Irinotecan PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

23-03-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

23-03-2018

Wirkstoff:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O
Verfügbar ab:
Bhardwaj GmbH (8166059)
ATC-Code:
L01XX19
INN (Internationale Bezeichnung):
Irinotecan hydrochloride 3H 2 O
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O (28859) 20 Milligramm
Verabreichungsweg:
intravenöse Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2200468.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-03-21

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Irinotecan PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Irinotecanhydrochlorid 3 H

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme/

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Irinotecan PhaRes und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan PhaRes beachten?

Wie ist Irinotecan PhaRes anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Irinotecan PhaRes aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Irinotecan PhaRes und wofür wird es angewendet?

Irinotecan PhaRes ist ein Zytostatikum (Krebsmittel).

Irinotecan PhaRes wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm- /Mastdarmkrebs angewendet,

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten ohne

vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung,

als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem 5-

Fluorouracil enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.

In Kombination mit Cetuximab wird Irinotecan PhaRes bei erwachsenen Patienten mit EGFR

(epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-exprimierendem, metastasierten Dickdarm-/Mastdarmkrebs

mit KRAS-Wildtyp angewendet, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf

eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen.

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird Irinotecan PhaRes als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinotecan PhaRes als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan PhaRes beachten?

Gegenanzeigen sind Krankheiten oder Umstände, bei denen bestimmte Arzneimittel nicht oder nur

nach sorgfältiger Prüfung durch den Arzt angewendet werden dürfen, da hier im Allgemeinen der zu

erwartende Nutzen in keinem günstigen Verhältnis zu einem möglichen Schaden steht. Damit der

Arzt sorgfältig prüfen kann, ob Gegenanzeigen bestehen, muss er über Vorerkrankungen,

Begleiterkrankungen, eine gleichzeitige andere Behandlung sowie über Ihre besonderen

Lebensumstände und Gewohnheiten unterrichtet werden. Gegenanzeigen können auch erst nach

Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel auftreten oder bekannt werden. Auch in solchen

Fällen sollten Sie Ihren Arzt informieren.

Irinotecan PhaRes darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Irinotecanhydrochlorid 3 H

O oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

bei Patienten mit chronischen entzündlichen Darmerkrankung oder Darmverschluss.

wenn Sie stillen.

bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten (über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes) im

Blut (Bilirubin ist ein Leberwert).

bei Patienten mit schwerer Störung der Knochenmarkfunktion.

bei Patienten mit WHO-Performance-Status > 2 (Richtgröße der Weltgesundheitsorganisation

zur Beurteilung des Zustandes eines Patienten).

bei gleichzeitiger Anwendung von Johanniskrautpräparaten (s. auch unter „Wechselwirkungen

mit anderen Mitteln“).

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie sich

bitte in den Produktinformationen dieser Arzneimittel.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Während der ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Irinotecan PhaRes

Eine Reihe von Symptomen kann während oder unmittelbar nach einer Infusion auftreten. Dazu

gehören Schwitzen, Bauchkrämpfe, tränende Augen, Sehstörungen, übermäßiger Speichelfluss und

frühzeitiger Durchfall. Diese Nebenwirkungen werden als „akutes cholinerges Syndrom“ bezeichnet.

Durch eine geeignete Behandlung können solche Symptome rasch unter Kontrolle gebracht werden.

Bitte informieren Sie Ihren behandelnden Arzt unverzüglich beim Auftreten dieser Symptome.

Vom 2. Tag nach der Verabreichung von Irinotecan PhaRes bis zum nächsten Behandlungszyklus

Durchfall, der in einem Zeitraum 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan PhaRes oder

später auftritt, und Neutropenie (eine Verringerung bestimmter weißer Blutkörperchen) können ernste

Folgen haben und müssen daher unverzüglich behandelt und überwacht werden.

DURCHFALL

Wenn Durchfall 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan PhaRes beginnt oder später

auftritt, muss beim ersten flüssigen Stuhl sofort wie folgt vorhergegangen werden:

Nehmen Sie sofort das von Ihrem Arzt, der Sie mit Irinotecan PhaRes behandelt hat, verordnete

Mittel gegen Durchfall (Antidiarrhoikum) ein. Unter keinen Umständen darf von den

Anweisungen abgewichen werden. Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, muss die

Behandlung sofort unter Einhaltung der ärztlich verordneten Dosierung begonnen werden. Die

Einnahme des Mittels gegen den Durchfall sollte für mindestens 12 Stunden durchgeführt

werden, keinesfalls jedoch länger als 48 Stunden.

Trinken Sie große Mengen Wasser sowie salzhaltige Getränke wie Sodawasser,

kohlensäurehaltige Getränke oder Brühe.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, der Irinotecan PhaRes verabreicht hat, oder, in dessen

Abwesenheit, die Abteilung, in der die Infusion erfolgte.

Nehmen Sie das Mittel gegen den Durchfall nicht vorbeugend ein, auch wenn es bei Ihnen bei

einer früheren Behandlung mit Irinotecan PhaRes zu einem verzögerten Durchfall kam.

Sollte trotz der in den Punkten 1 bis 3 (siehe oben) beschriebenen Maßnahmen der Durchfall

innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der antidiarrhoischen Behandlung nicht beseitigt sein,

ist sofort der behandelnde Arzt zu informieren.

Wird der Durchfall von Übelkeit, Erbrechen und/oder Fieber begleitet, ist sofort der

behandelnde Arzt zu informieren.

NEUTROPENIE

(Verringerung der Zahl bestimmter weißer Blutkörperchen)

Neutropenie ist eine Erkrankung der weißen Blutkörperchen, die bei der Bekämpfung von Infektionen

eine wichtige Rolle spielen. Neutropenie tritt häufig nach der Verabreichung von Irinotecan PhaRes

auf. Deshalb sollte während der Behandlung eine regelmäßige Blutkontrolle (wöchentlich) erfolgen.

Diese Blutkontrolle kann auch von Ihrem Hausarzt durchgeführt werden. Die Ergebnisse dieser

Blutuntersuchungen müssen dem Arzt, der die Behandlung durchgeführt hat, übermittelt werden.

JEDER HINWEIS AUF FIEBER (

Körpertemperatur über 38 °C)

kann das Anzeichen einer Infektion sein, besonders wenn gleichzeitig Durchfall auftritt, und bedarf

der sofortigen entsprechenden Behandlung.

Deshalb ist beim

AUFTRETEN VON FIEBER

(Körpertemperatur über 38 °C)

SOFORT DER

ARZT ZU INFORMIEREN, DER IRINOTECAN PHARES VERORDNET HAT, ODER

WENN SIE IHN NICHT ERREICHEN KÖNNEN, DIE KRANKENHAUSABTEILUNG

, in der

die Infusion von Irinotecan PhaRes erfolgte, sodass Sie über die richtige Verhaltensweise und

gegebenenfalls die richtige Behandlung unterrichtet werden können.

ÜBELKEIT UND ERBRECHEN

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan PhaRes wird als vorbeugende Maßnahme die Einnahme eines

Mittels gegen Brechreiz empfohlen (Antiemetikum). Treten dennoch Übelkeit und Erbrechen auf, ist

sofort der behandelnde Arzt zu informieren.

ATEMWEGSERKRANKUNGEN

Bei Behandlung mit Irinotecan PhaRes treten gelegentlich Lungenerkrankungen (interstitielle

Lungenerkrankung in Form von Lungeninfiltraten) auf, die tödlich enden können. Wenn Sie bereits

mit Wachstumsfaktoren oder anderen Arzneimitteln behandelt werden, die die Lunge schädigen

können bzw. bei Ihnen eine Strahlenbehandlung durchgeführt wird, wird Ihre Lungenfunktion vor und

während der Behandlung mit Irinotecan PhaRes sorgfältig überwacht werden.

HERZERKRANKUNGEN

Wenn Sie an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen leiden oder

zuvor eine zellschädigende (zytotoxische) Chemotherapie erhalten haben, sollten Sie sorgfältig

überwacht werden. Außerdem sollten Maßnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren

Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie) so gut wie möglich zu verringern.

EFFEKTE VON IMMUNSUPRESSIVA/ERHÖHTE ANFÄLLIGKEIT FÜR

INFEKTIONEN

Wenn Ihr Immunsystem durch chemotherapeutische Arzneimittel einschließlich Irinotecan

unterdrückt wird, kann die Anwendung von bestimmten Impfstoffen (Lebend- oder attenuierte

Lebendimpfstoffe) zu schweren oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem

Lebendimpfstoff sollte vermieden werden, wenn Sie Irinotecan erhalten. Abgetötete oder inaktivierte

Impfstoffe können verabreicht werden; allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe

abgeschwächt sein.

Treten nach der Entlassung aus dem Krankenhaus eines oder mehrere der oben beschriebenen

Symptome auf, ist unverzüglich der Arzt zu informieren, der Ihnen Irinotecan PhaRes

verordnet hat, oder wenn Sie ihn nicht erreichen können, die Krankenhausabteilung, in der

Ihnen die Infusion verabreicht wurde, sodass Sie über die richtige Verhaltensweise und

gegebenenfalls die richtige Behandlung unterrichtet werden können.

Anwendung von Irinotecan PhaRes zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan PhaRes und krampflösenden Mitteln (Myotonolytika)

kann nicht ausgeschlossen werden. Daher könnte Irinotecan PhaRes die Wirkung von

Suxamethonium verlängern und die Wirkung von nicht depolarisierenden Arzneimitteln aufheben.

Der Blutplasmaspiegel von Irinotecan PhaRes wird u. a. durch die Aktivität bestimmter Leberenzyme

reguliert. Bei Einnahme/Anwendung anderer Arzneimittel, die die Aktivität dieser Leberenzyme

beeinflussen, kann daher die Wirkung von Irinotecan PhaRes abgeschwächt oder erhöht sein. Bei

folgenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, die Anwendung von Irinotecan PhaRes sollte nicht zur

gleichen Zeit und zwischen den Infusionen erfolgen:

Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin (Antiepileptika, Mittel zur Behandlung von

Krampfanfällen)

Ketoconazol (Antimykotika, Mittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen)

Rifampicin (Antibiotika)

Atazanavir (Mittel gegen Viruserkrankungen/HIV)

Ciclosporin, Tacrolimus (Immunsuppressiva, Mittel zur Hemmung von Abwehrmechanismen nach

Organtransplantationen)

Mittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten

Informieren Sie Ihren behandelnden Arzt oder Ihren Apotheker über jede andere derzeit

bestehende Behandlung, um Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu vermeiden.

Bei Anwendung von Irinotecan PhaRes zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Wechselwirkungen von Irinotecan PhaRes mit Genuss- oder Lebensmitteln sind nicht bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt

oder Apotheker um Rat.

Irinotecan PhaRes darf bei stillenden Patientinnen nicht angewendet werden; bei schwangeren

Patientinnen nur, wenn unbedingt notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen

während und bis zu 1 Monat bzw. 3 Monate nach der Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen

ergreifen. Falls es dennoch zu einer Schwangerschaft kommen sollte, ist umgehend der behandelnde

Arzt zu informieren.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wegen des möglichen Auftretens von Schwindel, Sehstörungen oder allgemeiner Unsicherheit

innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit Irinotecan PhaRes wird empfohlen, kein Fahrzeug

zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Irinotecan PhaRes enthält Sorbitol

Bitte wenden Sie Irinotecan PhaRes erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt an, wenn Ihnen bekannt

ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3.

Wie ist Irinotecan PhaRes anzuwenden?

Monotherapie (bei im Stadium der fortgeschrittenen Erkrankung vorbehandelten Patienten):

Die empfohlene Anfangsdosis von Irinotecan PhaRes beträgt 350 mg/m² Körperoberfläche (KO).

Irinotecan PhaRes sollte als je eine Infusion im Abstand von 3 Wochen angewendet werden. Nach

Ermessen des behandelnden Arztes kann dieser Abstand in ein wöchentliches Therapieschema

umgewandelt werden.

Kombinationstherapie (bei im Stadium der fortgeschrittenen Erkrankung nicht vorbehandelten

Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan PhaRes in Kombination mit 5-Fluorouracil und

Folinsäure wurde mit dem folgenden Therapieschema ermittelt:

Irinotecan PhaRes plus 5-Fluorouracil/Folinsäure alle 2 Wochen.

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan PhaRes beträgt 180 mg/m

Körperoberfläche einmal alle 2

Wochen als intravenöse Infusion, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren Sie

sich bitte in der Produktinformation dieses Arzneimittels.

Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet wie in den letzten

Zyklen des vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes. Irinotecan darf frühestens 1 Stunde nach

Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Produktinformation von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination informieren Sie sich bitte in

der Produktinformation von Capecitabin.

In Abhängigkeit von Ihrem Allgemeinzustand und den beobachteten Nebenwirkungen können diese

Dosierungen vom behandelnden Arzt geändert sowie der Abstand zwischen den Infusionen verlängert

werden.

Art der Anwendung

Die benötigte Menge Irinotecan-20-mg/ml-Lösung mit einer kalibrierten Spritze unter aseptischen

Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in eine(n) 250-ml-Infusionsbeutel/-

Infusionsflasche injizieren, die entweder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung oder Glucose

50 mg/ml (5%) Lösung enthält. Anschließend durch manuelles Schwenken gründlich mischen.

Die Infusionslösung ist in eine periphere oder zentrale Vene zu infundieren. Irinotecan PhaRes sollte

nicht als intravenöser Bolus oder als intravenöse Infusion, die weniger als 30 Minuten oder länger als

90 Minuten dauert, verabreicht werden.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet Ihr behandelnder Arzt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung

von Irinotecan PhaRes zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge Irinotecan PhaRes verabreicht bekommen haben als Sie sollten

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen

therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Ein spezielles Gegenmittel

ist nicht bekannt. Bei Auftreten eines schweren Durchfalls ist umgehend eine ärztliche Behandlung

einzuleiten, um eine Austrocknung des Körpers zu vermeiden und um auftretende Infektionen zu

behandeln.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

- Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

- Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

- Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

- Selten: kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen

- Sehr selten: kann bis zu 1 von 10000 Behandelten betreffen

- Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Arzneimittel können neben den erwünschtem Hauptwirkungen auch unerwünschte Wirkungen, so

genannte Nebenwirkungen, haben. Nebenwirkungen, die im zeitlichen Zusammenhang mit der

Anwendung von Irinotecan PhaRes beobachtet wurden, aber nicht bei jedem Patienten auftreten

müssen, werden im Folgenden genannt.

Die häufigsten (≥ 1/10), dosislimitierenden Nebenwirkungen von Irinotecan PhaRes sind:

Durchfall (z. T. verzögernd einsetzend, bis mehr als 24 Stunden nach der Infusion von Irinotecan

PhaRes

Störungen des Blutsystems wie Verminderung der weißen Blutkörperchen (Neutropenie),

Blutarmut (Anämie) und Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie)

vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom (früh einsetzender Durchfall,

Bauchschmerzen, Bindehautentzündung [Konjunktivitis], Schnupfen [Rhinitis], Absinken des

Blutdrucks [Hypotension], Blutgefäßerweiterung [Vasodilatation], Schwitzen, Schüttelfrost,

Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge, Tränenfluss, erhöhter Speichelfluss)

innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion von Irinotecan PhaRes. Die Symptome

verschwinden nach Verabreichung von Atropin.

MONOTHERAPIE

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig:

Infektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Verminderung der weißen Blutkörperchen (Neutropenie),

Blutarmut (Anämie)

Häufig:

Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie), febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

cholinerges Syndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Durchfall (Diarrhö), Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen

Häufig:

Verstopfung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:

reversibler Haarausfall (Alopezie)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Schleimhautentzündung, Fieber (Pyrexie), Ermüdung (Asthenie)

Untersuchungen

Häufig:

erhöhte Blut-Kreatinin-, Transaminasen- (SGPT und SGOT),

Bilirubin-, Alkalische-Phosphatase-Spiegel im Blut

KOMBINATIONSTHERAPIE

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan.

Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure

Die folgenden Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von

Irinotecan PhaRes zurückzuführen sind, wurden von Patienten berichtet, die alle 2 Wochen mit der

empfohlenen Dosierung von 180 mg/m

Körperoberfläche behandelt wurden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig:

Infektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Verminderung der weißen Blutkörperchen (Neutropenie),

Blutarmut, Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie)

Häufig:

febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

cholinerges Syndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Durchfall (Diarrhö), Erbrechen, Übelkeit

Häufig:

Bauchschmerzen, Verstopfung (Obstipation)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:

reversibler Haarausfall (Alopezie)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Schleimhautentzündung, Kraftlosigkeit (Asthenie)

Häufig

Fieber (Pyrexie)

Untersuchungen

Sehr häufig:

erhöhte Transaminasen- (SGPT und SGOT), Bilirubin-,

Alkalische-Phosphatase-Spiegel im Blut

Kombination mit Cetuximab

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab, oder

umgekehrt, beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten

Nebenwirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneartige

Hautausschläge).

Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte

ausschließlich in der Produktinformation von Cetuximab.

Kombination mit Bevacizumab

Über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Produktinformation von Bevacizumab.

Kombination mit Capecitabin

Unter anderem wurden folgende Nebenwirkungen bei Patienten, die mit einer Irinotecan/Capecitabin-

Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten unter einer

Capecitabin-Monotherapie beobachtet:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade:

Thrombose/Embolie

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade:

Überempfindlichkeitsreaktion,

kardiale Ischämie/Herzinfarkt

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4:

febrile Neutropenie

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin finden Sie in der

Produktinformation von Capecitabin

Kombination mit Bevacizumab und Capecitabin

Unter anderem wurden folgende Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 bei Patienten, die mit

einer Irinotecan/Bevacizumab/Capecitabin-Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder

häufiger als bei Patienten unter einer Capecitabin-Monotherapie beobachtet:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4:

Neutropenie, Thrombose/Embolie,

Hypertonie und kardiale

Ischämie/Herzinfarkt

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab finden Sie in der

jeweiligen Produktinformation von Capecitabin oder Bevacizumab.

Kombination mit Bevacizumab und 5-Fluorouracil/Folinsäure

Bei der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zu einem Bolus Irinotecan/5-Fluorouracil/ Folinsäure ist

Bluthochdruck (Hypertonie) mit Schweregrad 3 die hauptsächliche Nebenwirkung. Zusätzlich gibt es

einen geringen Anstieg der allgemeinen Chemotherapie-Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4

von Durchfall (Diarrhö) und Verminderung der weißen Blutkörperchen (Neutropenie).

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Bevacizumab in Kombination mit 5-

Fluorouracil/ Folinsäure finden Sie in der Produktinformation von Bevacizumab.

ERFAHRUNGEN NACH MARKTEINFÜHRUNG

Die Häufigkeiten der Erfahrungen nach Markteinführung sind nicht bekannt (können aus den

verfügbaren Daten nicht bestimmt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Darmentzündung (pseudomembranöse Kolitis), die als bakteriell bedingt dokumentiert wurde

(Clostridium difficile)

Blutvergiftung (Sepsis)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Blutplättchenmangel (periphere Thrombozytopenie mit Anti-Thrombozyten-Antikörpern)

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktion (Hypersensitivität)

anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Flüssigkeitsmangel (Dehydratation) aufgrund des Durchfalls (Diarrhö) und des Erbrechens

Verminderung des Blutvolumens (Hypovolämie)

Erkrankungen des Nervensystems

Sprachstörungen (generell reversibler Natur, verbunden mit dem cholinergen Syndrom)

Missempfindung (Parästhesie)

Herzerkrankungen

Bluthochdruck (Hypertonie)

Herz-Kreislauf-Versagen

Gefäßerkrankungen

verminderter Blutdruck (Hypotonie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Lungenerkrankung

Atemnot (Dyspnoe)

Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Verstopfung (Obstipation)

Darmverschluss (Ileus)

Erweiterung des Dickdarms (Megakolon)

Blutung im Magen-Darm-Trakt

Darmentzündung (ischämische Kolitis, ulzerative Kolitis)

Blinddarmentzündung (Typhlitis)

erhöhte Werte an Bauchspeicheldrüsenenzymen

Darmdurchbruch (Perforation)

Leber- und Gallenerkrankungen

Fettleber (Steatosis hepatis)

Fettleber-Hepatitis (Steatohepatitis)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautreaktionen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelkontraktionen oder -krämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen

Niereninsuffizienz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Infusionsstelle

Untersuchungen

erhöhte Enzymwerte (Blut-Amylase, Lipase, Transaminasen [z. B. AST und ALT])

Elektrolytmangel (Hypokaliämie; Hyponatriämie) meistens durch Durchfall (Diarrhö) und

Erbrechen

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie

erheblich beeinträchtigt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzeigen . Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Irinotecan PhaRes aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Nicht einfrieren.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Irinotecan PhaRes ist zur Einmalentnahme bestimmt.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung nach Herstellung

mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung oder Glucose 50 mg/ml (5%) Lösung wurde für 6

Stunden bei 15 bis 25°C und für 48 Stunden unter Lichtschutz bei 2 bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden.

Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen bis zur Verwendung

in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, es sei

denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Verwenden Sie Irinotecan PhaRes nicht, wenn die Flüssigkeit getrübt ist oder Partikel beinhaltet oder

der Behälter beschädigt ist.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz

der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Irinotecan PhaRes enthält

Der Wirkstoff ist: Irinotecanhydrochlorid 3 H

1 ml Irinotecan PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält

20 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

O, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Jede 2 ml Durchstechflasche Irinotecan PhaRes enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

Jede 5 ml Durchstechflasche Irinotecan PhaRes enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

Jede 15 ml Durchstechflasche Irinotecan PhaRes enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

Jede 25 ml Durchstechflasche Irinotecan PhaRes enthält 500 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

Die sonstigen Bestandteile sind: Sorbitol, Milchsäure, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser

für Injektionszwecke.

Wie Irinotecan PhaRes aussieht und Inhalt der Packung

Irinotecan PhaRes ist ein hellgelbes, klares Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Irinotecan PhaRes ist in Packunge mit einer braunen Glasdurchstechflasche von 2 ml, 5 ml, 15 ml

oder 25 ml Lösung und in Bündelpackungen von fünf oder zehn dieser Packungen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Bhardwaj GmbH

Grootmoor 180A

22175 Hamburg

Hersteller

Pharma Resources GmbH

Domeierstraße 29/31

31785 Hameln

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im März 2018.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Irinotecan PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Irinotecanhydrochlorid 3 H

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Irinotecan PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg

Irinotecanhydrochlorid 3 H

O, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Das Produkt ist eine blassgelbe und klare Lösung mit einem pH-Wert von 3,5 und einer Osmolalität

von 305 mOsmol/kg.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Irinotecan PhaRes wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs angewendet:

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten ohne vorausgegan-

gene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung

als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem 5-

Fluorouracil enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.

In Kombination mit Cetuximab wird Irinotecan PhaRes bei erwachsenen Patienten mit EGFR (epi-

dermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)- exprimierendem, metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs

mit KRAS-Wildtyp angewendet, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf

eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird Irinotecan PhaRes als Erstli-

nientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinotecan PhaRes als Erstlinien-

therapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Nur für Erwachsene. Irinotecan PhaRes-Infusionslösung soll in die periphere oder zentrale Vene in-

fundiert werden.

Empfohlene Dosierung

Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten)

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan PhaRes beträgt 350 mg/m² Körperoberfläche (KO), verab-

reicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten im Abstand von jeweils 3

Wochen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 6.6).

Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan PhaRes in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folin-

säure wurden mit dem folgenden Regime ermittelt (siehe Abschnitt 5.1):

Irinotecan mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FS) alle 2 Wochen

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan PhaRes beträgt 180 mg/m² Körperoberfläche einmal alle 2

Wochen als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Infusion mit

Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren Sie

sich bitte in der Produktinformation dieses Arzneimittels.

Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet wie in den letzten Zyk-

len des vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes. Irinotecan darf frühestens 1 Stunde nach Ende

der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachin-

formation von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination beachten Sie bitte Abschnitt

5.1 und informieren Sie sich in den entsprechenden Abschnitten der Fachinformation von Capeci-

tabin.

Dosisanpassung

Irinotecan PhaRes sollte nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen Grad 0 oder 1 ge-

mäß NCI-CTC (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria), und nach vollständigem Ab-

klingen einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Bei Beginn eines nachfolgenden Therapiezyklus sollte die Dosis von Irinotecan PhaRes und falls nö-

tig von 5-Fluorouracil, gemäß dem schwersten Grad an Nebenwirkungen, die im vorausgegangenen

Therapiezyklus beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung sollte um 1 bis 2 Wochen

verschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Falls angebracht, sollte für die folgenden Nebenwirkungen eine 15- bis 20%ige Dosisreduktion von

Irinotecan PhaRes und/oder 5-Fluorouracil durchgeführt werden:

Hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 4, fiebrige Neutropenie [Neutropenie Grad

3 bis 4 und Fieber Grad 2 bis 4], Thrombozytopenie und Leukopenie [Grad 4])

Nicht hämatologische Nebenwirkungen (Grad 3 bis 4)

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab in der Kombinationstherapie mit Irinotecan müs-

sen entsprechend der Produktinformation dieses Arzneimittels berücksichtigt werden.

Nach den Angaben in der Fachinformation von Capecitabin wird bei einer Kombination mit Capeci-

tabin bei Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, eine Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin auf

zweimal täglich 800 mg/m

empfohlen. Informieren Sie sich in der Fachinformation von Capecitabin

auch über die dort aufgeführten Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei Kombinationsregimen.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan PhaRes sollte fortgesetzt werden, bis eine objektive Progression der

Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Monotherapie

Bei Patienten mit WHO-Performance Status ≤ 2, richtet sich die Anfangsdosis von Irinotecan PhaRes

nach dem Bilirubinspiegel, sofern dieser das 3-Fache des oberen Normalwertes nicht überschreitet.

Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit von größer 50 % ist die

Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2), wodurch das hämatotoxische Risiko er-

höht ist. Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren.

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes beträgt die

empfohlene Dosis von Irinotecan PhaRes 350 mg/m².

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwer-

tes beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan PhaRes 200 mg/m².

Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes sollten nicht mit

Irinotecan PhaRes behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kombinationstherapie

Es liegen keine Daten für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Patienten mit verminderter Nierenfunktion

Irinotecan PhaRes wird nicht empfohlen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion, da mit dieser

Patientengruppe keine klinischen Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Pharmakokinetik-Studien durchgeführt worden.

Jedoch sollte die Dosierung in dieser Patientengruppe wegen häufigerem Auftreten der Verminderung

biologischer Funktionen sorgfältig angepasst werden. Diese Patientengruppe bedarf einer intensiveren

Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

4.3

Gegenanzeigen

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4)

Bekannte

schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen

gegenüber

Irinotecanhydrochlorid

oder einem der sonstigen Bestandteile von Irinotecan PhaRes

Stillzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes (siehe Abschnitt 4.4)

Schwere Störung der Knochenmarkfunktion

WHO-Performance-Status > 2

Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5)

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie sich

bitte in den Fachinformationen dieser Arzneimittel.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Irinotecan PhaRes sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die

auf den Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht

eines qualifizierten Onkologen erfolgen.

Aufgrund der Art und der Inzidenz des Auftretens von Nebenwirkungen sollte Irinotecan PhaRes in

folgenden Fällen nur nach Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber dem möglichen Risiko der

Therapie angewandt werden:

Bei Patienten mit einem Risikofaktoren, insbesondere bei WHO-Performance-Status = 2.

In seltenen Fällen, in denen eine mangelnde Befolgung der Ratschläge bezüglich des Umgangs

mit unerwünschten Ereignissen (sofortige und andauernde antidiarrhoische Behandlung zusam-

men mit Einnahme großer Flüssigkeitsmengen bei Einsetzen einer verzögerten Diarrhö) abzuse-

hen ist, wird eine strikte stationäre Überwachung des Patienten empfohlen.

Als Monotherapie wird Irinotecan PhaRes in der Regel im Abstand von jeweils 3 Wochen verordnet.

Jedoch kann bei Patienten, die engmaschigerer Kontrollen bedürfen oder die ein besonderes Risiko

für eine schwere Neutropenie aufweisen, ein wöchentliches Therapieregime in Erwägung gezogen

werden (siehe Abschnitt 5).

Verzögert einsetzende Diarrhö

Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert eintretenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden nach

der Verabreichung von Irinotecan PhaRes und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann,

aufmerksam zu machen. Der durchschnittliche Zeitpunkt des Auftretens des ersten flüssigen Stuhl-

gangs war bei der Monotherapie der 5. Tag nach einer Infusion mit Irinotecan PhaRes

.

Beim Auftre-

ten einer Diarrhö sollten die Patienten umgehend ihren Arzt informieren und sofort mit der entspre-

chenden Therapie beginnen.

Zum Patientenkreis mit erhöhtem Diarrhö-Risiko gehören solche mit vorangegangener Strahlenbe-

handlung des Abdomens/Beckens, mit vorhandener Hyperleukozytose, solche mit einem Perfor-

mance-Status von ≥ 2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie lebensbedrohlich

sein, besonders bei gleichzeitig bestehender Neutropenie.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große Mengen Flüssigkeit mit

Elektrolyten zu trinken. Eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden.

Diese antidiarrhoische Therapie wird von der Einrichtung verordnet, die Irinotecan PhaRes verab-

reicht hat. Die Patienten sollten die verordneten Arzneimittel direkt nach der Entlassung aus dem

Krankenhaus erhalten, sodass sie mit der Behandlung der Diarrhö unmittelbar bei deren Auftreten

beginnen können. Außerdem müssen sie sofort den behandelnden Arzt bzw. die Krankenhausabtei-

lung, die Irinotecan PhaRes verabreicht hat, über das Auftreten der Diarrhö informieren.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhoische Behandlung besteht aus hohen Dosen von Loperamid

(4 mg als Startdosis, dann 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung sollte bis 12 Stunden nach Auftre-

ten des letzten flüssigen Stuhls beibehalten und nicht verändert werden. Wegen des Risikos eines

paralytischen Ileus darf Loperamid keinesfalls in dieser Dosierung länger als 48 Stunden ununterbro-

chen verabreicht werden. Die Therapie mit Loperamid sollte nicht weniger als 12 Stunden betragen.

Zusätzlich zu der antidiarrhoischen Behandlung sollte eine prophylaktische Therapie mit Breitbandan-

tibiotika erfolgen, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl ≤ 500 Zel-

len/mm³) auftritt.

Zusätzlich zur Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Behandlung der

Diarrhö empfohlen:

falls Diarrhö in Verbindung mit Fieber auftritt,

beim Auftreten einer schweren Diarrhö (erfordert intravenöse Rehydratation),

falls eine Diarrhö, nach entsprechender Hochdosis-Loperamid-Therapie über 48 Stunden anhält.

Loperamid sollte nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen es in vo-

rangegangenen Behandlungszyklen zu einer verzögerten Diarrhö kam.

Für Patienten mit schwerer Diarrhö wird eine Dosisreduktion bei den nachfolgenden Behandlungs-

zyklen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Blut

In klinischen Studien war bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlung des Beckens/Bauchraums erhalten

hatten, die Häufigkeit einer NCI-CTC-Neutropenie 3. und 4. Grades signifikant höher als bei denen,

die keine solche Bestrahlung erhalten hatten. Patienten mit Ausgangswerten des Bilirubinspiegels von

1,0 mg/dl oder mehr hatten ebenfalls eine signifikant größere Wahrscheinlichkeit, im ersten Zyklus

eine Neutropenie 3. oder 4. Grades zu entwickeln, als solche mit Bilirubinspiegeln unter 1,0 mg/dl.

Es wird empfohlen, während der Irinotecan PhaRes-Behandlung einmal wöchentlich das Differenzi-

alblutbild zu kontrollieren. Die Patienten sollten über das Risiko der Neutropenie und die Bedeutung

von Fieber aufgeklärt werden. Fieberhafte Neutropenie (Körpertemperatur ≥ 38°C und Neutrophile

≤ 1000 Zellen/mm³) ist dringend mit intravenös zu verabreichenden Breitbandantibiotika im Kran-

kenhaus zu behandeln.

Bei Patienten, die an schweren hämatologischen Nebenwirkungen litten, wird bei nachfolgenden The-

rapiezyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko von Infektionen und Hämatotoxizität.

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö sollte das komplette Blutbild kontrolliert werden.

Verminderte Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei

Patienten mit Bilirubinspiegeln zwischen dem 1,5 und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die

Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2), wodurch das hämatotoxische Risiko er-

höht ist. Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren. Irinote-

can PhaRes darf nicht bei Patienten eingesetzt werden, deren Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des

oberen Normalwertes liegen (siehe Abschnitt 4.3).

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan PhaRes wird die prophylaktische Behandlung mit einem Antie-

metikum empfohlen. Über Übelkeit und Erbrechen ist häufig berichtet worden. Patienten mit Erbre-

chen im Zusammenhang mit verzögerter Diarrhö sollten so schnell wie möglich stationär behandelt

werden.

Akutes cholinerges Syndrom

Beim Auftreten eines akuten cholinergen Syndroms (definiert als früh einsetzende Diarrhö und andere

Anzeichen und Symptomen wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Myosis und erhöhter Speichelfluss) sollte,

Atropinsulfat (0,25 mg subkutan), falls klinisch nicht kontraindiziert, verabreicht werden (siehe Ab-

schnitt 4.8).

Diese Symptome können während oder kurz nach Infusion von Irinotecan beobachtet werden, stehen

offenbar im Zusammenhang mit der Anticholinesterase-Aktivität der Irinotecan-Muttersubstanz, und

es ist zu erwarten, dass sie bei höheren Irinotecan-Dosen häufiger auftreten.

Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei Patienten mit akutem schweren cholinergen Syndrom

in der Anamnese wird die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat zusammen mit nachfolgen-

den Dosen von Irinotecan PhaRes empfohlen.

Respiratorische Funktionsstörungen

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form von

Lungeninfiltraten auf. Interstitielle Lungenerkrankungen können letal enden. Risikofaktoren, die mit

der Entstehung von interstitiellen Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht werden können, um-

fassen den Einsatz von lungentoxischen Arzneimitteln, Strahlenbehandlung und koloniestimulieren-

den Faktoren. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während der Irinotecan-Therapie engma-

schig auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Extravasation

Obwohl Irinotecan kein bekannt gewebsnekrotisierendes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um

Extravasation zu vermeiden. Auch die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen für Entzündung überwacht

werden. Sollte Extravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis

empfohlen.

Ältere Patienten

Aufgrund der größeren Häufigkeit eingeschränkter biologischer Funktionen, insbesondere einge-

schränkter Leberfunktion, sollte die Dosierung bei älteren Patienten vorsichtig angepasst werden (sie-

he Abschnitt 4.2).

Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss

Solange der Darmverschluss nicht beseitigt ist, dürfen Patienten nicht mit Irinotecan PhaRes behan-

delt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion

Es wurden Zunahmen des Serumkreatinin oder Blut-Harnstoff-Stickstoffs beobachtet. Es gab Fälle

von akutem Nierenversagen. Zugeschrieben wurden diese Ereignisse im Allgemeinen Komplikatio-

nen bei Infektionen oder einer Dehydration im Zusammenhang mit Übelkeit, Erbrechen oder Durch-

fall. Auch seltene Fälle von Nierenfunktionsstörung aufgrund eines Tumorlyse-Syndroms wurden

berichtet.

Strahlentherapie

Bei Patienten, die zuvor eine Becken/Bauchraum-Bestrahlung erhalten hatten, besteht nach Gabe von

Irinotecan ein erhöhtes Risiko einer Myelosuppression. Die Ärzte sollten Patienten mit vorheriger

ausgedehnter Bestrahlung (z.B. Bestrahlung von >25% des Knochenmarks und innerhalb von 6 Wo-

chen vor Beginn der Behandlung mit Irinotecan) mit Vorsicht behandeln. Bei dieser Population kann

eine Dosisanpassung notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2).

Herzerkrankungen

Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie überwiegend bei Patienten

berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten

oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und Maß-

nahmen sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren (z.B.

Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.

Gefäßerkrankungen

Bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren zusätzlich zur zugrunde liegenden Neoplasie wurde Irino-

tecan selten mit thromboembolischen Ereignissen (Lungenembolie, Venenthrombose und arterielle

Thromboembolie) in Verbindung gebracht.

Effekte von Immunsupressiva/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Anwendung von Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die durch

chemotherapeutische Arzneimittel einschließlich Irinotecan immunsupprimiert sind, kann zu schwe-

ren oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten

vermieden werden, die Irinotecan erhalten. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können verab-

reicht werden, allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.

Sonstiges

Da dieses Arzneimittel Sorbitol enthält, ist es bei erblicher Fruktoseintoleranz ungeeignet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Kreislaufversagen wurden bei Patien-

ten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und/oder Erbrechen, oder an

Sepsis litten.

Während der Behandlung und mindestens 3 Monate lang nach Therapieende sind kontrazeptive Maß-

nahmen zu ergreifen.

Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan und starken Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) oder In-

duktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von CYP3A4

kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und Myotonolytika kann nicht ausgeschlossen werden. Da

Irinotecan Anticholinesterase-Wirkung aufweist, könnten Arzneimittel mit Anticholinesterase-

Wirkung die neuromuskuläre Blockade von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre Blo-

ckierung von nicht depolarisierenden Medikamenten antagonisieren.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-induzierenden

Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) zu einer reduzierten Exposition

gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glukuronid führt und die pharmakodynamische Wirkung

verringert. Der Einfluss solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer Abnahme der AUC von SN-38

und SN-38-Glukuronid um 50 % oder mehr. Zusätzlich zur Induktion von Cytochrom-P450-3A-

Enzymen könnten auch eine verstärkte Glukuronidierung und eine erhöhte biliäre Ausscheidung bei

der verminderten Exposition gegenüber Irinotecan und seinen Metaboliten eine Rolle spielen.

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol zu einer Verringerung

der AUC von APC um 87 % führt und zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 109 %, verglichen

mit einer Gabe von Irinotecan ohne gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen den

Cytochrom-P450-3A4-abhängigen Stoffwechsel von Arzneimitteln hemmen (z.B. Ketoconazol) oder

induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin). Die gleichzeitige An-

wendung von Irinotecan mit einem Inhibitor bzw. Induktor dieses Stoffwechselweges kann den Meta-

bolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m

Irinotecan gleichzeitig mit

900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) angewendet wurde, sank die Plasmakonzentration des

aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 %.

Johanniskraut erniedrigt den Plasmaspiegel von SN-38 und sollte deshalb nicht zusammen mit Irino-

tecan angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Gabe von 5-Fluorouracil/Folinsäure bei einer Kombinationstherapie verändert die

Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Atazanavir-Sulfat. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir-Sulfat, einem CYP3A4- und

UGT1A1-Inhibitor, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven Meta-

boliten von Irinotecan, führen. Behandelnde Ärzte sollten dies bei gleichzeitiger Anwendung dieser

Arzneimittel beachten.

Häufige Interaktionen aller Zytotoxika

Die Anwendung von Antikoagulanzien ist aufgrund erhöhten Risikos thrombotischer Ereignisse bei

Tumorerkrankungen üblich. Wenn Vitamin-K-Antagonisten als Antikoagulanzien angezeigt sind,

wird eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig. Dies ist be-

gründet durch die enge therapeutische Breite der Vitamin-K-Antagonisten, durch die hohe intraindi-

viduelle Variabilität der Blut-Thrombogenität und durch die Möglichkeit der Interaktion zwischen

oralen Antikoagulanzien und Chemotherapeutika gegen Krebs.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Gelbfieber-Impfstoffe: Risiko generalisierter Reaktionen auf die Impfstoffe.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber): Risiko systemischer, möglicher-

weise tödlicher Krankheit (z.B. Infektionen). Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die bereits

wegen ihrer zugrunde liegenden Krankheit immunsupprimiert sind.

Anwendung von inaktivierten Impfstoffen, wenn vorhanden (Poliomyelitis).

Phenytoin: Risiko der Exazerbation von Krampfanfällen, die aus verminderter digestiver

Phenytoin-Absorption resultieren, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel, oder Risiko

einer Toxizitätserhöhung durch erhöhten hepatischen Phenytoin-Metabolismus.

Zu beachtende gleichzeitige Anwendung

Ciclosporin, Tacrolimus: Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphprolife-

ration.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder um-

gekehrt beeinflusst wird.

Wie die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie zeigten, hat Bevacizumab keine signifi-

kante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN38. Jedoch

schließt dies nicht einen Anstieg der Toxizitäten aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften

aus.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu 1 Monat bzw. 3 Monate

nach der Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor.

Irinotecan erwies sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen. Basierend auf den Ergebnissen der

Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan darf daher Irinotecan PhaRes während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden, wenn nicht unbedingt notwendig.

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde C

-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Irino-

tecan in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Folglich besteht ein Nebenwirkungspoten-

zial für gestillte Kinder. Das Stillen soll deshalb für die Dauer der Irinotecan PhaRes-Behandlung

unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecan auf die Fertili-

tät vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecan auf die Fertilität des Nachwuchses doku-

mentiert (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma-

schinen

Die Patienten sollten vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder Sehstörungen gewarnt wer-

den, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan PhaRes auftreten können,

und angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Ma-

schinen zu bedienen.

4.8

Nebenwirkungen

KLINISCHE STUDIEN

Informationen zu Nebenwirkungen entstammen in hohem Maße Studien bei metastasiertem Kolon-

karzinom; die Häufigkeiten sind unten angegeben. Es ist davon auszugehen, dass die Nebenwirkun-

gen bei anderen Indikationen ähnlich denen bei Kolonkarzinom sind.

Die häufigsten (≥1/10) dosislimitierenden Nebenwirkungen von Irinotecan sind verzögert einsetzende

Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) und Störungen des Blutsystems, einschließlich

Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.

Neutropenie ist ein dosislimitierender toxischer Effekt. Neutropenie war reversibel und nicht kumula-

tiv; die mediane Dauer bis zum Nadir betrug 8 Tage, egal ob bei Anwendung als Monotherapie oder

als Kombinationstherapie.

Sehr häufig wurde ein schweres transientes akutes cholinergisches Syndrom beobachtet.

Die hauptsächlichen Symptome wurden definiert als frühe Diarrhö und verschiedene andere Sympto-

me wie Abdominalschmerz, Schwitzen, Myosis und vermehrter Speichelfluss, die während der Infu-

sion von Irinotecan oder innerhalb der ersten 24 Stunden danach auftraten. Diese Symptome ver-

schwinden nach Gabe von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).

MONOTHERAPIE

Die folgenden Nebenwirkungen, für die ein möglicher oder wahrscheinlicher Zusammenhang mit der

Gabe von Irinotecan gesehen wird, wurden von 765 Patienten bei der empfohlenen Dosis von 350 mg

in der Monotherapie berichtet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach

abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig

(≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000) und

sehr selten (<1/10.000).

Nebenwirkungen, berichtet unter Irinotecan-Monotherapie (350 mg/m

2

alle 3 Wochen)

Systemorganklasse nach MedDRA

Häufigkeitsgruppe

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankun-

Häufig

Infektion

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig

Neutropenie

Sehr häufig

Anämie

Häufig

Thrombozytopenie

Häufig

febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

cholinerges Syndrom

Erkrankungen des Gastrointestinal-

trakts

Sehr häufig

Diarrhö

Sehr häufig

Erbrechen

Sehr häufig

Übelkeit

Sehr häufig

Bauchschmerzen

Häufig

Verstopfung

Erkrankungen der Haut und des Un-

terhautzellgewebes

Sehr häufig

Alopezie (reversibel)

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Schleimhautentzündung

Sehr häufig

Pyrexie

Sehr häufig

Asthenie

Untersuchungen

Häufig

Serumkreatinin erhöht

Häufig

Transaminasen (SGPT und SGOT)

erhöht

Häufig

Bilirubin erhöht

Häufig

alkalische Phosphatase im Serum

erhöht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Monotherapie)

Schwere Diarrhö

wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö

Folge leisteten, beobachtet. In 14 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf. Im Median

erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls an Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.

Übelkeit und Erbrechen

waren bei etwa 10 % der Patienten, die mit Antiemetika behandelt wurden,

schwerwiegend.

Obstipation

wurde bei weniger als 10 % der Patienten beobachtet.

Neutropenie

wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophile

<500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 18 % Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zel-

len/mm³ auf, darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. An Tag 22 war gewöhn-

lich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie

wurde bei 6,2 % der Patienten und bei 1,7 % der Zyklen beobach-

tet.

Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 5,3 %

der Patienten (1,1 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in 2 Fällen nahmen

sie einen tödlichen Ausgang.

Anämie

wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobinwerten <8

g/100 ml und 0,9 % mit Hämoglobinwerten <6,5 g/100 ml).

Thrombozytopenie

(< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten und 1,8 % der Zyklen

beobachtet. Dabei wiesen 0,9 % der Patienten in 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen ≤ 50.000

Zellen/mm³ auf. Fast alle Patienten zeigten an Tag 22 eine Rekonstitution.

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten beobachtet.

Asthenie

war bei weniger als 10 % der Patienten in der Monotherapie schwerwiegend. Ein kausaler

Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden. Fieber ohne Infektionen oder beglei-

tende schwere Neutropenie traten bei 12 % der Patienten in der Monotherapie auf.

Laboruntersuchungen

Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkalischen

Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der Patienten in der Monothe-

rapie ohne progrediente Lebermetastasen beobachtet.

Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatininspiegels wurde bei 7,3 %

der Patienten beobachtet.

KOMBINATIONSTHERAPIE

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder um-

gekehrt beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkun-

gen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z.B. 88 % akneforme Hautausschläge). Über

die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte aus-

schließlich in der Fachinformation.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen

schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer Capeci-

tabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion, kardiale Ischä-

mie/Herzinfarkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin informieren Sie sich bitte in

der Fachinformation von Capecitabin.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab behandelten Patienten berichte-

te Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-

Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehe-

nen, ein:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie

und kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab infor-

mieren Sie sich bitte in der jeweiligen Fachinformation von Capecitabin und Bevacizumab.

Hypertonie mit Schweregrad 3 war das hauptsächliche bedeutende Risiko im Zusammenhang mit der

zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zu einem Bolus Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure. Zusätzlich

gab es einen geringen Anstieg Chemotherapie-Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 von Diar-

rhö und Leukopenie bei diesem Regime verglichen mit Patienten, die eine Bolusdosis Irinotecan/5-

Fluorouracil/Folinsäure alleine erhielten. Weitere Information über die Nebenwirkungen in Kombina-

tion mit Bevacizumab entnehmen Sie bitte der jeweiligen Fachinformation von Bevacizumab.

Irinotecan wurde in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei metastasiertem Kolorektal-

krebs untersucht.

Sicherheitsdaten zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien zeigen sehr häufig beobachtete NCI der

Grade 3 oder 4, möglicherweise oder wahrscheinlich zusammenhängende Nebenwirkungen des Blu-

tes und Lymphsystems, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sowie Erkrankungen der Haut und

des Unterhautzellgewebes.

Die folgenden Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Irino-

tecan zurückzuführen sind, wurden bei 145 Patienten berichtet, die mit Irinotecan in Kombination mit

5-Fluorouracil/Folinsäure alle 2 Wochen mit der empfohlenen Dosierung von 180 mg/m

KO behan-

delt wurden.

Nebenwirkungen, berichtet unter Irinotecan-Kombinationstherapie (180 mg/m

2

alle 2

Wochen)

Systemorganklasse nach MedDRA

Häufigkeitsgruppe

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankun-

Häufig

Infektion

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozytopenie

Sehr häufig

Neutropenie

Sehr häufig

Anämie

Häufig

febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

cholinerges Syndrom

Erkrankungen des Gastrointestinal-

trakts

Sehr häufig

Diarrhö

Sehr häufig

Erbrechen

Sehr häufig

Übelkeit

Häufig

Bauchschmerzen

Häufig

Verstopfung

Erkrankungen der Haut und des Unter-

hautzellgewebes

Sehr häufig

Alopezie (reversibel)

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Schleimhautentzündung

Sehr häufig

Asthenie

Häufig

Pyrexie

Untersuchungen

Sehr häufig

Transaminasen (SGPT und SGOT)

erhöht

Sehr häufig

Bilirubin erhöht

Sehr häufig

alkalische Phosphatase im Serum

erhöht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Kombinationstherapie)

Schwere Diarrhö

wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diar-

rhö Folge leisteten, beobachtet. In 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf.

Es wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer

Übelkeit

(2,1 %)

und Erbrechen

(2,8 %) bei den

Patienten beobachtet.

Verstopfung

wurde in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid bei 3,4 % der Patienten beo-

bachtet.

Neutropenie

wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % der Patienten schwer

(Neutrophile < 500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 67,3 % Neutrophilenzahlen

unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. Innerhalb

von 7 bis 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie

wurde bei 3,4 % der Patienten und bei 0,9 % der Zyklen beobach-

tet.

Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten auf (0,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 2,1 % der

Patienten (0,5 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in einem Fall mit tödli-

chem Ausgang.

Über

Anämie

wurde bei etwa 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwerten <8

g/100 ml).

Thrombozytopenie

(< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen

beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm

) beobachtet.

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 1,4 % der Patienten in der

Kombinationstherapie beobachtet.

Asthenie

war bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zu-

sammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden.

Fieber ohne Infektionen

oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 6,2 % der Patienten in der

Kombinationstherapie auf.

Laboruntersuchungen

Vorübergehendes Ansteigen (Grad 1 und 2) der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase

oder des Bilirubins bei fehlenden progredienten Lebermetastasen wurde bei 15 %, 11 %, 11 % bzw.

10 % der Patienten beobachtet. Vorübergehende Grade 3 wurden bei 0 %, 0 %,0 % bzw. 1 % der Pa-

tienten beobachtet. Kein Grad 4 wurde beobachtet.

Anstiege von Amylase und/oder Lipase wurden sehr selten berichtet.

Seltene Fälle von Hypokaliämie und Hyponatriämie wurden zumeist in Verbindung mit Diarrhö und

Erbrechen berichtet.

WEITERE NEBENWIRKUNGEN BERICHTET IN KLINISCHEN STUDIEN MIT WÖ-

CHENTLICHEM IRINOTECAN-REGIME

Die folgenden zusätzlichen arzneimittelbezogenen Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Irino-

tecan berichtet: Schmerz, Sepsis, Rektalstörung, gastrointestinaler Monilia-Befall, Hypomagnesiämie,

Hautausschlag, kutane Zeichen, anormaler Gang, Konfusion, Kopfschmerz, Synkope, Hitzewallung,

Bradykardie, Harnwegsinfektion, erhöhtes GGTP, Extravasation, Tumorlyse-Syndrom, kardiovasku-

läre Störungen (Angina pectoris, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Myokardischämie, periphere Gefäß-

störung, Gefäßstörung), thrombembolische Ereignisse (arterielle Thrombose, zerebraler Infarkt, zere-

brovaskulärer Insult, tiefe Thrombophlebitis, Embolie der unteren Extremitäten, Lungenembolie,

Thrombophlebitis, Thrombose und plötzlicher Tod) (siehe Abschnitt 4.4).

ERFAHRUNGEN NACH MARKTEINFÜHRUNG

Die Häufigkeiten der Erfahrungen nach Markteinführung sind nicht bekannt (können aus den verfüg-

baren Daten nicht bestimmt werden).

Systemorganklasse nach

MedDRA

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankun-

pseudomembranöse Kolitis, von denen eine als bakteriell

bedingt dokumentiert wurde (

Clostridium difficile

Sepsis

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

periphere Thrombozytopenie mit AntiThrombozyten-

Antikörpern

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Dehydratation (aufgrund von Diarrhö und

Erbrechen)

Hypovolämie

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivitätsreaktion

anaphylaktische Reaktion

Erkrankungen des Nervensystems

Sprachstörungen generell transienter Natur, in einigen

Fällen war das Ereignis verbunden mit dem cholinergen

Syndrom, beobachtet während und kurz nach Infusion

von Irinotecan

Parästhesie

Herzerkrankungen

Hypertonie (während und nach Infusion)

Herz-Kreislauf-Versagen*

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

interstitielle Lungenerkrankung, die sich als Lungeninfilt-

rate zeigt, kommt gelegentlich bei Irinotecan-Therapie

vor; frühe Effekte wie Dyspnoe wurden berichtet (siehe

Abschnitt 4.4)

Dyspnoe (siehe Abschnitt 4.4)

Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinal-

trakts

intestinale Verstopfung

Ileus: Fälle von Ileus ohne vorhergehende Kolitis wurden

berichtet

Megakolon

gastrointestinale Blutung

Kolitis; in einigen Fällen erschwert durch Ulzeration, Blu-

tung, Ileus oder Infektion

Typhlitis

ischämische Kolitis

ulzerative Kolitis

symptomatisch oder asymptomatisch erhöhte Pan-

kreasenzyme

intestinale Perforation

Leber- und Gallenerkrankungen

Steatosis hepatis

Steatohepatitis

Erkrankungen der Haut und des Un-

terhautzellgewebes

Hautreaktionen

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Reaktionen an der Infusionsstelle

Untersuchungen

Amylase im Serum erhöht

Lipase erhöht

Hypokaliämie

Hyponatriämie meistens verbunden mit Diarrhö und Erb-

rechen

erhöhte Serumspiegel von Transaminasen (z. B. AST und

ALT) bei fehlenden progredienten

Lebermetastasen wurden sehr selten berichtet

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Muskelkontraktionen oder -krämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harn-

wege

Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen gene-

rell bei Patienten mit Infektionen und/oder reduziertem

Volumen aufgrund schwerer gastrointestinaler Toxizität*

Niereninsuffizienz*

Gefäßerkrankungen

Hypotonie*

* Unregelmäßige Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei

Patienten beobachtet, die Episoden von Dehydrierung, verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen,

oder Sepsis entwickelten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit-

tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-

kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-

Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen

therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei festgestellten

signifikantesten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhö. Ein Antidot für Irinotecan

ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um eine Dehydra-

tation infolge einer Diarrhö zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatischer Topoisomerase-I-Hemmer,

ATC-Code: L01XX19

Präklinische Daten

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen antineoplas-

tischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase I agiert. In den meisten Ge-

weben wird Irinotecan durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich aktiver er-

wies als Irinotecan in gereinigter Topoisomerase I und für mehrere Tumorzelllinien von Mäusen und

Menschen auch zytotoxischer ist als Irinotecan. Die Hemmung der DNA-Topoisomerase I durch Iri-

notecan oder SN-38 verursacht Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der DNA blo-

ckieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich als zeit-

abhängig und war spezifisch für die S-Phase.

In vitro

wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glycoprotein

nicht signifikant beeinflusst. Iri-

notecan und SN-38 zeigten zytotoxische Wirkungen gegen Doxorubicin- und Vinblastin-resistente

Zelllinien. Weiterhin besitzt Irinotecan eine breite

in-vivo

-Antitumorwirkung gegen Maus-

Tumormodelle (PO3-Adenokarzinom am Ductus pancreaticus, MA16/C-Mamma-Adenokarzinom,

C38- und C51-Kolon-Adenokarzinome) und gegen menschliche Xenotransplantate (Co-4-Kolon-

Adenokarzinom, Mx-1-Mamma-Adenokarzinom, ST-15- und SC-16-Gastro-Adenokarzinome). Irino-

tecan ist auch aktiv gegen Tumoren, die das P-Glycoprotein

aufweisen (Vincristin- und Doxorubi-

cin-resistente P388-Leukämien). Neben der Antitumoraktivität ist der bedeutendste pharmakologische

Effekt von Irinotecan die Hemmung der Acetylcholinesterase.

Klinische Daten

Kombinationsbehandlung als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm-

oder Mastdarmkrebs

Bei der Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil

Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorekta-

len Krebs durchgeführt. Die Patienten wurden entweder mit dem 2-wöchentlichen oder dem wöchent-

lichen Dosierungsregime behandelt (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“). An Tag 1

des 2-wöchentlichen Regimes wird Irinotecan mit 180 mg/m² KO verabreicht. Dieser Gabe folgt eine

Infusion mit Folinsäure (200 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und mit 5-

Fluorouracil (400 mg/m² KO als intravenöser Bolus, gefolgt von 600 mg/m² KO als intravenöse Infu-

sion über 22 Stunden). An Tag 2 wird die Gabe von Folinsäure und 5-Fluorouracil in derselben Do-

sierung wiederholt. Bei dem wöchentlichen Regime werden 80 mg/m

KO Irinotecan verabreicht, es

folgt eine Infusion mit Folinsäure (500 mg/m

KO als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und da-

nach 5-Fluorouracil (2.300 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 24 Stunden) über 6 Wochen.

Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 198 behandelten Patienten der Kombinationsstudie mit

den oben beschriebenen zwei Dosierungsregimen ermittelt:

Kombinationsregimen

(n=198)

Wöchentlich

(n=50)

Alle 2 Wochen

(n=148)

Irinotecan +

5-FU/FS

5-FU/FS

Irinotecan

+ 5-FU/FS

5-FU/FS

Irinotecan

+ 5-FU/FS

5-FU/FS

Response-Rate

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p-Wert

p < 0,001

p = 0,045

p = 0,005

Mediane Zeit bis

zum Tumorpro-

gress (Monate)

p-Wert

p < 0,001

p = 0,001

Mediane

Response-Dauer

(Monate)

p-Wert

p = 0,043

Mediane

Response- und

Stabilisations-

dauer (Monate)

p-Wert

p < 0,001

p = 0,003

Mediane Dauer

bis zum Thera-

pieversagen

(Monate)

p-Wert

p = 0,0014

p < 0,001

Mediane Ge-

samt-

überlebenszeit

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p-Wert

p = 0,028

p = 0,041

5-FU : 5-Fluorouracil; FS : Folinsäure; NS : Nicht signifikant; * : Gemäß Analyse der Per-Protokoll-

Population

Im wöchentlichen Dosierungsregime trat schwere Diarrhö bei 44,4 % der Patienten in der Irinotecan-

Kombinationsgruppe und bei 25,6 % in der 5-Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe auf.

Schwere Neutropenie (Neutrophile < 500 Zellen/mm³) trat bei 5,8 % der Patienten in der Irinotecan-

Kombinationsgruppe und bei 2,4 % der Patienten in der 5-Fluorouracil/Folinsäure-

Behandlungsgruppe auf.

Zusätzlich war die mediane Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance-Status in

der Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger als in der 5-Fluorouracil/Folinsäure-

Behandlungsgruppe (p = 0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens

ermittelt. Eine definitive Verschlechterung trat in den Irinotecan-Behandlungsgruppen durchweg spä-

ter ein. Die Entwicklung des Global health status/QoL scale (QL) (= Allgemeiner Gesundheitsstatus)

verlief in der Irinotecan-Kombinationsgruppe leicht besser. Obwohl nicht signifikant, zeigt dies eine

Wirksamkeit der Irinotecan-Kombinationstherapie ohne Auswirkung auf Lebensqualität.

Bei Kombinationstherapie mit Bevacizumab

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde

Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan + 5-FU/FS als Erstlinientherapie bei metastasiertem

Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab

zur Kombination Irinotecan + 5-FU/FS bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Ge-

samtüberlebenszeit. Der anhand der Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte in allen

vorab festgelegten Patienten-Subgruppen beobachtet werden. Diese wurden u.a. nach Alter, Ge-

schlecht, dem Performance-Status, der Lokalisation des Primärtumors, der Anzahl betroffener Organe

und der Dauer der metastasierten Erkrankung gebildet. Weitere Angaben entnehmen Sie bitte der

Fachinformation von Bevacizumab. Die Wirksamkeitsdaten der Studie AVF2107g sind in der folgen-

den Tabelle zusammengefasst.

AVF2107g

Arm 1

Arm 2

Irinotecan + 5-FU/FS und Pla-

cebo

Irinotecan + 5-FU/FS und Beva-

cizumab

Patientenzahl

Gesamtüberlebenszeit

Median (Monate)

15,6

20,3

95%-KI

14,29 bis 16,99

18,46 bis 24,18

Hazard Ratio

0,660

p-Wert

0,00004

Progressionsfreie Überlebenszeit

Median (Monate)

10,6

Hazard Ratio

0,54

p-Wert

< 0,0001

Gesamtansprechrate

Rate (%)

34,8

44,8

95%-KI

30,2 bis 39,6

39,9 bis 49,8

p-Wert

0,0036

Response-Dauer

Median (Monate)

10,4

Perzentile 25 bis 75 (Monate)

4,7 bis 11,8

6,7 bis 15,0

5 mg/kg alle 2 Wochen

Im Vergleich zum Kontrollarm

Bei Kombinationstherapie mit Cetuximab

EMR 62202-013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzi-

nom ohne Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung wurde die Kombination von Cetuximab mit

Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5-FU/FS) (599 Patienten) mit der entsprechen-

den Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den KRAS-Status auswertba-

ren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren 64 %.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle

zusammengefasst.

Gesamtpopulation

KRAS-Wildtyp-Population

Cetuximab plus

FOLFIRI

(n = 599)

FOLFIRI

(n = 599)

Cetuximab plus

FOLFIRI

(n = 172)

FOLFIRI

(n = 176)

ORR

% (95%-KI)

46,9

(42,9; 51,0)

38,7

(34,8; 42,8)

59,3

(51,6; 66,7)

43,2

(35,8; 50,9)

p-Wert

0,0038

0,0025

PFS

Hazard Ratio

(95%-KI)

0,85 (0,726; 0;998)

0,68 (0,501; 0,934)

p-Wert

0,0479

0,0167

KI = Konfidenzintervall; FOLFIRI = Irinotecan plus intravenöses 5-FU/FA; ORR = Objektive

Response-Rate

(Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS = Progressionsfreies Über-

leben

Bei Kombinationstherapie mit Capecitabin

Die Daten einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) stützen die Anwendung von

Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1.000 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombina-

tion mit Irinotecan in der First-line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. 820 Patien-

ten wurden randomisiert entweder einer sequentiellen Therapie (n = 410) oder einer Kombinations-

therapie (n = 410) zugeteilt. Die sequentielle Therapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit

Capecitabin (1.250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage), einer Second-line-Behandlung mit Irinote-

can (350 mg/m² an Tag 1) und einer Third-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal

täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Die Kombinationsthera-

pie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14

Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg/m² an Tag 1) (XELIRI) und einer Secondline-

Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit O-

xaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen verab-

reicht. In der First-line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-

treat-Population 5,8 Monate (95%-KI: 5,1 bis 6,2 Monate) bei Capecitabin-Monotherapie und 7,8

Monate (95%-KI: 7,0 bis 8,3 Monate) bei XELIRI (p = 0,0002).

Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-

Studie (AIO KRK 0604)) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von

800 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der

First-line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. 115 Patienten wurden randomisiert

einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan (XELIRI) und Bevacizumab zuge-

teilt: Capecitabin (800 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause),

Irinotecan (200 mg/m² als Infusion über 30 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab

(7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen). Insgesamt 118 Patienten

wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin und Bevaci-

zumab zugeteilt:

Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), O-

xaliplatin (130 mg/m² als Infusion über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5

mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen). Das progressionsfreie Überleben

betrug nach 6 Monaten in der Intent-to-treat-Population 80 % für XELIRI plus Bevacizumab gegen-

über 74 % bei XELOX plus Bevacizumab. Die Gesamtansprechrate (vollständiges Ansprechen plus

teilweises Ansprechen) betrug 45 % für XELOX plus Bevacizumab gegenüber 47 % bei XELIRI plus

Bevacizumab.

Bei der Monotherapie als Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarmoder Mast-

darmkrebs

Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit mehr als 980 Patienten mit metastasiertem kolorekta-

lem Krebs durchgeführt, die in dreiwöchentlichem Abstand behandelt wurden und auf eine vorange-

gangene 5-FU-Therapie nicht angesprochen haben. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765

Patienten mit bei Studieneintritt unter 5-FU dokumentiert progredienter Erkrankung ermittelt.

Phase III

Irinotecan versus Supportive Care

Irinotecan versus 5-FU

Irinotecan

n = 183

Supportive

Care

n = 90

p-Werte

Irinotecan

n = 127

5-FU

n = 129

p-Werte

Progressionsfreie

Überlebensrate nach

6 Monaten (%)

33,5*

26,7

0,03

Überlebensrate nach

12 Monaten (%)

36,2*

13,8

0,0001

44,8*

32,4

0,0351

Mediane

Überlebenszeit

9,2*

0,0001

10,8*

0,0351

(Monate)

NE: nicht ermittelt; * : Statistisch signifikante Differenz

Bei Phase-II-Studien, die mit 455 Patienten durchgeführt wurden, die alle 3 Wochen behandelt wur-

den, war die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit

betrug 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit ei-

nem wöchentlichen Dosierungsregime mit einer Dosierung von 125 mg/m² KO als intravenöse Infu-

sion über 90 Minuten behandelt wurden. Die Behandlung erfolgte über 4 folgende Wochen, gefolgt

von einer zweiwöchigen Behandlungspause. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Pro-

gression der Erkrankung 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Beim Vergleich

des wöchentlichen Dosierungsregimes, bei dem 193 Patienten mit einer Eingangsdosierung von 125

mg/m² KO behandelt wurden, und dem 3-wöchentlichen Dosierungsregime wurde ein vergleichbares

Nebenwirkungsprofil beobachtet. Die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls

betrug 11 Tage.

Bei der Kombinationstherapie mit Cetuximab nach dem Versagen einer Irinotecan-haltigen Zytostati-

kabehandlung

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien

untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasierten Dickdarm-

/Mastdarmkrebs und einem Karnofsky-Index von mindestens 60 (bei der Mehrzahl der Patienten lag

ein Karnofsky-Index von ≥ 80 vor), die auf eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie

nicht mehr angesprochen hatten, die Kombinationstherapie.

EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und Irino-

tecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbehandlung bei 138

Patienten untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Studie

PFS (Monate)

OS (Monate)

n (%)

95%-KI

n (%)

95%-KI Median

95%-KI Median

95%-KI

Cetuximab und Irinotecan

62 202-

(22,9)

17,5 bis

29,1

(55,5)

48,6 bis

62,2

2,8 bis

7,6 bis

IMCL

CP02-

9923

(15,2)

9,7 bis

22,3

(60,9)

52,2 bis

69,1

2,6 bis

7,2 bis

10,3

Cetuximab

62 202-

(10,8)

5,7 bis

18,1

(32,4)

23,9 bis

42,0

1,4 bis

5,6 bis

KI = Konfidenzintervall; DCR = Disease control rate (Patienten mit komplettem Ansprechen, partiel-

lem Ansprechen oder stabilem Krankheitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR = Objektive

Response-Rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder partiellem Ansprechen); OS = Overall

survival time (Gesamtüberlebenszeit); PFS = Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben)

In der Wirksamkeit war die Kombinationstherapie mit Cetuximab und Irinotecan der Monotherapie

mit Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheits-Kontrollrate (DCR)

und dem progressionsfreien Überleben (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine

Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard Ratio 0,91; p = 0,48).

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Daten

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich beobachteten Toxizitätserscheinungen (z.B. Leukope-

nie und Diarrhö) steht im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Muttersubstanz und Metabo-

lit SN-38. Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der Intensität der Hämatotoxizität (Abnah-

me der Leukozyten und Neutrophilen zum Zeitpunkt des Nadir) oder des Schweregrades der Diarrhö

und zwischen den AUC-Spiegeln von Irinotecan als auch von dessen aktiven Metaboliten SN-38 bei

der Monotherapie beobachtet.

Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität

Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung

on SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucoronid (SN-38G) be-

teiligt. Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen Kapazität

der einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-Gens schließt einen Polymor-

phismus in der Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Variation, ein. Diese Variation und andere

angeborene Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-Najjar- und Gilbert-Syndrom) sind

mit verringerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert. Daten aus einer Metaanalyse deuten an, dass Ein-

zelpersonen mit Crigler-Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2) oder solche, die homozygot für UGT1A1*28-

Allele sind (Gilbert-Syndrom), ein erhöhtes Risiko hämatologischer Toxizität haben (Grad 3 und 4),

wenn zuvor Irinotecan in mäßigen oder hohen Dosen verabreicht wurde (>150 mg/m²). Ein Zusam-

menhang zwischen dem UGT1A1-Genotyp und dem Auftreten von durch Irinotecan induzierter Diar-

rhö wurde nicht nachgewiesen.

Bei Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, sollte die normale angezeigte

Startdosis Irinotecan verabreicht werden. Jedoch sollten auch diese Patienten hinsichtlich hämatologi-

scher Toxizitäten überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bei vorherigen Behandlungen hämato-

logische Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecan in Betracht gezogen wer-

den. Die genaue Verringerung der Startdosis bei dieser Patientenpopulation ist nicht bekannt und jede

nachfolgende Dosismodifizierung sollte auf der Toleranz des Patienten gegenüber der Behandlung

beruhen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Zu diesem Zeitpunkt liegen nicht ausreichende Daten vor, um auf den klinischen Nutzen des

UGT1A1-Genotyps zu schlussfolgern.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, in der alle 3 Wochen 100 bis 750 mg/m² als 30-minütige in-

travenöse Infusion verabreicht wurden, zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges Eliminationspro-

fil. Der Mittelwert der Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m² und das Verteilungsvolumen im Steady

State (Vss) 157 l/m². Die mittlere Plasmahalbwertszeit der ersten Phase des dreiphasigen Modells

betrug 12 Minuten, der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die terminale Phase zeigte eine Halbwertszeit

von 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein zweiphasiges Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen

Halbwertszeit von 13,8 Stunden. Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² betru-

gen die mittleren Plasmakonzentrationen von Irinotecan und SN-38 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml und die

mittleren AUC-Werte 34 µgh/ml bzw. 451 ngh/ml. Eine große interindividuelle Variabilität pharma-

kokinetischer Parameter wurde allgemein bei SN-38 beobachtet.

An 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, die in einer Phase-II-Studie mit unter-

schiedlichen Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden, wurden pharmakokinetische

Daten von Irinotecan erhoben. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-

Kompartiment-Modells berechnet wurden, glichen jenen aus Phase-I-Studien. Alle Studien zeigten,

dass die Exposition gegenüber Irinotecan (CPT-11) und SN-38 proportional mit der verabreichten

Dosis ansteigt. Ihr kinetisches Verhalten ist unabhängig von der Anzahl der vorangegangenen Zyklen

und dem Anwendungsschema.

In vitro

betrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN-38 etwa 65 % bzw. 95 %.

Untersuchungen mit

C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus zeig-

ten, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Dosis unverändert ausgeschieden werden, wo-

bei 33 % in den Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und 22 % im Urin gefunden werden.

Auf zwei Abbauwegen werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:

Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38.

SN-38 wird hauptsächlich durch Glukuronidierung und weiter durch biliäre und renale Elimina-

tion ausgeschieden (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis).

Das SN-38-Glucuronid wird wahrscheinlich im Darm anschließend hydrolysiert.

Oxidativer Abbau durch Cytochrom P450 3A unter Öffnung des äußeren Piperidin-Rings,

wodurch APC (ein Glutaminsäurederivat) und NPC (ein primäres Aminderivat) entstehen (siehe

Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von APC,

SN-38-Glukuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist

die Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-Dosis von

200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit

normalen Leberparametern.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde

in vitro

im Chromosomenaberrationstest an CHO-

Zellen und

in vivo

im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt.

Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein mutagenes Potenzial.

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² KO (das

ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wo-

chen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt worden.

Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt.

Die wesentlichen toxischen Wirkungen wurden im hämatopoetischen und lymphatischen System

gefunden. Bei Hunden wurde über verzögerte Diarrhö in Verbindung mit Atrophie und fokaler Nek-

rose der Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde ebenfalls bei Hunden beobachtet.

Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel.

Reproduktion

Irinotecan war teratogen in Ratten und Kaninchen bei Dosen unterhalb der therapeutischen humanen

Dosis. Bei Ratten zeigte sich, wenn die Elterntiere behandelt waren, bei den Jungtieren mit äußeren

Fehlbildungen eine erniedrigte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht

beobachtet. Bei schwangeren Ratten zeigte sich erniedrigtes Plazentagewicht und beim Nachwuchs

kürzeres fötales Überleben und erhöhtes abnormales Verhalten.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol

Milchsäure

Natriumhydroxid

Salzsäure

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Irinotecan PhaRes ist kompatibel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung oder Glucose 50 mg/ml

(5%) Lösung.

Dieses Arzneimittel sollte nicht mit anderen Arzneimitteln, außer mit den in Abschnitt 6.6 erwähnten,

gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 36 Monate

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung

nach Herstellung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung oder Glucose 50 mg/ml (5%) Lösung

wurde für 6 Stunden bei 15 bis 25°C und für 48 Stunden unter Lichtschutz bei 2 bis 8°C nachgewie-

sen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden.

Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen bis zur Verwendung

in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, es sei

denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

2 ml, 6 ml, 20 ml oder 30 ml Durchstechflaschen aus braunem Glas beinhalten 2 ml, 5 ml, 15 ml oder

25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Die Durchstechflaschen sind mit einem

Gummistopfen verschlossen.

Packungen mit 1 Durchstechflasche à 2 ml Lösung und Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit

jeweils 1 Durchstechflasche à 2 ml Lösung.

Packungen mit 1 Durchstechflasche à 5 ml Lösung und Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit

jeweils 1 Durchstechflasche à 5 ml Lösung.

Packungen mit 1 Durchstechflasche à 15 ml Lösung und Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit

jeweils 1 Durchstechflasche à 15 ml Lösung.

Packungen mit 1 Durchstechflasche à 25 ml Lösung und Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit

jeweils 1 Durchstechflasche à 25 ml Lösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

und sonstige Hinweise zur Hand-

habung

Wie alle antineoplastischen Wirkstoffe muss auch Irinotecan PhaRes mit Vorsicht gehandhabt wer-

den. Das Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich.

Sollte Irinotecan PhaRes-Lösung oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, sofort

gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Sollte Irinotecan PhaRes-Lösung oder die Infusionslö-

sung mit den Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Zubereitung der Infusionslösung

Wie bei allen Medikamenten zu Injektionszwecken, MUSS DIE IRINOTECAN PHARES-LÖSUNG

UNTER ASEPTISCHEN BEDINGUNGEN ZUBEREITET WERDEN (siehe Abschnitt 6.3).

Wenn in der Durchstechflasche oder nach Verdünnung ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das Arz-

neimittel den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.

Die benötigte Menge Irinotecan-Lösung mit einer kalibrierten Spritze unter aseptischen Bedingungen

aus der Durchstechflasche entnehmen und in eine(n) 250-ml-Infusionsbeutel/Infusionsflasche injizie-

ren, die entweder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung oder Glucose 50 mg/ml (5%) Lösung ent-

hält. Anschließend durch manuelles Schwenken gründlich mischen.

Entsorgung

Die Durchstechflaschen von Irinotecan PhaRes sind zur Einmalentnahme bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den Krankenhausvorschriften

für zytostatische Wirkstoffe und nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Bhardwaj GmbH

Grootmoor 180A

22175 Hamburg

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

2200468.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULAS-

SUNG

19.03.2018

10.

STAND DER INFORMATION

März 2018

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Lesen Sie das vollständige Dokument

HAUSANSCHRIFT

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

+49 (0)228 99 307-0

+49 (0)228 99 307-5207

E-MAIL

poststelle@bfarm.de

INTERNET

www.bfarm.de

Öffentlicher Bewertungsbericht

Irinotecan PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O

Anmelder: Bhardwaj GmbH

Bei o.g. Arzneimittel des Zulassungsinhabers Bhardwaj GmbH handelt es sich um eine generische

Zulassung mit folgenden Indikationen:

Dieses Arzneimittel wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm- / Mastdarmkrebs

angewendet:

- in Kombination mit 5-Flourouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten ohne vorausgegangene

Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung

- als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem 5-Fluorouracil

enthaltenden Regime nicht angesprochen haben

In Kombination mit Cetuximab wird dieses Arzneimittel bei erwachsenen Patienten mit EGFR

(epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-exprimierendem, metastasiertem Dickdarm- / Mastdarm

mit KRAS-Wildtyp angewendet, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf

eine vorausgegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird dieses Arzneimittel als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird dieses Arzneimittel als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

(Stand: 19.03.2018)

Das Arzneimittel hat die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung aus Wirkstoffen und

die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel, auf das es Bezug nimmt. Hinsichtlich der

Bioäquivalenz verhält sich das Arzneimittel wie das Referenzarzneimittel.

Qualität:

Eine Beschreibung der Herstellungsmethode wurde vorgelegt. Inprozesskontrollen sind bezüglich der

Produkteigenschaften und der Herstellungsmethode geeignet. Prozessvalidierungsdaten wurden für

Pilotchargen vorgelegt und genehmigt.

Freisetzungs- und Haltbarkeitsspezifikationen wurden ebenfalls vorgelegt und akzeptiert; anhand

dieser Daten konnte sichergestellt werden, dass die Qualität und Konsistenz des Endprodukts nicht zu

beanstanden waren. Akzeptanzgrenzen wurden anhand konventioneller pharmazeutischer

Anforderungen belegt. Testverfahren wurden beschrieben und validiert. Chargenanalysen wurden

vorgelegt und genehmigt. Die Daten belegen, dass die Chargen mit den Freigabespezifikationen

konform sind. Analysenzertifikate wurden für alle Referenzstandards vorgelegt.

Der Hersteller von Irinotecan PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist

Pharma Resources GmbH.

Das Arzneimittel ist in den folgenden Packungen erhältlich:

OP2ml; Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP2ml; Braunglas-Durchstechflasche; CIIR-Stopfen

OP(5x2ml); Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP(5x2ml); Braunglas-Durchstechflasche; CIIR-Stopfen

OP(10x5ml); Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP(10x5ml); Braunglas-Durchstechflasche; CIIR-Stopfen

OP15ml; Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP15ml; Braunglas-Durchstechflasche; CIIR-Stopfen

OP(5x15ml); Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP(5x15ml); Braunglas-Durchstechflasche; CIIR-Stopfen

OP(10x15ml); Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP(10x15ml); Braunglas-Durchstechflasche; CIIR-Stopfen

OP25ml; Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP25ml; Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP(5x25ml); Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP(5x25ml); Braunglas-Durchstechflasche; CIIR-Stopfen

OP(10x25ml); Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP(10x25ml); Braunglas-Durchstechflasche; CIIR-Stopfen

OP(10x2ml); Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP(10x2ml); Braunglas-Durchstechflasche; CIIR-Stopfen

OP5ml; Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP5ml; Braunglas-Durchstechflasche; CIIR-Stopfen

OP(5x5ml); Braunglas-Durchstechflasche; BIIR-Stopfen

OP(5x5ml); Braunglas-Durchstechflasche; CIIR-Stopfen

Spezifikationen und Analysenzertifikate für alle Packmittelkomponenten wurden vorgelegt.

Alle Primärpackmittel sind mit der EU-Richtlinie 2002/72/EC konform und geeignet für die

Arzneimittelverpackung.

Die Stabilitätsstudien wurden in Übereinstimmung mit den zugrundeliegenden Guidelines

durchgeführt, die Ergebnisse lagen innerhalb der Spezifikationsgrenzen.

Die Haltbarkeit wurde anhand dieser Daten auf 3 Jahre festgelegt.

Präklinik:

Es wurden keine präklinischen Studien mit dem Arzneimittel durchgeführt, da diese bereits für das

Referenzarzneimittel vorlagen. Die pharmakodynamischen, pharmakologischen und toxikologischen

Eigenschaften von Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O

sind gut bekannt. Durch die Bezugnahme auf das Referenzarzneimittel werden Wiederholungen von

Studien zum Schutz von Mensch und Tier vermieden. Das Modul „Non-clinical Overview“ wurde von

einem durch das Curriculum vitae ausgewiesen, qualifizierten Experten erstellt und durch die Behörde

genehmigt.

Weitere Informationen können in Abschnitt 5.3 der Fachinformation nachgelesen werden.

Klinik:

Für generische Zulassungen sind keine eigenen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien erforderlich, da

diese bereits für das Referenzarzneimittel geprüft wurden. Wirksamkeit und Sicherheit wurden im

Modul „Clinical Overview“ diskutiert. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Irinotecanhydrochlorid 3

H<2>O sind aus der klinischen Praxis gut bekannt. Das Modul „Clinical Overview“ wurde von einem

durch das Curriculum vitae ausgewiesen, qualifizierten Experten erstellt und durch die Behörde

genehmigt.

Weitere Information über die klinischen Eigenschaften von Irinotecan PhaRes 20 mg/ml Konzentrat

zur Herstellung einer Infusionslösung können in den Abschnitten 5.1 und 5.2 der Fachinformation

nachgelesen werden.

Pharmakovigilanz:

Die vom Zulassungsinhaber eingereichte Beschreibung des Pharmakovigilanzsystems erfüllt alle

Voraussetzungen und belegt, dass der Zulassungsinhaber eine Qualifizierte Person (QP) hat, die für die

Pharmakovigilanz verantwortlich ist, und die über die notwendigen Maßnahmen für die Meldung

jeglicher Nebenwirkungen in der europäischen Gemeinschaft oder einem Drittland verfügt.

Zusammenfassung:

Die wichtigen qualitativen Eigenschaften von Irinotecan PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung

einer Infusionslösung sind hinreichend definiert und ausreichend kontrolliert. Die Spezifikationen und

analytischen Chargenergebnisse weisen konsistente Daten auf. Es sind keine Qualitätsfragen offen, die

einen negativen Einfluss auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis haben könnten.

Es wurden keine weiteren präklinischen Daten für den Antrag benötigt.

Es bestehen keine Bedenken bezüglich der Sicherheit von Irinotecan PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung.

Die Produktinformationstexte sind konform mit denen der Referenzzulassung und wurden genehmigt.

Ein Usertest wurde vorgelegt und als akzeptabel bestätigt.

Die erforderliche pharmazeutische Qualität von Irinotecan PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung ist belegt und es sind keine präklinischen oder klinischen Bedenken

aufgetreten. Die dokumentierte klinische Erfahrung mit Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O hat den

therapeutischen Wert des Wirkstoffs belegt. Das Nutzen-/Risikoverhältnis wird daher als positiv

angesehen.

Änderungen, die seit Erstellung des öffentlichen Bewertungsberichts vorgenommen wurden, sind den

publizierten und aktualisierten Produktinformationstexten zu entnehmen.

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