Ixoten Manteltabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Trofosfamid
Verfügbar ab:
Baxter Oncology GmbH
ATC-Code:
L01AA07
INN (Internationale Bezeichnung):
trofosfamide
Darreichungsform:
Manteltabletten
Zusammensetzung:
Trofosfamid 50.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
6027068.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Ixoten 50 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Trofosfamid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an

Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Ixoten und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Ixoten beachten?

Wie ist Ixoten einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Ixoten aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Ixoten und wofür wird es angewendet?

Ixoten ist ein Zytostatikum. Es hemmt das Wachstum von Tumorzellen.

Ixoten wird zur Therapie von bösartigen Lymphknotenveränderungen

(Non-Hodgkin-Lymphomen) nach Versagen der Standardtherapie angewendet.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Ixoten beachten?

Ixoten darf nicht eingenommen werden, wenn

Sie allergisch gegen Trofosfamid oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

Ihr Knochenmark nicht richtig funktioniert (vor allem bei vorangegangener Chemotherapie

oder Strahlentherapie),

Sie im ersten Trimester der Schwangerschaft sind; in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft

Anwendung nur bei strengster Indikationsstellung,

Sie stillen

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Ixoten einnehmen, wenn Sie Leber-

oder Nierenerkrankungen haben.

Ixoten kann Ihr Blutbild und Ihr Immunsystem beeinträchtigen.

Blutkörperchen (rote und weiße Blutkörperchen und Blutplättchen) werden im Knochenmark

gebildet. Als Folge der Behandlung mit Ixoten nimmt die Zahl der Blutkörperchen ab. Ihr Arzt

wird vor und während der Behandlung mit Ixoten die Zahl der roten und weißen

Blutkörperchen und der Blutplättchen kontrollieren und sicherstellen, dass sie hoch genug ist.

Sie bekommen bei einer verminderten Zahl der Blutkörperchen unter Umständen häufiger

Infektionen.

Ixoten kann die Wundheilung beeinträchtigen. Achten Sie darauf, alle Schnittwunden sauber

und trocken zu halten und dass die Wundheilung normal verläuft.

Ixoten kann die Blasenschleimhaut schädigen. Zum Schutz der Harnblase wird Ihr Arzt Ihnen

ein Arzneimittel mit dem Namen Mesna geben.

Bestrahlung und Arzneimittel zur Krebsbehandlung können das Risiko der Entstehung anderer

Krebserkrankungen erhöhen. Diese können auch viele Jahre nach Abschluss der Behandlung

mit Ixoten auftreten.

Ixoten kann Nieren und Leber schädigen.

Ixoten kann das Herz schädigen. Das Risiko einer Herzschädigung steigt mit höheren Dosen.

Ixoten kann eine Entzündung der Lunge (Pneumonitis) verursachen. Suchen Sie umgehend

Ihren Arzt auf, wenn es bei Ihnen zu Atembeschwerden kommt.

Es kann zu Haarausfall bis hin zu völliger Kahlheit kommen. Ihr Haar wird wieder wachsen.

Struktur und Farbe können dann jedoch anders sein.

Ixoten kann Übelkeit und Erbrechen verursachen.

Einnahme von Ixoten zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Die folgenden Arzneimittel können die Giftigkeit von Trofosfamid steigern:

Rifampicin (zur Behandlung bakterieller Infektionen)

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (Epilepsiemittel)

Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung milder Depressionen)

Kortikosteroide (Entzündungshemmer)

Ketokonazol, Fluconazol und Itraconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)

Indinavir, Nelfinavir und Ritonavir (Mittel zur HIV-Behandlung)

Ifosfamid (zur Behandlung von Krebserkrankungen)

Allopurinol (Gichtmittel)

Suxamethonium (Muskelentspannungsmittel)

G-CSF,

GM-CSF

(Mittel

Vermehrung

weißen

Blutkörperchen

nach

einer

Chemotherapie)

Bei gleichzeitiger Gabe von Sulfonylharnstoffen kann die Blutzuckersenkung verstärkt sein.

Während der Ixoten-Therapie sollen keine Impfungen mit lebenden Erregern durchgeführt werden.

Anwendung von Ixoten zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Alkohol kann die Übelkeit und Erbrechen, die durch Ixoten verursacht werden, verstärken.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren

Arzt oder Apotheker um Rat.

Schwangerschaft

Der in Ixoten enthaltene Wirkstoff Trofosfamid kann erbgutschädigend wirken und die

Entwicklung ihrers ungeborenen Kindes beeinträchtigen. Sie dürfen Ixoten daher nicht während

der Schwangerschaft anwenden. Hält ein Arzt die Anwendung während der Schwangerschaft

unbedingt für notwendig, so sollten Sie sich über das mit der Behandlung verbundene Risiko von

schädigenden Wirkungen für ihr Kind durch eine medizinische Beratung informieren.

Sollten Sie während der Behandlung mit Ixoten schwanger werden, so informieren Sie umgehend

Ihren Arzt und nutzen Sie die Möglichkeit einer genetischen Beratung.

Stillzeit

Sie dürfen Ixoten nicht anwenden, wenn Sie stillen. Hält ein Arzt die Anwendung während der

Stillzeit für notwendig, so müssen Sie abstillen.

Zeugungs- und Gebärfähigkeit

Bei Behandlung mit Ixoten sollten Sie empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.

Der in Ixoten enthaltene Wirkstoff Trofosfamid kann Ihr Erbgut schädigen und/oder zu

Unfruchtbarkeit führen. Vor Therapiebeginn sollten sich Männer wegen der Möglichkeit einer

dauerhaften Unfruchtbarkeit durch die Therapie mit Ixoten über eine Spermakonservierung

beraten lassen. Männern, die mit Ixoten behandelt werden, wird empfohlen, während der

Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Frauen sollten noch weitere 12

Monate nach der Behandlung wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.

Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige der Nebenwirkungen von Ixoten können Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum

sicheren Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie aktiv am

Straßenverkehr teilnehmen und Maschinen bedienen können.

Ixoten enthält Lactose-Monohydrat

Bitte nehmen Sie Ixoten erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass

Sie an einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

3.

Wie ist Ixoten einzunehmen?

Ixoten wird Ihnen von einem auf dem Gebiet der Onkologie erfahrenen Arzt oder einer

Krankenschwester gegeben.

Ihr Arzt wird entscheiden, wie viel Ixoten Sie benötigen und wann Sie es einnehmen sollten.

Ihr Arzt wird auch entscheiden, wie lange Sie Ixoten einnehmen sollen.

Wie viel Sie von Ixoten einnehmen müssen, ist abhängig von:

Ihrer Erkrankung,

möglichen anderen Arzneimitteln, die Sie bereits erhalten,

Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand.

Soweit vom Arzt nicht anders verordnet, werden für die Dauertherapie 3 Tabletten (3 x 50 mg)

täglich empfohlen. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis, wenn Sie die vorherige Einnahme von

Ixoten vergessen haben.

Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung

von Ixoten zu stark oder zu schwach ist.

Was muss bei der Einnahme von Ixoten beachtet werden?

Ixoten ist gut verträglich. Die Filmtabletten lassen sich leicht einnehmen und werden vom Magen

gut vertragen. Nehmen Sie bitte Ixoten unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit

– vorzugsweise mit einem Glas Wasser (200 ml) - ein. Es empfiehlt sich, Ixoten morgens

einzunehmen.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass Sie Ixoten nicht vertragen.

Wenn Sie eine größere Menge Ixoten eingenommen haben, als Sie sollten

Ausdrückliche Berichte über Überdosierungen von Ixoten und ihre Folgen sind bisher nicht

bekannt geworden. Suchen Sie im Falle von Unwohlsein Ihren behandelnden Arzt auf. Bei einer

höher dosierten Ixoten-Therapie können verstärkt Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4).

Wenn Sie die Einnahme von Ixoten vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen

haben. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren

Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Anwendung mit Ixoten gemeldet.

Häufig: Tritt bei bis zu 1 von 10 Behandelten auf

Abnahme der weißen Blutkörperchen (Leukopenie, Neutropenie)

Haarausfall (Alopezie)

Übelkeit und Erbrechen

Gelegentlich: Tritt bei bis zu 1 von 100 Behandelten auf

Abnahme der roten Blutkörperchen (Anämie)

Abnahme der Blutplättchen (Thrombozytopenie)

Sehr selten: Tritt bei weniger als 1 von 10.000 Behandelten auf

Hautausschlag

Nicht bekannt: Anzahl der betroffenen Personen nicht bekannt

Entzündung der Lunge und Atemnot

Durchfall

Verminderter Appetit

Starke Müdigkeit

Über die folgenden Nebenwirkungen wurde unter Anwendung anderer Arzneimittel mit einer

ähnlichen Zusammensetzung berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Immunsystem und Infektionen

Mundgeschwüre (Stomatitis)

Allergische Reaktionen. Mögliche Anzeichen sind Kurzatmigkeit, Atemgeräusche,

Hautausschlag, Juckreiz und Schwellung von Gesicht und Lippen (Überempfindlichkeit)

Unterdrückung einer Immunreaktion (Immunsuppression), damit verbunden häufiger

auftretende Infektionen

Krebserkrankungen

An anderen Körperstellen auftretende Tumore (Zweittumore), häufig im Bereich der

Harnblase

Leukämie

Nervensystem

Auswirkungen auf das Gehirn. Mögliche Anzeichen sind Konzentrations- oder

Denkstörungen, Persönlichkeitsveränderungen, Krampfanfälle, Muskelzucken, Zittern,

verminderte Aufmerksamkeit und Müdigkeit (Enzephalopathie)

Herzerkrankungen

Möglicherweise lebensbedrohliche Verminderung der Fähigkeit des Herzens, ausreichend

Blut durch den Körper zu pumpen (Herzversagen oder Herzstillstand).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Entzündung der Blasenschleimhaut, die zu Schmerzen, Blutungen, Blut im Harn und

verminderter Harnausscheidung (hämorrhagischer Zystitis) führen kann.

Vorbeugend empfiehlt es sich, während der Ixoten Therapie genügend große

Flüssigkeitsmengen zu sich zu nehmen.

Beeinträchtigungen der Schwangerschaft

Wachstumsverzögerung beim Ungeborenen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie

können

Nebenwirkungen

auch

direkt

über

Bundesinstitut

für

Arzneimittel

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: http://www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie

dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur

Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Ixoten aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton angegebenen Verfalldatum

nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Ixoten nicht über 25 °C lagern.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Ixoten enthält

Eine Filmtablette enthält: 50 mg Trofosfamid.

Der Wirkstoff ist: Trofosfamid

Die sonstigen Bestandteile sind:

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Talkum, hochdisperses

Siliciumdioxid, Hypromellose, Macrogol 6000, Simeticon, Farbstoffe: Titandioxid (E171),

Eisenoxid (E172).

Wie Ixoten aussieht und Inhalt der Packung

Ixoten Filmtabletten sind gelbe bis bräunliche, runde, bikonvexe Tabletten. Ixoten ist in Packungen

mit 50 Filmtabletten erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller:

Pharmazeutischer Unternehmer:

Baxter Oncology GmbH

Kantstraße 2

33790 Halle/Westfalen

Korrespondenzadresse:

Baxter Deutschland GmbH

Edisonstraße 4

85716 Unterschleißheim

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im April 2017.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Dosierung

Ixoten ist individuell zu dosieren.

Dosierung und Dauer der Therapie und/oder der Therapieintervalle sind abhängig von der

therapeutischen Indikation, dem Kombinationstherapieplan, dem allgemeinen Gesundheitszustand

des Patienten und der Organfunktion sowie den Ergebnissen von Laboruntersuchungen.

Für die Dauertherapie werden 3 Filmtabletten (3 x 50 mg) über den Tag verteilt empfohlen. Im Fall

einer starken Verringerung der Zahl der weißen Blutkörperchen oder der Thrombozyten ist die

Dosis zu senken oder die Therapie, falls notwendig, für ein paar Tage zu unterbrechen.

In Kombination mit anderen Substanzen von vergleichbarer Toxizität kann eine Dosisreduktion

oder eine Verlängerung der therapiefreien Intervalle notwendig sein.

Falls angezeigt, kann die Gabe Hämatopoese-stimulierender Substanzen (Kolonie-stimulierende

Faktoren und Erythropoese-stimulierende Substanzen) in Erwägung gezogen werden, um das

Risiko von Komplikationen infolge einer Myelosuppression zu senken und/oder die Gabe der

gewünschten Dosis zu erleichtern. Für Informationen zu einer möglichen Wechselwirkung mit

G-CSF und GM-CSF (Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) s. Abschnitt

4.5 der Fachinformation.

Zur Prophylaxe einer hämorrhagischen Zystitis kann Ixoten in Kombination mit Mesna

angewendet werden.

Art und Dauer der Anwendung

Es empfiehlt sich, Ixoten morgens zu verabreichen. Vor, während bzw. unmittelbar nach der Gabe

sollten die Patienten ausreichende Mengen an Flüssigkeit zu sich nehmen, um die Diurese zu

forcieren und so das Risiko einer Urotheltoxizität zu reduzieren.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, vor allem in schwerer Ausprägung,

ist aufgrund der erhöhten Toxizität bzw. der verminderten Aktivierung von Ixoten eine

Dosisanpassung in Erwägung zu ziehen.

Ixoten-Metaboliten sind dialysierbar. Bei dialysepflichtigen Patienten ist auf ein gleichmäßiges

Intervall zwischen der Anwendung von Ixoten und der Dialyse zu achten.

Niedrige Serumalbuminwerte und eine eingeschränkte Leberfunktion gelten auch als

Risikofaktoren für die Entwicklung einer ZNS-Toxizität. Eine Einschränkung der Leberfunktion

kann die Bildung eines Metaboliten erhöhen, von dem man annimmt, dass er eine ZNS-Toxizität

verursacht oder zu einer solchen Toxizität und auch zu einer Nephrotoxizität beiträgt. Hierauf ist

bei der Wahl der Dosierung und der Beurteilung des Ansprechens auf die gewählte Dosierung zu

achten.

Baxter und Ixoten sind eingetragene Marken der Baxter International Inc.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ixoten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 50 mg Trofosfamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Gelbe bis bräunliche, runde, bikonvexe Filmtablette.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Zytostatikum. Ixoten wird zur Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen

nach Versagen der Standardtherapie angewendet.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Ixoten sollte nur durch in der Onkologie erfahrene Ärzte erfolgen.

Dosierung

Ixoten ist individuell zu dosieren.

Dosierung und Dauer der Therapie und/oder der Therapieintervalle sind abhängig von der

therapeutischen Indikation, dem Kombinationstherapieplan, dem allgemeinen Gesundheitszustand des

Patienten und der Organfunktion sowie den Ergebnissen von Laboruntersuchungen.

Für die Dauertherapie werden 3 Filmtabletten (3 x 50 mg) über den Tag verteilt empfohlen. Im Fall

eines starken Absinkens der Zahl der weißen Blutkörperchen oder der Thrombozyten ist die Dosis zu

reduzieren oder, falls notwendig, die Therapie für ein paar Tage zu unterbrechen.

In Kombination mit anderen Substanzen von vergleichbarer Toxizität kann eine Dosisreduktion oder

eine Verlängerung der therapiefreien Intervalle notwendig sein.

Falls angezeigt, kann die Gabe Hämatopoese-stimulierender Substanzen (Kolonie-stimulierende

Faktoren und Erythropoese-stimulierende Substanzen) in Erwägung gezogen werden, um das Risiko

von Komplikationen infolge einer Myelosuppression zu senken und/oder die Gabe der gewünschten

Dosis zu erleichtern. Für Informationen zu einer möglichen Wechselwirkung mit G-CSF und GM-CSF

(Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) siehe Abschnitt 4.5.

Zur Prophylaxe einer hämorrhagischen Zystitis kann Ixoten in Kombination mit Mesna angewendet

werden.

Art und Dauer der Anwendung

Es empfiehlt sich, Ixoten morgens zu verabreichen. Vor, während bzw. unmittelbar nach der Gabe ist

für die Aufnahme ausreichender Mengen an Flüssigkeit zu sorgen, um eine Diurese zu induzieren und

so das Risiko einer Urotheltoxizität zu reduzieren, siehe Abschnitt 4.4.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, vor allem in schwerer Ausprägung, ist

aufgrund der erhöhten Toxizität bzw. der verminderten Aktivierung von Ixoten eine Dosisanpassung

in Erwägung zu ziehen, siehe Abschnitt 4.4.

Ixoten-Metaboliten sind dialysierbar. Bei dialysepflichtigen Patienten ist auf ein gleichmäßiges

Intervall zwischen der Anwendung von Ixoten und der Dialyse zu achten.

Niedrige Serumalbuminwerte und eine eingeschränkte Leberfunktion gelten auch als Risikofaktoren

für die Entwicklung einer ZNS-Toxizität. Eine Einschränkung der Leberfunktion kann die Bildung

eines Metaboliten erhöhen, von dem man annimmt, dass er eine ZNS-Toxizität verursacht oder zu

einer solchen Toxizität und auch zu einer Nephrotoxizität beiträgt. Hierauf ist bei der Wahl der

Dosierung und der Beurteilung des Ansprechens auf die gewählte Dosierung zu achten.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere Knochenmarkdepression.

Erstes Trimester der Schwangerschaft. In der zweiten Hälfte der Schwangerschaft Anwendung

nur bei strengster Indikationsstellung, wenn der mögliche Nutzen das Risiko überwiegt (siehe

Abschnitt 4.6).

In der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei einzelnen Patienten können die hier und in anderen Abschnitten beschriebenen Risikofaktoren

einer Ixoten-Toxizität und ihrer Spätfolgen Gegenanzeigen darstellen. In diesen Fällen ist eine

individuelle Abwägung des Risikos gegen den erwarteten Nutzen notwendig. Bei unerwünschten

Reaktionen können, abhängig vom Schweregrad, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Therapie

notwendig sein.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber-und/oder Nierenfunktion sollte Ixoten erst nach sorgfältiger

Abwägung des Nutzen/ Risiko-Verhältnis angewendet werden. Bei Diabetikern ist zudem der

Zuckerstoffwechsel während der Therapie engmaschig zu überwachen.

WARNHINWEISE

Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen

Ixoten sollte bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Knochenmarkfunktion, starker

Immunsuppression und bei Vorliegen einer Infektion mit Vorsicht angewendet werden.

Vor allem bei Patienten, die gleichzeitig eine Chemotherapie/hämatotoxische Substanzen und/oder

eine Strahlentherapie erhalten oder erhalten haben, ist mit einer mitunter starken Immunsuppression

und Myelosuppression zu rechnen. Die gleichzeitige Anwendung anderer Immunsuppressiva kann die

durch Trofosfamid induzierte Immunsupression verstärken.

Die Therapie mit Ixoten kann eine Myelosuppression und eine signifikante Immunsuppression

verursachen und so zu schweren Infektionen, einschließlich Pneumonien, sowie anderen Infektionen

mit Bakterien, Pilzen, Viren oder Parasiten, zu Sepsis und septischem Schock führen. Latente

Infektionen können reaktiviert werden.

Eine Ixoten-induzierte Myelosuppression kann eine Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie

(verbunden mit einem höheren Risiko für Blutungsereignisse) und Anämie verursachen (siehe

Abschnitt 4.8).

Das Risiko einer Myelosuppression ist dosisabhängig und im Vergleich zur fraktionierten Anwendung

bei Gabe einer hohen Einzeldosis erhöht.

In bestimmten Fällen von Neutropenie kann eine antibiotische Prophylaxe angezeigt sein. Dies liegt

im Ermessen des behandelnden Arztes. Bei neutropenischem Fieber müssen Antibiotika und/oder

Antimykotika gegeben werden.

Ixoten kann die Wundheilung beeinträchtigen.

Eine engmaschige hämatologische Überwachung wird empfohlen. Vor jeder Anwendung und in

angemessenen Abständen nach der Anwendung sollten die Zahl der Leukozyten und Thrombozyten

und die Hämoglobinspiegel kontrolliert werden. Die Anwendung von Ixoten führt in der Regel zu

einer Abnahme der Leukozytenzahl.

Das Risiko für eine Myelosuppression ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht.

ZNS-Toxizität, Neurotoxizität

Die Anwendung von Ixoten kann eine ZNS-Toxizität und andere neurotoxische Effekte verursachen.

Anzeichen einer ZNS-Toxizität können sein:

Verwirrtheit

Somnolenz

Koma

Halluzination

Unscharfes Sehen

Psychotisches Verhalten

Extrapyramidale Symptome

Harninkontinenz

Krampfanfälle

Eine Neurotoxizität zeigt sich häufig bei Patienten ohne erkennbare Risikofaktoren (siehe Abschnitt

4.8).

Niedrige Serumalbuminwerte und eine eingeschränkte Leberfunktion gelten als Risikofaktoren für die

Entwicklung einer ZNS-Toxizität.

Aufgrund des Risikos einer ZNS-Toxizität und anderer neurotoxischer Effekte ist eine sorgfältige

Überwachung des Patienten notwendig.

Kommt es zu einer Enzephalopathie, sollten die Therapie mit Ixoten und Begleitbehandlungen

abgesetzt werden. (Siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund potenzieller additiver Effekte müssen Arzneimittel, die auf das ZNS wirken (wie z. B.

Antiemetika, Sedative, Narkotika oder Antihistaminika) mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Nieren- und Urotheltoxizität

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, vor allem in schwerer Ausprägung, kann eine

verminderte renale Ausscheidung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Ixoten und seinen Metaboliten und

so zu einer erhöhten Toxizität (z. B. Neurotoxizität, Nephrotoxizität, Hämatotoxiziät) führen. Dies ist

bei der Festlegung der Dosierung bei diesen Patienten zu berücksichtigen.

Falls angezeigt, ist eine geeignete Ersatztherapie zu geben.

Während bzw. unmittelbar nach der Anwendung von Ixoten ist für die Aufnahme oder Infusion

angemessener Mengen an Flüssigkeit zu sorgen, um eine Diurese zu induzieren und so das Risiko

einer Harnwegstoxizität zu reduzieren.

Zur Prophylaxe einer hämorrhagischen Zystitis sollte Ixoten in Kombination mit Mesna angewendet

werden.

Wenn überhaupt, ist Ixoten bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen mit Vorsicht anzuwenden.

Das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis steigt bei vorangegangener oder gleichzeitiger Bestrahlung

der Blase oder Behandlung mit Busulfan.

Über folgende Manifestationen einer Urotoxizität unter Behandlung mit Cyclophosphamid, einem

anderen Zytostatikum aus der Gruppe der Oxazaphosphorine, wurden berichtet:

tödliche verlaufende Urotheltoxizität sowie notwendige Zystektomie aufgrund von Fibrose,

Blutungen oder sekundären Malignomen;

hämorrhagische Zystitis (auch in schwerer Ausprägung mit Ulzeration und Nekrose);

Hämaturie, unter Umständen schwer und rezidivierend; gewöhnlich verschwindet eine Hämaturie

ein paar Tage nach Absetzen der Behandlung; sie kann aber auch persistieren;

Anzeichen einer Reizung des Urothels (wie z. B. Schmerzen beim Wasserlassen, Gefühl von

Restharn, häufiges Wasserlassen, Nykturie, Harninkontinenz) sowie die Entwicklung einer

Fibrose der Harnblase, geringe Blasenkapazität, Teleangiektasie und Anzeichen einer

chronischen Blasenreizung;

Pyelitis und Ureteritis.

Die Leukozyten-, Thrombozyten-, Erythrozyten- sowie Hämoglobinwerte und das Urinsediment sind

in Abhängigkeit von Dosierung und Begleitmedikation regelmäßig zu kontrollieren.

Das Risiko einer klinisch manifestierten Nephrotoxizität ist beispielsweis in folgenden Situationen

erhöht:

hohe kumulative Dosen,

vorbestehende Nierenfunktionsstörung,

vorangegangene oder begleitende Behandlung mit potentiell nephrotoxischen Substanzen,

jüngere Kinder (insbesondere bis etwa 5 Jahren),

verminderte Reserve an Nephronen bei Patienten mit Nierentumoren und Patienten, bei denen

eine Nierenbestrahlung oder eine einseitige Nephrektomie durchgeführt wurde.

Kardiotoxizität, Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ixoten bei Patienten mit Risikofaktoren einer Kardiotoxizität

und bestehenden Herzkrankheiten angewendet wird.

Das Risiko einer Kardiotoxizität ist dosisabhängig. Es ist bei Patienten mit vorangegangener oder

begleitender Behandlung mit anderen kardiotoxischen Substanzen oder Bestrahlung der Herzgegend

sowie möglicherweise einer eingeschränkten Nierenfunktion erhöht.

Anzeichen einer Kardiotoxizität können sein:

Supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich atrialer/supraventrikulärer

Tachykardien, Vorhofflimmern, pulsloser ventrikulärer Tachykardien

Reduzierte QRS-Spannung sowie Veränderungen der ST-Strecke oder der T-Welle

Toxische Kardiomyopathie, die zu Herzversagen mit Stauung und Hypotonie führt

Perikarderguss, fibrinöse Perikarditis und epikardiale Fibrose.

Pulmonale Toxizität

Unter Behandlung mit Ixoten wurde über Pneumonitis berichtet. Lungenfibrose und andere Formen

einer Lungentoxizität (einschließlich Lungentoxizität, die zu Atemversagen und zum Tod des

Patienten führten) wurden unter Behandlung mit Ifosfamid, einem anderen Zytostatikum aus der

Gruppe der Oxazaphosphorine, beobachtet.

Sekundäre Malignome

Wie bei allen Therapien mit Zytostatika besteht auch bei der Behandlung mit Ixoten das Risiko von

Zweittumoren oder ihren Vorstufen. Ein Zweittumor kann noch mehrere Jahre nach Abschluss der

Chemotherapie auftreten.

Patienten sollten während der Therapie auf Anzeichen einer sekundären Leukämie überwacht

werden(siehe Abschnitt 4.8). .

Über Malignome wurde auch im Zusammenhang mit Cyclophosphamid, einem anderen Zytostatikum

aus der Gruppe der Oxazaphosphorine, nach Exposition in utero berichtet.

Genotoxizität

Ixoten wirkt bei Männern und Frauen genotoxisch und mutagen. Während der Behandlung mit Ixoten

dürfen Frauen nicht schwanger werden und Männer kein Kind zeugen.

Männer dürfen bis zu 6 Monate nach der Therapie kein Kind zeugen.

Tierexperimentelle Daten im Zusammenhang mit Cyclophosphamid, einem anderen Zytostatikum aus

der Gruppe der Oxazaphosphorine, zeigen, dass die Exposition von Oozyten während der

Follikelentwicklung zu einer verringerten Rate an Einnistungen und intakten Schwangerschaften und

zu einem erhöhten Fehlbildungsrisiko führen kann. Dies ist zu berücksichtigen, wenn nach Abschluss

der Ixoten-Therapie eine Befruchtung oder eine Schwangerschaft geplant ist. Die genaue Dauer der

Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, könnte aber länger als 12 Monate betragen.

Sexuell aktive Frauen und Männer sollten in dieser Zeit wirksame Methoden zur

Empfängnisverhütung anwenden (siehe auch Abschnitt 4.6).

Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit

männliche Patienten

Bei Männern, die mit Ixoten behandelt werden, kann es zur Entwicklung sekundärer

Geschlechtsmerkmale und zu einer Oligospermie oder Azoospermie kommen. Es kann in einem

gewissen Grad zu einer Hodenatrophie kommen.

Männern wird empfohlen, sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen

Infertilität durch die Therapie mit Ixoten über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

weibliche Patienten

Bei älteren Frauen ist das Risiko einer dauerhaften, Chemotherapie-induzierten Amenorrhö erhöht.

Frauen, die in der Vorpubertät mit Ixoten behandelt werden, können sekundäre Geschlechtsmerkmale

entwickeln und eine regelmäßige Menstruation haben.

Frauen, bei denen die Ovarialfunktion nach Abschluss der Therapie erhalten blieb, haben ein erhöhtes

Risiko einer vorzeitigen Menopause.

Anaphylaktische/Anaphylaktoide Reaktionen, Kreuzallergien

Es wurde über Kreuzallergien zwischen Zytostatika aus der Gruppe der Oxazaphosphorine berichtet.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Alopezie

Alopezie ist eine sehr häufige, dosisabhängige Wirkung der Anwendung von Ixoten.

Eine Chemotherapie-induzierte Alopezie kann bis zur Kahlheit fortschreiten.

Das Haar kann nachwachsen, möglicherweise aber mit veränderter Farbe oder Struktur.

Übelkeit und Erbrechen

Die Anwendung von Ixoten kann zur Übelkeit und Erbrechen führen.

Die geltenden Richtlinien für den Einsatz von Antiemetika zur Vorbeugung und Linderung von

Übelkeit und Erbrechen sind zu beachten.

Durch den Konsum von Alkohol können sich Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen

verstärken.

Stomatitis

Die Anwendung von Zytostatika kann zu Stomatitis (oraler Mukositis) führen.

Die geltenden Richtlinien für Maßnahmen zur Vorbeugung und Linderung von Stomatitis sind zu

beachten.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Einschränkung der Leberfunktion, vor allem in schwerer Ausprägung, kann zu einer

verminderten Aktivierung von Ixoten führen. Dies kann die Wirksamkeit der Ixoten-Therapie

beeinträchtigen. Niedrige Serumalbuminwerte und eine eingeschränkte Leberfunktion gelten auch als

Risikofaktoren für die Entwicklung einer ZNS-Toxizität.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten sollte die Überwachung auf Toxizität und die Notwendigkeit einer

Dosisanpassung die bei diesen Patienten häufiger vorliegenden Einschränkungen der Leber-, Nieren-

oder Herzfunktion oder der Funktion anderer Organe und der Begleiterkrankungen und

Begleitbehandlungen berücksichtigen.

Lactose-Gehalt

Ixoten Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ixoten Filmtabletten nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Vor einer geplanten gleichzeitigen oder sequenziellen Anwendung von anderen Substanzen oder

Therapien, durch die sich die Wahrscheinlichkeit oder der Schweregrad toxischer Wirkungen erhöhen

könnte, ist eine sorgfältige fallspezifische Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber den Risiken

erforderlich. Patienten, die mit solchen Wirkstoffkombinationen behandelt werden, müssen

engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden, um ein frühzeitiges Eingreifen zu

ermöglichen.

Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Aktivierung von Trofosfamid

reduzieren können, müssen sorgfältig auf eine mögliche verminderte therapeutische Wirksamkeit und

die Notwendigkeit einer Dosisanpassung überwacht werden.

Infolge einer vorangegangenen Behandlung mit z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin,

Phenytoin, Johanniskraut und Kortikosteroiden kann es zu einer vermehrten Bildung von Metaboliten

kommen, die eine Zytotoxizität oder andere Formen der Toxizität (abhängig von den induzierten

Enzymen, z. B. Cytochrom P450) verursachen. Siehe auch Aprepitant weiter unten.

Inhibitoren von Cytochrom-P450 (z. B. CYP3A4 und CYP2B6) können die Aktivierung von Ixoten

reduzieren und damit die therapeutische Wirksamkeit der Trofosfamid-Therapie verändern. Die

Inhibition von CYP3A4 kann die vermehrte Bildung eines Trofosfamid-Metaboliten verursachen, der

mit ZNS-Toxizität und Nephrotoxizität in Verbindung gebracht wird. Zu den CYP3A4 Inhibitoren

gehören u. a.: Antimykotika (Triazolderivate wie Ketokonazol, Fluconazol, Itraconazol)

HIV-Protease-Inhibitoren (wie Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir).

Siehe auch Aprepitant.

Aprepitant: Berichte lassen auf eine erhöhte, durch Ifosfamid, einem anderen Zytostatikum aus der

Gruppe der Oxazaphosphorine, bedingte Neurotoxizität bei Patienten schließen, die eine antiemetische

Prophylaxe mit Aprepitant erhalten. Da dieses Antiemetikum CYP3A4 sowohl induziert als auch

moderat hemmt, ist diese Wechselwirkung nicht auszuschließen.

In Verbindung mit Allopurinol kann es zu einer erhöhten Konzentration an zytotoxischen Metaboliten

kommen, die zu einer Zunahme von Knochenmarkdepressionen führen können.

Die gleichzeitige Verwendung von Trofosfamid und Suxamethonium verstärkt wegen des starken

Abfalls des Pseudocholinesterasespiegels die Wirkung des Suxamethoniums, wobei es zu einer länger

anhaltenden Apnoe kommen kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Antidiabetika (Sulfonylharnstoffen) kann die Blutzucker-senkende

Wirkung dieser Medikamente verstärkt werden.

Zu einer erhöhten pulmonalen Toxizität kann es kommen, wenn Trofosfamid mit G-CSF, GM-CSF

(Granulozyten-Kolonie-Stimulationsfaktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-Stimulationsfaktor)

kombiniert wird

Während der Ixoten-Therapie sollen keine Impfungen mit lebenden Erregern durchgeführt werden.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Behandlung mit Cyclophosphamid, einem anderen Zytostatikum aus der Gruppe der

Oxazaphosphorine, führt zu Fehlgeburten, Fehlbildungen (nach Exposition im 1. Trimenon) und hat

Auswirkungen auf das Neugeborene, darunter Leukopenie, Panzytopenie, schwere

Knochenmarkhypoplasie und Gastroenteritis. Nach Exposition mit Ifosfamid-haltigen

Chemotherapien während der Schwangerschaft wurde über Wachstumsverzögerungen des Fetus und

Anämien beim Neugeborenen berichtet.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Ixoten im ersten Trimenon der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe 4.3).

Trofosfamid wirkt erbgutschädigend und kann die Entwicklung des Embryos beeinträchtigen. Ixoten

darf daher nicht im ersten Trimenon der Schwangerschaft angewendet werden. In der zweiten Hälfte

der Schwangerschaft darf die Anwendung nur bei strengster Indikationsstellung, wenn der mögliche

Nutzen das Risiko überwiegt, erfolgen. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren

Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von

schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Tritt während der Behandlung mit Ixoten eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer

genetischen Beratung zu empfehlen.

Stillzeit

Da Ixoten in die Muttermilch übergeht und toxische Wirkungen bei gestillten Neugeborenen

verursacht, ist die Anwendung von Ixoten in der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Sollte eine Anwendung während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Therapiebeginn abgestillt

werden.

Fertilität

Trofosfamid wirkt erbgutschädigend und/oder kann zu Amenorrhoe bei weiblichen bzw.

Azoospermie, Hodenatrophie und irreversibler Infertilität bei männlichen Patienten führen. Männern,

die mit Trofosfamid behandelt werden, wird empfohlen, sich vor Therapiebeginn über eine

Spermakonservierung beraten zu lassen.

Während der Behandlung sowie noch weitere 6 Monate bei männlichen bzw. 12 Monate bei

weiblichen Patienten nach der Behandlung mit Trofosfamid, müssen wirksame empfängnisverhütende

Maßnahmen praktiziert werden (siehe 4.4).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Unter Behandlung mit Ixoten kann es zu Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen und in der Folge

zu Kreislaufstörungen) und so zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen kommen. Über die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das

Bedienen von Maschinen sollte im Einzelfall entschieden werden.

4.8

Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurden unter Anwendung von Ixoten nach

Markteinführung gemeldet. Die Reaktionen sind, soweit möglich, nach MedDRA-Systemorganklasse

(SOK) und nach bevorzugten Begriffen (Preferred Terms) nach Schweregrad aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

1/10)

Häufig:

1/100 bis <1/10)

Gelegentlich:

1/1.000 bis <1/100)

Selten:

1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten:

(<1/10.000)

Nicht bekannt:

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

MedDRA Systemorganklasse

(SOK)

Nebenwirkung

Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Leukopenie

Neutropenie

Anämie

Thrombozytopenie

Häufig

Nicht bekannt

Gelegentlich

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Pneumonitis

Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Alopezie

Sehr selten

Häufig

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe

Übelkeit/Erbrechen

verminderter Appetit

Nicht bekannt

Häufig

Nicht bekannt

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Fatigue

Nicht bekannt

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurden unter Anwendung eines anderen

Zytostatikums aus der Gruppe der Oxazaphosphorine nach Markteinführung gemeldet. Die

Reaktionen sind, soweit möglich, nach MedDRA-Systemorganklasse (SOK) und nach bevorzugten

Begriffen (Preferred Terms) nach Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unten beschriebenen

unerwünschten Arzneimittelreaktionen ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Stomatitis, Infektionen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen): Sekundäre

Leukämie, sekundäres Blasenkarzinom

Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktion, Immunsuppression

Erkrankungen des Nervensystems: Enzephalopathie, neurologische Ausfälle, Neuropathie,

Neurotoxizität

Herzerkrankungen: Herzversagen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Zystitis, hämorrhagisch

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Müdigkeit

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen: Wachstumsverzögerungen des Fetus

Untersuchungen: Blutiger Urin

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Ein spezifisches Antidot gegen Trofosfamid ist nicht bekannt.

Im Fall einer Überdosierung sind unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Dazu zählen geeignete,

neueste Behandlungen für auftretende Infektionen, Myelosuppression, Zystitis, urotoxische Effekte

und anderen Formen der Toxizität.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alkylantien

ATC-Code: L01AA07

Ixoten (Trofosfamid) ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien.

Ixoten ist in vitro weitgehend inaktiv. Nach Aktivierung in der Leber besitzt das Präparat ausgeprägte

kanzerozide Eigenschaften gegen ein breites Tumorspektrum. Ixoten greift wie andere alkylierende

Substanzen in der G2- bzw. bei höherer Dosierung in der S-Phase an. Die aktiven Metaboliten von

Trofosfamid scheinen bevorzugt Orthophosphatgruppen der DNS und nur in geringeren Maße direkt

die Nukleotide zu alkylieren. Die Bildung intermolekularer Quervernetzungen („Cross-links“) wird als

hauptsächlicher Wirkmechanismus diskutiert.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Ixoten wird beim Menschen gut und rasch resorbiert. Bei Verwendung des NBP-Tests werden

ähnliche Konzentrationen im Serum und Urin wie nach Endoxan oder Holoxan gefunden. Bei

tumortragenden Ratten betrug die Ixoten-Resorption 96 %.

Verteilung und Biotransformation

Die Bioaktivierung von Trofosfamid wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4

der Leber katalysiert. Innerhalb kurzer Zeit ist nach oraler Gabe von Ixoten eine alkylierende Aktivität

im Urin zu messen.

Elimination

Die Ausscheidung erreicht ihr Maximum nach 2 – 4 Stunden und fällt nach 24 Stunden auf etwa 12,5

% des Maximalwerts ab.

Aufgrund eines raschen hepatischen Metabolismus hat Trofosfamid eine kurze Plasmahalbwertzeit

von ca. 1 – 1,5 Stunden.

Die zytostatisch aktiven Metabolite von Ixoten werden durch glomeruläre Filtration ausgeschieden.

Bei Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate muss mit einer entsprechend verzögerten

Ausscheidung gerechnet werden. Dosierungsempfehlungen sind auf der Basis der vorliegenden Daten

allerdings noch nicht möglich.

Dies gilt auch im Falle einer eingeschränkten Leberfunktion mit möglichem Einfluss auf die

hepatische Metabolisationsrate.

Pharmakokinetische Zusammenhänge

Ifosfamid ist ein Hauptmetabolit von Trofosfamid, während Cyclophosphamid nur in geringeren

Mengen gefunden wird (das Verhältnis der AUC von Trofosfamid/Ifosfamid/ Cyclophosphamid ist

etwa 1/13/1,5). Die terminalen Halbwertzeiten für Ifosfamid und Cyclophosphamid liegen im

erwarteten Bereich zwischen 4 und 8 Stunden. Daneben scheint auch die direkte Hydroxylierung zum

4-OH-Trofosfamid bedeutsam zu sein.

Daten zur Plazentagängigkeit, zum Übertritt in die Muttermilch und zur Liquorgängigkeit wurden

bislang nicht erhoben

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Für Trofosfamid liegen keine reproduktionstoxikologischen Untersuchungen vor. Andere

Oxazaphosphorine (Ifosfamid, Cyclophosphamid) zeigen in Tierversuchen embryotoxische und

teratogene Wirkungen.

Trofosfamid besitzt aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften mutagene und karzinogene

Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind. In den während der

Behandlung erzielten Konzentrationen sind beim Menschen mutagene Wirkungen zu erwarten.

Akute Toxizität:

Die LD50 für Trofosfamid bei Mäusen (weiblich) beträgt 157 mg/kg (i.v.) bzw. 464 mg/kg (oral) und

bei Ratten (weiblich) 110 mg/kg (i.v.) bzw. 202 mg/kg Körpergewicht (oral). Bei oraler

Verabreichung von 0,46 – 4,64 mg/kg KG/Tag über 4 Wochen – d. h. im Bereich der klinisch üblichen

Dosierung – zeigten Ratten keine Auffälligkeiten im Verhalten und Wachstum; lediglich weibliche

Tiere ließen nach 4 Wochen nach den Gaben von 4,64 mg/kg KG/Tag eine leichte

Leukopenieerkennen.

Chronische Toxizität:

Die orale chronische Toxizität über 26 Wochen wurde an Hunden und Ratten geprüft: Bei

Dosierungen von 1,47 mg/kg KG/die (Ratte) bzw. 2,15 mg/kg KG/Tag (Hund) waren keine

Veränderungen im Allgemeinverhalten und der Gewichtsentwicklung zu erkennen; auch die bei der

Ratte untersuchten Organe (Knochenmark, Herz und Kreislauf, Lunge, Leber, Niere) zeigten keine

pathologischen Veränderungen. Erst bei Dosierungen oberhalb 4,64 mg/kg KG/Tag traten bei den

weiblichen Ratten Veränderungen, wie Abmagerung, Schleimhautreizungen, Apathie und

Lymphopenie auf, Intoxikationserscheinungen erst bei 14,7 mg/kg KG/Tag, die mit ausgeprägter

Leukopenie nach 2 Wochen zum Tode führten.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid,

Hypromellose, Macrogol 6000, Simeticon, Farbstoffe: Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172).

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C aufbewahren.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Deckfolie: Aluminium

Formfolie aus 3 Schichten: PA/AL/PVC.

Packung mit 50 Filmtabletten

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendete Ixoten-Packungen sind getrennt von Altmedikamenten zu sammeln. In der

Bundesrepublik Deutschland handelt es sich bei zytostatischen Mitteln aus der ärztlichen Versorgung

und Forschung um besonders überwachungsbedürftigen Abfall (Abfallschlüssel-Nr. 18 01 05 D1

„zytostatische Mittel“), bei dessen Entsorgung die Richtlinien für den sicheren Umgang und die

sichere Handhabung von Zytostatika zu beachten sind.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Baxter Oncology GmbH

Kantstraße 2

33790 Halle/Westfalen

Korrespondenzadresse:

Baxter Deutschland GmbH

Edisonstraße 4

85716 Unterschleißheim

Telefon: 089/31701-0

Fax: 089/31701-177

E-Mail: info_de@baxter.com

8.

ZULASSUNGSNUMMER

6027068.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.10.1972

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19.11.2004

10.

STAND DER INFORMATION

05/2018

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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