Isentress 400 mg Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
raltegravirum
Verfügbar ab:
MSD Merck Sharp & Dohme AG
ATC-Code:
J05AX08
INN (Internationale Bezeichnung):
raltegravirum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
raltegravirum 400 mg bis raltegravirum kalicum, antiox.: E 321, excipiens pro compresso Dunst.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
58267
Berechtigungsdatum:
2008-02-28

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Isentress®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Was ist Isentress und wann wird es angewendet?

Isentress wird zur Behandlung der HIV-Infektion in Kombination mit anderen, ebenfalls gegen HIV

gerichteten Arzneimitteln, bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 2 Jahren und

älter eingesetzt.

Isentress enthält den Wirkstoff Raltegravir. Dieser ist wirksam gegen das Humane Immundefizienz-

Virus (HIV), den Erreger des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS).

Isentress darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin hat Ihnen Isentress zur zusätzlichen Kontrolle Ihrer HIV-Infektion

verschrieben.

Isentress führt nicht zur Heilung der HIV-Infektion bzw. der AIDS-Erkrankung. Es ist wichtig, dass

Sie während der Behandlung mit Isentress weiter von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin betreut werden.

Isentress verringert nicht das Risiko der HIV-Übertragung auf andere Personen über sexuellen

Kontakt, Blutkontakt oder durch den gemeinsamen Gebrauch von Injektionsnadeln. Treffen Sie

weiterhin angemessene Massnahmen für den geschützten Geschlechtsverkehr. Verwenden Sie

Kondome aus Latex oder Polyurethan oder andere mechanische Barrieremethoden, um das Risiko

eines Kontakts mit Körperflüssigkeiten wie Samenflüssigkeit, Vaginalsekret oder Blut beim

Geschlechtsverkehr einzudämmen. Verwenden Sie niemals gebrauchte Injektionsnadeln.

Wenn Sie Fragen zum geschützten Geschlechtsverkehr oder zur Verhinderung der HIV-Übertragung

auf andere Personen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Wann darf Isentress nicht angewendet werden?

Nehmen Sie Isentress nicht ein, wenn Sie gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe

allergisch sind (siehe «Wann ist bei der Einnahme von Isentress Vorsicht geboten?»).

Wann ist bei der Einnahme von Isentress Vorsicht geboten?

Kontaktieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie einen Hautausschlag bekommen.

Es wurde bei einigen Patienten, welche Isentress einnahmen, über schwerwiegende und

lebensbedrohliche Hautreaktionen und allergische Reaktionen berichtet.

Einige Arzneimittel werden mit Isentress nicht empfohlen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder

Apotheker, wenn Sie Antazida, Atazanavir, Rifampicin (ein Arzneimittel zur Behandlung von

Infektionen wie Tuberkulose), Tipranavir/Ritonavir oder Arzneimittel zur Behandlung von

Magengeschwüren oder Sodbrennen (z.B. Omeprazol, Cimetidin, Ranitidin) einnehmen bzw. vor

kurzem eingenommen haben. Halten Sie eine Liste aller Ihrer Arzneimittel bereit, die Sie Ihrem

Arzt/Ihrer Ärztin und Ihrem Apotheker/Ihrer Apothekerin zeigen können. Sie können Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin oder Apotheker bzw. Apothekerin um eine Liste aller Arzneimittel bitten, welche

mit Isentress wechselwirken. Beginnen Sie nicht ein neues Arzneimittel einzunehmen ohne Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin zu informieren. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Ihnen mitteilen, ob es sicher ist,

Isentress mit anderen Arzneimitteln einzunehmen.

Isentress enthält Lactose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem

Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten

Zuckern leiden.

Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und mit einer

Krankengeschichte opportunistischer Infektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen

Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten.

Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen

Immunantwort zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht Infektionen zu bekämpfen, die

möglicherweise ohne erkennbare Symptome vorhanden waren.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine Erkrankung der Leber hatten/haben, einschliesslich

Hepatitis B oder C. Ihr Arzt kann den Schweregrad Ihrer Lebererkrankung beurteilen, bevor er

entscheidet, ob Sie Isentress einnehmen können.

Unter Isentress wurden Nebenwirkungen gemeldet, die Ihre Fahrtüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Die Reaktionen auf Isentress können von Patient

zu Patient unterschiedlich sein.

Bei einigen Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung erhalten, kann sich eine als

Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe infolge unzureichender Blutversorgung des

Knochens) bezeichnete Knochenerkrankung entwickeln. Zu den vielen Risikofaktoren für die

Entwicklung dieser Erkrankung können unter anderem die Dauer der antiretroviralen

Kombinationsbehandlung, die Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine starke

Unterdrückung des Immunsystems oder ein höherer Body-Mass-Index (Masszahl zur Beurteilung

des Körpergewichts im Verhältnis zur Körpergrösse) gehören. Anzeichen einer Osteonekrose sind

Gelenksteife, -beschwerden und -schmerzen (insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter) sowie

Schwierigkeiten bei Bewegungen. Falls Sie eines dieser Anzeichen bei sich bemerken, informieren

Sie bitte Ihren Arzt.

Phenylketonurie (PKU)

Isentress Kautabletten enthalten Phenylalanin als Bestandteil des künstlichen Süssstoffs, Aspartam.

Der künstliche Süssstoff kann für Personen mit PKU schädlich sein.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Für Kinder ab einem Körpergewicht von mindestens 25 kg sind Isentress 400 mg Filmtabletten

erhältlich.

Für Kinder im Alter von mindestens 2 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg sind

Isentress Kautabletten (25 mg und 100 mg) erhältlich.

Der Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes wird Ihnen sagen, wieviele Filmtabletten bzw. Kautabletten

Ihr Kind einnehmen soll.

Da die Formulierungen nicht identisch sind, dürfen die 400 mg Filmtabletten nicht durch

Kautabletten oder umgekehrt ersetzt werden.

Isentress Kautabletten sind bei Kindern unter 2 Jahren bislang nicht untersucht worden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben, oder andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen.

Einige Arzneimittel werden mit Isentress nicht empfohlen.

Darf Isentress während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet

werden?

Setzen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin unbedingt sofort in Kenntnis, falls Sie schwanger sind, den

Verdacht haben schwanger zu sein oder falls Sie stillen.

Die Anwendung von Isentress 400 mg zweimal täglich kann während der Schwangerschaft falls

nötig in Betracht gezogen werden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bei

Schwangeren.

Während der Stillzeit wird von der Einnahme von Isentress abgeraten.

Aufgrund der möglichen HIV-Übertragung über die Muttermilch auf das Baby wird HIV-infizierten

Frauen vom Stillen abgeraten. Erörtern Sie im Gespräch mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wie Sie

Ihr Baby am besten ernähren können.

Wie verwenden Sie Isentress?

Nehmen Sie Isentress genau so ein, wie von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben, durch den

Mund mit oder ohne Nahrung.

Isentress muss in Kombination mit anderen gegen HIV gerichteten Arzneimitteln eingenommen

werden.

Ändern Sie Ihre Dosis nicht, wechseln Sie nicht zwischen der 400 mg Tablette, 600 mg Tablette oder

der Kautablette, oder beenden Sie die Einnahme von Isentress nicht ohne zuerst mit Ihrem Arzt bzw.

Ihrer Ärztin gesprochen zu haben.

Erwachsene

·Nehmen Sie eine 400 mg Tablette zweimal täglich oder zwei 600 mg Tabletten einmal täglich wie

von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin angewiesen.

Kinder und Jugendliche

·Der Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes wird Ihnen die korrekte Dosierung und Isentress Form

(Tablette oder Kautablette) basierend auf dem Alter und Gewicht Ihres Kindes mitteilen.

·Die 100 mg Kautablette hat eine Bruchrille und kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

·Nehmen Sie nicht mehr als 300 mg der Kautablette zweimal täglich ein.

Es ist sehr wichtig, dass Sie jedes Ihrer Arzneimittel gegen HIV in der verordneten Dosis und zur

korrekten Tageszeit einnehmen. Nur so können Sie den grössten Nutzen aus der Behandlung ziehen.

Gleichzeitig vermindert sich auf diese Weise die Gefahr, dass Ihre Arzneimittel unwirksam gegen

das HI-Virus werden (Arzneimittelresistenz).

Wenn Ihr Isentress-Vorrat zur Neige geht, verlangen Sie eine neue Packung von Ihrem Arzt oder

Apotheker bzw. von Ihrer Ärztin oder Apothekerin. Das ist sehr wichtig, da die Virusmenge in Ihrem

Blut auch bei kurzfristiger Behandlungsunterbrechung wieder ansteigen kann. Das HI-Virus kann

gegenüber Isentress eine Resistenz entwickeln und dadurch schwieriger zu behandeln sein.

Brechen Sie nicht von sich aus, ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, die Behandlung

mit Isentress oder Ihren anderen Arzneimitteln gegen HIV ab.

Was muss ich im Falle einer Überdosis tun?

Falls Sie mehr als die verordnete Dosis Isentress eingenommen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Ihre Ärztin.

Was muss ich tun, wenn ich die Einnahme einer Dosis versäumt habe?

Falls Sie die Einnahme einer Dosis versäumt haben, holen Sie die entsprechende Dosis nach, sobald

Sie das Versäumnis bemerken. Falls Sie das Versäumnis erst bemerken, wenn bereits die nächste

Dosis fällig ist, überspringen Sie die versäumte Dosis und fahren Sie nach dem üblichen

Einnahmeschema fort. Nehmen Sie keine doppelte Dosis Isentress ein.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Isentress-Dosis. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Isentress haben?

Wie die meisten Arzneimittel kann Isentress Nebenwirkungen verursachen, auch wenn diese nicht

bei allen Patienten auftreten. In Studien führten Nebenwirkungen in der Regel nicht dazu, dass die

Patienten die Behandlung mit Isentress abbrachen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit,

Durchfall, Kopfschmerzen, Fieber, Husten, Infektion im Bereich der oberen Atemwege,

Entzündungen der Nasengänge und des Rachens, Müdigkeit, Schlafstörungen, Hautausschlag,

Bronchitis, Rückenschmerzen und Depression.

Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) treten zu Beginn einer

antiretroviralen Kombinationstherapie Anzeichen und Symptome einer Entzündung durch

opportunistische Infektionserreger auf. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin,

falls Sie Symptome einer Infektion an sich bemerken.

Häufige Nebenwirkungen (treten bei einem bis 10 von 100 Patienten auf): Schwindelgefühl,

Magenschmerzen, Völlegefühl, Verstopfung, Juckreiz, ungewöhnliche Fettverteilung in Körper oder

Gesicht, starkes Schwitzen, Gelenkschmerzen, Erschöpfung (Fatigue), ungewöhnliche Müdigkeit

oder Schwäche, grippale Symptome.

Gelegentliche Nebenwirkungen (treten bei einem bis 10 von 1000 Patienten auf): Gewichtszunahme

oder Gewichtsabnahme, Herzinfarkt, Kurzatmigkeit und Blässe bei Anstrengung; geringe Anzahl

von weissen, infektionsbekämpfenden Blutkörperchen, Magenschleimhautentzündung, Erbrechen,

Blähungen, Nierenerkrankung, unwillkürliche Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, Schmerzen in

Armen und Beinen, andere Schmerzen, hohe Blutfettwerte (Triglyzeride), Herpesinfektionen,

allergische Reaktion, Leberentzündung.

Seitdem das Medikament auf dem Markt ist, wurde zudem über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Depression, Selbstmordgedanken und Selbstmordversuche, niedrige Anzahl von Blutplättchen,

Ungeschicklichkeit und Koordinationsschwierigkeiten, Hautausschlag mit oder ohne Anstieg

gewisser weisser Blutkörperchen, schwere Hautreaktionen, Leberversagen.

Kontaktieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin wenn bei Ihnen unerklärliche Muskelschmerzen,

-empfindlichkeit oder -schwäche während der Behandlung mit Isentress auftreten.

Kontaktieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin wenn bei Ihnen ein Hautausschlag auftritt. Während der

Behandlung mit Isentress wurde bei gewissen Patienten über schwerwiegende und lebensbedrohliche

Hautreaktionen und allergische Reaktionen berichtet.

In klinischen Studien wurde beobachtet, dass bei Patienten unter der Anwendung von Isentress

Krebserkrankungen im gleichen Ausmass auftraten, wie bei Patienten unter der Anwendung von

anderen HIV Arzneimitteln. Der Zusammenhang zwischen diesen Krebserkrankungen und der

Behandlung mit Isentress ist nicht geklärt.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, wenn Sie ungewöhnliche

Symptome entwickeln oder ein bekanntes Symptom fortbesteht oder sich verschlechtert, sollten Sie

Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Isentress nicht über 30 °C lagern. Isentress ist in der Originalverpackung in der fest verschlossenen

Flasche aufzubewahren. Das Trockenmittel ist in der Flasche aufzubewahren, um den Inhalt vor

Feuchtigkeit zu schützen. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP»

bezeichneten Datum verwendet werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Isentress enthalten?

Jede Isentress 600 mg Filmtablette ist gelb, oval und mit dem MSD Logo und «242» auf einer Seite

gekennzeichnet und enthält 600 mg Raltegravir, sowie Laktose und andere Hilfsstoffe.

Jede Isentress 400 mg Filmtablette ist rosafarben, oval und mit «227» auf einer Seite gekennzeichnet

und enthält 400 mg Raltegravir, sowie Laktose und andere Hilfsstoffe.

Jede Isentress 100 mg Kautablette mit Bruchrille enthält 100 mg Raltegravir, den Süssstoff Aspartam

und Saccharin-Natrium, natürliche und künstliche Aromen (Orange, Banane und Maskierung) und

weitere Hilfsstoffe.

Jede Isentress 25 mg Kautablette enthält 25 mg Raltegravir, den Süssstoff Aspartam und Saccharin-

Natrium, natürliche und künstliche Aromen (Orange, Banane und Maskierung) und weitere

Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

58267, 62946 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Isentress? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Isentress ist erhältlich in Form von Filmtabletten à 600 mg in Flaschen zu 60 Stück, in Form von

Filmtabletten à 400 mg in Flaschen zu 60 Stück, in Form von Kautabletten à 100 mg (mit Bruchrille)

und à 25 mg, mit Orangen-Bananen-Geschmack in Flaschen zu 60 Stück.

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Diese Packungsbeilage wurde im Juni 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

S-WPPI-MK0518-MF-052017/MK0518-CHE-2017-016141

Fachinformation

Isentress®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Raltegravir.

Hilfsstoffe:

600 mg Filmtablette:

Kern: mikrokristalline Cellulose, Hypromellose 2910, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose 2910, Titandioxid, Triacetin, gelbes Eisenoxid,

schwarzes Eisenoxid.

Die Tablette kann auch Spuren von Carnaubawachs enthalten.

400 mg Filmtablette:

Kern: mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat,

Hypromellose 2208, Poloxamer 407 (enthält 0,01% butyliertes Hydroxytoluol als

Antioxidationsmittel, E 321), Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol 3350, Talkum, rotes Eisenoxid und

schwarzes Eisenoxid.

Kautablette:

Hydroxypropylcellulose, Sucralose, Saccharin-Natrium, Natriumzitratdihydrat, Mannitol, rotes

Eisenoxid (nur bei 100 mg Dosierung), gelbes Eisenoxid, Monoammoniumglycyrrhizinat, Sorbitol,

Fructose, natürliche und künstliche Aromen (Orange, Banane, und Maskierung, die Aspartam

enthält), Crospovidon, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Ethylcellulose 20 cP,

Ammoniumhydroxid, mittelkettige Triglyceride, Ölsäure, Hypromellose 2910/6 cP, Macrogol/PEG

400.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten enthalten 600 mg oder 400 mg Raltegravir als Raltegravir-Kalium.

Eine Kautablette enthält 100 mg (mit Bruchrille) oder 25 mg Raltegravir als Raltegravir-Kalium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Isentress ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt zur Behandlung

der humanen Immunodeficiency Virus (HIV-1) Infektion.

Die Therapie mit Isentress sollte beim derzeitigen Wissensstand ausschliesslich von Ärzten erstmalig

verschrieben werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen. Isentress

sollte nur in Kombination mit anderen sorgfältig ausgewählten antiretroviralen Arzneimitteln (ART)

angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Isentress muss im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln verabreicht werden.

Die Einnahme von Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Isentress ist in den folgenden Dosisstärken erhältlich:

·600 mg Filmtablette zur einmal täglichen Einnahme von 1200 mg (2× 600 mg)

·400 mg Filmtablette für den zweimal täglichen Gebrauch

·Kautablette zu 100 mg (mit Bruchrille) und zu 25 mg für den zweimal täglichen Gebrauch

Da die Formulierungen nicht bioäquivalent sind, darf die 600 mg Tablette nicht durch die 400 mg

Tablette ersetzt werden um eine Dosis von 1200 mg einmal täglich zu erzielen, und die 400 mg oder

600 mg Tabletten dürfen nicht durch Kautabletten ersetzt werden.

Die Maximaldosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal pro Tag.

Zur Behandlung von Patienten mit einer HIV-1 Infektion lautet die Dosierung wie folgt:

Anwendung bei Erwachsenen

Dosierungsempfehlung für Isentress bei erwachsenen Patienten

Population

Empfohlene Dosis

Behandlungsnaive Patienten

oder

vorbehandelte Patienten, die unter Isentress 400 mg zweimal täglich

stabilisiert sind. Konkret sollten diese Patienten folgende Kriterien erfüllen:

·Die Patienten hatten kein virologisches Therapieversagen in der

Vergangenheit.

·Die Patienten sollten während mindestens 6 Monate unter Isentress 400 mg

zweimal täglich als Teil ihrer ersten HIV-Behandlung virologisch

supprimiert sein.

*1200 mg (2× 600

mg) einmal täglich

Behandlungsnaive Patienten

oder

vorbehandelte Patienten

400 mg zweimal

täglich

* Die 600 mg Tablette darf nicht durch die 400 mg Tablette ersetzt werden um eine Dosis von

1200 mg einmal täglich zu erzielen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Dosierungsempfehlung für Isentress bei pädiatrischen Patienten

Population

Empfohlene Dosis

Patienten, die mindestens 25 kg wiegen und

imstande sind eine Tablette zu schlucken.

400 mg zweimal täglich

oder

gewichtsabhängige Dosierung der Kautablette

zweimal täglich, wie in Tabelle 1 angegeben

Patienten, die mindestens 2 Jahre alt sind und

zwischen 10 kg und 25 kg wiegen.

Gewichtsabhängige Dosierung der Kautabletten

zweimal täglich, wie in Tabelle 1 angegeben

Tabelle 1:

Empfohlene Dosis* der Isentress Kautabletten für pädiatrische Patienten im Alter von mindestens 2

Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg

Körpergewicht (kg) Dosis

Anzahl Kautabletten pro Dosis

10 bis <14

75 mg zweimal täglich

3× 25 mg zweimal täglich

14 bis <20

100 mg zweimal täglich 1× 100 mg zweimal täglich

20 bis <28

150 mg zweimal täglich 1.5× 100 mg† zweimal täglich

28 bis <40

200 mg zweimal täglich 2× 100 mg zweimal täglich

mindestens 40

300 mg zweimal täglich 3× 100 mg zweimal täglich

* Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautablette basiert auf ca. 6 mg/kg/Dosis

zweimal täglich

† Die 100 mg Kautablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

Die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von Isentress

zweimal täglich wurden im Rahmen einer unverblindeten klinischen Multizenter-Studie, IMPAACT

P1066 bei HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren untersucht (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Das Sicherheitsprofil war vergleichbar zu

jenem bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Siehe «Dosierung/Anwendung» für

Dosisempfehlungen für Kinder im Alter von 2 Jahren und älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Isentress bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Die Isentress 600 mg Tablettenformulierung wurde nicht bei pädiatrischen Patienten untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten

Es liegen eingeschränkte Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten vor (siehe

«Pharmakokinetik»).

Anwendung bei beeinträchtigter Nierenfunktion

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe

«Pharmakokinetik»).

Anwendung bei beeinträchtigter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine

Dosierungsanpassung erforderlich. Zur Anwendung bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz

liegen derzeit keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die derzeit zur Verfügung stehenden

antiretroviralen Therapieoptionen keine Heilwirkung auf HIV haben und die HIV-Übertragung auf

andere Personen durch Blut oder sexuellen Kontakt nicht nachweislich verhindern. Angemessene

Vorsichtsmassnahmen sind daher weiterhin erforderlich.

Es gibt nur sehr begrenzte Daten bezüglich einer Anwendung von Raltegravir bei Patienten mit HIV

und Hepatitis-B-Virus(HBV)- oder Hepatitis-C-Virus(HCV)-Koinfektion. Patienten mit chronischer

Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein

erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte und potenziell tödliche hepatische Ereignisse.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind

darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Schwerwiegende Hautreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen

Über schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und tödliche Hautreaktionen wurde bei

Patienten berichtet, welche Isentress gleichzeitig mit Arzneimitteln einnahmen, welche mit solchen

Reaktionen assoziiert sein können. Solche Reaktionen beinhalten Fälle von Stevens-Johnson

Syndrom und toxisch-epidermaler Nekrolyse. Es wurde auch über Überempfindlichkeitsreaktionen

berichtet, welche durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und manchmal Organdysfunktion

inklusive Leberversagen charakterisiert waren. Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren

Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (einschliesslich, aber nicht begrenzt

auf schwerwiegenden Hautausschlag oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeiner Malaise,

Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem,

Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) sollen Isentress und andere in Verdacht stehende Substanzen

sofort abgesetzt werden. Der klinische Status einschliesslich die Lebertransaminasen sollten

überwacht und eine angemessene Therapie initiiert werden. Ein verspätetes Absetzen der

Behandlung mit Isentress oder anderen in Verdacht stehenden Substanzen nach dem Auftreten eines

schwerwiegenden Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

Interaktionen

Antazida

Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Aluminium- und Magnesium-

Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge. Die Koadministration von

Isentress 400 mg zweimal täglich mit Aluminium- und/oder Magnesium-Antazida ist nicht

empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Kalziumkarbonat und

Aluminium/Magnesium enthaltenden Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zu

Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen.

Atazanavir

Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Atazanavir hatte

erhöhte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht

empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Tipranavir/Ritonavir

Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavir

könnte im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von

Raltegravir zur Folge haben, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe

«Interaktionen»).

Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Isentress 400 mg zweimal täglich mit

starken Induktoren der Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (z.B. Rifampicin)

aufgrund von reduzierten Plasma-Konzentrationen von Raltegravir (siehe «Interaktionen»).

Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme (z.B. Rifampicin) wurden nicht mit

Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich untersucht, könnten aber im Vergleich zu Isentress

400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben.

Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht

empfohlen.

Immun-Reaktivierungssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten, die zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) eine schwere Immundefekt aufweisen, kann das Aufflammen einer

entzündlichen Reaktion bei bislang asymptomatischen Infektionen oder Residualinfektionen mit

opportunistischen Pathogenen ein schweres klinisches Bild bzw. eine Verschärfung der Symptome

hervorrufen. In der Regel werden derartige Reaktionen innerhalb der ersten Wochen bzw. Monate

nach CART-Einleitung beobachtet. Entsprechende Beispiele sind: Zytomegalie-Retinitis,

generalisierte und/oder fokale Infektionen durch Mykobakterien sowie Pneumonie durch

Pneumocystis jiroveci (ältere Bezeichnung: Pneumocystis carinii) oder Reaktivierung des Varizella-

Zoster-Virus. Allfällige Entzündungssymptome müssen beurteilt und erforderlichenfalls

entsprechende Behandlungsmassnahmen eingeleitet werden.

Im Zusammenhang mit Immunrekonstitutionssyndrom wurde auch über das Auftreten von

Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch

dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Patienten mit seltenen erblichen Störungen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder

Glukose-Galaktose-Malabsorption dürfen das Arzneimittel nicht einnehmen.

Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte

Raltegravir wenn immer es möglich ist, mit mindestens zwei anderen sorgfältig ausgewählten

aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und

die Resistenzentwicklung zu minimieren. In zwei Studien (SWITCHMRK) wurden Patienten

randomisiert, die stabil auf ein Kaletra enthaltendes Therapieregime eingestellt waren, und erhielten

entweder weiterhin Kaletra oder wurden auf Raltegravir umgestellt. Wenn Raltegravir mit den vorher

verwendeten NRTIs kombiniert wurde, war die Wirksamkeit in der Raltegravir-Gruppe verglichen

mit der Kaletra-Gruppe geringer (siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten», Abschnitt 3 und

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Phenylketonurie

Isentress Kautabletten enthalten Phenylalanin, ein Aspartam-Bestandteil. Jede 25 mg Isentress

Kautablette enthält ca. 0,05 mg Phenylalanin. Jede 100 mg Isentress Kautablette enthält ca. 0,10 mg

Phenylalanin. Phenylalanin kann für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein.

Interaktionen

Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Raltegravir bewirkt in vitro keine Hemmung (IC50 >100 µM) von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A. Darüber hinaus bewirkt Raltegravir in vitro keine

CYP3A4-Induktion. Der geringe Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von

Arzneimitteln, die in vivo dem Abbau durch CYP3A4 unterliegen, wurde im Rahmen einer

Midazolam-Interaktionsstudie bestätigt, in der kein bedeutender Einfluss von Raltegravir auf die

Pharmakokinetik von Midazolam als empfindlichem CYP3A4-Substrat nachgewiesen werden

konnte.

Raltegravir ist kein Inhibitor (IC50 >50 µM) der untersuchten UDP-Glucuronosyltransferasen

(UGTs) UGT1A1 und UGT2B7 und kein Inhibitor (IC50 >100 µM) von P-Glykoprotein (P-Gp),

Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), der Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1

und OATP1B3, Organic Anion Transporter (OAT)1, Organic Cation Transporter (OCT)1 und OCT2,

oder der Multidrug And Toxin Extrusion Proteine (MATE)1 und MATE2-K. Auf der Grundlage

dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Isentress einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen (z.B.

Proteasehemmer, NNRTIs, Methadon, Opiatanalgetika, Statine, Antimykotika vom Azol-Typ,

Protonenpumpenhemmer und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion). In vitro hat Raltegravir

OAT3 mit einer IC50 von 18.8 µM inhibiert. Die klinische Relevanz dieser Inhibition ist unbekannt.

In Arzneimittelinteraktionsstudien mit der 400 mg zweimal täglichen Dosis hatte Raltegravir keinen

klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: hormonale

Kontrazeptiva, Methadon, Maraviroc, Tenofovir, Midazolam, Lamivudin, Etravirin,

Darunavir/Ritonavir und Boceprevir. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen lagen bei

Koadministration mit Raltegravir die AUC-Werte von Ethinylestradiol und Norelgestromin bei 98%

bzw. 114% der entsprechenden Werte ohne Raltegravir Verabreichung. In einer Interaktionsstudie

mit Mehrfachdosen erreichten AUC und Talspiegel von Tenofovir bei Koadministration mit

Raltegravir 90% bzw. 87% der entsprechenden Werte bei Tenofovirdisoproxilfumarat-Monotherapie.

In einer weiteren Interaktionsstudie belief sich die AUC von Midazolam bei Koadministration auf

92% des entsprechenden Wertes mit Midazolam alleine. Im Rahmen einer Phase-II-Studie war die

Pharmakokinetik von Lamivudin bei Patienten, die Lamivudin in Kombination mit Raltegravir oder

mit Efavirenz erhielten, vergleichbar. Die Ergebnisse der klinischen Studien, welche für Isentress

400 mg zweimal täglich durchgeführt wurden um den Einfluss von Raltegravir auf gleichzeitig

verabreichte Arzneimittel zu ermitteln, sind in Tabelle 2 dargestellt und können auf Raltegravir

1200 mg einmal täglich ausgedehnt werden, sofern nicht anders vermerkt.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir

Raltegravir ist kein Substrat des Cytochrom P450 (CYP) Enzymsystems. Raltegravir ist ein Substrat

von P-Gp.

Auf der Grundlage von In-vivo- und In-vitro-Studien erfolgt die Elimination von Raltegravir in erster

Linie durch Metabolisierung auf einem UGT1A1-vermittelten Glucuronidierungsweg.

Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme

Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die starke UGT1A1-

Induktoren sind, beispielsweise Rifampicin (ein Induktor von vielen Arzneimittel metabolisierenden

Enzymen), reduziert die Plasmakonzentrationen von Raltegravir. Vorsicht ist deshalb geboten bei der

Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Rifampicin oder anderen starken

UGT1A1-Induktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Einfluss von anderen

starken Induktoren von Arzneimittel metabolisiernden Enzymen, wie z.Bsp. Phenytoin und

Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz,

Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) können mit der

empfohlenen Dosierung von Isentress 400 mg zweimal täglich verwendet werden.

Die Auswirkung von Arzneimitteln, welche starke Induktoren von UGT1A1 wie z.B. Rifampicin

sind, auf Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich ist unbekannt. Wie nach Gabe von Isentress

400 mg zweimal täglich, ist auch nach Gabe von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich eine

Verminderung der Plasma-Talspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken Induktoren von

UGT1A1 zu erwarten. Da die Talspiegel nach einmal täglicher Dosierung niedriger als nach zweimal

täglicher Dosierung sind, wird die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg)

einmal täglich nicht empfohlen.

Die Auswirkung von anderen starken Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme, wie

z.B. Phenytoin oder Phenobarbital, auf UGT1A1 ist unbekannt, deshalb ist die gleichzeitige

Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen. In

Arzneimittelinteraktionsstudien hatte Efavirenz keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich, deshalb können andere,

weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum

perforatum, Pioglitazon) mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich verwendet werden.

Inhibitoren von UGT1A1

Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, deren starke

Hemmwirkung auf UGT1A1 bekannt ist (z.B. Atazanavir), erhöht die Plasmaspiegel von Raltegravir.

Es handelt sich dabei allerdings um einen relativ geringfügigen Anstieg; in den klinischen Studien

wurde die Kombinationstherapie mit diesen Inhibitoren gut vertragen, so dass keine Dosisanpassung

von Isentress 400 mg zweimal täglich erforderlich ist.

Die Koadministration von Atazanavir mit Isentress 1200 mg einmal täglich erhöhte die

Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg

einmal täglich und Atazanavir ist deshalb nicht empfohlen.

Antazida

Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die divalente

Metallkationen enthalten, könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern,

was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme eines Aluminium- und

Magnesium-Antazidums innerhalb von 6 Stunden zur Einnahme von Isentress verminderte die

Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal

täglich mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist daher nicht empfohlen.

Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit einem Kalziumkarbonat-Antazidum

verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch

relevant betrachtet. Daher muss die Dosierung bei einer Koadministration von Isentress 400 mg

zweimal täglich mit Antazida, die Kalziumkarbonat enthalten, nicht angepasst werden.

Die Koadministration von Isentress 1200 mg einmal täglich mit Aluminium/Magnesium- und

Kalziumkarbonat-haltigen Antazida führt zu einer Verringerung der Plasma-Talspiegel von

Raltegravir. Beruhend auf diesen Ergebnissen, ist die gleichzeitige Verabreichung von

Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida mit Raltegravir 1200 mg (2× 600

mg) einmal täglich nicht empfohlen.

Substanzen, die den gastrischen pH erhöhen

Bei Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die bekanntermassen

den gastrischen pH-Wert steigern (z.B. Omeprazol) kann es zur Erhöhung der Raltegravir-

Plasmakonzentrationen kommen, da Isentress bei höheren pH-Werten eine bessere Löslichkeit

aufweist. Bei Studienteilnehmern, die Isentress 400 mg zweimal täglich im Rahmen von Protokoll

018 und Protokoll 019 in Kombination mit Protonenpumpenhemmern (PPIs) oder H2-Antagonisten

erhielten, wurden in dieser Subgruppe gegenüber Studienteilnehmern, die nicht mit

Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten behandelt wurden, vergleichbare Sicherheitsprofile

beobachtet. Angesichts dieser Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten ohne

erforderliche Dosisanpassung gleichzeitig mit Isentress 400 mg zweimal täglich verabreicht werden.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von ONCEMRK (Protokoll 292) zeigte, dass die

gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit PPIs oder H2-

Antagonisten nicht zu statistisch signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Raltegravir

führte. Vergleichbare Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit wurden in Ab- oder

Anwesenheit dieser Substanzen, welche den gastrischen pH ändern, erhalten. Beruhend auf diesen

Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten gleichzeitig mit Isentress 1200 mg

einmal täglich verwendet werden.

Zusätzliche Hinweise

In Arzneimittelinteraktionsstudien von Isentress 400 mg zweimal täglich hatten Atazanavir,

Efavirenz, Ritonavir, Tenofovir und Tipranavir/Ritonavir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf

die Pharmakokinetik von Raltegravir. Rifampicin als starker Induktor von Arzneimittel

metabolisierenden Enzymen verursachte einen Rückgang der Trough-Konzentrationen von

Raltegravir.

Es wurden keine Studien durchgeführt um die Arzneimittelinteraktionen von Ritonavir,

Tipranavir/Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich

zu beurteilen. Während das Ausmass der Änderung auf die Raltegravirexposition mit Isentress

400 mg zweimal täglich verursacht durch Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin klein war, war die

Auswirkung durch Tipranavir/Ritonavir grösser (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die

Cmin = 0,45, Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die AUC = 0,76). Die gleichzeitige

Verabreichung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich und Tipranavir/Ritonavir ist nicht

empfohlen.

Frühere Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich zeigten, dass die Koadministration von

Tenofovirdisoproxilfumarat (ein Bestandteil von Truvada) die Raltegravirexposition erhöhte. In einer

populationspharmakokinetischen Analyse wurde aufgezeigt, dass Truvada die Bioverfügbarkeit von

Raltegravir 1200 einmal täglich um 12% erhöhte, jedoch war die Auswirkung klinisch nicht

bedeutend. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung von Truvada und Isentress 1200 mg einmal

täglich erlaubt.

Alle Interaktions-Studien wurden bei Erwachsenen durchgeführt. Die nachfolgende Tabelle 2 enthält

eine nähere Beschreibung der Interaktionen.

Tabelle 2:

Einfluss anderer Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Erwachsenen

Arzneimittel

in Koadministration

Dosis/Verabreichungss

chema des

koadministrierten

Arzneimittels

Dosis/Verabreichungs-

schema von Raltegravir

Verhältnis (90%-

Konfidenzintervall) der

pharmakokinetischen

Parameter von Raltegravir

mit/ohne Koadministration

eines anderen

Arzneimittels;

kein Einfluss = 1,00

Cmax AUC Cmin

Aluminum- und

Magnesium-Hydroxid-

Antazidum

20 ml Einzeldosis

zusammen mit

Raltegravir

400 mg zweimal täglich

0,56

(0,42,

0,73)

0,51

(0,40,

0,65)

0,37

(0,29,

0,48)

20 ml Einzeldosis 2

Stunden vor

Raltegravir

0,49

(0,33,

0,71)

0,49

(0,35,

0,67)

0,44

(0,34,

0,55)

20 ml Einzeldosis 2

Stunden nach

Raltegravir

0,78

(0,53,

1,13)

0,70

(0,50,

0,96)

0,43

(0,34,

0,55)

20 ml Einzeldosis 6

Stunden vor

Raltegravir

0,90

(0,58,

1,40)

0,87

(0,64,

1,18)

0,50

(0,39,

0,65)

20 ml Einzeldosis 6

Stunden nach

Raltegravir

0,90

(0,58,

1,41)

0,89

(0,64,

1,22)

0,51(0

,40,

0,64)

20 ml Einzeldosis 12

Stunden nach

Raltegravir

1200 mg Einzeldosis

0,86

(0,65,

1,15)

0,86

(0,73,

1,03)

0,42

(0,34,

0,52)

Kalziumkarbonat

Antazidum

3000 mg Einzeldosis

zusammen mit

Raltegravir

1200 mg Einzeldosis

0,26

(0,21,

0,32)

0,28

(0,24,

0,32)

0,52

(0,45,

0,61)

3000 mg Einzeldosis

12 Stunden nach

Raltegravir

0,98

(0,81,

1,17)

0,90

(0,80,

1,03)

0,43

(0,36,

0,51)

Atazanavir

400 mg täglich

100 mg Einzeldosis

1,53

(1,11;

2,12)

1,72

(1,47;

2,02)

1,95

(1,30;

2,92)

1200 mg Einzeldosis

1,16

(1,01,

1,33)

1,67

(1,34,

2,10)

1,26

(1,08,

1,46)

Atazanavir/Ritonavir

300 mg/100 mg täglich 400 mg zweimal täglich 10

1,24

(0,87;

1,77)

1,41

(1,12;

1,78)

1,77

(1,39;

2,25)

Boceprevir

800 mg dreimal täglich 400 mg Einzeldosis

1,11

(0,91-

1,36)

1,04

(0,88-

1,22)

0,75

(0,45-

1,23)

Kalziumkarbonat-

Antazidum

3× 1000 mg als

Einmaldosis

400 mg zweimal täglich 24

0,48

(0,36,

0,63)

0,45

(0,35,

0,57)

0,68

(0,53,

0,87)

Darunavir/Ritonavir

600 mg/100 mg

zweimal täglich

400 mg zweimal täglich 6

0,67

(0,33-

1,37)

0,71

(0,38-

1,33)

1,38

(0,16-

12,12)

Efavirenz

600 mg täglich

400 mg Einzeldosis

0,64

(0,41;

0,98)

0,64

(0,52;

0,80)

0,79

(0,49;

1,28)

1200 mg Einzeldosis

0,91

(0,70,

1,17)

0,86

(0,73,

1,01)

0,94

(0,76,

1,17)

Etravirin

200 mg zweimal

täglich

400 mg zweimal täglich 19

0,89

(0,68,

1,15)

0,90

(0,68,

1,18)

0,66

(0,34,

1,26)

Omeprazole

20 mg täglich

400 mg Einzeldosis

für

4,15

(2,82,

6,10)

3,12

(2,13,

4,56)

1,46

(1,10,

1,93)

Rifampicin

600 mg täglich

400 mg Einzeldosis

0,62

(0,37;

1,04)

0,60

(0,39;

0,91)

0,39

(0,30;

0,51)

800 mg zweimal täglich 14

1,62*

(1,12,

2,33)

1,27*

(0,94,

1,71)

0,47*

(0,36,

0,61)

Ritonavir

100 mg zweimal

täglich

400 mg Einzeldosis

0,76

(0,55;

1,04)

0,84

(0,70;

1,01)

0,99

(0,70;

1,40)

Tenofovirdisoproxilfumara

300 mg täglich

400 mg zweimal täglich 9

1,64

(1,16;

2,32)

1,49

(1,15;

1,94)

1,03

(0,73;

1,45)

Tipranavir/Ritonavir

500 mg/200 mg

zweimal täglich

400 mg zweimal täglich

für

Cmin

0,82

(0,46;

1,46)

0,76

(0,49;

1,19)

0,45

(0,31;

0,66)

* Verglichen mit 400 mg zweimal täglich

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bei

Schwangeren.

Eine moderate Datenmenge zu Schwangeren (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsverläufe) weist

darauf hin, dass keine Fehlbildungen oder fetale bzw. neonatale Toxizität in Verbindung mit

Raltegravir 400 mg zweimal täglich aufgetreten sind. In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität bei

Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen von unerwünschten Entwicklungsergebnissen

beobachtet, wenn Raltegravir während der Organogenese zu Dosen, die Expositionen bis zu ungefähr

der 4-fachen empfohlenen Maximaldosis beim Menschen erzielten, oral verabreicht wurde (siehe

Präklinische Daten). Deshalb kann die Anwendung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich während

der Schwangerschaft falls nötig in Betracht gezogen werden. Bestehende Daten nach

Markteinführung deuten darauf hin, dass die Verträglichkeit und Sicherheit von Raltegravir 400 mg

zweimal täglich bei Schwangeren der Verträglichkeit und Sicherheit bei anderen Populationen

entsprechen.

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von schwangeren Patientinnen unter

Isentress wurde ein internationales Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie

(Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen

gegebenenfalls in dieses Register einzutragen.

Aufgrund von prospektiven Berichten aus dem APR zu mehr als 500 Expositionen gegenüber

Raltegravir während Schwangerschaften, die zu Lebendgeburten geführt hatten (einschliesslich über

250 Expositionen im ersten Trimester), wurde kein Unterschied zum Gesamtrisiko für Geburtsfehler

unter Raltegravir festgestellt verglichen mit der natürlichen Grundrate für Geburtsfehler von 2,7% in

der U.S. Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten,

die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen,

haben gezeigt, dass Raltegravir in die Milch ausgeschieden wird(siehe «Präklinische Daten»). Unter

der Behandlung mit Isentress wird daher vom Stillen abgeraten. Darüber hinaus sollten HIV-

infizierte Mütter nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Isentress kann bei manchen Patienten die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen

beeinflussen. Die Patienten müssen darüber informiert sein, dass unter Isentress über

Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene

Vorbehandelte Patienten

Die Beurteilung der Sicherheit von Isentress bei vorbehandelten Patienten basiert auf den gepoolten

Sicherheitsdaten der randomisierten klinischen Studien P018 und P019, die an 462 Patienten unter

der empfohlenen Dosierung von 400 mg Isentress zweimal täglich in Kombination mit der

optimierten Basistherapie (OBT) gewonnen wurden, gegenüber 237 Patienten, die zur OBT ein

Placebo erhielten. Die gesamte Beobachtungszeit während der doppelblinden Behandlung belief sich

auf 1051 Patientenjahre in der Gruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und auf 322 Patientenjahre in der

Placebogruppe.

Bei den Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg zweimal täglich + OBT (mittlerer

Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (mittlerer Follow-up 71,0

Wochen) traten laut der gepoolten Analyse der klinischen Studien P018 and P019 folgende klinische

unerwünschte Reaktionen unabhängig von ihrer Stärke und Kausalität am häufigsten auf (>10% in

beiden Gruppen): Durchfall bei 26,6% bzw. 24,9%, Übelkeit bei 13,6% bzw. 16,0%, Kopfschmerz

bei 12,1% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 14,3% bzw. 8,9%, Ermüdung (Fatigue) bei 12,1% bzw.

5,9%, Infektion des oberen Respirationstraktes bei 15,8% bzw. 10,1%, Bronchitis bei 12,1% bzw.

6,8%, Fieber bei 9,7% bzw. 13,9%, Erbrechen bei 8,9% bzw. 11,0% der Patienten. In dieser

gepoolten Analyse betrugen die Abbrecherraten aufgrund unerwünschter Reaktionen (klinisch und

laborbezogen) 4,5% bei den Patienten unter Isentress + OBT und 5,5% bei den Patienten unter

Placebo + OBT.

Arzneimittelbedingt

Die unten aufgeführten klinischen unerwünschten Ereignisse wurden von Studienärzten als moderat

bis schwer in ihrer Ausprägung und in Zusammenhang mit Isentress oder Placebo allein oder in

Kombination mit OBT eingestuft.

Klinisch relevante unerwünschte Ereignisse mittlerer bis schwerer Ausprägung, die laut der

gepoolten Analyse bei ≥2% der vorbehandelten erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit

Isentress 400 mg + OBT (N = 462, mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit

Placebo + OBT (N = 237, mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) auftraten, waren Durchfall (1,5% bzw.

2,1%) und Kopfschmerz (2,2% bzw. 0,4%).

Klinische unerwünschte Reaktionen, die bei weniger als 2% der vorbehandelten Patienten (N = 462)

unter Isentress + OBT in mittlerer bis schwerer Ausprägung auftraten, sind im Anschluss nach

Organklassen aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes genitalis, Gastroenteritis.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Diabetes mellitus, Dyslipidämie, gesteigerter Appetit, verminderter Appetit.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Insomnie, abnormes Träumen, Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Parästhesie, Polyneuropathie, Somnolenz,

Spannungskopfschmerz, Tremor.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehschwäche.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Myokardinfarkt, Palpitationen, ventrikuläre Extrasystolen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Nasenbluten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Übelkeit.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Obstipation, abdominale

Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, gastro-ösophagale Reflux-erkrankung,

Mundtrockenheit, Aufstossen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hyperhidrose, akneiforme Dermatitis, Erythem, erworbene Lipodystrophie,

Lipohypertrophie, nächtliche Schweissausbrüche, Prurigo, makulöse Effloreszenzen,

makulopapulöse Effloreszenzen, juckender Hautausschlag, Xerodermie, Lipathrophie, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Myositis, Muskelatrophie,

Amyotrophie, Osteoporose, Kompressionsfraktur, Polyarthritis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Toxische Nephropathie, nephrotisches Syndrom, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie,

Pollakisurie, akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, tubulointerstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Asthenie, Ermüdung.

Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost, Gesichtsödem, peripheres Ödem, Gewichtszunahme,

Gewichtsabnahme.

Schwerwiegende Ereignisse

Die nachfolgend aufgeführten schwerwiegenden klinischen unerwünschten Reaktionen wurden aus

den klinischen Studien gemeldet: Gastritis, Hepatitis, Niereninsuffizienz, Genitalherpes.

Behandlungsnaive Patienten

Die Sicherheit von Isentress wurde in zwei Phase-III-Studien mit HIV-infizierten,

behandlungsnaiven Patienten beurteilt: STARTMRK (Protokoll 021) beurteilte Isentress 400 mg

zweimal täglich gegenüber Efavirenz, beide in Kombination mit Emtricitabin (+)

Tenofovirdisoproxilfumarat, und ONCEMRK (Protokoll 292) beurteilte Isentress 1200 mg (2× 600

mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit

Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.

STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)

Die folgende Sicherheitsbewertung von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten basiert auf der

randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten Studie Protokoll 021 (STARTMRK) an

behandlungsnaiven Patienten, bei der Isentress 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fest

dosiertem Emtricitabin 200 mg (+) Tenofovirdisoproxilfumarat 245 mg (N = 281) verglichen wurde

mit Efavirenz (EFV) 600 mg zur Nacht in Kombination mit Emtricitabin (+)

Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 282). Insgesamt betrug die Beobachtungsdauer in der

doppelblinden Behandlung 1104 Patientenjahre für Patienten unter Isentress 400 mg zweimal täglich

+ Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, und 1036 Patientenjahre für Patienten unter

Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.

Klinische unerwünschte Wirkungen und arzneimittelbedingte unerwünschte Wirkungen traten, bei

Zugrundelegung der nominalen p-Werte (0,325 bzw. <0,001) in der Gruppe mit Isentress weniger

häufig (% Patienten) auf als in der Gruppe mit Efavirenz. In dieser Studie betrug die Häufigkeit von

Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen (klinisch und laborbezogen) 5,0% bei

Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat und 10% bei Patienten unter

Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.

Die in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+)

Tenofovirdisoproxilfumarat bzw. in der Gruppe mit der Vergleichssubstanz Efavirenz 600 mg zur

Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat am häufigsten (>10% in beiden Gruppen)

aufgetretenen klinischen unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade und Ursachen waren:

Durchfall bei 25,6% bzw. 27,0%, Nausea bei 16,7% bzw. 14,5%, Erbrechen bei 8,2% bzw. 10,6%,

Kopfschmerzen bei 26,0% bzw. 28,4%, Ermüdung bei 9,3% bzw. 13,5%, Influenza bei 11,7% bzw.

13,5%, Nasopharyngitis bei 26,7% bzw. 22,3%, Infektionen der oberen Atemwege bei 21,4% bzw.

20,2%, Arthralgie bei 8,5% bzw. 11,7%, Rückenschmerzen bei 12,1% bzw. 9,9%, Schwindel bei

16,4% bzw. 38,3%, abnormes Träumen bei 8,2% bzw. 13,1%, Angst bei 8,9% bzw. 11,0%,

Depression bei 10,3% bzw. 11,7%, Schlaflosigkeit bei 15,7% bzw. 14,9%, Husten bei 16,7% bzw.

12,1%, Pyrexia bei 15,7% bzw. 13,8% sowie Hautausschlag bei 7,8% bzw. 13,8% der Patienten.

Arzneimittelbedingt

Die unten aufgelisteten, klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen wurden von den jeweiligen

Prüfärzten im Schweregrad als mässig bis schwer und in kausalem Zusammenhang stehend mit

Isentress oder Efavirenz alleine oder in Kombination mit Emtricitabin (+)

Tenofovirdisoproxilfumarat eingestuft.

Arzneimittelbedingte, klinisch relevante unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer

Ausprägung, die bei ≥2% der behandlungsnaiven erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit

Isentress 400 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 281) bzw.

im Arm mit Efavirenz 600 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat

(N = 282) auftraten, waren auf Basis der gepoolten Analyse Durchfall (1,1% bzw. 2,8%), Übelkeit

(2,8% bzw. 3,5%), Ermüdung (1,8% bzw. 2,8%), Schwindel (1,8% bzw. 6,4%), Kopfschmerz (3,9%

bzw. 5,0%), Schlaflosigkeit (3,6% bzw. 3,9%), Hautausschlag (0,0% bzw. 2,8%) und

makulopapulöser Ausschlag (0,0% bzw. 2,5%).

Arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen, die in mässiger bis schwerer Ausprägung

bei weniger als 2% der behandlungsnaiven Patienten (N = 281) unter Isentress + Emtricitabin (+)

Tenofovirdisoproxilfumarat auftraten, sind im Anschluss nach Organsystemklassen aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Herpes zoster, Gastroenteritis, Folliculitis, Lymphknotenabszess.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Schmerzende Lymphknoten, Neutropenie, Anämie, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Körperfettstörung.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Abnormes Träumen, Albträume, Depression.

Gelegentlich: Angst, psychische Störungen, Verwirrtheit, Major Depression, Suizidversuch.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl.

Gelegentlich: Hypersomnie, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie, erosive Duodenitis, gastro-

ösophageale Refluxkrankheit, aufgetriebenes Abdomen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Alkoholhepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Akne, Haarausfall, Hautläsion, Lipathrophie.

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthritis, Myalgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nephrolithiasis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Ermüdung, Asthenie.

Gelegentlich: Submandibuläre Masse.

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen

Die folgenden schwerwiegenden arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen wurden aus der

klinischen Studie P021 bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+)

Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet: Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, psychische

Störungen, Suizidversuch, Depression.

Zentralnervöse Wirkungen

Bei behandlungsnaiven Patienten (P021) wurden unerwünschte Wirkungen auf das zentrale

Nervensystem (ZNS) in Bezug auf den Anteil der Patienten mit mindestens 1 zentralnervösen

Symptom (Beschreibung siehe unten) signifikant seltener unter Isentress + Emtricitabin (+)

Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet als unter Efavirenz + Emtricitabin (+)

Tenofovirdisoproxilfumarat, mit p-Werten von <0,001, <0,001 und <0,001 für die kumulativen

Ereignisse bis Woche 8, 48 bzw. 96. In der Gruppe mit Isentress lag bei Woche 8 der prozentuale

Anteil der Patienten mit mindestens einem zentralnervösen Symptom bei 20,3%, gegenüber 52,1% in

der Gruppe unter Efavirenz; bei Woche 48 betrugen die entsprechenden Anteile 26,3% gegenüber

58,5% und bei Woche 96 28,8% gegenüber 60,6%. Als unerwünschte zentralnervöse Wirkungen

waren in dieser Analyse definiert: Schwindel, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen,

Schläfrigkeit, Depression, Albträume, Verwirrtheit, Suizidgedanken, Störungen des Nervensystems,

psychotische Störung, abnormes Träumen, Suizidversuch, akute Psychose, Delirium,

Bewusstseinsbeeinträchtigung, Halluzinationen, Stimmenhören, vollendeter Suizid und Major

Depression.

ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] einmal täglich)

Die Sicherheit von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich wurde in einer randomisierten

doppelblinden aktivkontrollierten Studie mit 797 behandlungsnaiven HIV-1 infizierten Patienten

beurteilt. 531 Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, wurden mit 266

Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten, beide in Kombination mit Emtricitabin (+)

Tenofovirdisoproxilfumarat, verglichen. Die gesamte Beobachtungszeit für Patienten mit Isentress

1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich belief sich auf 913,3 Patientenjahre und für Isentress 400 mg

zweimal täglich auf 450,1 Patientenjahre.

Das Verhältnis der Patienten mit arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen und

Laborauffälligkeiten in der Behandlungsgruppe mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich,

und in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich war im Allgemeinen vergleichbar (26,0%,

1,3% gegenüber 26,7%, 2,3%).

Die Therapieabbruchraten aufgrund unerwünschter klinischer und laborbezogener Ereignisse waren

0,9% bzw. 0,4% bei Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und 2,3%

bzw. 0% bei Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten.

Die am häufigsten gemeldeten klinischen unerwünschten Ereignisse (>10% in einer der beiden

Behandlungsarme) jeglicher Stärke und unabhängig der Kausalität waren Kopfschmerzen (16,0%

gegenüber 13,9%), Nausea (13,6% gegenüber 12,8%) Diarrhoe (13,4% gegenüber 12,8%), obere

Atemwegsinfektion (12,6% gegenüber 10,2%) und Nasopharyngitis (12,2% versus 9,8%).

In beiden Behandlungsgruppen wurden keine arzneimittelbedingte klinischen unerwünschte

Ereignisse von mässiger bis schwerer Intensität, welche in ≥2% der Patienten auftraten, gemeldet.

Die Häufigkeit von schwerwiegenden klinischen unerwünschten Ereignissen war vergleichbar

zwischen Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und Patienten,

welche Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten (9,2% bzw. 15,8%). Die Häufigkeit von

schwerwiegenden arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen war auch

vergleichbar in den beiden Behandlungsgruppen (0,2% bzw. 0,8%).

Ausgewählte unerwünschte Wirkungen

In Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich traten Krebserkrankungen bei vorbehandelten

Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Placebo, jeweils mit OBT, begannen, sowie bei

behandlungsnaiven Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Efavirenz, jeweils in

Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat begannen, auf, die mitunter auch

rezidivierend waren. In Art und Inzidenz entsprachen die einzelnen Krebserkrankungen den

Erwartungen für eine stark immundefiziente Population (viele Patienten hatten CD4-Konzentrationen

unter 50 Zellen/mm3; bei den meisten war bereits zuvor eine AIDS-Erkrankung diagnostiziert

worden). Das Risiko für eine Krebserkrankung war in diesen Studien vergleichbar zwischen den

Gruppen mit Isentress und der Gruppe mit der Vergleichssubstanz. Gesamthaft gesehen ist

gegenwärtig die Datenlage jedoch nicht ausreichend, um die Möglichkeit, dass die Anwendung von

Raltegravir mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht, vollständig auszuschliessen.

Bei Studienteilnehmern unter Behandlung mit Isentress wurden Auffälligkeiten vom Grad 3 bis 4 bei

den Kreatinkinase-Werten beobachtet (siehe Tabelle 3). Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse

wurden gemeldet. Vorsicht ist daher geboten bei der Anwendung von Isentress bei Patienten mit

erhöhtem Risiko für Myopathie oder Rhabdomyolyse, beispielsweise Patienten, die gleichzeitig

Arzneimittel erhalten, die derartige Störungen hervorrufen können.

Hautausschlag trat häufiger bei vorbehandelten Patienten unter einem Behandlungsregime, das

Isentress + Darunavir enthielt, auf, als bei Patienten unter Isentress ohne Darunavir oder Darunavir

ohne Isentress. Hingegen trat Hautausschlag, welcher als arzneimittelbedingt betrachtet wurde, in

allen drei Gruppen mit einer vergleichbaren Häufigkeit auf. Solche Hautausschläge waren leicht bis

mässig in ihrer Ausprägung und nicht therapielimitierend; es gab keine Therapieabbrüche aufgrund

von Hautausschlag. Hautausschlag trat weniger häufig bei behandlungsnaiven Patienten unter

Isentress als unter Efavirenz auf, beides kombiniert mit Emtricitabine (+)

Tenofovirdisoproxilfumarat.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Patienten mit Koinfektion durch Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Viren

In Phase-III-Studien mit Isentress, waren Patienten mit chronischer (aber nicht akuter) aktiver

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion für die Teilnahme geeignet, sofern die

Leberfunktionstests bei Baseline das Fünffache der oberen Normbereichsgrenze nicht überschritten.

In den Studien mit vorbehandelten Patienten, BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (Protokoll 018

und Protokoll 019), waren 16% aller Patienten (114/699) koinfiziert und in den Studien mit

behandlungsnaiven Patienten, STARTMRK (Protokoll 021) und ONCEMRK (Protokoll 292), waren

6% (34/563) bzw. 2,9% (23/797) koinfiziert. Im Allgemeinen ergab sich für Isentress bei Patienten

mit oder ohne Hepatitis-B- bzw. Hepatitis-C-Koinfektion ein vergleichbares Sicherheitsprofil,

obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in beiden

Behandlungsarmen häufiger auffällige AST- und ALT-Werte beobachtet wurden.

Pädiatrische unerwünschte Wirkungen

Isentress wurde bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen

im Alter von 2 bis 18 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in

IMPAACT P1066 untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen», «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Von den 126 Patienten,

erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress.

Bei den 96 Kindern und Jugendlichen war die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der

arzneimittel-bedingten unerwünschten Wirkungen bis Woche 24 vergleichbar mit jenen, die bei

Erwachsenen beobachtet wurden.

Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen vom Grad 3

psychomotorische Hyperaktivität, abnormales Verhalten und Schlaflosigkeit; ein Patient

verzeichnete einen schwerwiegenden arzneimittelbedingten allergischen Hautausschlag vom Grad 2.

Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte Laborauffälligkeiten, AST-Werte vom Grad 4 und

ALT-Werte vom Grad 3, die als schwerwiegend eingestuft wurden.

Laborauffälligkeiten

Vorbehandelte Patienten

In Tabelle 3 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten vom Grad 3-4 dargestellt, die bei ≥2% der

vorbehandelten Patienten der Behandlungsgruppen in den klinischen Studien P018 und P019 eine

Verschlechterung des Grades gegenüber Baseline darstellen.

Tabelle 3:

Ausgewählte Laborauffälligkeiten† vom Grad 3-4 bei ≥2% der vorbehandelten Patienten

Laborparameter

(Einheit)

Grenzwert

Isentress§

(N = 462)

Placebo§

(N = 237)

Biochemische Blutparameter

Gesamtbilirubin im Serum (mg/dl)

Grad 3

2,6-5,0 × ULN

3,0%

2,5%

Grad 4

>5,0 × ULN

0,9%

0,0%

Serum-Aspartataminotransferase (IE/l)

Grad 3

5,1-10,0 × ULN

4,3%

3,0%

Grad 4

>10,0 × ULN

0,7%

1,3%

Serum-Alaninaminotransferase (IE/l)

Grad 3

5,1-10,0 × ULN

4,8%

2,5%

Grad 4

>10,0 × ULN

1,3%

1,7%

Serum-Pankreas Amylase (IE/l)

Grad 3

2,1-5,0 × ULN

4,6%

3,0%

Grad 4

>5,0 x ULN

0,2%

0,4%

Serum-Lipase (IE/l)

Grad 3

3,1-5,0 × ULN

2,0%

0,8%

Grad 4

>5,0 × ULN

0,4%

0,0%

Serum-Kreatin-Kinase (IE/l)

Grad 3

10,0-19,9 × ULN 4,1%

2,5%

Grad 4

>20,0 × ULN

3,0%

1,3%

† Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der vorbehandelten

Patienten in P018 und P019 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert

darstellten.

§ Isentress 400 mg und Placebo wurden jeweils mit der optimierten Basistherapie (OBT) verabreicht.

ULN = obere Normbereichsgrenze.

Behandlungsnaive Patienten

STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)

In Tabelle 4 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 dargestellt, die bei ≥2% der

behandlungsnaiven Patienten jeder Behandlungsgruppe in der klinischen Studie P021 eine

Verschlechterung des Grades gegenüber den Ausgangswerten darstellten.

Tabelle 4:

Ausgewählte Laborauffälligkeiten† von Grad 3 bis 4 bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten

Laborparameter

(Einheit)

Grenzwert

Isentress§

(N = 281)

Efavirenz§

(N = 282)

Biochemische Blutparameter

Gesamtbilirubin im Serum

Grad 3

2,6-5,0

× ULN

0,7%

0,0%

Grad 4

>5,0 ×

0,4%

0,0%

Serum-Aspartataminotransferase

Grad 3

5,1-

10,0 ×

4,6%

2,9%

Grad 4

>10,0 ×

1,1%

0,4%

Serum-Alaninaminotransferase

Grad 3

5,1-

10,0 ×

1,8%

2,2%

Grad 4

>10,0 ×

1,8%

0,7%

† Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der behandlungsnaiven

Patienten in P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.

§ Isentress 400 mg bid und Efavirenz 600 mg qhs wurden jeweils in Kombination mit Emtricitabin

(+) Tenofovirdisoproxilfumarat verabreicht.

ULN = obere Normbereichsgrenze.

ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich)

In Tabelle 5 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 dargestellt, die bei Patienten

jeder Behandlungsgruppe in der klinischen Studie P292 eine Verschlechterung des Grades gegenüber

den Ausgangswerten darstellten.

Tabelle 5:

Ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 bei behandlungsnaiven Patienten, Wochen 0-96

Randomisierte Studie

P292

Laborparameter Bevorzugter

Begriff

(Einheit)

Grenzwert

Raltegravir

1200 mg

einmal täglich

(N= 531)

Raltegravir

400 mg

zweimal

täglich

(N = 266)

Biochemische Blutparameter

Gesamtbilirubin

Grad 3

2,6-5,0 × ULN

0,6%

0,4%

Grad 4

>5,0 × ULN

0,2%

0,0%

Serum-Aspartataminotransferase

Grad 3

5,1-10,0 × ULN

2,1%

0,4%

Grad 4

>10,0 × ULN

0,6%

0,4%

Serum-Alaninaminotransferase

Grad 3

5,1-10,0 × ULN

1,1%

0,4%

Grad 4

>10,0 × ULN

1,1%

0,4%

Kreatinkinase

Grad 3

10,0–19,9 × ULN 3,2%

2,6%

Grad 4

≥20,0 × ULN

3,4%

1,9%

ULN = obere Normbereichsgrenze.

Beachte: Raltegravir 1200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden

zusammen mit Truvada® verabreicht.

Postmarketing Erfahrungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurde nach Einführung im Markt unabhängig von der

Kausalität, berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Thrombozytopenie.

Psychiatrische Erkrankungen: Depression (im Speziellen bei Patienten mit einer psychischen

Erkrankung in der Vorgeschichte), einschliesslich Suizidgedanken und suizidales Verhalten.

Erkrankungen des Nervensystems: zerebelläre Ataxie.

Leber- und Gallenerkrankungen: Leberversagen (mit oder ohne assoziierter Überempfindlichkeit) bei

Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung und/oder gleichzeitiger Einnahme weiterer

Arzneimittel.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson Syndrom, arzneimittelbedingter

Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse.

Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Isentress liegen keine spezifischen Angaben vor. Aus

Phase-I-Studien gingen bei Mehrfachdosen von 1800 mg (3× 600 mg) q.d. während 28 Tagen und

800 mg b.i.d. keine Hinweise auf Toxizität hervor. In Phase-III-Studien wurden gelegentliche Dosen

von 2400 mg täglich ohne Anzeichen von Toxizität verabreicht. Auf der Grundlage der verfügbaren

Daten wird Raltegravir in Dosen bis 800 mg b.i.d. und bei gleichzeitiger Verabreichung mit

Arzneimitteln, die eine 50-70%ige Steigerung der Exposition bewirken (z.B. Tenofovir und

Atazanavir) offensichtlich gut vertragen. Raltegravir wies eine grosse therapeutische Breite auf,

daher besteht nur ein eingeschränktes Potenzial für Toxizität durch Überdosierung.

Im Falle einer Überdosierung sind die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, z.B.

Entfernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische

Überwachung (einschliesslich Herzstromkurve); erforderlichenfalls ist eine unterstützende Therapie

einzuleiten. In welchem Umfang Isentress dialysierbar ist, ist bislang nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AX08

Isentress (Raltegravir) ist ein Strangtransfer-Inhibitor der HIV-Integrase mit Wirkung gegen das

Humane Immundefizienzvirus (HIV-1).

Wirkungsmechanismus

Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der HIV-Integrase, die als HIV-kodiertes Enzym für die

Virusreplikation benötigt wird. Die Integrasehemmung verhindert die kovalente Insertion

(Integration) des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom während der Frühphase der Infektion. Werden

HIV-Genome nicht integriert, können keine neuen infektiösen Viruspartikel gebildet werden; mit der

Hemmung der Genomintegration wird daher die Ausbreitung der Virusinfektion verhindert. Die

humanen Phosphoryltransferasen, einschliesslich der DNA-Polymerasen α, β und γ, erfuhren durch

Raltegravir keine signifikante Hemmung.

Antivirale Aktivität in vitro

In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der Zelllinien-adaptierten HIV-1-Variante H9IIIB

infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95%ige Hemmung

(IC95) der Virusausbreitung gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur.

Darüber hinaus hemmte Raltegravir in Konzentrationen von 6 bis 50 nM zu 95% die

Virusausbreitung in Kulturen mitogenaktivierter humaner peripherer mononukleärer Blutzellen, die

mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-Primärisolaten infiziert waren, darunter auch mit Isolaten

von 5 Nicht-B-Subtypen, sowie Isolate, die gegenüber Hemmern der reversen Transkriptase und

Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Ein-Zyklus-Infektionsassay hemmte Raltegravir die

Infektion bei 23 HIV-Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen und 5 zirkulierenden, rekombinanten Formen,

bei einer IC50 zwischen 5 und 12 nM. Raltegravir hemmte ausserdem im Test mit CEMx174-Zellen

die Replikation eines HIV-2-Isolats (IC95 = 6 nM). Eine additive bis synergistische antiretrovirale

Aktivität war feststellbar, wenn mit der HIV-1-Variante H9IIIB infizierte humane T-Lymphozyten

inkubiert wurden mit Raltegravir in Kombination mit nukleosidanalogen Hemmern der reversen

Transkriptase (Zidovudin, Zalcitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Didanosin oder Lamivudin), in

Kombination mit nichtnukleosidischen Hemmern der reversen Transkriptase (Efavirenz, Nevirapin

oder Delavirdin), in Kombination mit Proteasehemmern (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir,

Amprenavir, Lopinavir, Nelfinavir oder Atazanavir) oder in Kombination mit dem Fusionsinhibitor

Enfuvirtid.

Resistenz

Zu den beobachteten Mutationen der HIV-1-Integrase, die mit verantwortlich für eine Resistenz

gegen Raltegravir waren und entweder in vitro oder bei mit Raltegravir behandelten Patienten

aufgetreten waren, gehörten in der Regel eine Substitution entweder an Y143 (durch C, H oder R)

oder an Q148 (durch H, K oder R) oder an N155 (durch H) plus eine bis mehrere weitere Mutationen

(z.B. L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S oder V151I).

Rekombinante Viren mit einzelner Primärmutation (Q148H, K oder R, oder N155H) zeigten in vitro

eine herabgesetzte Replikationsfähigkeit und eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber

Raltegravir. Sekundärmutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber

Raltegravir und verhielten sich manchmal wie kompensatorische Mutationen für die virale

Replikationsfähigkeit.

Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, führen üblicherweise auch zu einer

Resistenz gegen den Integrase Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen der Aminosäure 143

führen zu einer grösseren Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir und die E92Q-Mutation

führt zu einer grösseren Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation

der Aminosäure 148 zusammen mit einer oder mehreren anderen Raltegravir-Resistenz-Mutationen

können möglicherweise auch eine klinisch signifikante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde 31 gesunden Probanden eine

orale, supratherapeutische Einzeldosis Isentress von 1600 mg sowie ein Placebo verabreicht.

Auswirkungen auf das QTc-Intervall wurden dabei nicht festgestellt. Die Plasma-

Konzentrationsspitzen von Raltegravir betrugen ungefähr das Vierfache gegenüber denen nach

Verabreichung einer Dosis von 400 mg.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene

Die Evidenz für die dauerhafte Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal täglich stützt sich auf die

Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden und

placebokontrollierten Studien BENCHMRK 1 (Protokoll 018) und BENCHMRK 2 (Protokoll 019)

an erwachsenen, antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion, der Analyse der 240-

Wochen-Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie STARTMRK

(P021), die Isentress 400 mg zweimal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt,

sowie auf der Analyse der 96-Wochen Daten der randomisierten, doppelblinden und

aktivkontrollierten Studie ONCEMRK (P292), die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich in

behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt.

Wirksamkeit von Isentress bei vorbehandelten Patienten

Bei BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 handelt es sich um zwei multizentrische, doppelblinde,

randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studien zur Beurteilung der Sicherheit und der

antiretroviralen Wirksamkeit von Isentress 400 mg b.i.d. bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren

mit gesicherter Resistenz gegenüber jeweils mindestens 1 Wirkstoff aus 3 verschiedenen Klassen

antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Isentress in Kombination mit einer optimierten

Basistherapie (OBT) wurde gegen eine Kontrollgruppe verglichen, die ausschliesslich die optimierte

Basistherapie erhielt. Die OBT für jeden Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung

anhand der jeweiligen Krankengeschichte sowie der bei Baseline durchgeführten genotypischen und

phänotypischen Resistenztests bestimmt.

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und Rasse) sowie Baseline-Werte waren bei den

Patienten unter Isentress 400 mg b.i.d. und bei den Patienten der Placebogruppen vergleichbar. Die

Patienten in den Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 waren zuvor über einen Median von

10 Jahren mit einem Median von 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden; ca. 17% der

Patienten wiesen eine Koinfektion mit Hepatitis B (8%), Hepatitis C (8%) oder beiden (1%) auf.

Tabelle 6 fasst die prognostisch relevanten Faktoren bei Baseline für die Behandlungsgruppe mit

Isentress 400 mg b.i.d. und die Kontrollgruppe zusammen.

Tabelle 6:

Merkmale der optimierten Basistherapie bei Baseline

BENCHMRK 1 und 2 gepoolt

Isentress

Placebo

400 mg b.i.d. + OBT + OBT

(N = 462)

(N = 237)

n (%)

n (%)

Anzahl ARTs in OBT

Median (Min., Max.) 4,0 (1 bis 7)

4,0 (2 bis 7)

Anzahl aktiver PI in OBT gemäss phänotypischer

Resistenzbestimmung†

165 (35,7)

96 (40,5)

1 oder mehr

278 (60,2)

137 (57,8)

Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic

Sensitivity Score, PSS)‡

67 (14,5)

43 (18,1)

144 (31,2)

71 (30)

142 (30,7)

66 (27,8)

3 oder mehr

85 (18,4)

48 (20,3)

Genotypischer Empfindlichkeitsscore (Genotypic

Sensitivity Score, GSS)‡

116 (25,1)

65 (27,4)

177 (38,3)

95 (40,1)

111 (24,0)

49 (20,7)

3 oder mehr

51 (11,0)

23 (9,7)

† Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten wurde als ein aktiver PI eingestuft.

‡ Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore

(GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das

Virusisolat des Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine

phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei

Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für den GSS bzw. den PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb

der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven

Patienten als eine aktive OBT-Komponente eingestuft.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

Bemerkung: Isentress und Placebo wurden zusammen mit Optimized Background Therapy (OBT)

verabreicht.

n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Unterkategorie.

Ergebnisse der 48- und 96-Wochen-Analysen

Die 48- und 96-Wochen-Outcomes aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und

BENCHMRK 2 für die 699 randomisierten und behandelten Patienten unter der empfohlenen

Isentress-Dosis von 400 mg b.i.d. oder einer Vergleichssubstanz sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7:

Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 96

Woche 48

Woche 96

Randomized Studies

Isentress

Placebo

Isentress

Placebo

Protocol 018 and 019

400 mg

b.i.d.

400 mg

b.i.d.

(N=462)

(N=237)

(N=462)

(N=237)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Patienten mit HIV RNA <400 Kopien/ml*

332 (72.3)

88 (37.1)

283 (61.5)

67 (28.3)

Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml*

285 (62.1)

78 (32.9)

262 (57.0)

62 (26.2)

Patienten mit HIV RNA Abnahme >1 Log10 oder

HIV RNA <400 Kopien/ml*

348 (75.8)

94 (39.7)

294 (63.9)

69 (29.1)

Mittlere Änderung HIV RNA vom Ausgangswert

(Log10 Kopien/ml)*

-1.71

-0.78

-1.51

-0.60

Mittlere Änderung CD4 Zellzahl vom Ausgangswert

(Zellen/mm3)*

109.4

44.6

123.4

48.9

Virologisches Versagen (bestätigt)†

105 (22.7)

(56.5)

150 (32.5)

(62.4)

Tod‡

10 (2.2)

6 (2.5)

13 (2.8)

6 (2.5)

Adjudicated AIDS-Defining Conditions (ADC)‡

17 (3.7)

11 (4.6)

18 (3.9)

11 (4.6)

Therapieabbruch auf Grund klinischer unerwünschter

Wirkungen‡

10 (2.2)

7 (3.0)

16 (3.5)

10 (4.2)

Therapieabbruch auf Grund labormässiger

unerwünschter Wirkungen‡

1 (0.2)

0 (0.0)

1 (0.2)

0 (0.0)

Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe‡§

11 (2.4)

4 (1.7)

38 (8.2)

19 (8.0)

* Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer =

Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der log10 HIV RNA und der Änderung zum

Ausgangswert der CD4 Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für

Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die

Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried

forward).

† Virologisches Versagen: definiert als Non-Responder, die die HIV RNA Reduktion von >1.0 log10

oder die HIV RNA <400 Kopien/ml bis Woche 16 nicht erreicht haben, oder viraler Rebound,

definiert als: (a) HIV RNA >400 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von

mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <400 Kopien/ml, oder (b) Anstieg der

HIV RNA >1.0 log10 oberhalb Nadir-Level (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von

mindestens 1 Woche).

‡ Ergebnisse bei Woche 48 beinhalteten Daten von mindestens 48 Wochen. Ergebnisse bei Woche

96 beinhalteten Daten bis zur Woche 96.

§ Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis,

Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.

Beachte: Isentress und Plazebo wurden mit optimierter Background Therapie (OBT) verabreicht.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

Der prozentuale Anteil (95%-Vertrauensintervall) der Patienten, die im Verlauf der Studien

BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) HIV-RNA-Werte von <50 Kopien/ml erreichten, ist in

Abbildung 1 als Non-Completer = Failure Approach (NC=F) dargestellt.

Abbildung 1:

Anteil Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml (95%-Konfidenzintervall) im Zeitverlauf (NC=F)

Ergebnisse der genotypischen bzw. phänotypischen virologischen Resistenzbestimmungen bei

Baseline

Das virologische Ansprechen in Woche 96 der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) ist

entsprechend dem geno- bzw. phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline in Tabelle 8

dargestellt.

Tabelle 8:

Virologisches Ansprechen in Woche 96 nach dem geno-/phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei

Baseline†

BENCHMRK 1 und 2

gepoolt

Isentress 400 mg b.i.d. + OBT

Placebo + OBT

(N = 462)

(N = 237)

Prozent mit HIV-RNA

<50 Kopien/ml nach

Woche 96

Prozent mit HIV-RNA

<50 Kopien/ml nach

Woche 96

Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)‡

43 5

131 65

68 24

134 69

60 35

3 oder mehr

40 48

Genotypischer Empfindlichkeitsscore (Genotypic Sensitivity Score, GSS)‡

111 41

64 5

160 72

89 28

102 70

41 61

3 oder mehr

21 38

† Observed Failure Approach

‡ Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore

(GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das

Virusisolat eines Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine

phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei

Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für GSS bzw. PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT

eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als

ein aktives OBT-Arzneimittel eingestuft.

Umstellung von supprimierten Patienten von Lopinavir (+) Ritonavir auf Raltegravir

Die SWITCHMRK 1 & 2 Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionstherapie

(Screening auf HIV RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+)

Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-

Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir (+) Ritonavir 2

Tabletten zweimal/Tag (n=174 bzw. n= 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch

Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n=174 bzw. n=176). Patienten mit einem virologischen Versagen

in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien

war nicht beschränkt.

Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine

Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten.

In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml

bei 84,4% der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6% der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe, (Non-

Completer = Failure) erreicht worden. Siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei

anderen Wirkstoffen anzuwenden.

Wirksamkeit von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten

STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)

STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertet die

Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz

600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat

bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA >5000 Kopien/ml. Die

Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤50000 Kopien/ml

und >50000 Kopien/ml) und den Hepatitis-Status B oder C (positiv oder negativ).

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte

waren bei den Gruppen unter Isentress 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem

Schlafengehen vergleichbar.

In der STARTMRK Studie zur antiretroviralen Kombinationstherapie bei bisher unbehandelten

Patienten zeigte Isentress zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat im Vergleich

zu Efavirenz zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat eine konsistente

virologische und immunologische Wirksamkeit in Bezug auf demographische Faktoren und

prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich: Ausgangswerte der Plasma HIV RNA

>100'000 Kopien/ml, Ausgangswerte der CD4 Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographische Gruppen

(einschliesslich Alter, Geschlecht, Region, Rasse), viraler Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B

und/oder C) und virale Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).

Isentress zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV Subtypen mit 89,6% (155/173) und 87,0%

(40/46) der Patienten mit B bzw. non-B Subtypen, indem <50 Kopien/ml HIV RNA zur Woche 240

erreicht wurden (Observed Failure Approach).

Ergebnisse der 48- und 240-Wochen-Analysen

In der 240-Wochen-Analyse war das Behandlungsregime mit Isentress demjenigen mit Efavirenz

bezüglich virologischer und immunologischer Wirksamkeit überlegen. 48- und 240-Wochen-

Ergebnisse der STARTMRK-Studie für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Isentress von

400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9:

Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 240*

Woche 48

Woche 240

Randomisierte Studie

Protokoll 021

Isentress

400 mg

Efavirenz 600

Differenz

(Isentress –

Isentress

400 mg

Efavirenz 600

Differenz

(Isentress –

b.i.d.

vor dem

Schlafengehen

Efavirenz)

(CI†)

b.i.d.

vor dem

Schlafengehen

Efavirenz)

(CI†)

(N=281)

(N=282)

(N=281)

(N=282)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Patienten mit HIV

<50 Kopien/ml†

(86.1)

230 (81.9)

4.2%

(-1.9, 10.3)

(71.0)

171 (61.3)

9.5%

(1.7, 17.3)

Mittlere Veränderung

CD4 Zellzahl vom

Ausgangswert

(Zellen/mm3)†

189.1

163.3

25.8

(4.4, 47.2)

373.7

311.6

62.1

(21.9,

102.2)

Virologisches

Versagen (bestätigt)‡

(<50)

27 (9.6)

39 (13.8)

55 (19.6)

59 (20.9)

2 (0.7)

0 (0.0)

5 (1.8)

5 (1.8)

Therapieabbruch auf

Grund klinischer

unerwünschter

Wirkungen

8 (2.8)

17 (6.0)

14 (5.0)

25 (8.9)

Therapieabbruch auf

Grund labormässiger

unerwünschter

Wirkungen

0 (0.0)

1 (0.4)

0 (0.0)

3 (1.1)

Therapieabbruch auf

Grund anderer

Gründe§

12 (4.3)

15 (5.3)

51 (18.1)

60 (21.3)

* Isentress gilt gegenüber Efavirenz als nicht-unterlegen, falls die untere Grenze des 95%-

Vertrauensintervalls für die Differenz der Antwort in Prozent über -12 Prozentpunkten liegt.

Desweiteren gilt Isentress Efavirenz als überlegen, falls die untere Grenze Null überschreitet.

† Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer =

Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der CD4 Zellzahl, geht der Observed Failure

Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender

Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als

Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward).

‡ Virologisches Versagen: Non-Responder definiert als (1) HIV RNA >50 Kopien/ml zum Zeitpunkt

des Abbruchs bei Patienten, die vorzeitig die Studientherapie abbrechen oder (2) HIV RNA >50

Kopien/ml bei Woche 24; oder virologischer Rebound für jene mit HIV RNA >50 Kopien/ml (in 2

aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit

HIV RNA <50 Kopien/ml.

§ Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis,

Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.

Beachte: Isentress und Efavirenz wurden mit Truvada® verabreicht.

n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Kategorie.

ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] einmal täglich)

ONCEMRK ist eine Phase-III-Studie um die Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von Isentress

1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in

Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, bei bisher unbehandelten HIV-

infizierten Patienten mit HIV RNA ≥1000 Kopien/ml zu beurteilen. Die Randomisierung wurde

durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤100'000 Kopien/ml; und >100'000 Kopien/ml) und

des Hepatitis Status stratifiziert.

Demographische Patientenmerkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) und

Ausgangswerte waren vergleichbar zwischen der Gruppe, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal

täglich erhielt, und der Gruppe, die 400 mg zweimal täglich erhielt.

In der ONCEMRK Studie zeigte Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich eine konsistente

virologische und immunologische Wirksamkeit gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide

in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, in Bezug auf demographische

Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich Ausgangswerten der HIV

RNA >100'000 Kopien/ml und >500'000 Kopien/ml, Ausgangswerten der CD4-Zellen ≤50

Zellen/mm3, demographischer Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische

Zugehörigkeit und Region), viralen Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C),

gleichzeitiger Verwendung von Protonenpumpeninhibitoren/H2-Antagonisten und viraler Subtypen

(non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).

Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV

Subtypen mit 94,6% (296/313) und 93,6% (175/187) der Patienten mit B bzw. non-B Subtypen,

indem <40 Kopien/ml HIV RNA zur Woche 48 erreicht wurden (Observed Failure Approach).

Ergebnisse der 48-Wochen-Analysen

Das Behandlungsregime mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich war demjenigen mit

Isentress 400 mg zweimal täglich in Woche 48 und 96 nicht-unterlegen. In Woche 48 hatten 88,9%

der Patienten mit Isentress einmal täglich <40 Kopien/ml HIV RNA gegenüber 88,3% mit Isentress

zweimal täglich. Eine Zusammenfassung des antiretroviralen Ansprechens und der immunologischen

Wirkung in Woche 96 ist in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10:

Wirksamkeitsanalyse nach Behandlungsgruppe bei Woche 96

Zusammenfassung der

unbereinigten

Daten nach Behandlungsgruppe

Behandlungsunterschied

(einmal täglich – zweimal

täglich)*

Raltegravir

Raltegravir

Geschätzter Unterschied

(95% CI)

1200 mg einmal

täglich

400 mg zweimal

täglich

Parameter

n/N (%)

n/N (%)

Primär

Anteil der Patienten mit HIV RNA

<40 Kopien/ml†

433/531 (81,5)

213/266 (80,1)

1,4 (-4,4; 7,3)§

Unterstützend

Anteil der Patienten mit HIV RNA

<50 Kopien/ml†

439/531 (82,7)

215/266 (80,8)

1,8 (-3,9; 7,6

Anteil der Patienten mit HIV RNA

<200 Kopien/ml†

453/531 (85,3)

220/266 (82,7)

2,6 (-2,9; 8,1)

Mittel (95% CI)

Mittel (95% CI)

Mittlere Differenz (95% CI)

Sekundär

Veränderung CD4-Zellzahl vom

Ausgangswert (Zellen/mm³)‡

262 (243; 280)

262 (236; 288)

-0,6 (-32,8; 31,6)

* Die 95%-Konfidenzintervalle für den Behandlungsunterschied bezüglich prozentualem

Ansprechen wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet mit der

Differenz gewichtet nach dem harmonischen Mittel der Probengrösse pro Arm für jedes Stratum

(Screening der HIV-1 RNA <=100,000 Kopien/ml oder HIV-1 RNA >100,000 Kopien/ml). Das

95%-Konfidenzintervall für die mittlere Differenz in CD4 Veränderung basierte auf der t-Verteilung.

† NC=F: Non-Completer=Failure, wie gemäss FDA Snapshot Approach definiert.

‡ OF: Observed Failure Approach.

§ Raltegravir 1200 mg einmal täglich gilt gegenüber Raltegravir 400 mg zweimal täglich als nicht-

unterlegen, falls die untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls für die Differenz des Ansprechens

in Prozent über -10 Prozentpunkten liegt.

Beachte: Raltegravir 1200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden mit

Truvada® verabreicht.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

Pädiatrische Patienten

IMPAACT P1066 ist eine Phase I/II unverblindete Multizenter-Studie zur Untersuchung des

pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei

HIV-infizierten Kindern. Diese Studie umfasste 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter

von 2 bis 18 Jahren. Die Patienten wurden nach Alter gestaffelt, wobei zuerst Jugendliche und darauf

sukzessive jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder die 400 mg

Tablette (6–18 Jahre) oder die Kautablette (2–11 Jahre). Raltegravir wurde mit OBT angewendet.

Die initiale Dosisfindung beinhaltete eine umfangreiche pharmakokinetische Beurteilung. Die Wahl

der Dosis basierte darauf, ähnliche Raltegravir Plasmaexpositionen und Konzentrations-Talspiegel

wie bei Erwachsenen zu erreichen, sowie eine vertretbare Kurzzeit-Sicherheit. Nach Dosisselektion

wurden zusätzliche Patienten zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit aufgenommen. Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress

(siehe «Dosierung/Anwendung»).

Diese 96 Patienten hatten einen Altersmedian von 13 (von 2-18) Jahren, waren zu 51% weiblichen

Geschlechts, zu 34% Kaukasier und zu 59% Schwarze. Der Ausgangswert der Plasma HIV-1 RNA

war im Mittel 4.3 log10 Kopien/ml, der Ausgangswert der CD4 Zellzahl war im Median 481

Zellen/mm3 (von 0–2361) und der Ausgangswert der CD4% war im Median 23,3% (von 0–44).

Gesamthaft hatten 8% einen Plasma HIV-1 RNA Ausgangswert >100'000 Kopien/ml und 59%

hatten eine CDC HIV klinische Klassifizierung der Kategorie B oder C. Die meisten Patienten hatten

zuvor mindestens ein NNRTI (Nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor, 78%) oder ein

PI (Protease-Inhibitor, 83%) verwendet.

93 Patienten (97%) im Alter von 2 bis 18 Jahren vollendeten 24 Behandlungswochen (3 haben

abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 24 erreichten 72% eine Senkung der HIV RNA

≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 54% erreichten HIV RNA <50 Kopien/ml. Der

mittlere Anstieg der CD4 Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 24 betrug 119

Zellen/mm3 (3,8%).

72 Patienten (95%) im Alter von 6 bis 18 Jahren vollendeten 48 Behandlungswochen (4 haben

abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 48 erreichten 77% eine Senkung der HIV RNA

≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 56% erreichten HIV RNA <50 Kopien/ml. Der

mittlere Anstieg der CD4 Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 48 betrug 155

Zellen/mm3 (4,7%).

Pharmakokinetik

Absorption

Wie mit gesunden Freiwilligen, denen einzelne orale Dosen von Raltegravir (400 mg Filmtablette)

nüchtern verabreicht wurden, gezeigt wurde, wird Raltegravir 400 mg zweimal täglich rasch

resorbiert, mit einer Tmax von ca. 3 Stunden ab Nüchternverabreichung. AUC und Cmax von

Raltegravir steigen im Dosisbereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwa proportional zur Dosis an.

Die C12 h von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg proportional zur Dosis an, im

Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwas weniger als proportional. Bei Patienten unter einer

Monotherapie mit 400 mg zweimal täglich war die Raltegravir-Exposition gekennzeichnet durch

geometrische Mittelwerte für die AUC0-12 h von 14,3 µM × hr und für C12h von 142 nM.

Bei zweimaliger täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch –

innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine

geringe bis gar keine Akkumulation, für C12 h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation

vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.

Raltegravir 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich wird im nüchternen Zustand auch rasch resorbiert

mit einem Median der Tmax von ~1,5 bis 2 Stunden und generiert eine bis zu 6-fach höhere Cmax

im Vergleich zu Raltegravir zweimal täglich (1× 400 mg Tablette zweimal täglich). Darüber hinaus,

verglichen mit der Raltegravir 400 mg Formulierung (3× 400 mg), hat die Raltegravir 600 mg

Formulierung, welche für die 1200 mg (2 x 600 mg) einmal tägliche Verabreichung gebraucht wird,

eine höhere relative Bioverfügbarkeit ( Cmax 46% ↑, AUC 22% ↑. ). Bei den Patienten betrug nach

der einmal täglichen Dosierung von 1200 mg Raltegravir die Steady-State AUC0-24 h 53,7 μMh,

die C24 h 75,6 nM und der Median der Tmax 1,50 h. Der Steady-State wird normalerweise nach

zwei Tagen erreicht mit wenig bis gar keiner Akkumulation während der Verabreichung von

Mehrfachdosen.

Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir

beobachtet. Für die beobachtete C12 h in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV)

der interindividuellen Variabilität =212% und der CV der intraindividuellen Variabilität=122%.

Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den

Begleitmedikationen sein.

Einfluss von Nahrung auf die orale Resorption

Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Raltegravir wurde in den pivotalen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven

Patienten ohne Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrung verabreicht. An gesunden Probanden

wurde untersucht, welchen Einfluss Mahlzeiten mit geringem, mässigem und hohem Fettgehalt unter

Steady-state-Bedingungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir haben. Die Verabreichung von

Mehrfachdosen Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit hatte

mit einem Anstieg von 13% gegenüber Nüchternverabreichung keinen klinisch relevanten Einfluss

auf die AUC von Raltegravir. C12 h und Cmax von Raltegravir waren nach einer mässig fetthaltigen

Mahlzeit gegenüber Nüchternverabreichung um 66% bzw. 5% erhöht. Bei Verabreichung von

Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt erhöhten sich AUC

und Cmax um ungefähr das Doppelte, C12 h um den Faktor 4,1. Bei Verabreichung von Raltegravir

400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt zeigte sich ein Rückgang von

AUC und Cmax um 46% bzw. 52%; die C12 h blieb im Wesentlichen unverändert.

Eine Studie, die den Einfluss von hoch fetthaltiger und gering fetthaltiger Nahrung auf die

Einzeldosis untersuchte, zeigte, dass die Nahrung bei 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich einen

vergleichbaren oder kleineren Einfluss hatte verglichen mit 400 mg zweimal täglich. Die

Verabreichung einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal

täglich resultierte in einer Abnahme der AUC0-last um 42%, der Cmax um 52% und der C24 h um

16%. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt resultierte in einer Zunahme der

AUC0-last um 1,9%, einer Abnahme der Cmax um 28% und einer Abnahme der C24 h um 12%.

Distribution

Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu 83% an humane

Plasmaproteine gebunden.

Raltegravir erwies sich bei der Ratte als leicht plazentagängig, passierte jedoch nicht in

nennenswertem Umfang die Blut-Hirn-Schranke.

In zwei Studien mit HIV-1 infizierten Patienten, die zweimal täglich 400 mg Raltegravir erhielten,

war Raltegravir im Liquor leicht nachweisbar. In der ersten Studie (n=18) war die mediane

Konzentration im Liquor 5,8% (Bereich 1 bis 53,5%) der entsprechenden Plasmakonzentration. In

der zweiten Studie (n=16) war die mediane Konzentration im Liquor 3% (Bereich 1 bis 61%) der

entsprechenden Plasmakonzentration. Diese medianen Proportionen sind ca. 3- bis 6-fach tiefer als

der freie Anteil an Raltegravir im Plasma.

Metabolismus

Basierend auf Daten der Harnausscheidung ist die Metabolisierung durch Glucuronidierung der

wichtigste Mechanismus für die Ausscheidung von Raltegravir. Studien mit Isoform-selektiven

chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-Glucuronyltransferasen (UGT) zeigen,

dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glucuronid verantwortliche Enzym

ist.

Elimination

Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Raltegravir ist ungefähr 9 Stunden, mit einer kürzeren α-

Phase Halbwertszeit (~1 Stunde), die das meiste der AUC ausmacht. Nach Verabreichung einer

oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51% respektive 32% der Dosis in

Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und

Raltegravir-Glucuronid nachgewiesen, die ca. 9% bzw. 23% der verabreichten Dosis ausmachten.

Spezielle Patientengruppen

Anwendung bei älteren Patienten

Der altersbedingte Einfluss (18 Jahre und älter) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir wurde im

Rahmen der zusammengesetzten Analyse sowie der pharmakokinetischen Populationsanalyse

untersucht. Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von

Raltegravir festgestellt.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Gemäss einer Studie in der die galenischen Formen in gesunden erwachsenen Probanden verglichen

wurden, hat die Kautablette eine höhere orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur 400 mg Tablette

erreicht. In dieser Studie führte die Kautablette zusammen mit einer Mahlzeit von hohem Fettgehalt

zu einer mittleren Senkung der AUC um 6%, zu einer mittleren Senkung der Cmax um 62% und zu

einem mittleren Anstieg der C12h um 188% im Vergleich zur Verabreichung in nüchternem

Zustand. Die Einnahme der Kautablette zusammen mit einer Mahlzeit von hohem Fettgehalt

beinträchtigt die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmass und

die Kautablette kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die empfohlenen Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren

(siehe «Dosierung/Anwendung») ergaben ein pharmakokinetisches Profil von Raltegravir ähnlich

jenem bei Erwachsenen, die zweimal täglich 400 mg erhielten. Tabelle 11 zeigt pharmakokinetische

Parameter für die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) und für die Kautablette (2–11 Jahre) nach

Körpergewicht.

Tabelle 11:

Raltegravir Pharmakokinetische Parameter IMPAACT P1066 nach Verabreichung der Dosen gemäss

«Dosierung/Anwendung»

Körpergewicht

Galenische

Form

Dosis

N* geometrisches

Mittel (%CV†)

AUC0-12 h

geometrisches

Mittel(%CV†)

(μMh)

C12 h (nM)

≥25 kg

Filmtablette

400 mg zweimal täglich

18 14.1 (121%)

233 (157%)

≥25 kg

Kautablette

Gewichtsabhängige

Dosierung, siehe Tabelle 1

22.1 (36%)

113 (80%)

10 bis <25 kg

Kautablette

Gewichtsabhängige

Dosierung, siehe Tabelle 1

13 18.6 (68%)

82 (123%)

* Anzahl Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Ergebnissen bei der final

empfohlenen Dosis.

† Geometrischer Variationskoeffizient.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Die Elimination über die Niere ist für das unveränderte Arzneimittel als Ausscheidungsweg von

geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen

Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde

Niereninsuffizienz auch im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt.

Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit

hochgradiger Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Eine Dosierungsanpassung ist

daher nicht erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich

bezüglich beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress

400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss erwartet. Da der

Grad der Dialysierbarkeit von Isentress nicht bekannt ist, sollte die Verabreichung unmittelbar vor

einer Dialysesitzung vermieden werden.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Die Elimination von Raltegravir erfolgt hauptsächlich nach Glucuronidierung in der Leber. Eine

Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit mässiger

Leberinsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Leberinsuffizienz im Rahmen der

zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten

pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz und gesunden

Probanden feststellbar. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal

täglich bezüglich beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit

Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss einer

leicht und mässig beeinträchtigten Leberfunktion erwartet. Der Einfluss einer hochgradigen

Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden.

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI

Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich

Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) feststellbar.

Präklinische Daten

Die in den nichtklinischen Studien untersuchten Wirkungen wurden ausschliesslich bei

Arzneimittelkonzentrationen beobachtet, die für ausreichend weit über der für den Menschen

relevanten maximalen Exposition erachtet wurden, und lassen somit kaum Rückschlüsse auf den

klinischen Einsatz zu.

Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden durchgeführt an Ratten

(Dauer: 6 Monate) und Hunden (Dauer: 1 Jahr). Beim Hund wurden mit Dosen von 360 mg/kg/Tag

keine unerwünschten Wirkungen beobachtet (9fache Exposition gegenüber der klinischen Dosis).

Bei der Ratte kam es zu Todesfällen mit vorausgehenden körperlichen Anzeichen einer

Arzneimittelunverträglichkeit bei Dosen von 600 mg/kg/Tag (4,4fache Exposition gegenüber der

empfohlenen Dosis beim Menschen), jedoch nicht bei 120 mg/kg/Tag (1,6fache Exposition

gegenüber der empfohlenen Dosierung). Bei der Ratte traten bei 120 mg/kg/Tag

Nasenhöhlenentzündungen sowie Magenschleimhautschäden auf, was darauf hinweist, dass das

Arzneimittel Reizungserscheinungen hervorrufen kann.

Mutagenität

Alle genotoxischen Studien zur Bewertung der Mutagenität und Klastogenität waren negativ.

Kanzerogenität

Kanzerogenitätsstudien mit Raltegravir an Mäusen und Ratten zeigten kein karzinogenes Potenzial

von Relevanz für den Menschen.

Entwicklungstoxizität

In einer embryonalen fetalen Toxizitätsstudie wurde eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen

festgestellt bei Jungtieren von Müttern, die Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem

4,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 h)

entsprechen. Beim 3,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die

AUC0-24 h) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

Raltegravir ging nach oraler Verabreichung (600 mg/kg/Tag) von Gestationstag 6 bis Laktationstag

14 in die Milch von stillenden Ratten über. Die Konzentrationen in der Milch waren ungefähr 3-mal

so hoch wie die mütterlichen Plasmakonzentrationen, die 2 Stunden nach der Verabreichung am

Laktationstag 14 verzeichnet wurden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Isentress ist in der Originalverpackung in der fest verschlossenen Flasche aufzubewahren. Das

Trockenmittel ist in der Flasche aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Das Arzneimittel muss für Kinder unzugänglich gelagert werden.

Zulassungsnummer

58267, 62946 (Swissmedic).

Packungen

Isentress 400 mg und 600 mg Filmtabletten oder 100 mg und 25 mg Kautabletten in Flaschen zu 60

Stück (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Juli 2018.

WPC-MK0518-MF-012018/MK0518-CHE-2018-017276

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Dokumentverlauf anzeigen

Teilen Sie diese Informationen