400/100 mg plus Tenofovir DF und Emtricitabin verglich.

Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 1× täglich Kaletra

800/200 mg (n=333) oder 2× täglich Kaletra 400/100 mg (n=331). Jede Behandlungsgruppe wurde

zusätzlich im Verhältnis 1:1 stratifiziert (Tablette vs. Weichkapsel). Während 8 Wochen erhielten

Patienten entweder die Tabletten oder die Weichkapseln, danach erhielten alle Patienten 1× täglich

oder 2× täglich die Tabletten für den Rest der Studiendauer. Den Patienten wurde 1× täglich

Emtricitabin 200 mg und 1× täglich Tenofovir DF 300 mg verabreicht. Das durchschnittliche Alter

der eingeschlossenen Patienten betrug 39 Jahre (19 bis 71); 75% davon waren Kaukasier und 78%

davon waren männlich. Der Ausgangswert an CD4+ Zellen lag bei 216 Zellen/mm3 (20 bis 775

Zellen/mm3) und der Ausgangswert von HIV-1 RNA im Plasma lag bei 5,0 log10 Kopien/ml (1,7 bis

7,0 log10 Kopien/ml). Ansprechrate und Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen

sind in Tabelle 5 zusammengefasst:

Tabelle 5: Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen (Studie 730)

Resultate

Lopinavir/Ritonavir einmal

täglich + TDF + FTC

n=333

Lopinavir/Ritonavir zweimal

täglich + TDF + FTC

n=331

Responder1

Therapieversager2

– Rückfall

– Keine Suppression bis

Woche 48

<1%

Abbruch wegen UAW

Abbruch andere Gründe3

1 Patienten mit bestätigtem Erreichen und Erhalten von HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bis Woche 48

2 Beinhaltet bestätigte virale Rückfälle und bestätigtes Nicht-Erreichen von <50 Kopien/ml bis

Woche 48

3 Schliesst Lost to follow up, Patientenrückzug, Non-compliance, Nicht-Einhalten des Protokolls

und andere Gründe ein.

Nach 48 Wochen Behandlungsdauer betrug der Anteil der 1× täglich dosierten Patienten mit HIV-1

RNA von <50 Kopien/ml (95% KI für -5,9% bis 6,8%) 78% und der Anteil der 2× täglich dosierten

Patienten 77%. Der mittlere Anstieg der CD4+ Zellen in Woche 48 lag bei 186 Zellen/mm3 in der

Gruppe mit 1× täglicher Kaletra Dosierung und bei 198 Zellen/mm3 im Behandlungsarm mit 2×

täglicher Kaletra Einnahme.

Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Kaletra (in Kombination mit Lamivudin und

Stavudin) wurde ebenfalls in einer kleineren Studie Phase II (M97-720) über 360 Wochen

beobachtet.

Nach 360 Wochen Behandlungsdauer lag der Anteil der Patienten mit HIV-RNA von <400 (<50)

Kopien/ml bei 61% (59%) (n=100; hierunter waren 35 Patienten, die die empfohlene Dosis von

Kaletra über die gesamte Zeitdauer von 360 Wochen erhalten hatten), und der korrespondierende

mittlere Anstieg der CD4-Zellen betrug 501 Zellen/mm3. 39 Patienten (39%) brachen die Studie ab

einschliesslich 15 Abbrüchen (15%) aufgrund von Nebenwirkungen und einem Todesfall (1%).

18 Patienten zeigten eine Verminderung des virologischen Ansprechens (2 aufeinanderfolgende,

wieder zunehmende HIV-1 RNA Werte >400 Kopien/ml, ein wieder zunehmnder IV-1 RNA Wert

mit anschliessender Therapieeinstellung oder kein Erreichen eines HIV RNA Wertes <400

Kopien/ml). Eine genotypische Analyse der Virusisolate wurde bei diesen sowie 10 weiteren

Patienten mit isolierten HIV-1 RNA Werten >400 Kopien/ml nach 24 Wochen durchgeführt. Die

verfügbaren Resultate von 19 Patienten bestätigten keine primären Mutationen oder Mutationen des

aktiven Zentrums der Protease (Aminosäurepositionen 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder

phänotypische Resistenz des Porteaseinhibitoren.

Antiretroviral vorbehandelte Patienten

Die randomisierte, doppelblinde Studie M97-765 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2

verschiedenen Dosierungen (je 2× täglich 400/100 mg und 400/200 mg), plus Nevirapin (2× täglich

200 mg) und 2 NRTIs an 70 Patienten. Diese Patienten waren mit einem Proteasehemmer

vorbehandelt und nicht mit nicht-nukleosidischen-Reversen-Transkriptase-Hemmern. Der mediane

Ausgangswert der CD4-Zellen betrug 349 Zellen/mm3 (von 72 bis 807 Zellen/mm3) und der

mediane Ausgangswert im Plasma betrug 4,0 log10 Kopien/ml (von 2,9 bis 5,8 log10 Kopien/ml)

HIV-1 RNA. Bei der Intent-To-Treat Analyse (Patienten mit fehlenden Werten werden als

Therapieversager betrachtet) lag nach 24 Wochen der Anteil an Patienten mit <400 (<50) Kopien/ml

HIV RNA bei 75% (58%) und die durchschnittliche Erhöhung bei der CD4-Zellzahl gegenüber dem

Ausgangswert betrug bei den 36 Patienten, die Kaletra in einer Dosierung von 400/100 mg erhielten,

174 Zellen/mm3.

Die randomisierte, offene Studie M98-957 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 verschiedenen

Dosierungen (je 2× täglich 400/100 mg und 533/133 mg) in Kombination mit Efavirenz (1× täglich

600 mg) und nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern bei 57 Patienten, die mehrfach mit

Proteasehemmern, aber nicht mit nicht-nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern,

vorbehandelt waren. Zwischen den Wochen 24 und 48 wurden Patienten, die randomisiert eine Dosis

von 400/100 mg erhielten, auf eine Dosis von 533/133 mg konvertiert. Der mediane Ausgangswert

der CD4-Zellen betrug 220 Zellen/mm3 (13 bis 1030 Zellen/mm3). Bei der Intent-To-Treat Analyse

in der beide Dosierungsgruppen kombiniert wurden (n=57, Patienten mit fehlenden Werten werden

als Therapieversager betrachtet) lag nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit <400 Kopien/ml

HIV RNA bei 65% und die durchschnittliche Erhöhung bei der CD4-Zellzahl gegenüber dem

Ausgangswert bei 94 Zellen/mm3.

M06-802 ist eine offene, randomisierte Studie an 599 Patienten mit detektierbaren Viruswerten,

welche die Sicherheit, Verträglichkeit und antivirale Aktivität der 1× täglichen und 2× täglichen

Dosierung von Lopinavir/Ritonavir Tabletten unter Beibehalten der aktuellen antiretroviralen

Therapie untersucht. Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder

Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich (n=300) oder 400/100 mg zweimal täglich (n=299).

Die Patienten erhielten mindestens zwei weitere Nucleosidische/Nicht-nucleosidische Reverse

Transkriptase Hemmer welche vom Prüfarzt ausgewählt wurden. Das mittlere Alter der

eingeschlossenen Patienten betrug 41 Jahre (Bereich: 21 bis 73); 51% waren Kaukasier und 66%

waren Männlich. Der mittlere Ausgangswert an CD4+ Zellen lag bei 254 Zellen/mm3 (Bereich: 4 bis

952 Zellen/mm3) und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1 RNA lag bei 4,3 log10

Kopien/ml (Bereich: 1,7 bis 6,6 log10 Kopien/ml).

Ansprechrate und Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen sind in Tabelle 6

zusammengefasst:

Tabelle 6: Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen (Studie 802)

Resultate

Lopinavir/Ritonavir einmal

täglich + NRTIs

n=300

Lopinavir/Ritonavir zweimal

täglich + NRTIs

n=299

Responder1

Therapieversager2

– Rückfall

– Keine Suppression bis

Woche 48

Abbruch wegen UAW

Abbruch andere Gründe3

1 Patienten mit bestätigtem Erreichen und Erhalten von HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bis Woche 48

2 Beinhaltet bestätigte virale Rückfälle und bestätigtes nicht Erreichen von <50 Kopien/ml bis

Woche 48

3 Schliesst Lost to follow up, Patientenrückzug, Non-compliance, Nicht-Einhalten des Protokolls

und andere Gründe ein.

Anwendung bei Kindern

In der offenen Studie M98-940 zu Kaletra Sirup wurden 100 antiretroviral nicht vorbehandelte (44%)

sowie vorbehandelte (56%) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhielt zuvor nicht-

nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmer. Unter Randomisierung erhielten Patienten

entweder 230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m2 oder 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro

m2. Nicht vorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen-Reverse-

Transkriptase-Hemmern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch

Nevirapin in Kombination mit bis zu 2 nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern. Nach 3-

wöchiger Therapie wurden Verträglichkeit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile der

beiden Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen

Teilnehmern mit einer Dosis von 300/75 mg pro m2 fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalter

betrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1

Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4-Zellen lag bei 838 Zellen/mm3 und

der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1 RNA lag bei 4,7 log10 Kopien/ml. Während

der 48wöchigen Behandlung betrug der Anteil an Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA 84% bei

den antiretroviral nicht vorbehandelten Kindern und 75% bei den antiretroviral vorbehandelten

Kindern. Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellzahl verglichen zum Ausgangswert betrug

404 Zellen/mm3 bzw. 284 Zellen/mm3.

KONCERT/PENTA 18: Randomisierte Studie über die Pharmakokinetik, Sicherheit und

Wirksamkeit einer 2× täglichen Dosierung versus einer 1× täglichen Dosierung mit

Lopinavir/Ritonavir Tabletten dosiert nach Gewicht als Teil einer antiretroviralen

Kombinationstherapie in HIV-1 infizierten Kindern/Europäisches Pädiatrie Netzwerk für die

Behandlung von AIDS

KONCERT/PENTA 18 ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte, open-label Studie,

welche das pharmakokinetische Profil, die Wirksamkeit und die Sicherheit einer 2× täglichen versus

einer 1× täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tabletten dosiert nach Gewicht als

Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) in HIV-1 infizierten Kindern (n=173),

untersucht. Kinder waren geeignet, wenn sie jünger als 18 Jahre alt waren, mindestens 15 kg wogen,

cART, was Lopinavir/Ritonavir beinhaltet, verabreicht bekamen, weniger als 50 Kopien/ml HIV-1

Ribonukleinsäure (RNA) für mindestens 24 Wochen aufwiesen, und wenn sie Tabletten schlucken

konnten. Bei Woche 24 waren die Wirksamkeit und Sicherheit bei einer 2× täglichen Dosierung

(n=87) in der pädiatrischen Population, welche Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tabletten verabreicht

bekamen, konsistent mit den Untersuchungsergebnissen der Wirksamkeit und Sicherheit in

vorherigen erwachsenen und pädiatrischen Studien, bei welcher Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich

verabreicht wurde. Der Anteil an Patienten, welche weniger als 50 Kopien/ml HIV-1

Ribonukleinsäure (RNA) bei Woche 24 aufwiesen, war bei Kindern mit 1× täglicher Dosierung von

Lopinavir/Ritonavir geringer (88.2%) als jener mit 2× täglicher Dosierung (96.6%, p = 0.040). Die

Daten zur Wirksamkeit begünstigen das 2× tägliche Dosierungsregime. Die 2× tägliche Dosierung

wird weiter unterstützt durch Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern, welche

signifikant das 2× tägliche Dosierungsregime favorisieren (siehe «Pharmakokinetik»). Eine geringere

Compliance wurde in der Gruppe mit 1× täglicher Dosierung beobachtet.

Pharmakokinetik

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden die

pharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir untersucht. Dabei

wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wird

hauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung

von Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe

von 2× täglich 400/100 mg Kaletra im Steady-State durchschnittlich zu 15-20-fach höheren

Lopinavir-Konzentrationen als von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von

Ritonavir betragen weniger als 7% jener Spiegel einer 2× täglichen Gabe von 600 mg Ritonavir.

In vitro ist die antivirale EC50 von Lopinavir ca. 10-fach niedriger als von Ritonavir. Die antivirale

Wirkung von Kaletra ist daher auf Lopinavir zurückzuführen.

Zum Zeitpunkt der Zulassung liegen für Kaletra Filmtabletten lediglich Daten aus Phase I Studien

vor, die bei gesunden Probanden mit Einzeldosen durchgeführt wurden. Diese Studien zeigen eine

ca. 20% höhere Lopinavir-Exposition mit Kaletra Filmtabletten im Vergleich zu Kaletra

Weichgelatinekapseln. Eine vergleichbare höhere Lopinavir-Exposition mit Kaletra Filmtabletten ist

auch im Vergleich mit Kaletra Sirup zu erwarten.

Absorption

Mehrfachgaben von 2× täglich 400/100 mg Kaletra Weichgelatinekapseln über 2 Wochen ohne

Nahrungseinschränkung führten zu einer durchschnittlichen Lopinavir Spitzenkonzentration im

Plasma von 12,3 ± 5,4 µg/ml (Cmax ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde.

Die durchschnittliche Minimalkonzentration im Steady-State vor Einnahme der Morgendosis betrug

8,1 ± 5,7 µg/ml. Die Lopinavir AUC bei einem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnitt

bei 113,2 ± 60,5 µg × h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit

Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption:

Die Verabreichung einer Einzeldosis 400/100 mg Kaletra Filmtabletten zu einer Mahlzeit (hoher

Fettanteil, 872 kcal, 56% von Fett) verglichen mit der Verabreichung auf nüchternen Magen konnte

mit keiner signifikanten Änderung in Cmax und AUCinf assoziiert werden. Daher können Kaletra

Filmtabletten zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei Einnahme einer Einzeldosis 400/100 mg Kaletra Sirup zusammen mit einer mittelfetten Mahlzeit

(500-682 kcal, 22,7-25,1% Fett) wird im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand eine

durchschnittliche Erhöhung der Lopinavir AUC um 80% und der Cmax um 54% beobachtet. Bei

Einnahme von Kaletra Sirup zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit (872 kcal, 55,8% Fett)

erhöhte sich die Lopinavir AUC um 130% und Cmax um 56%. Zur Steigerung der Bioverfügbarkeit

und Minimierung von Wirkstoffschwankungen sollte Kaletra Sirup zusammen mit einer Mahlzeit

eingenommen werden.

Distribution

Im Steady-State ist Lopinavir zu ca. 98-99% an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet an das

saure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Albumin, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nach 2×

täglich 400/100 mg Kaletra bleibt die Lopinavir-Proteinbindung im Steady-State im gesamten

Konzentrationsbereich konstant und ist bei Probanden und HIV-positiven Patienten vergleichbar.

Metabolismus

In vitro Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Lopinavir in

erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird in hohem Masse durch das hepatische

Cytochrom P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A metabolisiert. Ritonavir, ein

starker Hemmer des CYP3A, hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und führt dadurch zu einem

Anstieg des Lopinavir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Menschen mit 14C markiertem Lopinavir

unter Einzelgabe von 400/100 mg Kaletra zeigte, dass 89% der Plasmaradioaktivität auf die

Muttersubstanz zurückzuführen ist. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von Lopinavir

entstandene Metaboliten beim Menschen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mit antiviraler

Wirkung sind das 4-Oxo- und 4-Hydroxy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einen geringen

Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ritonavir induziert Stoffwechselenzyme, was zu einer

Verstärkung der eigenen Metabolisierung, und wahrscheinlich auch der von Lopinavir, führt. Bei

Mehrfachgabe von Lopinavir sinkt die Lopinavir-Talspiegelkonzentration vor der neuerlichen Gabe

mit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10-14 Tagen.

Elimination

Nach einer 400/100 mg 14C-Lopinavir/Ritonavir Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3% und 82,6 ± 2,5% der

eingenommenen 14C-Lopinavir Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lopinavir

wurde zu 2,2% bzw. 19,8% der verabreichten Dosis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach

Mehrfachgabe wird weniger als 3% der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkonzentration bis Minimalkonzentration) von Lopinavir bei

einem 12stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5-6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-

Clearance (CL/F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.

Dosierung 1× täglich: Die Pharmakokinetik einer 1× täglichen Kaletra Dosierung wurde bei HIV

infizierten Patienten, welche therapie-naiv bezüglich antiretroviraler Behandlung waren, untersucht.

Kaletra 800/200 mg wurde in Kombination mit Emtricitabin 200 mg und Tenofovir DF 300 mg als

Teil eines 1× täglichen Dosierungsschemas verabreicht. Mehrfachgabe von 800/200 mg Kaletra 1×

täglich während 2 Wochen unabhängig von den Mahlzeiten (n=16), ergab ca. 6 Stunden nach

Verabreichung eine mittlere ± SD Lopinavir Spitzenplasma-konzentration (Cmax) von 14,8 ± 3,5

µg/ml. Die mittlere Steady State Konzentration vor der morgendlichen Dosis betrug 5,5 ± 5,4 µg/ml.

Der durchschnittliche Wert der Lopinavir AUC während eines 24 stündigen Dosis-Intervalls ergab

206,5 ± 89,7 µg × h/ml.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Schwangerschaft und Postpartum

In einer offenen pharmakokinetischen Studie wurde 12 HIV-infizierten schwangeren Frauen, welche

sich unterhalb der 20. Schwangerschaftswoche befanden und in einer antiretroviralen

Kombinationstherapie waren, Lopinavir/Ritonavir 400 mg/100 mg (zwei 200/50 mg Tabletten)

zweimal täglich bis zur 30. Schwangerschaftswoche verabreicht. Ab der 30. Schwangerschaftswoche

wurde die Dosis auf 500/125 mg (zwei 200/50 mg Tabletten plus einer 100/25 mg Tablette) zweimal

täglich erhöht bis die Studienpersonen zwei Wochen postpartal waren. Die Plasmakonzentration

wurde über vier 12-Stunden Perioden während des zweiten Trimesters (20.-24.

Schwangerschaftswoche) gemessen, während des drittes Trimesters vor der Erhöhung der Dosierung

(30. Schwangerschaftswoche), während des dritten Trimesters nach Erhöhung der Dosierung (32.

Schwangerschaftswoche) und in der 8. postpartalen Woche. Die Erhöhung der Dosis resultierte nicht

in einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Lopinavir.

In einer anderen offenen pharmakokinetischen Studie wurde 19 HIV-infizierten schwangeren Frauen

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich als Teil einer kombinierten antiretroviralen

Therapie während der Schwangerschaft von vor der Zeugung an verabreicht. Eine Anzahl von

Blutproben wurde vor der Dosierung und während des 2. und 3.Trimesters bei einem 12-Stunden

Intervall, bei der Geburt und in der 4.-6. postpartalen Woche (bei Frauen, die nach der Geburt die

Behandlung fortsetzten) für pharmakokinetische Analysen zur Bestimmung der totalen und

ungebundenen Lopinavir Plasmalevelkonzentrationen entnommen.

Die pharmakokinetischen Daten von HIV-1 infizierten schwangeren Frauen, welche

Lopinavir/Ritonavir Tabletten 400/100 mg zweimal täglich verabreicht bekamen, sind in Tabelle 7

aufgeführt.

Tabelle 7: Mittlere (%CV) Steady-State Pharmakokinetische Parameter von Lopinavir in HIV-

infizierten schwangeren Frauen

Pharmakokinetische

Parameter

2. Trimester

n=17*

3. Trimester

n=23

Postpartal

N=17**

AUC0-12 µg × h/ml

68.7 (20.6)

61.3 (22.7)

94.3 (30.3)

Cmax

7.9 (21.1)

7.5 (18.7)

9.8 (24.3)

CPredosis

4.7 (25.2)

4.3 (39.0)

6.5 (40.4)

* n=18 für Cmax

** n=16 für CPredosis

Kinder:

Bei Kleinkindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Pharmakokinetik vor. Die

pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra Sirup bei einer Dosis von 2× täglich 300/75 mg/m2

und 2× täglich 230/57,5 mg/m2 wurden an insgesamt 53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 12

Jahren untersucht. Nach Einnahme von 2× täglich 230/57,5 mg/m2 Kaletra ohne Nevirapin (n=12)

betrugen AUC, Cmax und Cmin von Lopinavir im Steady-State durchschnittlich 72,6 ±31,1 µg ×

h/ml, 8,2 ± 2,9 bzw. 3,4 ±2,1 µg/ml und 85,8 ± 36,9 µg × h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml bzw.

3,6 ± 3,5 µg/ml nach Einnahme von 2× täglich 300/75 mg/m2 Kaletra in Kombination mit Nevirapin

(n=12). Dosen von 2× täglich 230/57,5 mg/m2 ohne Nevirapin bzw. 300/75 mg/m2 mit Nevirapin

ergaben Lopinavir-Plasmakonzentrationen, die vergleichbar sind zu den bei erwachsenen Patienten,

die 2× täglich 400/100 mg Kaletra Weichgelatinekapseln erhielten.

Geschlecht, Rasse und Alter:

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei älteren Menschen wurden nicht untersucht.

Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen

Unterschiede beobachtet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt.

Niereninsuffizienz:

Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Kaletra bei Patienten mit

Niereninsuffizienz vor. Da die Ausscheidung von Lopinavir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist

bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.

Leberinsuffizienz:

Kaletra wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Die Anwendung von

Kaletra bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe auch «Kontraindikationen»

und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen

nicht mit Kaletra behandelt werden.

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen bei Nagern und Hunden erwiesen sich Leber, Niere,

Schilddrüse, Milz und zirkulierende rote Blutzellen als die wichtigsten Zielorgane. Bei den

Leberveränderungen handelte es sich um eine zelluläre Schwellung mit fokaler Degeneration. Diese

Veränderungen sind vergleichbar oder weniger ausgeprägt als die bei der klinischen Anwendung am

Menschen, obwohl die Dosis bei Tieren um das 6-fache über der empfohlenen klinischen Dosierung

lag. Eine leichte Degeneration der Nierentubuli war auf Mäuse beschränkt, die mindestens die 2-

fache Dosierung der empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten. Bei Ratten und Hunden zeigte

sich keine Veränderung an den Nieren. Bei Ratten führte der verringerte Serumthyroxinwert zu

einem Anstieg der TSH Freisetzung, die wiederum eine follikuläre Zellhypertrophie der Schilddrüse

zur Folge hatte. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel und zeigten

sich nicht bei Mäusen und Hunden. Bei Ratten wurde eine Anisozytose und Poikilozytose, bei

gleichzeitig negativem Coombs-Test, beobachtet; nicht jedoch bei Mäusen und Hunden. Eine

Vergrösserung der Milz mit Histiozytose wurde bei Ratten, nicht aber bei anderen Tierarten

gefunden. Cholesterinwerte waren erhöht bei Nagern, nicht jedoch bei Hunden; die Triglyceridwerte

waren nur bei Mäusen erhöht.

In in vitro Studien wurden klonierte humane Herz-Kaliumkanäle (HERG) bei der höchsten getesteten

Konzentration von Lopinavir/Ritonavir um 30% gehemmt. Diese Konzentration entspricht einer

Lopinavirexposition die 7-fach über den totalen und 15-fach über den freien

Plasmaspitzenkonzentrationen liegen, die beim Menschen bei der höchsten empfohlenen

therapeutischen Dosis erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigten ähnliche Konzentrationen von

Lopinavir/Ritonavir an Purkinje-Fasern des Hundeherzens keine Verzögerung der Repolarisierung.

Niedrigere Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir verursachten keine signifikante Blockade des

(HERG-) Kaliumstroms. Gewebeverteilungsstudien bei Ratten deuten auf keine signifikante kardiale

Retention des Arzneimittels hin; der 72-Stunden AUC-Wert im Herz betrug ungefähr 50% der

gemessenen AUC im Plasma. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die kardialen Lopinavirspiegel

signifikant höher als die Plasmaspiegel sind.

Bei Hunden wurden auffällige U-Wellen im Elektrokardiogramm beobachtet, die mit verlängertem

PR-Intervall und Bradykardie assoziiert waren. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch

Elektrolytstörungen verursacht wurden. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht

bekannt, jedoch können mögliche kardiale Wirkungen des Arzneimittels beim Menschen nicht

ausgeschlossen werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte

Wirkungen»).

Über Embryofetotoxizität (Fehlgeburt, verringerte fötale Lebensfähigkeit, verringertes fötales

Körpergewicht, höhere Häufigkeit von Skelettveränderungen) und postnatale Entwicklungstoxizität

(verringerte Überlebensfähigkeit der Jungen) wurde bei Ratten nach Gabe von toxischen Dosen an

die Muttertiere berichtet. Die systemische Exposition von Lopinavir/Ritonavir bei toxischen Dosen

für die Muttertiere und für die Entwicklung war niedriger als die empfohlene therapeutische

Exposition am Menschen.

Die Langzeitstudien zur Karzinogenität von Lopinavir/Ritonavir in Mäusen lassen eine nicht

genotoxische, mitogene Induktion von Lebertumoren erkennen, die im Allgemeinen als wenig

relevant für die Risikoeinschätzung beim Menschen erachtet wird. Bei Karzinogenitätsstudien in

Ratten wurden keine Tumoren beobachtet. In den bisher durchgeführten in vitro und in vivo

Untersuchungen, wie Ames Test, Mäuselymphomtest, Mausmikronukleustest und

Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Lopinavir/Ritonavir

weder als mutagen noch als klastogen.

Sonstige Hinweise

Kaletra Sirup enthält 1,78 g Alkohol pro empfohlene Dosis (400 mg Lopinavir, 100 mg Ritonavir =

5 ml Sirup).

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Ein Einfluss von Kaletra auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Kaletra darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Kaletra Filmtabletten sind bei Raumtemperatur (15-25 °C) zu lagern.

Kaletra Sirup bei 2-8 °C (in einem Kühlschrank) lagern.

Lagerung bei Gebrauch: Die Kühlung von Kaletra Sirup durch den Patienten ist nicht erforderlich bei

Aufbrauch innerhalb von 42 Tagen (6 Wochen) nach Erhalt und deren Aufbewahrung unter 25 °C.

Danach den unverbrauchten Inhalt der Abgabestelle (Arzt/Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung

zurückbringen. Es empfiehlt sich, das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf der

Verpackung zu vermerken.

Vor übermässiger Hitze und Kälte schützen.

Hinweise für die Handhabung

Verabreichung des Sirups über eine Ernährungssonde

Die verordnete Dosis von Lopinavir/Ritonavir Sirup kann über eine Ernährungssonde verabreicht

werden. Beachten Sie bei der Verabreichung des Arzneimittels die Anleitung für die Verwendung

der Ernährungssonde. Alkoholhaltige Präparate wie Lopinavir/Ritonavir Sirup sollten nicht über

Ernährungssonden aus Polyurethan verabreicht werden, da sie gegebenenfalls nicht mit diesen

kompatibel sind.

Zulassungsnummer

Filmtabletten: 57555, Sirup: 55649 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten 200/50 mg

Monatspackung (30 Tage) mit 1 Flasche zu 120 Filmtabletten. (A)

Filmtabletten 100/25 mg

Packung mit 1 Flasche zu 60 Filmtabletten. (A)

Sirup

Monatspackung (30 Tage) mit 5 Flaschen zu 60 ml. (A)

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

November 2017.

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