Irinotecan HCL-ratiopharm 20 mg/ ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O
Verfügbar ab:
ratiopharm GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Irinotecan hydrochloride 3H 2 O
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O 20.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
69114.00.00

Seite 1

Gebrauchsinformation für Anwender

Irinotecan HCl-ratiopharm 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Irinotecanhydrochlorid 3 H

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist

Irinotecan HCl-ratiopharm

und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von

Irinotecan HCl-ratiopharm

beachten?

Wie ist

Irinotecan HCl-ratiopharm

anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist

Irinotecan HCl-ratiopharm

aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Irinotecan HCl-ratiopharm und wofür wird es angewendet?

Irinotecan HCl-ratiopharm

ist ein Zytostatikum (Krebsmittel).

Irinotecan HCl-ratiopharm

wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs

angewendet,

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten ohne

vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung,

als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem 5-

Fluorouracil enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.

In Kombination mit Cetuximab wird

Irinotecan HCl-ratiopharm

bei erwachsenen Patienten mit EGFR

(epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-exprimierendem, metastasierten Dickdarm-/Mastdarmkrebs

mit KRAS-Wildtyp angewendet, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf

eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen.

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird

Irinotecan HCl-ratiopharm

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird

Irinotecan HCl-ratiopharm

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan HCl-ratiopharm beachten?

Gegenanzeigen sind Krankheiten oder Umstände, bei denen bestimmte Arzneimittel nicht oder nur

nach sorgfältiger Prüfung durch den Arzt angewendet werden dürfen, da hier im Allgemeinen der zu

erwartende Nutzen in keinem günstigen Verhältnis zu einem möglichen Schaden steht. Damit der Arzt

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sorgfältig prüfen kann, ob Gegenanzeigen bestehen, muss er über Vorerkrankungen,

Begleiterkrankungen, eine gleichzeitige andere Behandlung sowie über Ihre besonderen

Lebensumstände und Gewohnheiten unterrichtet werden. Gegenanzeigen können auch erst nach

Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel auftreten oder bekannt werden. Auch in solchen

Fällen sollten Sie Ihren Arzt informieren.

Irinotecan HCl-ratiopharm darf nicht angewendet werden,

wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Irinotecanhydrochlorid 3 H

O oder einen der

sonstigen Bestandteile von

Irinotecan HCl-ratiopharm

sind.

bei Patienten mit chronischen entzündlichen Darmerkrankungen oder Darmverschluss

während Schwangerschaft oder Stillzeit

bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten (über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes) im

Blut (Bilirubin ist ein Leberwert)

bei Patienten mit schwerer Störung der Knochenmarkfunktion

bei Patienten mit WHO-Performance-Status

>

2 (Richtgröße der Weltgesundheitsorganisation

zur Beurteilung des Zustandes eines Patienten)

gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe auch unter „Anwendung von

Irinotecan HCl-ratiopharm

zusammen mit anderen Arzneimitteln“)

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie sich

bitte in den Produktinformationen dieser Arzneimittel.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Während der ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit

Irinotecan HCl-ratiopharm

Eine Reihe von Symptomen kann während oder unmittelbar nach einer Infusion auftreten. Dazu

gehören Schwitzen, Bauchkrämpfe, tränende Augen, Sehstörungen, übermäßiger Speichelfluss und

frühzeitiger Durchfall. Diese Nebenwirkungen werden als „akutes cholinerges Syndrom" bezeichnet.

Durch eine geeignete Behandlung können solche Symptome rasch unter Kontrolle gebracht werden.

Bitte informieren Sie Ihren behandelnden Arzt unverzüglich beim Auftreten dieser Symptome.

Vom zweiten Tag nach

Irinotecan HCl-ratiopharm

-Verabreichung bis zum nächsten

Behandlungszyklus

Durchfall, der in einem Zeitraum 24 Stunden nach der Verabreichung von

Irinotecan HCl-ratiopharm

oder später auftritt, und Neutropenie (eine Verringerung bestimmter weißer Blutkörperchen) können

ernste Folgen haben und müssen daher unverzüglich behandelt und überwacht werden.

DURCHFALL

Wenn Durchfall 24 Stunden nach der Verabreichung von

Irinotecan HCl-ratiopharm

oder später

auftritt, muss beim ersten flüssigen Stuhl sofort wie folgt vorgegangen werden:

Nehmen Sie sofort das von Ihrem Arzt, der Sie mit

Irinotecan HCl-ratiopharm

behandelt hat,

verordnete Mittel gegen Durchfall (Antidiarrhoikum) ein. Unter keinen Umständen darf von den

Anweisungen abgewichen werden. Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, muss die

Behandlung sofort unter Einhaltung der ärztlich verordneten Dosierung begonnen werden. Die

Einnahme des Mittels gegen den Durchfall sollte für mindestens 12 Stunden durchgeführt

werden, keinesfalls jedoch länger als 48 Stunden.

Trinken Sie große Mengen Wasser sowie salzhaltige Getränke wie Sodawasser,

kohlensäurehaltige Getränke oder Brühe.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, der

Irinotecan HCl-ratiopharm

verabreicht hat, oder,

in dessen Abwesenheit, die Abteilung, in der die Infusion erfolgte.

Nehmen Sie das Mittel gegen den Durchfall nicht vorbeugend ein, auch wenn es bei Ihnen bei

einer früheren Behandlung mit

Irinotecan HCl-ratiopharm

zu einem verzögerten Durchfall

kam.

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Sollte trotz der in den Punkten 1 bis 3 (siehe oben) beschriebenen Maßnahmen

der Durchfall

innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der antidiarrhoischen Behandlung nicht beseitigt sein, ist

sofort der behandelnde Arzt zu informieren.

Wird der Durchfall von Übelkeit, Erbrechen und/oder Fieber begleitet, ist sofort der

behandelnde Arzt zu informieren.

NEUTROPENIE

(Verringerung der Zahl bestimmter weißer Blutkörperchen)

Neutropenie ist eine Erkrankung der weißen Blutkörperchen, die bei der Bekämpfung von Infektionen

eine wichtige Rolle spielen. Neutropenie tritt häufig nach der Verabreichung von

Irinotecan HCl-

ratiopharm

auf. Deshalb sollte während der Behandlung eine regelmäßige Blutkontrolle (wöchentlich)

erfolgen. Diese Blutkontrolle kann auch von Ihrem Hausarzt durchgeführt werden. Die Ergebnisse

dieser Blutuntersuchungen müssen dem Arzt, der die Behandlung durchgeführt hat, übermittelt

werden.

JEDER HINWEIS AUF FIEBER

(Körpertemperatur über 38 °C)

kann das Anzeichen einer Infektion sein, besonders wenn gleichzeitig Durchfall auftritt, und bedarf

der sofortigen entsprechenden Behandlung.

Deshalb ist beim

AUFTRETEN VON FIEBER

(Körpertemperatur über 38 °C)

SOFORT DER

ARZT ZU INFORMIEREN, DER Irinotecan HCl-ratiopharm

VERORDNET HAT, ODER

WENN SIE IHN NICHT ERREICHEN KÖNNEN, DIE KRANKENHAUSABTEILUNG

, in der

die Infusion von

Irinotecan HCl-ratiopharm

erfolgte, sodass Sie über die richtige Verhaltensweise und

gegebenenfalls die richtige Behandlung unterrichtet werden können.

ÜBELKEIT UND ERBRECHEN

Vor jeder Behandlung mit

Irinotecan HCl-ratiopharm

wird als vorbeugende Maßnahme die Einnahme

eines Mittels gegen Brechreiz empfohlen (Antiemetikum). Treten dennoch Übelkeit und Erbrechen

auf, ist sofort der behandelnde Arzt zu informieren.

ATEMWEGSERKRANKUNGEN

Bei Behandlung mit

Irinotecan HCl-ratiopharm

treten gelegentlich Lungenerkrankungen (interstitielle

Lungenerkrankung in Form von Lungeninfiltraten) auf, die tödlich enden können. Wenn Sie bereits

mit Wachstumsfaktoren oder anderen Arzneimitteln behandelt werden, die die Lunge schädigen

können bzw. bei Ihnen eine Strahlenbehandlung durchgeführt wird, wird Ihre Lungenfunktion vor und

während der Behandlung mit

Irinotecan HCl-ratiopharm

sorgfältig überwacht werden.

Treten nach der Entlassung aus dem Krankenhaus eines oder mehrere der oben beschriebenen

Symptome auf, ist unverzüglich der Arzt zu informieren, der Ihnen Irinotecan HCl-ratiopharm

verordnet hat, oder wenn Sie ihn nicht erreichen können, die Krankenhausabteilung, in der

Ihnen die Infusion verabreicht wurde, sodass Sie über die richtige Verhaltensweise und

gegebenenfalls die richtige Behandlung unterrichtet werden können.

Anwendung von Irinotecan HCl-ratiopharm zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden

bzw. vor Kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht

verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Eine Wechselwirkung zwischen

Irinotecan HCl-ratiopharm

und krampflösenden Mitteln

(Myotonolytika) kann nicht ausgeschlossen werden. Daher könnte

Irinotecan HCl-ratiopharm

Wirkung von Suxamethonium verlängern und die Wirkung von nicht depolarisierenden Arzneimitteln

aufheben.

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Mittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten nicht zur gleichen Zeit wie

Irinotecan HCl-ratiopharm

und auch nicht zwischen den Infusionen angewendet werden, da sie die

Wirkung von

Irinotecan HCl-ratiopharm

beeinträchtigen können. Sollten Sie bereits ein Johanniskraut

enthaltendes Mittel einnehmen, setzen Sie dieses nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ab.

Informieren Sie Ihren behandelnden Arzt oder Ihren Apotheker über jede andere derzeit

bestehende Behandlung, um Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu vermeiden.

Anwendung von Irinotecan HCl-ratiopharm zusammen mit Nahrungsmitteln und

Getränken

Wechselwirkungen von

Irinotecan HCl-ratiopharm

mit Genuss- oder Lebensmitteln sind nicht

bekannt.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Irinotecan HCl-ratiopharm

darf bei schwangeren und stillenden Patientinnen nicht angewendet

werden. Während der Behandlung und mindestens drei Monate lang nach Therapieende sind

empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Falls es dennoch zu einer Schwangerschaft kommen

sollte, ist umgehend der behandelnde Arzt zu informieren.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wegen des möglichen Auftretens von Schwindel, Sehstörungen oder allgemeiner Unsicherheit

innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit

Irinotecan HCl-ratiopharm

wird empfohlen, kein

Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Irinotecan HCl-ratiopharm enthält Sorbitol und Natrium.

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Bitte wenden Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit

Ihrem Arzt an, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten

Zuckern leiden.

Irinotecan HCl-ratiopharm

enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro

Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

3.

WIE IST Irinotecan HCl-ratiopharm ANZUWENDEN?

Wenden Sie

Irinotecan HCl-ratiopharm

immer genau nach der Anweisung des Arztes an. Bitte fragen

Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Monotherapie (bei im Stadium der fortgeschrittenen Erkrankung vorbehandelten Patienten):

Die empfohlene Anfangsdosis von Irinotecanhydrochlorid 3 H

beträgt 350 mg/m² Körperoberfläche

(KO).

Irinotecan HCl-ratiopharm

sollte als je eine Infusion im Abstand von drei Wochen angewendet

werden. Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann dieser Abstand in ein wöchentliches

Therapieschema umgewandelt werden.

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Kombinationstherapie (bei im Stadium der fortgeschrittenen Erkrankung nicht vorbehandelten

Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Irinotecan HCl-ratiopharm

in Kombination mit 5-Fluorouracil

und Folinsäure wurde mit dem folgenden Therapieschema ermittelt:

Irinotecan HCl-ratiopharm

plus 5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen.

Die empfohlene Dosierung Irinotecanhydrochlorid 3 H

O beträgt 180 mg/m

Körperoberfläche einmal

alle zwei Wochen als intravenöse Infusion, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-

Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren Sie

sich bitte in der Produktinformation dieses Arzneimittels.

Üblicherweise wird hierbei

für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet wie in den letzten Zyklen

des vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes. Irinotecan darf frühestens eine Stunde nach Ende

der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Produktinformation von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination informieren Sie sich bitte in der

Produktinformation von Capecitabin.

In Abhängigkeit von Ihrem Allgemeinzustand und den beobachteten Nebenwirkungen können diese

Dosierungen vom behandelnden Arzt geändert sowie der Abstand zwischen den Infusionen verlängert

werden.

Art der Anwendung

Die benötigte Menge

Irinotecan HCl-ratiopharm

-20-mg/ml-Lösung mit einer kalibrierten Spritze

unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in eine(n) 250-ml-

Infusionsbeutel/-Infusionsflasche injizieren, die entweder 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige

Glucoselösung enthält. Anschließend durch manuelles Drehen gründlich mischen.

Die Infusionslösung ist in eine periphere oder zentrale Vene zu infundieren.

Irinotecan HCl-

ratiopharm

sollte nicht als intravenöser Bolus oder als intravenöse Infusion, die weniger als

30 Minuten oder länger als 90 Minuten dauert, verabreicht werden.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet Ihr behandelnder Arzt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung

Irinotecan HCl-ratiopharm

zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge

Irinotecan HCl-ratiopharm

angewendet haben, als Sie sollten

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen

therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Ein spezielles Gegenmittel

ist nicht bekannt. Bei Auftreten eines schweren Durchfalls ist umgehend eine ärztliche Behandlung

einzuleiten, um eine Austrocknung des Körpers zu vermeiden und um auftretende Infektionen zu

behandeln.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder

Apotheker.

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4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann

Irinotecan HCl-ratiopharm

Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

Mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

Weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Arzneimittel können neben den erwünschten Hauptwirkungen auch unerwünschte Wirkungen, so

genannte Nebenwirkungen, haben. Nebenwirkungen, die im zeitlichen Zusammenhang mit der

Anwendung von

Irinotecan HCl-ratiopharm

beobachtet wurden, aber nicht bei jedem Patienten

auftreten müssen, werden im Folgenden genannt.

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es gibt keinen

Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab, oder umgekehrt,

beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen

entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneartige Hautausschläge). Über die

Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte

ausschließlich in der Produktinformation.

Über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Produktinformation von Bevacizumab.

Unter anderem wurden folgende Nebenwirkungen bei Patienten, die mit einer Irinotecan/Capecitabin-

Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten unter einer

Capecitabin-Monotherapie beobachtet:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion, kardiale

Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin finden Sie in der

Produktinformation von Capecitabin.

Unter anderem wurden folgende Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 bei Patienten, die mit

einer Irinotecan/Bevacizumab/Capecitabin-Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder

häufiger als bei Patienten unter einer Capecitabin-Monotherapie beobachtet:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie

und kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab finden Sie in der

jeweiligen Produktinformation von Capecitabin oder Bevacizumab.

Gastrointestinale Beschwerden

Verzögert einsetzender Durchfall

Durchfall (bei Auftreten nach mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) stellt eine dosisbegrenzende

Toxizität von

Irinotecan HCl-ratiopharm

dar.

Monotherapie

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Schwerer Durchfall wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit

Durchfall Folge leisteten, beobachtet. In 14 % der auswertbaren Zyklen trat schwerer Durchfall auf

.

Im Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls am Tag 5 nach der Infusion von

Irinotecan HCl-ratiopharm

Kombinationstherapie

Schwerer Durchfall wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit

Durchfall Folge leisteten, beobachtet. In 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat schwerer Durchfall auf.

Gelegentlich wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis (Dickdarmentzündung) berichtet, von

denen ein Fall bakteriologisch belegt wurde

(Clostridium difficile).

Übelkeit und Erbrechen

Bei der Monotherapie waren Übelkeit und Erbrechen bei etwa 10 % der Patienten, die mit Antiemetika

(Arzneimittel gegen Erbrechen) behandelt wurden, schwerwiegend

.

Bei der Kombinationstherapie wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit (2,1 %) und

Erbrechen (2,8 %) bei den Patienten beobachtet.

Dehydratation

Es wurde über Fälle von Dehydratation (Abnahme des Körperwassers), gewöhnlich in Verbindung mit

Durchfall und/oder Erbrechen, berichtet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz (Verminderung der Nierenfunktion), Hypotension

(Absinken des Blutdrucks) oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei Patienten beobachtet, die an

Dehydratation in Verbindung mit Durchfall und/oder Erbrechen litten.

Andere gastrointestinale Beschwerden

Verstopfung in Verbindung mit

Irinotecan HCl-ratiopharm

und/oder Loperamid wurde bei weniger

als 10 % der Patienten bei der Monotherapie und bei 3,4 % der Patienten bei der

Kombinationstherapie beobachtet.

Gelegentlich wurde über Fälle von intestinaler Obstruktion (Behinderung der Darmpassage),

Darmverschluss oder Blutungen im Magen-Darm-Trakt und selten über Fälle von

Dickdarmentzündung (Kolitis einschließlich Blinddarmentzündung oder ischämischer und ulzerativer

Kolitis) berichtet. Es wurde über seltene Fälle von intestinalen Perforationen (Durchbrüche im

Darmbereich) berichtet. Andere leichte Nebenwirkungen waren Anorexie (Magersucht),

Bauchschmerzen und Mucositis (Schleimhautentzündung)

.

Mit einer Behandlung mit Irinotecan, dem

Wirkstoff von

Irinotecan HCl-ratiopharm

20 mg/ml, wurden seltene Fälle von Pankreatitis

(Entzündung der Bauchspeicheldrüse) in Verbindung gebracht.

Störungen des Blutsystems

Neutropenie (Verminderung der weißen Blutkörperchen) hat eine dosisbegrenzende toxische Wirkung.

Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mediane Zeitspanne bis zum Erreichen des

Neutrophilennadirs betrug 8 Tage bei der Mono- und der Kombinationstherapie.

Monotherapie

Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophile

<

500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 18 % Neutrophilenzahlen unter

1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Am Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und in 1,7 % der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 5,3 %

der Patienten (1,1 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in 2 Fällen nahmen

sie einen tödlichen Ausgang.

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Über Anämie (Blutarmut) wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobinwerten

< 8 g/100 ml und 0,9 % mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/100 ml).

Thrombozytopenie (Blutplättchenmangel) (

<

100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten und

1,8 % der Zyklen beobachtet. Dabei wiesen 0,9 % der Patienten in 0,2 % der Zyklen

Thrombozytenzahlen

50.000 Zellen/mm³ auf. Fast alle Patienten zeigten am Tag 22 eine Erholung.

Kombination

Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % schwer (Neutrophile

<

500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 67,3 % Neutrophilenzahlen unter

1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Innerhalb von 7 bis 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und in 0,9 % der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten auf (0,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 2,1 % der

Patienten (0,5 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in einem Fall mit

tödlichem Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwerten

< 8 g/100 ml).

Thrombozytopenie (

<

100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen

beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm

) beobachtet.

Nach Einführung des Produktes wurde über einen Fall peripherer Thrombozytopenie (Abfall der Zahl

der Blutplättchen) mit Thrombozytenantikörpern berichtet.

Infektionen und Infestationen

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei

Patienten beobachtet, die an Sepsis (Blutvergiftung) litten.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten in der

Monotherapie und bei 1,4 % der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. Als wesentliches

Symptom wurde ein früh einsetzender Durchfall in Verbindung mit anderen Symptomen wie

Bauchschmerzen, Konjunktivitis (Bindehautentzündung), Rhinitis (Schnupfen), Hypotension

(Absinken des Blutdrucks), Vasodilatation (Blutgefäßerweiterung), Schwitzen, Schüttelfrost,

Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge, Tränenfluss und erhöhter Speichelfluss

beschrieben. Diese Symptome traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion

Irinotecan HCl-ratiopharm

auf. Diese Symptome verschwinden nach Verabreichung von Atropin.

Asthenie (Ermüdung) war bei weniger als 10 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der

Patienten in der Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu

Irinotecan

HCl-ratiopharm

konnte nicht klar belegt werden. Fieber ohne Infektionen oder begleitende schwere

Neutropenie traten bei 12 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der Patienten in der

Kombinationstherapie auf.

Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden gelegentlich beobachtet.

Funktionsstörungen des Herzens

Ein Blutdruckanstieg während oder nach der Infusion wurde selten berichtet.

Funktionsstörungen der Atemwege

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich Erkrankungen der Lunge (interstitielle

Lungenerkrankungen in Form von Lungeninfiltraten) auf. Es wurde über früh einsetzende

Nebenwirkungen wie Dyspnoe (Atemnot) berichtet.

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Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie (Haarausfall) trat sehr häufig auf und war reversibel. Milde Hautreaktionen wurden

gelegentlich beobachtet.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich wurden leichte allergische Reaktionen und selten anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen) beobachtet.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder -krämpfe und

Parästhesien (Missempfindungen) berichtet.

Laboruntersuchungen

Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkalischen

Phosphatase oder des Bilirubins (Leberwerte) wurde bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der Patienten in

der Monotherapie ohne progressive Lebermetastasen beobachtet.

Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatinin-Spiegels (Nierenwert)

wurde bei 7,3 % der Patienten beobachtet.

Bei der Kombinationstherapie wurden vorübergehende Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2) entweder

der SGPT, SGOT, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 15 %, 11 %, 11 % und 10 %

der Patienten ohne progressive Lebermetastasen beobachtet. Bei 0 %, 0 %, 0 % und 1 % der Patienten

wurde vorübergehend Grad 3 beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Sehr selten wurde ein Anstieg der Amylase und/oder Lipase (Enzyme der Bauchspeicheldrüse)

beobachtet. Selten wurden Hypokaliämien (Kaliummangel) und Hyponatriämien (Natriummangel)

berichtet, meist im Zusammenhang mit Durchfall und Erbrechen.

Störungen des Nervensystems

Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über vorübergehende Sprachstörungen in

Verbindung mit der Infusion von

Irinotecan HCl-ratiopharm

berichtet.

Die meisten dieser Wirkungen sind reversibel, wenn die Behandlung beendet wird.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE IST Irinotecan HCl-ratiopharm AUFZUBEWAHREN?

Aufbewahrungsbedingungen

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

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Das Verfalldatum dieses Arzneimittels ist auf dem Behältnis angegeben. Nach diesem Datum soll

das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Das Produkt soll sofort nach Öffnung der Verpackung verwendet werden. Wenn die Zubereitung unter

aseptischen Bedingungen erfolgte, kann die verdünnte Lösung bei Temperaturen bis zu 15-25 °C für

24 Stunden und bei 2-8 °C für 48 Stunden gelagert werden (im Kühlschrank).

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die Lösung sofort benutzt werden. Wenn sie nicht

sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der gebrauchsfertigen

Lösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Benutzers und würden normalerweise nicht

mehr als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, sofern die Rekonstitution/Verdünnung usw. nicht unter

kontrollierten und geprüften aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Irinotecan HCl-ratiopharm enthält

Der Wirkstoff ist Irinotecanhydrochlorid 3 H

Jede Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 40 mg

Irinotecanhydrochlorid 3 H

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg

Irinotecanhydrochlorid 3 H

Jede Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg

Irinotecanhydrochlorid 3 H

Die sonstigen Bestandteile sind:

Milchsäure, Sorbitol (Ph.Eur.), Natriumhydroxid zur pH-Einstellung, Salzsäure 37 % zur pH-

Einstellung, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Irinotecan HCl-ratiopharm aussieht und Inhalt der Packung

Irinotecan HCl-ratiopharm

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare gelbe

Lösung.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche

Pharmazeutischer Unternehmer

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Hersteller

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Str. 3

89143 Blaubeuren

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2014.

Versionscode: Z07

Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt.

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Hinweise für die Handhabung

Wie alle antineoplastischen Wirkstoffe muss auch Irinotecan mit Vorsicht gehandhabt werden. Das

Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich.

Sollte

Irinotecan HCl-ratiopharm

oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, sofort

gründlich mit Wasser und Seife abwaschen.

Sollte

Irinotecan HCl-ratiopharm

oder die Infusionslösung mit den Schleimhäuten in Kontakt

kommen, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Zubereitung der Infusionslösung

DIE INFUSIONSLÖSUNG MUSS UNTER ASEPTISCHEN BEDINGUNGEN ZUBEREITET

WERDEN.

Wenn in der Durchstechflasche oder nach Verdünnung ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das

Arzneimittel den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.

Die benötigte Menge

Irinotecan HCl-ratiopharm

mit einer kalibrierten Spritze unter aseptischen

Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in eine(n) 250 ml

Infusionsbeutel/Infusionsflasche injizieren, die entweder 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige

Dextroselösung enthält. Anschließend durch manuelles Drehen gründlich mischen.

Hinweise für die Entsorgung

Unverbrauchte Arzneimittelreste und verwendete Materialien sind entsprechend den üblichen

Vorschriften für zytotoxische Substanzen zu entsorgen.

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Irinotecan HCl-ratiopharm 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Das Konzentrat enthält 20 mg/ml Irinotecanhydrochlorid 3 H

O (entsprechend 17,33 mg/ml

Irinotecan).

Jede Durchstechflasche enthält 40 mg oder 100 mg oder 500 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Irinotecan HCl-ratiopharm

ist eine klare gelbe Lösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Irinotecan HCl-ratiopharm

wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs

angewendet:

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten ohne

vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung

als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem 5-

Fluorouracil enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.

In Kombination mit Cetuximab wird

Irinotecan HCl-ratiopharm

bei erwachsenen Patienten mit EGFR

(epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-exprimierendem, metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs

mit KRAS-Wildtyp angewendet, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf

eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird

Irinotecan HCl-ratiopharm

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird

Irinotecan HCl-ratiopharm

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Nur für Erwachsene.

Die Irinotecan

-

Infusionslösung soll in die periphere oder zentrale Vene infundiert werden.

Empfohlene Dosierung

Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten):

Die empfohlene Dosierung für Irinotecanhydrochlorid 3 H

O beträgt 350 mg/m

Körperoberfläche

(KO),

verabreicht als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten im Abstand von jeweils drei

Wochen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 6.6).

Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure

wurden mit dem folgenden Regime ermittelt (siehe auch Abschnitt 5.1):

Irinotecan mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FS) alle zwei Wochen.

Die empfohlene Dosierung für Irinotecanhydrochlorid 3 H

O beträgt 180 mg/m

Körperoberfläche,

einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten verabreicht, gefolgt von

einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren Sie

sich bitte in der Produktinformation dieses Arzneimittels.

Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet wie in den letzten Zyklen

des vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes. Irinotecan darf frühestens eine Stunde nach Ende

der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Fachinformation von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination beachten Sie bitte Abschnitt 5.1

und informieren Sie sich in den entsprechenden Abschnitten der Fachinformation von Capecitabin.

Dosisanpassung

Irinotecan sollte nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen, Grad 0 oder 1 gemäß NCI-

CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), und nach vollständigem Abklingen einer

behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Bei Beginn eines nachfolgenden Therapiezyklus sollte die Dosis von Irinotecan und falls nötig, von 5-

Fluorouracil, gemäß dem schwersten Grad an Nebenwirkungen, die im vorausgegangenen

Therapiezyklus beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung sollte um 1 bis 2 Wochen

verschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Falls angebracht, sollte für die folgenden Nebenwirkungen eine 15 bis 20%ige Dosisreduktion von

Irinotecan und/oder 5-Fluorouracil durchgeführt werden:

Hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 4, fiebrige Neutropenie (Neutropenie

Grad 3 bis 4 und Fieber Grad 2 bis 4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4)),

Nicht hämatologische Nebenwirkungen (Grad 3 bis 4).

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab in der Kombinationstherapie mit Irinotecan

müssen entsprechend der Produktinformation dieses Arzneimittels berücksichtigt werden.

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Bevacizumab in der Kombinationstherapie mit Irinotecan + 5-

FU/FS müssen entsprechend der Fachinformation von Bevacizumab berücksichtigt werden.

Nach den Angaben in der Fachinformation von Capecitabin wird bei einer Kombination mit

Capecitabin bei Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, eine Reduktion der Anfangsdosis von

Capecitabin auf zweimal täglich 800 mg/m

empfohlen. Informieren Sie sich in der Fachinformation

von Capecitabin auch über die dort aufgeführten Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei

Kombinationsregimen.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan

sollte fortgesetzt werden, bis eine objektive Progression der

Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Monotherapie

Bei Patienten mit WHO-Performance Status

2 richtet sich die Anfangsdosis von Irinotecan nach

dem Bilirubinspiegel, sofern dieser das 3-Fache des oberen Normalwertes nicht überschreitet. Bei

diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit von größer 50 % ist die Clearance

von Irinotecan vermindert (siehe auch 5.2), wodurch das hämatotoxische Risiko erhöht ist. Deshalb ist

bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren.

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes beträgt die

empfohlene Dosis von Irinotecanhydrochlorid 3 H

O 350 mg/m

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen

Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecanhydrochlorid 3 H

O 200 mg/m

Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes sollten nicht

mit Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kombinationstherapie

Es liegen keine Daten für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Patienten mit verminderter Nierenfunktion

Irinotecan wird nicht empfohlen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion, da mit dieser

Patientengruppe keine klinischen Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Pharmakokinetik-Studien durchgeführt worden. Jedoch

sollte die Dosierung in dieser Patientengruppe wegen häufigerem Auftreten der Verminderung

biologischer Funktionen sorgfältig angepasst werden. Diese Patientengruppe bedarf einer intensiveren

Überwachung (siehe

Abschnitt 4.4

4.3

Gegenanzeigen

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4)

Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Irinotecanhydrochlorid 3 H

O oder

einem der sonstigen Bestandteile von

Irinotecan HCl-ratiopharm

Stillzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes (siehe Abschnitt 4.4)

Schwere Störung der Knochenmarkfunktion

WHO-Performance-Status > 2

Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5)

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie sich

bitte in den Fachinformationen dieser Arzneimittel.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Irinotecan sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf den

Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines

qualifizierten Onkologen erfolgen.

Aufgrund der Art und der Inzidenz des Auftretens von Nebenwirkungen sollte Irinotecan in folgenden

Fällen nur nach Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber dem möglichen Risiko der Therapie

angewandt werden:

Bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei WHO-Performance-Status = 2

In seltenen Fällen, in denen eine mangelnde Befolgung der Ratschläge bezüglich des Umgangs

mit unerwünschten Ereignissen (sofortige und andauernde antidiarrhoische Behandlung

zusammen mit Einnahme großer Flüssigkeitsmengen bei Einsetzen einer verzögerten Diarrhö)

abzusehen ist, wird eine strikte stationäre Überwachung des Patienten empfohlen.

Als Monotherapie wird Irinotecan in der Regel im Abstand von jeweils drei Wochen verordnet.

Jedoch kann bei Patienten, die engmaschigerer Kontrollen bedürfen oder die ein besonderes Risiko für

eine schwere Neutropenie aufweisen, ein wöchentliches Therapieregime in Erwägung gezogen werden

(siehe Abschnitt 5.1).

Verzögert einsetzende Diarrhö

Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert eintretenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden nach

der Verabreichung von Irinotecan und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann,

aufmerksam zu machen. Der durchschnittliche Zeitpunkt des Auftretens des ersten flüssigen

Stuhlgangs war bei der Monotherapie der 5. Tag nach einer Infusion mit Irinotecan

.

Beim Auftreten

einer Diarrhö sollten die Patienten umgehend ihren Arzt informieren und sofort mit der

entsprechenden Therapie beginnen.

Zum Patientenkreis mit erhöhtem Diarrhö-Risiko gehören solche mit vorangegangener

Strahlenbehandlung des Abdomens/Beckens, mit vorhandener Hyperleukozytose, solche mit einem

Performance-Status von

2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie

lebensbedrohlich sein, besonders bei gleichzeitig bestehender Neutropenie.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große Mengen Flüssigkeit mit

Elektrolyten zu trinken. Eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden.

Diese antidiarrhoische Therapie wird von der Einrichtung verordnet, die Irinotecan verabreicht hat.

Die Patienten sollten die verordneten Arzneimittel direkt nach der Entlassung aus dem Krankenhaus

erhalten, sodass sie mit der Behandlung der Diarrhö unmittelbar bei deren Auftreten beginnen können.

Außerdem müssen sie sofort den behandelnden Arzt bzw. die Krankenhausabteilung, die Irinotecan

verabreicht hat, über das Auftreten der Diarrhö informieren.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhoische Behandlung besteht aus hohen Dosen von Loperamid

(4 mg als Startdosis, dann 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung sollte bis 12 Stunden nach

Auftreten des letzten flüssigen Stuhls beibehalten und nicht verändert werden. Wegen des Risikos

eines paralytischen Ileus darf Loperamid keinesfalls in dieser Dosierung länger als 48 Stunden

ununterbrochen verabreicht werden. Die Therapie mit Loperamid sollte nicht weniger als 12 Stunden

betragen.

Zusätzlich zu der antidiarrhoischen Behandlung sollte eine prophylaktische Therapie mit

Breitbandantibiotika erfolgen, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl

<

500 Zellen/mm

) auftritt.

Zusätzlich zur Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Behandlung der

Diarrhö empfohlen:

falls Diarrhö in Verbindung mit Fieber auftritt

beim Auftreten einer schweren Diarrhö (erfordert intravenöse Rehydratation)

falls eine Diarrhö nach entsprechender Hochdosis-Loperamid-Therapie über 48 Stunden anhält.

Loperamid sollte nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen es in

vorangegangenen Behandlungszyklen zu einer verzögerten Diarrhö kam.

Für Patienten mit schwerer Diarrhö wird eine Dosisreduktion bei den nachfolgenden

Behandlungszyklen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2)

Blut

Es wird empfohlen, während der Irinotecan-Behandlung einmal wöchentlich das Differenzialblutbild

zu kontrollieren. Die Patienten sollten über das Risiko der Neutropenie und die Bedeutung von Fieber

aufgeklärt werden. Fieberhafte Neutropenie (Körpertemperatur

>

38 °C und Neutrophile

1.000 Zellen/mm

) ist dringend mit intravenös zu verabreichenden Breitbandantibiotika im

Krankenhaus zu behandeln.

Bei Patienten, die an schweren hämatologischen Nebenwirkungen litten, wird bei nachfolgenden

Therapiezyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko von Infektionen und Hämatotoxizität.

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö sollte das komplette Blutbild kontrolliert werden.

Verminderte Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei

Patienten mit Bilirubinspiegeln zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die

Clearance von Irinotecan vermindert (siehe auch 5.2), wodurch das hämatotoxische Risiko erhöht ist.

Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren. Irinotecan darf

nicht bei Patienten eingesetzt werden, deren Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen

Normalwertes liegen (siehe Abschnitt 4.3).

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird die prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum

empfohlen. Über Übelkeit und Erbrechen ist häufig berichtet worden. Patienten mit Erbrechen im

Zusammenhang mit verzögerter Diarrhö sollten so schnell wie möglich stationär behandelt werden.

Akutes cholinerges Syndrom

Beim Auftreten eines akuten cholinergen Syndroms (definiert als früh einsetzende Diarrhö und andere

Anzeichen und Symptomen wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Myosis und erhöhter Speichelfluss) sollte

Atropinsulfat (0,25 mg subkutan), falls klinisch nicht kontraindiziert, verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei Patienten mit akutem schweren cholinergen Syndrom

in der Anamnese wird die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat zusammen mit

nachfolgenden Dosen von Irinotecan empfohlen.

Respiratorische Funktionsstörungen

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form von

Lungeninfiltraten auf. Interstitielle Lungenerkrankungen können letal enden. Risikofaktoren, die mit

der Entstehung von interstitiellen Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht werden können,

umfassen den Einsatz von lungentoxischen Arzneimitteln, Strahlenbehandlung und kolonie-

stimulierenden Faktoren. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während der Irinotecan-

Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Extravasation

Obwohl Irinotecan kein bekannt gewebsnekrotisierendes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um

Extravasation zu vermeiden. Auch die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen für Entzündung überwacht

werden. Sollte Extravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis

empfohlen.

Ältere Patienten

Aufgrund der größeren Häufigkeit eingeschränkter biologischer Funktionen, insbesondere

eingeschränkter Leberfunktion, sollte die Dosierung bei älteren Patienten vorsichtig angepasst werden

(siehe Abschnitt 4.2).

Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss

Solange der Darmverschluss nicht beseitigt ist, dürfen Patienten nicht mit Irinotecan behandelt werden

(siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In dieser Gruppe wurden keine klinischen Studien durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Herzerkrankungen

Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie überwiegend bei Patienten

berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten

oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und

Maßnahmen sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren (z.

B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.

Effekte von Immunsupressiva/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Anwendung von Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe bei Patienten, die durch

chemotherapeutische Arzneimittel einschließlich Irinotecan immunsuppressiert sind, kann zu

schweren oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei

Patienten vermieden werden, die Irinotecan erhalten. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können

verabreicht werden; allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.

Sonstiges

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten

beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und/oder Erbrechen, oder an Sepsis

litten.

Während der Behandlung und mindestens drei Monate lang nach Therapieende sind kontrazeptive

Maßnahmen zu ergreifen.

Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan und starken Inhibitoren (z. B. Ketokonazol) oder

Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von CYP3A4

kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Irinotecan HCl-ratiopharm

enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz

sollten

Irinotecan HCl-ratiopharm

nicht anwenden.

Irinotecan HCl-ratiopharm

enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro

Durchstechflasche.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und Myotonolytika kann nicht ausgeschlossen werden. Da

Irinotecan Anticholinesterase-Wirkung aufweist, könnten Arzneimittel mit Anticholinesterase-

Wirkung die neuromuskuläre Blockade von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre

Blockierung von nicht depolarisierenden Medikamenten antagonisieren.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-induzierenden

Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) zu einer reduzierten Exposition

gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glukuronid führt und die pharmakodynamische Wirkung

verringert. Der Einfluss solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und

SN-38-Glukuronid um 50 % oder mehr. Zusätzlich zur Induktion von Cytochrom-P450-3A-Enzymen

könnten auch eine verstärkte Glukuronidierung und erhöhte biliäre Ausscheidung bei der verminderten

Exposition gegenüber Irinotecan und seinen Metaboliten eine Rolle spielen.

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol zu einer Verringerung

der AUC von APC um 87 % führt und zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 109 %, verglichen

mit einer Gabe von Irinotecan ohne gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen den

Cytochrom-P450-3A4-abhängigen Stoffwechsel von Arzneimitteln hemmen (z. B. Ketoconazol) oder

induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin). Die gleichzeitige

Anwendung von Irinotecan mit einem Inhibitor bzw. Induktor dieses Stoffwechselweges kann den

Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m

Irinotecan gleichzeitig mit

900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) angewendet wurde, sank die Plasmakonzentration des

aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 %.

Johanniskraut erniedrigt den Plasmaspiegel von SN-38 und sollte deshalb nicht zusammen mit

Irinotecan angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Gabe von 5-Fluorouracil/Folinsäure bei einer Kombinationstherapie verändert die

Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Atazanavir-Sulfat. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir-Sulfat, einem CYP3A4- und

UGT1A1-Inhibitor, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven

Metaboliten von Irinotecan, führen. Behandelnde Ärzte sollten dies bei gleichzeitiger Anwendung

dieser Arzneimittel beachten.

Häufige Interaktionen aller Zytotoxika:

Die Anwendung von Antikoagulantien ist aufgrund erhöhten Risikos thrombotischer Ereignisse bei

Tumorerkrankungen üblich. Wenn Vitamin-K-Antagonisten als Antikoagulantien angezeigt sind, wird

eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig. Dies ist begründet

durch die enge therapeutische Breite der Vitamin-K-Antagonisten, durch die hohe intra-individuelle

Variabilität der Blut-Thrombogenität und durch die Möglichkeit der Interaktion zwischen oralen

Antikoagulantien und Chemotherapeutika gegen Krebs.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Gelbfieber-Impfstoffe: Risiko generalisierter Reaktionen auf die Impfstoffe

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber): Risiko systemischer,

möglicherweise tödlicher Krankheit (z. B. Infektionen). Das Risiko ist bei Patienten erhöht,

die bereits wegen ihrer zugrunde liegenden Krankheit immunsuppressiert sind.

Anwendung von inaktivierten Impfstoffen, wenn vorhanden (Poliomyelitis)

Phenytoin: Risiko der Exacerbation von Krampfanfällen, die aus verminderter degestiver

Phenytoin-Absorption resultieren, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel, oder Risiko

einer Toxizitätserhöhung durch erhöhten hepatischen Phenytoin-Metabolismus.

Zu beachtende gleichzeitige Anwendung

Ciclosporin, Tacrolimus: Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer

Lymphproliferation

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder

umgekehrt beeinflusst wird.

In einer Studie (AVF2107g) waren die Irinotecan-Konzentrationen von Patienten, die Irinotecan/5-

FU/FS (125 mg/m

Irinotecan, 500 mg/m

5-FU und 20 mg/m

von Leucovorin, verabreicht in

wiederholten 6-Wochen-Zyklen, bestehend aus wöchentlicher Behandlung für 4 Wochen, gefolgt von

einem 2-Wochen-Rest) alleine oder in Kombination mit Bevacizumab erhielten, vergleichbar. In einer

Untergruppe der Patienten (ca. 30 pro Behandlungsarm) wurde die Konzentration von SN-38, dem

aktiven Metaboliten von Irinotecan, untersucht. Im Vergleich zu Irinotecan/5FU/FS alleine war die

Konzentration von SN-38 bei Patienten, die Irinotecan/5-FU/FS zusammen mit Bevacizumab

erhielten, im Durchschnitt um 33 % höher. Wegen der hohen interindividuellen Variabilität unter den

Patienten und der begrenzten Fallzahl ist es unklar, ob der beobachtete Anstieg der Plasmaspiegel von

SN-38 auf das Bevacizumab zurückzuführen war. Eine geringfügige Zunahme der Nebenwirkungen

Diarrhö (Grad 3/4) und Leukopenie trat im Bevacizumab-Arm auf. Bei den Patienten, die

Irinotecan/5FU/FS zusammen mit Bevacizumab erhielten, wurde häufiger über eine Dosisreduktion

des Irinotecan berichtet.

Bei den Patienten, bei denen sich unter der Kombination Bevacizumab und Irinotecan eine schwere

Diarrhö, eine Leukopenie oder Neutropenie entwickelt, muss die Irinotecan-Dosis, wie in Abschnitt

4.2 beschrieben, angepasst werden.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor. Irinotecan

erwies sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen. Basierend auf den Ergebnissen der

Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan darf daher

Irinotecan HCl-ratiopharm

während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, wenn nicht unbedingt notwendig.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu 1 Monat bzw. 3 Monate nach

der Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Fertilität

Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecan auf die Fertilität

vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecan auf die Fertilität des Nachwuchses

dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde C

-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob

Irinotecan in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Folglich besteht ein

Nebenwirkungspotenzial für gestillte Kinder. Das Stillen muss deshalb für die Dauer der Irinotecan-

Behandlung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder Sehstörungen gewarnt

werden, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von

Irinotecan HCl-ratiopharm

auftreten können, und angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug zu führen

und keine Maschinen zu bedienen.

4.8

Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es gibt keinen

Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst

wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen entsprachen den

für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneforme Hautausschläge). Über die

Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte

ausschließlich in der Fachinformation.

Über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Fachinformation von Bevacizumab.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen

schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer

Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion, kardiale

Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin informieren Sie sich bitte in

der Fachinformation von Capecitabin.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab behandelten Patienten berichtete

Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-

Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit

gesehenen, ein:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie

und kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab

informieren Sie sich bitte in der jeweiligen Fachinformation von Capecitabin und Bevacizumab.

Über Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Irinotecan

zurückzuführen sind, wurde von 765 Patienten berichtet, die bei der Monotherapie mit der

empfohlenen Dosis von 350 mg/m

KO behandelt wurden, und von 145 Patienten, die mit Irinotecan

in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen mit der empfohlenen Dosierung von

180 mg/m

KO behandelt wurden.

Gastrointestinale Beschwerden

Verzögert einsetzende Diarrhö

Diarrhö (bei Auftreten nach mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) stellt eine dosisbegrenzende

Toxizität von Irinotecan dar.

Monotherapie

Schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö

Folge leisteten, beobachtet. In 14 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf.

Im Median

erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls am Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.

Kombinationstherapie

Schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö

Folge leisteten, beobachtet. In 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf.

Gelegentlich wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet, von denen ein Fall

bakteriologisch belegt wurde

(Clostridium difficile).

Übelkeit und Erbrechen

Bei der Monotherapie waren Übelkeit und Erbrechen bei etwa 10 % der Patienten, die mit Antiemetika

behandelt wurden, schwerwiegend

.

Bei der Kombinationstherapie wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit (2,1 %) und

Erbrechen (2,8 %) bei den Patienten beobachtet.

Dehydratation

Es wurde über Fälle von Dehydratation, gewöhnlich in Verbindung mit Diarrhö und/oder Erbrechen,

berichtet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz

-

Kreislauf-Versagen wurden bei

Patienten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und/oder Erbrechen litten.

Andere gastrointestinale Beschwerden

Obstipation in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid wurde bei weniger als 10 % der

Patienten bei der Monotherapie und bei 3,4 % der Patienten bei der Kombinationstherapie beobachtet.

Gelegentlich wurde über Fälle von intestinaler Obstruktion, Darmverschluss oder gastrointestinalen

Blutungen und selten über Fälle von Kolitis, einschließlich Typhlitis oder ischämischer und ulzerativer

Kolitis berichtet. Es wurde über seltene Fälle von intestinalen Perforationen berichtet. Andere leichte

Nebenwirkungen waren Anorexie, Bauchschmerzen und Mucositis

.

Mit einer Irinotecan-Behandlung

wurden seltene Fälle von symptomatischer oder asymptomatischer Pankreatitis in Verbindung

gebracht.

Störungen des Blutsystems

Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht

kumulativ. Die mediane Zeitspanne bis zum Erreichen des Neutrophilennadirs betrug 8 Tage bei der

Mono- und der Kombinationstherapie.

Monotherapie

Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophile

<

500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 18 % Neutrophilenzahlen unter

1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Am Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und bei 1,7 % der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 5,3 %

der Patienten (1,1 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in 2 Fällen nahmen

sie einen tödlichen Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/100 ml

und 0,9 % mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/100 ml).

Thrombozytopenie (

<

100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten und 1,8 % der Zyklen

beobachtet. Dabei wiesen 0,9 % der Patienten in 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen

50.000 Zellen/mm³ auf. Fast alle Patienten zeigten am Tag 22 eine Erholung.

Kombinationstherapie

Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % schwer (Neutrophile

<

500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 67,3 % Neutrophilenzahlen unter

1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Innerhalb von 7 bis 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und bei 0,9 % der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten auf (0,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 2,1 % der

Patienten (0,5 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in einem Fall mit

tödlichem Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwerten

< 8 g/100 ml).

Thrombozytopenie (

<

100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen

beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm

) beobachtet.

Nach Einführung des Produktes wurde über einen Fall peripherer Thrombozytopenie mit

Thrombozytenantikörpern berichtet.

Infektionen und Infestationen

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz

-

Kreislauf-Versagen wurden bei

Patienten beobachtet, die an Sepsis litten.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten in der

Monotherapie und bei 1,4 % der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. Als wesentliche

Symptome wurden eine früh einsetzende Diarrhö in Verbindung mit anderen Symptomen wie

Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotension, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost,

Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge, Tränenfluss und erhöhter Speichelfluss

beschrieben. Diese Symptome traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion

von Irinotecan auf. Diese Symptome verschwinden nach Verabreichung von Atropin (siehe Abschnitt

4.4).

Asthenie war bei weniger als 10 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der Patienten in

der Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht

klar belegt werden. Fieber ohne Infektionen oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 12 % der

Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationstherapie auf.

Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden gelegentlich beobachtet.

Funktionsstörungen des Herzens

Ein Blutdruckanstieg während oder nach der Infusion wurde selten berichtet.

Respiratorische Funktionsstörungen

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form von

Lungeninfiltraten auf. Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Dyspnoe berichtet

(siehe Abschnitt 4.4).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie trat sehr häufig auf und war reversibel. Milde Hautreaktionen wurden gelegentlich

beobachtet.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich wurden leichte allergische Reaktionen und selten anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen beobachtet.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder -krämpfe und

Parästhesien berichtet.

Laboruntersuchungen

Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkalischen

Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der Patienten in der

Monotherapie ohne progressive Lebermetastasen beobachtet.

Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatininspiegels wurde bei 7,3 % der

Patienten beobachtet.

Bei der Kombinationstherapie wurden vorübergehende Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2) entweder

der SGPT, SGOT, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 15 %, 11 %, 11 % und 10 %

der Patienten ohne progressive Lebermetastasen beobachtet. Bei 0 %, 0 %, 0 % und 1 % der Patienten

wurde vorübergehend Grad 3 beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Sehr selten wurde ein Anstieg der Amylase und/oder Lipase beobachtet. Selten wurden

Hypokaliämien und Hyponatriämien berichtet, meist im Zusammenhang mit Diarrhö und Erbrechen.

Störungen des Nervensystems

Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über vorübergehende Sprachstörungen in

Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen

therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei festgestellten

signifikantesten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhö. Ein Antidot für Irinotecan

ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um eine

Dehydratation infolge einer Diarrhö zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatischer Topoisomerase-I-Hemmer.

ATC-Code: L01XX19

Präklinische Daten

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen

antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase I agiert. In den

meisten Geweben wird Irinotecan durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich

aktiver erwies als Irinotecan in gereinigter Topoisomerase I und für mehrere Tumorzelllinien von

Mäusen und Menschen auch zytotoxischer ist als Irinotecan. Die Hemmung der DNA Topoisomerase I

durch Irinotecan oder SN-38 verursacht Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der

DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich

als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.

In vitro

wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glycoprotein

nicht signifikant beeinflusst.

Irinotecan und SN 38 zeigten zytotoxische Wirkungen gegen Doxorubicin- und Vinblastin-resistente

Zelllinien. Weiterhin besitzt Irinotecan eine breite

In-vivo

-Antitumorwirkung gegen Maus-

Tumormodelle (PO3 Adenokarzinom am Ductus pancreaticus, MA16/C Mamma-Adenokarzinom,

C38 und C51 Kolon-Adenokarzinome) und gegen menschliche Xenotransplantate (Co-4-Kolon-

Adenokarzinom, Mx-1 Mamma-Adenokarzinom, ST-15 und SC-16 Gastro-Adenokarzinome).

Irinotecan ist auch aktiv gegen Tumoren, die das P-Glycoprotein

aufweisen (Vincristin- und

Doxorubicin-resistente P388-Leukämien). Neben der Antitumoraktivität ist der bedeutendste

pharmakologische Effekt von Irinotecan die Hemmung der Acetylcholinesterase.

Klinische Daten

Kombinationsbehandlung als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm-

oder Mastdarmkrebs

Bei der Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil

Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem

kolorektalen Krebs durchgeführt. Die Patienten wurden entweder mit dem 2-wöchentlichen oder dem

wöchentlichen Dosierungsregime behandelt (siehe Abschnitt 4.2). Am Tag 1 des 2-wöchentlichen

Regimes wird Irinotecan mit 180 mg/m² KO verabreicht. Dieser Gabe folgt eine Infusion mit

Folinsäure (200 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und mit 5-Fluorouracil

(400 mg/m² KO als intravenöser Bolus, gefolgt von 600 mg/m² KO als intravenöse Infusion über

22 Stunden). Am zweiten Tag wird die Gabe von Folinsäure und 5-Fluorouracil in derselben

Dosierung wiederholt. Bei dem wöchentlichen Regime werden 80 mg/m

KO Irinotecan verabreicht,

es folgt eine Infusion mit Folinsäure (500 mg/m

KO als intravenöse Infusion über zwei Stunden) und

danach 5-Fluorouracil (2.300 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 24 Stunden) über 6 Wochen.

Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 198 behandelten Patienten der Kombinationsstudie mit den

oben beschriebenen zwei Dosierungsregimen ermittelt:

Kombinationsregime

(n = 198)

Wöchentlich

(n = 50)

Alle zwei Wochen

(n = 148)

Irinotecan

+ 5FU/FS

5FU/FS

Irinotecan +

5FU/FS

5FU/FS

Irinotecan

5FU/FS

5FU/FS

Responsrate (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p-Werte

p < 0,001

p = 0,045

p = 0,005

Mittlere Zeit bis

zum Fortschreiten

der Erkrankung

(Monate)

p-Werte

p < 0,001

p = 0,001

Mittlere Res-

ponsdauer

(Monate)

p-Werte

p = 0,043

Mittlere Respons-

und Stabilisations-

dauer

(Monate)

p-Werte

p < 0,001

p = 0,003

Mittlere Zeit bis

zum Versagen der

Behandlung

(Monate)

p-Werte

p = 0,0014

p < 0,001

Mittlere Gesamt-

überlebenszeit

(Monate)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p-Werte

p = 0,028

p = 0,041

5FU : 5-Fluorouracil; FS : Folinsäure; NS : Nicht signifikant; * : Gemäß Analyse der per-Protokoll-Population

Im wöchentlichen Dosierungsregime trat schwere Diarrhö bei 44,4 % der Patienten in der Irinotecan-

Kombinationsgruppe und bei 25,6 % in der 5-Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe auf.

Schwere Neutropenie (Neutrophile

<

500 Zellen/mm³) trat bei 5,8 % der Patienten in der Irinotecan-

Kombinationsgruppe und bei 2,4 % der Patienten in der 5-Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe

auf.

Zusätzlich war die mittlere Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance Status in

der Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger als in der 5-Fluorouracil/Folinsäure-

Behandlungsgruppe (p = 0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens

ermittelt. Eine definitive Verschlechterung trat in den Irinotecan-Behandlungsgruppen durchweg

später ein. Die Entwicklung des Global health status/QoL scale (QL) (= Allgemeiner

Gesundheitsstatus) verlief in der Irinotecan-Kombinationsgruppe leicht besser. Obwohl nicht

signifikant, zeigt dies eine Wirksamkeit der Irinotecan-Kombinationstherapie ohne Auswirkung auf

Lebensqualität.

Bei Kombinationstherapie mit Bevacizumab

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde

Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan + 5FU/FS als Erstlinientherapie bei metastasiertem

Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab

zur Kombination Irinotecan + 5FU/FS bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der

Gesamtüberlebenszeit. Der anhand der Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte in

allen vorab festgelegten Patienten-Subgruppen beobachtet werden. Diese wurden u. a. nach Alter,

Geschlecht, dem Performance-Status, der Lokalisation des Primärtumors, der Anzahl betroffener

Organe und der Dauer der metastasierten Erkrankung gebildet. Weitere Angaben entnehmen Sie bitte

der Fachinformation von Bevacizumab. Die Wirksamkeitsdaten der Studie AVF2107g sind in der

folgenden Tabelle zusammengefasst.

AVF2107g

Arm 1

Irinotecan + 5FU/FS

und Plazebo

Arm 2

Irinotecan + 5FU/FS

und Avastin

Patientenzahl

Gesamtüberlebenszeit

Median (Monate)

15,6

20,3

95 % KI

14,29 bis 16,99

18,46 bis 24,18

Hazard-Ratio

0,660

P-Wert

0,00004

Progressionsfreie Überlebenszeit

Median (Monate)

10,6

Hazard-Ratio

0,54

P-Wert

< 0,0001

Gesamtansprechrate

Rate (%)

34,8

44,8

95 % KI

30,2 bis 39,6

39,9 bis 49,8

P-Wert

0,0036

Responsdauer

Median (Monate)

10,4

Perzentile 25 bis 75 (Monate)

4,7 bis 11,8

6,7 bis 15,0

5 mg/kg alle 2 Wochen

Im Vergleich zum Kontroll-Arm

Bei Kombinationstherapie mit Cetuximab

EMR 62202-013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasiertem

Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung wurde die Kombination von

Cetuximab mit Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5FU/FS) (599 Patienten) mit

der entsprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den KRAS-

Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren 64

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle

zusammengefasst.

Gesamtpopulation

KRAS-Wildtyp-Population

Cetuximab

plus FOLFIRI

(n = 599)

FOLFIRI

(n = 599)

Cetuximab

plus FOLFIRI

(n = 172)

FOLFIRI

(n = 176)

ORR

% (95 % KI)

46,9

(42,9; 51,0)

38,7

(34,8; 42,8)

59,3

(51,6; 66,7)

43,2

(35,8; 50,9)

p-Wert

0,0038

0,0025

PFS

Hazard Ratio (95% KI)

0,85 (0,726; 0;998)

0,68 (0,501; 0,934)

p-Wert

0,0479

0,0167

KI = Konfidenzinterval; FOLFIRI = Irinotecan plus intravenöses 5-FU/FA; ORR = objective response rate (Patienten mit

komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS = Progressionsfreies Überleben

Bei Kombinationstherapie mit Capecitabin

Die Daten einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) stützen die Anwendung von

Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1.000 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in

Kombination mit Irinotecan in der First-line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. 820

Patienten wurden randomisiert entweder einer sequentiellen Therapie (n = 410) oder einer

Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequentielle Therapie bestand aus einer First-line-

Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage), einer Second-line-

Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m² an Tag 1) und einer Third-line-Behandlung mit Capecitabin

(1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1).

Die Kombinationstherapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m²

zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg/m² an Tag 1) (XELIRI) und

einer Second-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in

Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen

von 3 Wochen verabreicht. In der First-line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie

Überleben in der Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95 % KI: 5,1 bis 6,2 Monate) bei Capecitabin-

Monotherapie und 7,8 Monate (95 % KI: 7,0 bis 8,3 Monate) bei XELIRI (p = 0,0002).

Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-

Studie (AIO KRK 0604)) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 800

mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-

line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. 115 Patienten wurden randomisiert einer

Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan (XELIRI) und Bevacizumab zugeteilt:

Capecitabin (800 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Irinotecan

(200 mg/m² als Infusion über 30 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als

Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen). Insgesamt 118 Patienten wurden

randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab

zugeteilt: Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen

Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m² als Infusion über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen) und

Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen). Das

progressionsfreie Überleben betrug nach 6 Monaten in der Intent-to-treat-Population 80 % für XELIRI

plus Bevacizumab gegenüber 74 % bei XELOX plus Bevacizumab. Die Gesamtansprechrate

(vollständiges Ansprechen plus teilweises Ansprechen) betrug 45 % für XELOX plus Bevacizumab

gegenüber 47 % bei XELIRI plus Bevacizumab.

Bei der Monotherapie als Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder

Mastdarmkrebs

Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit mehr als 980 Patienten mit metastasiertem

kolorektalem Krebs durchgeführt, die in dreiwöchentlichem Abstand behandelt wurden und auf eine

vorangegangene 5-FU-Therapie nicht angesprochen haben. Die Wirksamkeit von Irinotecan

wurde bei

765 Patienten mit dokumentierter, bei Studieneintritt unter 5-FU fortschreitender Erkrankung ermittelt.

Phase III

Irinotecan versus supportive care

Irinotecan versus 5-FU

Irinotecan

n = 183

Supportive

care

n = 90

p-Werte

Irinotecan

n = 127

5-FU

n = 129

p-Werte

Progressionsfreie

Überlebensrate

nach 6 Monaten (%)

33,5*

26,7

0,03

Überlebensrate

nach 12 Monaten

36,2*

13,8

0,0001

44,8*

32,4

0,0351

Mediane

Überlebenszeit

(Monate)

9,2*

0,0001

10,8*

0,0351

NE : nicht ermittelt; * : Statistisch signifikante Differenz

Bei Phase-II-Studien, die mit 455 Patienten durchgeführt wurden, die alle 3 Wochen behandelt

wurden, war die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane

Überlebenszeit betrug 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug

18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit einem

wöchentlichen Dosierungsregime mit einer Dosierung von 125 mg/m² KO als intravenöse Infusion

über 90 Minuten behandelt wurden. Die Behandlung erfolgte über vier aufeinander folgende Wochen,

gefolgt von einer 2-wöchigen Behandlungspause. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur

Progression der Erkrankung 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Beim Vergleich

des wöchentlichen Dosierungsregimes, bei dem 193 Patienten mit einer Eingangsdosierung von

125 mg/m² KO behandelt wurden und dem 3-wöchentlichen Dosierungsregime, wurde ein

vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet. Die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten

flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.

Bei der Kombinationstherapie mit Cetuximab nach dem Versagen einer Irinotecan-haltigen

Zytostatikabehandlung

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien

untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem,

metastasierten Dickdarm-

/Mastdarmkrebs und einem Karnofsky-Index von mindestens 60 (bei der Mehrzahl der Patienten lag

ein Karnofsky-Index von ≥ 80 vor), die auf eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie

nicht mehr angesprochen hatten, die Kombinationstherapie.

EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und

Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbehandlung bei 138

Patienten untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Studie

PFS (Monate)

OS (Monate)

N (%)

95 % KI

N (%)

95 % KI

Median

95 % KI

Median

95 % KI

Cetuximab und Irinotecan

EMR 62

202-007

(22,9)

17,5 bis

29,1

(55,5)

48,6 bis

62,2

2,8 bis

7,6 bis

IMCL

CP02-

9923

(15,2)

9,7 bis

22,3

(60,9)

52,2 bis

69,1

2,6 bis

7,2 bis

10,3

Cetuximab

EMR 62

202-007

(10,8)

5,7 bis

18,1

(32,4)

23,9 bis

42,0

1,4 bis

5,6 bis

KI = Konfidenzintervall; DCR = Disease control rate (Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen oder

stabilem Krankeitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR = Objective response rate (Patienten mit komplettem

Ansprechen oder partiellem Ansprechen); OS = Overall survival time (Gesamtüberlebenszeit); PFS = Progression-free

survival (Progressionsfreies Überleben)

In der Wirksamkeit war die Kombinationstherapie mit Cetuximab und Irinotecan der Monotherapie

mit Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheits-Kontrollrate (DCR)

und dem progressionsfreien Überleben (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine

Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard-Ratio 0,91; p = 0,48).

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Daten

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich beobachteten Toxizitätserscheinungen (z. B.

Leukopenie und Diarrhö) steht im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Muttersubstanz und

Metabolit SN-38. Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der Intensität der Hämatotoxizität

(Abnahme der Leukozyten und Neutrophilen zum Zeitpunkt des Nadir) oder des Schweregrades der

Diarrhö und zwischen den AUC-Spiegeln von Irinotecan als auch von dessen aktiven Metaboliten

SN-38 bei der Monotherapie beobachtet.

Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität

Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung

on SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucoronid (SN-38G)

beteiligt. Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen

Kapazität der einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-Gens schließt einen

Polymorphismus in der Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Variation, ein. Diese Variation und

andere angeborene Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-Najjar- und Gilbert's-

Syndrom) sind mit verringerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert. Daten aus einer Metaanalyse

deuten an, dass Einzelpersonen mit Crigler-Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2) oder solche, die homozygot

für UGT1A1*28-Allele sind (Gilbert´s-Syndrom), ein erhöhtes Risiko hämatologischer Toxizität

haben (Grad 3 und 4), wenn zuvor Irinotecan in mäßigen oder hohen Dosen verabreicht wurde (> 150

mg/m²). Eine Verbindung zwischen dem UGT1A1-Genotyp und dem Auftreten von durch Irinotecan

induzierter Diarrhö wurde nicht nachgewiesen.

Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, sollten die normale angezeigte

Startdosis Irinotecan verabreicht werden. Jedoch sollten auch diese Patienten hinsichtlich

hämatologischer Toxizitäten überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bei vorherigen

Behandlungen hämatologische Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecan in

Betracht gezogen werden. Die genaue Verringerung der Startdosis bei dieser Patientenpopulation ist

nicht bekannt und jede nachfolgende Dosismodifizierung sollte auf der Toleranz des Patienten

gegenüber der Behandlung beruhen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Zu diesem Zeitpunkt liegen nicht ausreichende Daten vor, um auf den klinischen Nutzen des

UGT1A1-Genotyps zu schlussfolgern.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, in der alle 3 Wochen 100 bis 750 mg/m² als 30minütige

intravenöse Infusion verabreicht wurden, zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges

Eliminationsprofil. Der Mittelwert der Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m² und das

Verteilungsvolumen im Steady state (Vss) 157 l/m². Die mittlere Plasmahalbwertszeit der ersten Phase

des dreiphasigen Modells betrug 12 Minuten, der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die terminale Phase

zeigte eine Halbwertzeit von 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein zweiphasiges Eliminationsprofil mit einer

mittleren terminalen Halbwertzeit von 13,8 Stunden. Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis

von 350 mg/m² betrugen die mittleren Plasmakonzentrationen von Irinotecan und SN-38 7,7 µg/ml

bzw. 56 ng/ml und die mittleren AUC-Werte 34 µgh/ml bzw. 451 ngh/ml. Eine große interindividuelle

Variabilität pharmakokinetischer Parameter wurde allgemein bei SN-38 beobachtet.

An 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, die in einer Phase-II-Studie mit

unterschiedlichen Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden, wurden

pharmakokinetische Daten von Irinotecan erhoben. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels

eines 3-Kompartiment-Modells berechnet wurden, glichen jenen aus Phase-I-Studien. Alle Studien

zeigten, dass die Exposition gegenüber Irinotecan (CPT-11) und SN-38 proportional mit der

verabreichten Dosis ansteigt. Ihr kinetisches Verhalten ist unabhängig von der Anzahl der

vorangegangenen Zyklen und dem Anwendungsschema.

In vitro

betrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN-38 etwa 65 % bzw. 95 %.

Untersuchungen mit

C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus zeigten,

dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Dosis unverändert ausgeschieden werden, wobei

33 % in den Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und 22 % im Urin gefunden werden. Auf

zwei Abbauwegen werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:

Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38,

SN-38 wird hauptsächlich durch Glukuronidierung und weiter durch biliäre und renale

Elimination ausgeschieden (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis).

Das SN-38-Glucuronid wird wahrscheinlich im Darm anschließend hydrolysiert.

Oxidativer Abbau durch Cytochrom P450 3A unter Öffnung des äußeren Piperidin-Rings,

wodurch APC (ein Glutaminsäurederivat) und NPC (ein primäres Aminderivat) entstehen

(siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von APC,

SN-38-Glukuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist

die Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-Dosis von

200 mg/m

zu einer vergleichbaren Exposition, wie eine Dosis von 350 mg/m

bei Krebspatienten mit

normalen Leberparametern.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde

in vitro

im Chromosomen-Aberrationstest an CHO-

Zellen und

in vivo

im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein

mutagenes Potenzial.

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² KO (das

ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind

91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt

worden.

Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt.

Die wesentlichen toxischen Wirkungen wurden im hämatopoetischen und lymphatischen System

gefunden. Bei Hunden wurde über verzögerte Diarrhö in Verbindung mit Atrophie und fokaler

Nekrose der Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde ebenfalls bei Hunden beobachtet.

Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel.

Reproduktion

Irinotecan war teratogen in Ratten und Kaninchen bei Dosen unterhalb der therapeutischen humanen

Dosis. Bei Ratten zeigte sich, wenn die Elterntiere behandelt waren, bei den Jungtieren mit äußeren

Fehlbildungen eine erniedrigte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht

beobachtet. Bei schwangeren Ratten zeigte sich erniedrigtes Plazentagewicht und beim Nachwuchs

erniedrigtes fötales Überleben und erhöhtes abnormales Verhalten.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstige Bestandteile

Milchsäure

Sorbitol (Ph. Eur.)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure 37 % (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht bekannt.

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden außer mit denen, die im

Abschnitt 6.6 genannt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Vor Öffnung der Durchstechflasche

2 Jahre

Nach dem Öffnen

Der Inhalt der Durchstechflasche sollte unmittelbar nach dem ersten Öffnen der Durchstechflasche

verwendet werden.

Nach dem Verdünnen

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität des Arzneimittels nach seiner Verdünnung in

den empfohlenen Infusionslösungen (siehe Abschnitt 6.6) wurde für 24 Stunden bei 15-25 °C und für

48 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach seiner

Verdünnung verwendet werden. Wird es nicht unmittelbar verwendet, ist der Anwender

verantwortlich für die Aufbewahrungszeit und -dauer. Diese sollte normalerweise nicht mehr als 24

Stunden bei 2-8 °C betragen, es sei denn, die Infusionslösung wurde unter kontrollierten aseptischen

Bedingungen zubereitet.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu Aufbewahrungsbedingungen der zubereiteten Infusionslösung siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus braunem Typ I Glas zu 2 ml mit Chlorbutylgummistopfen und orangefarbener

Aluminiumkappe.

Durchstechflaschen aus braunem Typ I Glas zu 5 ml mit Chlorbutylgummistopfen und orangefarbener

Aluminiumkappe.

Durchstechflaschen aus braunem Typ I Glas zu 25 ml mit Chlorbutylgummistopfen und

orangefarbener Aluminiumkappe.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Wie alle antineoplastischen Wirkstoffe muss auch Irinotecan mit Vorsicht gehandhabt werden. Das

Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich.

Sollte

Irinotecan HCl-ratiopharm

oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, sofort

gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Sollte Irinotecan mit den Schleimhäuten in Kontakt

kommen, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Zubereitung der Infusionslösung

Wie bei allen Medikamenten zu Injektionszwecken muss die Infusionslösung unter aseptischen

Bedingungen zubereitet werden.

Wenn in der Durchstechflasche oder nach Rekonstitution ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das

Arzneimittel den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.

Die benötigte Menge

Irinotecan HCl-ratiopharm

mit einer kalibrierten Spritze unter aseptischen

Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in eine(n) 250 ml

Infusionsbeutel/Infusionsflasche injizieren, die entweder 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige

Dextroselösung enthält. Anschließend durch manuelles Drehen gründlich mischen.

Entsorgung

Alle Materialen, die zur Verdünnung und Verabreichung verwendet wurden, sollten den üblichen

Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.

ZULASSUNGSNUMMER

69114.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12.05.2009

Datum der Verlängerung der Zulassung: 02.12.2013

10.

STAND DER INFORMATION

Mai 2014

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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