Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O
Verfügbar ab:
ZytoService Deutschland GmbH Düsseldorf
ATC-Code:
L01XX19
INN (Internationale Bezeichnung):
Irinotecan hydrochloride 3H 2 O
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O 20.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
70472.00.00

Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat

Zur Anwendung bei Erwachsenen

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome

haben wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,

informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist Irinotecan und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Anwendung von Irinotecan beachten?

Wie ist Irinotecan anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Irinotecan aufzubewahren?

Weitere Informationen

1.

WAS IST IRINOTECAN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Irinotecan gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Zytostatika (Arzneimittel gegen Krebs)

bezeichnet werden.

Irinotecan wird zur Behandlung von fortgeschrittenem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs bei

Erwachsenen angewendet, entweder in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder allein.

Wenn Sie weitere Informationen zu Ihrer Erkrankung benötigen, wenden Sie sich bitte an Ihren

Arzt.

2.

WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON IRINOTECAN BEACHTEN?

Ihnen wird Irinotecan nicht gegeben

wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einen der

sonstigen Bestandteile von Irinotecan sind.

wenn Sie eine andere Darmerkrankung haben oder früher einmal einen Darmverschluss

hatten.

wenn Sie schwanger sind oder stillen oder schwanger sein könnten.

wenn Sie erhöhte Bilirubinwerte im Blut haben (mehr als das 3-Fache des oberen

Normalwerts).

Version September 2010

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wenn die Zahl Ihrer Blutzellen nicht ausgeglichen ist

(schwere Störung der Knochenmarkfunktion).

wenn Sie in einem schlechten Allgemeinzustand sind

(beurteilt anhand einer internationalen Richtgröße).

wenn Sie das Naturheilmittel Johanniskraut anwenden

(Hypericum perforatum).

Für zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab oder Bevacizumab, die in Kombination mit

Irinotecan angewendet werden können, lesen Sie bitte auch die Produktinformationen zu diesen

Arzneimitteln.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Irinotecan ist erforderlich

Dieses Arzneimittel ist nur für Erwachsene bestimmt.

Besprechen Sie es mit Ihrem Arzt, wenn dieses Arzneimittel zur Anwendung bei einem Kind

verschrieben wurde.

Besondere Vorsicht ist auch bei älteren Patienten erforderlich.

Da es sich bei Irinotecan um ein Arzneimittel gegen Krebs handelt, wird es Ihnen in einer

spezialisierten Abteilung und unter Aufsicht eines Arztes, der in der Anwendung von Arzneimitteln

gegen Krebs erfahren ist, verabreicht werden. Das Personal der Abteilung wird Ihnen erklären, was

Sie während und nach der Behandlung besonders beachten müssen. Diese Gebrauchsinformation

kann Ihnen dabei helfen, sich daran zu erinnern.

Wenn Sie Irinotecan in Kombination mit Cetuximab oder Bevacizumab erhalten, stellen Sie bitte

sicher, dass Sie auch die Produktinformationen zu diesen Arzneimitteln lesen.

Während der Verabreichung von Irinotecan (30 – 90 Minuten) und bis zu 24 Stunden nach

der Verabreichung könnten Sie einige der folgenden Symptome wahrnehmen:

Durchfall

Schwitzen

Bauchschmerzen

Tränende Augen

Sehstörungen

Starker Speichelfluss

Die medizinische Bezeichnung für diese Symptome ist „akutes cholinerges Syndrom“, das (mit

Atropin) behandelbar ist. Falls Sie eines dieser Symptome haben, teilen Sie dies sofort Ihrem

Arzt mit, der eine notwendige Behandlung einleiten wird.

Vom Tag nach der Behandlung mit Irinotecan bis zur nächsten Behandlung können Sie

verschiedene Symptome wahrnehmen, die schwerwiegend sein können und eine sofortige

Behandlung sowie eine genaue Überwachung erfordern. Diese Symptome können sein:

Durchfall

Wenn Ihr Durchfall mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan auftritt („verzögert

einsetzender Durchfall“), kann dieser schwerwiegend sein. Dies wird häufig etwa 5 Tage nach der

Verabreichung gesehen. Der Durchfall muss sofort behandelt und genau überwacht werden.

Unmittelbar nach dem ersten flüssigen Stuhl gehen Sie folgendermaßen vor:

Nehmen Sie die Durchfallbehandlung, die Ihr Arzt Ihnen gegeben hat, genau so ein, wie

er/sie es Ihnen erklärt hat. Die Behandlung des Durchfalls darf ohne Rücksprache mit Ihrem

Arzt nicht geändert werden. Die empfohlene Durchfallbehandlung ist Loperamid (4 mg bei

der ersten Einnahme und dann 2 mg alle 2 Stunden, auch nachts). Diese muss für

wenigstens 12 Stunden nach dem letzten flüssigen Stuhl fortgesetzt werden. Die empfohlene

Dosierung von Loperamid darf keinesfalls länger als 48 Stunden eingenommen werden.

Trinken Sie sofort große Mengen Wasser und Rehydratationsflüssigkeiten (d.h. Wasser,

Sodawasser, Brausegetränke, Brühe oder orale Rehydratationstherapie).

Version September 2010

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Informieren Sie sofort Ihren Arzt, der die Behandlung betreut, und berichten ihm/ihr von dem

Durchfall. Wenn Sie den Arzt nicht erreichen können, wenden Sie sich an die

Krankenhausabteilung, die die Behandlung mit Irinotecan betreut. Es ist äußerst wichtig,

dass diese Kenntnis von Ihrem Durchfall haben.

In den folgenden Fällen wird ein Krankenhausaufenthalt zur Behandlung des Durchfalls

empfohlen:

Sie haben sowohl Durchfall als auch Fieber (über 38 °C).

Sie haben schweren Durchfall (und Erbrechen) mit übermäßigem Flüssigkeitsverlust, der

eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr erfordert.

Sie haben auch 48 Stunden nach Beginn der Durchfallbehandlung noch Durchfall.

Hinweis! Nehmen Sie kein anderes Mittel gegen Durchfall als das, das Ihnen Ihr Arzt gegeben hat,

sowie die oben beschriebenen Flüssigkeiten ein. Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes.

Wenden Sie die Durchfallbehandlung nicht vorbeugend an, auch wenn Sie bei vorherigen

Behandlungszyklen an „verzögert einsetzendem Durchfall“ gelitten haben.

Fieber

Wenn die Körpertemperatur auf über 38 °C ansteigt, kann dies ein Anzeichen für eine Infektion

sein, insbesondere wenn Sie auch Durchfall haben. Wenn Sie Fieber haben (über 38 °C), wenden

Sie sich sofort an Ihren Arzt oder die Krankenhausabteilung, damit eine notwendige Behandlung

eingeleitet werden kann.

Übelkeit und Erbrechen

Wenn Sie unter Übelkeit und/oder Erbrechen leiden, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder die

Krankenhausabteilung.

Neutropenie

Irinotecan kann eine Verminderung der Anzahl bestimmter weißer Blutzellen verursachen, die eine

wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen spielen. Dies wird als Neutropenie bezeichnet.

Eine Neutropenie wird während der Behandlung mit Irinotecan häufig gesehen und ist umkehrbar.

Ihr Arzt wird regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen, um diese weißen Blutzellen zu

überwachen. Eine Neutropenie ist ernst zu nehmen und muss sofort behandelt und genau

überwacht werden.

Atembeschwerden

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie Atembeschwerden haben.

Eingeschränkte Leberfunktion

Vor Beginn der Behandlung mit Irinotecan und vor jedem nachfolgenden Behandlungszyklus wird

Ihr Arzt Ihre Leberfunktion kontrollieren (durch Blutuntersuchungen).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da dieses Arzneimittel nicht an Patienten mit Nierenproblemen getestet wurde, wenden Sie sich an

Ihren Arzt, falls Sie Nierenprobleme haben.

Wenn Sie eines oder mehrere der aufgeführten Symptome haben, nachdem Sie aus dem

Krankenhaus nach Hause entlassen wurden, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder die

Krankenhausabteilung, die die Behandlung mit Irinotecan betreut.

Bei Anwendung von Irinotecan mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden oder vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um

nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Dies gilt auch für pflanzliche Arzneimittel.

Version September 2010

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Arzneimittel, die bekanntermaßen die Wirkungen von Irinotecan beeinflussen, sind:

Ketoconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)

Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose)

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie)

Das pflanzliche Arzneimittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) darf nicht während der

Behandlung mit Irinotecan und nicht zwischen zwei Behandlungszyklen eingenommen

werden, da es die Wirkung von Irinotecan vermindern kann.

Wenn Sie sich einer Operation unterziehen müssen, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder den

Anästhesisten darüber, dass Sie dieses Arzneimittel bekommen, da es die Wirkung einiger

Arzneimittel, die bei Operationen eingesetzt werden, verändern kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind, darf Ihnen Irinotecan nicht verabreicht werden. Wenn Sie oder Ihr

Partner mit Irinotecan behandelt werden, müssen Sie während der Behandlung und für mindestens

drei Monate nach Abschluss der Behandlung vermeiden, schwanger zu werden.

Falls Sie dennoch während dieses Zeitraums schwanger werden, müssen Sie sofort Ihren Arzt

informieren.

Während der Behandlung mit Irinotecan dürfen Sie nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

In einigen Fällen kann Irinotecan Nebenwirkungen verursachen, welche die Verkehrstüchtigkeit

sowie die Fähigkeit zum Umgang mit Werkzeugen und das Bedienen von Maschinen

beeinträchtigen können. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie nicht sicher sind.

Während der ersten 24 Stunden nach Verabreichung von Irinotecan kann Ihnen schwindelig sein

oder Sie können Sehstörungen haben. Wenn Ihnen dies passiert, fahren Sie nicht Auto oder

benutzen Sie keine Werkzeuge und bedienen Sie keine Maschinen.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Irinotecan

Irinotecan enthält Sorbitol. Wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegen

einige Zuckerarten (z. B. Fruktose-Intoleranz) leiden, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker, bevor Ihnen dieses Arzneimittel gegeben wird.

3.

WIE IST IRINOTECAN ANZUWENDEN?

Dieses Arzneimittel ist nur für Erwachsene bestimmt.

Irinotecan wird Ihnen über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten als Infusion in Ihre Vene

gegeben.

Die Menge an Irinotecan, die Ihnen gegeben wird, hängt von Ihrem Alter, Ihrer Körpergröße, Ihrem

Gewicht und Ihrem Allgemeinzustand ab. Sie hängt auch von jeder anderen Behandlung ab, die

Sie vielleicht gegen Ihre Krebserkrankung bekommen haben.

Ihr Arzt wird Ihre Körperoberfläche in Quadratmetern (m²) anhand Ihrer Größe und Ihres Gewichts

berechnen.

Wenn Sie zuvor mit 5-Fluorouracil behandelt wurden, werden Sie normalerweise mit

Irinotecan allein behandelt, mit einer Anfangsdosis von 350 mg/m² alle 3 Wochen.

Wenn Sie zuvor keine Chemotherapie bekommen haben, werden Sie normalerweise alle 2

Wochen 180 mg/m² Irinotecan bekommen, gefolgt von Folinsäure und 5-Fluorouracil.

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Wenn Sie Irinotecan in Kombination mit Cetuximab bekommen, darf Irinotecan nicht früher als eine

Stunde nach dem Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden. Folgen Sie bitte dem Rat

Ihres Arztes hinsichtlich Ihrer gegenwärtigen Behandlung.

Diese Dosierungen können von Ihrem Arzt in Abhängigkeit von Ihrem Befinden und

möglicherweise bei Ihnen auftretenden Nebenwirkungen angepasst werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Irinotecan bekommen haben, als Sie sollten

Wenn Ihnen eine höhere Dosis Irinotecan als erforderlich gegeben wurde, können die auftretenden

Nebenwirkungen schwerwiegender sein. Sie werden ein Höchstmaß an unterstützenden

Maßnahmen erhalten, um einer Austrocknung (Dehydratation) infolge von Durchfall vorzubeugen

und jegliche infektiöse Komplikation zu behandeln. Wenn Sie denken, dass Ihnen zu viel Irinotecan

verabreicht wurde, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Irinotecan Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten

müssen. Ihr Arzt wird diese Nebenwirkungen mit Ihnen besprechen und Ihnen die Risiken und

Vorteile Ihrer Behandlung erklären.

Einige Nebenwirkungen müssen sofort behandelt werden. Diese sind:

Durchfall

Eine verringerte Anzahl neutrophiler Granulozyten, einer bestimmten Art weißer Blutzellen,

die eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen spielen

Fieber

Übelkeit und Erbrechen

Atembeschwerden (mögliches Symptom einer schweren allergischen Reaktion)

Bitte lesen Sie die Anweisungen unter „Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Irinotecan

ist erforderlich“ sorgfältig durch und folgen Sie ihnen, wenn eine der oben genannten

Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt.

Weitere Nebenwirkungen sind:

Sehr häufige Nebenwirkungen (mehr als 1 Behandelter von 10)

Störungen der Blutbildung einschließlich einer unnormal niedrigen Anzahl neutrophiler

Granulozyten (Neutropenie), einer bestimmten Art weißer Blutzellen, und einer Verminderung

der Hämoglobin-Menge (Blutarmut)

Bei der Kombinationsbehandlung Thrombozytopenie (Verminderung der Anzahl an

Blutplättchen), die blaue Flecken, Blutungsneigung und ungewöhnliche Blutungen

verursachen kann

Verzögert einsetzender, schwerer Durchfall

Fieber (bei der Monotherapie)

Infektionen (bei der Monotherapie)

Starke Übelkeit und starkes Erbrechen (bei der Monotherapie)

Haarausfall (das Haar wächst nach Abschluss der Behandlung wieder nach)

Bei der Kombinationsbehandlung vorübergehender und leichter bis mäßiger Anstieg der

Serumspiegel der Leberenzyme (wie Transaminasen, alkalische Phosphatase) oder des

Bilirubins

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Häufige Nebenwirkungen (1 bis 10 Behandelte von 100)

Schweres, vorübergehendes akutes cholinerges Syndrom, das während oder innerhalb von

24 Stunden nach der Gabe von Irinotecan auftritt: Die Hauptsymptome sind früh

einsetzender Durchfall sowie verschiedene andere Symptome wie Bauchschmerzen, rote,

wunde, juckende oder tränende Augen (Bindehautentzündung), laufende Nase (Rhinitis),

niedriger Blutdruck, Rötung der Haut aufgrund erweiterter Blutgefäße (Vasodilatation),

Schwitzen, Schüttelfrost; allgemeines Unwohlsein und Krankheitsgefühl, Schwindel,

Sehstörungen, Verengung der Pupillen, Tränenfluss und verstärkter Speichelfluss.

Bei der Monotherapie Thrombozytopenie (Verminderung der Anzahl an Blutplättchen), die

blaue Flecken, Blutungsneigung und ungewöhnliche Blutungen verursachen kann

Fieber (bei der Kombinationsbehandlung)

Infektionen (bei der Kombinationsbehandlung)

Infektionen verbunden mit einer starken Verminderung der Anzahl einiger weißer Blutzellen

(Neutropenie), in drei Fällen mit tödlichem Ausgang

Starke Übelkeit und starkes Erbrechen (bei der Kombinationsbehandlung)

Fieber verbunden mit einer starken Verminderung der Anzahl einiger weißer Blutzellen

(febrile Neutropenie)

Flüssigkeitsverlust (Dehydratation), häufig verbunden mit Durchfall und/oder Erbrechen

Verstopfung

Schwächegefühl (Asthenie)

Vorübergehender und leichter bis mäßiger Anstieg der Kreatininspiegel im Blut

Bei der Monotherapie vorübergehender und leichter bis mäßiger Anstieg der Serumspiegel

der Leberenzyme (wie Transaminasen, alkalische Phosphatase) oder des Bilirubins

Bei der Kombinationsbehandlung vorübergehender starker Anstieg

(Grad 3) der Serumspiegel des Bilirubins

Gelegentliche Nebenwirkungen (1 bis 10 Behandelte von 1.000)

Leichte allergische Reaktionen – Hautausschlag einschließlich geröteter juckender Haut,

Nesselsucht, Bindehautentzündung, Schnupfen

Leichte Hautreaktionen

Leichte Reaktionen an der Infusionsstelle

Lungenerkrankung, die sich durch Kurzatmigkeit, trockenen Husten und rasselnde

Geräusche beim Einatmen äußert (interstitielle Lungenerkrankung), früh auftretende

Beschwerden wie Atemprobleme

Unvollständige oder vollständige Blockade des Darms (intestinale Obstruktion, Ileus),

Blutungen in Magen und Darm

Darmentzündung, die Bauchschmerzen und/oder Durchfall verursacht (ein Zustand, der als

pseudomembranöse Colitis bekannt ist)

Nierenversagen, niedriger Blutdruck oder Herz-Kreislaufversagen infolge eines hohen

Flüssigkeitsverlusts aufgrund von Durchfall und/oder Erbrechen, oder bei Patienten mit

Blutvergiftung (Sepsis)

Seltene Nebenwirkungen (1 bis 10 Behandelte von 10.000)

Schwere allergische Reaktionen (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion), einschließlich

Schwellung der Hände, Füße, Fußgelenke, des Gesichts, der Lippen, des Mundes oder

Rachen, was zu Schwierigkeiten beim Schlucken oder extremen Atembeschwerden führen

kann

Muskelkontraktionen oder -krämpfe und Gefühllosigkeit (Parästhesie)

Entzündung des Dickdarms mit Bauchschmerzen (Colitis einschließlich Typhlitis,

ischämische und ulzerative Colitis)

Darmperforation, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Schleimhautentzündung

Entzündung der Bauchspeicheldrüse ohne oder mit Symptomen (hauptsächlich

Bauchschmerzen)

Hoher Blutdruck während und nach Verabreichung von Irinotecan

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Niedriger Kalium- und Natriumspiegel im Blut, meist infolge von Durchfall und Erbrechen

Sehr seltene Nebenwirkungen

Vorübergehende Sprachstörungen

Erhöhte Spiegel einiger Verdauungsenzyme, die Zucker (Amylase) und Fett (Lipase) spalten

Ein Fall einer niedrigen Zahl an Blutplättchen aufgrund von Antikörpern gegen Blutplättchen

Wenn Sie Irinotecan in Kombination mit Cetuximab bekommen, können einige der

Nebenwirkungen, die bei Ihnen auftreten, mit dieser Kombination in Zusammenhang stehen.

Solche Nebenwirkungen können einen akneartigen Ausschlag einschließen. Stellen Sie bitte daher

sicher, dass Sie auch die Produktinformationen zu Cetuximab lesen.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten

Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht

in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

5.

WIE IST IRINOTECAN AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verw. bis“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten

Tag des Monats.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nachdem das Konzentrat für die Infusion verdünnt wurde, kann die Lösung

24 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C – 25 °C) oder 48 Stunden im Kühlschrank (2 °C – 8 °C)

aufbewahrt werden.

Sie dürfen Irinotecan nicht verwenden, wenn Sie in der Durchstechflasche oder nach dem

Verdünnen einen Niederschlag bemerken.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren

Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese

Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

6.

WEITERE INFORMATIONEN

Was Irinotecan enthält:

Der Wirkstoff ist Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat. Jeder Milliliter des Konzentrats zur Herstellung einer

Infusionslösung enthält 20 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (40 mg/2 ml).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (100 mg/5 ml).

Jede Durchstechflasche mit 15 ml enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (300 mg/15 ml).

Die sonstigen Bestandteile sind Sorbitol (E420), Milchsäure, Natriumhydroxid bzw. Salzsäure (36%)

zur Anpassung des pH-Werts auf 3,5, Wasser für Injektionszwecke

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

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Wie

Irinotecan

aussieht und Inhalt der Packung:

Irinotecan ist als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in Packungen zu 2, 5 und 15 ml mit

je 1 Durchstechflasche erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

OTP Oncotrade Parenteralia GmbH

Schallbruch 5

42781 Haan

Telefon: 02129 - 361000-0

Telefax: 02129 - 348414-0

Email: info@oncotrade.com

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt im September 2010 überarbeitet.

Version September 2010

Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein Milliliter Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Irinotecanhydrochlorid-

Trihydrat, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (40 mg/2 ml).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (100 mg/5 ml).

Jede Durchstechflasche mit 15 ml enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (300 mg/15 ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine klare farblose bis blassgelbe Lösung.

pH-Wert eingestellt auf 3,5

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Irinotecan

Oncotrade

wird

Behandlung

metastasiertem

Dickdarm-/Mastdarmkrebs

angewendet:

in Kombination mit 5-Fluorouracil

und Folinsäure bei

erwachsenen Patienten ohne

vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung.

als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem

5-Fluorouracil enthaltenden Regime nicht angesprochen haben,

In Kombination mit Cetuximab wird Irinotecan bei erwachsenen Patienten mit EGFR (epidermaler

Wachstumsfaktorrezeptor)-exprimierendem metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs mit KRAS-

Wildtyp angewendet, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf eine

vorangegangene Irinotecan-haltige Chemo- therapie nicht mehr ansprechen (siehe Abschnitt 5.1)..

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird Irinotecan als Erstlinientherapie

bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinotecan als Erstlinientherapie bei

Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

Version September 2012

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

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4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Nur für Erwachsene. Nach dem Verdünnen soll Irinotecan-Infusionslösung in die periphere oder

zentrale Vene infundiert werden.

Empfohlene Dosierung

Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten):

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 350 mg/m² Körperoberfläche (KO), verabreicht als

intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten im Abstand von jeweils drei Wochen (siehe Abschnitte

4.4 und 6.6).

Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure

wurden mit dem folgenden Regime ermittelt (siehe auch Abschnitt 5.1).

Irinotecan mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FS) alle zwei Wochen

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 180 mg/m² Körperoberfläche, einmal alle zwei

Wochen als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Infusion mit

Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren

Sie sich bitte in der Produktinformation dieses Arzneimittels.

Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet wie in den letzten

Zyklen des vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes. Irinotecan darf frühestens eine Stunde

nach Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Fachinformation von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination beachten Sie bitte Abschnitt

5.1 und informieren Sie sich in den entsprechenden Abschnitten der Fachinformation von

Capecitabin.

Dosisanpassung

Irinotecan sollte nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen Grad 0 oder 1 gemäß

NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) und nach vollständigem Abklingen

einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Bei Beginn eines nachfolgenden Therapiezyklus sollte die Dosis von Irinotecan und falls nötig, von

5-Fluorouracil gemäß dem schwersten Grad an Nebenwirkungen, die im vorausgegangenen

Therapiezyklus beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung sollte um

1 – 2 Wochen verschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen

zu ermöglichen.

Falls angebracht, sollte für die folgenden Nebenwirkungen eine 15 bis 20%ige Dosisreduktion von

Irinotecan und/oder 5-FU durchgeführt werden:

hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 4, fiebrige Neutropenie (Neutropenie

Grad 3 – 4 und Fieber Grad 2 – 4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4).

nicht hämatologische Nebenwirkungen (Grad 3 – 4).

Version September 2012

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

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Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab in der Kombinationstherapie mit Irinotecan,

müssen entsprechend der Produktinformation dieses Arzneimittels berücksichtigt werden.

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Bevacizumab in der Kombinationstherapie mit Irinotecan

und 5-FU/FS müssen entsprechend der Fachinformation von Bevacizumab berücksichtigt werden.

Nach den Angaben in der Fachinformation von Capecitabin wird bei einer Kombination mit

Capecitabin bei Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, eine Reduktion der Anfangsdosis von

Capecitabin auf zweimal täglich 800 mg/m² empfohlen. Informieren Sie sich in der Fachinformation

von Capecitabin auch über die dort aufgeführten Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei

Kombinationsregimen.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan sollte fortgesetzt werden, bis eine objektive Progression der

Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Monotherapie:

Bei Patienten mit WHO-Performance-Status ≤ 2 richtet sich die Anfangsdosis von Irinotecan nach

dem Bilirubin-Spiegel, sofern dieser das Dreifache des oberen Normalwertes nicht überschreitet.

Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit von größer 50 % ist die

Clearance von Irinotecan vermindert (siehe auch Abschnitt 5.2), wodurch das hämatotoxische

Risiko erhöht ist. Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu

kontrollieren.

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes beträgt

die empfohlene Irinotecan-Dosierung 350 mg/m².

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen

Normalwertes beträgt die empfohlene Irinotecan-Dosierung 200 mg/m².

Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes sollten nicht

mit Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kombinationstherapie

Es liegen keine Daten für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Patienten mit verminderter Nierenfunktion

Irinotecan wird nicht empfohlen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion, da mit dieser

Patientengruppe keine klinischen Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Pharmakokinetik-Studien durchgeführt worden.

Jedoch sollte die Dosierung in dieser Patientengruppe wegen häufigerem Auftreten der

Verminderung biologischer Funktionen sorgfältig angepasst werden. Diese Patientengruppe bedarf

einer intensiveren Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

4.3

Gegenanzeigen

Version September 2012

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

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Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt

“Besondere

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Irinotecanhydrochlorid-

Trihydrat oder einem der sonstigen Bestandteile von Irinotecan Oncotrade.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitte “Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“

sowie „Besondere

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes (siehe Abschnitt “Besondere

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Schwere Störung der Knochenmarkfunktion.

WHO-Performance-Status > 2.

Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5).

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie

sich bitte in den Fachinformationen dieser Arzneimittel.

4.4 Besondere

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Irinotecan Oncotrade sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt

bleiben, die auf den Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur

unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen.

Aufgrund der Art und der Inzidenz des Auftretens von Nebenwirkungen sollte Irinotecan in

folgenden Fällen nur nach Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber dem möglichen Risiko

der Therapie angewandt werden:

bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei WHO-Performance-Status = 2,

in seltenen Fällen, in denen eine mangelnde Befolgung der Ratschläge bezüglich des

Umgangs mit unerwünschten Ereignissen (sofortige und andauernde antidiarrhoische

Behandlung zusammen mit Einnahme großer Flüssigkeitsmengen bei Einsetzen einer

verzögerten Diarrhö) abzusehen ist, wird eine strikte stationäre Überwachung des Patienten

empfohlen.

Als Monotherapie wird Irinotecan in der Regel im Abstand von jeweils drei Wochen verordnet.

Jedoch kann bei Patienten, die engmaschigerer Kontrollen bedürfen oder die ein besonderes

Risiko für eine schwere Neutropenie aufweisen, ein wöchentliches Therapieregime in Erwägung

gezogen werden (siehe Abschnitt „Pharmakologische Eigenschaften“).

Verzögert einsetzende Diarrhö

Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert eintretenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden

nach der Verabreichung von Irinotecan und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann,

aufmerksam zu machen. Der durchschnittliche Zeitpunkt des Auftretens des ersten flüssigen

Stuhlgangs war bei der Monotherapie der 5. Tag nach einer Irinotecan-Infusion. Beim Auftreten

einer Diarrhö sollten die Patienten umgehend ihren Arzt informieren und sofort mit der

entsprechenden Therapie beginnen.

Version September 2012

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Zum Patientenkreis mit erhöhtem Diarrhö-Risiko gehören solche mit vorangegangener

Strahlenbehandlung des Abdomens/Beckens, mit vorhandener Hyperleukozytose, solche mit

einem Performance-Status von ≥ 2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie

lebensbedrohlich sein, besonders bei gleichzeitig bestehender Neutropenie.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große Mengen Flüssigkeit mit

Elektrolyten zu trinken. Eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden.

Diese antidiarrhoische Therapie wird von der Einrichtung verordnet, die Irinotecan verabreicht hat.

Die Patienten sollten die verordneten Arzneimittel direkt nach der Entlassung aus dem

Krankenhaus erhalten, sodass sie mit der Behandlung der Diarrhö unmittelbar bei deren Auftreten

beginnen

können.

Außerdem

müssen

sofort

behandelnden

Arzt

bzw.

Krankenhausabteilung, die Irinotecan verabreicht hat, über das Auftreten der Diarrhö informieren .

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhoische Behandlung besteht aus hohen Dosen von

Loperamid (4 mg als Startdosis, dann 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung sollte bis 12

Stunden nach Auftreten des letzten flüssigen Stuhls beibehalten und nicht verändert werden.

Wegen des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid keinesfalls in dieser Dosierung länger

als 48 Stunden ununterbrochen verabreicht werden. Die Therapie mit Loperamid sollte nicht

weniger als 12 Stunden betragen.

Zusätzlich zu der antidiarrhoischen Behandlung sollte eine prophylaktische Therapie mit

Breitbandantibiotika erfolgen, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl

< 500 Zellen/mm³) auftritt.

Zusätzlich zur Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Behandlung der

Diarrhö empfohlen:

falls Diarrhö in Verbindung mit Fieber auftritt,

beim Auftreten einer schweren Diarrhö (erfordert intravenöse Rehydratation),

falls eine Diarrhö nach entsprechender Hochdosis-Loperamid-Therapie über 48 Stunden

anhält.

Loperamid sollte nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen es in

vorangegangenen Behandlungszyklen zu einer verzögerten Diarrhö kam.

Für Patienten mit schwerer Diarrhö wird eine Dosisreduktion bei

den nachfolgenden

Behandlungszyklen empfohlen (siehe Abschnitt „Dosierung und Art der Anwendung“).

Blut

Es wird empfohlen, während der Irinotecan-Behandlung einmal wöchentlich das Differenzialblutbild

zu kontrollieren. Die Patienten sollten über das Risiko der Neutropenie und die Bedeutung von

Fieber aufgeklärt werden. Fieberhafte Neutropenie (Körpertemperatur > 38 °C und Neutrophile ≤

1.000 Zellen/mm³) ist dringend mit intravenös zu verabreichenden Breitbandantibiotika im

Krankenhaus zu behandeln.

Bei Patienten, die an schweren hämatologischen Nebenwirkungen litten, wird bei nachfolgenden

Therapiezyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt “Dosierung und Art der

Anwendung“).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Hämatotoxizität.

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö sollte das komplette Blutbild kontrolliert werden.

Version September 2012

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Verminderte Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Bilirubinspiegeln zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist

die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe auch „Pharmakokinetische Eigenschaften“),

wodurch das hämatotoxische Risiko erhöht ist. Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette

Blutbild wöchentlich zu kontrollieren. Irinotecan darf nicht bei Patienten eingesetzt werden, deren

Bilirubinwerte

über

3-Fachen

oberen

Normalwertes

liegen

(siehe Abschnitt

„Gegenanzeigen“).

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird die prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum

empfohlen. Über Übelkeit und Erbrechen ist häufig berichtet worden. Patienten mit Erbrechen im

Zusammenhang mit verzögerter Diarrhö sollten so schnell wie möglich stationär behandelt werden.

Akutes cholinerges Syndrom

Beim Auftreten eines akuten cholinergen Syndroms (definiert als früh einsetzende Diarrhö und

andere Anzeichen und Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Myosis und erhöhter

Speichelfluss) sollte Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) falls klinisch nicht kontraindiziert, verabreicht

werden (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).

Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei Patienten mit akutem schweren cholinergen

Syndrom in der Anamnesewird die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat zusammmen mit

nachfolgenden Dosen von Irinotecan empfohlen.

Respiratorische Funktionsstörungen

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form von

Lungeninfiltraten auf. Interstitielle Lungenerkrankungen können letal enden. Risikofaktoren, die mit

der Entstehung von interstitiellen Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht werden können,

umfassen

Einsatz

lungentoxischen

Arzneimitteln,

Strahlenbehandlung

koloniestimulierenden Faktoren. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während der

Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Extravasation

Obwohl Irinotecan kein bekannt gewebsnekrotisierendes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um

Extravasation zu vermeiden. Auch die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen für Entzündung

überwacht werden. Sollte Extravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die

Anwendung von Eis empfohlen.

Ältere Patienten

Aufgrund der größeren Häufigkeit eingeschränkter biologischer Funktionen, insbesondere

eingeschränkter Leberfunktion, sollte die Dosierung bei älteren Patienten vorsichtig angepasst

werden (siehe Abschnitt „Dosierung und Art der Anwendung“).

Chronisch entzündliche Darmerkrankung und / oder Darmverschluss

Solange der Darmverschluss nicht beseitigt ist, dürfen Patienten nicht mit Irinotecan behandelt

werden (siehe Abschnitt „Gegenanzeigen“).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

In dieser Gruppe wurden keine klinischen Studien durchgeführt (siehe „Dosierung und Art der

Anwendung“ und „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Herzerkrankungen

Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie überwiegend bei Patienten

berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten

oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).

Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und

Maßnahmen sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren

(z.B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.

Effekte von Immunsupressiva/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Anwendung von Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die durch

chemotherapeutische Arzneimittel einschließlich Irinotecan immunsuppressiert sind, kann zu

schweren oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei

Patienten vermieden werden, die Irinotecan erhalten. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe

können verabreicht werden; allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.

Sonstiges

Da dieses Arzneimittel Sorbitol enthält, ist es bei erblicher Fruktoseintoleranz ungeeignet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Kreislaufversagen wurden bei

Patienten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und/oder Erbrechen

oder an Sepsis litten.

Während der Behandlung und mindestens 3 Monate lang nach Therapieende sind kontrazeptive

Maßnahmen zu ergreifen.

Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan und starken Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) oder

Induktoren

(z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von

CYP3A4 kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.5).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und Myotonolytika kann nicht ausgeschlossen werden.

Da Irinotecan Anticholinesterase-Wirkung aufweist, könnten Arzneimittel mit Anticholinesterase-

Wirkung die neuromuskuläre Blockade von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre

Blockierung von nicht depolarisierenden Medikamenten antagonisieren.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-

induzierenden Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) zu einer

reduzierten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid führt und die

pharmakodynamische Wirkung verringert. Der Einfluss solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer

Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38-Glucuronid um 50 % oder mehr. Zusätzlich zur Induktion

von Cytochrom P450 3A-Enzymen könnten auch eine verstärkte Glucuronidierung und erhöhte

biliäre Ausscheidung bei

der verminderten Exposition gegenüber Irinotecan und seinen

Metaboliten eine Rolle spielen.

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol zu einer

Verringerung der AUC von APC um 87 % führt und zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 109

%, verglichen mit einer Gabe von Irinotecan ohne gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen

Cytochrom-P450-3A4-abhängigen

Stoffwechsel

Arzneimitteln

hemmen

Ketoconazol) oder induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin). Die

gleichzeitige

Anwendung

Irinotecan

einem

Inhibitor

bzw.

Induktor

dieses

Stoffwechselweges kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden

(siehe Abschnitt 4.4).

In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit

900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) angewendet wurde, sank die Plasmakonzentration

des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 %..

Johanniskraut erniedrigt den Plasmaspiegel von SN-38 und sollte deshalb nicht zusammen mit

Irinotecan verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Gabe von 5-Fluorouracil/Folinsäure bei einer Kombinationstherapie verändert die

Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Atazanavir-Sulfat. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir-Sulfat, einem CYP3A4- und

UGT1A1-Inhibitor, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven

Metaboliten von Irinotecan, führen. Behandelnde Ärzte sollten dies bei gleichzeitiger Anwendung

dieser Arzneimittel beachten.

Häufige Interaktionen aller Zytotoxika:

Die Anwendung von Antikoagulantien ist aufgrund erhöhten Risikos thrombotischer Ereignisse bei

Tumorerkrankungen üblich. Wenn Vitamin-K-Antagonisten als Antikoagulantien angezeigt sind,

wird eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig. Dies ist

begründet durch die enge therapeutische Breite der Vitamin-K-Antagonisten, durch die hohe intra-

individuelle Variabilität der Blut-Thrombogenität und durch die Möglichkeit der Interaktion zwischen

oralen Antikoagulantien und Chemotherapeutika gegen Krebs.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

– Gelbfieber-Impfstoffe: Risiko generalisierter Reaktionen auf die Impfstoffe

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

– Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber): Risiko systemischer, möglicherweise

tödlicher Krankheit (z. B. Infektionen). Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die bereits wegen ihrer

zugrunde liegenden Krankheit immunsuppressiert sind.

Anwendung von inaktivierten Impfstoffen, wenn vorhanden (Poliomyelitis)

– Phenytoin: Risiko der Exacerbation von Krampfanfällen, die aus verminderter degestiver Phenytoin-

Absorption resultieren, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel.

Zu beachtende gleichzeitige Anwendung

– Ciclosporin, Tacrolimus: Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder

umgekehrt beeinflusst wird.

In einer Studie (AVF2107g) waren die Irinotecan-Konzentrationen von Patienten, die Irinotecan/

5-FU/FA

125 mg/m² Irinotecan, 500 mg/m² 5-FU und 20 mg/m² Leucovorin, verabreicht in

wiederholten 6-Wochen-Zyklen, bestehend aus wöchentlicher Behandlung für 4 Wochen, gefolgt

von einem 2-Wochen-Rest) alleine oder in Kombination mit Bevacizumab erhielten, vergleichbar.

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

In einer Untergruppe der Patienten (ca. 30 pro Behandlungsarm) wurde die Konzentration von

SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, untersucht. Im Vergleich zu Irinotecan/5-FU/FS

alleine war die Konzentrationen von SN-38 bei Patienten, die Irinotecan/5-FU/FS zusammen mit

Bevacizumab erhielten, im Durchschnitt um 33 % höher. Wegen der hohen interindividuellen

Variabilität unter den Patienten und der begrenzten Fallzahl ist es unklar, ob der beobachtete

Anstieg der Plasmaspiegel von SN-38 auf das Bevacizumab zurückzuführen war. Eine

geringfügige Zunahme der

Nebenwirkungen Diarrhö (Grad 3/4) und Leukopenie trat im

Bevacizumab-Arm auf. Bei den Patienten, die Irinotecan/5-FU/FS zusammen mit Bevacizumab

erhielten, wurde häufiger über eine Dosisreduktion des Irinotecan berichtet.

Bei den Patienten, bei denen sich unter der Kombination Bevacizumab und Irinotecan eine

schwere Diarrhö, Leukopenie oder Neutropenie entwickelt, muss die Irinotecan-Dosis, wie in

Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung beschrieben, angepasst werden.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor.

Irinotecan erwies sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Basierend

auf den Ergebnissen der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan darf daher

Irinotecan während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, v.a. nicht während des ersten

Trimesters, wenn nicht unbedingt notwendig. In jedem Einzelfall sollten die Vorteile der Therapie

gegen die möglichen Risiken für den Foetus abgewogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu 3 Monate nach der

Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Fertilität

Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecan auf die Fertilität

vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecan auf die Fertilität des Nachwuchses

dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde

C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob

Irinotecan

menschliche

Muttermilch

ausgeschieden

wird.

Folglich

besteht

Nebenwirkungspotenzial für gestillte Kinder. Das Stillen muss deshalb für die Dauer der Irinotecan-

Behandlung unterbrochen werden (siehe Abschnitt “Gegenanzeigen“).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Die Patienten sollten vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder Sehstörungen gewarnt

werden, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan auftreten können,

und angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine

Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es gibt keinen

Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt

beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen

entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneforme Hautausschläge). Über

die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte

ausschließlich in der Fachinformationvon Cetuximab.

Über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Fachinformation von Bevacizumab.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen

schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer

Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion, kardiale

Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin informieren Sie sich bitte in

der Fachinformation von Capecitabin.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab behandelten Patienten berichtete

Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-

Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit

gesehenen, ein:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie

und kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab

informieren Sie sich bitte in der jeweiligen Fachinformation von Capecitabin und Bevacizumab.

Über Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Irinotecan

zurückzuführen sind, wurde von 765 Patienten berichtet, die bei der Monotherapie mit der

empfohlenen Dosis von 350 mg/m² KO behandelt wurden, und von 145 Patienten, die mit Irinotecan

in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen mit der empfohlenen Dosierung

von 180 mg/m² KO behandelt wurden.

Gastrointestinale Beschwerden

Verzögert einsetzende Diarrhö

Diarrhö (bei Auftreten nach mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) stellt eine dosisbegrenzende

Toxizität von Irinotecan dar.

Monotherapie

Schwere Diarrhö wurde bei 20% der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö

Folge leisteten, beobachtet. In 14% der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf. Im Median

erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls am Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.

Kombinationstherapie

Schwere Diarrhö wurde bei 13,1% der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö

Folge leisteten, beobachtet. In 3,9%der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf.

Gelegentlich wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet, von denen ein Fall

bakteriologisch belegt wurde (Clostridium difficile) .

Übelkeit und Erbrechen

Bei der Monotherapie waren Übelkeit und Erbrechen bei etwa 10% der Patienten, die mit Antiemetika

behandelt wurden, schwerwiegend.

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Bei der Kombinationstherapie wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit (2,1 %) und

Erbrechen (2,8 %) bei den Patienten beobachtet.

Dehydratation

Es wurde über Fälle von Dehydratation, gewöhnlich in Verbindung mit Diarrhö und/ oder Erbrechen,

berichtet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei

Patienten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und/oder Erbrechen litten.

Andere gastrointestinale Beschwerden

Obstipation in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid wurde bei weniger als 10% der

Patienten bei der Monotherapie und bei 3,4% der Patienten bei der Kombinationstherapie beobachtet.

Gelegentlich wurde über Fälle von intestinaler Obstruktion, Darmverschluss oder gastrointestinalen

Blutungen und selten über Fälle von Kolitis, einschließlich Typhlitis oder ischämischer und ulzerativer

Kolitis berichtet. Es wurde über seltene Fälle von intestinalen Perforationen berichtet. Andere leichte

Nebenwirkungen waren Anorexie, Bauchschmerzen und Mucositis. Mit einer Irinotecan-Behandlung

wurden seltene Fälle von symptomatischer oder asymptomatischer Pankreatitis in Verbindung

gebracht.

Störungen des Blutsystems

Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht

kumulativ. Die mediane Zeitspanne bis zum Erreichen des Neutrophilennadirs betrug 8 Tage bei der

Mono- und der Kombinationstherapie.

Monotherapie

Neutropenie wurde bei 78,7%der Patienten beobachtet und war bei 22,6% schwer (Neutrophile < 500

Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 18% Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³

auf, darunter 7,6% mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Am Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2% der Patienten und bei 1,7% der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 10,3% der Patienten auf (2,5% der Zyklen). Sie standen bei etwa 5,3% der

Patienten (1,1% der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in 2 Fällen nahmen sie

einen tödlichen Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 58,7% der Patienten berichtet (8% mit Hämoglobinwerten < 8 g/100 ml

und 0,9% mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/100 ml).

Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4% der Patienten und 1,8% der Zyklen

beobachtet. Dabei wiesen 0,9% der Patienten in 0,2% der Zyklen Thrombozytenzahlen ≤ 50.000

Zellen/mm³ auf.

Fast alle Patienten zeigten am Tag 22 eine Erholung.

Kombinationstherapie

Neutropenie wurde bei 82,5%der Patienten beobachtet und war bei 9,8% schwer (Neutrophile< 500

Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 67,3% Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³

auf, darunter 2,7% mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Innerhalb von 7 bis 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4% der Patienten und bei 0,9% der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 2% der Patienten auf (0,5% der Zyklen). Sie standen bei etwa 2,1% der

Patienten (0,5% der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in einem Fall mit

tödlichem Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 97,2% der Patienten berichtet (2,1% mit Hämoglobinwerten <

8 g/100 ml).

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6% der Patienten und 21,8% der Zyklen

beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm³) beobachtet.

Nach Einführung des Produktes wurde über einen Fall peripherer Thrombozytopenie mit

Thrombozytenantikörpern berichtet.

Infektionen und Infestationen

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei

Patienten beobachtet, die an Sepsis litten.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9% der Patienten in der

Monotherapie und bei 1,4% der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. Als wesentliche

Symptome wurden eine früh einsetzende Diarrhö in Verbindung mit anderen Symptomen wie

Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotension, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost,

Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge, Tränenfluss und erhöhter Speichelfluss

beschrieben. Diese Symptome traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der

Infusion von Irinotecan auf. Diese Symptome verschwinden nach Verabreichung von Atropin (siehe

Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Asthenie war bei weniger als 10% der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2% der Patienten in

der Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht

klar belegt werden. Fieber ohne Infektionen oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 12%

der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2%der Patienten in der Kombinationstherapie auf.

Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden gelegentlich beobachtet.

Funktionsstörungen des Herzens

Ein Blutdruckanstieg während oder nach der Infusion wurde selten berichtet.

Respiratorische Funktionsstörungen

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form von

Lungeninfiltraten auf. Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Dyspnoe berichtet (s.

Abschnitt 4.4).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie trat sehr häufig auf und war reversibel. Milde Hautreaktionen wurden gelegentlich

beobachtet.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich wurden leichte allergische Reaktionen und selten anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen beobachtet.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder -krämpfe und

Parästhesien berichtet.

Laboruntersuchungen

Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkalischen

Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2% bzw. 8,1% und 1,8% der Patienten in der

Monotherapie ohne progressive Lebermetastasen beobachtet.

Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatininspiegels wurde bei 7,3%

der Patienten beobachtet.

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Bei der Kombinationstherapie wurden vorübergehende Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2) entweder

der SGPT, SGOT, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 15%, 11%, 11% und 10% der

Patienten ohne progressive Lebermetastasen beobachtet. Bei 0 %, 0%, 0% und 1% der Patienten

wurde vorübergehend Grad 3 beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Sehr selten wurde ein Anstieg der Amylase und/oder Lipase beobachtet. Selten wurden

Hypokaliämien und Hyponatriämien berichtet, meist im Zusammenhang mit Diarrhö und Erbrechen.

Störungen des Nervensystems

Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über vorübergehende Sprachstörungen in

Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.

4.9

Überdosierung

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der

empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei

festgestellten signifikantesten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhö. Ein

Antidot für Irinotecan ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen ergriffen

werden, um eine Dehydratation infolge einer Diarrhö zu vermeiden oder um infektiöse

Komplikationen zu behandeln.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX19

Präklinische Daten

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen

antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase-I agiert. In den

meisten Geweben wird Irinotecan durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches

sich in gereinigter Topoisomerase I als aktiver als Irinotecan und für mehrere Tumorzelllinien von

Mäusen und Menschen als zytotoxischer als Irinotecan erwies. Die Hemmung der DNA-

Topoisomerase-I durch Irinotecan oder SN-38 verursacht Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die

Replikationsgabel der DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Die zytotoxische

Wirkung erwies sich als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.

In vitro wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glycoprotein MDR nicht signifikant erkannt und

zeigten zytotoxische Wirkungen gegen doxorubicin- und vinblastinresistente Zelllinien.

Weiterhin besitzt Irinotecan eine breite in-vivo-Antitumorwirkung gegen Maus-Tumormodelle

(P03-Adenokarzinom

Ductus

pancreaticus,

MA16/C-Mamma-Adenokarzinom,

C38-

C51-Kolon-Adenokarzinome)

gegen

menschliche

Xenotransplantate

(Co-4-Kolon-

Adenokarzinom,

Mx-1-Mamma-Adenokarzinom,

ST-15-

SC-16-Gastro-Adenokarzinome).

Irinotecan ist auch aktiv gegen Tumoren, die das P-Glycoprotein

exprimieren (vincristin- und

doxorubicinresistente P388-Leukämien).

Neben der Antitumoraktivität ist der bedeutendste pharmakologische Effekt von Irinotecan die

Hemmung der Acetylcholinesterase.

Klinische Daten

Version September 2012

13

Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Monotherapie

Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema an mehr

als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Krebs durchgeführt, die auf eine

vorangegangene 5-FU-Therapie nicht angesprochen hatten. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde

bei 765 Patienten mit dokumentierter, bei Studieneintritt unter 5-FU fortschreitender Erkrankung

ermittelt.

Phase-III-Studien

Irinotecan versus

„best supportive care“

(BSC)

Irinotecan versus

5-Fluorouracil (5-FU)

Irinotecan

p-Wert

Irinotecan

5-FU

p-Wert

Anzahl der Patienten

Progressionsfreie

Überlebensrate nach

6 Monaten [%]

33,5

26,7

0,03

Überlebensrate nach

12 Monaten [%]

36,2

13,8

0,0001

44,8

32,4

0,0351

Mittlere

Überlebenszeit

[Monate]

0,0001

10,8

0,0351

NE = nicht ermittelt

In Phase-II-Studien, durchgeführt an 455 Patienten mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema,

betrug die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane

Überlebenszeit 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit

einem wöchentlichen Dosierungsschema mit einer Dosierung von 125 mg/m², verabreicht als

intravenöse Infusion über 90 Minuten für vier aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer

zweiwöchigen Behandlungspause, behandelt wurden. In diesen Studien betrug die mediane Zeit

bis zur Progression 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Beim wöchentlichen

Dosierungsschema, bei dem 193 Patienten mit einer Anfangsdosierung von 125 mg/m² behandelt

wurden, wurde, verglichen mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema, ein ähnliches

Nebenwirkungsprofil beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls

war 11 Tage.

Kombinationstherapie

Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem

kolorektalem Krebs durchgeführt, die mit dem zweiwöchentlichen (siehe Abschnitt 4.2) oder dem

wöchentlichen Dosierungsschema behandelt wurden.

Im zweiwöchentlichen Schema folgt an Tag 1 der Verabreichung von 180 mg/m² Irinotecan einmal

alle zwei Wochen eine Infusion von Folinsäure (200 mg/m² als intravenöse Infusion über 2

Stunden) und 5-Fluorouracil (400 mg/m² als intravenöse Bolusinjektion, gefolgt von 600 mg/m² als

intravenöse Infusion über 22 Stunden). An Tag 2 werden Folinsäure und 5-Fluorouracil in gleicher

Dosierung und nach gleichem Schema verabreicht. Bei dem wöchentlichen Schema folgt der

Verabreichung von 80 mg/m² Irinotecan eine Infusion von Folinsäure (500 mg/m² als intravenöse

Version September 2012

14

Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Infusion über 2 Stunden) und anschließend 5-Fluorouracil (2.300 mg/m² als intravenöse Infusion

über 24 Stunden) über 6 Wochen.

In der Studie zur Kombinationstherapie, in der die beiden oben beschriebenen Dosierungs-

schemata angewendet wurden, wurde die Wirksamkeit von Irinotecan bei 198 behandelten

Patienten ermittelt:

Kombinations-

schemata

(n = 198)

Wöchentliches

Schema

(n = 50)

2-wöchentliches

Schema

(n = 148)

Irino-

tecan

+ 5-FU/F

5-FU/FA

Irino-

tecan

+ 5-FU/

5-FU/FA

Irino-

tecan

+ 5-FU/

5-FU/FA

Ansprechrate [%]

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p-Wert

< 0,001

0,045

0,005

Mittlere Zeit bis zum

Fortschreiten der Erkrankung

[Monate]

p-Wert

< 0,001

0,001

Mittlere Ansprechdauer

[Monate]

p-Wert

0,043

Mittlere Ansprech- und

Stabilisationsdauer [Monate]

p-Wert

< 0,001

0,003

Mittlere Zeit bis zum

Versagen der Behandlung

[Monate]

p-Wert

0,0014

< 0,001

Mittlere Überlebenszeit

[Monate]

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p-Wert

0,028

0,041

gemäß Protokoll-Population; 5-FU = 5-Fluorouracil; FA = Folinsäure; NS = nicht signifikant

Im wöchentlichen Dosierungsschema betrug die Häufigkeit schwerer Diarrhö 44,4 % bei Patienten,

die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA behandelt wurden, und 25,6 % bei Patienten, die mit

5-FU/FA allein behandelt wurden. Die Häufigkeit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500

Zellen/mm³) betrug 5,8 % bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA behandelt

wurden, und 2,4 % bei Patienten, die mit 5-FU/FA allein behandelt wurden.

Zusätzlich war die mediane Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance-Status

in der Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger als in der 5-FU/FA-Behandlungsgruppe (p

= 0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens

ermittelt. Die Zeit bis zur definitiven Verschlechterung war in den Irinotecan-Behandlungsgruppen

konstant länger. Die Entwicklung des allgemeinen Gesundheitsstatus/der Lebensqualität verlief,

obgleich nicht signifikant, in der Irinotecan-Kombinationsgruppe leicht besser. Dies zeigt, dass die

Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination erreicht werden kann, ohne die Lebensqualität zu

beeinträchtigen.

Version September 2012

15

Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

In Kombination mit Cetuximab

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien

untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasiertem

kolorektalem Karzinom, bei denen eine Irinotecan enthaltende zytotoxische Therapie kürzlich

versagt hatte und die einen Karnofsky-Index von mindestens 60 % aufwiesen (bei der Mehrzahl

der Patienten lag jedoch ein Karnofsky-Index von ≥ 80 % vor), die Kombinationstherapie.

EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und

Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbehandlung bei

138 Patienten untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Studie

(Monate)

OS (Monate)

n [%]

95 %

n [%]

95 %

Medi

95 %

Medi

95 %

Cetuximab + Irinotecan

EMR 62

202-007

(22,9)

17,5,

29,1

(55,5)

48,6,

62,2

2,8,

7,6,

IMCL

CP02-9923

(15,2)

9,7,

22,3

(60,9)

52,2,

69,1

2,6,

7,2,

10,3

Cetuximab

EMR 62

202-007

(10,8)

5,7,

18,1

(32,4)

23,9,

42,0

1,4,

5,6,

KI = Konfidenzintervall; DCR = disease control rate (Patienten mit vollständigem

Ansprechen, teilweisem Ansprechen oder stabilem Krankheitsverlauf über

mindestens 6 Wochen); ORR = objective response rate (Patienten mit vollständigem

Ansprechen oder teilweisem Ansprechen); OS = overall survival time

(Gesamtüberlebenszeit); PFS = progression-free survival (progressionsfreies

Überleben)

Die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab und Irinotecan war der Monotherapie mit

Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheitskontrollrate (DCR) und

des progressionsfreien Überlebens (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine

Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard-Ratio 0,91; p = 0,48).

In Kombination mit Bevacizumab

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde

Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan/5-FU/FA als Erstlinientherapie bei metastasiertem

Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab

zur Kombination Irinotecan/5-FU/FA bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der

Gesamtüberlebenszeit. Der anhand der Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte

in allen vorab festgelegten Patienten-Subgruppen beobachtet werden, einschließlich derer, die

durch Alter, Geschlecht, Performance-Status, Lokalisation des Primärtumors, Anzahl betroffener

Organe und Dauer der metastasierten Erkrankung definiert waren. Es wird auf die

Zusammenfassung

Merkmale

des Arzneimittels

Bevacizumab

verwiesen.

Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF2107g sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Version September 2012

16

Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Arm 1

Irinotecan/5-FU/FA

/Placebo

Arm 2

Irinotecan/5-FU/FA/Bevacizumab

Anzahl der Patienten

Gesamtüberlebenszeit

Median [Monate]

15,6

20,3

95 %

Konfidenzintervall

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Hazard-Ratio

b

0,660

p-Wert

0,00004

Progressionsfreie

Überlebenszeit

Median [Monate]

10,6

Hazard-Ratio

b

0,54

p-Wert

< 0,0001

Gesamtansprechrate

Rate [%]

34,8

44,8

95 %

Konfidenzintervall

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

p-Wert

0,0036

Ansprechdauer

Median [Monate]

10,4

Perzentile 25 - 75

[Monate]

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

5 mg/kg alle 2 Wochen;

im Vergleich zum Kontroll-Arm.

Version September 2012

17

Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Daten

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich anzutreffenden Toxizitäten (z. B. Neutropenie und

Diarrhö) steht im Zusammenhang mit der Exposition (AUC) gegenüber Muttersubstanz und

Metabolit SN-38. Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der hämatologischen Toxizität

(Abnahme der weißen Blutzellen und Neutrophilen zum Zeitpunkt des Nadir) oder des

Schweregrades der Diarrhö und sowohl der AUC-Werte von Irinotecan als auch des aktiven

Metaboliten SN-38 bei der Monotherapie beobachtet.

Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität

Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase

(UGT1A1)

metabolischen

Deaktivierung on SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucoronid

(SN-38G) beteiligt. Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der

metabolischen Kapazität der einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-

Gens schließt einen Polymorphismus in der Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Variation,

ein. Diese Variation und andere angeborene Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-

Najjar- und Gilbert’s-Syndrom) sind mit verringerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert. Daten aus

einer Metaanalyse deuten an, dass Einzelpersonen mit Crigler- Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2) oder

solche, die homozygot für UGT1A1*28-Allele sind (Gilbert’s-Syndrom), ein erhöhtes Risiko hä-

matologischer Toxizität haben (Grad 3 und 4), wenn zuvor Irinotecan in mäßigen oder hohen

Dosen verabreicht wurde (>150 mg/m²). Eine Verbindung zwischen dem UGT1A1-Genotyp und

dem Auftreten von durch Irinotecan induzierter Diarrhö wurde nicht nachgewiesen.

Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, sollten die normale angezeigte

Startdosis Irinotecan verabreicht werden. Jedoch sollten auch diese Patienten hinsichtlich

hämatologischer Toxizitäten überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bei vorherigen

Behandlungen hämatologische Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecan in

Betracht gezogen werden. Die genaue Verringerung der Startdosis bei dieser Patientenpopulation

ist nicht bekannt und jede nachfolgende Dosismodifizierung sollte auf der Toleranz des Patienten

gegenüber der Behandlung beruhen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Zu diesem Zeitpunkt liegen nicht ausreichende Daten vor, um auf den klinischen Nutzen des

UGT1A1-Genotyps zu schlussfolgern.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, in der alle 3 Wochen 100 bis 750 mg/m² Irinotecan als

30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges

Eliminationsprofil.

Mittelwert

Plasma-Clearance

betrug

l/h/m²

Verteilungsvolumen im Steady State (V

) 157 l/m². Die mittlere Plasma-Halbwertszeit der ersten

Phase des dreiphasigen Modells betrug 12 Minuten, der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die

terminale Phase zeigte eine Halbwertszeit von 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein zweiphasiges

Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 13,8 Stunden. Am Ende der

Infusion

empfohlenen

Dosis

mg/m²

betrugen

mittleren

Plasmahöchstkonzentrationen von Irinotecan und SN-38 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren

AUC-Werte

µg∙h/ml

bzw.

ng∙h/ml.

Eine

große

interindividuelle

Variabilität

pharmakokinetischer Parameter wurde allgemein bei SN-38 beobachtet.

An 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die in einer Phase-II-Studie mit

unterschiedlichen

Schemata

verschiedenen

Dosen

behandelt

wurden,

wurden

pharmakokinetische Daten von Irinotecan erhoben. Die pharmakokinetischen Parameter, die

mittels eines 3-Kompartiment-Modells berechnet wurden, glichen jenen aus Phase-I-Studien. Alle

Version September 2012

18

Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Studien zeigten, dass die Exposition gegenüber Irinotecan und SN-38 proportional mit der

verabreichten Irinotecan-Dosis ansteigt. Ihr kinetisches Verhalten ist unabhängig von der Anzahl

der vorangegangenen Zyklen und dem Anwendungsschema.

In vitro betrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN-38 etwa 65 % bzw. 95 %.

Untersuchungen mit

C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus

zeigten, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Irinotecan-Dosis unverändert

ausgeschieden werden, wobei 33 % in den Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und 22

% im Urin gefunden werden.

Über zwei Abbauwege werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:

Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird

hauptsächlich durch Glucuronidierung und weiter durch biliäre und renale Elimination

ausgeschieden (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis). Das SN 38-Glucuronid wird

wahrscheinlich im Darm anschließend hydrolysiert.

Von Cytochrom P450 3A abhängige Oxidation mit Öffnung des äußeren Piperidin-Rings,

wodurch APC (ein Aminopentansäuresäurederivat) und NPC (ein primäres Aminderivat)

entstehen (siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von

APC, SN-38-Glucuronid und SN 38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes

ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-

Dosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition, wie eine Dosis von 350 mg/m² bei

Krebspatienten mit normalen Leberparametern.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde in vitro im Chromosomen-Aberrationstest an

CHO-Zellen und in vivo im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch

kein mutagenes Potenzial.

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² (das ist

weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91

Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt

worden.

Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien mit Irinotecan wurden an Mäusen, Ratten und

Hunden durchgeführt. Die wesentlichen toxischen Wirkungen wurden im hämopoetischen und

lymphatischen System gefunden. Bei Hunden wurde über verzögert einsetzende Diarrhö in

Verbindung mit Atrophie und fokaler Nekrose der Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde

ebenfalls bei Hunden beobachtet. Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und

reversibel.

Reproduktion

Irinotecan war teratogen in Ratten und Kaninchen bei Dosen unterhalb der therapeutischen humanen

Dosis. Bei Ratten zeigte sich, wenn die Elterntiere behandelt waren, bei den Jungtieren mit äußeren

Fehlbildungen eine erniedrigte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht

beobachtet. Bei schwangeren Ratten zeigte sich erniedrigtes Plazentagewicht und beim Nachwuchs

erniedrigtes fötales Überleben und erhöhtes abnormales Verhalten.

Version September 2012

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (

E420

), Milchsäure, Natriumhydroxid bzw. Salzsäure (36%) (zur Einstellung des pH-Wertes

auf 3,5), Wasser für Injektionszwecke.

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Verdünntes Arzneimittel (Infusionslösung)

Nach dem Verdünnen mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glukoselösung ist die

Infusionslösung physikalisch und chemisch bis zu

24 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25 °C) stabil oder

48 Stunden bei Kühltemperaturen (etwa 2 °C – 8 °C).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Verdünnen verwendet werden.

Wenn

gebrauchsfertige

Zubereitung

nicht

sofort

verwendet

wird,

liegen

in-use

Lagerungszeiten und Bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders,

die normalerweise 24 Stunden bei Raumtemperatur oder 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht

überschreiten sollten, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten

aseptischen Bedingungen.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml:

Eine Durchstechflasche aus braunem Glas zu 2, 5 oder 15 ml mit Gummistopfen und Flip-off

Aluminiumkappe.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Wie andere antineoplastische Wirkstoffe muss auch Irinotecan mit Vorsicht zubereitet und

gehandhabt werden. Das Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich.

Sollte Irinotecan Konzentrat zu Herstellung einer Infusionslösung oder die zubereitete

Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser und Seife

abwaschen. Sollte Irinotecan Konzentrat zu Herstellung einer Infusionslösung oder die zubereitete

Version September 2012

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Irinotecan Oncotrade 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ENR 2170472

Infusionslösung mit den Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser

abwaschen.

Zubereitung der Infusionslösung

Wie bei allen Arzneimitteln zu Injektionszwecken, muss die Irinotecan-Infusionslösung unter

aseptischen Bedingungen zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.3).

Wenn in der Durchstechflasche oder nach Verdünnen ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das

Arzneimittel entsprechend den üblichen Standards für zytotoxische Wirkstoffe entsorgt werden.

Die benötigte Menge Irinotecan Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit einer

kalibrierten Spritze unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in

eine(n)

250-ml-Infusionsbeutel/Infusionsflasche

injizieren,

entweder

0,9%ige

Natriumchloridlösung oder 5%ige Glukoselösung enthält. Die Infusionslösung anschließend durch

manuelles Drehen gründlich mischen.

Beseitigung

Alle Materialien, die zum Verdünnen und zur Verabreichung verwendet wurden, sollten

entsprechend den krankenhausüblichen Standardverfahren für zytotoxische Wirkstoffe entsorgt

werden.

Nur zum einmaligen Gebrauch.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

OTP ONCOtrade Parenteralia GmbH

Schallbruch 5

42781 Haan

Telefon: 02129 - 361000-0

8. ZULASSUNGSNUMMER

70472.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

16.06.2009

10. STAND DER INFORMATION

September 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Version September 2012

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