Irinotecan Zyo 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O
Verfügbar ab:
WMC World Medical Care GmbH & Co. KG
INN (Internationale Bezeichnung):
Irinotecan hydrochloride 3H 2 O
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O 20.mg
Berechtigungsstatus:
ungültig [HIST]
Zulassungsnummer:
72313.00.00

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Einnahme/Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome

haben wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,

informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Irinotecan Zyo 20mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Irinotecanhydrochlorid 3 H

Der Name Ihres Arzneimittels ist Irinotecan Zyo20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung, nachfolgend in dieser Packungsbeilage als Irinotecan Zyo bezeichnet.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1. Was ist Irinotecan Zyo und wofür wird es angewendet?

2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Irinotecan Zyo beachten?

3. Wie ist Irinotecan Zyo anzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Irinotecan Zyo aufzubewahren?

6. Weitere Informationen

1.

Was ist Irinotecan Zyo und wofür wird es angewendet?

Irinotecan Zyo gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als zytotoxische Wirkstoffe

bezeichnet werden. Irinotecan Zyo wird zur Behandlung von fortgeschrittenem Dickdarm- und

Mastdarmkrebs bei Erwachsenen angewendet, entweder in Kombination mit anderen Arzneimitteln

oder allein.

2.

Was müssen Sie vor der ANWENDUNG von Irinotecan Zyo beachten?

Irinotecan Zyo darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Irinotecanhydrochlorid 3 H

O oder einen der

sonstigen Bestandteile von Irinotecan Zyo sind (siehe Abschnitt 6)

wenn Sie an einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, einem Darmverschluss, oder

beidem, leiden

wenn Sie stillen

wenn Sie nicht genug Blutkörperchen haben (schwere Störung der Knochenmarkfunktion)

wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden und/oder die Bilirubinwerte Ihres Blutes

mehr als 3fach höher sind als die als normal erachteten

wenn Sie ernsthaft geschwächt sind (WHO Performance Status >2)

wenn Sie ein zusätzliches Arzneimittel einnehmen, das Johanniskraut zur Behandlung von

Depressionen enthält

Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Irinotecan erforderlich

Sie werden von einem Arzt oder einer Krankenschwester behandelt, der/die erfahren ist im

Umgang mit dieser Art von Behandlungen und der Handhabung dabei auftretender

Nebenwirkungen, die normalerweise vorübergehend sind.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn folgendes auf Sie zutrifft:

wenn Sie eine andere Darmerkrankung haben oder einen Darmverschluss in der

Vergangenheit hatten

wenn Sie Nieren- oder Leberprobleme haben

wenn Sie eine genetische Funktionsstörung mit einer reduzierten Aktivität des Enzyms

UGT1A1 (Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase 1A1) haben

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Krankenschwester sobald wie möglich, falls eine

oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen auftreten, da diese Nebenwirkungen sofort

behandelt werden müssen.

wenn Sie DURCHFALL haben (siehe auch Abschnitt 4)

Irinotecan Zyo kann bei Ihnen Durchfall auslösen. Es gibt zwei verschiedene Arten von Durchfall,

die anhand des Beginns unterschieden werden können: "früh einsetzender Durchfall" beginnt

weniger als 24 Stunden nach der Infusion und "verzögert einsetzender Durchfall" beginnt mehr als

24 Stunden nach der Infusion.

wenn Ihr Durchfall weniger als 24 Stunden nach der Infusion beginnt (“früh einsetzender

Durchfall”), müssen Sie sich SOFORT an Ihren Arzt oder Ihre Krankenschwester wenden, damit

diese Sie entsprechend behandeln können.

Der “früh einsetzende Durchfall” kann von anderen Symptomen begleitet sein, wie:

Schwitzen

Bauchkrämpfe

Tränende Augen

Sehstörungen

Schwindel

Niedriger Blutdruck

Unwohlsein

Erhöhter Speichelfluss

Bitte verwenden Sie keine Durchfallbehandlung, die Ihr Arzt Ihnen gegen “verzögerten

Durchfall” gegeben hat.

wenn Ihr Durchfall mehr als 24 Stunden nach der Infusion beginnt (“verzögert einsetzender

Durchfall”), müssen Sie SOFORT die Durchfallbehandlung, die der Arzt Ihnen gegeben hat,

genau so einnehmen, wie er es Ihnen erklärt hat. Sollten Sie Bedenken haben, wenden Sie sich

an Ihren Arzt.

Trinken Sie SOFORT große Mengen Flüssigkeit, wie Wasser, Sodawasser, Brausegetränke, Brühe

oder machen Sie eine orale Rehydrationstherapie (Trinken elektrolythaltiger Flüssigkeit).

Setzen Sie sich mit Ihrem Arzt in Verbindung

wenn Sie sowohl Übelkeit und Erbrechen als auch Durchfall haben

wenn Sie sowohl Fieber als auch Durchfall haben

wenn Sie auch 48 Stunden nach Beginn der Durchfallbehandlung noch Durchfall haben

Nehmen Sie kein anderes Mittel gegen Durchfall als das, das Ihnen von Ihrem Arzt oder

Ihrer Krankenschwester gegeben wurde, sowie die oben beschriebenen Flüssigkeiten ein.

Es kann eine Kombination von Durchfall mit anderen Symptomen wie Bauchkrämpfe, Schwitzen,

Tränen- und Speichelfluss auftreten, die akutes cholinerges Syndrom genannt wird. Bitte

wenden Sie sich so schnell wie möglich an Ihren Arzt, um eine geeignete Behandlung zu erhalten.

wenn Sie FIEBER haben (siehe auch Abschnitt 4)

Irinotecan Zyo kann eine Verringerung der Anzahl von einigen Ihrer weißen Blutzellen

verursachen, die eine wichtige Rolle bei der Infektionsbekämpfung spielen. Dies wird als

Neutropenie bezeichnet. Ihr Arzt wird regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen, um diese

weißen Blutzellen zu überwachen. Sollten Sie Fieber haben, kann dies ein Anzeichen für eine

Infektion verbunden mit Neutropenie sein und eine sofortige Behandlung erfordern. Daher sollten

Sie sich, wenn Sie Fieber und insbesondere wenn Sie ebenfalls Durchfall haben, sofort an Ihren

Arzt oder Ihre Krankenschwester wenden, damit diese Ihnen die notwendige Behandlung

zukommen lassen können.

wenn Sie sich GESCHWÄCHT UND KRANK fühlen

wenn Sie ATEMBESCHWERDEN haben

wenn Sie starke BAUCHSCHMERZEN haben

Bei Anwendung von Irinotecan mit anderen Arzneimitteln:

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden bzw. kürzlich eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um

nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Die folgenden Arzneimittel können die Wirkung von Irinotecan Zyo beeinflussen:

Arzneimittel gegen Epilepsie wie z.B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin

Arzneimittel gegen Pilzinfektionen, wie z.B. Ketoconazol

Antibiotika gegen Infektionen, wie z.B. Rifampicin

Arzneimittel gegen Depressionen, wie z.B. Johanniskrautextrakt

Wenn Sie während einer Kombinationstherapie mit Bevacizumab und Irinotecan Zyo schweren

Durchfall und Neutropenie entwickeln, wird Ihr Arzt die Irinotecandosis anpassen. Sprechen Sie mit

Ihrem Arzt, sollte eine Operation geplant sein. Irinotecan kann die Wirkung der Muskelrelaxantien,

die Ihnen während einer Operation gegeben werden, beeinträchtigen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Irinotecan Zyo sollte Ihnen nicht verabreicht werden, wenn Sie schwanger sind oder stillen. Bitte

informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, falls Sie schwanger sind oder stillen.

Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter müssen während der Behandlung

und bis zu drei Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Wenn Sie mit Irinotecan Zyo behandelt werden, müssen Sie mit dem Stillen aufhören.

Kinder

Irinotecan Zyo sollte Kindern nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Wenn Irinotecan Zyo älteren Patienten gegeben wird, ist die Dosis sorgfältig zu wählen und die

Patienten sind genau zu beobachten.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Irinotecan Zyo wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In einigen Fällen kann Irinotecan Zyo Nebenwirkungen verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit

oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Während der ersten 24 Stunden

nach Verabreichung von Irinotecan Zyo können Sie sich schwindelig fühlen oder Sehstörungen

haben. Falls Ihnen dies passiert, fahren Sie nicht Auto und bedienen Sie keine Maschinen. Bitte

fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Wichtige Informationen über einige Inhaltsstoffe von Irinotecan Zyo

Bitte nehmen Sie Irinotecan Zyo erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden. Irinotecan Zyo enthält Sorbitol,

das ungeeignet für Menschen ist, die Fructose nicht vertragen.

Dieses Arzneimittel enthält 0,9 – 1,8 mg Natrium pro ml. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät

einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

3.

Wie ist Irinotecan Zyo ANZUWENDEN?

Irinotecan Zyo wird Ihnen von einem Arzt oder einer Krankenschwester gegeben werden.

Irinotecan Zyo sollte nur Erwachsenen gegeben werden.

Irinotecan Zyo muss vor Gebrauch verdünnt werden und wird als Infusion in Ihre Vene über einen

Zeitraum von 30 bis 90 Minuten gegeben.

Ihr Arzt wird die Dosis abhängig von Ihrem Alter, Ihrer Körperoberfläche, Ihrer allgemeinen

medizinischen Verfassung und jeder anderen Behandlung, die Sie gegen Ihre Krebserkrankung

erhalten haben, anpassen.

Wenn Sie zuvor mit einem 5-Fluorouracil genannten Medikament gegen Krebs behandelt

wurden, werden Sie normalerweise mit Irinotecan Zyo allein, beginnend mit einer Dosis von

350 mg/m

Körperoberfläche alle drei Wochen, behandelt werden.

Wenn Sie keine vorangegangene Therapie gegen Krebs erhalten haben, werden Sie

normalerweise eine Dosis von 180 mg/m

Körperoberfläche einmal alle zwei Wochen

erhalten; gefolgt von Infusionen, die Folinsäure und 5-Fluorouracil enthalten.

Sie könnten Irinotecan Zyo auch in Kombination mit Medikamenten gegen Krebs erhalten,

die Bevacizumab, 5-Flourouracil und Folinsäure enthalten.

Wenn Sie Irinotecan Zyo in Kombination mit einem Medikament erhalten, das Cetuximab

enthält, darf Ihnen Irinotecan Zyo nicht früher als eine Stunde nach dem Ende der

Cetuximab-Infusion gegeben werden.

Wenn Sie eine größere Menge Irinotecan Zyo verabreicht bekommen haben als Sie sollten

oder vergessen haben Irinotecan Zyo anzuwenden

Da Ihnen Irinotecan Zyo üblicherweise von einem Arzt oder einer Krankenschwester gegeben wird,

ist es unwahrscheinlich, dass Sie zu viel erhalten oder eine Dosis auslassen. Wenn Sie weitere,

den Gebrauch dieses Produktes betreffende Fragen haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Irinotecan Zyo Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Einige dieser Nebenwirkungen erfordern eine spezielle Behandlung, um das Risiko für

Komplikationen gering zu halten.

Wenn eine der Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen

bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte

Ihren Arzt oder Apotheker.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist in die folgenden Kategorien unterteilt: sehr häufig (mehr als

1 von 10 Patienten), häufig (weniger als 1 von 10 Patienten), gelegentlich (weniger als 1 von 100

Patienten), selten (weniger als 1 von 1.000 Patienten) und sehr selten (weniger als 1 von 10.000

Patienten), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Bluterkrankungen

Sehr häufig:

- Rückgang in der Anzahl einer bestimmten Art weißer Blutzellen (Neutropenie)

verbunden mit einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und Fieber (siehe auch

Abschnitt 2)

- Rückgang der roten Blutzellen (Anämie)

- Bei der Kombinationstherapie: Reduktion der Anzahl der Blutplättchen

(Thrombozytopenie), die Blutergüsse, Blutungsneigung und ungewöhnliche

Blutungen verursachen kann

Häufig:

- Bei der Monotherapie: Reduktion der Anzahl der Blutplättchen

(Thrombozytopenie), die Blutergüsse, Blutungsneigung und ungewöhnliche

Blutungen verursachen kann

- Infektionen verbunden mit einem starken Rückgang der Anzahl weißer

Blutzellen

- Fieber in Verbindung mit einem starken Rückgang der Anzahl einiger weißer

Blutzellen (febrile Neutropenie)

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

- Leichte allergische Reaktionen (z.B. Hautausschlag, Juckreiz)

Selten:

- Lebensbedrohliche allergische Reaktionen mit Anschwellen von Händen,

Füßen, Fußgelenken, Gesicht, Lippen, Mund oder Rachen, das Schwierigkeiten

beim Schlucken oder Atmen verursachen kann (anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen)

Wenn diese Symptome auftreten, sollten Sie Sich sofort an Ihren Arzt wenden.

Erkrankungen des Bewegungsapparates

Selten:

- Muskelkontraktionen oder -krämpfe und Hautkribbeln (Paresthäsie)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten:

- Vorübergehende Sprachstörungen

Herzerkrankungen

Selten:

- Bluthochdruck (Hypertonie) während oder nach der Irinotecan-Infusion

Lungenerkrankungen

Gelegentlich:

- Lungenerkrankungen, die sich durch Kurzatmigkeit, trockenen Husten und

rasselnde Geräusche beim Einatmen (interstitielle Lungenerkrankung), frühzeitig

auftretende Wirkungen wie Atembeschwerden (Dyspnoe) darstellen

Verdauungsstörungen

Sehr häufig:

- Verzögert einsetzender schwerer Durchfall

- Bei Monotherapie: schwere Übelkeit und Erbrechen (siehe auch Abschnitt 2).

Häufig:

- Bei Kombinationstherapie: schwere Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung,

Austrocknung verbunden mit Durchfall und/oder Erbrechen

Gelegentlich:

- Dickdarmentzündung, die Bauchschmerzen und/oder Durchfall verursachen

kann (ein Zustand, der als pseudomembrane Kolitis bekannt ist)

- Unvollständige oder vollständige Darmblockade (intestinale Obstruktion, Ileus),

gastrointestinale Blutungen

- Fälle von reduzierter Nierenfunktion (Niereninsuffizienz), Senkung des

Blutdrucks (kann sich durch Schwindel äußern) und/oder Herz-Kreislaufversagen

durch Austrocknung verbunden mit Durchfall und/oder Erbrechen wurden

beobachtet.

Selten:

- Niedrige Kalium- und Natriumkonzentrationen im Blut (Hypokaliämie und

Hyponatriämie) verbunden mit Austrocknung und Erbrechen

- Dickdarmentzündung, die Bauchschmerzen verursacht (Kolitis einschließlich

Blinddarmentzündung, ischämische und ulzerative Kolitis)

- Darmperforation

- Bauchschmerzen

- Appetitverlust (Anorexie)

- Schleimhautentzündung (Mukositis)

- Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis)

Infektionen:

Gelegentlich:

- Fälle von reduzierter Nierenfunktion (Niereninsuffizienz), Senkung des

Blutdrucks (Hypotonie) oder Herzversagen wurden bei Patienten mit einer

schweren Infektion (Sepsis) beobachtet

Hauterkrankung

Sehr häufig:

- Haarausfall (normalerweise reversibel)

Gelegentlich:

- Leichte Hautreaktionen

Nierenerkrankungen

Häufig:

- Mäßiges Ansteigen des Kreatininspiegels im Serum

Leber- und Gallenblasenerkrankungen

Sehr häufig:

- Bei Kombinationstherapie: vorübergehender Anstieg der Serumspiegel von

Leberenzymen (SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase) oder Bilirubin

Häufig:

- Bei Monotherapie: vorübergehender Anstieg der Serumspiegel von

Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) oder Bilirubin

Sehr selten:

- Anstieg der Serumspiegel von Enzymen der Bauchspeicheldrüse, genannt

Amylasen (Enzyme, die Stärke abbauen) und/oder Lipasen (Enzyme, die Fett

abbauen)

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig:

- Bei Monotherapie: Fieber und Infektionen

- Fieber in Abwesenheit von Infektionen und ohne gleichzeitige Neutropenie

Häufig:

- Schwäche (Asthenie)

- Schweres vorübergehendes akutes cholinerges Syndrom:

Die Hauptsymptome, die während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach

Irinotecan-Infusion auftreten, sind früh einsetzender Durchfall, Bauchschmerzen,

rote, entzündete, juckende oder tränende Augen (Konjunktivitis), laufende Nase

(Rhinitis), Senkung des Blutdrucks (Hypotonie), Erweiterung der Blutgefäße

(Vasodilation), Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörungen,

Tränensekretion und Speichelabsonderung

- Bei Kombinationstherapie: Fieber und Infektionen

Gelegentlich:

- Leichte Reaktionen an der Einstichstelle

Da Ihnen Irinotecan Zyo in Kombination mit einem Medikament gegeben werden kann, das

Cetuximab oder Bevacizumab enthält, können einige der Nebenwirkungen, die bei Ihnen auftreten,

mit dieser Kombination in Zusammenhang stehen. Stellen Sie daher bitte sicher, dass Sie auch die

Packungsbeilage zu Cetuximab oder Bevacizumab lesen.

5.

Wie ist Irinotecan Zyo aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht einfrieren.

Sie dürfen Irinotecan Zyo nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen

Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Haltbarkeitsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Verwenden Sie Irinotecan Zyo nicht, wenn die Flüssigkeit getrübt ist oder Partikel beinhaltet oder

der Behälter beschädigt ist.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese

Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

6.

WEITERE Informationen

Was Irinotecan Zyo enthält

Der Wirkstoff ist Irinotecanhydrochlorid 3 H

1 ml Irinotecan Zyo 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg

Irinotecanhydrochlorid 3 H

O, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Jede 2 ml Durchstechflasche Irinotecan Zyo enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

Jede 5 ml Durchstechflasche Irinotecan Zyo enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

Jede 15 ml Durchstechflasche Irinotecan Zyo enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

Die sonstigen Bestandteile sind Sorbitol (Ph. Eur.), Milchsäure, Natriumhydroxid und Wasser für

Injektionszwecke.

Wie Irinotecan Zyo aussieht und Inhalt der Packung

Irinotecan Zyo ist ein hellgelbes, klares Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Irinotecan Zyo ist in Bündelpackungen von fünf oder zehn Packungen mit jeweils einer braunen

Glasdurchstechflasche von 2 ml, 5 ml oder 15 ml Lösung erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Zyo Pharma Trade GmbH & Co. KG

Brodschrangen 4

20457 Hamburg

Deutschland

Hersteller:

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH

Pfaffenrieder Str. 5

82515 Wolfratshausen

Deutschland

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes EWR

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Niederlande

Irinotecan HCl-3-water Zyo 20 mg/ml concentraat voor oplossing

voor infusie

Deutschlan

Irinotecan Zyo 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt {MM/YYYY} erneuert

<To be completed nationally>

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Die folgenden Informationen sind ausschließlich für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

ANLEITUNG ZUR ANWENDUNG VON:

Irinotecan Zyo 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dies ist eine Zusammenfassung der Informationen, die die Vorbereitung, Lagerung und

Verabreichung von Irinotecan Zyo 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

betreffen.

Es ist wichtig, dass Sie die gesamte Anleitung durchlesen, bevor Sie mit der Zubereitung des

Arzneimittels beginnen.

Bitte beachten Sie auch die Fachinformation des Arzneimittels für eine vollständige Beschreibung

und zusätzliche Informationen.

1.

DARREICHUNGSFORM

Irinotecan Zyo wird als Konzentrat zur Herstellung einer intravenösen Infusionslösung in braunen

Glasdurchstechflaschen mit 2 ml, 5 ml oder 15 ml einer sterilen, klaren hellgelben Lösung

bereitgestellt.

2.

ZUBEREITUNG DER GEBRAUCHSFERTIGEN INFUSIONSLÖSUNG

Anweisungen zur Verdünnung

Lösungen von Irinotecan Zyo sollten unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen

zubereitet werden.

Irinotecan Zyo ist kompatibel mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung und 5 %iger Glucoselösung und

darf nicht mit anderen Arzneimitteln verdünnt werden.

Für die Vorbereitung der Lösung entnehmen Sie die benötigte Menge von Irinotecan Zyo unter

aseptischen Bedingungen mit einer kalibrierten Spritze aus der Durchstechflasche und injizieren

Sie diese in einen 250 ml Infusionsbeutel, der entweder 0,9 %ige Natriumchloridlösung oder 5

%ige Glucoselösung enthält. Die Infusionslösung sollte dann durch manuelles Rotieren gründlich

durchmischt werden.

Irinotecan Zyo ist eine klare, hellgelbe Lösung. Sie sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel

und Verfärbungen hin überprüft werden, wenn Lösung und Behältnis das zulassen. Wenn in der

Durchstechflasche oder nach Rekonstitution ein Niederschlag zu beobachten ist, sollte das

Arzneimittel gemäß den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt

werden.

Sicherer Umgang

Irinotecan Zyo ist ein zytotoxisches Produkt. Bitte halten Sie sich an Ihre lokalen Bestimmungen

zum sicheren Umgang bzw. für eine sichere Entsorgung von Zytostatika.

Wie alle antineoplastischen Wirkstoffe muss Irinotecan mit Vorsicht zubereitet und gehandhabt

werden. Das Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich. Sollte

Irinotecan-Lösung oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, sofort gründlich mit

Wasser und Seife abwaschen. Sollte Irinotecan-Lösung oder die Infusionslösung mit den

Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort mit Wasser abwaschen.

Unverbrauchtes Arzneimittel oder Abfälle sollten den üblichen Standards für zytostatische

Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.

Aufbewahrungshinweise

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Für ungeöffnete Durchstechflaschen sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung nach

Herstellung mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung oder 5 %iger Glucoselösung wurde für 12 Stunden

bei 15 bis 25°C und für 48 Stunden unter Lichtschutz bei 2 bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden.

Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen bis zur

Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht

überschreiten, es sei denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen stattgefunden.

Dosierung und Art der Anwendung

Nur für Erwachsene.

Irinotecan Zyo sollte den vorherigen Anweisungen entsprechend verdünnt und in eine periphere

oder zentrale Vene infundiert werden.

Es sollte nicht als intravenöser Bolus oder als eine intravenöse Infusion mit einer Dauer von

weniger als 30 Minuten oder mehr als 90 Minuten gegeben werden.

Empfohlene Dosis

Bei der Monotherapie (für vorbehandelte Patienten)

Die empfohlene Dosis von Irinotecan Zyo ist 350 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion über

einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten alle drei Wochen.

Bei der Kombinationstherapie (für Patienten ohne Vorbehandlung)

Irinotecan Zyo plus 5-Fluorouracil und Folinsäure

Zur Untersuchung der Sicherheit und Effizienz von Irinotecan Zyo in Kombination mit 5-

Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (Irinotecan/5-FU/FS) wurde ein Dosierungsintervall von zwei

Wochen gewählt. Die empfohlene Dosis von Irinotecan Zyo hierbei beträgt 180 mg/m² verabreicht

als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten, gefolgt von einer Infusion mit

Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Irinotecan Zyo plus Cetuximab

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren

Sie sich bitte in der Fachinformation von Cetuximab. Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die

gleiche Dosierung angewendet, wie in den letzten Zyklen des vorangegangenen irinotecanhaltigen

Regimes. Irinotecan darf frühestens eine Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht

werden.

Irinotecan Zyo plus Bevacizumab

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Fachinformation.

Für eine Dosisanpassung und Dosisempfehlungen bei Speziellen Patientengruppen informieren

Sie sich bitte in der Fachinformation.

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Irinotecan Zyo 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Irinotecan Zyo 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg

Irinotecanhydrochlorid 3 H

O, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Das Produkt ist eine blassgelbe und klare Lösung mit einem pH-Wert von 3,5 und einer

Osmolalität von 305 mOsmol/kg.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Irinotecan Zyo ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen

Karzinom:

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten ohne vorausgegangene

Chemotherapie im Stadium einer fortgeschrittenen Erkrankung

als Monotherapie bei Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem etablierten 5-

Fluorouracil-haltigen Regime nicht angesprochen haben.

In Kombination mit Cetuximab ist Irinotecan Zyo zur Behandlung von Patienten mit EGFR

(epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-expremierendem kolorektalen Karzinom nach Versagen

einer Irinotecan-haltigen zytotoxischen Therapie angezeigt.

In Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Bevacizumab wird Irinotecan Zyo als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums angezeigt.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nur für Erwachsene. Irinotecan Zyo soll verdünnt und in eine periphere oder zentrale Vene

infundiert werden.

Empfohlene Dosierung

Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten)

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan Zyo beträgt 350 mg/m² verabreicht als intravenöse

Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten alle drei Wochen (siehe Abschnitt 4.4 und

6.6).

Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten)

Irinotecan Zyo plus 5-Fluorouracil und Folinsäure

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan Zyo in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und

Folinsäure (FA) wurde anhand des folgenden Schemas beurteilt (siehe Abschnitt 5.1): Irinotecan

plus 5-FU/FA im zweiwöchentlichen Schema. Die empfohlene Dosierung für Irinotecan Zyo beträgt

180 mg/m² verabreicht alle zwei Wochen einmal als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten,

gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Irinotecan 20 mg/ plus Cetuximab

Zur Dosierung und Art der Anwendung einer begleitenden Therapie mit Cetuximab wird auf die

Produktinformation von Cetuximab verwiesen. In der Regel wird die gleiche Irinotecandosis

angewendet, die in den letzten Zyklen der vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regime

verabreicht wurde. Irinotecan Zyo darf nicht früher als eine Stunde nach Ende der Cetuximab-

Infusion verabreicht werden.

Irinotecan Zyo plus Bevacizumab

Zur Dosierung und Art der Anwendung von Bevacizumab wird auf die Fachinformation von

Bevacizumab verwiesen.

Dosisanpassung

Irinotecan Zyo darf erst nach angemessener Erholung aller Nebenwirkungen auf Grad 0 oder 1

gemäß NCI-CTC (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria) Klassifizierung und nach

vollständigem Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Bei Beginn eines nachfolgenden Infusionszyklus muss die Dosis von Irinotecan Zyo und

gegebenenfalls von 5-FU dem schwersten Grad an Nebenwirkungen entsprechend, die bei der

vorherigen Infusion beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung muss um 1 oder 2

Wochen verschoben werden, um eine Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu

ermöglichen.

Wenn die folgenden Nebenwirkungen auftreten, sollte eine Verringerung der Dosis von Irinotecan

Zyo und/oder gegebenenfalls von 5-FU um 15 - 20 % erfolgen:

Hämatologische Toxizität (Neutropenie Grad 4, febrile Neutropenie (Neutropenie Grad 3-4 und

Fieber Grad 2-4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4)

Nichthämatologische Toxizität (Grad 3-4).

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab, wenn in Kombination mit Irinotecan

verabreicht, müssen der Produktinformation von Cetuximab entsprechend befolgt

werden.

Zur Dosisanpassung von Bevacizumab, wenn in Kombination mit Irinotecan/5-FU/FA verabreicht,

wird auf die Fachinformation von Bevacizumab verwiesen.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan Zyo sollte bis zum Auftreten einer objektiven Progression der

Erkrankung oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen:

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Monotherapie

Bei Patienten mit WHO Performance Status ≤ 2, richtet sich die Anfangsdosis von Irinotecan Zyo

nach dem Bilirubin-Spiegel im Blut (bis zum 3fachen des oberen Normalwertes [ULN]). Bei diesen

Patienten mit Hyperbilirubinanämie und einer Prothrombinzeit von mehr als 50 % ist die Clearance

von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2) und daher das Risiko einer Hämatotoxizität erhöht.

Deshalb ist bei dieser Patientengruppe eine wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbildes

durchzuführen.

Bei Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel bis zum 1,5fachen des oberen Normalwertes (ULN)

beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Zyo 350 mg/m².

Bei Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel zwischen dem 1,5fachen und 3fachen des ULN

beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Zyo 200 mg/m².

Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel über dem 3fachen des ULN dürfen nicht mit Irinotecan

Zyo behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, die mit Irinotecan Zyo

in Kombination mit anderen Medikamenten behandelt wurden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Irinotecan Zyo wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

empfohlen, da mit dieser Patientengruppe keine Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte

4.4 und 5.2).

Kinder

Irinotecan Zyo sollte bei Kindern nicht angewendet werden.

Ältere Patienten

Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien an älteren Patienten durchgeführt.

Jedoch sollte die Dosis bei dieser Patientengruppe, aufgrund des häufigeren Vorkommens

eingeschränkter biologischer Funktionen, sorgfältig gewählt werden. Diese Patientengruppe bedarf

einer intensiveren Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

4.3

Gegenanzeigen

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Irinotecanhydrochlorid 3 H

O oder einem

der sonstigen Bestandteile von Irinotecan Zyo in der Vorgeschichte.

Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Bilirubinwerte über dem 3fachen des oberen Normalwertes (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Schwere Störung der Knochenmarkfunktion.

WHO Performance Status > 2.

Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5).

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab oder Bevacizumab informieren Sie sich bitte in

den Fachinformationen dieser Arzneimittel.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Irinotecan Zyo ist auf medizinische Einrichtungen zu beschränken, die auf

die Verabreichung von zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und darf nur unter

Aufsicht eines Arztes erfolgen, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebs

qualifiziert ist.

Angesichts der Art und der Inzidenz von Nebenwirkungen sollte Irinotecan Zyo in folgenden Fällen

nur nach Abwägen des erwarteten Nutzens gegenüber dem möglichen Risiko der Therapie

verordnet werden:

Bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere solche mit einem WHO Performance

Status = 2.

In den sehr seltenen Fällen, in denen es als unwahrscheinlich erachtet wird, dass die

Patienten die Empfehlungen bezüglich der Handhabung von Nebenwirkungen befolgen

(Notwendigkeit einer sofortigen und andauernden antidiarrhoischen Behandlung kombiniert mit

hoher Flüssigkeitsaufnahme bei Beginn einer verzögert einsetzenden Diarrhö). Für diese Patienten

wird eine strikte stationäre Überwachung empfohlen.

Wenn Irinotecan Zyo als Monotherapie angewendet wird, wird es im Allgemeinen mit dem

dreiwöchigen Behandlungsschema verordnet. Jedoch kann bei Patienten, die einer

engmaschigeren Verlaufskontrolle bedürfen oder ein besonderes Risiko für eine schwere

Neutropenie aufweisen, das wöchentliche Dosierungsschema in Erwägung gezogen werden.

Verzögert einsetzende Diarrhö

Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden

nach der Verabreichung von Irinotecan Zyo und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten

kann, in Kenntnis zu setzen. Bei der Monotherapie war die mediane Zeit bis zum Auftreten des

ersten flüssigen Stuhlgangs an Tag 5 nach einer Infusion von Irinotecan-hameln. Die Patienten

sollten ihren Arzt schnell über das Auftreten informieren und sofort mit der entsprechenden

Therapie beginnen.

Patienten mit erhöhtem Diarrhö-Risiko sind jene mit vorangegangener Strahlenbehandlung des

Abdomens/Beckens, jene mit Hyperleukozytose vor Behandlungsbeginn, jene mit einem WHO

Performance Status ≥ 2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie

lebensbedrohlich sein, besonders wenn der Patient gleichzeitig neutropenisch ist.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große Mengen elektrolythaltiger

Getränke zu trinken und eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden.

Diese antidiarrhoische Behandlung wird von der Fachabteilung verordnet, in der Irinotecan Zyo

verabreicht wurde. Die Patienten sollten die verordneten Arzneimittel direkt nach der Entlassung

aus dem Krankenhaus erhalten, so dass sie mit der Behandlung der Diarrhö beginnen können,

sobald diese auftritt. Außerdem müssen sie sofort den behandelnden Arzt oder die Fachabteilung,

die Irinotecan Zyo verabreicht hat, informieren, sobald und wenn eine Diarrhö auftritt.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhoische Behandlung besteht aus hohen Dosen Loperamid (4

mg bei der ersten Einnahme und danach 2 mg alle 2 Stunden). Diese Therapie muss bis 12

Stunden nach dem letzten flüssigen Stuhl fortgesetzt und darf nicht verändert werden. Wegen des

Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid in dieser Dosierung keinesfalls länger als 48

Stunden ununterbrochen verabreicht werden jedoch auch nicht weniger als 12 Stunden.

Zusätzlich zu der antidiarrhoischen Behandlung sollte prophylaktisch ein Breitbandantibiotikum

gegeben werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl unter 500

Zellen/mm³) verbunden ist.

Zusätzlich zu der Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Aufnahme zur

Behandlung der Diarrhö empfohlen:

Diarrhö verbunden mit Fieber,

schwere Diarrhö (die eine intravenöse Rehydration erfordert),

Diarrhö, die mehr als 48 Stunden nach Einleitung einer Hochdosis-Loperamid-Therapie

fortbesteht.

Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen in

vorangegangenen Behandlungszyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö aufgetreten ist.

Für Patienten mit schwerer Diarrhö wird für die nachfolgenden Behandlungszyklen eine

Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Hämatologie

Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Irinotecan Zyo einmal wöchentlich das komplette

Blutbild zu kontrollieren. Patienten sind über das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von

Fieber in Kenntnis zu setzen. Eine febrile Neutropenie (Körpertemperatur über 38°C und

Neutrophilenzahl bei 1.000 Zellen/mm³ und weniger) ist dringend in einem Krankenhaus intravenös

mit Breitbandantibiotika zu behandeln.

Bei Patienten, bei denen schwerwiegende hämatologische Nebenwirkungen auftraten, wird für die

nachfolgenden Verabreichungen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Hämatotoxizität.

Bei diesen Patienten muss das komplette Blutbild bestimmt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Bei Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel zwischen dem 1,5 und 3fachen des oberen

Normalwertes ist, aufgrund der Abnahme der Irinotecan-Clearance (siehe Abschnitt 5.2 und folglich

eines erhöhten hämatotoxischen Risikos, eine wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbildes

durchzuführen. Irinotecan darf nicht an Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel > dem 3fachen des

ULN verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit einer reduzierten Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Aktivität

Ein Stoffwechselvorgang, um den aktiven Irinotecan-Metaboliten SN-38 zu inaktivieren, ist die

Glucuronidierung durch das Enzym Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase1A1 (UGT1A1)

zum inaktiven SN-38-Glucuronid (SN-38G). Die UGT1A1-Aktivität ist bei Individuen mit

UGT1A1*28 Polymorphismus oder kongenitaler Defizienz von UGT1A1 (Crigler-Najjar Syndrom

Typ 1 und Typ 2) reduziert.

Daten einer Meta-Analyse weisen darauf hin, dass Individuen, die homozygot für das Allel

UGT1A1*28 sind, nach Verabreichung mittlerer oder hoher Dosen (>150 mg/m

) Irinotecan ein

erhöhtes Risiko für eine hämatologische Toxizität (Grad III-IV) haben. Der Zusammenhang

zwischen UGT1A1 Genotyp und dem Auftreten von Irinotecan-induzierter Diarrhö kann nicht

ausgeschlossen werden.

Wenn Irinotecan Zyo an Patienten verabreicht wird, die nachweislich homozygot für UGT1A1*28

Polymorphismus sind, sollte die übliche Startdosis verabreicht werden. Basierend auf dem

Zusammenhang zwischen Genotyp und hämatologische Toxizität sollten Individuen, die

nachweislich homozygot für UGT1A1*28 sind, im Hinblick auf hämatologische Toxizität intensiv

überwacht werden. Falls eine nicht akzeptable hämatologische Toxizität bei vorangegangenen

Behandlungen auftrat, kann eine reduzierte Dosis bei diesen Patienten in Erwägung gezogen

werden. Konkrete Angaben zur Dosis-Reduktion liegen nicht vor für diese Patientengruppe und

nachfolgende Dosisanpassungen sollten basierend auf der individuellen Toleranz des Patienten

gegenüber der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan Zyo wird eine prophylaktische Behandlung mit Antiemetika

empfohlen. Übelkeit und Erbrechen wurden häufig berichtet. Patienten mit Erbrechen verbunden

mit verzögert einsetzender Diarrhö sollten zur Behandlung so schnell wie möglich stationär

aufgenommen werden.

Akutes cholinerges Syndrom

Wenn ein akutes cholinerges Syndrom auftritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö und

verschiedene andere Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Tränenfluss, Pupillenenge und

erhöhter Speichelfluss), sollte), sofern nicht klinisch kontraindiziert, Atropinsulfat (0,25 mg

subkutan) verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei

Patienten, bei denen ein akutes und schweres cholinerges Syndrom aufgetreten ist, wird für

nachfolgende Dosen von Irinotecan Zyo die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat

empfohlen.

Respiratorische Funktionsstörungen

Während der Therapie mit Irinotecan tritt gelegentlich eine interstitielle Lungenerkrankung auf, die

sich in Form von Lungeninfiltraten darstellt. Diese Erkrankung kann letal enden. Risikofaktoren, die

möglicherweise mit der Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind,

schließen die Anwendung lungentoxischer Arzneimittel, Strahlenbehandlung und

koloniestimmulierenden Faktoren ein. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während einer

Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Ältere Patienten

Aufgrund der bei älteren Patienten größeren Häufigkeit verminderter biologischer Funktionen,

insbesondere der Leberfunktion, sollte die Wahl der Dosis bei dieser Patientengruppe mir Vorsicht

erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Darmverschluss

Bis zur Beseitigung des Darmverschlusses dürfen diese Patienten nicht mit Irinotecan Zyo

behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In dieser Gruppe wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Sonstiges

Da dieses Arzneimittel Sorbitol enthält, ist es bei erheblicher Fructose-Intoleranz ungeeignet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei

Patienten beobachtet, die unter Episoden von Dehydration verbunden mit Diarrhö und/oder

Erbrechen oder unter Sepsis litten.

Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan mit einem starken Inhibitor (z.B. Ketoconazol) oder

Induktor (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von CYP3A4

kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt

4.5).

Während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Therapieende sind kontrazeptive

Maßnahmen zu ergreifen (siehe auch Abschnitt 4.6).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Wirkstoffen kann

nicht ausgeschlossen werden. Da Irinotecan Anticholinesterase-Aktivität aufweist, könnten

Arzneimittel mit Anticholinesterase-Aktivität die neuromuskulär blockierende Wirkung von

Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre Blockade von nicht-depolarisierenden

Arzneimitteln antagonisieren.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-

induzierenden Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) zu einer

reduzierten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid führt und die

pharmakodynamische Wirkung verringert. Der Einfluss solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer

Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38-Glucuronide um 50 % oder mehr. Neben der Induktion

von CYP3A-Enzymen könnten eine verstärkte Glucuronidierung und eine verstärkte biliäre

Ausscheidung bei der verminderten Exposition gegenüber Irinotecan und seinen Metaboliten eine

Rolle spielen.

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol im Vergleich zur

alleinigen Gabe von Irinotecan zu einer Verringerung der AUC von APC um 87 % und einem

Anstieg der AUC von SN-38 um 109 % führt.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen

die Metabolisierung von Arzneimitteln durch Cytochrom-P450 3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol)

oder induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin). Die gleichzeitige

Verabreichung von Irinotecan mit einem Inhibitor/Induktor dieses Stoffwechselweges kann den

Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden.

In einer kleinen pharmakokinetischen Studie, in der eine Dosis von 350 mg/m

Irinotecan

gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) verabreicht wurde, wurde eine

42%ige Verringerung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten SN-38 beobachtet.

Demzufolge darf Johanniskraut nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden (siehe Abschnitt

4.3).

Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil und Folinsäure (5-FU/FA) in einem

Kombinationsregime verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder

umgekehrt beeinflusst wird.

In einer Studie waren die Irinotecan-Konzentrationen ähnlich bei Patienten, die Irinotecan/5-FU/FA

alleine oder in Kombination mit Bevacizumab erhielten. In einer Untergruppe der Patienten (ca. 30

pro Behandlungsarm) wurden die Konzentrationen von SN-38, dem aktiven Metaboliten von

Irinotecan, analysiert. Im Vergleich zu Irinotecan/5-FU/FA alleine waren die Konzentrationen von

SN-38 bei Patienten, die Irinotecan/5-FU/FA in Kombination mit Bevacizumab erhielten, im

Durchschnitt um 33 % höher. Augrund der hohen Inter-Patienten-Variabilität und der begrenzten

Stichprobe ist ungewiss, ob der beobachtete Anstieg der Plasmaspiegel von SN-38 auf

Bevacizumab zurückzuführen war. Eine geringfügige Zunahme der Nebenwirkungen Durchfall und

Leukopenie trat auf. Bei den Patienten, die Irinotecan/5-FU/FA in Kombination mit Bevacizumab

erhielten, wurde häufiger über eine Dosisreduktion des Irinotecan berichtet. Bei Patienten, bei

denen sich unter der Kombination Bevacizumab und Irinotecan eine schwere Diarrhö, Leukopenie

oder Neutropenie entwickelt, muss die Irinotecandosis, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben,

angepasst werden.

4.6

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor.

Irinotecan erwies sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Basierend

auf den Ergebnissen aus Tierversuchen und dem Wirkmechanismus von Irinotecan sollte diese

Substanz nicht während der Schwangerschaft, insbesondere nicht während des ersten Trimesters

angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Vorteile einer Behandlung

sollten gegenüber den möglichen Risiken für den Fötus in jedem einzelnen Fall abgewogen

werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter müssen während und bis zu 3

Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Irinotecan auf die Fertilität beim Menschen vor. In

Tierversuchen wurden schädigende Wirkungen von Irinotecan auf die Fertilität der Nachkommen

dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Irinotecan in die menschliche Muttermilch übergeht. Bei säugenden Ratten

wurde

C Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Folglich ist Stillen, auf Grund des

Nebenwirkungspotentials für gestillte Kinder, während der Behandlung mit Irinotecan

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Die Patienten sollten vor der Möglichkeit von Schwindelgefühl oder Sehstörungen, die innerhalb

von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan Zyo auftreten können, gewarnt und

angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn diese

Symptome auftreten.

4.8

Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich ausschließlich auf die durch

Irinotecan verursachten.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind früh und verzögert einsetzende Diarrhö, Neutropenie,

Anämie, Thrombozytopenie, Alopezie und Fieber in Abwesenheit einer Infektion.

Eine dosisbegrenzende Toxizität und ernstzunehmende Nebenwirkungen, die einen sofortigen

medizinischen Beistand erfordern, sind: früh und verzögert einsetzende Diarrhö, die

schwerwiegend und refraktär sein kann, Neutropenie, Übelkeit und/oder Erbrechen und

Atembeschwerden.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist in folgende Kategorien geordnet:

≥1/10

≥1/100 bis <1/10

≥1/1.000 bis <1/100

≥1/10.000 bis <1/1.000

<1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Über die nachfolgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der

Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, wurde von 765 Patienten berichtet, bei einer

empfohlenen Dosis von 350 mg/m² als Monotherapie und von 145 Patienten, die mit Irinotecan in

Kombination mit 5-FU/FA alle zwei Wochen mit der empfohlenen Dosierung von 180 mg/m²

behandelt wurden.

Herzerkrankungen

Selten:

Hypertension während oder nach der Infusion wurde berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung. Die

Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mediane

Zeitspanne bis zum Nadir betrug sowohl bei der Mono- als auch

Kombinationstherapie 8 Tage.

Sehr häufig:

Bei Monotherapie:

Eine Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war

bei 22,6 % der Patienten (mit einer Neutrophilenzahl von weniger als

500 Zellen/mm

) schwer. Von den auswertbaren Zyklen zeigten 18 %

Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 7,6 % mit

Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. Am Tag 22 war gewöhnlich

eine vollständige Erholung erreicht.

Über Anämie wurde bei 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit

Hämoglobinwerten unter 8 g/dl und 0,9 % mit Hämoglobinwerten unter

6,5 g/dl).

Bei Kombinationstherapie:

Eine Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war

bei 9,8 % der Patienten (mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 500

Zellen/mm

) schwer. Von den auswertbaren Zyklen zeigten 67,3 %

Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 2,7 % mit

Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. Innerhalb von 7-8 Tagen war

gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Über Anämie wurde bei 97,2 % der Patienten berichtet (davon 2,1 % mit

Hämoglobinwerten unter 8 g/dl).

Eine Thrombozytopenie (weniger als 100.000 Zellen/mm³) wurde bei

32,6 % der Patienten und in 21,8 % der Zyklen beobachtet. Es wurden

keine schweren Thrombozytopenien (weniger als 50.000 Zellen/mm³)

beobachtet.

Häufig:

Bei Monotherapie:

Über Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten

und in 1,7 % der Zyklen berichtet.

Eine Thrombozytopenie (weniger als 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4

% der Patienten und in 1,8 % der Zyklen beobachtet, darunter bei 0,9 %

der Patienten und 0,2 % der Zyklen mit einer Thrombozytenzahl von

50.000 Zellen/mm

oder weniger. Bis Tag 22 zeigten fast alle Patienten

eine Erholung.

Infektiöse Episoden traten bei etwa 10,3 % der Patienten (2,5 % der

Zyklen) auf und waren bei etwa 5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen)

mit schwerer Neutropenie verbunden, in zwei Fällen mit tödlichem

Ausgang.

Bei Kombinationstherapie:

Über Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten

und in 0,9 % der Zyklen berichtet.

Infektiöse Episoden traten bei etwa 2 % der Patienten (0,5 % der

Zyklen) auf und waren bei etwa 2,1 % der Patienten (0,5 % der Zyklen)

mit schwerer Neutropenie verbunden, in einem Fall mit tödlichem

Ausgang.

Sehr Selten:

Nach Markteinführung wurde ein Fall einer peripheren

Thrombozytopenie mit Thrombozytenantikörpern berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr Selten:

Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über

vorübergehende Sprachstörungen verbunden mit der Infusion von

Irinotecan berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Gelegentlich:

Interstitielle Lungenerkrankungen in Form von Lungeninfiltraten treten

während der Therapie mit Irinotecan gelegentlich auf, können aber fatal

sein.

Über früh einsetzende Wirkungen wie Dyspnoe wurde berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Verzögert

einsetzende

Diarrhö

Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach Verabreichung auftretend) ist eine

dosisbegrenzende Toxizität von Irinotecan.

Sehr Häufig:

Bei Monotherapie: Eine schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten,

die die Empfehlungen zur Handhabung einer Diarrhö befolgten,

beobachtet. 14 % der auswertbaren Zyklen zeigten eine schwere

Diarrhö. Im Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls

am Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.

Bei Kombinationstherapie: Schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der

Patienten, die die Empfehlungen zur Handhabung einer Diarrhö

befolgten, beobachtet. Von den auswertbaren Zyklen zeigten 3,9 % eine

schwere Diarrhö.

Gelegentlich:

Vereinzelte Fälle von pseudomembranöser Kolitis wurden berichtet, von

denen ein Fall bakteriologisch belegt wurde (Clostridium difficile).

Übelkeit und

Erbrechen

Sehr Häufig:

Bei Monotherapie: Übelkeit und Erbrechen (schwerwiegend bei etwa 10

% der Patienten, die mit Antiemetika behandelt wurden).

Häufig:

Bei Kombinationstherapie: Es wurde eine geringere Häufigkeit von

schwerer Übelkeit und Erbrechen beobachtet (2,1 % bzw. 2,8 % der

Patienten).

Dehydration

Häufig:

Episoden von Dehydration, im Allgemeinen verbunden mit Erbrechen

und/oder Diarrhö, wurden berichtet.

Gelegentlich:

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie (die durch

Schwindel angezeigt werden kann) und/oder Herz-Kreislaufversagen

wurden bei Patienten beobachtet, die unter Episoden von Dehydration

verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen litten.

Selten:

Seltene Fälle von Hypokaliämie und Hyponatriämie, meist im

Zusammenhang mit Diarrhö und Erbrechen, wurden berichtet.

Andere gastro-

intestinale

Beschwer-den

Häufig:

Obstipation in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid wurde

beobachtet:

- bei Monotherapie: bei weniger als 10 % der Patienten

- bei Kombinationstherapie: bei 3,4 % der Patienten.

Gelegentlich:

Gelegentliche Fälle von intestinaler Obstruktion, Darmverschluss oder

gastrointestinalen Blutungen wurden berichtet.

Selten:

Seltene Fälle von Kolitis, einschließlich Entzündungen des Blinddarms

(Typhlitis), ischämischer und ulzerativer Kolitis wurden berichtet.

Seltene Fälle von intestinaler Perforation wurden berichtet. Andere

leichte Nebenwirkungen waren Anorexie, Bauchschmerzen und

Mucositis. Seltene Fälle von symptomatischer und asymptomatischer

Pankreatitis wurden mit einer Irinotecan-Behandlung in Verbindung

gebracht.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

Bei Monotherapie: vorübergehendes und leichtes bis mäßiges

Ansteigen des Serum-Kreatininspiegels wurde bei 7,3 % der Patienten

beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr Häufig

Alopezie trat sehr häufig auf und war reversibel.

Gelegentlich:

Leichte Hautreaktionen wurden berichtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten:

Früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder

-krämpfe und Parästhesien wurden berichtet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich:

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-

Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die unter Sepsis

litten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Akutes choliner-

ges Syndrom

Fieber

Asthenie

Häufig:

Ein vorübergehendes, schweres, akutes cholinerges Syndrom wurde

bei 9 % der Patienten in der Monotherapie und bei 1,4 % der mit einer

Kombinationstherapie behandelten Patienten beobachtet. Als

wesentliche Symptome definiert wurden eine früh einsetzende Diarrhö

sowie verschiedene andere Symptomen wie Bauchschmerzen,

Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen,

Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge,

Tränenfluss und erhöhter Speichelfluss, die während oder innerhalb der

ersten 24 Stunden nach der Infusion von Irinotecan Zyo auftraten. Diese

Symptome verschwinden nach Verabreichung von Atropin (siehe

Abschnitt 4.4).

Sehr Häufig:

Fieber ohne Infektion oder begleitende Neutropenie trat bei 12 % der

mit Monotherapie behandelten Patienten und bei 6,2 % der mit der

Kombinationstherapie behandelten Patienten auf.

Häufig:

Reaktionen an

der Einstich-

stelle

Asthenie war bei weniger als 10 % der mit Monotherapie behandelten

Patienten und bei 6,2 % der mit der Kombinationstherapie behandelten

Patienten schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan

konnte nicht klar belegt werden.

Gelegentlich:

Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Leichte allergische Reaktionen wurden berichtet.

Selten:

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen wurden berichtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr Häufig:

Bei Kombinationstherapie: Es wurden vorübergehend erhöhte

Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2) entweder der SGPT, SGOT, der

alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 15 %, 11 %, 11 % bzw.

10 % der Patienten beobachtet, ohne dass progressive

Lebermetastasen vorlagen.

Häufig:

Bei Monotherapie: vorübergehende, leichte bis mittelschwere

Erhöhungen der Serumspiegel der Transaminasen, der alkalischen

Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2 %, 8,1 % bzw. 1,8 % der

Patienten beobachtet, ohne dass progressive Lebermetastasen

vorlagen.

Bei Kombinationstherapie: vorübergehende Grad 3 Bilirubin-

Serumspiegel wurden bei 1 % der Patienten beobachtet

(vorübergehende Grad 4 Bilirubin-Serumspiegel wurden nicht

beobachtet).

Sehr Selten:

Erhöhungen der Amylase und/oder Lipase wurden sehr selten

beobachtet.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch die gleichzeitige

Gabe von Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab

zusätzlich berichteten Nebenwirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z.B.

88 % akneforme Hautausschläge). Für zusätzliche Informationen wird daher auf die

Produktinformation von Cetuximab verwiesen.

Zu Angaben über Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab wird auf die

Produktinformation von Bevacizumab verwiesen.

4.9

Überdosierung

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der

empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise tödlich sein können. Die signifikantesten

Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren schwere Neutropenie und Diarrhö. Ein Antidot für

Irinotecan ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um

eine Dehydration infolge einer Diarrhö zu vermeiden und infektiöse Komplikationen zu behandeln.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel

ATC-Code: L01XX19

Präklinische Daten

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen

antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA Topoisomerase I agiert. In den

meisten Geweben wird Irinotecan durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches

sich in gereinigter Topoisomerase I als aktiver als Irinotecan und für mehrere Tumorzelllinien von

Mäusen und Menschen als zytotoxischer als Irinotecan erwies. Die Hemmung der DNA

Topoisomerase I durch Irinotecan oder SN-38 verursacht Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die

Replikationsgabel der DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Die zytotoxische

Wirkung erwies sich als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.

In vitro wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glykoprotein MDR nicht signifikant erkannt und

zeigten zytotoxische Wirkungen gegen Doxorubicin und Vinblastin-resistente Zelllinien.

Weiterhin besitzt Irinotecan eine breite in vivo Antitumorwirkung gegen Maus-Tumormodelle (P03

Adenokarzinom am Ductus pancreaticus, MA16/C Mamma-Adenokarzinom, C38 und C51-Kolon-

Adenokarzinome) und gegen menschliche Xenotransplantate (Co-4-Kolon-Adenokarzinom, Mx-1

Mamma-Adenokarzinom, ST-15 und SC-16 Gastro-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch aktiv

gegen Tumore, die das P-Glykoprotein MDR exprimieren (Vincristin- und Doxorubicin-resistente

P388 Leukämien).

Neben der Antitumoraktivität ist der bedeutendste pharmakologische Effekt von Irinotecan die

Hemmung der Acetylcholinesterase.

Klinische Daten

Bei Monotherapie:

Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit dem 3-wöchentlichen Dosierungsschema an mehr

als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die auf eine

vorangegangene 5-FU Therapie nicht angesprochen hatten. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde

bei 765 Patienten mit dokumentierter, bei Studieneintritt unter 5-FU fortschreitender Erkrankung,

ermittelt.

Phase III Studien

Irinotecan versus

Best Supportive Care (BSC)

Irinotecan versus

5-FU

Irinotecan

p-Werte

Irinotecan

5-FU

p-Werte

Zahl der Patienten

PFS nach 6 Monaten (%)

33,5

26,7

0,03

Überlebensrate nach 12

Monaten (%)

36,2

13,8

0,0001

44,8

32,4

0,0351

Mittlere

Überlebenszeit

(Monate)

0,0001

10,8

0,0351

PFS = progressionsfreies Überleben; NE = nicht ermittelt

In Phase-II-Studien, durchgeführt an 455 Patienten mit dem 3-wöchentlichen Dosierungsschema,

betrug die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane

Überlebenszeit betrug 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit

einem wöchentlichen Dosierungsregime mit einer Dosierung von 125 mg/m², verabreicht als

intravenöse Infusion über 90 Minuten für vier aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer

zweiwöchigen Behandlungspause, behandelt wurden. In diesen Studien betrug die mediane Zeit

bis zur Progression der Erkrankung im Mittel 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10

Monate. Beim wöchentlichen Dosierungsschema, bei dem 193 Patienten mit einer

Eingangsdosierung von 125 mg/m² KO behandelt wurden, wurde, verglichen mit dem 3-

wöchentlichen Dosierungsschema, ein ähnliches Sicherheitsprofil beobachtet. Die mediane Zeit

bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.

Bei Kombinationstherapie:

Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem

kolorektalem Karzinom, die entweder mit dem 2-wöchentlichen (siehe Abschnitt 4.2) oder dem

wöchentlichen Dosierungsschema behandelt wurden, durchgeführt. Im 2-wöchentlichen Schema

folgt an Tag 1 der Verabreichung von 180 mg/m² Irinotecan einmal alle zwei Wochen eine Infusion

von Folinsäure (200 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und 5-Fluorouracil (400

mg/m² als intravenöse Bolusinjektion, gefolgt von 600 mg/m² als intravenöse Infusion über 22

Stunden). An Tag 2 werden Folinsäure und 5-Fluorouracil in gleicher Dosierung und nach gleichem

Schema verabreicht. Bei dem wöchentlichen Regime folgt der Verabreichung von 80 mg/m²

Irinotecan eine Infusion mit Folinsäure (500 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und

anschließend 5-Fluorouracil (2300 mg/m² als intravenöse Infusion über 24 Stunden) über 6

Wochen.

In der Studie zur Kombinationstherapie mit den beiden oben beschriebenen Regimes wurde die

Wirksamkeit von Irinotecan bei 198 behandelten Patienten ermittelt:

Kombinationsregimen

(n = 198)

Wöchentlich

(n = 50)

Alle

zwei

Wochen

(n = 148)

Irinotecan

+ 5-FU/FS

5-FU/FS

Irinotecan

+ 5-FU/FS

5-FU/FS

Irinotecan

+ 5-FU/FS

5-FU/FS

Responsrate (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p-Werte

< 0,001

0,045

0,005

Mittlere Zeit bis zum

fortschreiten

Erkrankung

(Monate)

p-Werte

<0,001

0,001

Mittlere

Responsdauer

(Monate)

p-Werte

0,043

Mittlere

Respons-

und Stabilitätsdauer

(Monate)

p-Werte

< 0,001

0,003

Mittlere Zeit bis zum

Versagen

Behandlung

(Monate)

p-Werte

0,0014

<0,001

Mittlere

Gesamtüberlebensz

eit (Monate)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p-Werte

p=0,028

p=0,041

* gemäß Analyse der per-Protokoll-Population; 5-FU = 5-Fluorouracil; FS = Folinsäure; NS = nicht

signifikant

Im wöchentlichen Dosierungsschema betrug die Häufigkeit einer schweren Diarrhö 44,4 % bei

Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FS behandelt wurden, und 25,6 % bei

Patienten, die mit 5-FU/FS allein behandelt wurden. Die Häufigkeit einer schweren Neutropenie

(Neutrophile < 500 Zellen/mm

) betrug 5,8 % bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-

FU/FS behandelt wurden, und 2,4 % bei Patienten, die mit 5-FU/FS allein behandelt wurden.

Zusätzlich war die mediane Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance Status

in der Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger als in der 5-FU/FS-Behandlungsgruppe

(p=0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC QLQ-C30 Fragebogens

ermittelt. Der Zeitpunkt bis zur definitiven Verschlechterung trat in den Irinotecan-

Behandlungsgruppen konstant später auf. Die Entwicklung des Allgemeinen

Gesundheitsstatus/der Lebensqualität verlief, obgleich nicht signifikant, in der Irinotecan-

Kombinationsgruppe leicht besser. Dies zeigt, dass die Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination

erreicht werden kann, ohne die Lebensqualität zu beeinträchtigen.

Bei Kombination mit Cetuximab:

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien

untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-expremierendem, metastasiertem

kolorektalem Karzinom, bei denen eine Irinotecan enthaltende zytotoxische Therapie kürzlich

versagt hatte und die einen Karnofsky-Index von mindestens 60 % aufwiesen (bei der Mehrzahl

der Patienten lag jedoch ein Karnofsky-Index von ≥ 80 % vor), die Kombinationstherapie.

EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und

Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab Monotherapie verglichen (111 Patienten).

IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbehandlung bei

138 Patienten untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Studie

PFS (Monate)

OS (Monate)

N (%)

95 % KI

N (%)

Median

Median

Cetuximab + Irinotecan

202-007

(22,9)

17,5

29,1

(55,5)

48,6 -

62,2

IMCL

CP02-

52,2 -

9923

(15,2)

22,3

(60,9)

69,1

10,3

Cetuximab

202-007

(10,8)

18,1

(32,4)

23,9 -

42,0

KI = Konfidenzinterval; DCR = Disease control rate (Patienten mit komplettem Ansprechen,

teilweisem Ansprechen oder stabilem Krankheitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR

= Objective response rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem

Ansprechen); OS = Overall survival time (Gesamtüberlebenszeit); PFS = Progression-free

survival (Progressionsfreies Überleben)

Die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab und Irinotecan war der Monotherapie mit

Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheits-Kontrollrate (DCR) und

des progressionsfreien Überlebens (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine

Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard-Ratio 0,91, p = 0,48).

Bei Kombination mit Bevacizumab:

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde

Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan/5-FU/FS als Erstlinientherapie bei metastasiertem

Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab

zur Kombination Irinotecan/5-FU/FS bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der

Gesamtüberlebenszeit. Der anhand der Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte

in allen vorab festgelegten Patienten-Subgruppen beobachtet werden, einschließlich derer, die

durch Alter, Geschlecht, Performance-Status, Lokalisation des Primärtumors, Anzahl betroffener

Organe und Dauer der metastasierten Erkrankung definiert waren. Es wird auf die Fachinformation

von Bevacizumab verwiesen.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF2107g sind in der folgenden Tabelle

zusammengefasst.

Arm 1

Irinotecan/5-FU/FS/Placebo

Arm 2

Irinotecan/5-FU/FS/Bevacizuma-

Patientenzahl

Gesamtüberlebenszeit

Median (Monate)

15,6

20,3

95 % Konfidenzintervall

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Hazard-Ratio

0,660

p-Wert

0,00004

Progressionsfreie

Überlebenszeit

Median (Monate)

10,6

Hazard-Ratio

0,54

p-Wert

<0,0001

Gesamtansprechrate

Rate (%)

34,8

44,8

95 % Kl

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

p-Wert

0,0036

Responsdauer

Median (Monate)

10,4

Perzentile

25

75

(Monate)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

5 mg/kg alle 2 Wochen;

Im Vergleich zum Kontroll-Arm

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Daten

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich anzutreffenden Toxizitäten (z.B. Neutropenie und

Diarrhö) steht im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Muttersubstanz und Metabolit SN-

38. Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der Intensität der hämatologischen Toxizität

(Abnahme der Leukozyten und Neutrophilen zum Zeitpunkt des Nadir) oder des Schweregrades

der Diarrhö und sowohl der Bioverfügbarkeit von Irinotecan als auch des aktiven Metaboliten SN-

38 bei der Monotherapie beobachtet.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer Phase-I–Studie an 60 Patienten, in der alle drei Wochen 100 bis 750 mg/m² als 30-

minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges

Eliminationsprofil. Der Mittelwert der Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m² und das

Verteilungsvolumen im Steady State (Vd

) 157 l/m². Die mittlere Plasma-Halbwertszeit der ersten

Phase des dreiphasigen Modells betrug 12 Minuten, der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die

terminale Phase zeigte eine Halbwertszeit von 14,2 Stunden. Der aktive Metabolit SN-38 zeigte ein

zweiphasiges Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 13,8 Stunden. Am

Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² betrugen die mittleren

Plasmakonzentrationen von Irinotecan und SN-38 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren AUC-

Werte 34 µg*h/ml bzw. 451 ng*h/ml. Eine große interindividuelle Variabilität pharmakokinetischer

Parameter wurde allgemein bei SN-38 beobachtet.

An 148 Patienten mit kolorektalem Karzinom, die in einer Phase-II-Studie mit unterschiedlichen

Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden, wurden pharmakokinetische Daten

von Irinotecan erhoben. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-Kompartiment-

Modells berechnet wurden, glichen jenen aus Phase-I-Studien. Alle Studien zeigten, dass die

Bioverfügbarkeit von Irinotecan und SN-38 proportional mit der verabreichten Irinotecandosis

ansteigt. Ihr kinetisches Verhalten ist unabhängig von der Anzahl der vorangegangenen Zyklen

und dem Anwendungsschema.

In vitro betrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN-38 etwa 30-68 % bzw. 95 %.

Untersuchungen mit

C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus

zeigten, das mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Irinotecandosis unverändert

ausgeschieden werden, wobei 33 % in den Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und

22 % im Urin gefunden werden.

Auf zwei Abbauwegen werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:

Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird

hauptsächlich durch biliäre und renale Elimination ausgeschieden (weniger als 0,5 % der

Irinotecandosis). Das SN-38-Glucuronid wird wahrscheinlich im Darm anschließend hydrolysiert.

Cytochrom-P450 3A-Enzym abhängiger oxidativer Abbau unter Öffnung des äußeren

Piperidin-Rings, wodurch APC (ein Aminopentansäurederivat) und NPC (ein primäres Aminderivat)

entstehen (siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von

APC, SN-38-Glucuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität. APC

hat keine und NPC nur geringe toxische Aktivität.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5fachen und 3fachen des oberen

Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine

Irinotecandosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren systemischen Bioverfügbarkeit, wie eine

Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Einfach- und Mehrfach-Toxizitätsstudien mit Irinotecan wurden an Mäusen, Ratten und Hunden

durchgeführt. Die wesentlichen toxischen Wirkungen wurden im hämopoetischen und

lymphatischen System gefunden. Bei Hunden wurde über verzögerte einsetzende Diarrhö in

Verbindung mit Atrophie und fokaler Nekrose der Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde

ebenfalls bei Hunden beobachtet. Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig reversibel.

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde in vitro im Chromosomen-Aberrationstest an

CHO-Zellen und in vivo im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch

kein mutagenes Potential.

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² KO

(das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind

91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore festgestellt

worden.

Irinotecan war bei Ratten und Kaninchen teratogen, in Dosen unterhalb der menschlichen,

therapeutischen Dosis. Bei Nachkommen von behandelten Ratten mit äußerlichen Abnormalitäten

zeigte sich eine Abnahme der Fertilität. Dies wurde nicht bei morphologisch normalen

Nachkommen beobachtet. Bei trächtigen Ratten wurde ein verringertes Plazentagewicht und bei

den Nachkommen wurden verminderte fötale Lebensfähigkeit und vermehrte

Verhaltensauffälligkeiten beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (Ph. Eur.)

Milchsäure

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

1ml Irinotecan Zyo enthält 0,9 bis 1,8 mg Natrium.

6.2

Inkompatibilitäten

Irinotecan Zyo ist kompatibel mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung und 5 %iger Glucoselösung.

Dieses Arzneimittel sollte nicht mit anderen Arzneimitteln, außer mit den in Abschnitt 6.6

erwähnten, gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 30 Monate

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen

Infusionslösung nach Herstellung mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung oder 5 %iger Glucoselösung

wurde für 12 Stunden bei 15 bis 25°C und für 48 Stunden unter Lichtschutz bei 2 bis 8°C

nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden.

Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen bis zur

Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht

überschreiten, es sei denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen stattgefunden.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

2 ml, 6 ml und 20 ml Durchstechflaschen aus braunem Glas beinhalten 2 ml, 5 ml und 15 ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Die Durchstechflaschen sind mit einem

Bromobutylgummistopfen verschlossen.

Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 2 ml Lösung.

Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 5 ml Lösung.

Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 15 ml Lösung.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur

Handhabung>

Irinotecan Zyo ist ein zytotoxisches Produkt. Deswegen sollte den bestehenden Richtlinien zur

sicheren Handhabung/Beseitigung von Zytotoxika Folge geleistet werden.

Wie alle antineoplastischen Wirkstoffe muss auch Irinotecan Zyo mit Vorsicht gehandhabt werden.

Das Tragen einer Brille, einer Maske und Handschuhen ist erforderlich. Sollte Irinotecan Zyo mit

der Haut in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Sollte Irinotecan

Zyo mit den Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Zubereitung der Infusionslösung

Irinotecan-hameln-Lösung muss unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden (siehe

Abschnitt 6.3).

Die benötigte Menge Irinotecan Zyo mit einer kalibrierten Spritze unter aseptischen Bedingungen

aus der Durchstechflasche entnehmen und in eine(n) 250 ml Infusionsbeutel/Infusionsflasche

injizieren, die entweder 0,9 %ige Natriumchloridlösung oder 5 %ige Glucoselösung enthält,

Anschließend durch manuelles Drehen gründlich mischen. Wenn in der Durchstechflasche oder

nach Rekonstitution ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das Arzneimittel den üblichen Standards

für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den Krankenhausvorschriften

für zytostatische Wirkstoffe und nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Zyo Pharma Trade GmbH & Co. KG

Brodschrangen 4

20457 Hamburg

Deutschland

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

[...]

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

<{TT/MM/JJJJ}> <{TT Monat JJJJ}>

10.

STAND DER INFORMATION

{MM/JJJJ}

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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