Irinotecan Medicopharm 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O
Verfügbar ab:
Medicopharm AG Arzneimittel & Medikal Produkte
ATC-Code:
L01XX19
INN (Internationale Bezeichnung):
Irinotecan hydrochloride 3H 2 O
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O 20.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
66521.00.00

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Irinotecan Medicopharm 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat

Zur Anwendung bei Erwachsenen

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist Irinotecan Medicopharm und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan Medicopharm beachten?

Wie ist Irinotecan Medicopharm anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Irinotecan Medicopharm aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Irinotecan Medicopharm und wofür wird es angewendet?

Irinotecan Medicopharm ist ein Zytostatikum (Krebsmittel).

Irinotecan Medicopharm wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs

angewendet,

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten ohne

vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung,

als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem 5-

Fluorouracil enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.

In Kombination mit Cetuximab wird Irinotecan Medicopharm bei erwachsenen Patienten mit EGFR

(epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-exprimierendem, metastasierten Dickdarm-/Mastdarmkrebs

mit KRAS-Wildtyp angewendet, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf

eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen.

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird Irinotecan Medicopharm als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinotecan Medicopharm als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

1

2.

Was s ollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan Medicopharm beachten?

Gegenanzeigen sind Krankheiten oder Umstände, bei denen bestimmte Arzneimittel nicht oder nur

nach sorgfältiger Prüfung durch den Arzt angewendet werden dürfen, da hier im Allgemeinen der zu

erwartende Nutzen in keinem günstigen Verhältnis zu einem möglichen Schaden steht. Damit der

Arzt sorgfältig prüfen kann, ob Gegenanzeigen bestehen, muss er über Vorerkrankungen,

Begleiterkrankungen, eine gleichzeitige andere Behandlung sowie über Ihre besonderen

Lebensumstände und Gewohnheiten unterrichtet werden. Gegenanzeigen können auch erst nach

Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel auftreten oder bekannt werden. Auch in solchen

Fällen sollten Sie Ihren Arzt informieren.

Irinotecan Medicopharm darf nicht angewendet werden

wenn Sie allergisch gegen Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einen der in Abschnitt 6

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

bei Patienten mit chronischen entzündlichen Darmerkrankungen oder Darmverschluss

während Schwangerschaft oder Stillzeit

bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten (über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes)

im Blut (Bilirubin ist ein Leberwert)

bei Patienten mit schwerer Störung der Knochenmarkfunktion

bei Patienten mit WHO-Performance-Status

>

2 (Richtgröße der

Weltgesundheitsorganisation zur Beurteilung des Zustandes eines Patienten)

gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (s. auch unter „Wechselwirkungen

mit anderen Mitteln“)

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie

sich bitte in den Produktinformationen dieser Arzneimittel.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Während der ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Irinotecan Medicopharm

Eine Reihe von Symptomen kann während oder unmittelbar nach einer Infusion auftreten. Dazu

gehören Schwitzen, Bauchkrämpfe, tränende Augen, Sehstörungen, übermäßiger Speichelfluss und

frühzeitiger Durchfall. Diese Nebenwirkungen werden als „akutes cholinerges Syndrom" bezeichnet.

Durch eine geeignete Behandlung können solche Symptome rasch unter Kontrolle gebracht werden.

Bitte informieren Sie Ihren behandelnden Arzt unverzüglich beim Auftreten dieser

Symptome.

Vom zweiten Tag nach Irinotecan Medicopharm Verabreichung bis zum nächsten

Behandlungszyklus

Durchfall, der in einem Zeitraum 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan Medicopharm

oder später auftritt, und Neutropenie (eine Verringerung bestimmter weißer Blutkörperchen)

können ernste Folgen haben und müssen daher unverzüglich behandelt und überwacht werden.

DURCHFALL

Wenn Durchfall 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan Medicopharm oder später

auftritt, muss beim ersten flüssigen Stuhl sofort wie folgt vorgegangen werden:

Nehmen Sie sofort das von Ihrem Arzt, der Sie mit Irinotecan Medicopharm behandelt hat,

verordnete Mittel gegen Durchfall (Antidiarrhoikum) ein. Unter keinen Umständen darf von den

Anweisungen abgewichen werden. Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, muss die

Behandlung sofort unter Einhaltung der ärztlich verordneten Dosierung begonnen werden. Die

Einnahme des Mittels gegen den Durchfall sollte für mindestens 12 Stunden durchgeführt

werden, keinesfalls jedoch länger als 48 Stunden.

2

Trinken Sie große Mengen Wasser sowie salzhaltige Getränke wie Sodawasser,

kohlensäurehaltige Getränke oder Brühe.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, der Irinotecan Medicopharm verabreicht hat, oder, in

dessen Abwesenheit, die Abteilung, in der die Infusion erfolgte.

Nehmen Sie das Mittel gegen den Durchfall nicht vorbeugend ein, auch wenn es bei Ihnen bei

einer früheren Behandlung mit Irinotecan Medicopharm zu einem verzögerten Durchfall kam.

Sollte trotz der in den Punkten 1 bis 3 (siehe oben) beschriebenen Maßnahmen der

Durchfall innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der antidiarrhoischen Behandlung nicht

beseitigt sein, ist sofort der behandelnde Arzt zu informieren.

Wird der Durchfall von Übelkeit, Erbrechen und/oder Fieber begleitet, ist sofort der

behandelnde Arzt zu informieren.

NEUTROPENIE (Verringerung der Zahl bestimmter weißer Blutkörperchen)

Neutropenie ist eine Erkrankung der weißen Blutkörperchen, die bei der Bekämpfung von

Infektionen eine wichtige Rolle spielen. Neutropenie tritt häufig nach der Verabreichung von

Irinotecan Medicopharm auf. Deshalb sollte während der Behandlung eine regelmäßige

Blutkontrolle (wöchentlich) erfolgen. Diese Blutkontrolle kann auch von Ihrem Hausarzt

durchgeführt werden. Die Ergebnisse dieser Blutuntersuchungen müssen dem Arzt, der die

Behandlung durchgeführt hat, übermittelt werden.

JEDER HINWEIS AUF FIEBER (Körpertemperatur über 38 °C)

kann das Anzeichen einer Infektion sein, besonders wenn gleichzeitig Durchfall auftritt, und bedarf

der sofortigen entsprechenden Behandlung.

Deshalb ist beim AUFTRETEN VON FIEBER (Körpertemperatur über 38 °C) SOFORT DER ARZT

ZU INFORMIEREN, DER Irinotecan Medicopharm VERORDNET HAT, ODER wenn Sie ihn

nicht erreichen können, DIE KRANKENHAUSABTEILUNG, in der die Infusion von Irinotecan-

Medicopharm erfolgte, sodass Sie über die richtige Verhaltensweise und gegebenenfalls die

richtige Behandlung unterrichtet werden können.

ÜBELKEIT UND ERBRECHEN

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan Medicopharm wird als vorbeugende Maßnahme die Einnahme

eines Mittels gegen Brechreiz empfohlen (Antiemetikum). Treten dennoch Übelkeit und Erbrechen

auf, ist sofort der behandelnde Arzt zu informieren.

ATEMWEGSERKRANKUNGEN

Bei Behandlung mit Irinotecan Medicopharm treten gelegentlich Lungenerkrankungen (interstitielle

Lungenerkrankung in Form von Lungeninfiltraten) auf, die tödlich enden können. Wenn Sie bereits

mit Wachstumsfaktoren oder anderen Arzneimitteln behandelt werden, die die Lunge schädigen

können bzw. bei Ihnen eine Strahlenbehandlung durchgeführt wird, wird Ihre Lungenfunktion vor

und während der Behandlung mit Irinotecan Medicopharm sorgfältig überwacht werden.

Treten nach der Entlassung aus dem Krankenhaus eines oder mehrere der oben

beschriebenen Symptome auf, ist unverzüglich der Arzt zu informieren, der Ihnen Irinotecan

Medicopharm verordnet hat, oder wenn Sie ihn nicht erreichen können, die

Krankenhausabteilung, in der Ihnen die Infusion verabreicht wurde, sodass Sie über die

richtige Verhaltensweise und gegebenenfalls die richtige Behandlung unterrichtet werden

können.

Anwendung von Irinotecan Medicopharm zusammen mit anderen Arzneimitteln

3

Informieren Sie Ihren Arzt wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan Medicopharm und krampflösenden Mitteln

(Myotonolytika) kann nicht ausgeschlossen werden. Daher könnte Irinotecan Medicopharm die

Wirkung von Suxamethonium verlängern und die Wirkung von nicht depolarisierenden

Arzneimitteln aufheben.

Mittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten nicht zur gleichen Zeit wie

Irinotecan Medicopharm und auch nicht zwischen den Infusionen angewendet werden, da sie die

Wirkung von Irinotecan Medicopharm beeinträchtigen können. Sollten Sie bereits ein

Johanniskraut enthaltendes Mittel einnehmen, setzen Sie dieses nach Rücksprache mit Ihrem Arzt

Informieren Sie Ihren behandelnden Arzt oder Ihren Apotheker über jede andere derzeit

bestehende Behandlung, um Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu vermeiden.

Anwendung von Irinotecan Medicopharm zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Wechselwirkungen von Irinotecan Medicopharm mit Genuss- oder Lebensmitteln sind nicht

bekannt.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren

Arzt um Rat.

Irinotecan Medicopharm darf bei schwangeren und stillenden Patientinnen nicht angewendet

werden. Während der Behandlung und mindestens drei Monate lang nach Therapieende sind

empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Falls es dennoch zu einer Schwangerschaft

kommen sollte, ist umgehend der behandelnde Arzt zu informieren.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wegen des möglichen Auftretens von Schwindel, Sehstörungen oder allgemeiner Unsicherheit

innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit Irinotecan Medicopharm wird empfohlen, kein

Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Irinotecan Medicopharm enthält Sorbitol.

Bitte wenden Sie Irinotecan Medicopharm erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt an, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3.

Wie is t Irinotecan Medicopharm anzuwenden?

Monotherapie (bei im Stadium der fortgeschrittenen Erkrankung vorbehandelten Patienten):

Die empfohlene Anfangsdosis von Irinotecan Medicopharm beträgt 350 mg/m² Körperoberfläche

(KO). Irinotecan Medicopharm sollte als je eine Infusion im Abstand von drei Wochen angewendet

werden. Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann dieser Abstand in ein wöchentliches

Therapieschema umgewandelt werden.

Kombinationstherapie (bei im Stadium der fortgeschrittenen Erkrankung nicht vorbehandelten

Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan Medicopharm in Kombination mit 5-Fluorouracil und

Folinsäure wurde mit dem folgenden Therapieschema ermittelt:

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Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen.

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan Medicopharm beträgt 180 mg/m

Körperoberfläche

einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-

Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren

Sie sich bitte in der Produktinformation dieses Arzneimittels.

Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet wie in den letzten

Zyklen des vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes. Irinotecan darf frühestens eine Stunde

nach Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Produktinformation von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination informieren Sie sich bitte in

der Produktinformation von Capecitabin.

In Abhängigkeit von Ihrem Allgemeinzustand und den beobachteten Nebenwirkungen können

diese Dosierungen vom behandelnden Arzt geändert sowie der Abstand zwischen den Infusionen

verlängert werden.

Art der Anwendung

Die benötigte Menge Irinotecan-Lösung mit einer kalibrierten Spritze unter aseptischen

Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in eine(n) 250-ml-Infusionsbeutel/-

Infusionsflasche injizieren, die entweder 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung

enthält. Anschließend durch manuelles Drehen gründlich mischen.

Die Infusionslösung ist in eine periphere oder zentrale Vene zu infundieren. Irinotecan

Medicopharm sollte nicht als intravenöser Bolus oder als intravenöse Infusion, die weniger als

30 Minuten oder länger als 90 Minuten dauert, verabreicht werden.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet Ihr behandelnder Arzt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung

von Irinotecan Medicopharm zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Irinotecan Medicopharm angewendet haben, als Sie

sollten

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der

empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Ein

spezielles Gegenmittel ist nicht bekannt. Bei Auftreten eines schweren Durchfalls ist umgehend

eine ärztliche Behandlung einzuleiten, um eine Austrocknung des Körpers zu vermeiden und um

auftretende Infektionen zu behandeln.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

4.

Welche Nebenwirkungen s ind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

5

Sehr häufig:

Mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

Weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Arzneimittel können neben den erwünschten Hauptwirkungen auch unerwünschte Wirkungen,

sogenannte Nebenwirkungen, haben. Nebenwirkungen, die im zeitlichen Zusammenhang mit der

Anwendung von Irinotecan Medicopharm beobachtet wurden, aber nicht bei jedem Patienten

auftreten müssen, werden im Folgenden genannt.

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es gibt keinen

Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab, oder umgekehrt,

beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen

entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneartige Hautausschläge). Über

die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte

ausschließlich in der Produktinformation.

Über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Produktinformation von Bevacizumab.

Unter anderem wurden folgende Nebenwirkungen bei Patienten, die mit einer

Irinotecan/Capecitabin-Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei

Patienten unter einer Capecitabin-Monotherapie beobachtet:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion, kardiale

Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin finden Sie in der

Produktinformation von Capecitabin.

Unter anderem wurden folgende Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 bei Patienten, die mit

einer Irinotecan/Bevacizumab/Capecitabin-Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich

oder häufiger als bei Patienten unter einer Capecitabin-Monotherapie beobachtet:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie

und kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab finden Sie in

der jeweiligen Produktinformation von Capecitabin oder Bevacizumab.

Gastrointestinale Beschwerden

Verzögert einsetzender Durchfall

Durchfall (bei Auftreten nach mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) stellt eine

dosisbegrenzende Toxizität von Irinotecan Medicopharm dar.

Monotherapie

Schwerer Durchfall wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit

Durchfall Folge leisteten, beobachtet. In 14 % der auswertbaren Zyklen trat schwerer Durchfall auf.

Im Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls am Tag 5 nach der Infusion von

Irinotecan Medicopharm.

Kombinationstherapie

6

Schwerer Durchfall wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit

Durchfall Folge leisteten, beobachtet. In 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat schwerer Durchfall

auf.

Gelegentlich wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis (Dickdarmentzündung) berichtet,

von denen ein Fall bakteriologisch belegt wurde (Clostridium difficile).

Übelkeit und Erbrechen

Bei der Monotherapie waren Übelkeit und Erbrechen bei etwa 10 % der Patienten, die mit

Antiemetika (Arzneimittel gegen Erbrechen) behandelt wurden, schwerwiegend.

Bei der Kombinationstherapie wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit (2,1 %) und

Erbrechen (2,8 %) bei den Patienten beobachtet.

Dehydratation

Es wurde über Fälle von Dehydratation (Abnahme des Körperwassers), gewöhnlich in Verbindung

mit Durchfall und/oder Erbrechen, berichtet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz (Verminderung der Nierenfunktion), Hypotension

(Absinken des Blutdrucks) oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei Patienten beobachtet, die an

Dehydratation in Verbindung mit Durchfall und/oder Erbrechen litten.

Andere gastrointestinale Beschwerden

Verstopfung in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid wurde bei weniger als 10 % der

Patienten bei der Monotherapie und bei 3,4 % der Patienten bei der Kombinationstherapie

beobachtet.

Gelegentlich wurde über Fälle von intestinaler Obstruktion (Behinderung der Darmpassage),

Darmverschluss oder Blutungen im Magen-Darm-Trakt und selten über Fälle von

Dickdarmentzündung (Kolitis einschließlich Blinddarmentzündung oder ischämischer und

ulzerativer Kolitis) berichtet. Es wurde über seltene Fälle von intestinalen Perforationen

(Durchbrüche im Darmbereich) berichtet. Andere leichte Nebenwirkungen waren Anorexie

(Magersucht), Bauchschmerzen und Mucositis (Schleimhautentzündung). Mit einer Behandlung

mit Irinotecan, dem Wirkstoff von Irinotecan Medicopharm, wurden seltene Fälle von Pankreatitis

(Entzündung der Bauchspeicheldrüse) in Verbindung gebracht.

Störungen des Blutsystems

Neutropenie (Verminderung der weißen Blutkörperchen) hat eine dosisbegrenzende toxische

Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mediane Zeitspanne bis zum

Erreichen des Neutrophilennadirs betrug 8 Tage bei der Mono- und der Kombinationstherapie.

Monotherapie

Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophile

<

500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 18 % Neutrophilenzahlen unter

1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Am Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und in 1,7 % der Zyklen

beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa

5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in 2 Fällen

nahmen sie einen tödlichen Ausgang.

Über Anämie (Blutarmut) wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit

Hämoglobinwerten < 8 g/100 ml und 0,9 % mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/100 ml).

Thrombozytopenie (Blutplättchenmangel) (

<

100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten

und 1,8 % der Zyklen beobachtet. Dabei wiesen 0,9 % der Patienten in 0,2 % der Zyklen

Thrombozytenzahlen

50.000 Zellen/mm³ auf. Fast alle Patienten zeigten am Tag 22 eine

Erholung.

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Kombination

Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % schwer (Neutrophile

<

500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 67,3 % Neutrophilenzahlen unter

1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Innerhalb von 7 bis 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und in 0,9 % der Zyklen

beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten auf (0,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 2,1 %

der Patienten (0,5 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in einem Fall mit

tödlichem Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwerten

< 8 g/100 ml).

Thrombozytopenie (

<

100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen

beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm

) beobachtet.

Nach Einführung des Produktes wurde über einen Fall peripherer Thrombozytopenie (Abfall der

Zahl der Blutplättchen) mit Thrombozytenantikörpern berichtet.

Infektionen und Infestationen

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei

Patienten beobachtet, die an Sepsis (Blutvergiftung) litten.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten in der

Monotherapie und bei 1,4 % der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. Als

wesentliches Symptom wurde ein früh einsetzender Durchfall in Verbindung mit anderen

Symptomen wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis (Bindehautentzündung), Rhinitis (Schnupfen),

Hypotension (Absinken des Blutdrucks), Vasodilatation (Blutgefäßerweiterung), Schwitzen,

Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge, Tränenfluss und erhöhter

Speichelfluss beschrieben. Diese Symptome traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden

nach der Infusion von Irinotecan auf. Diese Symptome verschwinden nach Verabreichung von

Atropin.

Asthenie (Ermüdung) war bei weniger als 10 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 %

der Patienten in der Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu

Irinotecan konnte nicht klar belegt werden. Fieber ohne Infektionen oder begleitende schwere

Neutropenie traten bei 12 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der Patienten in der

Kombinationstherapie auf.

Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden gelegentlich beobachtet.

Funktionsstörungen des Herzens

Ein Blutdruckanstieg während oder nach der Infusion wurde selten berichtet.

Funktionsstörungen der Atemwege

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich Erkrankungen der Lunge (interstitielle

Lungenerkrankungen in Form von Lungeninfiltraten) auf. Es wurde über früh einsetzende

Nebenwirkungen wie Dyspnoe (Atemnot) berichtet.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie (Haarausfall) trat sehr häufig auf und war reversibel. Milde Hautreaktionen wurden

gelegentlich beobachtet.

Störungen des Immunsystems

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Gelegentlich wurden leichte allergische Reaktionen und selten anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen) beobachtet.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder -krämpfe und

Parästhesien (Missempfindungen) berichtet.

Laboruntersuchungen

Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkalischen

Phosphatase oder des Bilirubins (Leberwerte) wurde bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der

Patienten in der Monotherapie ohne progressive Lebermetastasen beobachtet.

Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatinin-Spiegels (Nierenwert)

wurde bei 7,3 % der Patienten beobachtet.

Bei der Kombinationstherapie wurden vorübergehende Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2)

entweder der SGPT, SGOT, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 15 %, 11 %,

11 % und 10 % der Patienten ohne progressive Lebermetastasen beobachtet. Bei 0 %, 0 %, 0 %

und 1 % der Patienten wurde vorübergehend Grad 3 beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Sehr selten wurde ein Anstieg der Amylase und/oder Lipase (Enzyme der Bauchspeicheldrüse)

beobachtet. Selten wurden Hypokaliämien (Kaliummangel) und Hyponatriämien (Natriummangel)

berichtet, meist im Zusammenhang mit Durchfall und Erbrechen.

Störungen des Nervensystems

Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über vorübergehende Sprachstörungen in

Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.

Die meisten dieser Wirkungen sind reversibel, wenn die Behandlung beendet wird.

Meldung von Nebenwirkungen:

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt demBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie is t Irinotecan Medicopharm aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verw. bis“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten

Tag des Monats.

Aufbewahrungsbedingungen

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Nur zur einmaligen Anwendung.

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Nachdem das Konzentrat für die Infusion verdünnt wurde, kann die Lösung

24 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C – 25 °C) oder 48 Stunden im Kühlschrank (2 °C – 8 °C)

aufbewahrt werden.

Sie dürfen Irinotecan nicht verwenden, wenn Sie in der Durchstechflasche oder nach dem

Verdünnen einen Niederschlag bemerken.

Entsorgung

Alle Materialien, die zur Verdünnung und Verabreichung verwendet wurden, sollten den üblichen

Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.

6.

Inhalt der Packung und w

eitere Informationen

Was Irinotecan Medicopharm enthält:

Der Wirkstoff ist Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat. Jeder Milliliter des Konzentrats zur Herstellung

einer Infusionslösung enthält 20 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat, entsprechend 17,33 mg

Irinotecan.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (40 mg/2 ml).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (100 mg/5 ml).

Jede Durchstechflasche mit 15 ml enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (300 mg/15 ml).

Die sonstigen Bestandteile sind Sorbitol (E420), Milchsäure, Natriumhydroxid bzw. Salzsäure (36%)

zur Anpassung des pH-Werts auf 3,5, Wasser für Injektionszwecke

Wie

Irinotecan

Medicopharm

aussieht und Inhalt der Packung:

Irinotecan ist als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in Packungen zu 2, 5 und 15 ml mit

je 1 Durchstechflasche erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Medicopharm AG

Stangenreiterstr. 4

83131 Nußdorf am Inn

Telefon: 08034 - 3055710

Telefax: 08034 - 3055720

info@medicopharm.de

Hersteller

PGD Profusio Haan GesundHeits GmbH Deutschland

Schallbruch 5

42781 Haan

Tel.: +49 (0) 2129/36 10 000

Fax: +49 (0) 2129/34 84 140

info-haan@profusio.de

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Februar 2015.

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Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Irinotecan Medicopharm 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein Milliliter Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Irinotecanhydrochlorid-

Trihydrat, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (40 mg/2 ml).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (100 mg/5 ml).

Jede Durchstechflasche mit 15 ml enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (300 mg/15 ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine klare farblose bis blassgelbe Lösung.

pH-Wert eingestellt auf 3,5

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Irinotecan

Medicopharm

wird

Behandlung

metastasiertem

Dickdarm-/Mastdarmkrebs

angewendet:

Monotherapie

erwachsenen

Patienten,

eine

Vorbehandlung

einem

5-Fluorouracil-haltigen Regime nicht angesprochen haben,

Kombination

5-Fluorouracil

Folinsäure

erwachsenen

Patienten

ohne

vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung.

In Kombination mit Cetuximab wird Irinotecan Medicopharm bei erwachsenen Patienten mit EGFR

(epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-exprimierendem metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs

mit KRAS-Wildtyp angewendet, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf

eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

In Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Bevacizumab wird Irinotecan Medicopharm als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinotecan Medicopharm als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

1

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

für

Erwachsene.

Irinotecan-Infusionslösung

soll

eine

periphere

oder

zentrale

Vene

infundiert werden.

Empfohlene Dosierung

Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten):

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 350 mg/m² Körperoberfläche (KO), verabreicht

als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten im Abstand von jeweils drei Wochen

(siehe auch Abschnitte 4.4 und 6.6).

Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure

wurde mit dem folgenden Regime ermittelt (siehe auch Abschnitt 5.1).

Irinotecan mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FS) alle zwei Wochen :

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 180 mg/m² Körperoberfläche, einmal alle zwei

Wochen als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Infusion mit

Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren

Sie sich bitte in der Fachinformation dieses Arzneimittels. Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan

die gleiche Dosierung angewendet wie in den letzten Zyklen des vorangegangenen Irinotecan-

haltigen Regimes. Irinotecan darf frühestens eine Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion

verabreicht werden.

Über

Dosierung

Anwendungsweise

Bevacizumab

informieren

sich

bitte

Fachinformation von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination beachten Sie bitte Abschnitt

informieren

sich

entsprechenden

Abschnitten

Fachinformation

Capecitabin.

Dosisanpassung

Irinotecan sollte nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen Grad 0 oder 1 gemäß

NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) und nach vollständigem Abklingen

einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Bei Beginn eines nachfolgenden Therapiezyklus sollte die Dosis von Irinotecan und, falls nötig,

von 5-Fluorouracil gemäß dem schwersten Grad an Nebenwirkungen, die im vorausgegangenen

Therapiezyklus beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung sollte um 1 bis 2 Wochen

verschoben

werden,

Erholung

behandlungsbedingten

Nebenwirkungen

ermöglichen.

Falls angebracht, sollte für die folgenden Nebenwirkungen eine 15 – 20%ige Dosisreduktion von

Irinotecan und/oder 5-Fluorouracil durchgeführt werden::

Hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 4, fiebrige Neutropenie [Neutropenie

Grad 3 bis 4 und Fieber Grad 2 bis 4], Thrombozytopenie und Leukopenie [Grad 4]).

Nicht hämatologische Nebenwirkungen (Grad 3 bis 4).

2

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab, in der Kombinationstherapie mit Irinotecan

müssen entsprechend der Fachinformation dieses Arzneimittels berücksichtigt werden.

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Bevacizumab, in Kombinationstherapie mit Irinotecan +

5-FU/FS müssen entsprechend der Fachinformation von Bevacizumab berücksichtigt werden

Nach den Angaben in der Fachinformation von Capecitabin wird bei einer Kombination mit

Capecitabin bei Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, eine Reduktion der Anfangsdosis von

Capecitabin

zweimal

täglich

mg/m

empfohlen.

Informieren

sich

Fachinformation

Capecitabin

auch

über

dort

aufgeführten

Empfehlungen

Dosismodifikationen bei Kombinationsregimen.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan sollte fortgesetzt werden, bis eine objektive Progression der

Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt..

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Monotherapie

Bei Patienten mit WHO-Performance-Status ≤ 2 richtet sich die Anfangsdosis von Irinotecan nach

Bilirubinspiegel

Blut

sofern

dieser

3-Fache

oberen

Normalwertes

nicht

überschreitet. Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit von größer

50 % ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe auch Abschnitt 5.2) wodurch das

hämatotoxische Risiko erhöht ist. Deshalb ist bei dieser Patientengruppe das komplette Blutbild

wöchentlich zu kontrollieren.

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes beträgt

die empfohlene Irinotecan-Dosierung 350 mg/m².

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen

Normalwertes beträgt die empfohlene Irinotecan-Dosierung 200 mg/m².

Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes sollten nicht

mit Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kombinationstherapie

Es liegen keine Daten für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, die mit Irinotecan in

Kombinationstherapie behandelt wurden.

Patienten mit verminderter Nierenfunktion

Irinotecan wird nicht empfohlen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion, da mit dieser

Patientengruppe keine klinischen Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Pharmakokinetik-Studien durchgeführt worden.

Jedoch

sollte

Dosierung

dieser

Patientengruppe

wegen

häufigerem

Auftreten

Verminderung

biologischer

Funktionen

sorgfältig

angepasst

werden.

Diese

Patientengruppe

bedarf einer intensiveren Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

3

4.3

Gegenanzeigen

Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4).

Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Irinotecanhydrochlorid-

Trihydrat oder einem der sonstigen Bestandteile von Irinotecan Medicopharm.

Stillzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Störung der Knochenmarkfunktion.

WHO-Performance-Status > 2.

Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5).

Über zusätzlichen Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie

sich bitte in den Fachinformationen dieser Arzneimittel.

4.4 Besondere

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Irinotecan sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf

den Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht

eines qualifizierten Onkologen erfolgen.

Aufgrund der Art und der Inzidenz des Auftretens von Nebenwirkungen sollte Irinotecan in

folgenden Fällen nur nach Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber dem möglichen Risiko

der Therapie angewandt werden:

Bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei WHO-Performance-Status = 2,

In seltenen Fällen, in denen eine mangelnde Befolgung der Ratschläge bezüglich des

Umgangs

unerwünschten

Ereignissen

(sofortige

andauernde

antidiarrhoische

Behandlung

zusammen

Einnahme

großer

Flüssigkeitsmengen

Einsetzen

einer

verzögerten Diarrhö) abzusehen ist, wird eine strikte stationäre Überwachung des Patienten

empfohlen.

Als Monotherapie wird Irinotecan in der Regel im Abstand von jeweils drei Wochen verordnet.

Jedoch kann bei Patienten, die engmaschigerer Kontrollen bedürfen oder ein besonderes Risiko

für eine schwere Neutropenie aufweisen, ein wöchentliches Therapieregime in Erwägung gezogen

werden (siehe Abschnitt 5).

Verzögert einsetzende Diarrhö

Die Patienten sind über das Risiko einer verzögert eintretenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden

nach der Verabreichung von Irinotecan und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann,

aufmerksam zu machen. Die durchschnittliche Zeitpunkt des Auftretens des ersten flüssigen

Stuhlgangs war bei der Monotherapie der 5. Tag nach einer Infusion mit Irinotecan. Beim

Auftreten einer Diarrhö sollten die Patienten umgehend ihren Arzt informieren und sofort mit der

entsprechenden Therapie beginnen.

4

Patientenkreis

erhöhtem

Diarrhö-Risiko

gehören

solche

vorangegangener

Strahlenbehandlung

Abdomens/Beckens,

vorhandener

Hyperleukozytose,

solche

einem Performance-Status von ≥ 2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie

lebensbedrohlich sein, besonders bei gleichzeitig bestehender Neutropenie.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große Mengen Flüssigkeit mit

Elektrolyten zu trinken. Eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden.

Diese antidiarrhoische Therapie wird von der Einrichtung verordnet, die Irinotecan verabreicht hat.

Patienten

sollten

verordneten

Arzneimittel

direkt

nach

Entlassung

Krankenhaus erhalten, sodass sie mit der Behandlung der Diarrhö unmittelbar bei deren Auftreten

beginnen

können.

Außerdem

müssen

sofort

behandelnden

Arzt

bzw.

Krankenhausabteilung,, die Irinotecan verabreicht hat, über das Auftreten der Diarrhö informieren.

gegenwärtig

empfohlene

antidiarrhoische

Behandlung

besteht

hohen

Dosen

Loperamid (4 mg als Startdosis, dann 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung sollte bis 12

Stunden nach Auftreten des letzten flüssigen Stuhls beibehalten und nicht verändert werden.

Wegen des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid keinesfalls in dieser Dosierung

länger als 48 Stunden ununterbrochen verabreicht werden. Die Therapie mit Loperamid sollte

nicht weniger als 12 Stunden betragen.

Zusätzlich

antidiarrhoischen

Behandlung

sollte

eine

prophylaktische

Therapie

Breitbandantibiotikum

erfolgen,

wenn

Diarrhö

einer

schweren

Neutropenie

(Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³) auftritt.

Zusätzlich zur Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Behandlung der

Diarrhö empfohlen:

falls Diarrhö in Verbindung mit Fieber auftritt,

beim Auftreten einer schweren Diarrhö (erfordert intravenöse Rehydratation),

falls eine Diarrhö nach entsprechender Hochdosis-Loperamid-Therapie über 48 Stunden

anhält. .

Loperamid sollte nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen es in

vorangegangenen Behandlungszyklen zu einer verzögerten Diarrhö kam.

Für

Patienten

schwerer

Diarrhö

wird

eine

Dosisreduktion

nachfolgenden

Behandlungszyklen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Blut

Es wird empfohlen, während der Irinotecan-Behandlung einmal wöchentlich das Differentialblutbild

zu kontrollieren. Die Patienten sollten über das Risiko der Neutropenie und die Bedeutung von

Fieber aufgeklärt werden..

Fieberhafte Neutropenie (Körpertemperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl ≤ 1.000 Zellen/mm³) ist

dringend

intravenös

verabreichenden

Breitbandantibiotika

einem

Krankenhaus

behandeln.

Bei Patienten, die an schweren hämatologischen Nebenwirkungen litten, wird bei nachfolgenden

Therapiezyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten

schwerer

Diarrhö

besteht

erhöhtes

Risiko

Infektionen

Hämatotoxizität. Bei Patienten mit schwerer Diarrhö muss das komplette Blutbild kontrolliert

werden.

5

Verminderte Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Bilirubinspiegeln zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist

die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5) wodurch das hämatotoxische Risiko

erhöht ist. Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren.

Irinotecan darf nicht bei Patienten eingesetzt werden, deren Bilirubinwerte über dem 3-fachen des

oberen Normalwertes liegen (siehe Abschnitt 4.3).

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird die prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum

empfohlen. Über Übelkeit und Erbrechen ist häufig berichtet worden. Patienten mit Erbrechen im

Zusammenhang

verzögerter

Diarrhö

sollten

schnell

möglich

stationär

behandelt

werden.

Akutes cholinerges Syndrom

Wenn

akutes

cholinerges

Syndrom

auftritt

(definiert

früh

einsetzende

Diarrhö

verschiedene andere Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Tränenfluss, Myosis und erhöhter

Speichelfluss)

sollte,

Atropinsulfat

(0,25

subkutan)

falls

nicht

klinisch

kontraindiziert,

verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei Patienten mit akutem schwerem cholinerges

Syndrom in der Anamnese wird die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat zusammen mit

nachfolgenden Dosen von Irinotecan empfohlen.

Respiratorische Funktionsstörungen

Unter der Therapie mit Irinotecan traten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form

von Lungeninfiltraten auf. Interstitielle Lungenerkrankungen können letal enden. Risikofaktoren,

möglicherweise

Entstehung

interstitiellen

Lungenerkrankung

Verbindung

gebracht

werden

können,

umfassen

Einsatz

lungentoxischen

Arzneimitteln

Strahlenbehandlung und koloniestimulierenden Faktoren. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor

und während einer Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht

werden.

Extravasation

Obwohl Irinotecan kein bekannt gewebsnekrotisierendes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um

Extravasation

vermeiden.

Auch

Infusionsstelle

sollte

Anzeichen

für

Entzündung

überwacht

werden.

Sollte

Extravasation

auftreten,

werden

eine

Spülung der Stelle und die

Anwendung von Eis empfohlen.

Ältere Patienten

Aufgrund

größeren

Häufigkeit

eingeschränkter

biologischer

Funktionen,

insbesondere

eingeschränkter

Leberfunktion,

sollte

Wahl

Dosis

älteren

Patienten

vorsichtig

angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss

Solange der Darmverschluss nicht beseitigt ist, dürfen Patienten nicht mit Irinotecan behandelt

werden (siehe Abschnitt 4.3).

6

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In dieser Gruppe wurden keine klinischen Studien durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 5).

Herzerkrankungen

Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie überwiegend bei Patienten

berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen

litten oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und

Maßnahmen sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren

(z.B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.

Effekte von Immunsupressiva/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Anwendung

Lebend-

oder

attenuierten

Lebendimpfstoffen

Patienten,

durch

chemotherapeutische

Arzneimittel

einschließlich

Irinotecan

immunsuppressiert

sind,

kann

schweren oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei

Patienten vermieden werden, die Irinotecan erhalten. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe

können verabreicht werden; allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.

Sonstiges

Da dieses Arzneimittel Sorbitol enthält, ist es bei erblicher Fruktoseintoleranz ungeeignet.

Gelegentliche

Fälle

Niereninsuffizienz,

Hypotension

oder

Kreislaufversagen

wurden

Patienten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit Diarrhö und/oder Erbrechen oder

an Sepsis litten.

Während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach Therapieende sind kontrazeptive

Maßnahmen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitiger Anwendung von Irinotecan und starken Inhibitoren (z. B. Ketokonazol) oder

Induktoren

Rifampicin,

Carbamazepin,

Phenobarbital,

Phenytoin,

Johanniskraut)

CYP3A4)kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.5).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und Myotonolytika kann nicht ausgeschlossen werden.

Da Irinotecan Anticholinesterase-Wirkung aufweist, könnten Arzneimittel mit Anticholinesterase-

Wirkung die neuromuskuläre Blockade von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre

Blockierung von nicht depolarisierenden Medikamenten antagonisieren.

Verschiedene

Studien

haben

gezeigt,

dass

gleichzeitige

Anwendung

CYP3A-

induzierenden

Antikonvulsiva

Carbamazepin,

Phenobarbital,

oder

Phenytoin)

einer

reduzierten

Exposition

gegenüber

Irinotecan,

SN-38

SN-38-Glukuronid

führt

pharmakodynamische Wirkung verringert. Der Einfluss solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer

Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38-Glukuronid um 50 % oder mehr. Zusätzlich zur

Induktion von Cytochrom P450 3A-Enzymen könnten auch eine verstärkte Glukuronidierung und

erhöhte biliäre Ausscheidung bei der verminderten Exposition gegenüber Irinotecan und seinen

Metaboliten eine Rolle spielen.

7

Eine

Studie

gezeigt,

dass

gleichzeitige

Verabreichung

Ketokonazol

einer

Verringerung der AUC von APC um 87 % führt und zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 109

%, verglichen mit einer Gabe von Irinotecan ohne gleichzeitige Verabreichung von Ketokonazol.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen

Cytochrom-P450-3A4-abhängigen

Stoffwechsel

Arzneimitteln

hemmen

Ketokonazol) oder induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin).

gleichzeitige

Anwendung

Irinotecan

einem

Inhibitor/

bzw.

Induktor

dieses

Stoffwechselweges

kann

Metabolismus

Irinotecan

verändern

sollte

vermieden

werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit

900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) verabreicht wurde, sank die Plasmakonzentration

aktiven

Metaboliten

Irinotecan

(SN-38)

Johanniskraut

erniedrigt

Plasmaspiegel von SN-38 und sollte deshalb nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden

(siehe Abschnitt 4.3).

gleichzeitige

Verabreichung

5-Fluorouracil/Folinsäure

einem

Kombinationsregime

verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Atazanavir-Sulfat.

gleichzeitige

Anwendung

Atazanavir-Sulfat,

einem

CYP3A4-

UGT1A1-Inhibitor, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven

Metaboliten von Irinotecan, führen. Behandelnde Ärzte sollten dies bei gleichzeitiger Anwendung

dieser Arzneimittel beachten.

Häufige Interaktionen aller Zytotoxika:

Die Anwendung von Antikoagulantien ist aufgrund erhöhten Risikos thrombotischer Ereignisse bei

Tumorerkrankungen üblich. Wenn Vitamin-K-Antagonisten als Antikoagulantien angezeigt sind,

wird eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig. Dies ist

begründet durch die enge therapeutische Breite der Vitamin-K-Antagonisten, durch die hohe intra-

individuelle Variabilität der Blut-Thrombogenität und durch die Möglichkeit der Interaktion zwischen

oralen Antikoagulantien und Chemotherapeutika gegen Krebs.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Gelbfieber-Impfstoffe: Risiko generalisierter Reaktionen auf die Impfstoffe

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Attenuierte

Lebendimpfstoffe

(ausgenommen

Gelbfieber):

Risiko

systemischer,

möglicherweise tödlicher Krankheit (z. B. Infektionen). Das Risiko ist bei Patienten erhöht,

die bereits wegen ihrer zugrunde liegenden Krankheit immunsuppressiert sind.

Anwendung von inaktivierten Impfstoffen, wenn vorhanden (Poliomyelitis)

Phenytoin: Risiko der Exacerbation von Krampfanfällen, die aus verminderter degestiver

Phenytoin-Absorption resultieren, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel, oder Risiko

einer Toxizitätserhöhung durch erhöhten hepatischen Phenytoin-Metabolismus.

Zu beachtende gleichzeitige Anwendung

Ciclosporin,

Tacrolimus:

Exzessive

Immunsuppression

Risiko

einer

Lymphproliferation

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder

umgekehrt beeinflusst wird.

einer

Studie

(AVF2107g)

waren

Irinotecan-Konzentrationen

Patienten,

Irinotecan/5-FU/FS (125 mg/m² Irinotecan, 500 mg/m² 5-FU und 20 mg/m² Leucovorin, verabreicht

8

in wiederholten 6-Wochen-Zyklen, bestehend aus wöchentlicher Behandlung für 4 Wochen,

gefolgt

einem

2-Wochen-Rest)

alleine

oder

Kombination mit Bevacizumab erhielten.

vergleichbar. In einer Untergruppe der Patienten (etwa 30 pro Behandlungsarm) wurden die

Konzentrationen von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, untersucht.. Im Vergleich zu

Irinotecan/5-FU/FS

alleine

waren

Konzentrationen

SN-38

Patienten,

Irinotecan/5-FU/FS zusammen mit Bevacizumab erhielten, im Durchschnitt um 33 % höher.

Wegen der hohen interindividuellen Variabilität unter den Patienten und der begrenzten Fallzahl ist

unklar,

beobachtete

Anstieg

Plasmaspiegel

SN-38

Bevacizumab

zurückzuführen war. Eine geringfügige Zunahme der Nebenwirkungen Diarrhö (Grad ¾) und

Leukopenie trat auf. Bei den Patienten, die Irinotecan/5-FU/FS in Kombination mit Bevacizumab

erhielten, wurde häufiger über eine Dosisreduktion des Irinotecan berichtet.

Bei den Patienten, bei denen sich unter der Kombination Bevacizumab und Irinotecan eine

schwere Diarrhö, eine Leukopenie oder Neutropenie entwickelt, muss die Irinotecan-Dosis, wie in

Abschnitt 4.2 beschrieben, angepasst werden.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor.

Irinotecan erwies sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen. Basierend auf den Ergebnissen

der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan darf daher Irinotecan Medicopharm

während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, wenn nicht unbedingt notwendig.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu 1 Monat bzw. 3 Monate

nach der Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Fertilität

Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecan auf die

Fertilität

vor.

Tieren

wurden

Nebenwirkungen

Irinotecan

Fertilität

Nachwuchses dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde

C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob

Irinotecan

menschliche

Muttermilch

ausgeschieden

wird.

Folglich

besteht

Nebenwirkungspotential für gestillte Kinder. Das Stillen muss deshalb für die Dauer der Irinotecan-

Behandlung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7

Auswirkungen

auf

die

Verkehrstüchtigkeit

und

die

Fähigkeit

zum

Bedienen

von

Maschinen

Die Patienten sollten vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder Sehstörungen gewarnt

werden, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan auftreten können, und

angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen

zu bedienen.

9

4.8 Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es gibt

keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt

beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen

entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneforme Hautausschläge).

Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte

ausschließlich in der Fachinformation.

Über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Fachinformation von Bevacizumab.

Capecitabin

Kombination

Irinotecan

behandelten

Patienten

berichtete

Nebenwirkungen

schließen,

zusätzlich

unter

einer

Capecitabin-Monotherapie

oder

verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.

Häufig,

Nebenwirkungen

aller

Schweregrade:

Überempfindlichkeitsreaktion,

kardiale

Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin informieren Sie sich bitte

in der Fachinformation von Capecitabin.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab behandelten Patienten

berichtete Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 schließen, zusätzlich zu den unter einer

Capecitabin-Monotherapie

oder

verglichen

einer

Capecitabin-Monotherapie

größerer

Häufigkeit gesehenen, ein:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie

und kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

vollständigen

Information

über

Nebenwirkungen

Capecitabin

Bevacizumab

informieren Sie sich bitte in der jeweiligen Fachinformation von Capecitabin und Bevacizumab.

Über Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Irinotecan

zurückzuführen sind, wurde von 765 Patienten berichtet, die bei der Monotherapie mit der

empfohlenen Dosis von 350 mg/m² KO behandelt wurden, und von 145 Patienten, die mit

Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folsäure alle zwei Wochen mit der empfohlenen

Dosierung von 180 mg/m² KO behandelt wurden.

Gastrointestinale Beschwerden

Verzögert einsetzende Diarrhö

Diarrhö

(bei

Auftreten

nach

mehr

Stunden

nach

Verabreichung)

stellt

eine

dosisbegrenzende Toxizität von Irinotecan dar.

Monotherapie:

Schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten , die den Empfehlungen zur Behandlung der

Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. In 14 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf. Im

Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls am Tag 5 nach der Infusion von

Irinotecan.

Kombinationstherapie:

Schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit

Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. In 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf.

Gelegentlich wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet, von denen ein Fall

bakteriologisch belegt wurde (Clostridium difficile).

10

Übelkeit und Erbrechen

Bei der Monotherapie waren Übelkeit und Erbrechen bei etwa 10 % der Patienten, die mit

Antiemetika behandelt wurden, schwerwiegend.

Bei der Kombinationstherapie wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit (2,1 %) und

Erbrechen (2,8 %) bei den Patienten beobachtet.

Dehydratation

wurde

über

Fälle

Dehydratation,

gewöhnlich

Verbindung

Diarrhö

und/oder

Erbrechen, berichtet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei

Patienten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und/oder Erbrechen

litten.

Andere gastrointestinale Beschwerden

Obstipation in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid wurde bei weniger als 10 % der

Patienten bei der Monotherapie und bei 3,4 % der Patienten bei der Kombinationstherapie

beobachtet.

Gelegentlich

wurde

über

Fälle

intestinaler

Obstruktion,

Darmverschluss

oder

gastrointestinalen

Blutungen

selten

über

Fälle

Kolitis,

einschließlich

Typhlitis

oder

ischämischer und ulzerativer Kolitis berichtet. Es wurde über seltene Fälle von intestinalen

Perforationen berichtet. Andere leichte Nebenwirkungen waren Anorexie, Bauchschmerzen und

Mucositis.

einer

Irinotecan-Behandlung

wurden

seltene

Fälle

symptomatischer

oder

asymptomatischer Pankreatitis in Verbindung gebracht.

Störungen des Blutsystems

Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und

nicht kumulativ. Die mediane Zeitspanne bis zum Erreichen des Neutrophilennadirs betrug 8 Tage

bei der Mono- und der Kombinationstherapie.

Monotherapie:

Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophile

< 500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 18 % Neutrophilenzahlen unter 1.000

Zellen/mm³ auf, darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Am Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und in 1,7 % der Zyklen

beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 5,3

% der Patienten (1,1 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie verbunden, in 2

Fällen nahmen Sie einen tödlichem Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/100

ml und 0,9 % mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/100 ml).

Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten und 1,8 % der Zyklen

beobachtet. Dabei wiesen 0,9 % der Patienten in 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen ≤ 50.000

Zellen/mm³ auf. Fast alle Patienten zeigten am Tag 22 eine Erholung.

Kombinationstherapie:

11

Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % schwer (Neutrophilel <

500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 67,3 % Neutrophilenzahlen unter 1.000

Zellen/mm³ auf, darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Innerhalb von 7 – 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und bei 0,9 % der Zyklen

beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten auf (0,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 2,1 %

der Patienten (0,5 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in einem Fall mit

tödlichem Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwerten <

8 g/100 ml).

Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen

beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm³) beobachtet.

Nach

Einführung

Produktes

wurde

über

einen

Fall

peripherer

Thrombozytopenie

Thrombozytenantikörpern berichtet.

Infektionen und Infestationen

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei

Patienten beobachtet, die an Sepsis litten.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten in der

Monotherapie

Patienten

Kombinationstherapie

beobachtet.

wesentliche

Symptome

wurden

eine

früh

einsetzende

Diarrhö

Verbindung

anderen

Symptomen wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotension, Vasodilatation, Schwitzen,

Schüttelfrost,

Unwohlsein,

Schwindel,

Sehstörung,

Pupillenenge,

Tränenfluss

erhöhter

Speichelfluss beschrieben. Diese Symptome traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden

nach der Infusion von Irinotecan auf. Diese Symptome verschwinden nach Verabreichung von

Atropin (siehe Abschnitt 4.4).

Asthenie war bei weniger als 10 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der Patienten

in der Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan konnte

nicht klar belegt werden. Fieber ohne Infektionen oder begleitende schwere Neutropenie traten bei

12 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationstherapie

auf.

Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden gelegentlich beobachtet.

Funktionsstörungen des Herzens

Ein Blutdruckanstieg während oder nach der Infusion wurde selten berichtet.

Respiratorische Funktionsstörungen

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form

von Lungeninfiltraten auf. Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Dyspnoe berichtet

(siehe Abschnitt 4.4).

12

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie trat sehr häufig auf und war reversibel. Milde Hautreaktionen wurden gelegentlich

beobachtet.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich wurden leichte allergische Reaktionen und selten anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen beobachtet.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder -krämpfe und

Parästhesien berichtet.

Laboruntersuchungen

Vorübergehendes,

leichtes

mittelschweres

Ansteigen

Serumtransaminasen,

alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der Patienten

in der Monotherapie ohne progressive Lebermetastasen beobachtet.

Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatininspiegels wurde bei 7,3

% der Patienten beobachtet.

Kombinationstherapie

wurden

vorübergehende

Serumspiegel

(Grad

Grad

entweder der SGPT, SGOT, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 15 %, 11 %, 11

% und 10 % der Patienten ohne progressive Lebermetastasen beobachtet. Bei 0 %, 0 %, 0 % und

1 % der Patienten wurde vorübergehend Grad 3 beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Sehr

selten

wurde

Anstieg

Amylase

und/oder

Lipase

beobachtet.

Selten

wurden

Hypokaliämien

Hyponatriämien

berichtet,

meist

Zusammenhang

Diarrhö

Erbrechen.

Störungen des Nervensystems

Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über vorübergehende Sprachstörungen in

Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

ermöglicht

eine

kontinuierliche

Überwachung

Nutzen-Risiko-Verhältnisses

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

gibt

Berichte

Überdosierungen

nach

Dosen

etwa

Zweifachen

empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei

festgestellten signifikantesten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhö. Ein

Antidot für Irinotecan ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen ergriffen

werden,

eine

Dehydratation

infolge

einer

Diarrhö

vermeiden

oder

infektiöse

Komplikationen zu behandeln.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

13

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatischer Topoisomerase-I-Hemmer, ATC-Code: L01XX19

Präklinische Daten

Irinotecan

halbsynthetisches

Derivat

Camptothecin.

handelt

sich

einen

antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase-I agiert. In den

meisten Geweben wird Irinotecan durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches

sich aktiver erwies als Irinotecan in gereinigter Topoisomerase I und für mehrere Tumorzelllinien

von Mäusen und Menschen als auch zytotoxischer ist als Irinotecan. Die Hemmung der DNA-

Topoisomerase-I durch Irinotecan oder SN-38 verursacht Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die

Replikationsgabel

blockieren

für

Zytotoxizität

verantwortlich

sind.

zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.

In vitro wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glycoprotein

nicht signifikant beeinflusst.

Irinotecan und SN-38 zeigten zytotoxische Wirkungen gegen Doxorubicin- und Vinblastinresistente

Zelllinien.

Weiterhin

besitzt

Irinotecan

eine

breite

in-vivo-Antitumorwirkung

gegen

Maus-Tumormodelle

(PO3-Adenokarzinom

Ductus

pancreaticus,

MA16/C-Mamma-Adenokarzinom,

C38-

C51-Kolon-Adenokarzinome)

gegen

menschliche

Xenotransplantate

(Co-4-Kolon-

Adenokarzinom,

Mx-1-Mamma-Adenokarzinom,

ST-15-

SC-16-Gastro-Adenokarzinome).

Irinotecan ist auch aktiv gegen Tumoren, die das P-Glycoprotein

aufweisen (Vincristin- und

Doxorubicin-resistente P388-Leukämien).

Neben der Antitumoraktivität ist der bedeutendste pharmakologische Effekt von Irinotecan die

Hemmung der Acetylcholinesterase.

Klinische Daten

Kombinationsbehandlung als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm-

oder Mastdarmkrebs

Bei der Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil

wurde

eine

Phase-III-Studie

mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem

kolorektalen Krebs durchgeführt. Die Patienten wurden entweder mit dem 2-wöchentlichen oder

wöchentlichen

Dosierungsregime

behandelt

(siehe

Abschnitt

4.2).

Tag 1

wöchentlichen Regimes wird Irinotecan mit 180 mg/m² KO verabreicht. Dieser Gabe folgt eine

Infusion mit Folinsäure (200 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und mit 5-

Fluorouracil (400 mg/m² KO als intravenöser Bolus, gefolgt von 600 mg/m² KO als intravenöse

Infusion über 22 Stunden). Am zweiten Tag wird die Gabe von Folinsäure und 5-Fluorouracil in

derselben Dosierung wiederholt. Bei dem wöchentlichen Regime werden 80 mg/m² KO Irinotecan

verabreicht, es folgt eine Infusion mit Folinsäure (500 mg/m² KO als intravenöse Infusion über

zwei

Stunden)

danach

5-Fluorouracil

(2300 mg/m²

intravenöse

Infusion

über

24 Stunden) über 6 Wochen.

Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 198 behandelten Patienten der Kombinationsstudie mit

den oben beschriebenen zwei Dosierungsregimen ermittelt:

14

Kombinationsregime

(n = 198)

Wöchentlich

(n = 50)

Alle zwei Wochen

(n = 148)

Irinoteca

n + 5-

FU/FS

5-FU/FS

Irinotecan +

5-FU/FS

5-FU/FS

Irinoteca

n + 5-

FU/FS

5-FU/FS

Responsrate (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p-Werte

p < 0,001

p = 0,045

p = 0,005

Mittlere Zeit bis

zum Fortschreiten

der Erkrankung

(Monate)

p-Werte

p < 0,001

p = 0,001

Mittlere Res-

ponsedauer

(Monate)

p-Werte

p = 0,043

Mittlere Respons-

und Stabilisations-

dauer

(Monate)

p-Werte

p < 0,001

p = 0,003

Mittlere Zeit bis

zum Versagen der

Behandlung

(Monate)

p-Werte

p = 0,0014

p < 0,001

Mittlere Gesamt-

überlebenszeit

(Monate)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p-Werte

p = 0,028

p = 0,041

5-FU : 5-Fluorouracil; FS : Folinsäure; NS : Nicht signifikant; * : Gemäß Analyse der per-Protokoll-

Population

Im wöchentlichen Dosierungsregime trat schwere Diarrhö bei 44,4 % der Patienten in der Irinotecan-

Kombinationsgruppe

25,6 %

5-Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe

auf.

Schwere Neutropenie (Neutrophile

<

500 Zellen/mm³) trat bei 5,8 % der Patienten in der Irinotecan-

Kombinationsgruppe

2,4 %

Patienten

5-Fluorouracil/Folinsäure-

Behandlungsgruppe auf.

Zusätzlich war die mittlere Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance Status in

Irinotecan-Kombinationsgruppe

signifikant

länger

5-Fluorouracil/Folinsäure-

Behandlungsgruppe (p = 0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens

ermittelt. Eine definitive Verschlechterung trat in den Irinotecan-Behandlungsgruppen durchweg

später

ein.

Entwicklung

Global

health

status/QoL

scale

(QL)

Allgemeiner

Gesundheitsstatus)

verlief

Irinotecan-Kombinationsgruppe

leicht

besser.

Obwohl

nicht

signifikant, zeigt dies eine Wirksamkeit der Irinotecan-Kombinationstherapie ohne Auswirkung auf

Lebensqualität.

Bei Kombinationstherapie mit Bevacizumab

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde

Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan + 5-FU/FS als Erstlinientherapie bei metastasiertem

15

Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab

Kombination

Irinotecan

5-FU/FS

bewirkte

eine

statistisch

signifikante

Verlängerung

Gesamtüberlebenszeit. Der anhand der Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte in

allen vorab festgelegten Patienten-Subgruppen beobachtet werden. Diese wurden u. a. nach Alter,

Geschlecht, dem Performance-Status, der Lokalisation des Primärtumors, der Anzahl betroffener

Organe und der Dauer der metastasierten Erkrankung gebildet. Weitere Angaben entnehmen Sie

bitte der Fachinformation von Bevacizumab. Die Wirksamkeitsdaten der Studie AVF2107g sind in der

folgenden Tabelle zusammengefasst.

AVF2107g

Arm 1

Irinotecan + 5-FU/FS

und Placebo

Arm 2

Irinotecan + 5-FU/FS

und Avastin

a

Patientenzahl

Gesamtüberlebenszeit

Median (Monate)

15,6

20,3

95 % KI

14,29 bis 16,99

18,46 bis 24,18

Hazard-Ratio

0,660

P-Wert

0,00004

Progressionsfreie

Überlebenszeit

Median (Monate)

10,6

Hazard-Ratio

0,54

P-Wert

< 0,0001

Gesamtansprechrate

Rate (%)

34,8

44,8

95 % KI

30,2 bis 39,6

39,9 bis 49,8

P-Wert

0,0036

Responsdauer

Median (Monate)

10,4

Perzentile 25 bis 75 (Monate)

4,7 bis 11,8

6,7 bis 15,0

5 mg/kg alle 2 Wochen

Im Vergleich zum Kontroll-Arm

Bei Kombinationstherapie mit Cetuximab

62202-013:

dieser

randomisierten

Studie

Patienten

metastasiertem

Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung wurde die Kombination von

Cetuximab mit Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5-FU/FS) (599 Patienten) mit

der entsprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den KRAS-

Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren 64

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle

zusammengefasst.

16

Gesamtpopulation

KRAS-Wildtyp-Population

Cetuximab

plus FOLFIRI

(n = 599)

FOLFIRI

(n = 599)

Cetuximab

plus FOLFIRI

(n = 172)

FOLFIRI

(n = 176)

ORR

% (95 % KI)

46,9

(42,9; 51,0)

38,7

(34,8; 42,8)

59,3

(51,6; 66,7)

43,2

(35,8; 50,9)

p-Wert

0,0038

0,0025

PFS

Hazard Ratio (95%

0,85 (0,726; 0;998)

0,68 (0,501; 0,934)

p-Wert

0,0479

0,0167

KI = Konfidenzinterval; FOLFIRI = Irinotecan plus intravenöses 5-FU/FA; ORR = objective response

rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS = Progressionsfreies

Überleben

Bei Kombinationstherapie mit Capecitabin

Die Daten einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) stützen die Anwendung von

Capecitabin

einer

Anfangsdosierung

1000

mg/m²

über

Wochen

alle

Wochen

Kombination mit Irinotecan in der First-line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. 820

Patienten

wurden

randomisiert

entweder

einer

sequentiellen

Therapie

410)

oder

einer

Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequentielle Therapie bestand aus einer First-line-

Behandlung

Capecitabin

(1250

mg/m²

zweimal

täglich

über

Tage),

einer

Second-line-

Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m² an Tag 1) und einer Third-line-Behandlung mit Capecitabin

(1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Die

Kombinationstherapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m² zweimal

täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg/m² an Tag 1) (XELIRI) und einer

Second-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination

mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen

verabreicht. In der First-line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der

Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95 % KI: 5,1 bis 6,2 Monate) bei Capecitabin-Monotherapie

und 7,8 Monate (95 % KI: 7,0 bis 8,3 Monate) bei XELIRI (p = 0,0002).

Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-

Studie (AIO KRK 0604)) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 800

mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-

line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. 115 Patienten wurden randomisiert einer

Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan (XELIRI) und Bevacizumab zugeteilt:

Capecitabin

(800

mg/m²

zweimal

täglich

über

14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause),

Irinotecan (200 mg/m² als Infusion über 30 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5

mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen). Insgesamt 118 Patienten

wurden

randomisiert

einer

Behandlung

Capecitabin

Kombination

Oxaliplatin

Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen

Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m² als Infusion über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen) und

Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen). Das

progressionsfreie Überleben betrug nach 6 Monaten in der Intent-to-treat-Population 80 % für XELIRI

plus

Bevacizumab

gegenüber

XELOX

plus

Bevacizumab.

Gesamtansprechrate

(vollständiges Ansprechen plus teilweises Ansprechen) betrug 45 % für XELOX plus Bevacizumab

gegenüber 47 % bei XELIRI plus Bevacizumab.

17

Bei der Monotherapie als Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder

Mastdarmkrebs

Klinische

Studien

Phasen

II/III

wurden

mehr

980 Patienten

metastasiertem

kolorektalem Krebs durchgeführt, die in dreiwöchentlichem Abstand behandelt wurden und auf

eine vorangegangene 5-FU-Therapie nicht angesprochen haben. Die Wirksamkeit von Irinotecan

wurde

Patienten

dokumentierter,

Studieneintritt

unter

5-FU

fortschreitender

Erkrankung ermittelt.

Phase-III

Irinotecan versus supportive care

Irinotecan versus 5-FU

Irinotecan

n = 183

supportive

care

n = 90

p-Wert

Irinotecan

n = 127

5-FU

n =

129

p-Wert

Progressionsfrei

e Überlebensrate

nach 6 Monaten

33,5*

26,7

0,03

Überlebensrate

nach 12 Monaten

36,2*

13,8

0,0001

44,8*

32,4

0,0351

Mittlere

Überlebenszeit

[Monate]

9,2*

0,0001

10,8*

0,0351

NE = nicht ermittelt; *: Statistisch signifikante Differenz

Bei Phase-II-Studien, die mit 455 Patienten durchgeführt wurden, die alle 3 Wochen behandelt

wurden, war die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane

Überlebenszeit betrug 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 18

Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit

einem wöchentlichen Dosierungsregime mit einer Dosierung von 125 mg/m² KO als intravenöse

Infusion über 90 Minuten behandelt wurden. Die Behandlung erfolgte über vier aufeinander

folgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Behandlungspause. In diesen Studien betrug die

mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10

Monate. Beim Vergleich des wöchentlichen Dosierungsregimes, bei dem 193 Patienten mit einer

Eingangsdosierung

mg/m²

behandelt

wurden

3-wöchentlichen

Dosierungsregime, wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet. Die mediane Dauer

bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.

Bei der Kombinationstherapie mit Cetuximab nach dem Versagen einer Irinotecan-haltigen

Zytostatikabehandlung

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien

untersucht.

Insgesamt

erhielten

Patienten

EGFR-exprimierendem,

metastasierten

Dickdarm-/Mastdarmkrebs und einem Karnofsky-Index von mindestens 60 (bei der Mehrzahl der

Patienten lag ein Karnofsky-Index von ≥ 80 vor), die auf eine vorangegangene Irinotecan-haltige

Chemotherapie nicht mehr angesprochen hatten, die Kombinationstherapie.

EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und

Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbehandlung bei

138 Patienten untersucht.

18

Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Studie

N

ORR

DCR

PFS (Monate)

OS (Monate)

N (%)

95 % KI

N (%)

95 % KI

Median

95 % KI

Median

95 % KI

Cetuximab und Irinotecan

62 202-

(22,9)

17,5 bis

29,1

(55,5)

48,6 bis

62,2

2,8 bis

7,6 bis

IMCL

CP02-

9923

(15,2)

9,7 bis

22,3

(60,9)

52,2 bis

69,1

2,6 bis

7,2 bis

10,3

Cetuximab

62 202-

(10,8)

5,7 bis

18,1

(32,4)

23,9 bis

42,0

1,4 bis

5,6 bis

KI = Konfidenzintervall; DCR = Disease control rate (Patienten mit komplettem Ansprechen,

partiellem Ansprechen oder stabilem Krankheitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR =

Objective response rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder partiellem Ansprechen); OS =

Overall survival time (Gesamtüberlebenszeit); PFS = Progression-free survival (Progressionsfreies

Überleben)

In der Wirksamkeit war die Kombinationstherapie mit Cetuximab und Irinotecan der Monotherapie

mit Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheits-Kontrollrate (DCR)

und dem progressionsfreien Überleben (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten

keine Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard-Ratio 0,91; p = 0,48).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Daten

Intensität

Irinotecan

hauptsächlich

beobachteten

Toxizitätserscheinungen

Neutropenie

Diarrhö)

steht

Zusammenhang

Exposition

(AUC)

gegenüber

Muttersubstanz und Metabolit SN-38. Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der Intensität

der Hämatotoxizität (Abnahme der Leukozyten und Neutrophilen zum Zeitpunkt des Nadir) oder

des Schweregrades der Diarrhö und zwischen den AUC-Spiegeln von Irinotecan als auch von

dessen aktiven Metaboliten SN-38 bei der Monotherapie beobachtet.

Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität

Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase

(UGT1A1)

metabolischen

Deaktivierung

SN-38,

aktiven

Metaboliten

Irinotecan,

inaktiven

SN-38-

Glucoronid (SN-38G) beteiligt. Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der

metabolischen Kapazität der einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-

Gens schließt einen Polymorphismus in der Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Variation,

ein. Diese Variation und andere angeborene Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-

Najjar- und Gilbert's-Syndrom) sind mit verringerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert. Daten aus

einer Metaanalyse deuten an, dass Einzelpersonen mit Crigler- Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2) oder

solche,

homozygot

für

UGT1A1*28-Allele

sind

(Gilbert´s-Syndrom),

erhöhtes

Risiko

hämatologischer Toxizität haben (Grad 3 und 4), wenn zuvor Irinotecan in mäßigen oder hohen

Dosen verabreicht wurde (> 150 mg/m²). Eine Verbindung zwischen dem UGT1A1-Genotyp und

dem Auftreten von durch Irinotecan induzierter Diarrhö wurde nicht nachgewiesen.

Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, sollten die normale angezeigte

Startdosis

Irinotecan

verabreicht

werden.

Jedoch

sollten

auch

diese

Patienten

hinsichtlich

hämatologischer

Toxizitäten

überwacht

werden.

Patienten,

denen

vorherigen

Behandlungen hämatologische Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecan in

19

Betracht gezogen werden. Die genaue Verringerung der Startdosis bei dieser Patientenpopulation

ist nicht bekannt und jede nachfolgende Dosismodifizierung sollte auf der Toleranz des Patienten

gegenüber der Behandlung beruhen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Zu diesem Zeitpunkt liegen nicht ausreichende Daten vor, um auf den klinischen Nutzen des

UGT1A1-Genotyps zu schlussfolgern.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, in der alle 3 Wochen 100 bis 750 mg/m² Irinotecan als

30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges

Eliminationsprofil.

Mittelwert

Plasma-Clearance

betrug

l/h/m²

Verteilungsvolumen im Steady State (V

) 157 l/m². Die mittlere Plasma-Halbwertszeit der ersten

Phase des dreiphasigen Modells betrug 12 Minuten, der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die

terminale Phase zeigte eine Halbwertszeit von 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein zweiphasiges

Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 13,8 Stunden. Am Ende der

Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² betrugen die mittleren Plasmakonzentrationen von

Irinotecan und SN-38 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren AUC-Werte 34 µg∙h/ml bzw. 451

ng∙h/ml. Eine große interindividuelle Variabilität pharmakokinetischer Parameter wurde allgemein

bei SN-38 beobachtet.

An 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die in einer Phase-II-Studie mit

unterschiedlichen

Schemata

verschiedenen

Dosen

behandelt

wurden,

wurden

pharmakokinetische Daten von Irinotecan erhoben. Die pharmakokinetischen Parameter, die

mittels eines 3-Kompartiment-Modells berechnet wurden, glichen jenen aus Phase-I-Studien. Alle

Studien zeigten, dass die Exposition gegenüber Irinotecan (CPT-11) und SN-38 proportional mit

der verabreichten Dosis ansteigt. Ihr kinetisches Verhalten ist unabhängig von der Anzahl der

vorangegangenen Zyklen und dem Anwendungsschema.

In vitro betrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN-38 etwa 65 % bzw. 95 %.

Untersuchungen mit

C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus

zeigten, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Dosis unverändert ausgeschieden

werden, wobei 33 % in den Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und 22 % im Urin

gefunden werden. Auf zwei Abbauwege werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:

Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird

hauptsächlich

durch

Glukuronidierung

weiter

durch

biliäre

renale

Elimination

ausgeschieden

(weniger

Irinotecan-Dosis).

38-Glukuronid

wird

wahrscheinlich im Darm anschließend hydrolysiert.

Oxidativer Abbau durch Cytochrom P450 3A unter Öffnung des äußeren Piperidin-Rings,

wodurch APC (ein Glutaminsäurederivat) und NPC (ein primäres Aminderivat) entstehen

(siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von

APC, SN-38-Glucuronid und SN 38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes

ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-

Dosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition, wie eine Dosis von 350 mg/m² bei

Krebspatienten mit normalen Leberparametern.

20

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde in vitro im Chromosomen-Aberrationstest an

CHO-Zellen und in vivo im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch

kein mutagenes Potenzial.

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² (das

ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91

Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt

worden.

Einfach-

Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien

wurden

Mäusen,

Ratten

Hunden

durchgeführt.

wesentlichen

toxischen

Wirkungen

wurden

hämotopoetischen

lymphatischen System gefunden. Bei Hunden wurde über verzögert einsetzende Diarrhö in

Verbindung mit Atrophie und fokaler Nekrose der Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde

ebenfalls

Hunden

beobachtet.

Intensität

dieser

Wirkungen

dosisabhängig

reversibel.

Reproduktion

Irinotecan war teratogen in Ratten und Kaninchen bei Dosen unterhalb der therapeutischen humanen

Dosis. Bei Ratten zeigte sich, wenn die Elterntiere behandelt waren, bei den Jungtieren mit äußeren

Fehlbildungen eine erniedrigte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht

beobachtet. Bei schwangeren Ratten zeigte sich erniedrigtes Plazentagewicht und beim Nachwuchs

erniedrigtes fötales Überleben und erhöhtes abnormales Verhalten.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (

E420

), Milchsäure, Natriumhydroxid bzw. Salzsäure (36%) (zur Einstellung des pH-Wertes

auf 3,5), Wasser für Injektionszwecke.

6.2

Inkompatibilitäten

Arzneimittel

darf,

außer

unter

Abschnitt

aufgeführten,

nicht

anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Verdünntes Arzneimittel (Infusionslösung)

Nach dem Verdünnen mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glukoselösung ist die

Infusionslösung physikalisch und chemisch bis zu

24 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25 °C) stabil oder

48 Stunden bei Kühltemperaturen (etwa 2 °C – 8 °C).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Verdünnen verwendet werden.

Wenn

gebrauchsfertige

Zubereitung

nicht

sofort

verwendet

wird,

liegen

in-use

Lagerungszeiten und Bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders,

die normalerweise 24 Stunden bei Raumtemperatur oder 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht

überschreiten sollten, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten

aseptischen Bedingungen.

21

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt der Behältnisse

Irinotecan Medicopharm 20 mg/ml:

Eine Durchstechflasche aus braunem Glas zu 2, 5 oder 15 ml mit Gummistopfen und Flip-off

Aluminiumkappe.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

andere

antineoplastische

Wirkstoffe

muss

auch

Irinotecan

Vorsicht

zubereitet

gehandhabt werden. Das Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich.

Sollte

Irinotecan

Konzentrat

Herstellung

einer

Infusionslösung

oder

zubereitete

Infusionslösung

Haut

Kontakt

kommen,

sofort

gründlich

Wasser

Seife

abwaschen. Sollte Irinotecan Konzentrat zu Herstellung einer Infusionslösung oder die zubereitete

Infusionslösung

Schleimhäuten

Kontakt

kommen,

sofort

gründlich

Wasser

abwaschen.

Zubereitung der Infusionslösung

Wie bei allen Arzneimitteln zu Injektionszwecken, muss die Irinotecan-Infusionslösung unter

aseptischen Bedingungen zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.3).

Wenn in der Durchstechflasche oder nach Verdünnen ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das

Arzneimittel entsprechend den üblichen Standards für zytotoxische Wirkstoffe entsorgt werden.

benötigte

Menge

Irinotecan

Konzentrat

Herstellung

einer

Infusionslösung

einer

kalibrierten Spritze unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in

eine(n)

250-ml-Infusionsbeutel/Infusionsflasche

injizieren,

entweder

0,9%ige

Natriumchloridlösung oder 5%ige Glukoselösung enthält. Die Infusionslösung anschließend durch

manuelles Drehen gründlich mischen.

Entsorgung

Alle

Materialien,

Verdünnen

Verabreichung

verwendet

wurden,

sollten

entsprechend den krankenhausüblichen Standardverfahren für zytotoxische Wirkstoffe entsorgt

werden.

Nur zum einmaligen Gebrauch.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Medicopharm AG

Stangenreiterstr. 4

D-83131 Nußdorf am Inn

Tel: 08034 - 3055710

22

8. ZULASSUNGSNUMMER

66521.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

16.06.2009

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

23

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