Irinotecan Vipharm 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O
Verfügbar ab:
Vipharm GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Irinotecan hydrochloride 3H 2 O
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O 20.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
63788.00.00

IrinotecanVipharm20mg/ml ENR2163788

Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

IrinotecanVipharm20mg/mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat

ZurAnwendungbeiErwachsenen

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevorSiemitder

AnwendungdiesesArzneimittelsbeginnen.

HebenSiediePackungsbeilageauf.VielleichtmöchtenSiediesespäternochmals

lesen.

WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoderApotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnichtanDritte

weiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiesedieselbenSymptome

habenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSie

Nebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind,

informierenSiebitteIhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1. WasistIrinotecanVipharm20mg/mlundwofürwirdesangewendet?

2. WasmüssenSiebeachten,bevorIhnenIrinotecanVipharm20mg/mlgegebenwird?

3. WieistIrinotecanVipharm20mg/mlanzuwenden?

4. WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5. WieistIrinotecanVipharm20mg/mlaufzubewahren?

6. WeitereInformationen

1. WASISTIRINOTECANVIPHARM20MG/MLUNDWOFÜRWIRDES

ANGEWENDET?

IrinotecangehörtzueinerGruppevonArzneimitteln,diealsZytostatika(Arzneimittelgegen

Krebs)bezeichnetwerden.

IrinotecanwirdzurBehandlungvonfortgeschrittenemDickdarm-oderMastdarmkrebsbei

Erwachsenenangewendet,entwederinKombinationmitanderenArzneimittelnoderallein.

WennSieweitereInformationenzuIhrerErkrankungbenötigen,wendenSiesichbitteanIhren

Arzt.

2. WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONIRINOTECANVIPHARM20

MG/MLBEACHTEN?

IhnenwirdIrinotecanVipharm20mg/mlnichtgegeben

wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenIrinotecanhydrochlorid-Trihydratodereinen

dersonstigenBestandteilevonIrinotecanVipharm20mg/mlsind.

IrinotecanVipharm20mg/ml ENR2163788

wennSieeineandereDarmerkrankunghabenoderfrühereinmaleinenDarmverschluss

hatten.

wennSieschwangersindoderstillenoderschwangerseinkönnten.

wennSieerhöhteBilirubinwerteimBluthaben(mehralsdas3-Fachedesoberen

Normalwerts).

wenndieZahlIhrerBlutzellennichtausgeglichenist

(schwereStörungderKnochenmarkfunktion).

wennSieineinemschlechtenAllgemeinzustandsind

(beurteiltanhandeinerinternationalenRichtgröße).

wennSiedasNaturheilmittelJohanniskrautanwenden

(Hypericumperforatum).

FürzusätzlicheGegenanzeigenvonCetuximaboderBevacizumab,dieinKombinationmit

IrinotecanVipharm20mg/mlangewendetwerdenkönnen,lesenSiebitteauchdie

ProduktinformationenzudiesenArzneimitteln.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonIrinotecanVipharm20mg/mlisterforderlich

DiesesArzneimittelistnurfürErwachsenebestimmt.

BesprechenSieesmitIhremArzt,wenndiesesArzneimittelzurAnwendungbeieinemKind

verschriebenwurde.

BesondereVorsichtistauchbeiälterenPatientenerforderlich.

DaessichbeiIrinotecanVipharm20mg/mlumeinArzneimittelgegenKrebshandelt,wirdes

IhnenineinerspezialisiertenAbteilungundunterAufsichteinesArztes,derinderAnwendung

vonArzneimittelngegenKrebserfahrenist,verabreichtwerden.DasPersonalderAbteilungwird

Ihnenerklären,wasSiewährendundnachderBehandlungbesondersbeachtenmüssen.Diese

GebrauchsinformationkannIhnendabeihelfen,sichdaranzuerinnern.

WennSieIrinotecanVipharm20mg/mlinKombinationmitCetuximaboderBevacizumab

erhalten,stellenSiebittesicher,dassSieauchdieProduktinformationenzudiesenArzneimitteln

lesen.

WährendderVerabreichungvonIrinotecanVipharm20mg/ml(30–90Minuten)undbiszu

24StundennachderVerabreichungkönntenSieeinigederfolgendenSymptome

wahrnehmen:

Durchfall

Schwitzen

Bauchschmerzen

TränendeAugen

Sehstörungen

StarkerSpeichelfluss

DiemedizinischeBezeichnungfürdieseSymptomeist„akutescholinergesSyndrom“,das(mit

Atropin)behandelbarist.FallsSieeinesdieserSymptomehaben,teilenSiediessofortIhrem

Arztmit,dereinenotwendigeBehandlungeinleitenwird.

VomTagnachderBehandlungmitIrinotecanVipharm20mg/mlbiszurnächsten

BehandlungkönnenSieverschiedeneSymptomewahrnehmen,dieschwerwiegendseinkönnen

undeinesofortigeBehandlungsowieeinegenaueÜberwachungerfordern.DieseSymptome

könnensein:

Durchfall

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WennIhrDurchfallmehrals24StundennachderVerabreichungvonIrinotecanVipharm20

mg/mlauftritt(„verzögerteinsetzenderDurchfall“),kanndieserschwerwiegendsein.Dieswird

häufigetwa5TagenachderVerabreichunggesehen.DerDurchfallmusssofortbehandeltund

genauüberwachtwerden.UnmittelbarnachdemerstenflüssigenStuhlgehenSie

folgendermaßenvor:

1. NehmenSiedieDurchfallbehandlung,dieIhrArztIhnengegebenhat,genausoein,wie

er/sieesIhnenerklärthat.DieBehandlungdesDurchfallsdarfohneRücksprachemitIhrem

Arztnichtgeändertwerden.DieempfohleneDurchfallbehandlungistLoperamid(4mgbei

dererstenEinnahmeunddann2mgalle2Stunden,auchnachts).Diesemussfür

wenigstens12StundennachdemletztenflüssigenStuhlfortgesetztwerden.Die

empfohleneDosierungvonLoperamiddarfkeinesfallslängerals48Stundeneingenommen

werden.

2. TrinkenSiesofortgroßeMengenWasserundRehydratationsflüssigkeiten(d.h.Wasser,

Sodawasser,Brausegetränke,BrüheoderoraleRehydratationstherapie).

3. InformierenSiesofortIhrenArzt,derdieBehandlungbetreut,undberichtenihm/ihrvon

demDurchfall.WennSiedenArztnichterreichenkönnen,wendenSiesichandie

Krankenhausabteilung,diedieBehandlungmitIrinotecanVipharm20mg/mlbetreut.Esist

äußerstwichtig,dassdieseKenntnisvonIhremDurchfallhaben.

IndenfolgendenFällenwirdeinKrankenhausaufenthaltzurBehandlungdesDurchfalls

empfohlen:

SiehabensowohlDurchfallalsauchFieber(über38°C).

SiehabenschwerenDurchfall(undErbrechen)mitübermäßigemFlüssigkeitsverlust,der

eineintravenöseFlüssigkeitszufuhrerfordert.

Siehabenauch48StundennachBeginnderDurchfallbehandlungnochDurchfall.

Hinweis!NehmenSiekeinanderesMittelgegenDurchfallalsdas,dasIhnenIhrArztgegeben

hat,sowiedieobenbeschriebenenFlüssigkeitenein.BefolgenSiedieAnweisungenIhresArztes.

WendenSiedieDurchfallbehandlungnichtvorbeugendan,auchwennSiebeivorherigen

Behandlungszyklenan„verzögerteinsetzendemDurchfall“gelittenhaben.

Fieber

WenndieKörpertemperaturaufüber38°Cansteigt,kanndieseinAnzeichenfüreineInfektion

sein,insbesonderewennSieauchDurchfallhaben.WennSieFieberhaben(über38°C),

wendenSiesichsofortanIhrenArztoderdieKrankenhausabteilung,damiteinenotwendige

Behandlungeingeleitetwerdenkann.

ÜbelkeitundErbrechen

WennSieunterÜbelkeitund/oderErbrechenleiden,wendenSiesichsofortanIhrenArztoder

dieKrankenhausabteilung.

Neutropenie

IrinotecankanneineVerminderungderAnzahlbestimmterweißerBlutzellenverursachen,die

einewichtigeRollebeiderBekämpfungvonInfektionenspielen.DieswirdalsNeutropenie

bezeichnet.EineNeutropeniewirdwährendderBehandlungmitIrinotecanhäufiggesehenund

istumkehrbar.IhrArztwirdregelmäßigBlutuntersuchungendurchführen,umdieseweißen

Blutzellenzuüberwachen.EineNeutropenieisternstzunehmenundmusssofortbehandeltund

genauüberwachtwerden.

Atembeschwerden

WendenSiesichsofortanIhrenArzt,wennSieAtembeschwerdenhaben.

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EingeschränkteLeberfunktion

VorBeginnderBehandlungmitIrinotecanundvorjedemnachfolgendenBehandlungszykluswird

IhrArztIhreLeberfunktionkontrollieren(durchBlutuntersuchungen).

EingeschränkteNierenfunktion

DadiesesArzneimittelnichtanPatientenmitNierenproblemengetestetwurde,wendenSiesich

anIhrenArzt,fallsSieNierenproblemehaben.

WennSieeinesodermehrerederaufgeführtenSymptomehaben,nachdemSieausdem

KrankenhausnachHauseentlassenwurden,wendenSiesichsofortanIhrenArztoderdie

Krankenhausabteilung,diedieBehandlungmitIrinotecanVipharm20mg/mlbetreut.

BeiAnwendungvonIrinotecanVipharm20mg/mlmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenodervorkurzemeingenommen/angewendethaben,auchwennessichum

nichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.DiesgiltauchfürpflanzlicheArzneimittel.

Arzneimittel,diebekanntermaßendieWirkungenvonIrinotecanbeeinflussen,sind:

Ketoconazol(zurBehandlungvonPilzinfektionen)

Rifampicin(zurBehandlungvonTuberkulose)

Carbamazepin,PhenobarbitalundPhenytoin(ArzneimittelzurBehandlungvonEpilepsie)

DaspflanzlicheArzneimittelJohanniskraut(Hypericumperforatum)darfnichtwährendder

BehandlungmitIrinotecanundnichtzwischenzweiBehandlungszykleneingenommen

werden,daesdieWirkungvonIrinotecanvermindernkann.

WennSiesicheinerOperationunterziehenmüssen,informierenSiebitteIhrenArztoderden

Anästhesistendarüber,dassSiediesesArzneimittelbekommen,daesdieWirkungeiniger

Arzneimittel,diebeiOperationeneingesetztwerden,verändernkann.

SchwangerschaftundStillzeit

WennSieschwangersind,darfIhnenIrinotecanVipharm20mg/mlnichtverabreichtwerden.

WennSieoderIhrPartnermitIrinotecanVipharm20mg/mlbehandeltwerden,müssenSie

währendderBehandlungundfürmindestensdreiMonatenachAbschlussderBehandlung

vermeiden,schwangerzuwerden.

FallsSiedennochwährenddiesesZeitraumsschwangerwerden,müssenSiesofortIhrenArzt

informieren.

WährendderBehandlungmitIrinotecanVipharm20mg/mldürfenSienichtstillen.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

IneinigenFällenkannIrinotecanVipharm20mg/mlNebenwirkungenverursachen,welchedie

VerkehrstüchtigkeitsowiedieFähigkeitzumUmgangmitWerkzeugenunddasBedienenvon

Maschinenbeeinträchtigenkönnen.WendenSiesichanIhrenArzt,wennSienichtsichersind.

Währendderersten24StundennachVerabreichungvonIrinotecanVipharm20mg/mlkann

IhnenschwindeligseinoderSiekönnenSehstörungenhaben.WennIhnendiespassiert,fahren

SienichtAutooderbenutzenSiekeineWerkzeugeundbedienenSiekeineMaschinen.

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevonIrinotecanVipharm20

mg/ml

IrinotecanVipharm20mg/ml ENR2163788

IrinotecanVipharm20mg/mlenthältSorbitol.WennIhnenbekanntist,dassSieuntereiner

UnverträglichkeitgegeneinigeZuckerarten(z.B.Fruktose-Intoleranz)leiden,wendenSiesichan

IhrenArztoderApotheker,bevorIhnendiesesArzneimittelgegebenwird.

3. WIEISTIRINOTECANVIPHARM20MG/MLANZUWENDEN?

DiesesArzneimittelistnurfürErwachsenebestimmt.

IrinotecanVipharm20mg/mlwirdIhnenübereinenZeitraumvon30bis90MinutenalsInfusion

inIhreVenegegeben.

DieMengeanIrinotecan,dieIhnengegebenwird,hängtvonIhremAlter,IhrerKörpergröße,

IhremGewichtundIhremAllgemeinzustandab.SiehängtauchvonjederanderenBehandlung

ab,dieSievielleichtgegenIhreKrebserkrankungbekommenhaben.

IhrArztwirdIhreKörperoberflächeinQuadratmetern(m²)anhandIhrerGrößeundIhresGewichts

berechnen.

WennSiezuvormit5-Fluorouracilbehandeltwurden,werdenSienormalerweisemit

IrinotecanVipharm20mg/mlalleinbehandelt,miteinerAnfangsdosisvon350mg/m²alle3

Wochen.

WennSiezuvorkeineChemotherapiebekommenhaben,werdenSienormalerweisealle2

Wochen180mg/m²IrinotecanVipharm20mg/mlbekommen,gefolgtvonFolinsäureund

5-Fluorouracil.

WennSieIrinotecanVipharm20mg/mlinKombinationmitCetuximabbekommen,darfIrinotecan

Vipharm20mg/mlnichtfrüheralseineStundenachdemEndederCetuximab-Infusion

verabreichtwerden.FolgenSiebittedemRatIhresArzteshinsichtlichIhrergegenwärtigen

Behandlung.

DieseDosierungenkönnenvonIhremArztinAbhängigkeitvonIhremBefindenund

möglicherweisebeiIhnenauftretendenNebenwirkungenangepasstwerden.

WennSieeinegrößereMengevonIrinotecanVipharm20mg/mlbekommenhaben,alsSie

sollten

WennIhneneinehöhereDosisIrinotecanalserforderlichgegebenwurde,könnendie

auftretendenNebenwirkungenschwerwiegendersein.SiewerdeneinHöchstmaßan

unterstützendenMaßnahmenerhalten,umeinerAustrocknung(Dehydratation)infolgevon

DurchfallvorzubeugenundjeglicheinfektiöseKomplikationzubehandeln.WennSiedenken,

dassIhnenzuvielIrinotecanverabreichtwurde,wendenSiesichanIhrenArzt.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhrenArztoder

Apotheker.

4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannIrinotecanVipharm20mg/mlNebenwirkungenhaben,dieabernicht

beijedemauftretenmüssen.IhrArztwirddieseNebenwirkungenmitIhnenbesprechenund

IhnendieRisikenundVorteileIhrerBehandlungerklären.

EinigeNebenwirkungenmüssensofortbehandeltwerden.Diesesind:

Durchfall

IrinotecanVipharm20mg/ml ENR2163788

EineverringerteAnzahlneutrophilerGranulozyten,einerbestimmtenArtweißerBlutzellen,

dieeinewichtigeRollebeiderBekämpfungvonInfektionenspielen

Fieber

ÜbelkeitundErbrechen

Atembeschwerden(möglichesSymptomeinerschwerenallergischenReaktion)

BittelesenSiedieAnweisungenunter„BesondereVorsichtbeiderAnwendungvon

Irinotecanisterforderlich“sorgfältigdurchundfolgenSieihnen,wenneinederoben

genanntenNebenwirkungenbeiIhnenauftritt.

WeitereNebenwirkungensind:

SehrhäufigeNebenwirkungen(mehrals1Behandeltervon10)

StörungenderBlutbildungeinschließlicheinerunnormalniedrigenAnzahlneutrophiler

Granulozyten(Neutropenie),einerbestimmtenArtweißerBlutzellen,undeiner

VerminderungderHämoglobin-Menge(Blutarmut)

BeiderKombinationsbehandlungThrombozytopenie(VerminderungderAnzahlan

Blutplättchen),dieblaueFlecken,BlutungsneigungundungewöhnlicheBlutungen

verursachenkann

Verzögerteinsetzender,schwererDurchfall

Fieber(beiderMonotherapie)

Infektionen(beiderMonotherapie)

StarkeÜbelkeitundstarkesErbrechen(beiderMonotherapie)

Haarausfall(dasHaarwächstnachAbschlussderBehandlungwiedernach)

BeiderKombinationsbehandlungvorübergehenderundleichterbismäßigerAnstiegder

SerumspiegelderLeberenzyme(wieTransaminasen,alkalischePhosphatase)oderdes

Bilirubins

HäufigeNebenwirkungen(1bis10Behandeltevon100)

Schweres,vorübergehendesakutescholinergesSyndrom,daswährendoderinnerhalbvon

24StundennachderGabevonIrinotecanauftritt:DieHauptsymptomesindfrüh

einsetzenderDurchfallsowieverschiedeneandereSymptomewieBauchschmerzen,rote,

wunde,juckendeodertränendeAugen(Bindehautentzündung),laufendeNase(Rhinitis),

niedrigerBlutdruck,RötungderHautaufgrunderweiterterBlutgefäße(Vasodilatation),

Schwitzen,Schüttelfrost;allgemeinesUnwohlseinundKrankheitsgefühl,Schwindel,

Sehstörungen,VerengungderPupillen,TränenflussundverstärkterSpeichelfluss.

BeiderMonotherapieThrombozytopenie(VerminderungderAnzahlanBlutplättchen),die

blaueFlecken,BlutungsneigungundungewöhnlicheBlutungenverursachenkann

Fieber(beiderKombinationsbehandlung)

Infektionen(beiderKombinationsbehandlung)

InfektionenverbundenmiteinerstarkenVerminderungderAnzahleinigerweißerBlutzellen

(Neutropenie),indreiFällenmittödlichemAusgang

StarkeÜbelkeitundstarkesErbrechen(beiderKombinationsbehandlung)

FieberverbundenmiteinerstarkenVerminderungderAnzahleinigerweißerBlutzellen

(febrileNeutropenie)

Flüssigkeitsverlust(Dehydratation),häufigverbundenmitDurchfallund/oderErbrechen

Verstopfung

Schwächegefühl(Asthenie)

VorübergehenderundleichterbismäßigerAnstiegderKreatininspiegelimBlut

BeiderMonotherapievorübergehenderundleichterbismäßigerAnstiegderSerumspiegel

derLeberenzyme(wieTransaminasen,alkalischePhosphatase)oderdesBilirubins

IrinotecanVipharm20mg/ml ENR2163788

BeiderKombinationsbehandlungvorübergehenderstarkerAnstieg

(Grad3)derSerumspiegeldesBilirubins

GelegentlicheNebenwirkungen(1bis10Behandeltevon1.000)

LeichteallergischeReaktionen–HautausschlageinschließlichgeröteterjuckenderHaut,

Nesselsucht,Bindehautentzündung,Schnupfen

LeichteHautreaktionen

LeichteReaktionenanderInfusionsstelle

Lungenerkrankung,diesichdurchKurzatmigkeit,trockenenHustenundrasselnde

GeräuschebeimEinatmenäußert(interstitielleLungenerkrankung),frühauftretende

BeschwerdenwieAtemprobleme

UnvollständigeodervollständigeBlockadedesDarms(intestinaleObstruktion,Ileus),

BlutungeninMagenundDarm

Darmentzündung,dieBauchschmerzenund/oderDurchfallverursacht(einZustand,derals

pseudomembranöseColitisbekanntist)

Nierenversagen,niedrigerBlutdruckoderHerz-Kreislaufversageninfolgeeineshohen

FlüssigkeitsverlustsaufgrundvonDurchfallund/oderErbrechen,oderbeiPatientenmit

Blutvergiftung(Sepsis)

SelteneNebenwirkungen(1bis10Behandeltevon10.000)

SchwereallergischeReaktionen(anaphylaktische/anaphylaktoideReaktion),einschließlich

SchwellungderHände,Füße,Fußgelenke,desGesichts,derLippen,desMundesoder

Rachen,waszuSchwierigkeitenbeimSchluckenoderextremenAtembeschwerdenführen

kann

Muskelkontraktionenoder-krämpfeundGefühllosigkeit(Parästhesie)

EntzündungdesDickdarmsmitBauchschmerzen(ColitiseinschließlichTyphlitis,

ischämischeundulzerativeColitis)

Darmperforation,Appetitlosigkeit,Bauchschmerzen,Schleimhautentzündung

EntzündungderBauchspeicheldrüseohneodermitSymptomen(hauptsächlich

Bauchschmerzen)

HoherBlutdruckwährendundnachVerabreichungvonIrinotecan

NiedrigerKalium-undNatriumspiegelimBlut,meistinfolgevonDurchfallundErbrechen

SehrselteneNebenwirkungen

VorübergehendeSprachstörungen

ErhöhteSpiegeleinigerVerdauungsenzyme,dieZucker(Amylase)undFett(Lipase)

spalten

EinFalleinerniedrigenZahlanBlutplättchenaufgrundvonAntikörperngegenBlutplättchen

WennSieIrinotecanVipharm20mg/mlinKombinationmitCetuximabbekommen,könneneinige

derNebenwirkungen,diebeiIhnenauftreten,mitdieserKombinationinZusammenhangstehen.

SolcheNebenwirkungenkönneneinenakneartigenAusschlageinschließen.StellenSiebitte

dahersicher,dassSieauchdieProduktinformationenzuCetuximablesen.

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,dienicht

indieserGebrauchsinformationangegebensind.

5. WIEISTIRINOTECANVIPHARM20MG/MLAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

IrinotecanVipharm20mg/ml ENR2163788

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufdemEtikettunddemUmkartonnach„Verw.bis“

angegebenenVerfalldatumnichtmehranwenden.DasVerfalldatumbeziehtsichaufdenletzten

TagdesMonats.

Nichteinfrieren.

DieDurchstechflascheimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

NurzureinmaligenAnwendung.

NachdemdasKonzentratfürdieInfusionverdünntwurde,kanndieLösung

24StundenbeiRaumtemperatur(15°C–25°C)oder48StundenimKühlschrank(2°C–8°C)

aufbewahrtwerden.

SiedürfenIrinotecanVipharm20mg/mlnichtverwenden,wennSieinderDurchstechflasche

odernachdemVerdünneneinenNiederschlagbemerken.

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgtwerden.FragenSieIhren

ApothekerwiedasArzneimittelzuentsorgenist,wennSieesnichtmehrbenötigen.Diese

MaßnahmehilftdieUmweltzuschützen.

6. WEITEREINFORMATIONEN

WasIrinotecanVipharm20mg/mlenthält:

DerWirkstoffistIrinotecanhydrochlorid-Trihydrat.1mldesKonzentratszurHerstellungeiner

Infusionslösungenthält20mgIrinotecanhydrochlorid-Trihydrat,entsprechend17,33mgIrinotecan.

JedeDurchstechflaschemit2mlenthält40mgIrinotecanhydrochlorid-Trihydrat(40mg/2ml).

JedeDurchstechflaschemit5mlenthält100mgIrinotecanhydrochlorid-Trihydrat(100mg/5ml)

JedeDurchstechflaschemit15mlenthält300mgIrinotecanhydrochlorid-Trihydrat(300mg/15ml).

DiesonstigenBestandteilesindSorbitol(E420),Milchsäure,Natriumhydroxidbzw.Salzsäure(36%)

zurAnpassungdespH-Wertsauf3,5,WasserfürInjektionszwecke

Wie IrinotecanVipharm20mg/ml aussiehtundInhaltderPackung:

IrinotecanVipharm20mg/mlistalsKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösunginPackungen

mitje1Durchstechflaschezu2,5und15mlerhältlich.

PharmazeutischerUnternehmer

VipharmGmbH

Donnersbergstraße1

64646Heppenheim

Telefon:06252670950

Telefax:062526709595

Hersteller

KohnePharmaGmbH

Schallbruch1

42781Haan

Telefon: 02129530155

IrinotecanVipharm20mg/ml ENR2163788

Telefax: 0212953010

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztimSeptember2010überarbeitet.

IrinotecanVipharm20mg/ml ENR2163788

Fachinformation

1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

IrinotecanVipharm20mg/mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff

1mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungenthält20mgIrinotecanhydrochlorid-

Trihydrat,entsprechend17,33mgIrinotecan.

JedeDurchstechflaschemit2mlenthält40mgIrinotecanhydrochlorid-Trihydrat(40mg/2ml).

JedeDurchstechflaschemit5mlenthält100mgIrinotecanhydrochlorid-Trihydrat(100mg/5ml).

JedeDurchstechflaschemit15mlenthält300mgIrinotecanhydrochlorid-Trihydrat(300mg/15ml)

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung.

EineklarefarblosebisblassgelbeLösung.

pH-Werteingestelltauf3,5

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

IrinotecanistangezeigtzurBehandlungvonPatientenmitfortgeschrittenemkolorektalenKarzinom:

alsMonotherapiebeiPatienten,dieaufeineVorbehandlungmiteinemetablierten

5-Fluorouracil-haltigenRegimenichtangesprochenhaben,

inKombinationmit5-FluorouracilundFolinsäurebeiPatientenohnevorherigeChemotherapie

einerfortgeschrittenenErkrankung.

InKombinationmitCetuximabistIrinotecanzurBehandlungvonPatientenmitEGFR(epidermal

growthfactorreceptor)-exprimierendemmetastasierendemkolorektalemKarzinomnachVersagen

einerIrinotecanenthaltendenzytotoxischenTherapieangezeigt.

InKombinationmit5-Fluorouracil,FolinsäureundBevacizumabistIrinotecanzurErstlinientherapie

beiPatientenmitmetastasierendemKarzinomdesKolonsoderRektumsangezeigt.

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

NurfürErwachsene.NachdemVerdünnensollIrinotecan-Infusionslösungineineperiphereoder

zentraleVeneinfundiertwerden.

Änderungsanzeigevom15.09.2010 Seite1von21

IrinotecanVipharm20mg/ml ENR2163788

EmpfohleneDosierung

Monotherapie(beivorbehandeltenPatienten):

DieempfohleneDosierungfürIrinotecanbeträgt350mg/m²,verabreichtalsintravenöseInfusion

über30bis90MinutenalledreiWochen

(sieheAbschnitte4.4und6.6).

Kombinationstherapie(beinichtvorbehandeltenPatienten):

DieSicherheitundWirksamkeitvonIrinotecaninKombinationmit5-Fluorouracil(5-FU)und

Folinsäure(FA)wurdeanhanddesfolgendenSchemasbeurteilt(sieheAbschnitt5.1).

Irinotecanplus5-FU/FAimzweiwöchentlichenSchema:

DieempfohleneDosierungfürIrinotecanbeträgt180mg/m²,verabreichteinmalallezweiWochen

alsintravenöseInfusionüber30bis90Minuten,gefolgtvoneinerInfusionmitFolinsäureund

5-Fluorouracil.

ZurDosierungundArtderAnwendungeinerbegleitendenTherapiemitCetuximabwirdaufdie

ProduktinformationdiesesArzneimittelsverwiesen.InderRegelwirddiegleicheIrinotecan-Dosis

angewendet,dieindenletztenZyklendesvorangegangenenIrinotecanenthaltendenRegimes

verabreichtwurde.IrinotecandarfnichtfrüheralseineStundenachEndeder

Cetuximab-Infusionverabreichtwerden.

ZurDosierungundArtderAnwendungvonBevacizumabwirdaufdieFachinformationvon

Bevacizumabverwiesen.

Dosisanpassung

IrinotecandarferstnachangemessenerErholungallerunerwünschtenEreignisseaufGrad0oder

1gemäßNCI-CTC(NationalCancerInstituteCommonToxicityCriteria)undnachvollständigem

AbklingeneinerbehandlungsbedingtenDiarrhöverabreichtwerden.

BeiBeginneinernachfolgendenInfusionstherapiemussdieDosisvonIrinotecanund,falls

zutreffend,dievon5-FluorouracildemschwerstenGradanNebenwirkungenentsprechend

verringertwerden,diebeidervorausgegangenenInfusionbeobachtetwurden.DieBehandlung

mussum

1–2Wochenverschobenwerden,umdieErholungvonbehandlungsbedingtenunerwünschten

Ereignissenzuermöglichen.

BeidenfolgendenNebenwirkungenisteine15–20%igeDosisreduktionvonIrinotecanund/oder,

fallszutreffend,von5-FUvorzunehmen:

hämatologischeToxizität(NeutropenieGrad4,febrileNeutropenie[NeutropenieGrad3–4

undFieberGrad2–4],ThrombozytopenieundLeukopenie[Grad4]).

nichthämatologischeToxizität(Grad3–4).

EmpfehlungenzurDosisanpassungvonCetuximab,wenninKombinationmitIrinotecan

verabreicht,müssenderProduktinformationdiesesArzneimittelsentsprechendbefolgtwerden.

ZurDosisanpassungvonBevacizumab,wenninKombinationmitIrinotecan/5-FU/FAverabreicht,

wirdaufdieFachinformationfürBevacizumabverwiesen.

Änderungsanzeigevom15.09.2010 Seite2von21

IrinotecanVipharm20mg/ml ENR2163788

Behandlungsdauer

DieBehandlungmitIrinotecansolltebiszumAuftreteneinerobjektivenProgressionder

ErkrankungodereinerinakzeptablenToxizitätfortgesetztwerden.

BesonderePatientengruppen

PatientenmiteingeschränkterLeberfunktion

Monotherapie:

BeiPatientenmitWHO-Performance-Status≤2richtetsichdieAnfangsdosisvonIrinotecannach

demBilirubin-SpiegelimBlut(biszumDreifachendesoberenNormalwertes[ULN]).Beidiesen

PatientenmitHyperbilirubinämieundeinerProthrombinzeitvonmehrals50%istdieClearance

vonIrinotecanvermindert(sieheAbschnitt5.2)unddaherdasRisikoeinerHämatotoxizitäterhöht.

DeshalbistbeidieserPatientengruppedaskompletteBlutbildwöchentlichzukontrollieren.

BeiPatientenmiteinemBilirubinwertbiszum1,5-FachendesoberenNormalwertesbeträgt

dieempfohleneIrinotecan-Dosierung350mg/m².

BeiPatientenmiteinemBilirubinwertzwischendem1,5-und3-Fachendesoberen

NormalwertesbeträgtdieempfohleneIrinotecan-Dosierung200mg/m².

PatientenmiteinemBilirubinwertüberdem3-FachendesoberenNormalwertesdürfennicht

mitIrinotecanbehandeltwerden

(sieheAbschnitte4.3und4.4).

EsliegenkeineDatenfürPatientenmiteingeschränkterLeberfunktionvor,diemitIrinotecanin

Kombinationstherapiebehandeltwurden.

PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion

IrinotecanwirdnichtzurAnwendungbeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktionempfohlen,

damitdieserPatientengruppekeineStudiendurchgeführtwurden(sieheAbschnitte4.4und5.2).

ÄlterePatienten

EswurdenkeinespezifischenpharmakokinetischenStudienbeiälterenPatientendurchgeführt.

JedochsolltedieDosisbeidieserPatientengruppeaufgrunddeshäufigerenVorkommens

verminderterbiologischerFunktionensorgfältiggewähltwerden.DiesePatientengruppebedarf

einerintensiverenÜberwachung(sieheAbschnitt4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Chronisch-entzündlicheDarmerkrankungund/oderDarmverschluss

(sieheAbschnitt4.4).

SchwereÜberempfindlichkeitsreaktionengegenIrinotecanhydrochlorid-Trihydratodereinen

dersonstigenBestandteilevonIrinotecanVipharm20mg/ml.

SchwangerschaftundStillzeit(sieheAbschnitte4.4und4.6).

Bilirubinwertüberdem3-FachendesoberenNormalwertes

(sieheAbschnitt4.4).

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SchwereStörungderKnochenmarkfunktion.

WHO-Performance-Status>2.

GleichzeitigeAnwendungvonJohanniskrautpräparaten

(sieheAbschnitt4.5).

ZuzusätzlichenGegenanzeigenvonCetuximaboderBevacizumabwirdaufdie

ProduktinformationendieserArzneimittelverwiesen.

4.4Besondere WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

DieAnwendungvonIrinotecanVipharm20mg/mlistaufmedizinischeEinrichtungenzu

beschränken,dieaufdieVerabreichungvonzytotoxischerChemotherapiespezialisiertsind,und

darfnurunterAufsichteinesArzteserfolgen,derfürdieAnwendungvonChemotherapiegegen

Krebsqualifiziertist.

AngesichtsderArtundderInzidenzvonNebenwirkungensollteIrinotecanindenfolgendenFällen

nurnachAbwägungdeserwartetenNutzensgegenüberdemmöglichenRisikoderTherapie

verordnetwerden:

beiPatientenmiteinemRisikofaktor,insbesonderejenemiteinem

WHO-Performance-Status=2,

indensehrseltenenFällen,indenenesalsunwahrscheinlicherachtetwird,dassdie

PatientendieEmpfehlungenzurBehandlungvonNebenwirkungenbefolgen(Notwendigkeit

einersofortigenundandauerndenantidiarrhoischenBehandlungkombiniertmitgroßer

FlüssigkeitsaufnahmebeiBeginneinerverzögerteinsetzendenDiarrhö).FürdiesePatienten

wirdeinestriktestationäreÜberwachungempfohlen.

WennIrinotecanalsMonotherapieangewendetwird,wirdesimAllgemeinenmitdem

dreiwöchentlichenBehandlungsschemaverordnet.JedochkannbeiPatienten,dieeiner

engmaschigerenVerlaufskontrollebedürfenodereinbesonderesRisikofüreineschwere

Neutropenieaufweisen,daswöchentlicheDosierungsschemainErwägunggezogenwerden(siehe

Abschnitt5.1).

VerzögerteinsetzendeDiarrhö

DiePatientensindüberdasRisikoeinerverzögerteinsetzendenDiarrhöinKenntniszusetzen,die

mehrals24StundennachderVerabreichungvonIrinotecanundzujederZeitvordemnächsten

Zyklusauftretenkann.DiemedianeZeitbiszumAuftretendeserstenflüssigenStuhlswarbeider

Monotherapieder5.TagnacheinerIrinotecan-Infusion.DiePatientensolltenihrenArztschnell

überdasAuftreteninformierenundsofortmiteinerentsprechendenTherapiebeginnen.

ZudenPatientenmiterhöhtemDiarrhö-Risikogehörenjenemitvorangegangener

StrahlenbehandlungdesAbdomens/Beckens,jenemitHyperleukozytosevorBehandlungsbeginn,

jenemiteinemWHO-Performance-Status≥2undFrauen.WirddieDiarrhönichtrichtigbehandelt,

kannsielebensbedrohlichsein,besonderswennderPatientgleichzeitigneutropenischist.

SobaldderersteflüssigeStuhlauftritt,solltederPatientbeginnen,großeMengenelektrolythaltiger

Getränkezutrinken,undeinegeeigneteantidiarrhoischeTherapiemusssoforteingeleitetwerden.

DieseantidiarrhoischeTherapiewirdvonderEinrichtungverordnet,dieIrinotecanverabreichthat.

DiePatientensolltendieverordnetenArzneimitteldirektnachderEntlassungausdem

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Krankenhauserhalten,sodasssiemitderBehandlungderDiarrhöbeginnenkönnensobalddiese

auftritt.AußerdemmüssensiesofortdenbehandelndenArztoderdieEinrichtung,dieIrinotecan

verabreichthat,informieren,sobald/wenneineDiarrhöauftritt.

DiegegenwärtigempfohleneantidiarrhoischeBehandlungbestehtaushohenDosenvon

Loperamid(4mgbeidererstenEinnahmeunddanach2mgalle

2Stunden).DieseBehandlungmussbis12StundennachdemletztenflüssigenStuhlfortgesetzt

unddarfnichtverändertwerden.WegendesRisikoseinesparalytischenIleusdarfLoperamidin

dieserDosierungkeinesfallslängerals

48Stundenununterbrochenverabreichtwerden,jedochauchnichtwenigerals12Stunden.

ZusätzlichzuderantidiarrhoischenBehandlungsollteprophylaktischeinBreitbandantibiotikum

gegebenwerden,wenndieDiarrhömiteinerschwerenNeutropenie(Neutrophilenzahl<500

Zellen/mm³)verbundenist.

ZusätzlichzurBehandlungmitAntibiotikawirdindenfolgendenFälleneinestationäreAufnahme

zurBehandlungderDiarrhöempfohlen:

DiarrhöverbundenmitFieber,

schwereDiarrhö(dieeineintravenöseRehydratationerfordert),

Diarrhö,diemehrals48StundennachdemEinleiteneinerhochdosiertenLoperamid-

Behandlungfortbesteht.

Loperamiddarfnichtprophylaktischgegebenwerden,auchnichtbeiPatienten,beidenenin

vorangegangenenBehandlungszykleneineverzögerteinsetzendeDiarrhöaufgetretenist.

BeiPatientenmitschwererDiarrhöwirdfürdienachfolgendenBehandlungszykleneine

Dosisreduktionempfohlen(sieheAbschnitt4.2).

Hämatologie

Eswirdempfohlen,währendderIrinotecan-BehandlungeinmalwöchentlichdaskompletteBlutbild

zukontrollieren.DiePatientensindüberdasRisikoeinerNeutropenieunddieBedeutungvon

FieberinKenntniszusetzen.

EinefebrileNeutropenie(Körpertemperatur>38°CundNeutrophilenzahl

≤1.000Zellen/mm³)istdringendineinemKrankenhausintravenösmitBreitband-Antibiotikazu

behandeln.

BeiPatienten,beidenenschwerwiegendehämatologischeNebenwirkungenauftraten,wirdfürdie

nachfolgendenVerabreichungeneineDosisreduktionempfohlen(sieheAbschnitt4.2).

BeiPatientenmitschwererDiarrhöbestehteinerhöhtesRisikofürInfektionenundhämatologische

Toxizität.

BeiPatientenmitschwererDiarrhömussdaskompletteBlutbildbestimmtwerden.

PatientenmitverminderterAktivitätderUridindiphosphat-Glukoronosyltransferase(UGT1A1)

SN-38wirddurchUGT1A1entgiftetzuSN-38-Glucuronid.Personenmiteinemangeborenen

MangelanUGT1A1(Crigler-Najjar-SyndromTyp1und2oderPersonen,diehomozygotfürdas

UGT1A1*28-Allelsind[Gilbert-Syndrom])habeneinerhöhtesToxizitätsrisikodurchIrinotecan.Bei

diesenPatientensollteeinegeringereAnfangsdosiserwogenwerden.

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EingeschränkteLeberfunktion

VorBehandlungsbeginnundvorjedemZyklusmüssenLeberfunktionstestsdurchgeführtwerden.

BeiPatientenmitBilirubinwertenzwischendem1,5-und3-FachendesoberenNormalwertesist

aufgrundderAbnahmederIrinotecan-Clearance

(sieheAbschnitt5.2)undfolglicheineserhöhtenhämatotoxischenRisikoseinewöchentliche

KontrolledeskomplettenBlutbildesdurchzuführen.ZuPatientenmiteinemBilirubinwertüberdem

3-FachendesoberenNormalwertessieheAbschnitt4.3.

ÜbelkeitundErbrechen

VorjederBehandlungmitIrinotecanwirdeineprophylaktischeBehandlungmitAntiemetika

empfohlen.ÜbelkeitundErbrechenwurdenhäufigberichtet.PatientenmitErbrechenverbunden

mitverzögerteinsetzenderDiarrhösolltenzurBehandlungsoschnellwiemöglichstationär

aufgenommenwerden.

AkutescholinergesSyndrom

WenneinakutescholinergesSyndromauftritt(definiertalsfrüheinsetzendeDiarrhöund

verschiedeneandereSymptomewieSchwitzen,Bauchkrämpfe,Tränenfluss,Myosisunderhöhter

Speichelfluss)sollte,sofernnichtklinischkontraindiziert,Atropinsulfat(0,25mgsubkutan)

verabreichtwerden

(sieheAbschnitt4.8).VorsichtistgebotenbeiAsthma-Patienten.BeiPatienten,beidenenein

akutesundschwerescholinergesSyndromaufgetretenist,wirdfürnachfolgendeDosenvon

IrinotecandieprophylaktischeAnwendungvonAtropinsulfatempfohlen.

ErkrankungenderAtemwege

WährendderTherapiemitIrinotecantrittgelegentlicheineinterstitielleLungenerkrankungauf,die

sichinFormvonLungeninfiltratendarstellt.EineinterstitielleLungenerkrankungkannletalsein.

Risikofaktoren,diemöglicherweisemitderEntwicklungeinerinterstitiellenLungenerkrankung

verbundensind,schließendieAnwendunglungentoxischerArzneimittel,Strahlenbehandlungund

koloniestimulierendenFaktorenein.PatientenmitRisikofaktorenmüssenvorundwährendeiner

Irinotecan-TherapieengmaschigaufrespiratorischeSymptomeüberwachtwerden.

ÄlterePatienten

AufgrundderbeiälterenPatientengrößerenHäufigkeitverminderterbiologischerFunktionen,

insbesonderederLeberfunktion,solltedieWahlderDosisbeidieserPatientengruppemitVorsicht

erfolgen(sieheAbschnitt4.2).

PatientenmitDarmverschluss

BiszurBeseitigungdesDarmverschlussesdürfendiesePatientennichtmitIrinotecanbehandelt

werden(sieheAbschnitt4.3).

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PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion

IndieserPatientengruppewurdenkeineStudiendurchgeführt

(sieheAbschnitte4.2und5.2).

Sonstiges

DadiesesArzneimittelSorbitolenthält,solltenPatientenmitderseltenenerblichen

FruktoseintoleranzdiesesArzneimittelnichterhalten.

GelegentlicheFällevonNiereninsuffizienz,HypotonieoderKreislaufversagenwurdenbei

Patientenbeobachtet,dieunterEpisodenvonDehydratationverbundenmitDiarrhöund/oder

ErbrechenoderuntereinerSepsislitten.

WährendderBehandlungundfürmindestens3MonatenachAbschlussderBehandlungsind

empfängnisverhütendeMaßnahmenzuergreifen

(sieheAbschnitt4.6).

DiegleichzeitigeVerabreichungvonIrinotecanmiteinemstarkenInhibitor

(z.B.Ketoconazol)oderInduktor(z.B.Rifampicin,Carbamazepin,Phenobarbital,Phenytoin,

Johanniskraut)vonCytochromP4503A4(CYP3A4)kanndenMetabolismusvonIrinotecan

verändernundsolltevermiedenwerden(sieheAbschnitt4.5).

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

EineWechselwirkungzwischenIrinotecanundneuromuskulärblockierendenWirkstoffenkann

nichtausgeschlossenwerden.DaIrinotecanAnticholinesterase-Aktivitätaufweist,kanndie

neuromuskulärblockierendeWirkungvonSuxamethoniumverlängertunddieneuromuskuläre

BlockadevonnichtpolarisierendenArzneimittelnantagonisiertwerden.

VerschiedeneStudienhabengezeigt,dassdiegleichzeitigeVerabreichungvonCYP3A-

induzierendenAntikonvulsiva(z.B.Carbamazepin,Phenobarbital,Phenytoin)zueinerreduzierten

ExpositiongegenüberIrinotecan,SN-38undSN-38-Glucuronidführtunddie

pharmakodynamischeWirkungverringert.DerEinflusssolcherAntikonvulsivazeigtesichineiner

AbnahmederAUCvonSN-38undSN-38-Glucuronidum50%odermehr.NebenderInduktion

vonCytochromP4503A-EnzymenkönnteeineverstärkteGlucuronidierungsowieeineverstärkte

biliäreExkretionbeiderreduziertenExpositiongegenüberIrinotecanundseinenMetaboliteneine

Rollespielen.

EineStudiehatgezeigt,dassdiegleichzeitigeGabevonKetoconazolimVergleichzuralleinigen

GabevonIrinotecanzueinerVerminderungderAUCdesoxidativenHauptmetabolitenAPCum87

%undeinerErhöhungderAUCvonSN-38um109%führte.

VorsichtistbeiPatientengeboten,diegleichzeitigArzneimitteleinnehmen,diebekanntermaßen

dieMetabolisierungvonArzneimittelndurchCYP3A4hemmen(z.B.Ketoconazol)oderinduzieren

(z.B.Rifampicin,Carbamazepin,Phenobarbital,Phenytoin).DiegleichzeitigeVerabreichungvon

IrinotecanmiteinemInhibitor/InduktordiesesStoffwechselwegeskanndenMetabolismusvon

Irinotecanverändernundsolltevermiedenwerden(sieheAbschnitt4.4).

IneinerkleinenpharmakokinetischenStudie(n=5),inder350mg/m²Irinotecangleichzeitigmit

900mgJohanniskraut(Hypericumperforatum)verabreichtwurde,wurdeeineSenkungder

PlasmakonzentrationdesaktivenMetabolitenvonIrinotecan(SN-38)um42%beobachtet.

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JohanniskrautsenktdiePlasmaspiegelvonSN-38.DaherdarfJohanniskrautnichtzusammenmit

Irinotecanverabreichtwerden(sieheAbschnitt4.3).

DiegleichzeitigeVerabreichungvon5-Fluorouracil/FolinsäureineinemKombinationsregime

verändertdiePharmakokinetikvonIrinotecannicht.

EsgibtkeinenHinweisdarauf,dassdasSicherheitsprofilvonIrinotecandurchCetuximaboder

umgekehrtbeeinflusstwird.

IneinerStudiewarendieIrinotecan-KonzentrationenähnlichbeiPatienten,dieIrinotecan/5-FU/FA

alleineoderinKombinationmitBevacizumaberhielten.IneinerUntergruppederPatienten(etwa

30proBehandlungsarm)wurdendieKonzentrationenvonSN-38analysiert,demaktiven

MetabolitenvonIrinotecan.ImVergleichzuIrinotecan/5-FU/FAalleinewarendieKonzentrationen

vonSN-38beiPatienten,dieIrinotecan/5-FU/FAzusammenmitBevacizumaberhielten,im

Durchschnittum33%höher.AufgrundderhohenInter-Patienten-Variabilitätundderbegrenzten

Stichprobeistungewiss,obderbeobachteteAnstiegderPlasmaspiegelvonSN-38auf

Bevacizumabzurückzuführenwar.EinegeringfügigeZunahmederNebenwirkungenDiarrhöund

Leukopenietratauf.BeidenPatienten,dieIrinotecan/5-FU/FAinKombinationmitBevacizumab

erhielten,wurdehäufigerübereineDosisreduktiondesIrinotecanberichtet.

BeiPatienten,beidenensichunterderKombinationBevacizumabundIrinotecaneineschwere

Diarrhö,LeukopenieoderNeutropenieentwickelt,mussdieIrinotecan-Dosis,wieinAbschnitt4.2

beschrieben,angepasstwerden.

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

EsliegenkeineInformationenüberdieAnwendungvonIrinotecanbeiSchwangerenvor.

IrinotecanerwiessichbeiKaninchenundRattenalsembryotoxisch,fetotoxischundteratogen.Aus

diesemGrunddarfIrinotecanwährendderSchwangerschaftnichtangewendetwerden(siehe

Abschnitte4.3und4.4).

FrauenimgebärfähigenAlter

FrauenimgebärfähigenAlterundMännermüssenwährendderBehandlungundfürmindestens3

MonatenachBeendigungderBehandlungeinezuverlässigeMethodezurEmpfängnisverhütung

anwenden.FrauensolltensofortihrenbehandelndenArztinformieren,sollteeszueiner

Schwangerschaftkommen(sieheAbschnitte4.3und4.4).

Stillzeit

BeisäugendenRattenwurde 14 C-IrinotecaninderMilchnachgewiesen.Esistnichtbekannt,ob

IrinotecanindiemenschlicheMuttermilchübergeht.AufgrundmöglicherunerwünschterWirkungen

beimSäuglingmussdasStillenfürdieDauerderIrinotecan-Behandlungunterbrochenwerden

(sieheAbschnitt4.3).

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

PatientensolltenvorderMöglichkeitvonSchwindelgefühloderSehstörungen,dieinnerhalbvon

24StundennachderVerabreichungvonIrinotecanauftretenkönnen,gewarntundangewiesen

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werden,keinFahrzeugzuführenundkeineMaschinenzubedienen,wenndieseSymptome

auftreten.

4.8Nebenwirkungen

DieindiesemAbschnittaufgeführtenNebenwirkungenbeziehensichaufIrinotecan.Esgibtkeinen

Hinweisdarauf,dassdasSicherheitsprofilvonIrinotecandurchCetuximaboderumgekehrt

beeinflusstwird.DiebeiKombinationmitCetuximabzusätzlichberichtetenNebenwirkungen

entsprachendenfürCetuximaberwartetenEffekten(z.B.88%akneformeHautausschläge).

BeachtenSiedaherauchdieProduktinformationvonCetuximab.

ZuAngabenüberNebenwirkungeninKombinationmitBevacizumabinformierenSiesichbittein

derFachinformationvonBevacizumab.

DienachfolgendenNebenwirkungen,diemöglicherweiseoderwahrscheinlichmitder

VerabreichungvonIrinotecanzusammenhängen,stammenvon765Patientenbeieiner

empfohlenenDosisvon350mg/m²alsMonotherapieundvon145Patienten,diemitIrinotecanin

Kombinationmit5-FU/FAallezweiWochenmitderempfohlenenDosierungvon180mg/m²

behandeltwurden.

Diehäufigsten(≥1/10),dosislimitierendenNebenwirkungenvonIrinotecansindverzögert

einsetzendeDiarrhö(mehrals24StundennachVerabreichungauftretend)undErkrankungendes

BluteseinschließlichNeutropenie,AnämieundThrombozytopenie.

HäufigwurdeeinvorübergehendesschweresakutescholinergesSyndrombeobachtet.Die

wesentlichenSymptomewarendefiniertalsfrüheinsetzendeDiarrhöundverschiedeneandere

SymptomewieBauchschmerzen,Konjunktivitis,Rhinitis,Hypotension,Vasodilatation,Schwitzen,

Schüttelfrost,Unwohlsein,Schwindel,Sehstörungen,Myosis,Tränenflussunderhöhter

Speichelfluss,diewährendoderinnerhalbderersten24StundennachderInfusionvonIrinotecan

KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungauftraten.DieseSymptomeverschwindennach

VerabreichungvonAtropin(sieheAbschnitt4.4).

VerzögerteinsetzendeDiarrhö

BeiMonotherapie:

EineschwereDiarrhöwurdebei20%derPatientenbeobachtet,diedieEmpfehlungenzur

BehandlungderDiarrhöbefolgten.VondenauswertbarenZyklenzeigten14%eineschwere

Diarrhö.DiemedianeZeitbiszumEinsetzendeserstenflüssigenStuhlswar5Tagenachder

Irinotecan-Infusion.

BeiKombinationstherapie:

EineschwereDiarrhöwurdebei13,1%derPatientenbeobachtet,diedieEmpfehlungenzur

BehandlungderDiarrhöbefolgten.VondenauswertbarenZyklenzeigten3,9%eineschwere

Diarrhö.

ErkrankungendesBlutes

Neutropenie

Neutropeniewarreversibelundnichtkumulativ.DiemedianeZeitspannebiszumNadirbetrug

sowohlbeiderMono-alsauchbeiderKombinationstherapie8Tage.

BeiMonotherapie:

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EineNeutropeniewurdebei78,7%derPatientenbeobachtetundwarbei

22,6%schwer(Neutrophilenzahl<500Zellen/mm³).VondenauswertbarenZyklenzeigten18%

Neutrophilenzahlen<1.000Zellen/mm³auf,darunter

7,6%mitNeutrophilenzahlen<500Zellen/mm³.

BisTag22wargewöhnlicheinevollständigeErholungerreicht.

FiebermitschwererNeutropeniewurdebei6,2%derPatientenundin1,7%derZyklen

beobachtet.

InfektiöseEpisodentratenbeietwa10,3%derPatienten(2,5%derZyklen)aufundwarenbei

etwa5,3%derPatienten(1,1%derZyklen)mitschwererNeutropenieverbunden,in2Fällenmit

tödlichemAusgang.

BeiKombinationstherapie:

EineNeutropeniewurdebei82,5%derPatientenbeobachtetundwarbei

9,8%schwer(Neutrophilenzahl<500Zellen/mm³).

VondenauswertbarenZyklenzeigten67,3%Neutrophilenzahlen

<1.000Zellen/mm³auf,darunter2,7%mitNeutrophilenzahlen

<500Zellen/mm³.

Innerhalbvon7–8TagenwargewöhnlicheinevollständigeErholungerreicht.

FiebermitschwererNeutropeniewurdebei3,4%derPatientenundin0,9%derZyklen

beobachtet.

InfektiöseEpisodentratenbeietwa2%derPatienten(0,5%derZyklen)aufundwarenbeietwa

2,1%derPatienten(0,5%derZyklen)mitschwererNeutropenieverbunden,ineinemFallmit

tödlichemAusgang.

Anämie

BeiMonotherapie:

ÜberAnämiewurdebeietwa58,7%derPatientenberichtet

(8%mitHämoglobinwerten<8g/dlund0,9%mitHämoglobinwerten

<6,5g/dl).

BeiKombinationstherapie:

ÜberAnämiewurdebeietwa97,2%derPatientenberichtet

(2,1%mitHämoglobinwerten<8g/dl).

Thrombozytopenie

BeiMonotherapie:

EineThrombozytopenie(<100.000Zellen/mm³)wurdebei7,4%derPatientenundin1,8%der

Zyklenbeobachtet(bei0,9%derPatientenundin0,2%derZyklenmitThrombozytenzahlen≤

50.000Zellen/mm³).

FastallePatientenzeigtenbisTag22eineErholung.

BeiKombinationstherapie:

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EineThrombozytopenie(<100.000Zellen/mm³)wurdebei32,6%derPatientenundin21,8%der

Zyklenbeobachtet.EswurdenkeineschwerenThrombozytopenien(<50.000Zellen/mm³)

beobachtet.

NachMarkteinführungwurdeeinFalleinerperipherenThrombozytopeniemit

Thrombozytenantikörpernberichtet.

InderfolgendenTabellesinddieNebenwirkungenunterAngabeder

MedDRA-Häufigkeitenzusammengefasst.InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerdendie

NebenwirkungennachabnehmendemSchweregradangegeben.

Sehrhäufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100bis<1/10

Gelegentlich: ≥1/1.000bis<1/100

Selten: ≥1/10.000bis<1/1.000

Sehrselten: <1/10.000;nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDaten

nichtabschätzbar)

Organsystem

Häufigkeit Nebenwirkungen

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig SchwereverzögerteinsetzendeDiarrhö

StarkeÜbelkeitundstarkesErbrechenbeider

Monotherapie

Häufig StarkeÜbelkeitundstarkesErbrechenbeider

Kombinationstherapie

EpisodenvonDehydratation(verbundenmitDiarrhö

und/oderErbrechen)

ObstipationimZusammenhangmitIrinotecan

und/oderLoperamid

Gelegentlic

PseudomembranöseColitis(einFallwurde

bakteriologischbelegt:Clostridiumdifficile)

Niereninsuffizienz,HypotensionoderHerz-

KreislaufversageninfolgevonDehydratation

verbundenmitDiarrhöund/oderErbrechen

IntestinaleObstruktion,Ileus,gastrointestinale

Blutungen

Selten Colitis,einschließlichTyphlitis,ischämischeund

ulzerativeColitis

IntestinalePerforation

AndereleichteNebenwirkungensindAnorexie,

BauchschmerzenundMukositis.

SymptomatischeoderasymptomatischePankreatitis

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Sehrhäufig Neutropenie(reversibelundnichtkumulativ)

Anämie

ThrombozytopeniebeiderKombinationstherapie

InfektiöseEpisodenbeiderMonotherapie

Häufig FebrileNeutropenie

InfektiöseEpisodenbeiderKombinationstherapie

InfektiöseEpisodenverbundenmitschwerer

Neutropenie,indreiFällenmittödlichemAusgang

ThrombozytopeniebeiderMonotherapie

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Sehrselten EinFallvonperiphererThrombozytopeniemit

Thrombozytenantikörpernwurdeberichtet.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Sehrhäufig Alopezie(reversibel)

Gelegentlic

LeichteHautreaktionen

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Sehrhäufig FieberohneInfektionundohnegleichzeitige

schwereNeutropeniebeiderMonotherapie

Häufig FieberohneInfektionundohnegleichzeitige

schwereNeutropeniebeiderKombinationstherapie

Schweres,vorübergehendesakutescholinerges

Syndrom(alswesentlicheSymptomedefiniert

wurdeneinefrüheinsetzendeDiarrhösowie

verschiedeneandereSymptomewie

Bauchschmerzen,Konjunktivitis,Rhinitis,

Hypotension,Vasodilatation,Schwitzen,

Schüttelfrost,Unwohlsein,Schwindel,

Sehstörungen,Myosis,Tränenflussunderhöhter

Speichelfluss)

Asthenie

Gelegentlic

ReaktionenanderInfusionsstelle

Untersuchungen

Sehrhäufig BeiderKombinationstherapiewurden

vorübergehenderhöhteSerumspiegel(Grad1

und2)vonTransaminasen,alkalischerPhosphatase

oderBilirubinbeobachtet,ohnedassprogressive

Lebermetastasenvorlagen.

Häufig BeiderMonotherapiewurdenvorübergehendleicht

bismäßigerhöhteSerumspiegelvon

Transaminasen,alkalischerPhosphataseoder

Bilirubinbeobachtet,ohnedassprogressive

Lebermetastasenvorlagen.

VorübergehenderhöhteBilirubin-Serumspiegel

(Grad3)beiderKombinationstherapie

VorübergehendleichtbismäßigerhöhteKreatinin-

Serumspiegel

Selten HypokaliämieundHyponatriämie

Sehrselten AnstiegderAmylaseund/oderLipase

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Gelegentlic

InterstitielleLungenerkrankunginFormvon

Lungeninfiltraten

FrüheinsetzendeNebenwirkungenwieDyspnoe

ErkrankungendesImmunsystems

Gelegentlic

LeichteallergischeReaktionen

Selten Anaphylaktische/anaphylaktoideReaktionen

InfektionenundparasitäreErkrankungen

Gelegentlic

Niereninsuffizienz,HypotensionoderHerz-

KreislaufversagenwurdenbeiPatientenbeobachtet,

dieanSepsislitten.

Herzerkrankungen

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Selten HypertensionwährendodernachderInfusion

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Selten FrüheinsetzendeNebenwirkungenwie

Muskelkontraktionenoder–krämpfeund

Parästhesien

ErkrankungendesNervensystems

Sehrselten VorübergehendeSprachstörungen

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Sehrselten Tumorlyse-Syndrom

4.9 Überdosierung

EsgibtBerichtevonÜberdosierungennachDosenvonbiszuetwademZweifachender

empfohlenentherapeutischenDosis,diemöglicherweisetödlichseinkönnen.Diesignifikantesten

Nebenwirkungen,dieberichtetwurden,warenschwereNeutropenieundschwereDiarrhö.Ein

AntidotfürIrinotecanistnichtbekannt.EssolltenmaximalmöglicheunterstützendeMaßnahmen

ergriffenwerden,umeineDehydratationinfolgeeinerDiarrhözuvermeidenundinfektiöse

Komplikationenzubehandeln.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:AndereantineoplastischeMittel,ATC-Code:L01XX19

PräklinischeDaten

IrinotecanisteinhalbsynthetischesDerivatvonCamptothecin.Eshandeltsichumeinen

antineoplastischenWirkstoff,deralsspezifischerInhibitorder

DNA-Topoisomerase-Iagiert.IndenmeistenGewebenwirdIrinotecandurchdieCarboxylesterase

zuSN-38metabolisiert,welchessichingereinigterTopoisomeraseIalsaktiveralsIrinotecanund

fürmehrereTumorzelllinienvonMäusenundMenschenalszytotoxischeralsIrinotecanerwies.Die

HemmungderDNA-Topoisomerase-IdurchIrinotecanoderSN-38verursachtEinzelstrang-DNA-

Läsionen,diedieReplikationsgabelderDNAblockierenundfürdieZytotoxizitätverantwortlich

sind.DiezytotoxischeWirkungerwiessichalszeitabhängigundwarspezifischfürdieS-Phase.

InvitrowurdenIrinotecanundSN-38durchdasP-GlycoproteinMDRnichtsignifikanterkanntund

zeigtenzytotoxischeWirkungengegendoxorubicin-undvinblastinresistenteZelllinien.

WeiterhinbesitztIrinotecaneinebreitein-vivo-AntitumorwirkunggegenMaus-Tumormodelle

(P03-AdenokarzinomamDuctuspancreaticus,MA16/C-Mamma-Adenokarzinom,C38-und

C51-Kolon-Adenokarzinome)undgegenmenschlicheXenotransplantate(Co-4-Kolon-

Adenokarzinom,

Mx-1-Mamma-Adenokarzinom,ST-15-undSC-16-Gastro-Adenokarzinome).Irinotecanistauch

aktivgegenTumoren,diedasP-GlycoproteinMDRexprimieren(vincristin-und

doxorubicinresistenteP388-Leukämien).

NebenderAntitumoraktivitätistderbedeutendstepharmakologischeEffektvonIrinotecandie

HemmungderAcetylcholinesterase.

KlinischeDaten

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Monotherapie

KlinischeStudienderPhasenII/IIIwurdenmitdemdreiwöchentlichenDosierungsschemaanmehr

als980PatientenmitmetastasiertemkolorektalemKrebsdurchgeführt,dieaufeine

vorangegangene5-FU-Therapienichtangesprochenhatten.DieWirksamkeitvonIrinotecanwurde

bei765Patientenmitdokumentierter,beiStudieneintrittunter5-FUfortschreitenderErkrankung

ermittelt.

Phase-III-

Studien Irinotecanversus

„bestsupportivecare“

(BSC) Irinotecanversus

5-Fluorouracil(5-FU)

IrinotecanBSCp-WertIrinotecan5-FUp-Wert

Anzahlder

Patienten 183 90 127 129

Progressionsfrei

e

Überlebensrate

nach6Monaten

33,5 26,7 0,03

Überlebensrate

nach

12Monaten[%] 36,2 13,80,0001 44,8 32,4 0,0351

Mittlere

Überlebenszeit

[Monate] 9,2 6,5 0,0001 10,8 8,5 0,0351

NE=nichtermittelt

InPhase-II-Studien,durchgeführtan455PatientenmitdemdreiwöchentlichenDosierungsschema,

betrugdieprogressionsfreieÜberlebensratenach

6Monaten30%unddiemedianeÜberlebenszeit9Monate.DiemedianeZeitbiszurProgression

betrug18Wochen.

ZusätzlichwurdennichtvergleichendePhase-II-Studienan304Patientendurchgeführt,diemit

einemwöchentlichenDosierungsschemamiteinerDosierungvon125mg/m²,verabreichtals

intravenöseInfusionüber90MinutenfürvieraufeinanderfolgendeWochen,gefolgtvoneiner

zweiwöchigenBehandlungspause,behandeltwurden.IndiesenStudienbetrugdiemedianeZeit

biszurProgression17WochenunddiemedianeÜberlebenszeit

10Monate.BeimwöchentlichenDosierungsschema,beidem193Patientenmiteiner

Anfangsdosierungvon125mg/m²behandeltwurden,wurde,verglichenmitdemdreiwöchentlichen

Dosierungsschema,einähnlichesNebenwirkungsprofilbeobachtet.DiemedianeZeitbiszum

AuftretendeserstenflüssigenStuhlswar11Tage.

Kombinationstherapie

EswurdeeinePhase-III-Studiemit385nichtvorbehandeltenPatientenmitmetastasiertem

kolorektalemKrebsdurchgeführt,diemitdemzweiwöchentlichen(sieheAbschnitt4.2)oderdem

wöchentlichenDosierungsschemabehandeltwurden.

ImzweiwöchentlichenSchemafolgtanTag1derVerabreichungvon

180mg/m²IrinotecaneinmalallezweiWocheneineInfusionvonFolinsäure(200mg/m²als

intravenöseInfusionüber2Stunden)und5-Fluorouracil

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(400mg/m²alsintravenöseBolusinjektion,gefolgtvon600mg/m²alsintravenöseInfusionüber22

Stunden).AnTag2werdenFolinsäureund5-FluorouracilingleicherDosierungundnachgleichem

Schemaverabreicht.BeidemwöchentlichenSchemafolgtderVerabreichungvon80mg/m²

IrinotecaneineInfusionvonFolinsäure(500mg/m²alsintravenöseInfusionüber2Stunden)und

anschließend5-Fluorouracil(2.300mg/m²alsintravenöseInfusionüber24Stunden)über6

Wochen.

InderStudiezurKombinationstherapie,inderdiebeidenobenbeschriebenen

Dosierungsschemataangewendetwurden,wurdedieWirksamkeitvonIrinotecanbei198

behandeltenPatientenermittelt:

Kombinations-

schemata

(n=198) Wöchentliches

Schema

(n=50) 2-wöchentliches

Schema

(n=148)

Irino-

tecan

+5-FU/F

5-FU/FA Irino-

tecan

+5-FU/

5-FU/FA Irino-

tecan

+5-FU

5-FU/FA

Ansprechrate[%] 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*

p-Wert <0,001 0,045 0,005

MittlereZeitbiszum

Fortschreitender

Erkrankung

[Monate] 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7

p-Wert <0,001 NS 0,001

MittlereAnsprechdauer

[Monate] 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5

p-Wert NS 0,043 NS

MittlereAnsprech-und

Stabilisationsdauer

[Monate] 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6

p-Wert <0,001 NS 0,003

MittlereZeitbiszum

VersagenderBehandlung

[Monate] 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0

p-Wert 0,0014 NS <0,001

MittlereÜberlebenszeit

[Monate] 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0

p-Wert 0,028 NS 0,041

*gemäßProtokoll-Population;5-FU=5-Fluorouracil;FA=Folinsäure;NS=nichtsignifikant

ImwöchentlichenDosierungsschemabetrugdieHäufigkeitschwererDiarrhö44,4%beiPatienten,

diemitIrinotecaninKombinationmit5-FU/FAbehandeltwurden,und25,6%beiPatienten,diemit

5-FU/FAalleinbehandeltwurden.DieHäufigkeitschwererNeutropenie(Neutrophilenzahl<500

Zellen/mm³)betrug5,8%beiPatienten,diemitIrinotecaninKombinationmit5-FU/FAbehandelt

wurden,und2,4%beiPatienten,diemit5-FU/FAalleinbehandeltwurden.

ZusätzlichwardiemedianeZeitbiszueinerdefinitivenVerschlechterungdesPerformance-Status

inderIrinotecan-Kombinationsgruppesignifikantlängeralsinder5-FU/FA-Behandlungsgruppe(p

=0,046).

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DieLebensqualitätwurdeindieserPhase-III-StudieanhanddesEORTC-QLQ-C30-Fragebogens

ermittelt.DieZeitbiszurdefinitivenVerschlechterungwarindenIrinotecan-Behandlungsgruppen

konstantlänger.DieEntwicklungdesallgemeinenGesundheitsstatus/derLebensqualitätverlief,

obgleichnichtsignifikant,inderIrinotecan-Kombinationsgruppeleichtbesser.Dieszeigt,dassdie

WirksamkeitvonIrinotecaninKombinationerreichtwerdenkann,ohnedieLebensqualitätzu

beeinträchtigen.

InKombinationmitCetuximab

DieWirksamkeiteinerKombinationvonCetuximabmitIrinotecanwurde

inzweiklinischenStudienuntersucht.Insgesamterhielten356PatientenmitEGFR-

exprimierendem,metastasiertemkolorektalemKarzinom,beideneneineIrinotecanenthaltende

zytotoxischeTherapiekürzlichversagthatteunddieeinenKarnofsky-Indexvonmindestens60%

aufwiesen(beiderMehrzahlderPatientenlagjedocheinKarnofsky-Indexvon≥80%vor),die

Kombinationstherapie.

EMR62202-007:IndieserrandomisiertenStudiewurdedieKombinationvonCetuximabund

Irinotecan(218Patienten)miteinerCetuximab-Monotherapie(111Patienten)verglichen.

IMCLCP02-9923:Indiesereinarmigen,offenenStudiewurdedieKombinationsbehandlungbei

138Patientenuntersucht.

DieWirksamkeitsdatendieserStudiensindinderfolgendenTabellezusammengefasst.

Studie n ORR DCR PFS(Monate) OS(Monate)

n[%] 95%

n[%] 95%

Median 95

%KI Median 95%KI

Cetuximab+Irinotecan

EMR62

202-007 218 50

(22,9) 17,5,

29,1 121

(55,5) 48,6,

62,2 4,1 2,8,

7,6,9,6

IMCL

CP02-992

21

(15,2) 9,7,

22,3 84

(60,9) 52,2,

69,1 2,9 2,6,

7,2,10,3

Cetuximab

EMR62

202-007 111 12

(10,8) 5,7,

18,1 36

(32,4) 23,9,

42,0 1,5 1,4,

5,6,9,1

KI=Konfidenzintervall;DCR=diseasecontrolrate(PatientenmitvollständigemAnsprechen,

teilweisemAnsprechenoderstabilemKrankheitsverlaufübermindestens6Wochen);ORR=

objectiveresponserate(PatientenmitvollständigemAnsprechenoderteilweisemAnsprechen);

OS=overallsurvivaltime(Gesamtüberlebenszeit);PFS=progression-freesurvival

(progressionsfreiesÜberleben)

DieWirksamkeitderKombinationvonCetuximabundIrinotecanwarderMonotherapiemit

CetuximabhinsichtlichderobjektivenAnsprechrate(ORR),derKrankheitskontrollrate(DCR)und

desprogressionsfreienÜberlebens(PFS)überlegen.InderrandomisiertenStudiekonntenkeine

AuswirkungenaufdasGesamtüberlebengezeigtwerden(Hazard-Ratio0,91;p=0,48).

InKombinationmitBevacizumab

Ineinerrandomisierten,doppelblindenklinischenStudiederPhaseIIImitaktiverKontrollewurde

BevacizumabinKombinationmitIrinotecan/5-FU/FAalsErstlinientherapiebeimetastasiertem

Dickdarm-oderMastdarmkrebsuntersucht(StudieAVF2107g).DasHinzufügenvonBevacizumab

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zurKombinationIrinotecan/5-FU/FAbewirkteeinestatistischsignifikanteVerlängerungder

Gesamtüberlebenszeit.DeranhandderGesamtüberlebenszeitbeurteilteklinischeNutzenkonnte

inallenvorabfestgelegtenPatienten-Subgruppenbeobachtetwerden,einschließlichderer,die

durchAlter,Geschlecht,Performance-Status,LokalisationdesPrimärtumors,Anzahlbetroffener

OrganeundDauerdermetastasiertenErkrankungdefiniertwaren.Eswirdaufdie

ZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittelsvonBevacizumabverwiesen.Die

WirksamkeitsergebnissederStudieAVF2107gsindinderfolgendenTabellezusammengefasst.

Arm1

Irinotecan/5-FU/FA/

Placebo Arm2

Irinotecan/5-FU/FA/

Bevacizumab a

Anzahlder

Patienten 411 402

Gesamtüberlebens

-zeit

Median[Monate] 15,6 20,3

95%

Konfidenzintervall 14,29–16,99 18,46–24,18

Hazard-Ratio b 0,660

p-Wert 0,00004

Progressionsfreie

Überlebenszeit

Median[Monate] 6,2 10,6

Hazard-Ratio b 0,54

p-Wert <0,0001

Gesamtansprechra

Rate[%] 34,8 44,8

95%

Konfidenzintervall 30,2–39,6 39,9–49,8

p-Wert 0,0036

Ansprechdauer

Median[Monate] 7,1 10,4

Perzentile25-75

[Monate] 4,7–11,8 6,7–15,0

5mg/kgalle2Wochen; b imVergleichzumKontroll-Arm.

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Pharmakokinetische/pharmakodynamischeDaten

DieIntensitätderbeiIrinotecanhauptsächlichanzutreffendenToxizitäten

(z.B.NeutropenieundDiarrhö)stehtimZusammenhangmitderExposition(AUC)gegenüber

MuttersubstanzundMetabolitSN-38.EswurdensignifikanteKorrelationenzwischender

hämatologischenToxizität(AbnahmederweißenBlutzellenundNeutrophilenzumZeitpunktdes

Nadir)oderdesSchweregradesderDiarrhöundsowohlderAUC-WertevonIrinotecanalsauch

desaktivenMetabolitenSN-38beiderMonotherapiebeobachtet.

5.2PharmakokinetischeEigenschaften

IneinerPhase-I-Studiean60Patienten,inderalle3Wochen100bis

750mg/m²Irinotecanals30-minütigeintravenöseInfusionverabreichtwurden,zeigteIrinotecan

einzwei-oderdreiphasigesEliminationsprofil.DerMittelwertderPlasma-Clearancebetrug15

l/h/m²unddasVerteilungsvolumenimSteadyState(V

)157l/m².DiemittlerePlasma-

HalbwertszeitdererstenPhasedesdreiphasigenModellsbetrug12Minuten,derzweitenPhase

2,5Stunden,unddieterminalePhasezeigteeineHalbwertszeitvon14,2Stunden.SN-38zeigte

einzweiphasigesEliminationsprofilmiteinermittlerenterminalenHalbwertszeitvon13,8Stunden.

AmEndederInfusionderempfohlenenDosisvon

350mg/m²betrugendiemittlerenPlasmahöchstkonzentrationenvonIrinotecanundSN-387,7

µg/mlbzw.56ng/mlunddiemittlerenAUC-Werte34µg∙h/mlbzw.451ng∙h/ml.Einegroße

interindividuelleVariabilitätpharmakokinetischerParameterwurdeallgemeinbeiSN-38

beobachtet.

An148PatientenmitmetastasiertemkolorektalemKarzinom,dieineinerPhase-II-Studiemit

unterschiedlichenSchemataundverschiedenenDosenbehandeltwurden,wurden

pharmakokinetischeDatenvonIrinotecanerhoben.DiepharmakokinetischenParameter,die

mittelseines3-Kompartiment-Modellsberechnetwurden,glichenjenenausPhase-I-Studien.Alle

Studienzeigten,dassdieExpositiongegenüberIrinotecanundSN-38proportionalmitder

verabreichtenIrinotecan-Dosisansteigt.IhrkinetischesVerhaltenistunabhängigvonderAnzahl

dervorangegangenenZyklenunddemAnwendungsschema.

InvitrobetrugdiePlasmaproteinbindungfürIrinotecanundSN-38etwa65%bzw.95%.

Untersuchungenmit 14 C-markierterSubstanzzurMengenbilanzierungundzumMetabolismus

zeigten,dassmehrals50%einerintravenösverabreichtenIrinotecan-Dosisunverändert

ausgeschiedenwerden,wobei33%indenFaeces,hauptsächlichausderGallestammend,und

22%imUringefundenwerden.

ÜberzweiAbbauwegewerdenjeweils12%einerDosismetabolisiert:

HydrolysedurcheineCarboxylesteraseindenaktivenMetabolitenSN-38.SN-38wird

hauptsächlichdurchGlucuronidierungundweiterdurchbiliäreundrenaleElimination

ausgeschieden(wenigerals0,5%derIrinotecan-Dosis).DasSN38-Glucuronidwird

wahrscheinlichimDarmanschließendhydrolysiert.

VonCytochromP4503AabhängigeOxidationmitÖffnungdesäußerenPiperidin-Rings,

wodurchAPC(einAminopentansäuresäurederivat)undNPC(einprimäresAminderivat)

entstehen(sieheAbschnitt4.5).

UnverändertesIrinotecanistdiehauptsächlichimPlasmavorliegendeVerbindung,gefolgtvon

APC,SN-38-GlucuronidundSN38.NurSN-38besitzteinesignifikantezytotoxischeAktivität.

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BeiPatientenmiteinerBilirubinämiezwischendem1,5-und3-FachendesoberenNormalwertes

istdieIrinotecan-Clearanceumca.40%reduziert.BeidiesenPatientenführteineIrinotecan-

Dosisvon200mg/m²zueinervergleichbarenExposition,wieeineDosisvon350mg/m²bei

KrebspatientenmitnormalenLeberparametern.

5.3PräklinischeDatenzurSicherheit

DieMutagenitätvonIrinotecanundSN-38wurdeinvitroimChromosomen-Aberrationstestan

CHO-ZellenundinvivoimMikronukleustestanMäusengezeigt.ImAmes-Testzeigtesichjedoch

keinmutagenesPotenzial.

BeiRatten,dieeinmalwöchentlichüber13WochenmiteinerMaximaldosisvon150mg/m²(dasist

wenigeralsdieHälftederfürdenMenschenempfohlenenDosis)behandeltwurden,sind91

WochennachBeendigungderBehandlungkeinebehandlungsbedingtenTumorenfestgestellt

worden.

Einfach-undMehrfachdosis-ToxizitätsstudienmitIrinotecanwurdenanMäusen,Rattenund

Hundendurchgeführt.DiewesentlichentoxischenWirkungenwurdenimhämopoetischenund

lymphatischenSystemgefunden.BeiHundenwurdeüberverzögerteinsetzendeDiarrhöin

VerbindungmitAtrophieundfokalerNekrosederDarmschleimhautberichtet.Alopeziewurde

ebenfallsbeiHundenbeobachtet.DieIntensitätdieserWirkungenwardosisabhängigund

reversibel.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Sorbitol( E420 ),Milchsäure,Natriumhydroxidbzw.Salzsäure(36%)(zurEinstellungdespH-Wertes

auf3,5),WasserfürInjektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

DasArzneimitteldarf,außermitdenunterAbschnitt6.6aufgeführten,nichtmitanderen

Arzneimittelngemischtwerden.

6.3 DauerderHaltbarkeit

2Jahre

VerdünntesArzneimittel(Infusionslösung)

NachdemVerdünnenmit0,9%igerNatriumchlorid-Lösungoder5%igerGlukoselösungistdie

Infusionslösungphysikalischundchemischbiszu

24StundenbeiRaumtemperatur(etwa25°C)stabiloder

48StundenbeiKühltemperaturen(etwa2°C–8°C).

AusmikrobiologischerSichtsolltedieInfusionslösungsofortnachVerdünnenverwendetwerden.

WenndiegebrauchsfertigeZubereitungnichtsofortverwendetwird,liegenin-useLagerungszeiten

undBedingungenvorderAnwendunginderVerantwortlichkeitdesAnwenders,dienormalerweise

24StundenbeiRaumtemperaturoder48Stundenbei2°C–8°Cnichtüberschreitensollten,es

seidenn,dieZubereitungerfolgteunterkontrolliertenundvalidiertenaseptischenBedingungen.

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6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

Nichteinfrieren.

DieDurchstechflascheimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

LagerungsbedingungendesverdünntenArzneimittelssieheAbschnitt6.3.

6.5 ArtundInhaltderBehältnisse

IrinotecanVipharm20mg/ml:

EineDurchstechflascheausbraunemGlaszu2,5oder15mlmitGummistopfenundFlip-off

Aluminiumkappe.

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

WieandereantineoplastischeWirkstoffemussauchIrinotecanmitVorsichtzubereitetund

gehandhabtwerden.DasTrageneinerBrille,einerMaskeundvonHandschuhenisterforderlich.

SollteIrinotecanKonzentratzuHerstellungeinerInfusionslösungoderdiezubereitete

InfusionslösungmitderHautinKontaktkommen,sofortgründlichmitWasserundSeife

abwaschen.SollteIrinotecanKonzentratzuHerstellungeinerInfusionslösungoderdiezubereitete

InfusionslösungmitdenSchleimhäuteninKontaktkommen,sofortgründlichmitWasser

abwaschen.

ZubereitungderInfusionslösung

WiebeiallenArzneimittelnzuInjektionszwecken,mussdieIrinotecan-Infusionslösungunter

aseptischenBedingungenzubereitetwerden(sieheAbschnitt6.3).

WenninderDurchstechflascheodernachVerdünneneinNiederschlagzusehenist,solltedas

ArzneimittelentsprechenddenüblichenStandardsfürzytotoxischeWirkstoffeentsorgtwerden.

DiebenötigteMengeIrinotecanKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungmiteiner

kalibriertenSpritzeunteraseptischenBedingungenausderDurchstechflascheentnehmenundin

eine(n)250-ml-Infusionsbeutel/Infusionsflascheinjizieren,dieentweder0,9%ige

Natriumchloridlösungoder5%igeGlukoselösungenthält.DieInfusionslösunganschließenddurch

manuellesDrehengründlichmischen.

Beseitigung

AlleMaterialien,diezumVerdünnenundzurVerabreichungverwendetwurden,sollten

entsprechenddenkrankenhausüblichenStandardverfahrenfürzytotoxischeWirkstoffeentsorgt

werden.

NurzumeinmaligenGebrauch.

7. INHABERDERZULASSUNG

VipharmGmbH

Donnersbergstraße1

64646Heppenheim

Telefon:06252670950

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IrinotecanVipharm20mg/ml ENR2163788

Telefax:062526709595

8.ZULASSUNGSNUMMER

63788.00.00

9.DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG

16.06.2009

10.STANDDERINFORMATION

September2010

11.VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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