Irinotecan cell pharm 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O
Verfügbar ab:
STADAPHARM, Gesellschaft mit beschränkter Haftung
INN (Internationale Bezeichnung):
Irinotecan hydrochloride 3H 2 O
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O 20.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
66523.00.00

GEBRAUCHSINFORMATION: Information für Anwender

Irinotecan cell pharm

®

20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Zur Anwendung bei Erwachsenen

Wirkstoff: Irinotecanhydrochlorid 3H

Lesen Sie die gesamte Gebrauchsinformation sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Gebrauchsinformation auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker

oder das medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder

das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Gebrauchsinformation angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Gebrauchsinformation steht

Was ist Irinotecan cell pharm

und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan cell pharm

beachten?

Wie ist Irinotecan cell pharm

anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Irinotecan cell pharm

aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Irinotecan cell pharm

®

und wofür wird es angewendet?

Irinotecan cell pharm

gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Zytostatika

(Arzneimittel gegen Krebs) bezeichnet werden.

Irinotecan cell pharm

®

wird angewendet

zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs,

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten

ohne vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der

Erkrankung,

als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit

einem 5-Fluorouracil enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.

In Kombination mit Cetuximab wird Irinotecan bei erwachsenen Patienten mit

EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-exprimierendem, metastasierten

Dickdarm-/Mastdarmkrebs mit KRAS-Wildtyp angewendet, deren metastasierte

Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf eine vorangegangene Irinotecan-

haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen.

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird Irinotecan als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder

Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinotecan als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs

angewendet.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan cell pharm

®

beachten?

Gegenanzeigen sind Krankheiten oder Umstände, bei denen bestimmte

Arzneimittel nicht oder nur nach sorgfältiger Prüfung durch den Arzt angewendet

werden dürfen, da hier im Allgemeinen der zu erwartende Nutzen in keinem

günstigen Verhältnis zu einem möglichen Schaden steht. Damit der Arzt sorgfältig

prüfen kann, ob Gegenanzeigen bestehen, muss er über Vorerkrankungen,

Begleiterkrankungen, eine gleichzeitige andere Behandlung sowie über Ihre

besonderen Lebensumstände und Gewohnheiten unterrichtet werden.

Gegenanzeigen können auch erst nach Beginn der Behandlung mit diesem

Arzneimittel auftreten oder bekannt werden. Auch in solchen Fällen sollten Sie

Ihren Arzt informieren.

Ihnen wird Irinotecan cell pharm

®

NICHT gegeben

wenn Sie allergisch gegen Irinotecanhydrochlorid 3H

O oder einen der in

Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie eine chronisch entzündliche Darmerkrankung haben oder früher einmal

einen Darmverschluss hatten.

wenn Sie stillen.

wenn Sie erhöhte Bilirubinwerte (ein Leberwert) im Blut haben (mehr als das 3-

fache des oberen Normalwerts).

wenn die Zahl Ihrer Blutzellen nicht ausgeglichen ist (schwere Störung der

Knochenmarkfunktion).

wenn Sie in einem schlechten Allgemeinzustand sind (beurteilt anhand einer

internationalen Richtgröße).

wenn Sie das Naturheilmittel Johanniskraut anwenden (Hypericum perforatum).

Für zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab oder Bevacizumab, die in

Kombination mit Irinotecan cell pharm

angewendet werden können, lesen Sie bitte

auch die Produktinformationen zu diesen Arzneimitteln.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Während der ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Irinotecan

Eine Reihe von Symptomen kann während oder unmittelbar nach einer Infusion

auftreten. Dazu gehören Schwitzen, Bauchkrämpfe, tränende Augen, Sehstörungen,

übermäßiger Speichelfluss und frühzeitiger Durchfall. Diese Nebenwirkungen werden

als „akutes cholinerges Syndrom" bezeichnet. Durch eine geeignete Behandlung

können solche Symptome rasch unter Kontrolle gebracht werden.

Bitte informieren Sie Ihren behandelnden Arzt unverzüglich beim Auftreten

dieser Symptome.

Vom zweiten Tag nach der Irinotecan-Verabreichung bis zum nächsten

Behandlungszyklus

Durchfall, der in einem Zeitraum 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan

oder später auftritt, und Neutropenie (eine Verringerung bestimmter weißer

Blutkörperchen) können ernste Folgen haben und müssen daher unverzüglich

behandelt und überwacht werden.

Durchfall

Wenn Durchfall 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan oder später

auftritt, muss beim ersten flüssigen Stuhl sofort wie folgt vorgegangen werden:

Nehmen Sie sofort das von Ihrem Arzt, der Sie mit Irinotecan behandelt hat,

verordnete Mittel gegen Durchfall (Antidiarrhoikum) ein. Unter keinen

Umständen darf von den Anweisungen abgewichen werden. Um die gewünschte

Wirkung zu erzielen, muss die Behandlung sofort unter Einhaltung der ärztlich

verordneten Dosierung begonnen werden. Die Einnahme des Mittels gegen den

Durchfall sollte für mindestens 12 Stunden durchgeführt werden, keinesfalls jedoch

länger als 48 Stunden.

Trinken Sie große Mengen Wasser sowie salzhaltige Getränke wie Sodawasser,

kohlensäurehaltige Getränke oder Brühe.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, der Irinotecan verabreicht hat, oder, in

dessen Abwesenheit, die Abteilung, in der die Infusion erfolgte.

Nehmen Sie das Mittel gegen den Durchfall nicht vorbeugend ein, auch wenn es bei

Ihnen bei einer früheren Behandlung mit Irinotecan zu einem verzögerten Durchfall

kam.

Sollte trotz der in den Punkten 1 bis 3 (siehe oben) beschriebenen Maßnahmen der

Durchfall innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der antidiarrhoischen Behandlung

nicht beseitigt sein, ist sofort der behandelnde Arzt zu informieren.

Wird der Durchfall von Übelkeit, Erbrechen und/oder Fieber begleitet, ist sofort der

behandelnde Arzt zu informieren.

Neutropenie (Verringerung der Zahl bestimmter weißer Blutkörperchen)

Neutropenie ist eine Erkrankung der weißen Blutkörperchen, die bei der Bekämpfung

von Infektionen eine wichtige Rolle spielen. Neutropenie tritt häufig nach der

Verabreichung von Irinotecan auf. Deshalb sollte während der Behandlung eine

regelmäßige Blutkontrolle (wöchentlich) erfolgen. Diese Blutkontrolle kann auch von

Ihrem Hausarzt durchgeführt werden. Die Ergebnisse dieser Blutuntersuchungen

müssen dem Arzt, der die Behandlung durchgeführt hat, übermittelt werden.

Jeder Hinweis auf Fieber

(Körpertemperatur über 38 °C)

kann das Anzeichen einer Infektion sein, besonders wenn gleichzeitig Durchfall

auftritt, und bedarf der sofortigen entsprechenden Behandlung.

Deshalb ist beim Auftreten von Fieber (Körpertemperatur über 38°C) sofort der Arzt

zu informieren, der Irinotecan verordnet hat, oder wenn Sie ihn nicht erreichen

können, die Krankenhausabteilung, in der die Infusion von Irinotecan erfolgte, sodass

Sie über die richtige Verhaltensweise und gegebenenfalls die richtige Behandlung

unterrichtet werden können.

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird als vorbeugende Maßnahme die Einnahme

eines Mittels gegen Brechreiz empfohlen (Antiemetikum). Treten dennoch Übelkeit

und Erbrechen auf, ist sofort der behandelnde Arzt zu informieren.

Atemwegserkrankungen

Bei Behandlung mit Irinotecan treten gelegentlich Lungenerkrankungen (interstitielle

Lungenerkrankung in Form von Lungeninfiltraten) auf, die tödlich enden können.

Wenn Sie bereits mit Wachstumsfaktoren oder anderen Arzneimitteln behandelt

werden, die die Lunge schädigen können bzw. bei Ihnen eine Strahlenbehandlung

durchgeführt wird, wird Ihre Lungenfunktion vor und während der Behandlung mit

Irinotecan sorgfältig überwacht werden.

Treten nach der Entlassung aus dem Krankenhaus eines oder mehrere der oben

beschriebenen Symptome auf, ist unverzüglich der Arzt zu informieren, der Ihnen

Irinotecan verordnet hat, oder wenn Sie ihn nicht erreichen können, die

Krankenhausabteilung, in der Ihnen die Infusion verabreicht wurde, sodass Sie über

die richtige Verhaltensweise und gegebenenfalls die richtige Behandlung unterrichtet

werden können.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Vor Beginn der Behandlung mit Irinotecan cell pharm

und vor jedem nachfolgenden

Behandlungszyklus wird Ihr Arzt Ihre Leberfunktion kontrollieren (durch

Blutuntersuchungen).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da dieses Arzneimittel nicht an Patienten mit Nierenproblemen getestet wurde,

wenden Sie sich an Ihren Arzt, falls Sie Nierenprobleme haben.

Anwendung von Irinotecan cell pharm

®

zusammen mit anderen

Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel anzuwenden.

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und krampflösenden Mitteln

(Myotonolytika) kann nicht ausgeschlossen werden. Daher könnte Irinotecan die

Wirkung von Suxamethonium verlängern und die Wirkung von nicht-

depolarisierenden Arzneimitteln aufheben.

Mittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten nicht zur gleichen Zeit

wie Irinotecan und auch nicht zwischen den Infusionen angewendet werden, da

sie die

Wirkung von Irinotecan beeinträchtigen können. Sollten Sie bereits ein Johanniskraut

enthaltendes Mittel einnehmen, setzen Sie dieses nach Rücksprache mit Ihrem Arzt

Informieren Sie Ihren behandelnden Arzt oder Ihren Apotheker über jede

andere derzeit bestehende Behandlung, um Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln zu vermeiden.

Anwendung von Irinotecan cell pharm® zusammen mit

Nahrungsmitteln und Getränken

Wechselwirkungen von Irinotecan mit Genuss- oder Lebensmitteln sind nicht

bekannt.

Schwangerschaft und Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein

oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses

Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind, darf Ihnen Irinotecan cell pharm

nur verabreicht werden,

wenn dies unbedingt nötig ist. Die Risiken für den Fetus gegenüber den Vorteilen der

Behandlung wird Ihr Arzt für Sie abschätzen.

Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie oder Ihr Partner mit Irinotecan cell pharm

behandelt werden, müssen Sie

während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Abschluss der

Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

StillzeitWährend der Behandlung mit Irinotecan cell pharm

dürfen Sie nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wegen des möglichen Auftretens von Schwindel, Sehstörungen oder allgemeiner

Unsicherheit innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit Irinotecan wird

empfohlen, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Irinotecan cell pharm

®

enthält Sorbitol

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Bitte wenden Sie Irinotecan cell pharm

erst

nach Rücksprache mit Ihrem Arzt an, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer

Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3. Wie ist Irinotecan cell pharm

®

anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder

Apotheker an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht

sicher sind.

Monotherapie (bei im Stadium der fortgeschrittenen Erkrankung vorbehandelten

Patienten):

Die empfohlene Anfangsdosis von Irinotecan beträgt 350 mg/m² Körperoberfläche

(KO). Irinotecan cell pharm® sollte als je eine Infusion im Abstand von drei

Wochen angewendet werden. Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann

dieser Abstand in ein wöchentliches Therapieschema umgewandelt werden.

Kombinationstherapie (bei im Stadium der fortgeschrittenen Erkrankung nicht

vorbehandelten Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil

und Folinsäure wurde mit dem folgenden Therapieschema ermittelt:

Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen.

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 180 mg/m

Körperoberfläche

einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion, gefolgt von einer Infusion mit

Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit

Cetuximab informieren Sie sich bitte in der Produktinformation dieses

Arzneimittels.

Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet wie in

den letzten Zyklen des vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes. Irinotecan

darf frühestens eine Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht

werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich

bitte in der Produktinformation von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination informieren

Sie sich bitte in der Produktinformation von Capecitabin.

In Abhängigkeit von Ihrem Allgemeinzustand und den beobachteten

Nebenwirkungen können diese Dosierungen vom behandelnden Arzt geändert sowie

der Abstand zwischen den Infusionen verlängert werden.

Art der Anwendung

Die benötigte Menge Irinotecan cell pharm®-Lösung mit einer kalibrierten Spritze

unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in

eine(n) 250-ml-Infusionsbeutel/-Infusionsflasche injizieren, der/die entweder 0,9%ige

Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung enthält. Anschließend durch

manuelles Drehen gründlich mischen.

Die Infusionslösung ist in eine periphere oder zentrale Vene zu infundieren.

Irinotecan cell pharm® sollte nicht als intravenöser Bolus oder als intravenöse

Infusion, die weniger als 30 Minuten oder länger als 90 Minuten dauert, verabreicht

werden.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet Ihr behandelnder Arzt.

Wenn Sie eine größere Menge von Irinotecan cell pharm

®

bekommen

haben, als Sie sollten

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen

der empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein

können. Ein spezielles Gegenmittel ist nicht bekannt. Bei Auftreten eines schweren

Durchfalls ist umgehend eine ärztliche Behandlung einzuleiten, um eine

Austrocknung des Körpers zu vermeiden und um auftretende Infektionen zu

behandeln.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie

sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die

aber nicht bei jedem auftreten müssen. Ihr Arzt wird diese Nebenwirkungen mit

Ihnen besprechen und Ihnen die Risiken und Vorteile Ihrer Behandlung erklären.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben

zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar

Arzneimittel können neben den erwünschten Hauptwirkungen auch unerwünschte

Wirkungen, so genannte Nebenwirkungen, haben. Nebenwirkungen, die im zeitlichen

Zusammenhang mit der Anwendung von Irinotecan beobachtet wurden, aber nicht

bei jedem Patienten auftreten müssen, werden im Folgenden genannt.

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch

Cetuximab, oder umgekehrt, beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab

zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten

Effekten (z. B. 88% akneartige Hautausschläge). Über die Nebenwirkungen der

Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte ausschließlich in

der Produktinformation.

Über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte

in der Produktinformation von Bevacizumab.

Unter anderem wurden folgende Nebenwirkungen bei Patienten, die mit einer

Irinotecan/Capecitabin-Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder

häufiger als bei Patienten unter einer Capecitabin-Monotherapie beobachtet:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion, kardiale

Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin finden Sie in der

Produktinformation von Capecitabin.

Unter anderem wurden folgende Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 bei

Patienten, die mit einer Irinotecan/Bevacizumab/Capecitabin-Kombinationstherapie

behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten unter einer Capecitabin-

Monotherapie beobachtet:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie,

Thrombose/Embolie, Hypertonie und kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab

finden Sie in der jeweiligen Produktinformation von Capecitabin oder Bevacizumab.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Verzögert einsetzender Durchfall

Durchfall (bei Auftreten nach mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) stellt eine

dosisbegrenzende Toxizität von Irinotecan dar.

Monotherapie

Schwerer Durchfall wurde bei 20% der Patienten, die den Empfehlungen für den

Umgang mit Durchfall Folge leisteten, beobachtet. In 14% der auswertbaren Zyklen

trat schwerer Durchfall auf. Im Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen

Stuhls am Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.

Kombinationstherapie

Schwerer Durchfall wurde bei 13,1% der Patienten, die den Empfehlungen für den

Umgang mit Durchfall Folge leisteten, beobachtet. In 3,9% der auswertbaren Zyklen

trat schwerer Durchfall auf.

Gelegentlich wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis

(Dickdarmentzündung) berichtet, von denen ein Fall bakteriologisch belegt wurde

(Clostridium difficile).

Übelkeit und Erbrechen

Bei der Monotherapie waren Übelkeit und Erbrechen bei etwa 10% der Patienten, die

mit Antiemetika (Arzneimittel gegen Erbrechen) behandelt wurden, schwerwiegend.

Bei der Kombinationstherapie wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit

(2,1%) und Erbrechen (2,8%) bei den Patienten beobachtet.

Dehydratation

Es wurde über Fälle von Dehydratation (Abnahme des Körperwassers), gewöhnlich

in Verbindung mit Durchfall und/oder Erbrechen, berichtet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz (Verminderung der Nierenfunktion),

Hypotonie (Absinken des Blutdrucks) oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei

Patienten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit Durchfall und/oder

Erbrechen litten.

Andere gastrointestinale Beschwerden

Verstopfung in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid wurde bei weniger als

10% der Patienten bei der Monotherapie und bei 3,4% der Patienten bei der

Kombinationstherapie beobachtet.

Gelegentlich wurde über Fälle von intestinaler Obstruktion (Behinderung der

Darmpassage), Darmverschluss oder Blutungen im Magen-Darm-Trakt und selten

über Fälle von Dickdarmentzündung (Kolitis einschließlich Blinddarmentzündung

oder ischämischer und ulzerativer Kolitis) berichtet. Es wurde über seltene Fälle von

intestinalen Perforationen (Durchbrüche im Darmbereich) berichtet. Andere leichte

Nebenwirkungen waren Anorexie (Magersucht), Bauchschmerzen und Mucositis

(Schleimhautentzündung). Mit einer Behandlung mit Irinotecan wurden seltene Fälle

von Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse) in Verbindung gebracht.

Leber- und Gallenerkrankungen

Mit nicht bekannter Häufigkeit wurden Fettleber und Fettleberhepatitis beobachtet.

Erkrankungen des Blutes und Lympfsystems

Neutropenie (Verminderung der weißen Blutkörperchen) hat eine dosisbegrenzende

toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mediane

Zeitspanne bis zum Erreichen des Neutrophilennadirs betrug 8 Tage bei der Mono-

und der Kombinationstherapie.

Monotherapie

Neutropenie wurde bei 78,7% der Patienten beobachtet und war bei 22,6% schwer

(Neutrophile

500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 18%

Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 7,6% mit

Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Am Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2% der Patienten und in 1,7% der

Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 10,3% der Patienten auf (2,5% der Zyklen). Sie standen

bei etwa 5,3% der Patienten (1,1% der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer

Neutropenie, in 2 Fällen nahmen sie einen tödlichen Ausgang.

Über Anämie (Blutarmut) wurde bei etwa 58,7% der Patienten berichtet (8% mit

Hämoglobinwerten <8 g/100 ml und 0,9% mit Hämoglobinwerten <6,5 g/100 ml).

Thrombozytopenie (Blutplättchenmangel) (

100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4% der

Patienten und 1,8% der Zyklen beobachtet. Dabei wiesen 0,9% der Patienten in

0,2% der Zyklen Thrombozytenzahlen

50.000 Zellen/mm³ auf. Fast alle Patienten

zeigten am Tag 22 eine Erholung.

Kombination

Neutropenie wurde bei 82,5% der Patienten beobachtet und war bei 9,8% schwer

(Neutrophile

500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 67,3%

Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 2,7% mit

Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Innerhalb von 7 bis 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4% der Patienten und in 0,9% der

Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 2% der Patienten auf (0,5% der Zyklen). Sie standen bei

etwa 2,1% der Patienten (0,5% der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer

Neutropenie, in einem Fall mit tödlichem Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 97,2% der Patienten berichtet (2,1% mit

Hämoglobinwerten <8 g/100 ml).

Thrombozytopenie (

100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6% der Patienten und 21,8%

der Zyklen beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien

(<50.000 Zellen/mm

) beobachtet.

Nach Einführung des Produktes wurde über einen Fall peripherer Thrombozytopenie

(Abfall der Zahl der Blutplättchen) mit Thrombozytenantikörpern berichtet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislauf-Versagen

wurden bei Patienten beobachtet, die an Sepsis (Blutvergiftung) litten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9% der

Patienten in der Monotherapie und bei 1,4% der Patienten in der

Kombinationstherapie beobachtet. Als wesentliches Symptom wurde ein früh

einsetzender Durchfall in Verbindung mit anderen Symptomen wie Bauchschmerzen,

Konjunktivitis (Bindehautentzündung), Rhinitis (Schnupfen), Hypotonie (Absinken des

Blutdrucks), Vasodilatation (Blutgefäßerweiterung), Schwitzen, Schüttelfrost,

Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge, Tränenfluss und erhöhter

Speichelfluss beschrieben. Diese Symptome traten während oder innerhalb der

ersten 24 Stunden nach der Infusion von Irinotecan auf. Diese Symptome

verschwinden nach Verabreichung von Atropin.

Asthenie (Ermüdung) war bei weniger als 10% der Patienten in der Monotherapie

und bei 6,2% der Patienten in der Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein

kausaler Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden. Fieber ohne

Infektionen oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 12% der Patienten in

der Monotherapie und bei 6,2% der Patienten in der Kombinationstherapie auf.

Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden gelegentlich beobachtet.

Herzerkrankungen

Ein Blutdruckanstieg während oder nach der Infusion wurde selten berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich Erkrankungen der Lunge

(interstitielle Lungenerkrankungen in Form von Lungeninfiltraten) auf. Es wurde über

früh einsetzende Nebenwirkungen wie Dyspnoe (Atemnot) berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie (Haarausfall) trat sehr häufig auf und war reversibel. Milde Hautreaktionen

wurden gelegentlich beobachtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

wurden leichte allergische Reaktionen und selten

anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen)

beobachtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder -

krämpfe und Parästhesien (Missempfindungen) berichtet.

Untersuchungen

Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen,

der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins (Leberwerte) wurde bei 9,2% bzw.

8,1% und 1,8% der Patienten in der Monotherapie ohne progressive

Lebermetastasen beobachtet.

Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatinin-Spiegels

(Nierenwert) wurde bei 7,3% der Patienten beobachtet.

Bei der Kombinationstherapie wurden vorübergehende Serumspiegel (Grad 1 und

Grad 2) entweder der SGPT, SGOT, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins

bei 15%, 11%, 11% und 10% der Patienten ohne progressive Lebermetastasen

beobachtet. Bei 0%, 0%, 0% und 1% der Patienten wurde vorübergehend Grad 3

beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Sehr selten wurde ein Anstieg der Amylase und/oder Lipase (Enzyme der

Bauchspeicheldrüse) beobachtet. Selten wurden Hypokaliämien (Kaliummangel) und

Hyponatriämien (Natriummangel) berichtet, meist im Zusammenhang mit Durchfall

und Erbrechen.

Erkrankungen des Nervensystems

Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über vorübergehende

Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.

Die meisten dieser Wirkungen sind reversibel, wenn die Behandlung beendet wird.

Die Häufigkeiten in der Anwendungsbeobachtung sind nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Pilzinfektionen,

Virusinfektionen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Gebrauchsinformation angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt

anzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Irinotecan cell pharm

®

aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem, auf dem Etikett und dem Umkarton nach

„verwendbar bis:“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das

Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nachdem das Konzentrat für die Infusion verdünnt wurde, kann die Lösung 24

Stunden vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (etwa+ 25°C) oder 48 Stunden im

Kühlschrank (+2°C bis +8°C) aufbewahrt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort

verwendet werden. Wenn Sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und

-bedingungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten

24 Stunden bei +2

C bis +8°C nicht überschreiten, es sei denn die Verdünnung hat

unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Sie dürfen Irinotecan cell pharm

nicht verwenden, wenn Sie in der

Durchstechflasche oder nach dem Verdünnen einen Niederschlag bemerken.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das

Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit

zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Irinotecan cell pharm

®

20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung enthält:

Der Wirkstoff ist Irinotecanhydrochlorid 3H

1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg

Irinotecanhydrochlorid 3H

O, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

1 Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid 3H

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid

1 Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid

1 Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat enthält 500 mg Irinotecanhydrochlorid

Die sonstigen Bestandteile sind:

Milchsäure, Natriumhydroxid bzw. Salzsäure 36% (zur Einstellung des pH-Wertes),

Sorbitol (Ph.Eur.), Wasser für Injektionszwecke.

Wie Irinotecan cell pharm

®

20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung aussieht und Inhalt der Packung:

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 3,5.

Irinotecan cell pharm

20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung ist in Packungen mit je 1 Durchstechflasche aus Braunglas mit 2

ml, 5 ml oder 25 ml Konzentrat erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

STADAPHARM GmbH, Stadastraße 2–18, 61118 Bad Vilbel

Telefon: 06101 603-0, Telefax: 06101 603-3888

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im März 2018.

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Irinotecan cell pharm

20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg

Irinotecanhydrochlorid 3H

2

O, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 ml Konzentrat zur Herstellung

einer Infusionslösung enthält 45,00 mg Sorbitol.

1 Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid

2

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid

2

1 Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat enthält 300 mg

Irinotecanhydrochlorid 3H

1 Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat enthält 500 mg

Irinotecanhydrochlorid 3H

2

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 3,5.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Irinotecan wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs

angewendet:

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten

ohne vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der

Erkrankung

als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung

mit einem 5-Fluorouracil enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.

In Kombination mit Cetuximab wird Irinotecan bei erwachsenen Patienten mit

EGFR(epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-exprimierendem, metastasiertem

Dickdarm-/Mastdarmkrebs mit KRAS-Wildtyp angewendet, deren metastasierte

Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf eine vorangegangene Irinotecan-

haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird Irinotecan

als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder

Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinotecan als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder

Mastdarmkrebs angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Nur für Erwachsene. Irinotecan-Infusionslösung soll in die periphere oder

zentrale Vene infundiert werden.

Empfohlene Dosierung

Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten):

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 350 mg/m

Körperoberfläche

(KO), verabreicht als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten im Abstand

von jeweils drei Wochen (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil

und Folinsäure wurden mit dem folgenden Regime ermittelt (siehe auch

Abschnitt „Pharmakodynamische Eigenschaften”):

Irinotecan mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FS) alle zwei Wochen

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 180 mg/m

Körperoberfläche,

einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten

verabreicht, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit

Cetuximab informieren Sie sich bitte in der Produktinformation dieses

Arzneimittels.

Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet wie

in den letzten Zyklen des vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes.

Irinotecan darf frühestens eine Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion

verabreicht werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich

bitte in der Fachinformation von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination beachten

Sie bitte Abschnitt 5.1 und informieren Sie sich in den entsprechenden

Abschnitten der Fachinformation von Capecitabin.

Dosisanpassung

Irinotecan sollte nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen,

Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity

Criteria), und nach vollständigem Abklingen einer behandlungsbedingten

Diarrhö verabreicht werden.

Bei Beginn eines nachfolgenden Therapiezyklus sollte die Dosis von Irinotecan

und falls nötig, von 5-Fluorouracil, gemäß dem schwersten Grad an

Nebenwirkungen, die im vorausgegangenen Therapiezyklus beobachtet

wurden, verringert werden. Die Behandlung sollte um 1 bis 2 Wochen

verschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten

Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Falls angebracht, sollte für die folgenden Nebenwirkungen eine 15 bis 20%ige

Dosisreduktion von Irinotecan und/oder 5-Fluorouracil durchgeführt werden:

Hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 4, fiebrige Neutropenie

(Neutropenie Grad 3 bis 4 und Fieber Grad 2 bis 4), Thrombozytopenie and

Leukopenie (Grad 4)),

Nicht hämatologische Nebenwirkungen (Grad 3 bis 4).

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab in der

Kombinationstherapie mit Irinotecan müssen entsprechend der

Produktinformation dieses Arzneimittels berücksichtigt werden.

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Bevacizumab in der

Kombinationstherapie mit Irinotecan + 5-FU/FS müssen entsprechend der

Fachinformation von Bevacizumab berücksichtigt werden.

Nach den Angaben in der Fachinformation von Capecitabin wird bei einer

Kombination mit Capecitabin bei Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, eine

Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin auf zweimal täglich 800 mg/m

empfohlen. Informieren Sie sich in der Fachinformation von Capecitabin auch

über die dort aufgeführten Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei

Kombinationsregimen.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan sollte fortgesetzt werden, bis eine objektive

Progression der Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Monotherapie

Bei Patienten mit WHO-Performance Status

2 richtet sich die Anfangsdosis

von Irinotecan nach dem Bilirubinspiegel, sofern dieser das 3-Fache des oberen

Normalwertes nicht überschreitet. Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie

und einer Prothrombinzeit von größer 50 % ist die Clearance von Irinotecan

vermindert (s. auch „Pharmakokinetische Eigenschaften”), wodurch das

hämatotoxische Risiko erhöht ist. Deshalb ist bei diesen Patienten das

komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren.

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen

Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 350 mg/m2

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des

oberen Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan

200 mg/m2

Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen

Normalwertes sollten nicht mit Irinotecan behandelt werden (s.

„Gegenanzeigen” und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

für die Anwendung”).

Kombinationstherapie

Es liegen keine Daten für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Patienten mit verminderter Nierenfunktion

Irinotecan wird nicht empfohlen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion,

da mit dieser Patientengruppe keine klinischen Studien durchgeführt wurden

(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Pharmakokinetik-Studien

durchgeführt worden. Jedoch sollte die Dosierung in dieser Patientengruppe

wegen häufigerem Auftreten der Verminderung biologischer Funktionen

sorgfältig angepasst werden. Diese Patientengruppe bedarf einer intensiveren

Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen und/oder Darmverschluss (siehe

Abschnitt 4.4)

Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber

Irinotecanhydrochlorid 3H

O oder einem der sonstigen Bestandteile von

Irinotecan

Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 4.4).

Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes (siehe

Abschnitt 4.4)

Schwere Störung der Knochenmarkfunktion

WHO-Performance-Status

Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (s. Abschnitt 4.5)

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder

Capecitabin informieren Sie sich bitte in den Fachinformationen dieser

Arzneimittel.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Die Anwendung von Irinotecan sollte auf medizinische Einrichtungen

beschränkt bleiben, die auf den Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie

spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen

erfolgen.

Aufgrund der Art und der Inzidenz des Auftretens von Nebenwirkungen sollte

Irinotecan in folgenden Fällen nur nach Abwägung des erwarteten Nutzens

gegenüber dem möglichen Risiko der Therapie angewandt werden:

Bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei WHO-Performance-

Status = 2

In seltenen Fällen, in denen eine mangelnde Befolgung der Ratschläge

bezüglich des Umgangs mit unerwünschten Ereignissen (sofortige und

andauernde antidiarrhoische Behandlung zusammen mit Einnahme großer

Flüssigkeitsmengen bei Einsetzen einer verzögerten Diarrhö) abzusehen ist,

wird eine strikte stationäre Überwachung des Patienten empfohlen.

Als Monotherapie wird Irinotecan in der Regel im Abstand von jeweils drei

Wochen verordnet. Jedoch kann bei Patienten, die engmaschigerer Kontrollen

bedürfen oder die ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie

aufweisen, ein wöchentliches Therapieregime in Erwägung gezogen werden

(siehe Abschnitt 5).

Verzögert einsetzende Diarrhö

Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert eintretenden Diarrhö, die

mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan und zu jeder Zeit

vor dem nächsten Zyklus auftreten kann, aufmerksam zu machen. Der

durchschnittliche Zeitpunkt des Auftretens des ersten flüssigen Stuhlgangs war

bei der Monotherapie der 5. Tag nach einer Infusion mit Irinotecan. Beim

Auftreten einer Diarrhö sollten die Patienten umgehend ihren Arzt informieren

und sofort mit der entsprechenden Therapie beginnen.

Zum Patientenkreis mit erhöhtem Diarrhö-Risiko gehören solche mit

vorangegangener Strahlenbehandlung des Abdomens/Beckens, mit

vorhandener Hyperleukozytose, solche mit einem Performance-Status von

und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie lebensbedrohlich

sein, besonders bei gleichzeitig bestehender Neutropenie.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große

Mengen Flüssigkeit mit Elektrolyten zu trinken. Eine geeignete antidiarrhoische

Therapie muss sofort eingeleitet werden. Diese antidiarrhoische Therapie wird

von der Einrichtung verordnet, die Irinotecan verabreicht hat. Die Patienten

sollten die verordneten Arzneimittel direkt nach der Entlassung aus dem

Krankenhaus erhalten, sodass sie mit der Behandlung der Diarrhö unmittelbar

bei deren Auftreten beginnen können. Außerdem müssen sie sofort den

behandelnden Arzt bzw. die Krankenhausabteilung, die Irinotecan verabreicht

hat, über das Auftreten der Diarrhö informieren.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhoische Behandlung besteht aus hohen

Dosen von Loperamid (4 mg als Startdosis, dann 2 mg alle 2 Stunden). Diese

Behandlung sollte bis 12 Stunden nach Auftreten des letzten flüssigen Stuhls

beibehalten und nicht verändert werden. Wegen des Risikos eines

paralytischen Ileus darf Loperamid keinesfalls in dieser Dosierung länger als

48 Stunden ununterbrochen verabreicht werden. Die Therapie mit Loperamid

sollte nicht weniger als 12 Stunden betragen.

Zusätzlich zu der antidiarrhoischen Behandlung sollte eine prophylaktische

Therapie mit Breitbandantibiotika erfolgen, wenn die Diarrhö mit einer schweren

Neutropenie (Neutrophilenzahl

500 Zellen/mm

) auftritt.

Zusätzlich zur Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine

stationäre Behandlung der Diarrhö empfohlen:

falls Diarrhö in Verbindung mit Fieber auftritt

beim Auftreten einer schweren Diarrhö (erfordert intravenöse Rehydratation)

falls eine Diarrhö nach entsprechender Hochdosis-Loperamid-Therapie über

48 Stunden anhält.

Loperamid sollte nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei

Patienten, bei denen es in vorangegangenen Behandlungszyklen zu einer

verzögerten Diarrhö kam.

Für Patienten mit schwerer Diarrhö wird eine Dosisreduktion bei den

nachfolgenden Behandlungszyklen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2)

Blut

Es wird empfohlen, während der Irinotecan-Behandlung einmal wöchentlich das

Differenzialblutbild zu kontrollieren. Die Patienten sollten über das Risiko der

Neutropenie und die Bedeutung von Fieber aufgeklärt werden. Fieberhafte

Neutropenie (Körpertemperatur

38 °C und Neutrophile

1000 Zellen/mm

) ist

dringend mit intravenös zu verabreichenden Breitbandantibiotika im

Krankenhaus zu behandeln.

Bei Patienten, die an schweren hämatologischen Nebenwirkungen litten, wird

bei nachfolgenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko von Infektionen

und Hämatotoxizität. Bei Patienten mit schwerer Diarrhö sollte das komplette

Blutbild kontrolliert werden.

Verminderte Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus sollten Leberfunktionstests

durchgeführt werden. Bei Patienten mit Bilirubinspiegeln zwischen dem 1,5- und

3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Clearance von Irinotecan vermindert

(siehe Abschnitt 5.2), wodurch das hämatotoxische Risiko erhöht ist. Deshalb

ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren.

Irinotecan darf nicht bei Patienten eingesetzt werden, deren Bilirubinwerte über

dem 3-Fachen des oberen Normalwertes liegen (siehe Abschnitt 4.3).

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird die prophylaktische Behandlung mit

einem Antiemetikum empfohlen. Über Übelkeit und Erbrechen ist häufig

berichtet worden. Patienten mit Erbrechen im Zusammenhang mit verzögerter

Diarrhö sollten so schnell wie möglich stationär behandelt werden.

Akutes cholinerges Syndrom

Beim Auftreten eines akuten cholinergen Syndroms (definiert als früh

einsetzende Diarrhö und andere Anzeichen und Symptomen wie Schwitzen,

Bauchkrämpfe, Myosis und erhöhter Speichelfluss) sollte Atropinsulfat (0,25 mg

subkutan), falls klinisch nicht kontraindiziert, verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei Patienten mit akutem schweren

cholinergen Syndrom in der Anamnese wird die prophylaktische Anwendung

von Atropinsulfat zusammen mit nachfolgenden Dosen von Irinotecan

empfohlen.

Respiratorische Funktionsstörungen

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle

Lungenerkrankungen in Form von Lungeninfiltraten auf. Interstitielle

Lungenerkrankungen können letal enden. Risikofaktoren, die mit der

Entstehung von interstitiellen Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht

werden können, umfassen den Einsatz von lungentoxischen Arzneimitteln,

Strahlenbehandlung und koloniestimulierenden Faktoren. Patienten mit

Risikofaktoren müssen vor und während der Irinotecan-Therapie engmaschig

auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Extravasation

Obwohl Irinotecan kein bekannt gewebsnekrotisierendes Arzneimittel ist, ist

Vorsicht geboten, um Extravasation zu vermeiden. Auch die Infusionsstelle

sollte auf Anzeichen für Entzündung überwacht werden. Sollte Extravasation

auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis

empfohlen.

Ältere Patienten

Aufgrund der größeren Häufigkeit eingeschränkter biologischer Funktionen,

insbesondere eingeschränkter Leberfunktion, sollte die Dosierung bei älteren

Patienten vorsichtig angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss

Solange der Darmverschluss nicht beseitigt ist, dürfen Patienten nicht mit

Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In dieser Gruppe wurden keine klinischen Studien durchgeführt (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.1).

Herzerkrankungen

Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie

überwiegend bei Patienten berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen

bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten oder zuvor eine

zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht

werden, und Maßnahmen sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller

modifizierbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie)

zu versuchen.

Effekte von Immunsupressiva/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Anwendung von Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe bei Patienten,

die durch chemotherapeutische Arzneimittel einschließlich Irinotecan

immunsuppressiert sind, kann zu schweren oder tödlichen Infektionen führen.

Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten vermieden werden,

die Irinotecan erhalten. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können

verabreicht werden; allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe

abgeschwächt sein.

Sonstiges

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären

Fructose- Intoleranz sollten Irinotecan cell pharm

nicht anwenden.

Während der Behandlung und mindestens drei Monate lang nach Therapieende

sind kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen.

Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan und starken Inhibitoren (z.B.

Ketokonazol) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital,

Phenytoin, Johanniskraut) von CYP3A4 kann den Metabolismus von Irinotecan

verändern und sollte vermieden werden ( siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und Myotonolytika kann nicht

ausgeschlossen werden. Da Irinotecan Anticholinesterase-Wirkung aufweist,

könnten Arzneimittel mit Anticholinesterase-Wirkung die neuromuskuläre

Blockade von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre Blockierung

von nicht depolarisierenden Medikamenten antagonisieren.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von

CYP3A-induzierenden Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital oder

Phenytoin) zu einer reduzierten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und

SN-38-Glukuronid führt und die pharmakodynamische Wirkung verringert. Der

Einfluss solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer Abnahme der AUC von SN-

38 und SN-38-Glukuronid um 50% oder mehr. Zusätzlich zur Induktion von

Cytochrom-P450-3A-Enzymen könnten auch eine verstärkte Glukuronidierung

und erhöhte biliäre Ausscheidung bei der verminderten Exposition gegenüber

Irinotecan und seinen Metaboliten eine Rolle spielen.

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol

zu einer Verringerung der AUC von APC um 87% führt und zu einem Anstieg

der AUC von SN-38 um 109%, verglichen mit einer Gabe von Irinotecan ohne

gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die

bekanntermaßen den Cytochrom-P450-3A4-abhängigen Stoffwechsel von

Arzneimitteln hemmen (z.B. Ketoconazol) oder induzieren (z.B. Rifampicin,

Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin). Die gleichzeitige Anwendung

von Irinotecan mit einem Inhibitor bzw. Induktor dieses Stoffwechselweges kann

den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden

(siehe Abschnitt 4.4).

In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m

Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum)

angewendet wurde, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von

Irinotecan (SN-38) um 42%.

Johanniskraut erniedrigt den Plasmaspiegel von SN-38 und sollte deshalb nicht

zusammen mit Irinotecan angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Gabe von 5-Fluorouracil/Folinsäure bei einer

Kombinationstherapie verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir-Sulfat, einem CYP3A4- und

UGT1A1-Inhibitor, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38,

dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, führen. Behandelnde Ärzte sollten dies

bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel beachten.

Häufige Interaktionen aller Zytotoxika:

Die Anwendung von Antikoagulantien ist aufgrund erhöhten Risikos

thrombotischer Ereignisse bei Tumorerkrankungen üblich. Wenn Vitamin-K-

Antagonisten als Antikoagulantien angezeigt sind, wird eine häufigere

Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig. Dies ist

begründet durch die enge therapeutische Breite der Vitamin-K-Antagonisten,

durch die hohe intra-individuelle Variabilität der Blut-Thrombogenität und durch

die Möglichkeit der Interaktion zwischen oralen Antikoagulantien und

Chemotherapeutika gegen Krebs.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Gelbfieber-Impfstoffe: Risiko generalisierter Reaktionen auf die Impfstoffe

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber): Risiko

systemischer, möglicherweise tödlicher Krankheit (z.B. Infektionen). Das

Risiko ist bei Patienten erhöht, die bereits wegen ihrer zugrunde liegenden

Krankheit immunsuppressiert sind.

Anwendung von inaktivierten Impfstoffen, wenn vorhanden (Poliomyelitis)

Phenytoin: Risiko der Exacerbation von Krampfanfällen, die aus

verminderter degestiver Phenytoin-Absorption resultieren, verursacht durch

zytotoxische Arzneimittel, oder Risiko einer Toxizitätserhöhung durch

erhöhten hepatischen Phenytoin-Metabolismus.

Zu beachtende gleichzeitige Anwendung

Ciclosporin, Tacrolimus: Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer

Lymphproliferation

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch

Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird.

In einer Studie (AVF2107g) waren die Irinotecan-Konzentrationen von

Patienten, die Irinotecan/5-FU/FS (125 mg/m

Irinotecan, 500 mg/m

5-FU und

20 mg/m

Folinsäure, verabreicht in wiederholten 6-Wochen-Zyklen, bestehend

aus wöchentlicher Behandlung für 4 Wochen, gefolgt von einem 2-Wochen-

Rest) alleine oder in Kombination mit Bevacizumab erhielten, vergleichbar. In

einer Untergruppe der Patienten (ca. 30 pro Behandlungsarm) wurde die

Konzentration von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, untersucht.

Im Vergleich zu Irinotecan/5FU/FS alleine war die Konzentration von SN-38 bei

Patienten, die Irinotecan/5-FU/FS zusammen mit Bevacizumab erhielten, im

Durchschnitt um 33% höher. Wegen der hohen interindividuellen Variabilität

unter den Patienten und der begrenzten Fallzahl ist es unklar, ob der

beobachtete Anstieg der Plasmaspiegel von SN-38 auf das Bevacizumab

zurückzuführen war. Eine geringfügige Zunahme der Nebenwirkungen Diarrhö

(Grad 3/4) und Leukopenie trat im Bevacizumab-Arm auf. Bei den Patienten,

die Irinotecan/5FU/FS zusammen mit Bevacizumab erhielten, wurde häufiger

über eine Dosisreduktion des Irinotecan berichtet.

Bei den Patienten, bei denen sich unter der Kombination Bevacizumab und

Irinotecan eine schwere Diarrhö, eine Leukopenie oder Neutropenie entwickelt,

muss die Irinotecan-Dosis, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, angepasst werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren

vor.

Irinotecan erwies sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen.

Basierend auf den Ergebnissen der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von

Irinotecan darf daher Irinotecan während der Schwangerschaft nicht

angewendet werden, wenn nicht unbedingt notwendig.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu 1 Monat

bzw. 3 Monate nach der Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen

ergreifen.

Fertilität

Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von

Irinotecan auf die Fertilität vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von

Irinotecan auf die Fertilität des Nachwuchses dokumentiert (siehe Abschnitt

5.3).

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde C

-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist

nicht bekannt, ob Irinotecan in die menschliche Muttermilch ausgeschieden

wird. Folglich besteht ein Nebenwirkungspotenzial für gestillte Kinder. Das

Stillen muss deshalb für die Dauer der Irinotecan-Behandlung unterbrochen

werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder

Sehstörungen gewarnt werden, die innerhalb von 24 Stunden nach der

Verabreichung von Irinotecan auftreten können, und angewiesen werden, beim

Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu

bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf

Irinotecan. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von

Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird. Die bei

Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen

entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z.B. 88% akneforme

Hautausschläge). Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit

Cetuximab informieren Sie sich bitte ausschließlich in der Fachinformation.

Über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich

bitte in der Fachinformation von Bevacizumab.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan behandelten Patienten

berichtete Nebenwirkungen schließen, zusätzlich zu den unter einer

Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie

mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion,

kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin

informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Capecitabin.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab

behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4

schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder

verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit

gesehenen, ein:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie,

Thrombose/Embolie, Hypertonie und kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin und

Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der jeweiligen Fachinformation von

Capecitabin und Bevacizumab.

Über Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die

Gabe von Irinotecan zurückzuführen sind, wurde von 765 Patienten berichtet,

die bei der Monotherapie mit der empfohlenen Dosis von 350 mg/m

behandelt wurden, und von 145 Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit

5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen mit der empfohlenen Dosierung von

180 mg/m

KO behandelt wurden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Verzögert einsetzende Diarrhö

Diarrhö (bei Auftreten nach mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) stellt

eine dosisbegrenzende Toxizität von Irinotecan dar.

Monotherapie

Schwere Diarrhö wurde bei 20% der Patienten, die den Empfehlungen für den

Umgang mit Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. In 14% der auswertbaren

Zyklen trat schwere Diarrhö auf. Im Median erfolgte das Einsetzen des ersten

flüssigen Stuhls am Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.

Kombinationstherapie

Schwere Diarrhö wurde bei 13,1% der Patienten, die den Empfehlungen für den

Umgang mit Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. In 3,9% der auswertbaren

Zyklen trat schwere Diarrhö auf.

Gelegentlich wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet, von

denen ein Fall bakteriologisch belegt wurde (Clostridium difficile); siehe auch

weiter unten unter: Anwendungsbeobachtung.

Übelkeit und Erbrechen

Bei der Monotherapie waren Übelkeit und Erbrechen bei etwa 10% der

Patienten, die mit Antiemetika behandelt wurden, schwerwiegend.

Bei der Kombinationstherapie wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer

Übelkeit (2,1%) und Erbrechen (2,8%) bei den Patienten beobachtet.

Dehydratation

Es wurde über Fälle von Dehydratation, gewöhnlich in Verbindung mit Diarrhö

und/oder Erbrechen, berichtet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislauf-

Versagen wurden bei Patienten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung

mit einer Diarrhö und/oder Erbrechen litten.

Andere gastrointestinale Beschwerden

Obstipation in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid wurde bei weniger

als 10% der Patienten bei der Monotherapie und bei 3,4% der Patienten bei der

Kombinationstherapie beobachtet.

Gelegentlich wurde über Fälle von intestinaler Obstruktion, Darmverschluss

oder gastrointestinalen Blutungen und selten über Fälle von Kolitis,

einschließlich Typhlitis oder ischämischer und ulzerativer Kolitis berichtet. Es

wurde über seltene Fälle von intestinalen Perforationen berichtet. Andere

leichte Nebenwirkungen waren Anorexie, Bauchschmerzen und Mucositis. Mit

einer Irinotecan-Behandlung wurden seltene Fälle von symptomatischer oder

asymptomatischer Pankreatitis in Verbindung gebracht.

Leber- und Gallenerkrankungen

Mit nicht bekannter Häufigkeit wurden Fettleber und Fettleberhepatitis

beobachtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung. Die Neutropenie war

reversibel und nicht kumulativ. Die mediane Zeitspanne bis zum Erreichen des

Neutrophilennadirs betrug 8 Tage bei der Mono- und der Kombinationstherapie.

Monotherapie

Neutropenie wurde bei 78,7% der Patienten beobachtet und war bei 22,6%

schwer (Neutrophile

500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in

18% Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 7,6% mit

Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Am Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2% der Patienten und bei 1,7%

der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 10,3% der Patienten auf (2,5% der Zyklen). Sie

standen bei etwa 5,3% der Patienten (1,1% der Zyklen) im Zusammenhang mit

schwerer Neutropenie, in 2 Fällen nahmen sie einen tödlichen Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 58,7% der Patienten berichtet (8% mit

Hämoglobinwerten <8 g/100 ml und 0,9 % mit Hämoglobinwerten

<6,5 g/100 ml).

Thrombozytopenie (

100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4% der Patienten und

1,8% der Zyklen beobachtet. Dabei wiesen 0,9% der Patienten in 0,2% der

Zyklen Thrombozytenzahlen

50.000 Zellen/mm³ auf. Fast alle Patienten

zeigten am Tag 22 eine Erholung.

Kombinationstherapie

Neutropenie wurde bei 82,5% der Patienten beobachtet und war bei 9,8%

schwer (Neutrophile

500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in

67,3% Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 2,7% mit

Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³.

Innerhalb von 7 bis 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung

erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4% der Patienten und bei 0,9%

der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 2% der Patienten auf (0,5% der Zyklen). Sie standen

bei etwa 2,1% der Patienten (0,5% der Zyklen) im Zusammenhang mit

schwerer Neutropenie, in einem Fall mit tödlichem Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 97,2% der Patienten berichtet (2,1% mit

Hämoglobinwerten <8 g/100 ml).

Thrombozytopenie (

100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6% der Patienten und

21,8% der Zyklen beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien

(<50.000 Zellen/mm

) beobachtet.

Nach Einführung des Produktes wurde über einen Fall peripherer

Thrombozytopenie mit Thrombozytenantikörpern berichtet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislauf-

Versagen wurden bei Patienten beobachtet, die an Sepsis (siehe auch weiter

unten unter: Anwendungsbeobachtung) litten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9% der

Patienten in der Monotherapie und bei 1,4% der Patienten in der

Kombinationstherapie beobachtet. Als wesentliche Symptome wurden eine früh

einsetzende Diarrhö in Verbindung mit anderen Symptomen wie

Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen,

Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge, Tränenfluss

und erhöhter Speichelfluss beschrieben. Diese Symptome traten während oder

innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion von Irinotecan auf. Diese

Symptome verschwinden nach Verabreichung von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).

Asthenie war bei weniger als 10% der Patienten in der Monotherapie und bei

6,2% der Patienten in der Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausaler

Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden. Fieber ohne

Infektionen oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 12% der Patienten

in der Monotherapie und bei 6,2% der Patienten in der Kombinationstherapie

auf.

Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden gelegentlich beobachtet.

Herzerkrankungen

Ein Blutdruckanstieg während oder nach der Infusion wurde selten berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen

in Form von Lungeninfiltraten auf.

Es wurde über früh einsetzende

Nebenwirkungen wie Dyspnoe berichtet (s. Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie trat sehr häufig auf und war reversibel. Milde Hautreaktionen wurden

gelegentlich beobachtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich wurden leichte allergische Reaktionen und selten

anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder

-krämpfe und Parästhesien berichtet.

Untersuchungen

Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der

Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins wurde

bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der Patienten in der Monotherapie ohne

progressive Lebermetastasen beobachtet.

Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-

Kreatininspiegels wurde bei 7,3 % der Patienten beobachtet.

Bei der Kombinationstherapie wurden vorübergehende Serumspiegel (Grad 1

und Grad 2) entweder der SGPT, SGOT, der alkalischen Phosphatase oder des

Bilirubins bei 15 %, 11 %, 11 % und 10 % der Patienten ohne progressive

Lebermetastasen beobachtet. Bei 0 %, 0 %, 0 % und 1 % der Patienten wurde

vorübergehend Grad 3 beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Sehr selten wurde ein Anstieg der Amylase und/oder Lipase beobachtet. Selten

wurden Hypokaliämien und Hyponatriämien berichtet, meist im Zusammenhang

mit Diarrhö und Erbrechen.

Erkrankungen des Nervensystems

Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über vorübergehende

Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.

Anwendungsbeobachtung:

MedDRA-Systemorganklasse

Bevorzugte Bezeichnung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Pseudomembranöse Kolitis mit

bakteriologischer Dokumentation in einem

Fall (Clostridium difficile)

Sepsis

Pilzinfektionen

Virusinfektionen

z.B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, systemische

Candidiasis

z.B. Herpes zoster, Influenza, Reaktivierung einer Hepatitis B und Kolitis durch

Zytomegalievirus

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von

großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem

Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise

lebensbedrohlich sein können. Die dabei festgestellten signifikantesten

Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhö. Ein Antidot für

Irinotecan ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen

ergriffen werden, um eine Dehydratation infolge einer Diarrhö zu vermeiden

oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatische Topoisomerase-I-Hemmer,

ATC-Code: L01XX19

Präklinische Daten

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich

um einen antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-

Topoisomerase I agiert. In den meisten Geweben wird Irinotecan durch die

Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich aktiver erwies als

Irinotecan in gereinigter Topoisomerase I und für mehrere Tumorzelllinien von

Mäusen und Menschen auch zytotoxischer ist als Irinotecan. Die Hemmung der

DNA Topoisomerase I durch Irinotecan oder SN-38 verursacht Einzelstrang-

DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der DNA blockieren und für die

Zytotoxizität verantwortlich sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich als

zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.

In vitro wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glycoprotein

nicht

signifikant beeinflusst. Irinotecan und SN 38 zeigten zytotoxische Wirkungen

gegen Doxorubicin- und Vinblastin-resistente Zelllinien. Weiterhin besitzt

Irinotecan eine breite in-vivo-Antitumorwirkung gegen Maus-Tumormodelle

(PO3 Adenokarzinom am Ductus pancreaticus, MA16/C Mamma-

Adenokarzinom, C38 und C51 Kolon-Adenokarzinome) und gegen menschliche

Xenotransplantate (Co-4-Kolon-Adenokarzinom, Mx-1 Mamma-Adenokarzinom,

ST-15 und SC-16 Gastro-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch aktiv gegen

Tumoren, die das P-Glycoprotein

aufweisen (Vincristin- und Doxorubicin-

resistente P388-Leukämien). Neben der Antitumoraktivität ist der bedeutendste

pharmakologische Effekt von Irinotecan die Hemmung der

Acetylcholinesterase.

Klinische Daten

Kombinationsbehandlung als Erstlinientherapie bei Patienten mit

metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs

Bei der Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil

Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit

metastasiertem kolorektalen Krebs durchgeführt. Die Patienten wurden

entweder mit dem 2-wöchentlichen oder dem wöchentlichen Dosierungsregime

behandelt (siehe Abschnitt 4.2). Am Tag 1 des 2-wöchentlichen Regimes wird

Irinotecan mit 180 mg/m² KO verabreicht. Dieser Gabe folgt eine Infusion mit

Folinsäure (200 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und mit 5-

Fluorouracil (400 mg/m² KO als intravenöser Bolus, gefolgt von 600 mg/m² KO

als intravenöse Infusion über 22 Stunden). Am zweiten Tag wird die Gabe von

Folinsäure und 5-Fluorouracil in derselben Dosierung wiederholt. Bei dem

wöchentlichen Regime werden 80 mg/m

KO Irinotecan verabreicht, es folgt

eine Infusion mit Folinsäure (500 mg/m

KO als intravenöse Infusion über zwei

Stunden) und danach 5-Fluorouracil (2300 mg/m² KO als intravenöse Infusion

über 24 Stunden) über 6 Wochen.

Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 198 behandelten Patienten der

Kombinationsstudie mit den oben beschriebenen zwei Dosierungsregimen

ermittelt:

Kombinationsregime

(n = 198)

Wöchentlich

(n = 50)

Alle zwei Wochen

(n = 148)

Irinotecan

+ 5FU/FS

5FU/FS

Irinotecan +

5FU/FS

5FU/FS

Irinotecan +

5FU/FS

5FU/FS

Responsrate (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p-Werte

p < 0,001

p = 0,045

p = 0,005

Mittlere Zeit bis zum

Fortschreiten der

Erkrankung

(Monate)

p-Werte

p < 0,001

p = 0,001

Mittlere

Responsdauer

(Monate)

p-Werte

p = 0,043

Mittlere Respons

und Stabilisations-

dauer

(Monate)

p-Werte

p < 0,001

p = 0,003

Mittlere Zeit bis zum

Versagen der

Behandlung

(Monate)

p-Werte

p = 0,0014

p < 0,001

Mittlere

Gesamtüberlebensz

(Monate)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p-Werte

p = 0,028

p = 0,041

5FU : 5-Fluorouracil; FS : Folinsäure; NS : Nicht signifikant; * : Gemäß Analyse der per-

Protokoll-Population

Im wöchentlichen Dosierungsregime trat schwere Diarrhö bei 44,4% der

Patienten in der Irinotecan-Kombinationsgruppe und bei 25,6 % in der 5-

Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe auf. Schwere Neutropenie

(Neutrophile

500 Zellen/mm³) trat bei 5,8% der Patienten in der Irinotecan-

Kombinationsgruppe und bei 2,4% der Patienten in der 5-

Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe auf.

Zusätzlich war die mittlere Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des

Performance Status in der Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger als

in der 5-Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe (p = 0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC-QLQ-

C30-Fragebogens ermittelt. Eine definitive Verschlechterung trat in den

Irinotecan-Behandlungsgruppen durchweg später ein. Die Entwicklung des

Global health status/QoL scale (QL) (= Allgemeiner Gesundheitsstatus) verlief

in der Irinotecan-Kombinationsgruppe leicht besser. Obwohl nicht signifikant,

zeigt dies eine Wirksamkeit der Irinotecan-Kombinationstherapie ohne

Auswirkung auf Lebensqualität.

Bei Kombinationstherapie mit Bevacizumab

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit

aktiver Kontrolle wurde Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan + 5FU/FS

als Erstlinientherapie bei metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs

untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab zur

Kombination Irinotecan + 5FU/FS bewirkte eine statistisch signifikante

Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Der anhand der

Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte in allen vorab

festgelegten Patienten-Subgruppen beobachtet werden. Diese wurden u. a.

nach Alter, Geschlecht, dem Performance-Status, der Lokalisation des

Primärtumors, der Anzahl betroffener Organe und der Dauer der metastasierten

Erkrankung gebildet. Weitere Angaben entnehmen Sie bitte der

Fachinformation von Bevacizumab. Die Wirksamkeitsdaten der Studie

AVF2107g sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

AVF2107g

Arm 1

Irinotecan + 5FU/FS

und Plazebo

Arm 2

Irinotecan + 5FU/FS

und Bevacizumab

Patientenzahl

Gesamtüberlebenszeit

Median (Monate)

15,6

20,3

95 % KI

14,29 bis 16,99

18,46 bis 24,18

Hazard-Ratio

0,660

P-Wert

0,00004

Progressionsfreie

Überlebenszeit

Median (Monate)

10,6

Hazard-Ratio

0,54

P-Wert

< 0,0001

Gesamtansprechrate

Rate (%)

34,8

44,8

95 % KI

30,2 bis 39,6

39,9 bis 49,8

P-Wert

0,0036

Responsdauer

Median (Monate)

10,4

Perzentile 25 bis 75 (Monate)

4,7 bis 11,8

6,7 bis 15,0

5 mg/kg alle 2 Wochen

Im Vergleich zum Kontroll-Arm

Bei Kombinationstherapie mit Cetuximab

EMR 62202-013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit

metastasiertem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierten

Erkrankung wurde die Kombination von Cetuximab mit Irinotecan plus 5-

Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5FU/FS) (599 Patienten) mit der

entsprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen. Innerhalb der

für den KRAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der

Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren 64%.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der

nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Gesamtpopulation

KRAS-Wildtyp-Population

Cetuximab

plus FOLFIRI

(n = 599)

FOLFIRI

(n = 599)

Cetuximab

plus FOLFIRI

(n = 172)

FOLFIRI

(n = 176)

ORR

% (95 % KI)

46,9

(42,9; 51,0)

38,7

(34,8; 42,8)

59,3

(51,6; 66,7)

43,2

(35,8; 50,9)

p-Wert

0,0038

0,0025

PFS

Hazard Ratio (95%

0,85 (0,726; 0;998)

0,68 (0,501; 0,934)

p-Wert

0,0479

0,0167

KI = Konfidenzinterval; FOLFIRI = Irinotecan plus intravenöses 5-FU/FA; ORR = objective

response rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS =

Progressionsfreies Überleben

Bei Kombinationstherapie mit Capecitabin

Die Daten einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) stützen

die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1000 mg/m²

über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan in der First-line-

Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. 820 Patienten wurden

randomisiert entweder einer sequentiellen Therapie (n = 410) oder einer

Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequenzielle Therapie bestand

aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich

über 14 Tage), einer Second-line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m² an Tag

1) und einer Third-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m² zweimal

täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Die

Kombinationstherapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin

(1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250

mg/m² an Tag 1) (XELIRI) und einer Second-line-Behandlung mit Capecitabin

(1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130

mg/m² an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen

verabreicht. In der First-line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie

Überleben in der Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95% KI: 5,1 bis 6,2

Monate) bei Capecitabin-Monotherapie und 7,8 Monate (95% KI: 7,0 bis 8,3

Monate) bei XELIRI (p = 0,0002).

Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten,

kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604)) stützen die Anwendung von

Capecitabin in einer Anfangsdosis von 800 mg/m² über 2 Wochen alle 3

Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line-

Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. 115 Patienten wurden

randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan

(XELIRI) und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (800 mg/m² zweimal täglich

über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m² als

Infusion über 30 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5

mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen). Insgesamt

118 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in

Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (1000

mg/m² zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause),

Oxaliplatin (130 mg/m² als Infusion über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen)

und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle

3 Wochen). Das progressionsfreie Überleben betrug nach 6 Monaten in der

Intent-to-treat-Population 80% für XELIRI plus Bevacizumab gegenüber 74%

bei XELOX plus Bevacizumab. Die Gesamtansprechrate (vollständiges

Ansprechen plus teilweises Ansprechen) betrug 45 % für XELOX plus

Bevacizumab gegenüber 47% bei XELIRI plus Bevacizumab.

Bei der Monotherapie als Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem

Dickdarm- oder Mastdarmkrebs

Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit mehr als 980 Patienten mit

metastasiertem kolorektalem Krebs durchgeführt, die in dreiwöchentlichem

Abstand behandelt wurden und auf eine vorangegangene 5-FU-Therapie nicht

angesprochen haben. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765 Patienten

mit dokumentierter, bei Studieneintritt unter 5-FU fortschreitender Erkrankung

ermittelt.

Phase III

Irinotecan versus supportive care

Irinotecan versus 5-FU

Irinotecan

n = 183

Supportive

care

n = 90

p-Werte

Irinotecan

n = 127

5-FU

n = 129

p-Werte

Progressionsfreie

Überlebensrate

nach 6 Monaten (%)

33,5*

26,7

0,03

Überlebensrate

nach 12 Monaten

36,2*

13,8

0,0001

44,8*

32,4

0,0351

Mediane

Überlebenszeit

(Monate)

9,2*

0,0001

10,8*

0,0351

NE : nicht ermittelt; * : Statistisch signifikante Differenz

Bei Phase-II-Studien, die mit 455 Patienten durchgeführt wurden, die alle

3 Wochen behandelt wurden, war die progressionsfreie Überlebensrate nach

6 Monaten 30% und die mediane Überlebenszeit betrug 9 Monate. Die mediane

Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten

durchgeführt, die mit einem wöchentlichen Dosierungsregime mit einer

Dosierung von 125 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 90 Minuten

behandelt wurden. Die Behandlung erfolgte über vier aufeinander folgende

Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Behandlungspause. In diesen Studien

betrug die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung 17 Wochen und die

mediane Überlebenszeit 10 Monate. Beim Vergleich des wöchentlichen

Dosierungsregimes, bei dem 193 Patienten mit einer Eingangsdosierung von

125 mg/m² KO behandelt wurden und dem 3-wöchentlichen Dosierungsregime,

wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet. Die mediane Dauer

bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.

Bei der Kombinationstherapie mit Cetuximab nach dem Versagen einer

Irinotecan-haltigen Zytostatikabehandlung

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei

klinischen Studien untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-

exprimierendem, metastasierten Dickdarm-/Mastdarmkrebs und einem

Karnofsky-Index von mindestens 60 (bei der Mehrzahl der Patienten lag ein

Karnofsky-Index von ≥ 80 vor), die auf eine vorangegangene Irinotecan-haltige

Chemotherapie nicht mehr angesprochen hatten, die Kombinationstherapie.

EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von

Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie

(111 Patienten) verglichen.

IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die

Kombinationsbehandlung bei 138 Patienten untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle

zusammengefasst.

Studie

PFS (Monate)

OS (Monate)

N (%)

95 % KI

N (%)

95 % KI

Median

95 %

Median

95 % KI

Cetuximab und Irinotecan

EMR 62

202-007

(22,9)

17,5 bis

29,1

(55,5)

48,6 bis

62,2

2,8 bis

7,6 bis

IMCL

CP02-

9923

(15,2)

9,7 bis

22,3

(60,9)

52,2 bis

69,1

2,6 bis

7,2 bis

10,3

Cetuximab

EMR 62

202-007

(10,8)

5,7 bis

18,1

(32,4)

23,9 bis

42,0

1,4 bis

5,6 bis

KI = Konfidenzintervall; DCR = Disease control rate (Patienten mit komplettem

Ansprechen, partiellem Ansprechen oder stabilem Krankeitsverlauf über

mindestens 6 Wochen); ORR = Objective response rate (Patienten mit

komplettem Ansprechen oder partiellem Ansprechen); OS = Overall survival

time (Gesamtüberlebenszeit); PFS = Progression-free survival

(Progressionsfreies Überleben)

In der Wirksamkeit war die Kombinationstherapie mit Cetuximab und Irinotecan

der Monotherapie mit Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate

(ORR), der Krankheits-Kontrollrate (DCR) und dem progressionsfreien

Überleben (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine

Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard-Ratio 0,91; p

= 0,48).

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Daten

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich beobachteten

Toxizitätserscheinungen (z.B. Leukopenie und Diarrhö) steht im

Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Muttersubstanz und Metabolit

SN-38. Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der Intensität der

Hämatotoxizität (Abnahme der Leukozyten und Neutrophilen zum Zeitpunkt des

Nadir) oder des Schweregrades der Diarrhö und zwischen den AUC-Spiegeln

von Irinotecan als auch von dessen aktiven Metaboliten SN-38 bei der

Monotherapie beobachtet.

Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität

Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der

metabolischen Deaktivierung on SN-38, dem aktiven Metaboliten von

Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucoronid (SN-38G) beteiligt. Das UGT1A1-

Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen Kapazität

der einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-Gens

schließt einen Polymorphismus in der Promotorregion, bekannt als

UGT1A1*28-Variation, ein. Diese Variation und andere angeborene Mängel bei

der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-Najjar- und Gilbert's-Syndrom) sind

mit verringerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert. Daten aus einer

Metaanalyse deuten an, dass Einzelpersonen mit Crigler- Najjar-Syndrom (Typ

1 und 2) oder solche, die homozygot für UGT1A1*28-Allele sind (Gilbert´s-

Syndrom), ein erhöhtes Risiko hämatologischer Toxizität haben (Grad 3 und 4),

wenn zuvor Irinotecan in mäßigen oder hohen Dosen verabreicht wurde (> 150

mg/m²). Eine Verbindung zwischen dem UGT1A1-Genotyp und dem Auftreten

von durch Irinotecan induzierter Diarrhö wurde nicht nachgewiesen.

Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, sollten die

normale angezeigte Startdosis Irinotecan verabreicht werden. Jedoch sollten

auch diese Patienten hinsichtlich hämatologischer Toxizitäten überwacht

werden. Bei Patienten, bei denen bei vorherigen Behandlungen hämatologische

Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecan in Betracht

gezogen werden. Die genaue Verringerung der Startdosis bei dieser

Patientenpopulation ist nicht bekannt und jede nachfolgende

Dosismodifizierung sollte auf der Toleranz des Patienten gegenüber der

Behandlung beruhen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zu diesem Zeitpunkt liegen nicht ausreichende Daten vor, um auf den

klinischen Nutzen des UGT1A1-Genotyps zu schlussfolgern.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, in der alle 3 Wochen 100 bis

750 mg/m² als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, zeigte

Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges Eliminationsprofil. Der Mittelwert der

Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m² und das Verteilungsvolumen im Steady

State (Vss) 157 l/m². Die mittlere Plasma-Halbwertszeit der ersten Phase des

dreiphasigen Modells betrug 12 Minuten, der zweiten Phase 2,5 Stunden, und

die terminale Phase zeigte eine Halbwertszeit von 14,2 Stunden. SN-38 zeigte

ein zweiphasiges Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit

von 13,8 Stunden. Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von

350 mg/m² betrugen die mittleren Plasmakonzentrationen von Irinotecan und

SN-38 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren AUC-Werte 34 µgh/ml bzw.

451 ngh/ml. Eine große interindividuelle Variabilität pharmakokinetischer

Parameter wurde allgemein bei SN-38 beobachtet.

An 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, die in einer

Phase-II-Studie mit unterschiedlichen Schemata und mit verschiedenen Dosen

behandelt wurden, wurden pharmakokinetische Daten von Irinotecan erhoben.

Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-Kompartiment-Modells

berechnet wurden, glichen jenen aus Phase-I-Studien. Alle Studien zeigten,

dass die Exposition gegenüber Irinotecan (CPT-11) und SN-38 proportional mit

der verabreichten Dosis ansteigt. Ihr kinetisches Verhalten ist unabhängig von

der Anzahl der vorangegangenen Zyklen und dem Anwendungsschema.

In vitro betrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN-38 etwa 65%

bzw. 95%.

Untersuchungen mit

C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum

Metabolismus zeigten, dass mehr als 50% einer intravenös verabreichten Dosis

unverändert ausgeschieden werden, wobei 33% in den Faeces, hauptsächlich

aus der Galle stammend, und 22% im Urin gefunden werden. Auf zwei

Abbauwegen werden jeweils 12% einer Dosis metabolisiert:

Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38,

SN-38 wird hauptsächlich durch Glucuronidierung und weiter durch biliäre

und renale Elimination ausgeschieden (weniger als 0,5% der Irinotecan-

Dosis).Das SN-38-Glucuronid wird wahrscheinlich im Darm anschließend

hydrolysiert.

Oxidativer Abbau durch Cytochrom P450 3A unter Öffnung des äußeren

Piperidin-Rings, wodurch APC (ein Glutaminsäurederivat) und NPC (ein

primäres Aminderivat) entstehen (siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende

Verbindung, gefolgt von APC, SN-38-Glucuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt

eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des

oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40% reduziert. Bei

diesen Patienten führt eine Irinotecan-Dosis von 200 mg/m

zu einer

vergleichbaren Exposition, wie eine Dosis von 350 mg/m

bei Krebspatienten

mit normalen Leberparametern.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde in vitro im Chromosomen-

Aberrationstest an CHO-Zellen und in vivo im Mikronukleustest an Mäusen

gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein mutagenes Potenzial.

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von

150 mg/m² KO (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen

empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach Beendigung der

Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt worden.

Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien wurden an Mäusen, Ratten und

Hunden durchgeführt. Die wesentlichen toxischen Wirkungen wurden im

hämatopoetischen und lymphatischen System gefunden. Bei Hunden wurde

über verzögerte Diarrhö in Verbindung mit Atrophie und fokaler Nekrose der

Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde ebenfalls bei Hunden beobachtet.

Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel.

Reproduktion

Irinotecan war teratogen in Ratten und Kaninchen bei Dosen unterhalb der

therapeutischen humanen Dosis. Bei Ratten zeigte sich, wenn die Elterntiere

behandelt waren, bei den Jungtieren mit äußeren Fehlbildungen eine

erniedrigte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht

beobachtet. Bei schwangeren Ratten zeigte sich erniedrigtes Plazentagewicht

und beim Nachwuchs erniedrigtes fötales Überleben und erhöhtes abnormales

Verhalten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Milchsäure, Natriumhydroxid bzw. Salzsäure 36% (zur Einstellung des pH-

Wertes), Sorbitol (Ph. Eur.), Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit

anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche:

2 Jahre

Nach Verdünnung (Infusionslösung)

Nach dem Verdünnen mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger

Glucoselösung ist die Infusionslösung physikalisch und chemisch bis zu 24

Stunden vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (etwa +25°C) oder 48

Stunden im Kühlschrank (+2°C bis +8°C) stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort

verwendet werden. Wenn Sie nicht sofort verwendet wird, liegen die

Lagerzeiten und -bedingungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des

Anwenders und sollten 24 Stunden bei +2°C bis +8°C nicht überschreiten, es

sei denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu

schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Irinotecan cell pharm

®

20 mg/ml:

5 ml oder 25 ml Durchstechflaschen aus braunem Glas mit Gummistopfen und

Flip-off Aluminiumkappe enthalten 2 ml, 5

ml, 15

ml oder 25 ml Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Wie andere antineoplastische Wirkstoffe muss auch Irinotecan mit Vorsicht

zubereitet und gehandhabt werden. Das Tragen einer Brille, einer Maske und

von Handschuhen ist erforderlich.

Sollte Irinotecan Konzentrat zu Herstellung einer Infusionslösung oder die

zubereitete Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, sofort gründlich

mit Wasser und Seife abwaschen. Sollte Irinotecan Konzentrat zu Herstellung

einer Infusionslösung oder die zubereitete Infusionslösung mit den

Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Zubereitung der gebrauchsfertigen Infusionslösung

Wie bei allen Arzneimitteln zu Injektionszwecken, muss die Irinotecan-

Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden (siehe

Abschnitt 6.3).

Wenn in der Durchstechflasche oder nach Verdünnen ein Niederschlag zu

sehen ist, sollte das Arzneimittel entsprechend den üblichen Standards für

zytotoxische Wirkstoffe entsorgt werden.

Die benötigte Menge Irinotecan Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung mit einer kalibrierten Spritze unter aseptischen Bedingungen

aus der Durchstechflasche entnehmen und in eine(n)

250-ml-Infusionsbeutel/Infusionsflasche injizieren, die entweder 0,9%ige

Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung enthält. Die Infusionslösung

anschließend durch manuelles Drehen gründlich mischen.

Entsorgung

Alle Materialien, die zum Verdünnen und zur Verabreichung verwendet wurden,

sollten entsprechend den krankenhausüblichen Standardverfahren für

zytotoxische Wirkstoffe entsorgt werden.

Nur zum einmaligen Gebrauch.

7. Inhaber der Zulassung

STADAPHARM GmbH

Stadastraße 2–18

61118 Bad Vilbel

Telefon: 06101 603-0

Telefax: 06101 603-3888

8. Zulassungsnummer

66523.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Juni 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16.12.2013

10. Stand der Information

März 2018

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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