Irinotecan onkovis 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O
Verfügbar ab:
Onkovis GmbH
ATC-Code:
L01XX19
INN (Internationale Bezeichnung):
Irinotecan hydrochloride 3H 2 O
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O 20.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
78680.00.00

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Irinotecan onkovis 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Irinotecanhydrochlorid 3 H

Die Bezeichnung Ihres Arzneimittels ist „Irinotecan onkovis 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung“. In diesem Informationsblatt wird es als „Irinotecan onkovis“ bezeichnet.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arznei-

mittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fach-

personal.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Irinotecan onkovis und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan onkovis beachten?

3. Wie ist Irinotecan onkovis anzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Irinotecan onkovis aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Irinotecan onkovis und wofür wird es angewendet?

Irinotecan onkovis gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Zytostatika (Arzneimittel gegen Krebs)

bezeichnet werden. Irinotecan onkovis wird zur Behandlung von fortgeschrittenem Dickdarm- oder Mast-

darmkrebs bei Erwachsenen angewendet, entweder in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder alleine.

Irinotecan onkovis ist ein Krebsmedikament, das den Wirkstoff Irinotecanhydrochloridtrihydrat enthält. Iri-

notecanhydrochloridtrihydrat unterbindet das Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen im Körper.

Ihr Arzt kann eine Kombination von Irinotecan onkovis mit

5-Fluorouracil/Folsäure (5FU/FA)

Bevacizumab

anwenden, um Ihren

Dickdarmkrebs (in Kolon oder Rektum)

zu behandeln.

Ihr Arzt kann eine Kombination von Irinotecan onkovis mit

Capecitabin

mit oder ohne

Bevacizumab

anwenden, um Ihren

Krebs im Kolon oder Rektum

zu behandeln.

Ihr Arzt kann eine Kombination von Irinotecan onkovis mit

Cetuximab

anwenden, um einen besonderen

Typ von

Dickdarmkrebs (KRAS-Wildtyp)

zu behandeln, der ein Protein produziert, das

EGFR

genannt

wird.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan onkovis beachten?

Irinotecan onkovis darf nicht angewendet werden,

wenn Sie

allergisch

gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile

dieses Arzneimittels sind

wenn Sie eine chronische entzündliche Darmerkrankung oder Darmobstruktion haben oder hatten

wenn Sie stillen

wenn Sie eine schwere Leberfunktionsstörung haben

wenn Sie eine schwere Störung der Knochenmarkfunktion haben

wenn Sie in einem schlechten Allgemeinzustand sind (beurteilt anhand einer internationalen Richtgröße

[Performance Status nach WHO-Kriterien > 2])

wenn Sie das Naturheilmittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) anwenden

wenn Sie mit attenuierten Lebendvakzinen geimpft werden sollen oder kürzlich geimpft wurden (Impf-

stoffe gegen Gelbfieber, Windpocken, Herpes zoster, Masern, Mumps, Röteln, Tuberkulose, Rotavirus,

Grippe). Attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen 6 Monate nach Beendigung einer Chemotherapie nicht an-

gewendet werden.

Wenn Sie Irinotecan onkovis in Kombination mit anderen Arzneimitteln erhalten, lesen Sie sich auch die

Gebrauchsinformation der anderen Medikamente im Hinblick auf weitere Gegenanzeigen durch.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Vorsicht ist bei älteren Patienten erforderlich.

Da Irinotecan onkovis ein Arzneimittel gegen Krebs ist, wird es Ihnen in einer spezialisierten Abteilung und

unter der Aufsicht eines Arztes, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist, verab-

reicht werden. Das Fachpersonal der Abteilung wird Ihnen erklären, was Sie während und nach der Behand-

lung beachten müssen. Diese Packungsbeilage wird Ihnen helfen, sich daran zu erinnern.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Irinotecan onkovis anwenden,

wenn Sie Leberprobleme oder Gelbsucht haben

wenn Sie Nierenprobleme haben

wenn Sie Asthma haben

wenn Sie in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten haben

wenn Sie nach einer früheren Behandlung mit Irinotecan onkovis schweren Durchfall oder Fieber be-

kommen haben

wenn Sie Herzprobleme haben

wenn Sie rauchen, Bluthochdruck oder einen hohen Cholesterinspiegel haben, da dies während der Be-

handlung mit Irinotecan onkovis das Risiko für Herzprobleme erhöhen kann

wenn Sie Impfungen erhalten haben oder bald geimpft werden müssen

wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen. Lesen Sie bitte auch den Abschnitt „Anwendung von Irinote-

can onkovis zusammen mit anderen Arzneimitteln“ unten.

1)

Die ersten 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan onkovis

Während der Verabreichung von Irinotecan onkovis (30 – 90 Min.) und kurz nach der Verabreichung könn-

ten Sie einige der folgenden Symptome wahrnehmen:

Durchfall

tränende Augen

Schwitzen

Sehstörungen

Bauchschmerzen

übermäßiger Speichelfluss

Akutes cholinerges Syndrom

Dieses Arzneimittel kann sich auf einen Bereich des Nervensystems auswirken, der für die Körperausschei-

dungen zuständig ist. Die Folge ist ein so genanntes „cholinerges Syndrom“. Dies beinhaltet Symptome wie

laufende

Nase,

verstärkter

Speichelfluss,

tränende

Augen,

Schwitzen,

Hautrötung,

Bauchkrämpfe

Durchfall. Informieren Sie umgehend Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie eines dieser

Symptome bemerken, da es Medikamente zu deren Behandlung gibt.

2) Vom Tag der Behandlung mit Irinotecan onkovis bis zur nächsten Behandlung

Während dieser Zeit können Sie verschiedene Symptome wahrnehmen, die schwerwiegend sein und eine

sofortige Behandlung sowie genaue Überwachung erfordern können.

Durchfall

Wenn Ihr Durchfall mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan onkovis („verzögerter

Durchfall“) einsetzt, kann er schwerwiegend sein. Dies wird häufig etwa 5 Tage nach der Verabreichung

beobachtet. Der Durchfall muss sofort behandelt und unter genauer Überwachung gehalten werden. Bei

Nichtbehandlung kann dies zu Dehydratation und schwerwiegenden Beeinträchtigungen des chemischen

Gleichgewichts führen, was lebensbedrohlich sein kann. Ihr Arzt wird Ihnen Arzneimittel verschreiben, um

diese Nebenwirkung zu vermeiden bzw. unter Kontrolle zu bringen. Sorgen Sie dafür, dass Sie das Arznei-

mittel sofort erhalten, damit Sie es zu Hause haben, wenn Sie es benötigen. Unmittelbar nach dem ersten

flüssigen Stuhl gehen Sie folgendermaßen vor:

Führen Sie jede Behandlung gegen Durchfall, die der Arzt Ihnen gegeben hat, genauso durch, wie er/sie

es Ihnen erklärt hat. Die Behandlung darf nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt verändert werden. Die

empfohlene Behandlung gegen Durchfall ist Loperamid (4 mg bei der ersten Einnahme und danach 2 mg

alle 2 Stunden, auch während der Nacht). Dies sollte für mindestens 12 Stunden nach dem letzten flüssi-

gen Stuhl fortgesetzt werden. Die empfohlene Loperamid-Dosis darf für nicht mehr als 48 Stunden ein-

genommen werden.

Trinken Sie sofort große Mengen Wasser und Rehydrierungsflüssigkeiten (d. h. Wasser, Sodawasser,

kohlensäurehaltige Getränke, Brühe oder orale Rehydrierungstherapie).

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, der die Behandlung überwacht, und berichten Sie ihm/ihr von dem

Durchfall. Falls Sie den Arzt nicht erreichen können, kontaktieren Sie die Krankenhausabteilung, die die

Behandlung mit Irinotecan onkovis überwacht. Es ist äußerst wichtig, dass diese Kenntnis von dem

Durchfall haben.

Sie müssen dem Arzt oder der Abteilung, die die Behandlung überwacht, sofort berichten, wenn

Sie Übelkeit, Erbrechen oder Fieber zusätzlich zu Durchfall haben

Sie 48 Stunden nach Beginn der Durchfallbehandlung immer noch Durchfall haben.

Hinweis:

Nehmen Sie keine andere als die Ihnen vom Arzt gegebene Durchfallmedikation und die oben

beschriebenen Flüssigkeiten ein. Befolgen Sie die Anweisungen des Arztes. Das Arzneimittel gegen Durch-

fall darf nicht vorsorglich verwendet werden, um eine weitere Durchfallepisode zu verhindern, auch wenn

Sie in vorangegangenen Zyklen an verzögert einsetzendem Durchfall gelitten haben.

Fieber

Wenn Ihre Körpertemperatur auf über 38 °C ansteigt, kann es ein Anzeichen einer Infektion sein, besonders

wenn Sie außerdem Durchfall haben. Wenn Sie Fieber haben (über 38 °C), kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt

oder die Krankenhausabteilung, damit bei Ihnen die erforderliche Behandlung durchgeführt werden kann.

Übelkeit und Erbrechen

Wenn Sie Übelkeit und/oder Erbrechen haben, kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt oder die Krankenhausabtei-

lung. Ihr Arzt wird Ihnen vor der Behandlung Arzneimittel geben, die helfen, Übelkeit und Erbrechen zu

vermeiden. Ihr Arzt wird Ihnen vermutlich Medikamente gegen Erbrechen verschreiben, die Sie zu Hause

einnehmen können. Halten Sie diese Arzneimittel griffbereit für den Fall, dass Sie sie benötigen. Rufen Sie

Ihren Arzt an, wenn Sie aufgrund von Übelkeit und Erbrechen nicht in der Lage sind, Flüssigkeiten über den

Mund zu sich zu nehmen.

Neutropenie

Irinotecan onkovis kann eine Abnahme der Anzahl einiger weißer Blutzellen verursachen, die eine wichtige

Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen spielen. Dies wird als Neutropenie bezeichnet. Eine Neutropenie

wird während der Behandlung mit Irinotecan onkovis häufig gesehen und ist reversibel. Ihr Arzt sollte veran-

lassen, dass bei Ihnen regelmäßig Blutuntersuchungen durchgeführt werden, um diese weißen Blutzellen zu

überwachen. Eine Neutropenie ist schwerwiegend und muss sofort behandelt und sorgfältig überwacht wer-

den.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie Anzeichen einer Infektion

bemerken, z. B. Fieber (ab 38 °C), Schüttelfrost, Schmerzen beim Wasserlassen, neu einsetzender Husten

oder Husten mit Schleim. Meiden Sie die Nähe von Menschen, die krank sind oder Infektionen haben. Geben

Sie umgehend Ihrem Arzt Bescheid, wenn Sie Anzeichen einer Infektion entwickeln.

Überwachung der Blutwerte

Ihr Arzt wird wahrscheinlich vor und während Ihrer Behandlung Ihre Blutwerte untersuchen, um zu kon-

trollieren, welche Auswirkungen das Arzneimittel auf die Blutwerte oder auf die Blutchemie hat. Ausge-

hend von den Testergebnissen benötigen Sie möglicherweise Arzneimittel zur Behandlung dieser Auswir-

kungen. Außerdem kann es sein, dass Ihr Arzt die nächste Dosis des Arzneimittels reduzieren oder auf

einen späteren Zeitpunkt verschieben muss, oder dass die Behandlung abgebrochen werden muss. Halten

Sie alle Ihre Arzttermine und Termine für die Labortests ein.

Dieses Arzneimittel kann in den Wochen nach der Verabreichung Ihre Thrombozytenwerte reduzieren, was

zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie irgendwelche Arz-

neimittel oder Nahrungsergänzungsmittel einnehmen, die einen Einfluss auf die Gerinnungsfähigkeit des

Blutes haben können, z. B. Aspirin oder aspirinhaltige Arzneimittel, Warfarin oder Vitamin E. Informieren

Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen ungewöhnliche Blutergüsse oder Blutungen wie Nasenbluten, Zahn-

fleischbluten beim Zähneputzen oder schwarzer Stuhl (Teerstuhl) auftreten.

Lungenerkrankungen

In seltenen Fällen führt die Behandlung mit diesem Arzneimittel zu schwerwiegenden Lungenproblemen.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn sich bei Ihnen Husten einstellt oder verschlechtert, oder

wenn Sie Atembeschwerden und Fieber haben. Möglicherweise muss Ihr Arzt zur Behebung dieses Prob-

lems die Behandlung absetzen.

Dieses Arzneimittel kann das Risiko schwerwiegender Blutgerinnsel in den Bein- oder Lungenvenen

erhöhen. Diese Blutgerinnsel können zu anderen Körperteilen, z. B. in die Lunge oder zum Gehirn, wan-

dern. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie Brustschmerzen, Kurzatmigkeit oder Schwel-

lungen, Schmerzen, Rötung oder ein Wärmegefühl in einem Arm oder Bein bemerken.

Chronische Darmentzündung und/oder Darmverschluss

Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie Bauchschmerzen haben und Ihren Darm nicht entleeren kön-

nen, insbesondere, wenn Sie außerdem an Völlegefühl und Appetitlosigkeit leiden.

Strahlentherapie

Wenn Sie vor kurzem eine Strahlentherapie des Becken- oder Bauchbereichs erhalten haben, kann bei

Ihnen ein erhöhtes Risiko für eine Knochenmarkdepression vorliegen. Bitte sprechen Sie vor Beginn der

Behandlung mit Irinotecan onkovis mit Ihrem Arzt.

Nierenfunktion

Es wurden Fälle von Nierenfunktionsstörungen berichtet.

Herzerkrankungen

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine Herzerkrankung vorliegt oder vorlag, oder wenn Sie

früher schon einmal Krebsmedikamente erhalten haben. Ihr Arzt wird Sie engmaschig überwachen und

mit Ihnen besprechen, wie Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und übermäßiger Fettverzehr)

reduziert werden können.

Gefäßerkrankungen

Irinotecan onkovis wird mit seltenen Fällen von Durchblutungsstörungen (Blutgerinnsel in den Bein-

und Lungengefäßen) in Verbindung gebracht und kann bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren

selten auftreten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Vor Beginn der Behandlung mit Irinotecan onkovis und vor jedem anschließenden Behandlungszyklus sollte

die Leberfunktion überwacht werden (durch Blutuntersuchungen).

Sonstiges

Dieses Arzneimittel kann Mund- oder Lippengeschwüre verursachen. Diese treten oftmals in den ersten

Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Dies kann zu Schmerzen im Mund, Blutungen oder auch Proble-

men beim Essen führen. Ihr Arzt oder das medizinische Fachpersonal kann Ihnen Empfehlungen zur

Verminderung der Beschwerden geben, z. B. durch Änderungen der Art und Weise, wie Sie essen oder

wie Sie sich die Zähne putzen. Bei Bedarf kann Ihr Arzt Arzneimittel gegen die Schmerzen verschreiben.

Geben Sie Ihrem Arzt oder Zahnarzt Bescheid, wenn bei Ihnen eine Operation oder ein ander-

weitiger Eingriff geplant ist.

Bei Anwendung in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten zur Behandlung Ihrer Erkrankung

ist es wichtig, dass Sie sich auch die Packungsbeilagen der anderen Arzneimittel durchlesen.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass

Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Anwendung von Irinotecan onkovis zusammen mit anderen Arzneimitteln:

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, vor kurzem eingenommen haben

oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige

Arzneimittel handelt. Dies gilt auch für pflanzliche Arzneimittel sowie starke Vitamin- und Mineralpräpara-

Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Fosphe-

nytoin)

Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posacona-

zol)

Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen (Clarithromycin, Erythromycin und Telithromycin)

Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose (Rifampicin und Rifabutin)

Johanniskraut (ein pflanzliches Nahrungsergänzungsmittel)

Attenuierte Lebendimpfstoffe

Arzneimittel zur Behandlung von HIV (Indinavir, Ritonavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Nelfinavir,

Atazanavir und andere)

Das Immunsystem unterdrückende Arzneimittel zur Vermeidung von Abstoßungsreaktionen nach einer

Organtransplantation (Ciclosporin und Tacrolimus)

Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen (Regorafenib, Crizotinib und Idelalisib)

Vitamin-K-Antagonisten (typische Blutverdünner, z. B. Warfarin)

Bei Vollnarkosen und Operationen eingesetzte Arzneimittel zur Muskelentspannung (Suxamethonium)

5-Fluorouracil/Folinsäure

Bevacizumab (ein Arzneimittel, das das Wachstum von Blutgefäßen hemmt)

Cetuximab (ein EGF-Rezeptor-Hemmer)

Wenn bei Ihnen eine Operation erforderlich ist, teilen Sie bitte Ihrem Arzt oder Narkosearzt mit, dass Sie

mit Irinotecan behandelt werden, da es die Wirkung einiger während Operationen verwendeter Arzneimit-

tel verändern kann.

Beginnen Sie während der Behandlung mit Irinotecan onkovis keine Behandlung mit anderen Medika-

menten und setzen Sie keine Arzneimittel ab, ohne zuerst mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Dieses Arzneimittel kann schweren Durchfall verursachen. Versuchen Sie, während der Anwen-

dung dieses Arzneimittels Abführmittel und Stuhlweichmacher zu meiden.

Es gibt möglicherweise noch andere Arzneimittel, die Wechselwirkungen mit Irinotecan onkovis haben.

Besprechen Sie Ihre anderen Arzneimittel, pflanzlichen Präparate und Nahrungsergänzungsmittel mit Ih-

rem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal und erkundigen Sie sich, ob der Genuss von

Alkohol in Zusammenhang mit diesem Medikament Probleme verursachen kann.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Irinotecan onkovis darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Irinotecan onkovis

kann Missbildungen beim ungeborenen Kind verursachen. Bei Schwangeren sollte dieses Arzneimittel nur

angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter die Risiken für den Fetus überwiegt.

Gebärfähige Frauen sollten eine Schwangerschaft vermeiden. Sowohl Männer als auch Frauen müssen

während der Behandlung und nach Beendigung der Behandlung mit Irinotecan onkovis noch mindestens 3

Monate (Männer) bzw. 1 Monat (Frauen) zuverlässige Verhütungsmittel anwenden. Bitte informieren Sie

sofort Ihren Arzt, falls Sie während dieser Zeit trotzdem schwanger werden.

Stillzeit

Es wurden keine Studien durchgeführt. Dieses Arzneimittel kann jedoch in die Muttermilch überge-

hen und Auswirkungen auf den Säugling haben.

Während der Behandlung mit Irinotecan onkovis dürfen Sie nicht stillen.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt um Rat.

Fertilität

Es wurden keine Studien durchgeführt. Dieses Arzneimittel kann jedoch Auswirkungen auf die Fertilität

haben. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die möglichen Risiken im Zusammenhang mit diesem Arzneimit-

tel und die Optionen, mit denen Sie die Möglichkeit, Kinder zu haben, erhalten können.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In einigen Fällen kann Irinotecan onkovis Nebenwirkungen verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit sowie

die Fähigkeit zum Umgang mit Werkzeugen und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Wenden Sie

sich an Ihren Arzt, wenn Sie unsicher sind. Während der ersten 24 Stunden nach Verabreichung von Irinote-

can onkovis kann Ihnen schwindelig sein oder Sie können Sehstörungen haben. Fahren Sie in diesem Fall

kein Auto und bedienen Sie keine Maschinen.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Irinotecan onkovis

Irinotecan onkovis enthält eine Zuckerart namens

Sorbitol

. Sorbitol enthält Fructose. Wenn Sie (oder Ihr

Kind) an einer hereditären Fructoseintoleranz (HFI) leiden, einer seltenen genetischen Störung, dürfen

Sie (oder Ihr Kind) dieses Arzneimittel nicht erhalten. Patienten mit HFI können keine Fructose abbauen,

was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann.

Informieren Sie vor der Behandlung mit diesem Arzneimittel Ihren Arzt, wenn Sie (oder Ihr Kind) an HFI

leiden, oder wenn Ihr Kind nicht länger Süßspeisen oder Süßgetränke zu sich nehmen kann, weil es sich

krank fühlt, erbricht oder unangenehme Nebenwirkungen wie Völlegefühl, Magenkrämpfe oder Durchfall

bekommt.

Irinotecan onkovis enthält Natrium.

Irinotecan onkovis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche mit 2 ml oder 5 ml

Inhalt, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Irinotecan onkovis enthält bis zu 27 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro Durch-

stechflasche mit 15 ml Inhalt. Dies entspricht 1,4 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen

täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

3.

Wie ist Irinotecan onkovis anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt

nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Irinotecan onkovis wird Ihnen von einem Arzt oder einer medizinischen Fachkraft verabreicht.

Ihr Arzt wird möglicherweise empfehlen, vor Verabreichung der ersten Dosis Irinotecan onkovis einen

DNA-Test machen zu lassen.

Bei manchen Menschen besteht eine genetisch höhere Wahrscheinlichkeit, dass sie bestimmte Neben-

wirkungen durch dieses Arzneimittel bekommen.

Sie können andere Medikamente erhalten, um während Ihrer Behandlung mit Irinotecan onkovis Übel-

keit, Erbrechen, Durchfall und andere Nebenwirkungen zu vermeiden. Diese Arzneimittel werden in der

Regel noch mindestens einen Tag nach der Behandlung mit Irinotecan onkovis angewendet.

Geben Sie dem medizinischen Fachpersonal Bescheid, wenn Sie während der Infusion von Irinotecan on-

kovis ein brennendes Gefühl, Schmerzen oder Schwellungen im Bereich der Infusionsnadel verspüren.

Wenn dieses Arzneimittel versehentlich aus der Vene austritt, kann es Gewebeschäden verursachen. Falls

Sie während der Behandlung mit Irinotecan onkovis Schmerzen verspüren oder eine Rötung oder Schwel-

lung an der Infusionsstelle bemerken, geben Sie sofort Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal

Bescheid.

Irinotecan onkovis wird als Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten in die Venen verabreicht.

Die Infusionsmenge, die Sie erhalten, hängt von Ihrem Alter, Ihrer Größe und Ihrem allgemeinen Ge-

sundheitszustand ab. Sie hängt auch von etwaigen anderen Behandlungen ab, die Sie möglicherweise

gegen Ihre Krebserkrankung bekommen haben. Ihr Arzt wird Ihre Körperoberfläche in Quadratmetern

) anhand Ihrer Größe und Ihres Gewichts berechnen.

Wenn Sie zuvor mit 5-Fluorouracil behandelt wurden, werden Sie normalerweise mit Irinotecan onkovis

allein behandelt, mit einer Anfangsdosis von 350 mg/m

alle 3 Wochen.

Wenn Sie zuvor keine Chemotherapie bekommen haben, werden Sie normalerweise alle 2 Wochen

180 mg/m

Irinotecan onkovis

bekommen, gefolgt von Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Wenn Sie Irinotecanhydrochlorid in Kombination mit Cetuximab erhalten, bekommen Sie normalerweise

die gleiche Dosis Irinotecan onkovis, die Ihnen in den letzten Zyklen des vorausgegangenen Irinotecan-

haltigen Behandlungsschemas verabreicht wurde. Irinotecan onkovis darf nicht weniger als 1 Stunde nach

Beendigung der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Diese Dosierungen werden durch Ihren Arzt möglicherweise je nach Ihrem Zustand und eventuellen Neben-

wirkungen angepasst.

Wenn Sie eine größere Menge von Irinotecan onkovis erhalten haben, als Sie sollten

Es ist unwahrscheinlich, dass Sie zu viel Irinotecan onkovis erhalten. In einem solchen Fall kann es sein,

dass Sie schwere Erkrankungen des Blutsystems und Durchfall bekommen. Es ist die bestmögliche unter-

stützende Versorgung erforderlich, um eine Dehydratation aufgrund von Durchfall zu verhindern sowie zur

Behandlung möglicher infektiöser Komplikationen. Sprechen Sie mit dem Arzt, der Ihnen das Arzneimittel

verabreicht.

Wenn Sie die Anwendung von Irinotecan onkovis vergessen haben

Es ist wichtig, dass Sie alle Behandlungstermine einhalten. Wenn Sie eine Dosis auslassen, kontaktieren Sie

unverzüglich Ihren Arzt.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen. Ihr Arzt wird diese Nebenwirkungen mit Ihnen besprechen und Ihnen die Risiken und

Vorteile Ihrer Behandlung erklären. Einige dieser Nebenwirkungen müssen sofort behandelt werden.

Siehe auch die Informationen im Abschnitt

„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“

Wenn Sie nach Verabreichung dieses Arzneimittels eine oder mehrere der folgenden Nebenwir-

kungen bemerken, geben Sie sofort Ihrem Arzt Bescheid. Wenn Sie sich nicht im Krankenhaus

befinden, müssen Sie UNVERZÜGLICH ein Krankenhaus aufsuchen.

Allergische Reaktionen. Wenn Sie pfeifende Atmung, Atembeschwerden, Schwellung, Aus-

schlag oder Juckreiz feststellen (insbesondere, wenn der ganze Körper betroffen ist), wenden Sie

sich SOFORT an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

Schwere allergische Reaktionen (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen) können am häufigsten

in den Minuten nach der Injektion des Präparats auftreten: Hautausschlag mit roter juckender Haut,

Anschwellen von Händen, Füßen, Knöcheln, Gesicht, Lippen, Mund oder Rachen (was zu Schluck-

oder Atembeschwerden führen kann) und Sie können sich einer Ohnmacht nahe fühlen.

Durchfall (siehe Abschnitt 2).

Frühzeitiger Durchfall: Tritt innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung dieses Arzneimittels auf und

wird von Symptomen wie laufender Nase, vermehrtem Speichelfluss, tränenden Augen, Schwitzen, Ge-

sichtsröte und Bauchkrämpfen begleitet. (Dies kann bereits während Verabreichung des Arzneimittels

auftreten. Benachrichtigen Sie in einem solchen Fall unverzüglich Ihren Arzt oder eine medizinische

Fachkraft. Es können Medikamente gegeben werden, um diese frühzeitigen Nebenwirkungen zu stoppen

oder zu lindern).

Verzögerter Durchfall: Tritt später als 24 Stunden nach Verabreichung dieses Arzneimittels auf. Da

Durchfall zu Dehydratation und Störungen des Elektrolythaushalts führen kann, ist es wichtig, zur

Überwachung und Gabe von Arzneimitteln sowie für Ernährungsratschläge Kontakt zu einem Arzt oder

einer medizinischen Fachkraft zu haben.

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Blutbildveränderungen: Neutropenie (Rückgang der Anzahl bestimmter weißer Blutkörper-

chen), Thrombozytopenie (verminderte Anzahl an Blutplättchen), Anämie

Verzögert einsetzender Durchfall

Übelkeit und Erbrechen

Haarausfall (das Haar wächst nach Beendigung der Behandlung wieder nach)

In Kombinationstherapie vorübergehend erhöhte Serumspiegel von bestimmten Leberenzymen oder

Bilirubin.

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Akutes cholinerges Syndrom: Die wichtigsten Symptome sind früh einsetzender Durchfall und ver-

schiedene andere Symptome wie Bauchschmerzen; gerötete, schmerzende, juckende oder tränende

Augen (Bindehautentzündung); laufende Nase (Rhinitis); niedriger Blutdruck; Erweiterung der Blut-

gefäße; Schwitzen, Schüttelfrost; allgemeines Unwohlsein; Schwindel; Sehstörungen, kleine Pupil-

len; tränende Augen und vermehrter Speichelfluss, die während der ersten 24 Stunden nach der Infu-

sion von Irinotecan onkovis auftreten.

Fieber, Infektionen (einschließlich Sepsis)

Fieber in Verbindung mit einem starken Rückgang der Anzahl weißer Blutkörperchen

Dehydratation, meist in Verbindung mit Durchfall und/oder Erbrechen

Verstopfung

Müdigkeit

Anstieg der Leberenzym- und Kreatininspiegel im Blut.

Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Allergische Reaktionen. Wenn Sie pfeifende Atmung, Atembeschwerden, Schwellung, Aus-

schlag oder Juckreiz feststellen (insbesondere, wenn der ganze Körper betroffen ist), wenden

Sie sich SOFORT an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

Leichte Hautreaktionen; leichte Reaktionen an der Infusionsstelle

Atemnot

Lungenerkrankung (interstitielle Lungenerkrankung)

Darmverschluss

Bauchschmerzen und Entzündung, die Durchfall verursacht (eine Erkrankung, die als pseu-

domembranöse Kolitis bekannt ist).

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, niedrigem Blutdruck oder Herz-Kreislauf-Versagen wur-

den bei Patienten beobachtet, bei denen es in Verbindung mit Durchfall und/oder Erbrechen oder Sep-

sis zu Dehydratation kam.

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Schwere allergische Reaktionen (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen) können am häufigs-

ten in den Minuten nach der Injektion des Präparats auftreten: Hautausschlag mit roter juckender

Haut, Anschwellen von Händen, Füßen, Knöcheln, Gesicht, Lippen, Mund oder Rachen (was zu

Schluck- oder Atembeschwerden führen kann) und Sie können sich einer Ohnmacht nahe fühlen.

Wenn dies eintritt, müssen Sie sich SOFORT an Ihren Arzt wenden.

Früh einsetzende Wirkungen wie Muskelkontraktionen oder Muskelkrämpfe und Ge-

fühllosigkeit (Parästhesie)

Gastrointestinale Blutung und Entzündung des Kolons, einschließlich des Blinddarms

Darmperforation; Anorexie; Bauchschmerzen; Entzündung der Schleimhäute

Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Erhöhter Blutdruck während und nach der Verabreichung

Niedrigere Kalium- und Natriumspiegel im Blut, vor allem in Verbindung mit Durchfall und Erb-

rechen.

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

Vorübergehende Sprachstörungen

Erhöhte Spiegel bestimmter Verdauungsenzyme, die Zucker und Fett abbauen.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Leberentzündung mit Fettansammlung in der Leber

Pilzinfektionen

Virusinfektionen

Blutinfektionen

Beschleunigter Herzschlag und blasse Haut (Hypovolämie)

Kribbelndes Gefühl

Schluckauf

Wenn Sie Irinotecan onkovis in Kombination mit

Cetuximab

erhalten, sind einige der Nebenwirkungen,

die Sie feststellen, möglicherweise auf diese Kombination zurückzuführen. Solche Nebenwirkungen

können einen akneähnlichen Ausschlag umfassen. Sie müssen daher auf jeden Fall auch die Packungs-

beilage von Cetuximab lesen.

Wenn Sie Irinotecan onkovis in Kombination mit

Capecitabin

erhalten, sind einige der Nebenwirkungen,

die Sie feststellen, möglicherweise auf diese Kombination zurückzuführen. Solche Nebenwirkungen kön-

nen umfassen: Blutgerinnsel (sehr häufig), allergische Reaktionen, Herzanfall und Fieber bei Patienten mit

einer niedrigen Anzahl weißer Blutkörperchen (häufig). Sie müssen daher auf jeden Fall auch die Pa-

ckungsbeilage von Capecitabin lesen.

Wenn Sie

Irinotecan

onkovis

in Kombination mit

Capecitabin

Bevacizumab

erhalten, sind einige

der Nebenwirkungen, die Sie feststellen, möglicherweise auf diese Kombination zurückzuführen. Solche

Nebenwirkungen umfassen: niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen, Blutgerinnsel, Bluthochdruck und

Herzanfall. Sie müssen daher auf jeden Fall auch die Packungsbeilage von Capecitabin und Bevacizmab

lesen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie

können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-

makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie

Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses

Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Irinotecan onkovis aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Nicht einfrieren.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ ange-

gebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des ange-

gebenen Monats.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Flüssigkeit getrübt ist oder Partikel enthält oder

der Behälter beschädigt ist.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das

Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt

bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Irinotecan onkovis 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält

Wirkstoff

ist Irinotecanhydrochlorid 3 H

1 ml Konzentrat enthält 20 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

O, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Eine Durchstechflasche mit 2 ml enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

O (20 mg/ml).

Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

O (20 mg/ml).

Eine Durchstechflasche mit 15 ml enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

O (20 mg/ml).

Die sonstigen Bestandteile sind Sorbitol (Ph. Eur.), Milchsäure, Natriumhydroxid und Wasser für Injektions-

zwecke.

Wie Irinotecan onkovis aussieht und Inhalt der Packung

Irinotecan onkovis ist ein hellgelbes, klares Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in braunen

Glasdurchstechflaschen.

Packungsgrößen:

1 Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat

1 Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat

Bündelpackungen von fünf oder zehn Packungen mit jeweils einer Durchstechflasche mit 2 ml, 5 ml oder

15 ml Konzentrat.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

onkovis GmbH

Grube 45

82377 Penzberg

Deutschland

Hersteller:

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH

Pfaffenrieder Str. 5

82515 Wolfratshausen

Deutschland

oder

AqVida GmbH,

Kaiser-Wilhelm-Str. 89,

20355 Hamburg

Deutschland

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im November 2019.

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Die folgenden Informationen sind für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Gebrauchsanweisung - Zytotoxisch

Handhabung von Irinotecan onkovis

Wie alle antineoplastischen Substanzen muss Irinotecan onkovis mit Vorsicht gehandhabt werden. Die

Verdünnung sollte unter aseptischen Bedingungen durch medizinisches Fachpersonal in dafür bestimmten

Räumen erfolgen. Es sollten Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um den Kontakt mit Haut und

Schleimhäuten zu vermeiden.

Schutzvorschriften für die Zubereitung von Irinotecan onkovis Infusionslösung

Die Zubereitung sollte in einer Schutzkammer erfolgen, wobei Schutzhandschuhe und Schutzkleidung

zu tragen sind. Steht keine Schutzkammer zur Verfügung, sollten Mundschutz und Schutzbrille ver-

wendet werden.

Offene Behälter wie Injektionsdurchstechflaschen und Infusionsflaschen sowie benutzte Kanülen,

Spritzen, Katheter, Röhrchen und Reste von Zytostatika sollten als Sondermüll betrachtet und entspre-

chend den nationalen Richtlinien zur Handhabung von SONDERMÜLL entsorgt werden.

Bei Verschütten von Lösung sind die folgenden Anweisungen zu befolgen:

Schutzkleidung tragen.

Zerbrochenes Glas aufsammeln und im Behälter für SONDERMÜLL entsorgen.

Kontaminierte Oberflächen mit reichlich kaltem Wasser gründlich reinigen.

Die gereinigten Oberflächen gründlich wischen und die zum Wischen verwendeten Mate-

rialien als SONDERMÜLL entsorgen.

Wenn Irinotecan onkovis mit der Haut in Kontakt kommt, die betroffenen Hautstellen mit reichlich

fließendem Wasser abspülen und anschließend mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit

Schleimhäuten die betroffene Stelle gründlich mit Wasser waschen. Bei Auftreten von Beschwerden

suchen Sie bitte einen Arzt auf.

Wenn Irinotecan onkovis mit den Augen in Kontakt kommt, die Augen gründlich mit reichlich Wasser

auswaschen. Suchen Sie unverzüglich einen Augenarzt auf.

Zubereitung der Infusionslösung

Irinotecan onkovis 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist für die Verabreichung als

intravenöse Infusion erst nach Verdünnung in den empfohlenen Verdünnungsmitteln, entweder 0,9 % Natri-

umchlorid-Lösung oder 5 % Glucose-Lösung, bestimmt.

Die erforderliche Menge Irinotecan-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird unter aseptischen

Bedingungen mit einer kalibrierten Spritze aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 250-ml-

Infusionsbeutel oder eine 250-ml-Infusionsflasche injiziert. Die Infusionslösung ist durch manuelles Drehen

gründlich zu mischen.

Nach dem Verdünnen mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung oder 5 % Glucose-Lösung wurde die chemische

und physikalische Stabilität der Infusionslösung für 12 Stunden bei 15 °C bis 25 °C und für 48 Stunden unter

Lichtschutz bei 2 °C bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Falls das Arzneimittel

nicht sofort angewendet wird, liegt die Verantwortung für Aufbewahrungszeit und -bedingungen vor der

Anwendung beim Anwender. Das zubereitete Arzneimittel sollte nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C

aufbewahrt werden, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten

aseptischen Bedingungen.

Falls in der Durchstechflasche oder nach Rekonstitution Ausfällungen beobachtet werden, ist das Arzneimit-

tel entsprechend den Standardverfahren für zytotoxische Substanzen zu verwerfen.

Irinotecan onkovis darf nicht als intravenöser Bolus oder als intravenöse Infusion über weniger als 30

Minuten oder länger als 90 Minuten verabreicht werden.

Entsorgung

Alle Gegenstände, die zur Zubereitung und Verabreichung verwendet werden bzw. sonst irgendwie mit

Irinotecan onkovis in Kontakt kommen, sind entsprechend den nationalen Richtlinien für die Handhabung

zytotoxischer Wirkstoffe zu entsorgen.

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Irinotecan onkovis 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 40 mg

Irinotecanhydrochlorid 3 H

O (40 mg/2 ml).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg

Irinotecanhydrochlorid 3 H

O (100 mg/5 ml).

Jede Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 300 mg

Irinotecanhydrochlorid 3 H

O (300 mg/15 ml).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 45 mg Sorbitol pro Milliliter.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Blassgelbe und klare Lösung. Der pH-Wert liegt im Bereich von 3,0 bis 3,8, die Osmolalität im Bereich

von 270 bis 340 mOsmol/kg.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Irinotecan onkovis ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Kar-

zinom:

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten ohne vorausgegangene Chemothe-

rapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung,

als Monotherapie bei Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem etablierten 5-Fluorouracil-

haltigen Regime nicht angesprochen haben.

Irinotecan onkovis ist in Kombination mit Cetuximab indiziert zur Behandlung von Patienten mit EGFR

(epidermal growth factor receptor)-exprimierendem metastasierendem kolorektalem Karzinom vom

KRAS Wildtyp, die zuvor keine Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten haben, oder nach

Versagen einer Irinotecanhydrochlorid-haltigen zytotoxischen Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

Irinotecan onkovis ist in Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Bevacizumab indiziert zur

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasierendem Kolon- oder Rektumkarzinom.

Irinotecan onkovis ist in Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab indiziert zur

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Nur für Erwachsene. Irinotecan onkovis wird in eine periphere oder zentrale Vene infundiert.

Empfohlene Dosierung

Als Monotherapie (für vorbehandelte Patienten)

Die empfohlene Dosis von Irinotecan onkovis beträgt 350 mg/m

und wird als intravenöse Infusion über

30 bis 90 Minuten alle 3 Wochen verabreicht (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Als Kombinationstherapie (für nicht vorbehandelte Patienten)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan onkovis in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und

Folinsäure (FA) wurden anhand des folgenden Schemas beurteilt (siehe Abschnitt 5.1):

Irinotecan onkovis

plus 5-Fluorouracil und Folinsäure alle 2 Wochen

Die empfohlene Dosis von Irinotecan onkovis beträgt 180 mg/m

einmal alle 2 Wochen verabreicht als

intravenöse Infusion über 30

90 Minuten, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-

Fluorouracil.

Zur Dosierung und Art der Anwendung von Cetuximab beachten Sie die Produktinformation für dieses

Arzneimittel.

In der Regel wird die gleiche Irinotecan-Dosis verwendet, die in den letzten Zyklen des vorausgehenden

Irinotecanhydrochlorid-haltigen Regimes verabreicht wurde.

Irinotecanhydrochlorid darf nicht früher als 1 Stunde nach Beendigung der Cetuximab-Infusion verab-

reicht werden.

Zur Dosierung und Art der Anwendung von Bevacizumab beachten Sie die Fachinformation für Beva-

cizumab.

Zur Dosierung und Art der Anwendung in Kombination mit Capecitabin siehe Abschnitt 5.1 und die

entsprechenden Abschnitte der Fachinformation von Capecitabin.

Dosisanpassung

Irinotecan onkovis darf erst nach angemessenem Abklingen sämtlicher Nebenwirkungen auf Grad 0

oder 1 gemäß NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sowie nach vollständi-

gem Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Zu Beginn einer nachfolgenden Infusionstherapie muss die Dosis von Irinotecan onkovis und 5-FU,

falls zutreffend, entsprechend dem schwersten Grad der bei der vorausgegangenen Infusion beobachte-

ten Nebenwirkungen verringert werden. Die Behandlung sollte um 1 bis 2 Wochen verschoben werden,

um die Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Eine Dosisreduktion von 15 bis 20 % für Irinotecan onkovis und/oder 5-FU sollte gegebenenfalls bei

Auftreten der folgenden Nebenwirkungen vorgenommen werden:

hämatologische Toxizität: Neutropenie Grad 4, febrile Neutropenie (Neutropenie Grad 3

4 und

Fieber Grad 2

4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4);

nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3

Die Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab, bei Verabreichung in Kombination mit Irinote-

canhydrochlorid müssen entsprechend der Produktinformation dieses Arzneimittels befolgt werden.

Zur Dosisanpassung von Bevacizumab bei Verabreichung in Kombination mit Irinotecan/5-FU/FA ist

die Fachinformation für Bevacizumab zu beachten.

Bei Kombination mit Capecitabin bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, wird gemäß Fachin-

formation für Capecitabin eine Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 800 mg/m

zweimal

täglich empfohlen. Siehe auch die in der Fachinformation zu Capecitabin gegebenen Empfehlungen zur

Dosisanpassung bei Anwendung als Kombinationstherapie.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan onkovis sollte bis zum Auftreten einer objektiven Progression der Er-

krankung oder einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Monotherapie

Bei Patienten mit einem Performance-Status ≤ 2, richtet sich die Anfangsdosierung von Irinotecan

onkovis nach dem Bilirubinspiegel im Blut (bis zum 3-Fachen des oberen Normwertes [ULN]). Bei

diesen Patienten mit einer Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit größer als 50 % ist die

Clearance von Irinotecanhydrochlorid vermindert (siehe Abschnitt 5.2), wodurch ein erhöhtes Risiko für

eine Hepatotoxizität besteht. Deshalb sollte bei dieser Patientengruppe eine wöchentliche Kontrolle des

großen Blutbildes durchgeführt werden.

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes beträgt die

empfohlene Dosis von Irinotecan onkovis 350 mg/m

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert vom 1,5-Fachen bis zum 3-Fachen des oberen Normalwertes

beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan onkovis 200 mg/m

Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes dürfen nicht mit

Irinotecan onkovis behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine Daten über Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, die mit

Irinotecanhydrochlorid in Kombination mit anderen Medikamenten behandelt wurden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Irinotecan onkovis wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion emp-

fohlen, da bei dieser Patientengruppe keine Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien an älteren Patienten durchgeführt. Jedoch

sollte die Dosis bei dieser Patientengruppe aufgrund des häufigeren Vorkommens eingeschränkter bio-

logischer Funktionen sorgfältig gewählt werden. Diese Patientengruppe muss intensiver überwacht wer-

den (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan bei Kindern und Jugendlichen ist bislang nicht

erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung und Verabreichung des Arzneimittels

Irinotecan onkovis ist zytotoxisch. Für Informationen bezüglich der Verdünnung und besondere

Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung und Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Bilirubinwert > 3-fachem oberem Normwert (siehe Abschnitt 4.4)

Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks

WHO Performance-Status > 2

Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5)

Attenuierte Lebendimpfstoffe (siehe Abschnitt 4.5)

Zu zusätzlichen Gegenanzeigen von Cetuximab oder Bevacizumab oder Capecitabin beachten Sie die

Produktinformation dieser Arzneimittel

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Irinotecan onkovis ist auf Einrichtungen zu beschränken, die auf die Verabrei-

chung von zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und darf nur unter Aufsicht eines Arztes

erfolgen, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebs qualifiziert ist.

Angesichts der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen darf Irinotecan onkovis in den folgenden Fäl-

len nur verschrieben werden, wenn der erwartete Nutzen gegen die möglichen therapeutischen Risiken

abgewogen wurde:

Bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere bei Patienten mit einem WHO Performance-

Status = 2.

In den wenigen seltenen Fällen, in denen es unwahrscheinlich ist, dass die Patienten die Empfeh-

lungen zur Behandlung der Nebenwirkungen einhalten (Notwendigkeit einer sofortigen und anhal-

tenden antidiarrhöischen Behandlung kombiniert mit hoher Flüssigkeitseinnahme bei Eintritt der

verzögerten Diarrhö). Für solche Patienten wird eine strenge Überwachung im Krankenhaus emp-

fohlen.

Wenn Irinotecan onkovis in der Monotherapie angewendet wird, wird es normalerweise in einem drei-

wöchigen Dosierungsschema verabreicht. Bei Patienten, die eine intensivere Verlaufskontrolle benöti-

gen oder ein besonderes Risiko für das Auftreten einer schweren Neutropenie haben, kann jedoch ein

einwöchiges Dosierungsschema erwogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Verzögert einsetzende Diarrhö

Die Patienten müssen über das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden

nach der Verabreichung von Irinotecan onkovis und jederzeit vor dem nächsten Behandlungszyklus

auftreten kann, in Kenntnis gesetzt werden. Bei der Monotherapie lag die mittlere Zeit bis zum Eintritt

des ersten wässrigen Stuhls bei Tag 5 nach der Infusion von Irinotecanhydrochlorid. Die Patienten soll-

ten ihren Arzt unverzüglich über das Auftreten informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie

beginnen.

Patienten mit erhöhtem Diarrhö-Risiko sind jene mit vorausgegangener Strahlenbehandlung des Abdo-

mens/Beckens, jene mit Hyperleukozytose vor Behandlungsbeginn, jene mit einem Performance-Status

≥ 2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie lebensbedrohlich sein, insbesondere

wenn der Patient gleichzeitig neutropenisch ist.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große Mengen elektrolythaltiger

Flüssigkeit zu trinken. Eine geeignete antidiarrhöische Therapie muss sofort eingeleitet werden. Ange-

messene Vorkehrungen sind zu treffen, um sicherzustellen, dass der Arzt, der Irinotecan onkovis

verabreicht hat, auch die antidiarrhöische Therapie verordnet. Die Patienten müssen die verordneten

Arzneimittel auch nach der Entlassung aus dem Krankenhaus erhalten, damit die Diarrhö behandelt

werden kann sobald sie auftritt. Außerdem müssen sie den behandelnden Arzt oder die Einrichtung, in

der Irinotecan onkovis verabreicht wurde informieren, sobald/wenn eine Diarrhö auftritt.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhöische Behandlung besteht aus hohen Dosen Loperamid (4 mg

als Startdosis, danach 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung muss nach dem letzten flüssigen Stuhl-

gang für 12 Stunden fortgesetzt werden und darf nicht abgeändert werden. Wegen des Risikos eines

paralytischen Ileus darf Loperamid in dieser Dosierung keinesfalls für mehr als 48 aufeinander folgende

Stunden verabreicht werden, die Behandlung muss mindestens 12 Stunden dauern.

Zusätzlich zur antidiarrhöischen Behandlung sollte prophylaktisch ein Breitbandantibiotikum gegeben

werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie verbunden ist (Neutrophilenzahl

< 500 Zellen/mm

Zusätzlich zur antibiotischen Behandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Aufnahme zur

Behandlung der Diarrhö empfohlen:

Diarrhö verbunden mit Fieber

Schwere Diarrhö (die eine intravenöse Rehydratation erfordert)

Diarrhö, die mehr als 48 Stunden nach Einleitung einer Behandlung mit hochdosiertem Loperamid

fortbesteht.

Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen in vorange-

gangenen Behandlungszyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö aufgetreten ist.

Bei Patienten, bei denen eine schwere Diarrhö aufgetreten ist, wird für nachfolgende Behandlungszyk-

len eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Hämatologie

In klinischen Studien war die Häufigkeit von Neutropenie Grad 3 und 4 laut NCI-CTC Standard sig-

nifikant höher bei Patienten, die vorher eine Strahlenbehandlung im Becken-/Bauchbereich erhalten

hatten, als bei Patienten, die keine solche Strahlenbehandlung erhalten hatten. Patienten mit

Gesamtbilirubinspiegeln von 1,0 mg/dl oder mehr vor Behandlungsbeginn hatten im ersten Zyklus

auch eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Neutropenie Grad 3 oder 4 als solche, die Bili-

rubinspiegel unter 1,0 mg/dl aufwiesen.

Während der Behandlung mit Irinotecanhydrochlorid wird eine wöchentliche Überwachung des großen

Blutbilds empfohlen. Die Patienten sind über das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von Fie-

ber aufzuklären. Eine febrile Neutropenie (Temperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl ≤ 1000 Zel-

len/mm

) ist dringend im Krankenhaus mit intravenösen Breitbandantibiotika zu behandeln.

Bei Patienten, bei denen schwerwiegende hämatologische Ereignisse auftreten, wird für nachfolgende

Verabreichungen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologischer

Toxizität. Bei diesen Patienten muss das große Blutbild bestimmt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Behandlungszyklus müssen Leberfunktionstests durchgeführt

werden.

Bei Patienten mit Bilirubinwerten, die vom 1,5- bis 3-Fachen des oberen Normwerts reichen, ist auf-

grund der verminderten Irinotecan-Clearance (siehe Abschnitt 5.2) und folglich eines erhöhten Hämato-

toxizitätsrisikos in dieser Population eine wöchentliche Kontrolle des großen Blutbildes durchzuführen.

Bei Patienten mit Bilirubinwerten von mehr als dem 3-Fachen des oberen Normwerts siehe Abschnitt

4.3.

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Verabreichung von Irinotecan onkovis wird die prophylaktische Behandlung mit einem An-

tiemetikum empfohlen. Übelkeit und Erbrechen treten häufig auf. Patienten mit Erbrechen verbunden

mit verzögert einsetzender Diarrhö sollten zur Behandlung so schnell wie möglich stationär aufgenom-

men werden.

Akutes cholinerges Syndrom

Wenn ein akutes cholinerges Syndrom auftritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö und verschiedene

andere Anzeichen und Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Miosis und Speichelfluss), sollte,

sofern nicht klinisch kontraindiziert, Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) verabreicht werden (siehe Ab-

schnitt 4.8).

Diese Symptome können während oder kurz nach einer Irinotecan-Infusion beobachtet werden. Es

wird angenommen, dass sie mit der cholinesterasehemmenden Wirkung der Muttersubstanz Irinotec-

anhydrochlorid verbunden sind, und sie werden bei höheren Irinotecanhydrochlorid-Dosen erwartung-

sgemäß häufiger auftreten.

Vorsicht ist geboten bei Asthmapatienten. Bei Patienten, bei denen ein akutes und schweres cholinerges

Syndrom aufgetreten ist, wird für nachfolgende Dosen von Irinotecan onkovis die prophylaktische An-

wendung von Atropinsulfat empfohlen.

Respiratorische Erkrankungen

Während der Therapie mit Irinotecanhydrochlorid tritt gelegentlich eine interstitielle Lungenerkrankung

auf, die sich in Form von Lungeninfiltraten darstellt. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann letal

enden. Risikofaktoren, die möglicherweise mit der Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung

verbunden sind, schließen die Anwendung lungentoxischer Arzneimittel, Strahlenbehandlung und kolo-

niestimulierender Faktoren ein.

Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während einer Irinotecan-Therapie engmaschig auf respi-

ratorische Symptome überwacht werden.

Paravasation

Obwohl Irinotecanhydrochlorid kein bekannt vesikantes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um Para-

vasation zu vermeiden. Auch sollte die Infusionsstelle auf Anzeichen für Entzündung überwacht wer-

den. Sollte Paravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis empfoh-

len.

Ältere Patienten

Aufgrund der bei älteren Patienten größeren Häufigkeit verminderter biologischer Funktionen, insbe-

sondere der Leberfunktion, sollte die Wahl der Dosis bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen

(siehe Abschnitt 4.2).

Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss

Solange ein Darmverschluss vorliegt, dürfen Patienten nicht mit Irinotecan onkovis behandelt werden

(siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion

Es wurden Erhöhungen der Serumkreatinin- bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte beobachtet. Es gab

Fälle von akutem Nierenversagen. Diese Ereignisse wurden im Allgemeinen auf die Komplikationen

einer Infektion oder auf eine Dehydrierung im Zusammenhang mit Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö

zurückgeführt. Seltene Fälle einer Nierenfunktionsstörung aufgrund eines Tumorlyse-Syndroms

wurden ebenfalls berichtet.

Strahlentherapie

Bei Patienten mit einer vorausgegangenen Strahlenbehandlung des Becken-/Bauchbereichs ist das

Risiko einer Myelosuppression nach der Verabreichung von Irinotecanhydrochlorid erhöht. Bei der

Behandlung von Patienten mit einer ausgedehnten vorangegangenen Strahlenbehandlung (z. B. Be-

strahlung von > 25 % des Knochenmarks und innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung

mit Irinoticanhydrchlorid) ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung kann bei dieser Population not-

wendig sein (siehe Abschnitt 4.2).

Herzerkrankungen

Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach einer Therapie mit Irinotecanhydrochlorid überwie-

gend bei Patienten berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzer-

krankungen litten oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und es sollten

Maßnahmen ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rau-

chen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.

Gefäßerkrankungen

In seltenen Fällen wurde Irinotecanhydrochlorid bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren zusätz-

lich zur neoplastischen Grunderkrankung mit thromboembolischen Ereignissen (Lungenembolie,

Venenthrombose und arterielle Thromboembolie) in Zusammenhang gebracht.

Sonstiges

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten

beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und/oder Erbrechen oder an Sepsis

litten.

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während der Behandlung sowie einen Monat bzw.

drei Monate nach Therapieende wirksame Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecanhydrochlorid mit einem starken Inhibitor (z.B. Ketoco-

nazol) oder Induktor (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) von Cytochrom P450

3A4 (CYP3A4) kann den Metabolismus von Irinotecanhydrochlorid verändern und sollte vermieden

werden.

Irinotecan onkovis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche mit 2 ml

oder 5 ml Inhalt.

Irinotecan onkovis enthält bis zu 27 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 15 ml Inhalt,

entsprechend 1,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn,

es ist zwingend erforderlich.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Gelbfieber-Impfstoffe: Risiko generalisierter Reaktionen auf die Impfstoffe

Johanniskraut: Senkung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38). In

einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m

Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg

Johanniskraut (Hypericum perforatum) verabreicht wurde, wurde eine Senkung der Plasmakonzentrati-

on des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 % beobachtet. Johanniskraut senkt die Plas-

maspiegel von SN-38. Daher darf Johanniskraut nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden.

Attenuierte Lebendimpfstoffe: Risiko einer generalisierten Reaktion auf Impfstoffe, möglicherweise mit

tödlichem Ausgang. Die gleichzeitige Anwendung ist während und 6 Monate nach Beendigung der

Chemotherapie kontraindiziert. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden;

allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit starken Inhibitoren oder Induktoren von Cyto-

chrom P450 3A45 (CYP3A4) kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden

werden (siehe Abschnitt 4.4):

Starke CYP3A4- und/oder UGT1A1-Induktoren

(z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder

Phenytoin): Risiko einer verminderten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-

Glucuronid und verminderten pharmakodynamischen Wirkungen.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-induzierenden

Antikonvulsiva zu einer verminderten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid

und verminderten pharmakodynamischen Wirkungen führt. Die Wirkungen solcher antikonvulsiven

Arzneimittel spiegelt sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38-Glucuronid um 50 % oder

mehr wider. Neben der Induktion von Cytochrom P450 3A-Enzymen könnten eine verstärkte Glucuro-

nidierung und eine verstärkte biliäre Exkretion bei der Verminderung der Exposition gegenüber Irinote-

can und dessen Metaboliten eine Rolle spielen.

Zusätzlich bei Phenytoin: Risiko der Exazerbation von Krampfanfällen, die, verursacht durch zytotoxi-

sche Arzneimittel, aus der verminderten digestiven Phenytoin-Absorption resultieren.

Starke CYP3A4-Inhibitoren: (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Prote-

asehemmer, Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin):

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol im Vergleich zur alleini-

gen Gabe von Irinotecan zu einer Abnahme der AUC von APC um 87

% und einer Zunahme der AUC

von SN-38 um 109 % führt.

UGT1A1-Inhibitoren: (z. B. Atazanavir, Ketoconazol, Regorafenib)

Risiko einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan.

Dies ist zu berücksichtigen, wenn die Kombination unvermeidbar ist.

Sonstige CYP3A4-Inhibitoren: (z. B. Crizotinib, Idelalisib)

Risiko einer erhöhten Toxizität von Irinotecan, da die Metabolisierung von Irinotecan durch Crizotinib

oder Idelalisib vermindert wird.

Vorsicht bei der Anwendung

Vitamin-K-Antagonisten: Erhöhtes Risiko hämorrhagischer und thrombotischer Ereignisse bei Tumo-

rerkrankungen.

Wenn Vitamin-K-Antagonisten angezeigt sind, ist eine häufigere Überwachung der INR (International

Normalised Ratio) notwendig.

Bei gleichzeitiger Anwendung zu berücksichtigen

Immundepressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus): Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer

Lymphproliferation.

Neuromuskulär blockierende Wirkstoffe:

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Wirkstoffen kann nicht

ausgeschlossen werden. Da Irinotecan onkovis Anticholinesterase-Aktivität aufweist, könnten Arznei-

mittel mit Anticholinesterase-Aktivität die neuromuskulär blockierenden Wirkungen von Suxamethoni-

um verlängern und die neuromuskuläre Blockade von nicht-depolarisierenden Arzneimitteln kann anta-

gonisiert werden.

Sonstige Kombinationen

5-Fluorouracil/Folinsäure: Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil/Folinsäure in einem

Kombinationsregime verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Bevacizumab: Die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie

zeigten keine signifikante Wir-

kung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN-38.

Eine Erhöhung der Toxizität aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften kann jedoch nicht ausges-

chlossen werden.

Cetuximab: Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab

oder umgekehrt beeinflusst wird.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu 1 Monat (Frauen) bzw. 3 Monate

(Männer) nach der Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecanhydrochlorid bei Schwangeren vor.

Bei Tieren zeigt Irinotecanhydrochlorid eine embryotoxische und teratogene Wirkung. Basierend auf

den Ergebnissen der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecanhydrochlorid darf Irinotecan

onkovis daher während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, sofern nicht unbedingt erforder-

lich.

Stillzeit

Bei laktierenden Ratten wurde

C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Irino-

tecanhydrochlorid in die Muttermilch übergeht. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen bei Säuglingen

darf daher während der Behandlung mit Irinotecan onkovis nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecanhydrochlorid auf

die Fertilität vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecanhydrochlorid auf die Fertilität des

Nachwuchses dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi-

nen

Irinotecan onkovis hat einen moderaten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder Sehstö-

rungen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan onkovis auftreten können,

zu warnen und darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug steuern oder

Maschinen bedienen dürfen.

4.8

Nebenwirkungen

KLINISCHE STUDIEN

Eine umfassende Erhebung der Nebenwirkungen erfolgte in Studien bei metastasierendem Ko-

lorektalkarzinom; die Häufigkeiten sind unten angegeben. Es ist zu erwarten, dass die unerwün-

schten Reaktionen bei anderen Indikationen ähnlich sind wie beim Kolorektalkarzinom.

Zu den häufigsten (≥ 1/10), dosisbegrenzenden Nebenwirkungen von Irinotecanhydrochlorid gehören

verzögerte Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung) und Erkrankungen des Blutes, ein-

schließlich Neutropenie, Anämie und Thrombopenie.

Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht

kumulativ; unabhängig von einer Anwendung als Mono- oder Kombinationstherapie wurden die

Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 8 erreicht.

Ein vorübergehendes, schweres akutes cholinerges Syndrom wurde sehr häufig beobachtet. Als

Hauptsymptome, die während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion mit Irinotec-

anhydrochlorid auftraten, wurden früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Beschwerden,

wie Bauchschmerzen, Schwitzen, Miosis und vermehrter Speichelfluss beschrieben. Diese Symp-

tome verschwanden nach der Verabreichung von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).

MONOTHERAPIE

Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von

Irinotecanhydrochlorid zurückzuführen sind, wurden an 765 Patienten unter einer Monotherapie in der

empfohlenen Dosierung von 350 mg/m

erhoben.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad an-

gegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig

(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gele-

gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Berichtete Nebenwirkungen unter Monotherapie mit Irinotecanhydrochlorid

(Dosisschema 350 mg/m

2

alle 3 Wochen)

Systemorganklasse

gemäß MedDRA

Häufigkeitsangabe

Bevorzugter Begriff

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Häufig

Infektion

Nicht bekannt

Pseudomembranöse Colitis, von denen

ein Fall bakteriologisch dokumentiert

wurde

(Clostridium difficile)

, Sepsis,

Pilzinfektionen

, Virusinfektionen

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsystems

Sehr häufig

Neutropenie, Anämie

Häufig

Thrombozytopenie, febrile

Neutropenie

Nicht bekannt

Periphere Thrombozytopenie mit

Thrombozyten Antikörpern

Erkrankungen des

Immunsystems

Nicht bekannt

Überempfindlichkeitsreaktionen,

anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit

Nicht bekannt

Dehydrierung (aufgrund von Diarrhö

und Erbrechen), Hypovolämie, Hy-

pomagnesiämie, Tumorlysesyndrom,

Hypokaliämie, Hyponatriämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Nicht bekannt

Verwirrtheit

Erkrankungen des

Nervensystems

Sehr häufig

Cholinerges Syndrom

Nicht bekannt

Vorübergehende Sprachstörungen, in

einigen Fällen wurde das Ereignis auf

das während oder kurz nach der Iri-

notecan-Infusion beobachtete cholin-

erge Syndrom zurückgeführt,

Parästhesie, Kopfschmerzen, Synkope

Herzerkrankungen

Nicht bekannt

Hypertonie (während oder nach der

Infusion), Herz-Kreislaufversagen*,

kardiovaskuläre Erkrankungen (An-

gina pectoris, Herzstillstand, Myo-

kardinfarkt, Myokardischämie),

Bradykardie

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt

Hypotonie, Flush, thromboembolische

Ereignisse (arterielle Thrombose, Zer-

ebralinfarkt, zerebrovaskulärer

Zwischenfall, tiefe Thrombophlebitis,

Beinembolie, Lungenembolie,

Thrombophlebitis, Thrombose und

plötzlicher Tod), periphere vaskuläre

Erkrankung

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums

und Mediastinums

Nicht bekannt

Interstitielle Lungenerkrankungen in

Form von pulmonalen Infiltraten,

Dyspnoe, Schluckauf

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Durchfall, Erbrechen, Übelkeit,

Bauchschmerzen

Häufig

Obstipation

Nicht bekannt

Darmobstruktion, Ileus, Megakolon,

gastrointestinale Hämorrhagien, Colitis

einschließlich Typhlitis, ischämische

und ulzerative Colitis, gastrointestinale

Blutungen, symptomatische oder

asymptomatische Erhöhung der Pank-

reasenzyme, intestinale Perforation,

Pilze im Gastrointestinaltrakt

Leber- und

Gallenerkrankungen

Häufig

Serumkreatinin erhöht, Transaminasen

(AST und ALT) erhöht

Bilirubin erhöht, alkalische

Phosphatase erhöht

Nicht bekannt

erhöhter GTP-Wert, Lebersteatose,

Steatohepatitis, erhöhter Amylase-

Wert, erhöhter Lipase-Wert

Erkrankungen der Haut und

des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Alopezie (reversibel)

Nicht bekannt

Hautreaktionen, Hautausschlag

Skelettmuskel- und

Bindegewebserkrankungen

Nicht bekannt

Muskelkontraktionen oder Krämpfe

Erkrankungen der Nieren

und Harnwege

Nicht bekannt

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

und akutes Nierenversagen, Nieren-

insuffizienz, Harnwegsinfektionen

Erkrankungen der Ges-

chlechtsorgane und der

Brustdrüse

Nicht bekannt

Brustschmerzen

Allgemeine Erkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig

Schleimhautentzündung, Pyrexie,

Asthenie

Nicht bekannt

Reaktionen an der Infusionsstelle,

Schmerzen, abnormer Gang,

Paravasation

z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, systemische Candida.

z. B. Herpes zoster, Influenza, Hepatitis-B-Reaktivierung, Cytomegalievirus-Colitis.

*Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei

Patienten beobachtet, die unter Episoden von Dehydratation verbunden mit Diarrhö

und/oder Erbrechen oder unter einer Sepsis litten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Monotherapie)

Eine

schwere Diarrhö

wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen zur Behandlung der Diar-

rhö folgten, beobachtet. Bei 14 % der auswertbaren Zyklen trat eine schwere Diarrhö auf. Der erste

flüssige Stuhl trat im Median am 5. Tag nach der Infusion von Irinotecanhydrochlorid auf.

Bei etwa 10 % der Patienten, die mit einem Antiemetikum behandelt wurden, kam es zu starker

Übel-

keit und Erbrechen

Obstipation

wurde bei weniger als 10 % der Patienten beobachtet.

Neutropenie

wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophilenzahl

< 500 Zellen/mm

). Von den auswertbaren Zyklen wiesen 18 % eine Neutrophilenzahl unter 1000 Zel-

len/mm

auf, darunter 7,6 % mit einer Anzahl von < 500 Zellen/mm

. Eine vollständige Erholung wurde

gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht.

Febrile

Neutropenie

wurde bei 6,2 % der Patienten und 1,7 % der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten (2,5 % der Zyklen) auf, wobei diese bei etwa 5,3 % der

Patienten (1,1 % der Zyklen) mit einer schweren Neutropenie im Zusammenhang standen und in zwei

Fällen tödlich verliefen.

Über eine

Anämie

wurde bei etwa 58,7 % der Patienten (8 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/dl bzw.

0,9 % mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/dl) berichtet.

Eine

Thrombozytopenie

(< 100.000 Zellen/mm

) wurde bei 7,4 % der Patienten und 1,8 % der Zyklen

beobachtet, wobei bei 0,9 % der Patienten und 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen von

≤ 50.000 Zellen/mm

beobachtet wurden. Nahezu alle Patienten zeigten eine Erholung bis zum 22. Tag.

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes, schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten unter einer

Monotherapie beobachtet.

Asthenie

war bei weniger als 10 % der Patienten unter einer Monotherapie schwerwiegend.

Ein kausa-

ler Zusammenhang zu Irinotecanhydrochlorid konnte nicht eindeutig belegt werden.

Pyrexie ohne eine Infektion

oder begleitende schwere Neutropenie trat bei 12 % unter einer Monothe-

rapie auf.

Laboruntersuchungen

Bei der Monotherapie wurden vorübergehende, leichte bis mittelschwere Erhöhungen der Serumspiegel

von Transaminasen bei 9,2 %, alkalischer Phosphatase bei 8,1 % und Bilirubin bei 1,8 % der Patienten

ohne progressive Lebermetastasen beobachtet.

Ein vorübergehender, leichter bis mäßiger Anstieg des Serumkreatininspiegels wurde bei 7,3 % der

Patienten beobachtet.

KOMBINATIONSTHERAPIE

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecanhydrochlorid.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecanhydrochlorid durch Cetuximab

beeinflusst wird oder umgekehrt. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Neben-

wirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneiforme Dermatitis).

Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecanhydrochlorid mit Cetuximab siehe auch die

Fachinformation von Cetuximab.

Folgende Nebenwirkungen sind bei Patienten, die mit einer Irinotecan/Capecitabin Kombinationsthera-

pie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten unter Capecitabin-Monotherapie beo-

bachtet worden:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade

: Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade

: Überempfindlichkeitsreaktion, myokardiale Ischä-

mie/Myokardinfarkt;

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4

: Febrile Neutropenie.

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin finden Sie in der Fachinformation

von Capecitabin.

Folgende Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 sind bei Patienten, die mit einer Irinote-

can/Bevacizumab/Capecitabin-Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei

Patienten unter Capecitabin-Monotherapie beobachtet worden:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4

: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie und

kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab finden Sie in der

Fachinformation von Capecitabin bzw. Bevacizumab.

Hypertonie Grad 3 war das wichtigste signifikante Risiko im Zusammenhang mit der Kombination

von Bevacizumab und Ininotecanhydrocholorid/5-FU/FA als Bolus.

Darüber hinaus gab es unter diesem Behandlungsplan eine geringe Zunahme der Chemotherapie-

Nebenwirkungen Diarrhö und Leukopenie mit Schweregrad 3 bis 4, verglichen mit Patienten, die

Irinotecanhydrochlorid/5-FU/FA als Bolus allein erhielten. Über die Nebenwirkungen in Kombina-

tion mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Bevacizumab.

Irinotecanhydrochlorid wurde in Kombination mit 5-FU und FA beim metastasierenden Kolorektal-

karzinom untersucht. Nebenwirkungsdaten aus klinischen Studien zeigen sehr häufig auftretende,

möglicherweise oder wahrscheinlich behandlungsbedingte Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4

gemäß NCl in den MedDRA-Systemorganklassen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems,

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.

Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf die

Verabreichung von Irinotecanhydrochlorid zurückzuführen waren, wurden bei 145 Patienten berichtet,

die alle zwei Wochen mit der empfohlenen Dosis von 180 mg/m² Irinotecanhydrochlorid in Kombina-

tion mit 5-FU/FA behandelt wurden.

Berichtete Nebenwirkungen mit Irinotecanhydrochlorid in einer Kombinationstherapie

(Dosisschema 180 mg/m

2

alle 2 Wochen)

Systemorganklasse

gemäß MedDRA

Häufigkeitsangabe

Bevorzugter Begriff

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Häufig

Infektion

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozytopenie, Neutropenie,

Anämie

Häufig

Febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit

Erkrankungen des

Nervensystems

Sehr häufig

Cholinerges Syndrom

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit

Häufig

Bauchschmerzen, Obstipation

Leber- und

Gallenerkrankungen

Sehr häufig

Transaminasen (AST und ALT)

erhöht, Bilirubin erhöht, alkalische

Phosphatase erhöht

Erkrankungen der Haut

und des Unterhau-

tzellgewebes

Sehr häufig

Alopezie (reversibel)

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig

Schleimhautentzündung, Asthenie

Häufig

Pyrexie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Kombinationstherapie)

Eine

schwere Diarrhö

wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen zur Behandlung der

Diarrhö folgten, beobachtet. Bei 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat eine schwere Diarrhö auf.

Übelkeit und Erbrechen

in schwerwiegender Form wurden mit geringerer Häufigkeit (2,1 % bzw.

2,8 % der Patienten) beobachtet.

Obstipation

wurde in Verbindung mit Irinotecanhydrochlorid und/oder Loperamid bei 3,4 % der Pati-

enten beobachtet.

Neutropenie

wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % schwer (Neutrophilenzahl

< 500 Zellen/mm

). Von den auswertbaren Zyklen wiesen 67,3 % eine Neutrophilenzahl unter

1.000 Zellen/mm

auf, darunter 2,7 % mit einer Anzahl von < 500 Zellen/mm

. Eine vollständige Erho-

lung wurde gewöhnlich innerhalb von 7-8 Tagen erreicht.

Febrile Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und 0,9 % der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) auf, wobei diese bei etwa 2,1 % der

Patienten (0,5 % der Zyklen) mit einer schweren Neutropenie im Zusammenhang standen; in einem Fall

mit tödlichem Verlauf.

Über eine

Anämie

wurde bei etwa 97,2 % der Patienten (2,1 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/dl)

berichtet.

Eine

Thrombozytopenie

(< 100.000 Zellen/mm

) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der

Zyklen beobachtet, wobei keine schwere Thrombozytopenie (< 50.000 Zellen/mm

) auftrat.

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes, schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 1,4 % der Patienten unter

einer Kombinationstherapie beobachtet.

Asthenie war

bei 6,2 % der Patienten unter einer Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausa-

ler Zusammenhang zu Irinotecanhydrochlorid konnte nicht eindeutig belegt werden.

Pyrexie ohne eine Infektion

oder begleitende schwere Neutropenie trat bei 6,2 % der Patienten

unter einer Kombinationstherapie auf.

Laboruntersuchungen

Vorübergehend erhöhte Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2) entweder von SGOT, SGPT, alkalischer

Phosphatase oder Bilirubin wurden bei jeweils 15 %, 11 %, 11 % bzw. 10 % der Patienten ohne

progressive Lebermetastasen beobachtet. Eine vorübergehende Erhöhung auf Grad 3 wurde bei

0 %, 0 %, 0 % und 1 % der entsprechenden Patienten beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet. In

seltenen Fällen wurde über einen vorübergehenden Anstieg der Amylase und/oder Lipase berichtet.

Weiterhin wurde in seltenen Fällen über Hypokaliämie und Hyponatriämie berichtet, meistens im

Zusammenhang mit dem Auftreten von Diarrhö und Erbrechen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger

Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Symptome

Es liegen Berichte über Überdosierungen mit Dosen vor, die bis zu etwa zum Zweifachen der empfoh-

lenen therapeutischen Dosis liegen und u. U. tödlich verlaufen können. Die dabei festgestellten Neben-

wirkungen waren im Wesentlichen schwere Neutropenie und schwere Diarrhö.

Behandlung

Ein Antidot gegen Irinotecanhydrochlorid ist nicht bekannt. Die bestmögliche unterstützende Versor-

gung ist erforderlich, um eine Dehydratation aufgrund von Durchfall zu verhindern sowie zur Behand-

lung möglicher infektiöser Komplikationen.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX19

Wirkmechanismus

Experimentelle Daten

Irinotecanhydrochlorid ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen

antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Hemmstoff der DNA-Topoisomerase I wirkt. Irinote-

canhydrochlorid wird in den meisten Geweben durch Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches

sich in gereinigter Topoisomerase I als aktiver als Irinotecanhydrochlorid und gegenüber mehreren hu-

manen und murinen Tumorzelllinien als zytotoxischer als Irinotecanhydrochlorid erwies. Die Hemmung

der DNA-Topoisomerase I durch Irinotecanhydrochlorid oder SN-38 verursacht Einzelstrangbrüche in

der DNA, welche die Replikationsgabel der DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich

sind. Diese zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und S-Phase-spezifisch.

In vitro

werden Irinotecanhydrochlorid und SN-38 von P-Glykoprotein (MDR) nicht signifikant er-

kannt, und Irinotecanhydrochlorid zeigte zytotoxische Aktivität gegen Doxorubicin- und Vinblastin-

resistente Zelllinien.

Weiterhin besitzt Irinotecanhydrochlorid

in vivo

eine breite Antitumorwirkung gegen murine Tumor-

modelle (P03 duktales Pankreas-Adenokarzinom, MA16/C-Mamma-Adenokarzinom, C38- und C51-

Kolon-Adenokarzinome) sowie gegen humane Xenotransplantate (Co-4-Kolon-Adenokarzinom, Mx-1-

Mamma-Adenokarzinom, ST-15- und SC-16-Magen-Adenokarzinome). Irinotecanhydrochlorid ist auch

aktiv gegen Tumore, die das P-Glykoprotein (MDR) exprimieren (Doxorubicin- und Vincristin-

resistente P388-Leukämien).

Neben der Antitumoraktivität von Irinotecanhydrochlorid ist die Hemmung der Acetylcholinesterase die

wichtigste pharmakologische Wirkung von Irinotecanhydrochlorid .

Klinische Daten

Kombinationstherapie: Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil

Es wurde eine Phase-III-Studie an 385 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchge-

führt. Die Patienten erhielten eine Erstlinientherapie, verabreicht entweder alle 2 Wochen (siehe Ab-

schnitt 4.2) oder jede Woche. Im 2-wöchigen Therapieschema folgte auf die Verabreichung von 180

mg/m

Irinotecanhydrochlorid einmal alle 2 Wochen am Tag 1 eine Infusion von Folinsäure (200 mg/m

als 2-stündige intravenöse Infusion) und von 5-Fluorouracil (400 mg/m

als intravenöse Bolusinjektion,

gefolgt von 600 mg/m

als 22-stündige intravenöse Infusion). Am Tag 2 wurden Folinsäure und 5-

Fluorouracil in gleicher Dosierung und nach dem gleichen Therapieschema verabreicht. Im wöchentli-

chen Therapieschema folgte der Verabreichung von 80 mg/m

Irinotecanhydrochlorid eine Infusion von

Folinsäure (500 mg/m

als 2-stündige intravenöse Infusion) und danach von 5-FU (2.300 mg/m

als 24-

stündige intravenöse Infusion) über 6 Wochen.

Bei der Kombinationstherapie mit den zwei oben beschriebenen Regimen wurde die Wirksamkeit von

Irinotecanhydrochlorid bei 198 Patienten ausgewertet:

Kombiniertes

Therapieschema

(n = 198)

Wöchentliche Behand-

lung

(n = 50)

Behandlung alle zwei

Wochen

(n = 148)

Irinotecan-

+ 5-FU/FA

5-FU/FA

Irinotecan-

+ 5-FU/FA

5-FU/FA

Irinotecan-

+ 5-FU/FA

5-FU/FA

Ansprechrate (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p-Wert

p < 0,001

p = 0,045

p = 0,005

Mediane Zeitspanne bis

zur Progression

(Monate)

p-Wert

p < 0,001

p = 0,001

Mediane Wirkungs-

dauer

(Monate)

p-Wert

p = 0,043

Mediane Wirkungs-

und Stabilisierungs-

dauer

(Monate)

p-Wert

p < 0,001

p = 0,003

Mediane Zeitspanne bis

zum Therapieversagen

(Monate)

p-Wert

p = 0,0014

p < 0,001

Mediane Überlebens-

zeit

(Monate)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p-Wert

p = 0,028

p = 0,041

5-FU: 5-Fluorouracil

FA: Folinsäure

NS: Nicht signifikant

*: Gemäß Analyse der Per-Protokoll-Population

Im wöchentlichen Therapieschema war die Inzidenz einer schweren Diarrhö 44,4 % bei mit Irinotecan-

hydrochlorid in Kombination mit 5-FU/FA behandelten Patienten und 25,6 % bei mit 5-FU/FA alleine

behandelten Patienten. Die Inzidenz einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm

betrug 5,8 % bei mit Irinotecanhydrochlorid in Kombination mit 5-FU/FA behandelten Patienten und

2,4 % bei mit 5-FU/FA alleine behandelten Patienten.

Zusätzlich war die mediane Zeitspanne bis zur endgültigen Verschlechterung des Performance-Status in

der Gruppe, die Irinotecanhydrochlorid in Kombination mit 5-FU/FA erhielten, signifikant länger als in

der Gruppe, die 5-FU/FA allein erhielten (p = 0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC QLQC30-Fragebogens ausge-

wertet. Der Zeitpunkt bis zur endgültigen Verschlechterung trat in den mit Irinotecanhydrochlorid be-

handelten Gruppen konstant später auf. Der allgemeine Gesundheitszustand/die Lebensqualität war,

obgleich nicht signifikant, in der Irinotecanhydrochlorid-Kombinationsgruppe leicht besser. Dies zeigt,

dass die Wirksamkeit von Irinotecanhydrochlorid im Rahmen einer Kombinationstherapie erreicht wer-

den kann, ohne die Lebensqualität zu beeinträchtigen.

Kombinationstherapie mit Bevacizumab

In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, klinischen Phase-III-Studie wurde Bevaci-

zumab in Kombination mit Irinotecanhydrochlorid/5-FU/FA als Erstlinientherapie bei metastasiertem

Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Die zusätzliche Verabreichung von

Bevacizumab zur Kombination Irinotecanhydrochlorid/5-FU/FA führte zu einer statistisch signifikanten

Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Der am Kriterium der Gesamtüberlebenszeit gemessene klini-

sche Nutzen der Kombinationstherapie kam bei allen vorher definierten Untergruppen zur Geltung

(Aufschlüsselung der Patienten nach Alter, Geschlecht, Performance-Status, Lokalisation des Primärtu-

mors, Anzahl der betroffenen Organe und Dauer der metastasierten Erkrankung). In diesem Zusammen-

hang ist auf die Bevacizumab-Fachinformation zu verweisen.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF2107g sind in untenstehender Tabelle zusammengestellt.

AVF2107g

Arm 1

Irinotecanhydrochlorid/5-FU/FA

Placebo

Arm 2

Irinotecanhydrochlorid/5-FU/FA

Bevacizumab

a

Fallzahl

Gesamtüberleben

Mediane Überlebenszeit

(Monate)

15,6

20,3

95 %

Konfidenzintervall

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Hazard-Ratio

0,660

p-Wert

0,00004

Progressionsfreies

Überleben

Mediane Dauer

(Monate)

10,6

Hazard-Ratio

0,54

p-Wert

<0,0001

Gesamtansprechrate

Rate (%)

34,8

44,8

95 %

Konfidenzintervall

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

p-Wert

0,0036

Wirkungsdauer

Mediane Dauer

(Monate)

10,4

25. – 75. Perzentile

(Monate)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

5 mg/kg alle 2 Wochen.

Bezogen auf den Kontroll-Arm.

Kombinationstherapie mit Cetuximab

EMR 62 202-013: In dieser randomisierten Studie an Patienten mit metastasiertem kolorektalem Kar-

zinom, die vorher keine Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten hatten, wurde die Kom-

bination von Cetuximab und Irinotecanhydrochlorid plus 5-Fluorouracil/Folinsäure-Infusionen (5-

FU/FA) (599 Patienten) mit der gleichen Chemotherapie ohne Cetuximab (599 Patienten) verglichen.

Der Anteil der Patienten mit Tumoren vom KRAS-Wildtyp unter den Fällen, in denen der KRAS-

Status ausgewertet werden konnte, betrug 64 %.

Die Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Gesamtpopulation

KRAS-Wildtyp Population

Variabel/statistisch

Cetuximab +

FOLFIRI

(n = 599)

FOLFIRI

(n = 599)

Cetuximab +

FOLFIRI

(n = 172)

FOLFIRI

(n = 176)

ORR:

% (95% KI)

46,9

(42,9, 51,0)

38,7

(34,8, 42,8)

59,3

(51,6, 66,7)

43,2

(35,8, 50,9)

p-Wert

0,0038

0,0025

PFS

Hazard-Ratio (95% KI)

0,85

(0,726, 0,998)

0,68

(0,501, 0,934)

p-Wert

0,0479

0,0167

KI = Konfidenzintervall; FOLFIRI = Irinotecanhydrochlorid plus intravenöses 5-FU/FA;

ORR = Objective Response Rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem

Ansprechen), PFS = Progressionsfreies Überleben

Kombinationstherapie mit Capecitabin

Die Ergebnisse einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) sprechen für die Ver-

wendung von Capecitabin in einer Initialdosis von 1.000 mg/m

(2 Wochen lang alle 3 Wochen) in

Kombination mit Irinotecanhydrochlorid als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolo-

rektalem Karzinom. 820 Patienten wurden entweder zur sequentiellen Behandlung (n = 410) oder zu

einer Kombinationstherapie (n = 410) randomisiert. Bei der sequentiellen Behandlung handelte es sich

um eine Erstlinientherapie mit Capecitabin (14 Tage lang 2-mal täglich 1.250 mg/m

), eine Zweitlinien-

therapie mit Irinotecanhydrochlorid (350 mg/m

am Tag 1) und eine Drittlinientherapie als Kombination

von Capecitabin (14 Tage lang 2-mal täglich 1.000 mg/m

) mit Oxaliplatin (130 mg/m

am Tag 1). Die

Kombinationstherapie bestand aus der Erstlinientherapie mit Capecitabin (14 Tage lang 2-mal täglich

1.000 mg/m

) in Kombination mit Irinotecanhydrochlorid (250 mg/m

am Tag 1) (XELIRI) und der

Zweitlinientherapie mit Capecitabin (14 Tage lang 2-mal täglich 1.000 mg/m

) und Oxaliplatin (130

mg/m

am Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in dreiwöchigen Abständen durchgeführt. Bei der

Erstlinientherapie betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit in der Intent-to-Treat-Population

5,8 Monate (95 % KI, 5,1 – 6,2 Monate) für die Capecitabin-Monotherapie und 7,8 Monate (95 % KI,

7,0 – 8,3 Monate) für XELIRI (p = 0,0002).

Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-

Studie (AIO KRK 0604) sprechen für die Verwendung von Capecitabin in einer Initialdosis von

800 mg/m

(2 Wochen lang alle 3 Wochen) in Kombination mit Irinotecanhydrochlorid und Bevacizu-

mab als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom.

115 Patienten wurden zu Capecitabin in Kombination mit Irinotecanhydrochlorid (XELIRI) und Beva-

cizumab randomisiert: Capecitabin (2 Wochen lang 2-mal täglich 800 mg/m

, danach 7-tägige Thera-

piepause), 200 mg/m

Irinotecanhydrochlorid als 30-minütige Infusion alle 3 Wochen am Tag 1 und 7,5

mg/kg Bevacizumab als 30- bis 90-minütige Infusion alle 3 Wochen am Tag 1.

Insgesamt 118 Patienten wurden in eine Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin

und Bevacizumab randomisiert: Capecitabin (2 Wochen lang 2-mal täglich 1.000 mg/m

, danach 7-

tägige Therapiepause), 130 mg/m

Oxaliplatin als 2-stündige Infusion alle 3 Wochen am Tag 1 und 7,5

mg/kg Bevacizumab als 30- bis 90-minütige Infusion alle 3 Wochen am Tag 1. In der Intent-to-Treat-

Population betrug die progressionsfreie Überlebenszeit nach 6 Monaten 80 % (XELIRI plus Bevacizu-

mab) versus 74 % (XELOX plus Bevacizumab). Die Gesamtansprechrate (vollständig oder teilweise

ansprechende Patienten) betrug 45 % (XELOX plus Bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus Bevaci-

zumab).

Monotherapie: Zweitlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms

In klinischen Phase II/III-Studien mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema wurden mehr als 980

Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom aufgenommen, die auf eine vorangegangene

Behandlung mit 5-FU nicht angesprochen hatten. Die Wirksamkeit von Irinotecanhydrochlorid wurde

bei 765 Patienten mit bei Studieneintritt unter 5-FU fortschreitender Erkrankung ausgewertet.

Phase III

Irinotecanhydrochlorid vs.

unterstützende Maßnahmen

Irinotecanhydrochlorid vs. 5-FU

Irinotecan-

n = 183

Unterstützende

Maßnahmen

n = 90

p-Wert

Irinotecan-

n = 127

5-FU

n = 129

p-Wert

Progressionsfreie

Überlebensrate

nach 6 Monaten

Entf.

Entf.

33,5 *

26,7

p = 0,03

Überlebensrate

nach 12 Monaten

36,2 *

13,8

p = 0,0001

44,8 *

32,4

p = 0,0351

Mediane Über-

lebenszeit

(Monate)

9,2*

p = 0,0001

10,8*

p = 0,0351

Entf.: Entfällt

*: Statistisch signifikanter Unterschied

In Phase II-Studien, durchgeführt an 455 Patienten mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema,

betrug die krankheitsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit

9 Monate. Die mediane Zeitspanne bis zur Progression betrug 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, in denen

wöchentlich eine Dosis von 125 mg/m

als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von

90 Minuten für 4 aufeinanderfolgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Behandlungspause,

verabreicht wurde. In diesen Studien betrug die mediane Zeitspanne bis zum Eintreten einer Progres-

sion 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Verglichen mit dem 3-wöchentlichen

Dosierungsschema wurde beim wöchentlichen Dosierungsschema bei 193 Patienten bei einer An-

fangsdosierung von 125 mg/m

ein ähnliches Sicherheitsprofil beobachtet. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten flüssiger Stühle war Tag 11.

Kombinationstherapie mit Cetuximab bei Patienten, die auf eine vorangegangene Irinotecanhyd-

rochloridhaltige Chemotherapie nicht angesprochen hatten

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecanhydrochlorid wurde in zwei klini-

schen Studien untersucht. Mit dieser Kombinationstherapie wurden insgesamt 356 Patienten behandelt,

die an einem EGFR-exprimierenden, metastasiertem kolorektalem Karzinom litten und kurz davor auf

eine Irinotecanhydrochlorid enthaltende Chemotherapie nicht angesprochen hatten. Die Patienten hatten

einen Karnofsky-Index von mindestens 60 % (bei der Mehrzahl lag ein Karnofsky-Index von ≥ 80 %

vor).

EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und Irinote-

canhydrochlorid (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

IMCL CP02-9923: Gegenstand dieser einarmigen, offenen Studie war die Kombinationstherapie bei 138

Patienten.

Die Wirksamkeitsdaten aus diesen Studien sind nachfolgend zusammengestellt:

Studie

PFS (Monate)

OS (Monate)

n (%)

95 % KI

n (%)

95 % KI

Median

95 % KI

Median

95 % KI

Cetuximab + Irinotecanhydrochlorid

202-007

(22,9)

17,5; 29,1

(55,5)

48,6; 62,2

2,8; 4,3

7,6; 9,6

IMCL

CP02-

9923

(15,2)

9,7; 22,3

(60,9)

52,2; 69,1

2,6; 4,1

7,2; 10,3

Cetuximab

202-007

(10,8)

5,7; 18,1

(32,4)

23,9; 42,0

1,4; 2,0

5,6; 9,1

KI = Konfidenzintervall, DCR = Disease Control Rate (Krankheitskontrollrate: Patienten, die auf die

Behandlung vollständig oder teilweise angesprochen hatten oder deren Zustand mindestens 6 Wochen

lang stabil blieb), ORR = Objective Response Rate (Objektive Ansprechrate: Patienten, die auf die Be-

handlung vollständig oder teilweise ansprachen), OS = Gesamtüberlebensrate, PFS = progressionsfreie

Überlebenszeit

Es zeigte sich, dass die Kombinationstherapie mit Cetuximab und Irinotecanhydrochlorid im Hinblick

auf die objektive Ansprechrate (ORR), die Krankheitskontrollrate (DCR) und die progressionsfreie

Überlebenszeit (PFS) wirksamer war als die Monotherapie mit Cetuximab. In der randomisierten Studie

konnte kein Einfluss auf die Gesamtüberlebensrate nachgewiesen werden (Hazard Ratio 0,91, p = 0,48).

Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität

Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung

von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucoronid (SN-38G) betei-

ligt. Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen Kapazität der

einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-Gens schließt einen Polymorphismus

in der Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Variation, ein. Diese Variation und andere angeborene

Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-Najjar- und Gilbert´s-Syndrom) sind mit verrin-

gerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert. Daten aus einer Metaanalyse deuten an, dass Einzelpersonen

mit Crigler-Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2) oder solche, die homozygot für UGT1A1*28-Allele sind

(Gilbert´s-Syndrom), ein erhöhtes Risiko hämatologischer Toxizität haben (Grad 3 und 4), wenn zuvor

Irinotecanhydrochlorid in mäßigen oder hohen Dosen verabreicht wurde (> 150 mg/m

). Eine Verbin-

dung zwischen dem UGT1A1-Genotyp und dem Auftreten von durch Irinotecanhydrochlorid induzierter

Diarrhö wurde nicht nachgewiesen.

Bei Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, sollte die normale angezeigte

Startdosis Irinotecanhydrochlorid verabreicht werden. Jedoch sollten auch diese Patienten hinsichtlich

hämatologischer Toxizitäten überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bei vorherigen Behandlungen

hämatologische Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecanhydrochlorid in Be-

tracht gezogen werden. Die genaue Verringerung der Startdosis bei dieser Patientenpopulation ist nicht

bekannt und jede nachfolgende Dosismodifizierung sollte auf der Toleranz des Patienten gegenüber der

Behandlung beruhen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zu diesem Zeitpunkt liegen keine ausreichenden Daten vor, um auf den klinischen Nutzen des

UGT1A1-Genotyps zu schlussfolgern.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m

betrug die mittlere maximale Plasmakon-

zentration von Irinotecanhydrochlorid und SN-38 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren Werte der

Fläche unter der Kurve (AUC) 34 µg h/ml bzw. 451 ng h/ml. Bei SN-38 ist generell eine große interin-

dividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zu beobachten.

Verteilung

Die Phase-I-Studie an 60 Patienten mit einem Dosierungsregime einer 30-minütigen intravenösen Infu-

sion von 100 bis 750 mg/m

alle 3 Wochen zeigte ein Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) von

157 l/m

In vitro

betrug die Plasmaproteinbindung von Irinotecanhydrochlorid und SN-38 etwa 65 % bzw. 95 %.

Biotransformation

Massenbilanz- und metabolische Studien, die mit

C-markierter Substanz durchgeführt wurden, zeig-

ten, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Irinotecanhydrochlorid-Dosis unverändert ausge-

schieden werden (33 % in den Faeces, hauptsächlich über die Galle, und 22 % über den Urin).

Auf zwei Stoffwechselwegen werden jeweils mindestens 12 % einer Dosis metabolisiert:

Durch Carboxylesterase vermittelte Hydrolyse zum aktiven SN-38-Metaboliten: SN-38 wird haupt-

sächlich durch Glucuronidierung und weiter durch renale und biliäre Elimination ausgeschieden

(weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis). Wahrscheinlich wird das SN-38-Glukuronid anschlie-

ßend im Darm hydrolysiert.

Oxidation durch Cytochrom-P450 3A-Enzyme, die zur Öffnung des äußeren Piperidinrings und zur

Entstehung eines Aminopentansäurederivats (APC) und eines primären Aminderivats (NPC), führt

(siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecanhydrochlorid ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt

von APC, SN-38-Glukuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Elimination

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, mit dem Dosierungsschema einer 30-minütigen intravenösen

Infusion von 100 bis 750 mg/m

alle 3 Wochen, zeigte Irinotecanhydrochlorid ein zweiphasiges oder

dreiphasiges Eliminationsprofil. Die mittlere Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m

. Die mittlere Halb-

wertszeit im Plasma betrug in der ersten Phase des dreiphasigen Modells 12 Minuten, in der zweiten

Phase 2,5 Stunden und in der terminalen Phase 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein zweiphasiges Eliminati-

onsprofil mit einer mittleren Halbwertszeit in der terminalen Phase von 13,8 Stunden.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwerts ist die

Irinotecanhydrochlorid-Clearance um ca. 40 % verringert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-

hydrochlorid-Dosis von 200 mg/m

zu einer Arzneimittelexposition im Plasma, die der nach einer Dosis

von 350 mg/m

bei Krebspatienten mit normalen Leberwerten beobachteten vergleichbar ist.

Linearität/Nichtlinearität

Eine populations-pharmakokinetische Analyse von Irinotecan wurde bei 148 Patienten mit metastasier-

tem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die in Phase-II-Studien mit unterschiedlichen Schemata und

mit verschiedenen Dosen behandelt wurden. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-

Kompartiment-Modells berechnet wurden, waren denen in Phase-I-Studien beobachteten ähnlich. Alle

Studien zeigten, dass die Irinotecan (CPT-11) und SN-38 Exposition proportional mit der verabreichten

CPT-11-Dosis ansteigt; ihre Pharmakokinetik ist unabhängig von der Anzahl der vorausgegangenen

Zyklen und dem Verabreichungsschema.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung(en)

Die Intensität der bei Irinotecanhydrochlorid hauptsächlich anzutreffenden Toxizitäten (z.B. Leuko-

/Neutropenie und Diarrhö) hängt mit der Exposition (AUC) gegenüber der Muttersubstanz und dem

Metaboliten SN-38 zusammen. Signifikante Korrelationen wurden zwischen der hämatologischen Toxi-

zität (Abnahme der weißen Blutzellen und Neutrophilen am Nadir) oder der Intensität der Diarrhö und

den AUC-Werten von sowohl Irinotecan als auch des Metaboliten SN-38 bei der Monotherapie beo-

bachtet.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Eine mutagene Wirkung von Irinotecanhydrochlorid und SN-38 konnte

in vitro

im Chromosomen-

Aberrationstest an CHO-Zellen und

in vivo

im Mikronukleustest an Mäusen nachgewiesen werden.

Im Ames-Test war hingegen kein mutagenes Potenzial zu erkennen.

Bei Ratten, die 13 Wochen lang einmal wöchentlich mit einer Maximaldosis von 150 mg/m

behandelt

wurden (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis), waren über einen

Zeitraum von 91 Wochen nach Abschluss der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore festzu-

stellen.

Bei Mäusen, Ratten und Hunden wurden Toxizitätsstudien nach einmaliger und mehrmaliger Verabrei-

chung durchgeführt. Die wichtigsten toxischen Wirkungen betrafen das lymphatische und hämatopoeti-

sche System. Bei Hunden wurde über eine verzögert einsetzende Diarrhö in Verbindung mit Atrophie

und fokaler Nekrose der Darmschleimhaut berichtet. Ferner war bei Hunden eine Alopezie zu beobach-

ten.

Der Schweregrad dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel.

Reproduktion

Irinotecanhydrochlorid war teratogen bei Ratten und Kaninchen bei Dosen unterhalb der therapeuti-

schen humanen Dosis. Bei Ratten zeigten die Jungtiere behandelter Tiere mit externalen Abnormalitäten

erniedrigte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht beobachtet. Bei trächti-

gen Ratten zeigte sich erniedrigtes Plazentagewicht und bei den Nachkommen erniedrigtes fötales Über-

leben und eine Zunahme von abnormem Verhalten.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (Ph. Eur.)

Milchsäure

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Irinotecan onkovis ist kompatibel mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung und 5%iger Glucose-Lösung.

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln

gemischt werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung nach Herstellung mit

0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glucose-Lösung wurde für 12 Stunden bei 15 °C bis

25 °C und für 48 Stunden unter Lichtschutz bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden. Wird

sie nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeit und -bedingungen verantwort-

lich, die 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten sollte, es sei denn die Verdünnung hat unter

kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

2-ml-Durchstechflasche aus Braunglas mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

6-ml-Durchstechflasche aus Braunglas mit 2 ml oder 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslö-

sung.

20-ml-Durchstechflasche aus Braunglas mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die Durchstechflaschen sind mit einem Bromobutylgummistopfen verschlossen.

Packungsgrößen:

1 Durchstechflasche à 2 ml Lösung

1 Durchstechflasche à 5 ml Lösung

1 Durchstechflasche à 15 ml Lösung

Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 2 ml Lösung.

Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 5 ml Lösung.

Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 15 ml Lösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Wie bei anderen antineoplastischen Substanzen ist auch bei der Herstellung der Irinotecan-onkovis-

Infusionslösung und beim Umgang mit diesem Präparat Vorsicht geboten. Die Zubereitung sollte in

einer Schutzkammer erfolgen, wobei Schutzhandschuhe und Schutzkleidung zu tragen sind. Steht keine

Schutzkammer zur Verfügung, sollten Mundschutz und Schutzbrille verwendet werden.

Falls Irinotecan-Lösung oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommt, sofort gründlich mit

Wasser und Seife abwaschen. Falls Irinotecan-Lösung oder die Infusionslösung mit Schleimhäuten in

Kontakt kommt, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Zubereitung der intravenösen Infusionslösung

Wie bei anderen Infusionslösungen ist auch die Irinotecan-onkovis-Lösung unter Verwendung einer

aseptischen Technik herzustellen (siehe Abschnitt 6.3).

Falls in den Durchstechflaschen oder nach der Verdünnung Ausfällungen beobachtet werden, ist das

Arzneimittel entsprechend den Standardverfahren für die Entsorgung zytotoxischer Substanzen zu ver-

werfen.

Die erforderliche Menge Irinotecan onkovis wird unter aseptischen Bedingungen mit einer kalibrierten

Spritze aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder eine 250-ml-

Infusionsflasche injiziert, die entweder 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung (0,9 %) oder 50 mg/ml Gluco-

se-Lösung (5 %) enthält. Die Infusionslösung sollte dann durch manuelles Drehen gründlich gemischt

werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den Krankenhausvorschriften für

zytostatische Wirkstoffe und nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

onkovis GmbH

Grube 45

82377 Penzberg

Deutschland

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

78680.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

18.08.2009 / 12.03.2014

10.

STAND DER INFORMATION

09/2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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