Irinotecan AWD 100 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O
Verfügbar ab:
AWD.pharma GmbH & Co. KG
INN (Internationale Bezeichnung):
Irinotecan hydrochloride 3H 2 O
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O 20.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
69115.00.00

GEBRAUCHSINFORMATION:INFORMATIONFÜRDENANWENDER

IrinotecanAWD100mg/5mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

ZurAnwendungbeiErwachsenen

Wirkstoff:Irinotecanhydrochlorid3H2O

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevorSiemitder

AnwendungdiesesArzneimittelsbeginnen.

– HebenSiediePackungsbeilageauf.VielleichtmöchtenSiediesespäternochmals

lesen.

– WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoderApotheker.

– DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnichtan

Dritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiesedieselben

SymptomehabenwieSie.

– WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSie

Nebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegeben

sind,informierenSiebitteIhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet

1. WasistIrinotecanAWDundwofürwirdesangewendet?

2. WasmüssenSievorderAnwendungvonIrinotecanAWDbeachten?

3. WieistIrinotecanAWDanzuwenden?

4. WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5. WieistIrinotecanAWDaufzubewahren?

6. WeitereInformationen

1. WASISTIRINOTECANAWDUNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

IrinotecanAWDisteinZytostatikum(Krebsmittel).

IrinotecanAWDwirdzurBehandlungvonmetastasiertemDickdarm-/Mastdarmkrebs

angewendet:

- inKombinationmit5-FluorouracilundFolinsäurebeierwachsenenPatientenohne

vorausgegangeneChemotherapieimfortgeschrittenenStadiumderErkrankung,

- alsMonotherapiebeierwachsenenPatienten,dieaufeineVorbehandlungmiteinem

FluorouracilenthaltendenRegimenichtangesprochenhaben.

InKombinationmitCetuximabwirdIrinotecanAWDbeierwachsenenPatientenmitEGFR

(epidermalerWachstumsfaktor-Rezeptor)-exprimierendemDickdarm-/Mastdarmkrebs

angewendet,dieaufeinevorangegangeneirinotecanhaltigeChemotherapienichtmehr

ansprechen.

InKombinationmitBevacizumab,5-FluorouracilundFolinsäurewirdIrinotecanAWDals

ErstlinientherapiebeiPatientenmitmetastasiertemDickdarm-oderMastdarmkrebs

angewendet.

2. WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONIRINOTECANAWD

BEACHTEN?

IrinotecanAWDdarfnichtangewendetwerden

– wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenIrinotecanhydrochlorid3H2Ooder

einendersonstigenBestandteilevonIrinotecanAWDsind

– wennSieunterwiederkehrenderoderständigerEntzündungdesDarmsund/oder

unterDarmverschlussleiden;solangederDarmverschlussnichtbeseitigtist,dürfen

SienichtmitdemArzneimittelbehandeltwerden

– wennSiestillen(sieheauchAbschnitt„SchwangerschaftundStillzeit“)

– wenndieErgebnisseIhrerletztenBlutuntersuchungzeigen,dassbestimmte

Leberwerte(Bilirubinwerte)zuhochsind(überdem3-fachendesoberen

Normalwertes)

– wennSieuntereinerschwerenStörungderKnochenmarkfunktionleiden

– wennIhrallgemeinerGesundheitszustand(bewertetnacheinerRichtgrößeder

Weltgesundheitsorganisation[„WHOPerformanceStatus“>2])gegeneine

BehandlungmitIrinotecanAWDspricht.DieswirdIhnenIhrArztmitteilen

– wennSieArzneimitteleinnehmen,dieJohanniskrautenthalten(sieheauchAbschnitt

„BeiAnwendungvonIrinotecanAWDmitanderenArzneimitteln“).

BeigleichzeitigerAnwendungvonArzneimittelnmitdemWirkstoffCetuximaboder

BevacizumabbeachtenSiebitteauchdieGegenanzeigendieserArzneimittel.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonIrinotecanAWDisterforderlich,

fallsSiefolgendeBeschwerdenbekommen:

Schwitzen,Bauchkrämpfe,TränenderAugen,Sehstörungen,übermäßige

SpeichelbildungundDurchfall.DieseNebenwirkungenwerdenalscholinerges

SyndrombezeichnetundkönnenwährendderInfusionoderindenersten24

StundennachIhrerBehandlungauftreten.

DieBeschwerdenlassensichmiteinerentsprechendenBehandlungrasch

kontrollieren.

InformierenSieIhrenArztbittesofort,wenndieseBeschwerdenauftreten.

BitteinformierenSieIhrenArztauch,

– wennbeiIhneninderVergangenheitdieseBeschwerdenaufgetretensind,damit

vorbeugendeMaßnahmenergriffenwerdenkönnen,dieeinerneutesAuftreten

verhindern

– wennSieunterAsthmaleiden

VomTagnachderBehandlungmitIrinotecanAWDbiszurnächstenBehandlung

könnenbeiIhnenverschiedeneSymptomeauftreten,dieschwerwiegendseinkönnen

undsofortbehandeltundengmaschigüberwachtwerdenmüssen.

BitteinformierenSieIhrenArztsofort,

- fallsSiemehrals24StundennachderBehandlungmitIrinotecanAWD

Durchfallbekommen:

DurchdieBehandlungmitIrinotecanAWDkannesbeiIhnenzuschweremDurchfall

kommen.ImDurchschnitttrittderDurchfall5TagenachderInfusionvonIrinotecan

AWDauf.

WirdderDurchfallnichtrichtigbehandelt,kannerernsteFolgenhaben.Deshalb

mussersofortbehandeltundüberwachtwerden.

BittehaltenSiesichbeimerstenAnzeichenvonDurchfall(Auftretendesersten

flüssigen

Stuhlgangs)anfolgendeVorschriften:

1. NehmenSiesofortdasArzneimittelgegenDurchfallein,dasIhnenvonIhrem

Arztverordnetwurde,derIhnenIrinotecanAWDverabreichthat.ÄndernSie

aufkeinenFalldieDosierung.UmeinewirksameBehandlungzuerzielen,

mussdiesesehrschnellbegonnenundmüssendievonIhremArzt

vorgeschriebeneDosierungundEinnahmeabständeeingehaltenwerden.Die

BehandlungmitdemverordnetenArzneimittelgegenDurchfallistfür

mindestens12StundennachdemletztenflüssigenStuhlgangfortzusetzen.

DieempfohleneDosisdarfkeinesfallslängerals48Stundeneingenommen

werden.

2. BenachrichtigenSiesofortIhrenArzt,derIhnenIrinotecanAWDverabreicht

hatoder–indessenAbwesenheit–dieKrankenhausabteilung,inderdie

Behandlungerfolgte,überdasAuftretendesDurchfalls.

3. TrinkenSiesovielsalzhaltigeFlüssigkeitwieSiekönnen(z.B.

Mineralwasser,SprudelgetränkeoderklareSuppe).WennSieaus

bestimmtenGründennichtvieltrinkenkönnen(z.B.Übelkeit),

benachrichtigenSieIhrenArzt.

BittebeachtenSie:

– wennderDurchfall48StundennachBeginnderBehandlunggegenDurchfallnicht

vorbeiist,benachrichtigenSiebittesofortIhrenArzt.

– wennSiegleichzeitigmitdemDurchfallÜbelkeit,ErbrechenoderFieberbekommen,

benachrichtigenSiebittesofortIhrenArzt.

– NehmenSiedasArzneimittelgegenDurchfallbittenichtvorbeugendein,auchwenn

esbeiIhnenbeieinerfrüherenBehandlungmitIrinotecanAWDschoneinmalzu

verzögertemDurchfallkam.

fallsSieFieber(ab38°CKörpertemperatur)bekommen:

SolltenSieFieberbekommen,müssenSiesofortIhrenbehandelndenArzt

benachrichtigenoder–indessenAbwesenheit–seinenVertreterinder

Krankenhausabteilung,inderIhnendieInfusionverabreichtwurde.BittemessenSie

regelmäßigIhreKörpertemperatur.FieberkanneinZeicheneinerErkrankungdurch

Krankheitserreger(Infektion)sein,besonderswenneszusammenmitDurchfall

auftritt.Fiebermusssofortangemessenbehandeltwerden.

fallsSieÜbelkeitundErbrechenbekommen:

VorjederBehandlungmitIrinotecanAWDsolltenSieeinMittelgegenBrechreiz

einnehmen(Antiemetikum).TretenbeiIhnendennochÜbelkeitundErbrechenauf,

informierenSiebittesofortIhrenbehandelndenArzt.

BenachrichtigenSiebitteauchsofortIhrenArzt,wennÜbelkeitundErbrechen

zusammenmitDurchfallauftreten.

fallsSiezueinerRisikogruppefürbestimmteErkrankungenderLungegehören:

BeiBehandlungmitIrinotecanAWDtretengelegentlichbestimmte

Lungenerkrankungenauf(interstitielleLungenerkrankungeninFormvon

Lungeninfiltraten).DieseErkrankungenkönneninsbesonderedannauftreten,wenn

SiebereitsmitArzneimittelnbehandeltwerden,diedieLungeschädigenund/oder

wennbeiIhneneineStrahlenbehandlungdurchgeführtwirdund/oderwennSie

sogenanntekoloniestimulierendeFaktorenerhalten.DieFunktionIhrerLungewird

dannvonIhremArztvorundwährendderBehandlungmitIrinotecanAWDsorgfältig

überwacht.

beiVerringerungderZahlbestimmterweißerBlutkörperchen(Neutropenie):

NeutropenieisteineErkrankungbestimmterZellenimBlut,diebeiderBekämpfung

vonKrankheitserregerneinewichtigeRollespielen.Neutropenietritthäufignachder

VerabreichungvonIrinotecanAWDauf.DeshalbsollteIhrArztwöchentlichIhrBlut

untersuchen.SiekönnendieBlutuntersuchungauchbeiIhremHausarztmachen

lassen,dieErgebnissemüssenaberandenArzt,derSiemitIrinotecanAWD

behandelt,weitergegebenwerden.

beiverminderterFunktionIhrerLeber:

VorBeginnundwährendderBehandlungmitIrinotecanAWDsolltenregelmäßige

BlutuntersuchungenbeiIhnendurchgeführtwerden,umdieFunktionIhrerLeberzu

überwachen.

beiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktion:

BeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktionwirdIrinotecanAWDnicht

empfohlen.

BeiAnwendungvonIrinotecanAWDmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,auchwennes

sichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

– DieWirkungvonIrinotecanAWDkannverringertwerden,wenngleichzeitig

Medikamenteangewendetwerden,dieeinbestimmtesSysteminderLeber

aktivieren(CYP3AEnzymsystem).ZudiesenMedikamentenzählenz.B.Arzneimittel

mitdenWirkstoffenCarbamazepin,Phenobarbital,PhenytoinundRifampicin.

– AuchMittel,dieJohanniskraut(Hypericumperforatum)enthalten,könnendie

WirkungvonIrinotecanAWDverringern.BittenehmenSiedaherkeine

johanniskrauthaltigenMittelwährendIhrerBehandlungmitIrinotecanAWDundauch

nichtzwischendenBehandlungenein.SolltenSiebereitseinsolchesMittel

einnehmen,setzenSieesbittenachRücksprachemitIhremArztab.

– BeigleichzeitigerAnwendungvonMedikamenten,diedasobengenannte

Lebersystem(CYP3AEnzymsystem)hemmen,könnenWirkungundmöglicherweise

auchNebenwirkungenvonIrinotecanAWDverstärktwerden.Zudiesen

Medikamentenzählenz.B.ArzneimittelmitdemWirkstoffKetoconazol.

– Esistnichtausgeschlossen,dassIrinotecanAWDdieWirkungbestimmter

muskelkrampflösenderMedikamente(Myotonolytika)beeinflusst.DieWirkungder

Myotonolytikakönnteentwederverlängertwerden(z.B.Suxametho-nium)oder

abgeschwächtwerden(nicht-depolarisierendeMedikamente).

BeiAnwendungvonIrinotecanAWDzusammenmitNahrungsmittelnundGetränken

WechselwirkungenvonIrinotecanAWDmitGenuss-oderLebensmittelnsindnichtbekannt.

SchwangerschaftundStillzeit

WennSieschwangersindodervermuten,schwangerzusein,dürfenSieIrinotecanAWD

nichterhaltenesseidenn,IhrArzthatesIhnenausdrücklichverordnet.Deshalb

informierenSiebittevorBeginnderBehandlungIhrenArzt,wennSieschwangersindoder

vermuten,schwangerzusein.

AlsFrauimgebärfähigenAltermüssenSiewährendderBehandlungmitIrinotecanAWD

eineSchwangerschaftvermeiden.SowohlmännlichealsauchweiblichePatientenmüssen

währendderBehandlungundmindestensdreiMonatenachEndederBehandlung

empfängnisverhütendeMaßnahmenergreifen.WennSiedennochwährenddieserZeit

schwangerwerden,informierenSiebitteumgehendIhrenArzt.

WährendderBehandlungmitIrinotecanAWDdürfenSienichtstillen.MitdemStillensollten

Sieerstwiederbeginnen,wennIhrArztihnenmitteilt,dasskeinRisikomehrbesteht.(siehe

auchAbschnitt„IrinotecanAWDdarfnichtangewendetwerden“).

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

DaSchwindelundSehstörungenauftretenkönnen,solltenSieinnerhalbvon24Stunden

nachderVerabreichungvonIrinotecanAWDkeineFahrzeugefahrenundkeineMaschinen

bedienenoderanderegefahrvolleTätigkeitenausführen.

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevonIrinotecanAWD

IrinotecanAWDenthältNatrium,aberwenigerals1mmol(23mg)Natriumpro

Durchstechflasche,d.h.esistnahezu„natriumfrei“.

DiesesArzneimittelenthältSorbitol(eineZuckerart).BitteinformierenSieIhrenArzt,wenn

Ihnenbekanntist,dassSieuntereinerUnverträglichkeitgegenüberbestimmtenZuckern

(erblicheFruktoseintoleranz)leiden(sieheauchAbschnitt„BesondereVorsichtbeider

Anwendung“).

3. WIEISTIRINOTECANAWDANZUWENDEN?

DiesesArzneimittelwirdbeiIhnendurcheinenArztodermedizinischesFachpersonal

angewendet.

DieDosierungrichtetsichnachArtundSchwerederErkrankung.IhrArztwirdSieüberdie

HäufigkeitunddieDauerderAnwendungvonIrinotecanAWDinformieren.

FallsvomArztnichtandersverordnet,istdieüblicheDosis

Monotherapie(beimit5-FluorouracilvorbehandeltenPatienten):

DieempfohleneDosisvonIrinotecanAWDproInfusionbeträgt350mg/m2

Körperoberfläche.DieInfusionenwerdenübereineVeneverabreichtunddauern

üblicherweisejeweils30bis90Minuten.InderRegelwirdIrinotecanAWDim

Abstandvon3Wochenangewendet.

Kombinationstherapie

– mit5-FluorouracilundFolinsäure(beinichtvorbehandeltenPatienten):

DieempfohleneDosisfürIrinotecanAWDproInfusionbeträgt180mg/m2

Körperoberfläche.DieInfusionenwerdenübereineVeneverabreichtunddauern

üblicherweisejeweils30bis90Minuten.InderRegelwirdIrinotecanAWDeinmal

alle2Wochenangewendet,jeweilsgefolgtvoneinerInfusionmitFolinsäureund

5-Fluorouracil.

– mitCetuximab:

UmsichüberDosierungundAnwendungsweiseeinerbegleitendenBehandlungmit

Cetuximabzuinformieren,lesenSiebittediePackungsbeilagediesesArzneimittels.

ÜblicherweisewirdhierbeifürIrinotecandiegleicheDosierungangewendetwiein

denletztenZyklendervorangegangenenIrinotecan-haltigenBehandlung.Irinotecan

darffrühestenseineStundenachEndederCetuximab-Infusiongegebenwerden.

– mitBevacizumab:

ÜberDosierungundAnwendungsweisevonBevacizumabinformierenSiesichbitte

inderPackungsbeilagediesesArzneimittels.

InAbhängigkeitvonIhremAllgemeinzustandunddenbeobachtetenNebenwirkungenkann

IhrbehandelnderArztdieseDosierungensowiedenAbstandzwischendenInfusionen

ändern.

DauerderAnwendung

ÜberdieDauerderAnwendungentscheidetIhrbehandelnderArzt.

WennSieeinegrößereMengeIrinotecanAWDbekommenhabenalsSiesollten

BittebenachrichtigenSiesofortIhrenArzt,wennSieschwerenDurchfallbekommen.Sie

müssensofortentsprechendbehandeltwerden,umeineAustrocknungdesKörperszu

vermeidenoderauftretendeInfektionenzubehandeln.

WennSiedieAnwendungvonIrinotecanAWDvergessenhaben

WennSiedieAnwendungvonIrinotecanAWDvergessenhaben,solltenSieunverzüglich

IhrenbehandelndenArztinformieren.

WennSiedieAnwendungvonIrinotecanAWDabbrechen

BrechenSiedieAnwendungvonIrinotecanAWDnichtohneRücksprachemitIhrem

behandelndenArztab.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhrenArzt

oderdiePflegekräfte.

4.WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannIrinotecanAWDNebenwirkungenhaben,dieabernichtbei

jedemauftretenmüssen.

DienachfolgendaufgeführtenNebenwirkungensindinderjeweilsgenanntenungefähren

Häufigkeitbeobachtetworden.InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerdendie

NebenwirkungeninderReihenfolgeabnehmenderBedeutungangegeben.

Sehrhäufig(beimehrals1von10Behandelten):

verzögerteinsetzenderschwererDurchfall

StörungendesBlutsystems:VerminderungderAnzahlbestimmterweißer

Blutkörperchen(Neutropenie);Anämie;beiKombinationstherapie:Verminderungder

AnzahlderBlutplättchen(Thrombozytopenie)

beiMonotherapie:FieberundInfektion

beiMonotherapie:schwereÜbelkeitundErbrechen

Haarausfall(dersichnachTherapiezurückbildet)

beiKombinationstherapie:vorübergehende,leichtbismittelschwererhöhte

Leberenzymwerte(z.B.SGOT,SGPT,alkalischePhosphatase)oderBilirubinwerte

Häufig(beiwenigerals1von10,abermehrals1von100Behandelten):

FieberinVerbindungmiteinerstarkenVerminderungderAnzahlbestimmterweißer

Blutkörperchen(febrileNeutropenie)

beiMonotherapie:VerminderungderAnzahlderBlutplättchen(Thrombozytopenie)

vorübergehendes,schweres,akutescholinergesSyndrom–dieHauptsymptomesind

rascheinsetzenderDurchfallundverschiedeneweitereSymptome,wie

Bauchschmerzen,Bindehautentzündung(gerötete,schmerzende,juckendeoder

tränendeAugen),laufendeNase(Rhinitis),niedrigerBlutdruck,HautrötungaufGrund

erweiterterBlutgefäße(Vasodilatation),Schweißausbrüche,Schüttelfrost,Unwohlsein,

Schwindel,Sehstörungen,Pupillenenge,tränendeAugenunderhöhterSpeichelfluss.

DieseSymptomekönnenwährendderInfusionvonIrinotecanAWDoderinden

ersten24Stundendanachauftreten.

inKombinationstherapie:FieberundInfektion

inKombinationstherapie:ÜbelkeitundErbrechen

Flüssigkeitsverlust(Dehydratation)gewöhnlichinZusammenhangmitDurchfall

und/oderErbrechen

Verstopfung

InfektioneninVerbindungmiteinerstarkenVerminderungweißerBlutkörperchen

(Neutropenie),diein3FällenzumTodeführte

Kraftlosigkeit(Asthenie)

beiMonotherapie:vorübergehende,leichtbismittelschwererhöhteLeberenzymwerte

(z.B.Transaminasen,alkalischePhosphatase)oderBilirubinwerte.

vorübergehendergering-bismittelgradigerAnstiegdesKreatininspiegelsimBlut.

Gelegentlich(beiwenigerals1von100,abermehrals1von1000Behandelten):

leichteReaktionenanderInjektionsstelle

leichteallergischeReaktioneneinschließlichHautausschlagmitRötungundJucken,

Nesselsucht(Urtikaria),Bindehautentzündung,laufendeNase

leichteHautreaktionen

Lungenerkrankung(interstitielleLungenkrankheit),diesichinFormvonAtemnot,

trockenemHusten,undRasselgeräuschenbeimEinatmendarstellt;bereitsfrüh

auftretendeAtemnot(Dyspnoe)

Darmentzündung,dieBauchschmerzenund/oderDurchfallverursacht(eine

Erkrankung,diealspseudomembranöseKolitisbekanntist)

Nierenversagen,niedrigerBlutdruckoderHerz-Kreislauf-VersagenaufGrundvon

FlüssigkeitsverlustimZusammenhangmitDurchfallund/oderErbrechen,oderauf

GrundeinerSepsis(„Blutvergiftung“)

teilweiserodervollständigerVerschlussdesDarms(intestinaleObstruktion,Ileus),

Magen-Darm-Blutungen

Selten(beiwenigerals1von1000,abermehrals1von10000Behandelten)

schwereallergischeReaktionen(mitSchwellungenanHänden,Füßen,Sprunggelenk,

Gesicht,Lippen,MundoderimHals,diezuSchluckbeschwerdenoderstarken

Atembeschwerdenführenkönnen[anaphylaktische/anaphylaktoideReaktion]).Treten

dieseauf,müssenSiesofortIhrenArztbenachrichtigen.

BluthochdruckwährendodernachderInfusion

EntzündungdesDickdarms,dieBauchschmerzenverursacht(Kolitiseinschließlich

Typhlitis,ischämischeundulzerativeColitis)

Appetitlosigkeit,Bauchschmerzen,Schleimhautentzündungen

EntzündungderBauchspeicheldrüsemitoderohnebemerkbareSymptome

verminderteKalium-undNatriumspiegelimBlut,meistinVerbindungmitDurchfall

undErbrechenauftretend.

Muskelzuckungenoder-krämpfe,taubesGefühl(Parästhesie)

Darmwandperforation

Sehrselten(beiwenigerals1von10000Behandelten)

vorübergehendeSprachstörungen

erhöhteSpiegelbestimmterVerdauungsenzyme,dieZucker(Amylasen)undFette

(Lipasen)abbauen

einEinzelfalleinerperipherenThrombozytopeniemitanti-Thrombozyten-Antikörpern.

IhrArztwirdmitIhnendiesemöglichenNebenwirkungenbesprechenundRisikenund

NutzenderBehandlungerläutern.

NachfolgendeNebenwirkungenmüssensofortbehandeltwerden:

- früheinsetzenderDurchfall

- verzögerteinsetzenderDurchfall

- MangelanbestimmtenweißenBlutkörperchen(Neutropenie),dieeinewichtigeRolle

beiderkörpereigenenAbwehrvonInfektionenspielen.

- Fieber

- ÜbelkeitundErbrechen

- Atembeschwerden

EinestationäreBehandlungistinnachfolgendenSituationenangezeigt:

DurchfallbeigleichzeitigemFieber(über38°C)

schwererDurchfall(undErbrechen)mitklinischenAnzeicheneinesexzessiven

Flüssigkeitsverlustes(eineintravenöseVerabreichungvonFlüssigkeitistnotwendig)

Durchfall,dertrotzentsprechenderBehandlungauchnach48Stundenweiterbesteht

LesenSiebittedieAnweisungeninAbschnitt2„WasmüssenSievorderAnwendungvon

IrinotecanAWDbeachten?“sorgfältigdurchundbefolgenSiesiewenneinederoben

genanntenNebenwirkungenbeiIhnenauftritt.

WennSiemitderKombinationvonIrinotecanAWDundCetuximabbehandeltwerden,

könneneinigederNebenwirkungen,diemöglicherweisebeiIhnenauftreten,auchaufdiese

Kombinationzurückzuführensein.DieseNebenwirkungenkönntenakneähnlichen

Hautausschlageinschließen.StellenSiebittesicher,dassSieauchdiePackungsbeilage

vonCetuximablesen.

BesondereHinweise

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinerderaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,dienicht

indieserGebrauchsinformationangegebensind.

5.WIEISTIRINOTECANAWDAUFZUBEWAHREN?

Aufbewahrungsbedingungen

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren!

Nichtüber25°Clagern.

InderOriginalverpackungaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

DasVerfallsdatumdiesesArzneimittelsistaufdemBehältnisangegeben.Nachdiesem

DatumsolldasArzneimittelnichtmehrverwendetwerden.

HinweisaufHaltbarkeitnachAnbruchoderZubereitung

DasProduktsollsofortnachÖffnungderVerpackungverwendetwerden.Wenndie

ZubereitungunteraseptischenBedingungenerfolgte,kanndieverdünnteLösungbei

Temperaturenbiszu15-25°Cfür24Stundenundbei2-8°Cfür48Stundengelagert

werden(imKühlschrank).

UntermikrobiologischenGesichtspunktensolltedieLösungsofortbenutztwerden.Wenn

sienichtsofortverwendetwird,liegendieAufbewahrungszeitenund-bedingungender

gebrauchsfertigenLösungvorderAnwendunginderVerantwortlichkeitdesBenutzersund

würdennormalerweisenichtmehrals24Stundenbei2-8°Cbetragen,soferndie

Rekonstitution/Verdünnungusw.nichtunterkontrolliertenundgeprüftenaseptischen

Bedingungenstattgefundenhat.

6. WEITEREINFORMATIONEN

WasIrinotecanAWDenthält

DerWirkstoffist:Irinotecanhydrochlorid3H2O

JedeDurchstechflaschemit5mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungenthält

100mgIrinotecanhydrochlorid3H2O(entsprechend86,65mgIrinotecan).

DiesonstigenBestandteilesind:

Milchsäure,Sorbitol(Ph.Eur.),NatriumhydroxidzurpH-Einstellung,Salzsäure37%zur

pH-Einstellung,WasserfürInjektionszwecke.

WieIrinotecanAWDaussiehtundInhaltderPackung

IrinotecanAWDKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungisteineklaregelbe

Lösung.

JedePackungenthälteineDurchstechflasche(N1).

PharmazeutischerUnternehmer

AWD.pharmaGmbH&Co.KG

Wasastraße50

01445Radebeul

Deutschland

Hersteller

TEVACzechIndustriess.r.o.

Ostravská29/305

74770Opava–Komárov

TschechischeRepublik

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetin04/2010.

DiefolgendenInformationensindnurfürÄrztebzw.medizinischesFachpersonal

bestimmt.

HinweisefürdieHandhabung

WiealleantineoplastischenWirkstoffemussauchIrinotecanO.R.C.A.pharmmitVorsicht

gehandhabtwerden.DasTrageneinerBrille,einerMaskeundvonHandschuhenist

erforderlich.

SollteIrinotecanAWDoderdieInfusionslösungmitderHautinKontaktkommen,sofort

gründlichmitWasserundSeifeabwaschen.

SollteIrinotecanAWDoderdieInfusionslösungmitdenSchleimhäuteninKontakt

kommen,sofortgründlichmitWasserabwaschen.

ZubereitungderInfusionslösung

DIEINFUSIONSLÖSUNGMUSSUNTERASEPTISCHENBEDINGUNGENZUBEREITET

WERDEN.

WenninderDurchstechflascheodernachVerdünnungeinNiederschlagzusehenist,

solltedasArzneimitteldenüblichenStandardsfürzytostatischeWirkstoffeentsprechend

entsorgtwerden.

DiebenötigteMengeIrinotecanAWDmiteinerkalibriertenSpritzeunteraseptischen

BedingungenausderDurchstechflascheentnehmenundineine(n)250ml

Infusionsbeutel/Infusionsflascheinjizieren,dieentweder0,9%igeNatriumchloridlösung

oder5%igeDextroselösungenthält.AnschließenddurchmanuellesDrehengründlich

mischen.

HinweisefürdieEntsorgung

UnverbrauchteArzneimittelresteundverwendeteMaterialiensindentsprechendden

üblichenVorschriftenfürzytotoxischeSubstanzenzuentsorgen.

Fachinformation

1. BEZEICHNUNGDERARZNEIMITTEL

IrinotecanAWD100mg/5mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

DasKonzentratenthält20mg/mlIrinotecanhydrochlorid3H

O

(entsprechend17,33mg/mlIrinotecan).

1Durchstechflascheenthält100mgIrinotecanhydrochlorid3H

VollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

DARREICHUNGSFORM

KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung.

IrinotecanAWDisteineklaregelbeLösung.

4. KLINISCHEANGABEN

Anwendungsgebiete

IrinotecanAWDwirdzurBehandlungvonmetastasiertem

Dickdarm-/Mastdarmkrebsangewendet:

inKombinationmit5-FluorouracilundFolinsäurebeierwachsenen

PatientenohnevorausgegangeneChemotherapieimfortgeschrittenen

StadiumderErkrankung

alsMonotherapiebeierwachsenenPatienten,dieaufeineVorbehandlung

miteinem5-FluorouracilenthaltendenRegimenichtangesprochenhaben.

InKombinationmitCetuximabwirdIrinotecanAWDbeierwachsenen

PatientenmitEGFR(epidermalerWachstumsfaktor-Rezeptor)-

exprimierendemDickdarm-/Mastdarmkrebsangewendet,dieaufeine

vorangegangeneirinotecanhaltigeChemotherapienichtmehransprechen.

InKombinationmitBevacizumab,5-FluorouracilundFolinsäurewird

IrinotecanAWDalsErstlinientherapiebeiPatientenmitmetastasiertem

Dickdarm-oderMastdarmkrebsangewendet.

Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

NurfürErwachsene.

1/22

DiezubereiteteInfusionslösungsollindieperiphereoderzentraleVene

infundiertwerden.

EmpfohleneDosierung

Monotherapie(beivorbehandeltenPatienten):

DieemfohleneDosierungfürIrinotecanAWDbeträgt350mg/m 2

Körperoberfläche(KO),verabreichtalsintravenöseInfusionüber30bis90

MinutenimAbstandvonjeweils3Wochen(sieheauchAbschnitte4.4und6.6).

Kombinationstherapie(beinichtvorbehandeltenPatienten):

DieSicherheitundWirksamkeitvonIrinotecaninKombinationmit5-Fluorouracil

undFolinsäurewurdemitdemfolgendenRegimeermittelt(sieheauchAbschnitt

5.1):

Irinotecanmit5-Fluorouracil/Folinsäure(5FU/FS)alle2Wochen

DieempfohleneDosierungfürIrinotecanAWDbeträgt180mg/m 2

Körperoberfläche,1-malalle2WochenalsintravenöseInfusionüber30bis90

Minutenverabreicht,gefolgtvoneinerInfusionmitFolinsäureund5-

Fluorouracil.

ÜberDosierungundAnwendungsweiseeinerbegleitendenTherapiemit

CetuximabinformierenSiesichbitteinderProduktinformationdieses

Arzneimittels.

ÜblicherweisewirdhierbeifürIrinotecandiegleicheDosierungangewendetwie

indenletztenZyklendesvorangegangenenirinotecanhaltigenRegimes.

IrinotecandarffrühestenseineStundenachEndederCetuximab-Infusion

verabreichtwerden.

ÜberDosierungundAnwendungsweisevonBevacizumabinformierenSiesich

bitteinderFachinformationvonBevacizumab.

Dosisanpassung

IrinotecanAWDsolltenachangemessenerErholungvonallenNebenwirkungen,

Grad0oder1gemäßNCI-CTC(NationalCancerInstituteCommonToxicity

Criteria)undnachvollständigemAbklingeneinerbehandlungsbedingtenDiarrhö

verabreichtwerden.

BeiBeginneinesnachfolgendenTherapiezyklussolltedieDosisvonIrinotecan

AWDundfallsnötig,von5-FluorouracilgemäßdemschwerstenGradan

Nebenwirkungen,dieimvorausgegangenenTherapiezyklusbeobachtet

wurden,verringertwerden.DieBehandlungsollteum1-2Wochenverschoben

werden,umdieErholungvonbehandlungsbedingtenNebenwirkungenzu

ermöglichen.

Fallsangebracht,solltefürdiefolgendenNebenwirkungeneine15-20%ige

DosisreduktionvonIrinotecanAWDund/oder5-Fluorouracildurchgeführt

werden:

2/22

hämatologischeNebenwirkungen(NeutropenieGrad4,fiebrigeNeutropenie

[NeutropenieGrad3-4undFieberGrad2-4],Thrombozytopenieund

Leukopenie[Grad3-4]),

nicht-hämatologischeNebenwirkungen(Grad3-4).

EmpfehlungenzurDosisanpassungvonCetuximabinderKombinationstherapie

mitIrinotecanmüssenentsprechendderProduktinformationdieses

Arzneimittelsberücksichtigtwerden.

EmpfehlungenzurDosisanpassungvonBevacizumabinder

KombinationstherapiemitIrinotecan+5FU/FSmüssenentsprechendder

FachinformationvonBevacizumabberücksichtigtwerden.

Behandlungsdauer

DieBehandlungmitIrinotecanAWDsolltefortgesetztwerden,biseineobjektive

ProgressionderGrunderkrankungodereineunakzeptableToxizitätauftritt.

BesonderePatientengruppen

PatientenmitverminderterLeberfunktion

Monotherapie

BeiPatientenmitWHOPerformance-Status2richtetsichdieAnfangsdosisvon

IrinotecanAWDnachdemBilirubin-Spiegel,soferndieserdas3-fachedes

oberenNormalwertesnichtüberschreitet.BeidiesenPatientenmit

HyperbilirubinämieundeinerProthrombinzeitvongrößer50%istdieClearance

vonIrinotecanvermindert(sieheauchAbschnitt5.2),wodurchdas

hämatotoxischeRisikoerhöhtist.DeshalbistbeidiesenPatientendas

kompletteBlutbildwöchentlichzukontrollieren.

beiPatientenmiteinemBilirubinwertbiszum1,5-fachendesoberen

NormalwertesbeträgtdieempfohleneDosisvonIrinotecanAWD350mg/m 2

beiPatientenmiteinemBilirubinwertzwischendem1,5-fachenund3-fachen

desoberenNormalwertesbeträgtdieempfohleneDosisvonIrinotecanAWD

200mg/m 2

PatientenmiteinemBilirubinwertüberdem3-fachendesoberen

NormalwertessolltennichtmitIrinotecanAWDbehandeltwerden(siehe

Abschnitte4.3und4.4).

Kombinationstherapie

EsliegenkeineDatenfürPatientenmiteingeschränkterLeberfunktionvor.

PatientenmitverminderterNierenfunktion

IrinotecanAWDwirdnichtempfohlenfürPatientenmitverminderter

Nierenfunktion,damitdieserPatientengruppekeineklinischenStudien

durchgeführtwurden(sieheAbschnitte4.4und5.2).

ÄlterePatienten

BeiälterenPatientensindkeinespezifischenPharmakokinetik-Studien

durchgeführtworden.JedochsolltedieDosierungindieserPatientengruppe

wegenhäufigeremAuftretenderVerminderungbiologischerFunktionen

sorgfältigangepasstwerden.DiesePatientengruppebedarfeinerintensiveren

Überwachung(sieheAbschnitt4.4).

3/22

4.3Gegenanzeigen

chronischentzündlicheDarmerkrankungenund/oderDarmverschluss(siehe

Abschnitt4.4).

bekannteschwereÜberempfindlichkeitsreaktionengegenüber

Irinotecanhydrochlorid3H

OodereinemdersonstigenBestandteilevon

IrinotecanAWD

Stillzeit(sieheAbschnitte4.6und4.4)

Bilirubinwerteüberdem3-fachendesoberenNormalwertes(sieheAbschnitt

4.4)

schwereStörungderKnochenmarksfunktion

WHOPerformance-Status>2

gleichzeitigeAnwendungvonJohanniskrautpräparaten(sieheAbschnitt4.5)

ÜberzusätzlicheGegenanzeigenvonCetuximaboderBevacizumabinformieren

SiesichbitteindenFachinformationendieserArzneimittel.

4.4BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

DieAnwendungvonIrinotecanAWDsollteaufmedizinischeEinrichtungen

beschränktbleiben,dieaufdenUmgangmitzytotoxischerChemotherapie

spezialisiertsindundsolltenurunterAufsichteinesqualifiziertenOnkologen

erfolgen.

AufGrundderArtundderInzidenzdesAuftretensvonNebenwirkungen

sollteIrinotecanAWDinfolgendenFällennurnachAbwägungdeserwarteten

NutzensgegenüberdemmöglichenRisikoderTherapieangewandtwerden:

beiPatientenmitRisikofaktoren,insbesonderebeiWHOPerformance-

Status=2

inseltenenFällen,indeneneinemangelndeBefolgungderRatschläge

bezüglichdesUmgangsmitunerwünschtenEreignissen(sofortigeund

andauerndeantidiarrhoischeBehandlungzusammenmitderEinnahme

großerFlüssigkeitsmengenbeiEinsetzeneinerverzögertenDiarrhö)

abzusehenist,wirdeinestriktestationäreÜberwachungdesPatienten

empfohlen.

AlsMonotherapiewirdIrinotecaninderRegelimAbstandvonjeweils3

Wochenverordnet.JedochkannbeiPatienten,dieengmaschigerer

KontrollenbedürfenoderdieeinbesonderesRisikofüreineschwere

Neutropenieaufweisen,einwöchentlichesTherapieregimeinErwägung

gezogenwerden(sieheAbschnitt5).

VerzögerteinsetzendeDiarrhö

DiePatientensindaufdasRisikoeinerverzögerteintretendenDiarrhö,die

mehrals24StundennachderVerabreichungvonIrinotecanAWDundzu

jederZeitvordemnächstenZyklusauftretenkann,aufmerksamzumachen.

DerdurchschnittlicheZeitpunktdesAuftretensdeserstenflüssigen

StuhlgangswarbeiderMonotherapieder5.TagnacheinerInfusionmit

Irinotecan.BeimAuftreteneinerDiarrhösolltendiePatientenumgehendihren

ArztinformierenundsofortmitderentsprechendenTherapiebeginnen.

4/22

ZumPatientenkreismiterhöhtemDiarrhö-Risikogehörensolchemit

vorangegangenerStrahlenbehandlungdesAbdomens/Beckens,mit

vorhandenerHyperleukozytose,solchemiteinemPerformance-Statusvon2

undFrauen.WirddieDiarrhönichtrichtigbehandelt,kannsie

lebensbedrohlichsein,besondersbeigleichzeitigbestehenderNeutropenie.

SobaldderersteflüssigeStuhlauftritt,solltederPatientbeginnen,große

MengenFlüssigkeitmitElektrolytenzutrinken.Einegeeignete

antidiarrhoischeTherapiemusssoforteingeleitetwerden.Diese

antidiarrhoischeTherapiewirdvonderEinrichtungverordnet,dieIrinotecan

AWDverabreichthat.DiePatientensolltendieverordnetenArzneimitteldirekt

nachderEntlassungausdemKrankenhauserhalten,sodasssiemitder

BehandlungderDiarrhöunmittelbarbeiderenAuftretenbeginnenkönnen.

AußerdemmüssensiesofortdenbehandelndenArztbzw.die

Krankenhausabteilung,dieIrinotecanAWDverabreichthat,überdas

AuftretenderDiarrhöinformieren.

DiegegenwärtigempfohleneantidiarrhoischeBehandlungbestehtaushohen

DosenvonLoperamid(4mgalsStartdosis,dann2mgalle2Stunden).Diese

Behandlungsolltebis12StundennachAuftretendesletztenflüssigenStuhls

beibehaltenundnichtverändertwerden.WegendesRisikoseines

paralytischenIleusdarfLoperamidkeinesfallsindieserDosierunglängerals

48Stundenununterbrochenverabreichtwerden.DieTherapiemitLoperamid

solltenichtwenigerals12Stundenbetragen.

ZusätzlichzuderantidiarrhoischenBehandlungsollteeineprophylaktische

TherapiemitBreitband-Antibiotikaerfolgen,wenndieDiarrhömiteiner

schwerenNeutropenie(Neutrophilenzahl<500Zellen/mm 3 )auftritt.

ZusätzlichzurAntibiotika-BehandlungwirdindenfolgendenFälleneine

stationäreBehandlungderDiarrhöempfohlen:

fallsDiarrhöinVerbindungmitFieberauftritt

beimAuftreteneinerschwerenDiarrhö(erfordertintravenöseRehydratation)

fallseineDiarrhönachentsprechenderHochdosis-Loperamid-Therapieüber

48Stundenanhält.

Loperamidsolltenichtprophylaktischgegebenwerden,auchnichtbei

Patienten,beidenenesinvorangegangenenBehandlungszyklenzueiner

verzögertenDiarrhökam.

FürPatientenmitschwererDiarrhöwirdeineDosisreduktionbeiden

nachfolgendenBehandlungszyklenempfohlen(sieheAbschnitt4.2).

Blut

Eswirdempfohlen,währendderBehandlungmitIrinotecanAWD1-mal

wöchentlichdasDifferentialblutbildzukontrollieren.DiePatientensollten

überdasRisikoderNeutropenieunddieBedeutungvonFieberaufgeklärt

werden.FieberhafteNeutropenie(Körpertemperatur>38°CundNeutrophile

1000Zellen/mm 3 )istdringendmitintravenöszuverabreichendenBreitband-

AntibiotikaimKrankenhauszubehandeln.

5/22

BeiPatienten,dieunterschwerenhämatologischenNebenwirkungenlitten,

wirdbeinachfolgendenTherapiezykleneineDosisreduktionempfohlen(siehe

Abschnitt4.2).

BeiPatientenmitschwererDiarrhöbestehteinerhöhtesRisikovon

InfektionenundHämatotoxizität.BeiPatientenmitschwererDiarrhösollte

daskompletteBlutbildkontrolliertwerden.

VerminderteLeberfunktion

VorBehandlungsbeginnundvorjedemZyklussolltenLeberfunktionstests

durchgeführtwerden.BeiPatientenmitBilirubin-Spiegelnzwischendem1,5-

und3-fachendesoberenNormalwertesistdieClearancevonIrinotecan

vermindert(sieheauchAbschnitt5.2),wodurchdashämatotoxischeRisiko

erhöhtist.DeshalbistbeidiesenPatientendaskompletteBlutbild

wöchentlichzukontrollieren.IrinotecanAWDdarfnichtbeiPatienten

eingesetztwerden,derenBilirubinwerteüberdem3-fachendesoberen

Normalwertesliegen(sieheAbschnitt4.3).

ÜbelkeitundErbrechen

VorjederBehandlungmitIrinotecanAWDwirddieprophylaktische

BehandlungmiteinemAntiemetikumempfohlen.ÜberÜbelkeitund

Erbrechenisthäufigberichtetworden.PatientenmitErbrechenim

ZusammenhangmitverzögerterDiarrhösolltensoschnellwiemöglich

stationärbehandeltwerden.

AkutescholinergesSyndrom

BeimAuftreteneinesakutencholinergenSyndroms(definiertalsfrüh

einsetzendeDiarrhöinVerbindungmitanderenSymptomenwieSchwitzen,

Bauchkrämpfe,Tränenfluss,PupillenengeunderhöhterSpeichelfluss)sollte

Atropinsulfat(0,25mgsubkutan),fallsklinischnichtkontraindiziert,

verabreichtwerden(sieheAbschnitt4.8).VorsichtistgebotenbeiAsthma-

Patienten.BeiPatientenmitakutemschweremcholinergemSyndrominder

AnamnesewirddieprophylaktischeAnwendungvonAtropinsulfatzusammen

mitnachfolgendenDosenvonIrinotecanAWDempfohlen.

RespiratorischeFunktionsstörungen

UnterderTherapiemitIrinotecantretengelegentlichinterstitielle

LungenerkrankungeninFormvonLungeninfiltratenauf.Interstitielle

Lungenerkrankungenkönnenletalenden.Risikofaktoren,diemitder

EntstehungvoninterstitiellenLungenerkrankungeninVerbindunggebracht

werdenkönnen,umfassendenEinsatzvonlungentoxischenArzneimitteln,

StrahlenbehandlungundkoloniestimulierendenFaktoren.Patientenmit

RisikofaktorenmüssenvorundwährendderIrinotecan-Therapieengmaschig

aufrespiratorischeSymptomeüberwachtwerden.

ÄlterePatienten

AufGrunddergrößerenHäufigkeiteingeschränkterbiologischerFunktionen,

insbesondereeingeschränkterLeberfunktion,solltedieDosierungbeiälteren

Patientenvorsichtigangepasstwerden(sieheAbschnitt4.2).

PatientenmitDarmverschluss

SolangederDarmverschlussnichtbeseitigtist,dürfenPatientennichtmit

6/22

IrinotecanAWDbehandeltwerden(sieheAbschnitt4.3).

PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion

IndieserGruppewurdenkeineklinischenStudiendurchgeführt(siehe

Abschnitte4.2und5.2).

Sonstiges

GelegentlicheFällevonNiereninsuffizienz,Hypotensionoder

KreislaufversagenwurdenbeiPatientenbeobachtet,dieunterDehydratation

inVerbindungmiteinerDiarrhöund/oderErbrechenoderunterSepsislitten.

WährendderBehandlungundmindestens3MonatelangnachTherapieende

sindkontrazeptiveMaßnahmenzuergreifen(sieheAbschnitt4.6).

DiegleichzeitigeAnwendungvonIrinotecanundstarkenInhibitoren(z.B.

Ketoconazol)oderInduktoren(z.B.Rifampicin,Carbamazepin,

Phenobarbital,Phenytoin,Johanniskraut)vonCYP3A4kannden

MetabolismusvonIrinotecanverändernundsolltevermiedenwerden(siehe

Abschnitt4.5).

DadieseArzneimittelSorbitolenthalten,sindsiebeierblicher

Fruktoseintoleranzungeeignet.

4.5WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstige

Wechselwirkungen

EineWechselwirkungzwischenIrinotecanundMyotonolytikakannnicht

ausgeschlossenwerden.DaIrinotecanAnticholinesterase-Wirkungaufweist,

könntenArzneimittelmitAnticholinesterase-Wirkungdieneuromuskuläre

BlockadevonSuxamethoniumverlängernunddieneuromuskuläreBlockierung

vonnicht-depolarisierendenMedikamentenantagonisieren.

VerschiedeneStudienhabengezeigt,dassdiegleichzeitigeAnwendungvon

CYP3A4-induzierendenAntikonvulsiva(z.B.Carbamazepin,Phenobarbital

oderPhenytoin)zueinerreduziertenExpositiongegenüberIrinotecan,SN-38

undSN-38-GlukuronidführtunddiepharmakodynamischeWirkungverringert.

DerEinflusssolcherAntikonvulsivazeigtesichineinerAbnahmederAUCvon

SN-38undSN-38-Glukuronidum50%odermehr.ZusätzlichzurInduktionvon

CytochromP4503A-EnzymenkönntenaucheineverstärkteGlukuronidierung

underhöhtebiliäreAusscheidungbeidervermindertenExpositiongegenüber

IrinotecanundseinenMetaboliteneineRollespielen.

EineStudiehatgezeigt,dassdiegleichzeitigeVerabreichungvonKetoconazol

zueinerVerringerungderAUCvonAPCum87%führtundzueinemAnstieg

derAUCvonSN-38um109%,verglichenmiteinerGabevonIrinotecanohne

gleichzeitigeVerabreichungvonKetoconazol.

VorsichtistgebotenbeiPatienten,diegleichzeitigArzneimittelanwenden,die

bekanntermaßendenCytochromP4503A4-abhängigenStoffwechselvon

Arzneimittelnhemmen(z.B.Ketoconazol)oderinduzieren(z.B.Rifampicin,

Carbamazepin,PhenobarbitaloderPhenytoin).DiegleichzeitigeAnwendung

vonIrinotecanmiteinemInhibitorbzw.InduktordiesesStoffwechselwegeskann

7/22

denMetabolismusvonIrinotecanverändernundsolltevermiedenwerden

(sieheAbschnitt4.4).

IneinerkleinenpharmakokinetischenStudie(n=5),inder350mg/m 2

Irinotecangleichzeitigmit900mgJohanniskraut(Hypericumperforatum)

angewendetwurden,sankdiePlasmakonzentrationdesaktivenMetaboliten

vonIrinotecan(SN-38)um42%.

JohanniskrauterniedrigtdenPlasmaspiegelvonSN-38undsolltedeshalbnicht

zusammenmitIrinotecanangewendetwerden(sieheAbschnitt4.3).

DiegleichzeitigeGabevon5-Fluorouracil/Folinsäurebeieiner

KombinationstherapieverändertdiePharmakokinetikvonIrinotecannicht.

EsgibtkeinenHinweisdarauf,dassdasSicherheitsprofilvonIrinotecandurch

Cetuximaboderumgekehrtbeeinflusstwird.

IneinerStudiewarendieIrinotecan-KonzentrationenvonPatienten,die

Irinotecan+5FU/FSalleineoderinKombinationmitBevacizumaberhielten,

vergleichbar.IneinerUntergruppederPatienten(ca.30proBehandlungsarm)

wurdedieKonzentrationvonSN-38,demaktivenMetabolitenvonIrinotecan,

untersucht.ImVergleichzuIrinotecan+5FU/FSalleinewardieKonzentration

vonSN-38beiPatienten,dieIrinotecan+5FU/FSzusammenmitBevacizumab

erhielten,imDurchschnittum33%höher.Wegenderhoheninterindividuellen

VariabilitätunterdenPatientenundderbegrenztenFallzahlistesunklar,obder

beobachteteAnstiegderPlasmaspiegelvonSN-38aufdasBevacizumab

zurückzuführenwar.EinegeringfügigeZunahmederNebenwirkungenDurchfall

undLeukopenietratauf.BeidenPatienten,dieIrinotecan+5FU/FSzusammen

mitBevacizumaberhielten,wurdehäufigerübereineDosisreduktiondes

Irinotecanberichtet.

BeidenPatienten,beidenensichunterderKombinationBevacizumabund

IrinotecaneineschwereDiarrhö,eineLeukopenieoderNeutropenieentwickelt,

mussdieIrinotecan-DosiswieinAbschnitt4.2beschriebenangepasstwerden.

4.6SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

EsliegenkeineInformationenüberdieAnwendungvonIrinotecanbei

Schwangerenvor.IrinotecanerwiessichbeiKaninchenundRattenals

embryotoxisch,fetotoxischundteratogen.AusdiesemGrunddarfIrinotecan

AWDwährendderSchwangerschaftnichtangewendetwerden,esseidenn,

diesisteindeutigerforderlich.

FrauenimgebärfähigenAlter

FrauenimgebärfähigenAlter,dieIrinotecanAWDerhalten,istzuraten,eine

SchwangerschaftzuvermeidenunddenbehandelndenArztumgehendzu

informieren,sollteeszurSchwangerschaftkommen.

SowohlMänneralsauchFrauenmüssenwährendderBehandlungmit

IrinotecanAWDundmindestens3MonatenachTherapieendekontrazeptive

Maßnahmenergreifen.

8/22

Stillzeit

BeisäugendenRattenwurdeC 14 IrinotecaninderMilchnachgewiesen.Esist

nichtbekannt,obIrinotecanindiemenschlicheMuttermilchübergeht.AufGrund

möglicherunerwünschterWirkungenbeimSäuglingmussdasStillendaherfür

dieDauerderBehandlungmitIrinotecanAWDunterbrochenwerden(siehe

Abschnitt4.3).

AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum

BedienenvonMaschinen

DiePatientensolltenvordemmöglichenAuftretenvonSchwindeloder

Sehstörungengewarntwerden,dieinnerhalbvon24Stundennachder

VerabreichungvonIrinotecanAWDauftretenkönnenundangewiesen

werden,beimAuftretendieserSymptomekeinFahrzeugzuführenundkeine

Maschinenzubedienen.

4.8Nebenwirkungen

DieindiesemAbschnittaufgeführtenNebenwirkungenbeziehensichauf

Irinotecan. EsgibtkeinenHinweisdarauf,dassdasSicherheitsprofilvon

IrinotecandurchCetuximaboderumgekehrtbeeinflusstwird.Diebei

KombinationmitCetuximabzusätzlichbeobachtetenNebenwirkungen

entsprachendenfürCetuximaberwartetenEffekten(z.B.88%akneforme

Hautausschläge).BeachtenSiedaherauchdieProduktinformationvon

Cetuximab.

ÜberdieNebenwirkungeninKombinationmitBevacizumabinformierenSie

sichbitteinderFachinformationvonBevacizumab.

ÜberNebenwirkungen,welchemöglicherweiseoderwahrscheinlichaufdie

GabevonIrinotecanzurückzuführensind,wurdevon765Patientenberichtet,

diebeiderMonotherapiemitderempfohlenenDosisvon350mg/m 2 KO

behandeltwurdenundvon145Patienten,diemitIrinotecaninKombination

mit5-Fluorouracil/Folinsäurealle2WochenmitderempfohlenenDosierung

von180mg/m 2 KObehandeltwurden.

NachstehendsinddieNebenwirkungengemäßMedDRA-Konventionnach

SystemorganklassenundinnerhalbderSystemorganklassennach

abnehmenderHäufigkeitaufgeführt.DieHäufigkeitsgruppensindwiefolgt

definiert:

sehrhäufig: ≥1/10

häufig: ≥1/100bis<1/10

gelegentlich: ≥1/1000bis<1/100

selten: ≥1/10000bis<1/1000

sehrselten: <1/10000;nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlageder

verfügbarenDatennichtabschätzbar)

InfektionenundparasitäreErkrankungen

Gelegentlich:

9/22

GelegentlicheFällevonNiereninsuffizienz,HypotensionoderHerz-Kreislauf-

VersagenwurdenbeiPatientenbeobachtet,dieunterSepsislitten.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

NeutropenieisteinedosisbegrenzendetoxischeWirkung.DieNeutropenie

warreversibelundnichtkumulativ.DiemedianeZeitspannebiszum

ErreichendesNeutrophilennadirsbetrug8TagebeiderMono-und

Kombinationstherapie.

Sehrhäufig:

Neutropenie

NeutropenieunterMonotherapiewurdebei78,7%derPatientenbeobachtet

undwarbei22,6%schwer(Neutrophile<500Zellen/mm 3 ).Vonden

auswertbarenZyklenwiesen18%Neutrophilenzahlenunter1000

Zellen/mm 3 auf,darunter7,6%mitNeutrophilenzahlenunter500

Zellen/mm 3 .AmTag22wargewöhnlicheinevollständigeErholungerreicht.

NeutropenieunterKombinationstherapiewurdebei82,5%derPatienten

beobachtetundwarbei9,8%schwer(Neutrophile<500Zellen/mm 3 ).Von

denauswertbarenZyklenwiesen67,3%Neutrophilenzahlenunter1000

Zellen/mm 3 auf,darunter2,7%mitNeutrophilenzahlenunter500

Zellen/mm 3 .Innerhalbvon7-8Tagenwargewöhnlicheinevollständige

Erholungerreicht.

Anämie

ÜberAnämieunterMonotherapiewurdebeietwa58,7%derPatienten

berichtet(8%mitHämoglobinwerten<8g/100mlund0,9%mit

Hämoglobinwerten<6,5g/100ml).

ÜberAnämieunterKombinationstherapiewurdebeietwa97,2%der

Patientenberichtet(2,1%mitHämoglobinwerten<8g/100ml).

InfektionenunterMonotherapietratenbeietwa10,3%derPatientenauf(2,5

%derZyklen).

Thrombozytopenie(<100000Zellen/mm 3 )wurdeunter

Kombinationstherapiebei32,6%derPatientenund21,8%derZyklen

beobachtet.EswurdenkeineschwerenThrombozytopenien(<50000

Zellen/mm 3 )beobachtet.NachEinführungdesProdukteswurdeübereinen

FallperiphererThrombozytopeniemitThrombozytenantikörpernberichtet.

Häufig:

FiebermitschwererNeutropenie

FiebermitschwererNeutropenieunterMonotherapiewurdebei6,2%der

Patientenundbei1,7%derZyklenbeobachtet.

FiebermitschwererNeutropeniebeiKombinationstherapiewurdebei3,4%

derPatientenundbei0,9%derZyklenbeobachtet.

InfektionenimZusammenhangmitschwererNeutropenie

InfektionenunterMonotherapietratenbeietwa10,3%derPatientenauf(2,5

%derZyklen).Siestandenbeietwa5,3%derPatienten(1,1%derZyklen)

10/22

imZusammenhangmitschwererNeutropenie,in2Fällennahmensieeinen

tödlichenAusgang.InfektionenunterKombinationstherapietratenbeietwa2

%derPatientenauf(0,5%derZyklen).Siestandenbeietwa2,1%der

Patienten(0,5%derZyklen)imZusammenhangmitschwererNeutropenie,

ineinemFallmittödlichemAusgang.

Infektionentratenbeietwa2%derPatientenunterKombinationstherapieauf

(0,5%derZyklen).Siestandenbeietwa2,1%derPatienten(0,5%der

Zyklen)imZusammenhangmitschwererNeutropenie,ineinemFallmit

tödlichemAusgang.

Thrombozytopenie(<100000Zellen/mm 3 )wurdeunterMonotherapiebei7,4

%derPatientenund1,8%derZyklenbeobachtet.Dabeiwiesen0,9%der

Patientenin0,2%derZyklenThrombozytenzahlen50000Zellen/mm 3 auf.

FastallePatientenzeigtenamTag22eineErholung.

ErkrankungendesImmunsystems

Gelegentlich:

GelegentlichwurdenleichteallergischeReaktionenbeobachtet.

Selten:

Seltenwurdenanaphylaktische/anaphylaktoideReaktionenbeobachtet.

ErkrankungendesNervensystems

Sehrselten:

NachMarkteinführungwurdeinsehrseltenenFällenübervorübergehende

SprachstörungeninVerbindungmitderInfusionvonIrinotecanberichtet.

Herzerkrankungen

Selten:

ÜberBlutdruckanstiegwährendodernachderInfusionwurdeselten

berichtet.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Gelegentlich:

UnterderTherapiemitIrinotecantretengelegentlichinterstitielle

LungenerkrankungeninFormvonLungeninfiltratenauf.Eswurdeüberfrüh

einsetzendeNebenwirkungenwieDyspnöberichtet(sieheAbschnitt4.4).

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig:

VerzögerteinsetzendeDiarrhö

Diarrhö(beiAuftretennachmehrals24StundennachVerabreichung)stellt

einedosisbegrenzendeToxizitätdar.

SchwereDiarrhöwurdebei20%derPatientenunterMonotherapie,dieden

EmpfehlungenfürdenUmgangmitDiarrhöFolgeleisteten,beobachtet.14%

derauswertbarenZyklenzeigteneineschwereDiarrhö.ImMedianerfolgte

dasEinsetzendeserstenflüssigenStuhlsanTag5nachderInfusionvon

11/22

Irinotecan.

SchwereDiarrhöwurdebei13,1%derPatientenunterKombinationstherapie,

diedenEmpfehlungenfürdenUmgangmitDiarrhöFolgeleisteten,beobachtet.

3,9%derauswertbarenZyklenzeigteneineschwereDiarrhö.

BeiderMonotherapiewarenÜbelkeitundErbrechenbeietwa10%der

Patienten,diemitAntiemetikabehandeltwurden,schwerwiegend.

Häufig:

BeiderKombinationstherapiewurdeeinegeringereHäufigkeitvonschwerer

Übelkeit(2,1%)undErbrechen(2,8%)beidenPatientenbeobachtet.

EswurdeüberFällevonDehydratation,gewöhnlichinVerbindungmit

Diarrhöund/oderErbrechen,berichtet.

ObstipationinVerbindungmitIrinotecanund/oderLoperamidwurdebei

wenigerals10%derPatientenbeiderMonotherapieundbei3,4%der

PatientenbeiderKombinationstherapiebeobachtet.

Gelegentlich:

GelegentlichwurdeüberFällevonpseudomembranöserKolitisberichtet,von

deneneinFallbakteriologischbelegtwurde(Clostridiumdifficile).

GelegentlicheFällevonNiereninsuffizienz,HypotensionoderHerz-

KreislaufversagenwurdenbeiPatientenbeobachtet,dieunterDehydratation

inVerbindungmiteinerDiarrhöund/oderErbrechenlitten.

GelegentlichwurdeüberFällevonintestinalerObstruktion,Darmverschluss

odergastrointestinalenBlutungenberichtet.

Selten:

SeltenwurdeüberFällevonColitis,einschließlichTyphlitisoder

ischämischerundulzerativerColitisberichtet.

EswurdeüberselteneFällevonintestinalenPerforationenberichtet.

AndereleichteNebenwirkungenwarenAnorexie,Bauchschmerzenund

Mucositis.

MiteinerIrinotecan-BehandlungwurdenselteneFällevonsymptomatischer

oderasymptomatischerPankreatitisinVerbindunggebracht.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Sehrhäufig:

Alopezietratsehrhäufigaufundwarreversibel.

Gelegentlich:

MildeHautreaktionenwurdengelegentlichbeobachtet.

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Selten:

12/22

EswurdeüberfrüheinsetzendeNebenwirkungenwieMuskelkontraktionen

oder-krämpfeundParästhesienberichtet.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Sehrhäufig:

FieberohneInfektionenoderbegleitendeNeutropenietratbei12%der

PatienteninderMonotherapieauf.

Häufig:

Einvorübergehendes,schweres,akutes,cholinergesSyndromwurdebei9

%derPatienteninderMonotherapieundbei1,4%derPatienteninder

Kombinationstherapiebeobachtet.

AlswesentlicheSymptomewurdeneinefrüheinsetzendeDiarrhöin

VerbindungmitanderenSymptomenwieBauchschmerzen,Konjunktivitis,

Rhinitis,Hypotension,Vasodilatation,Schwitzen,Schüttelfrost,Unwohlsein,

Schwindel,Sehstörung,Pupillenenge,Tränenflussunderhöhter

Speichelflussbeschrieben.DieseSymptometratenwährendoderinnerhalb

derersten24StundennachderInfusionvonIrinotecanauf.DieseSymptome

verschwindennachVerabreichungvonAtropin(sieheAbschnitt4.4).

Astheniewarbeiwenigerals10%derPatienteninderMonotherapieundbei

6,2%derPatienteninderKombinationstherapieschwerwiegend.Ein

kausalerZusammenhangzuIrinotecankonntenichtklarbelegtwerden.

FieberohneInfektionenoderbegleitendeNeutropenietratbei6,2%der

PatienteninderKombinationstherapieauf.

Gelegentlich:

LeichteReaktionenanderEinstichstellewurdengelegentlichbeobachtet.

Untersuchungen

Sehrhäufig:

BeiderKombinationstherapiewurdenvorübergehendangestiegene

Serumspiegel(Grad1undGrad2)entwederderSGPT,SGOT,der

alkalischenPhosphataseoderdesBilirubinsbei15%,11%,11%und10%

derPatientenohneprogressiveLebermetastasenbeobachtet.Bei0%,0%,

0%und1%derPatientenwurdevorübergehendGrad3beobachtet.Grad4

wurdenichtbeobachtet.

Häufig:

Vorübergehendes,leichtesbismittelschweresAnsteigender

Serumtransaminasen,deralkalischenPhosphataseoderdesBilirubins

wurdebei9,2%bzw.8,1%und1,8%derPatienteninderMonotherapie

ohneprogressiveLebermetastasenbeobachtet.

VorübergehendesundmildesbismäßigesAnsteigendesSerum-

Kreatininspiegelswurdebei7,3%derPatientenbeobachtet.

Selten:

SeltenwurdeüberHypokaliämienundHyponatriämienberichtet,meistim

13/22

ZusammenhangmitDiarrhöundErbrechen.

Sehrselten:

SehrseltenwurdeeinAnstiegdesAmylaseund/oderLipasebeobachtet.

4.9Überdosierung

EsgibtBerichtevonÜberdosierungennachDosenvonbiszuetwadem2-

fachenderempfohlenentherapeutischenDosis,diemöglicherweise

lebensbedrohlichseinkönnen.Diedabeifestgestelltensignifikantesten

NebenwirkungenwarenschwereNeutropenieundDiarrhö.EinAntidotfür

Irinotecanistnichtbekannt.EssolltenmaximalunterstützendeMaßnahmen

ergriffenwerden,umeineDehydratationinfolgeeinerDiarrhözuvermeiden

oderuminfektiöseKomplikationenzubehandeln.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:antineoplastischesMittel

ATC-Code:L01XX19

PräklinischeDaten

IrinotecanisteinhalbsynthetischesDerivatvonCamptothecin.Eshandeltsich

umeinenantineoplastischenWirkstoff,deralsspezifischerInhibitorderDNA

TopoisomeraseIagiert.IndenmeistenGewebenwirdIrinotecandurchdie

CarboxylesterasezuSN-38metabolisiert,welchessichalsaktivererwiesals

IrinotecaningereinigterTopoisomeraseIundfürmehrereTumorzelllinienvon

MäusenundMenschenauchzytotoxischeristalsIrinotecan.DieHemmungder

DNATopoisomeraseIdurchIrinotecanoderSN-38verursachtEinzelstrang-

DNA-Läsionen,diedieReplikationsgabelderDNAblockierenundfürdie

Zytotoxizitätverantwortlichsind.DiezytotoxischeWirkungerwiessichals

zeitabhängigundwarspezifischfürdieS-Phase.

InvitrowurdenIrinotecanundSN-38durchdasP-Glycoprotein MDR nicht

signifikantbeeinflusst.IrinotecanundSN-38zeigtenzytotoxischeWirkungen

gegenDoxorubicin-undVinblastin-resistenteZelllinien.

WeiterhinbesitztIrinotecaneinebreiteinvivoAntitumorwirkunggegenMaus-

Tumor-Modelle(PO3AdenokarzinomamDuctuspancreaticus,MA16/C

Mamma-Adenokarzinom,C38undC51Kolon-Adenokarzinome)undgegen

menschlicheXenotransplantate(Co-4-Kolon-Adenokarzinom,Mx-1Mamma-

Adenokarzinom,ST-15undSC-16Gastro-Adenokarzinome).Irinotecanistauch

aktivgegenTumore,diedasP-Glycoprotein MDR aufweisen(Vincristin-und

Doxorubicin-resistenteP388-Leukämien).NebenderAntitumoraktivitätistder

bedeutendstepharmakologischeEffektvonIrinotecandieHemmungder

Acetylcholinesterase.

KlinischeDaten

BeiderMonotherapie

14/22

KlinischeStudienderPhasenII/IIIwurdenmitmehrals980Patientenmit

metastasiertemkolorektalemKrebsdurchgeführt,diein3-wöchentlichem

Abstandbehandeltwurdenundaufeinevorangegangene5FU-Therapienicht

angesprochenhaben.DieWirksamkeitvonIrinotecanwurdebei765Patienten

mitdokumentierter,beiStudieneintrittunter5FUfortschreitenderErkrankung,

ermittelt.

SieheTabelle1.

Tabelle1:

PhaseIII

Irinotecanversussupportivecare Irinotecanversus5FU

Irinotecan

n=183 supportive

care

n=90 p-Werte Irinotecan

n=127 5FU

n=129 p-Werte

progressionsfreie

Überlebensrate

nach6Monaten

33,5* 26,7 p=0,03

Überlebensrate

nach12Monaten

36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351

mittlere

Überlebenszeit

(Monate) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351

NEnichtermittelt

statistischsignifikanteDifferenz

BeiPhase-II-Studien,diemit455Patientendurchgeführtwurden,diealle3

Wochenbehandeltwurden,wardieprogressionsfreieÜberlebensratenach6

Monaten30%unddiemittlereÜberlebenszeitbetrug9Monate.DieZeitbiszur

ProgressionderErkrankungbetrugimMittel18Wochen.

ZusätzlichwurdennichtvergleichendePhase-II-Studienan304Patienten

durchgeführt,diemiteinemwöchentlichenDosierungsregimemiteiner

Dosierungvon125mg/m 2 KOalsintravenöseInfusionüber90Minuten

behandeltwurden.DieBehandlungerfolgteüber4aufeinanderfolgende

Wochen,gefolgtvoneiner2-wöchigenBehandlungspause.IndiesenStudien

betrugdieZeitbiszurProgressionderErkrankungimMittel17Wochenunddie

mittlereÜberlebenszeit10Monate.BeimVergleichdeswöchentlichen

Dosierungsregimes,beidem193PatientenmiteinerEingangsdosierungvon

125mg/m 2 KObehandeltwurdenunddem3-wöchentlichenDosierungsregime

wurdeeinvergleichbaresNebenwirkungsprofilbeobachtet.Dermittlere

ZeitpunktbiszumAuftretendeserstenflüssigenStuhlsbetrug11Tage.

BeiderKombinationstherapie

EswurdeeinePhase-III-Studiemit385nichtvorbehandeltenPatientenmit

metastasiertemkolorektalemKrebsdurchgeführt.DiePatientenwurden

entwedermitdem2-wöchentlichenoderdemwöchentlichenDosierungsregime

behandelt(sieheAbschnitt4.2).AnTag1des2-wöchentlichenRegimeswird

Irinotecanmit180mg/m 2 KOverabreicht.DieserGabefolgteineInfusionmit

Folinsäure(200mg/m 2 KOalsintravenöseInfusionüber2Stunden)undmit5-

15/22

Fluorouracil(400mg/m 2 KOalsintravenöserBolus,gefolgtvon600mg/m 2 KO

alsintravenöseInfusionüber22Stunden).Am2.TagwirddieGabevon

Folinsäureund5-FluorouracilinderselbenDosierungwiederholt.Beidem

wöchentlichenRegimewerden80mg/m 2 KOIrinotecanverabreicht,esfolgt

eineInfusionmitFolinsäure(500mg/m 2 KOalsintravenöseInfusionüber2

Stunden)unddanach5-Fluorouracil(2300mg/m 2 KOalsintravenöseInfusion

über24Stunden)über6Wochen.

DieWirksamkeitvonIrinotecanwurdebei198behandeltenPatientender

Kombinationsstudiemitdenobenbeschriebenen2Dosierungsregimen

ermittelt.

SieheTabelle2.

Tabelle2:

Kombinationsregime

(n=198) wöchentlich

(n=50) alle2Wochen

(n=148)

Irinotecan

+5FU/FS 5FU/FS Irinotecan

+5FU/FS 5FU/FS Irinotecan

+5FU/FS 5FU/FS

Responsrate(%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*

p-Werte p<0,001 p=0,045 p=0,005

mittlereZeitbiszum

Fortschreitender

Erkrankung(Monate) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7

p-Werte p<0,001 NS p=0,001

mittlere

Responsdauer

(Monate) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5

p-Werte NS p=0,043 NS

mittlereRespons-

und

Stabilisationsdauer

(Monate) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6

p-Werte p<0,001 NS p=0,003

mittlereZeitbiszum

Versagender

Behandlung(Monate) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0

p-Werte p=0,0014 NS p<0,001

mittlere

Gesamtüberlebens-

zeit(Monate) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0

p-Werte p=0,028 NS p=0,041

5FU5-Fluorouracil

FSFolinsäure

NSnichtsignifikant

gemäßAnalysederper-Protokoll-Population

ImwöchentlichenDosierungsregimetratschwereDiarrhöbei44,4%der

PatienteninderIrinotecan-Kombinationsgruppeundbei25,6%inder5-

Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppeauf.SchwereNeutropenie

(Neutrophile<500Zellen/mm 3 )tratbei5,8%derPatienteninderIrinotecan-

Kombinationsgruppeundbei2,4%derPatienteninder5-

Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppeauf.

16/22

ZusätzlichwardiemittereZeitbiszueinerdefinitivenVerschlechterungdes

PerformanceStatusinderIrinotecan-Kombinationsgruppesignifikantlängerals

inder5-Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe(p=0,046).

DieLebensqualitätwurdeindieserPhase-III-StudieanhanddesEORTCQLQ-

C30Fragebogensermittelt.EinedefinitiveVerschlechterungtratinder

Irinotecan-Behandlungsgruppedurchwegspäterein.DieEntwicklungdes

Globalhealthstatus/QoLscale(QL)(=allgemeinerGesundheitsstatus)verliefin

derIrinotecan-Kombinationsgruppeleichtbesser.Obwohlnichtsignifikant,zeigt

dieseineWirksamkeitderIrinotecan-KombinationstherapieohneAuswirkung

aufdieLebensqualität.

BeiKombinationmitCetuximab

DieWirksamkeiteinerKombinationvonCetuximabmitIrinotecanwurdein2

klinischenStudienuntersucht.Insgesamterhielten356PatientenmitEGFR-

exprimierendem,metastasiertemDickdarm-/Mastdarmkrebsundeinem

Karnofsky-Indexvonmindestens60(beiderMehrzahlderPatientenlagein

Karnofsky-Indexvon80vor),dieaufeinevorangegangeneirinotecanhaltige

Chemotherapienichtmehrangesprochenhatten,dieKombinationstherapie.

EMR62202-007:IndieserrandomisiertenStudiewurdedieKombinationvon

CetuximabundIrinotecan(218Patienten)miteinerCetuximab-Monotherapie

(111Patienten)verglichen.

IMCLCP02-9923:Indiesereinarmigen,offenenStudiewurdedie

Kombinationsbehandlungbei138Patientenuntersucht.

DieWirksamkeitsdatendieserStudiensindinTabelle3zusammengefasst.

Tabelle3:

Studie N ORR DCR PFS(Monate) OS(Monate)

N (%) 95 % Kl N (%) 95 % Kl Median 95 % Kl Median 95 % Kl

Cetuximab und Irinotecan

EMR 62 202-

50

(22,9) 17,5-29,1 121

(55,5) 48,6-

62,2 4,1 2,8-4,3 8,6 7,6-9,6

IMCLCP02-

9923 138 21

(15,2) 9,7-22,3 84

(60,9) 52,2-

69,1 2,9 2,6-4,1 8,4 7,2-10,3

Cetuximab

EMR 62 202-

12

(10,8) 5,7-18,1 36

(32,4) 23,9-

42,0 1,5 1,4-2,0 6,9 5,6-9,1

KI=Konfidenzintervall;DCR=Diseasecontrolrate(PatientenmitkomplettemAnsprechen,

teilweisemAnsprechenoderstabilemKrankheitsverlaufübermindestens6Wochen);ORR=

Objectiveresponserate(PatientenmitkomplettemAnsprechenoderteilweisem

Ansprechen);OS=Overallsurvivaltime(Gesamtüberlebenszeit);PFS=Progression-free

survival(progressionsfreiesÜberleben)

InderWirksamkeitwardieKombinationstherapiemitCetuximabundIrinotecan

derMonotherapiemitCetuximabhinsichtlichderobjektivenAnsprechrate

(ORR),derKrankheits-Kontrollrate(DCR)unddemprogressionsfreien

Überleben(PFS)überlegen.InderrandomisiertenStudiekonntenkeine

17/22

AuswirkungenaufdasGesamtüberlebengezeigtwerden(Hazard-Ratio0,91;p

=0,48).

BeiKombinationmitBevacizumab

Ineinerrandomisierten,doppelblindenklinischenStudiederPhaseIIImit

aktiverKontrollewurdeBevacizumabinKombinationmitIrinotecan+5FU/FS

alsErstlinientherapiebeimetastasiertemDickdarm-oderMastdarmkrebs

untersucht.DasHinzufügenvonBevacizumabzurKombinationIrinotecan+

5FU/FSbewirkteeinestatistischsignifikanteVerlängerungder

Gesamtüberlebenszeit.DeranhandderGesamtüberlebenszeitbeurteilte

klinischeNutzenkonnteinallenvorabfestgelegtenPatienten-Subgruppen

beobachtetwerden.Diesewurdenu.a.nachAlter,Geschlecht,dem

Performance-Status,derLokalisationdesPrimärtumors,derAnzahlbetroffener

OrganeundderDauerdermetastasiertenErkrankunggebildet.Weitere

AngabenentnehmenSiebittederFachinformationvonBevacizumab.Die

WirksamkeitsdatenderStudiesindinTabelle4zusammengefasst.

Tabelle4:

Arm1

Irinotecan+5FU/FS

undPlazebo Arm2

Irinotecan+5FU/FS

undBevacizumab a

Patientenzahl 411 402

Gesamtüberlebenszeit

Median(Monate) 15,6 20,3

95%Kl 14,29-16,99 18,46-24,18

Hazard-Ratio b 0,660

P-Wert 0,00004

progressionsfreie

Überlebenszeit

Median(Monate) 6,2 10,6

HazardRatio b 0,54

P-Wert <0,0001

Gesamtansprechrate

Rate(%) 34,8 44,8

95%Kl 30,2-39,6 39,9-49,8

P-Wert 0,0036

Responsdauer

Median(Monate) 7,1 10,4

Perzentile25-75(Monate) 4,7-11,8 6,7-15,0

5mg/kgalle2Wochen

ImVergleichzumKontroll-Arm

Pharmakokinetische/pharmakodynamischeDaten

DieIntensitätderbeiIrinotecanhauptsächlichbeobachteten

Toxizitätserscheinungen(z.B.LeukopenieundDiarrhö)stehtim

ZusammenhangmitderExpositiongegenüberMuttersubstanzundMetabolit

SN-38.EswurdensignifikanteKorrelationenzwischenderIntensitätder

Hämatotoxizität(AbnahmederLeukozytenundNeutrophilenzumZeitpunktdes

Nadir)oderdesSchweregradesderDiarrhöundzwischendenAUC-Spiegeln

vonIrinotecanalsauchvondessenaktivemMetabolitenSN-38beobachtet.

18/22

PharmakokinetischeEigenschaften

IneinerPhase-I-Studiean60Patienten,inderalle3Wochen100-750mg/m 2

als30-minütigeintravenöseInfusionverabreichtwurden,zeigteIrinotecanein

2-oder3-phasigesEliminationsprofil.DerMittelwertderPlasma-Clearance

betrug15l/h/m 2 unddasVerteilungsvolumenimSteadyState(Vss)157l/m 2 .

DiemittlerePlasma-Halbwertszeitder1.Phasedes3-phasigenModellsbetrug

12Minuten,der2.Phase2,5StundenunddieterminalePhasezeigteeine

Halbwertszeitvon14,2Stunden.SN-38zeigteein2-phasigesEliminationsprofil

miteinermittlerenterminalenHalbwertszeitvon13,8Stunden.AmEndeder

InfusionderempfohlenenDosisvon350mg/m 2 betrugendiemittleren

PlasmakonzentrationenvonIrinotecanundSN-387,7µg/mlbzw.56ng/mlund

diemittlerenAUC-Werte34µgh/mlbzw.451ngh/ml.Einegroße

interindividuelleVariabilitätpharmakokinetischerParameterwurdeallgemeinbei

SN-38beobachtet.

An148PatientenmitmetastasiertemkolorektalemKarzinom,dieineiner

Phase-II-StudiemitunterschiedlichenSchemataundmitverschiedenenDosen

behandeltwurden,wurdenpharmakokinetischeDatenvonIrinotecanerhoben.

DiepharmakokinetischenParameter,diemittelseines3-Kompartiment-Modells

berechnetwurden,glichenjenenausPhase-I-Studien.AlleStudienzeigten,

dassdieExpositiongegenüberIrinotecan(CPT-11)undSN-38proportionalmit

derverabreichtenDosisansteigt.IhrkinetischesVerhaltenistunabhängigvon

derAnzahldervorangegangenenZyklenunddemAnwendungsschema.

InvitrobetrugdiePlasmaproteinbindungfürIrinotecanundSN-38etwa65%

bzw.95%.

Untersuchungenmit 14 C-markierterSubstanzzurMengenbilanzierungundzum

Metabolismuszeigten,dassmehrals50%einerintravenösverabreichten

Dosisunverändertausgeschiedenwerden,wobei33%inderFäzes,

hauptsächlichausderGallestammendund22%imUringefundenwerden.Auf

2Abbauwegenwerdenjeweils12%einerDosismetabolisiert:

HydrolysedurcheineCarboxylesteraseindenaktivenMetabolitenSN-38;

SN-38wirdhauptsächlichdurchGlukuronidierungundweiterdurchbiliäre

undrenaleEliminationausgeschieden(wenigerals0,5%derIrinotecan-

Dosis).DasSN-38-GlukuronidwirdwahrscheinlichimDarmanschließend

hydrolysiert.

oxidativerAbbaudurchCytochromP4503AunterÖffnungdesäußeren

Piperidin-Rings,wodurchAPC(einGlutaminsäurederivat)undNPC(ein

primäresAminderivat)entsteht(sieheAbschnitt4.5).

UnverändertesIrinotecanistdiehauptsächlichimPlasmavorliegende

Verbindung,gefolgtvonAPC,SN-38-GlukuronidundSN-38.NurSN-38besitzt

einesignifikantezytotoxischeAktivität.

BeiPatientenmiteinerBilirubinämiezwischendem1,5-fachenund3-fachen

desoberenNormalwertesistdieIrinotecan-Clearanceumca.40%reduziert.

BeidiesenPatientenführteineIrinotecan-Dosisvon200mg/m 2 zueiner

vergleichbarenExpositionwieeineDosisvon350mg/m 2 beiKrebspatientenmit

normalenLeberparametern.

19/22

5.3PräklinischeDatenzurSicherheit

DieMutagenitätvonIrinotecanundSN-38wurdeinvitroimChromosomen-

AberrationstestanCHO-ZellenundinvivoimMikronukleustestanMäusen

gezeigt.ImAmes-TestzeigtesichjedochkeinmutagenesPotenzial.

BeiRatten,die1-malwöchentlichüber13WochenmiteinerMaximaldosis

von150mg/m 2 KO(dasistwenigeralsdieHälftederfürdenMenschen

empfohlenenDosis)behandeltwurden,sind91WochennachBeendigung

derBehandlungkeinebehandlungsbedingtenTumorenfestgestelltworden.

Einfach-undMehrfachdosis-ToxizitätsstudienwurdenanMäusen,Ratten

undHundendurchgeführt.DiewesentlichentoxischenWirkungenwurdenim

hämopoetischenundlymphatischenSystemgefunden.BeiHundenwurde

überverzögerteDiarrhöinVerbindungmitAtrophieundfokalerNekroseder

Darmschleimhautberichtet.AlopeziewurdeebenfallsbeiHunden

beobachtet.

DieIntensitätdieserWirkungenwardosisabhängigundreversibel.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

ListedersonstigeBestandteile

Milchsäure

Sorbitol(Ph.Eur.)

Natriumhydroxid(zurpH-Einstellung)

Salzsäure37%(zurpH-Einstellung)

WasserfürInjektionszwecke

6.2Inkompatibilitäten

Nichtbekannt.

DasArzneimitteldarfnichtmitanderenArzneimittelngemischtwerdenaußer

mitdenen,dieimAbschnitt6.6genanntwerden.

6.3DauerderHaltbarkeit

VorÖffnungderDurchstechflasche

2Jahre

NachdemÖffnen

DerInhaltderDurchstechflaschesollteunmittelbarnachdemerstenÖffnender

Durchstechflascheverwendetwerden.

NachdemVerdünnen

DiechemischeundphysikalischeGebrauchsstabilitätdesArzneimittelsnach

seinerVerdünnungindenempfohlenenInfusionslösungen(sieheAbschnitt6.6)

wurdefür24Stundenbei15-25°Cundfür48Stundenbei2-8°Cgezeigt.Aus

mikrobiologischerSichtsolltedasProduktunmittelbarnachseinerVerdünnung

20/22

verwendetwerden.Wirdesnichtunmittelbarverwendet,istderAnwender

verantwortlichfürdieAufbewahrungszeitund-dauer.Diesesolltenormalerweise

nichtmehrals24Stundenbei2-8°Cbetragen,esseidenn,dieInfusionslösung

wurdeunterkontrolliertenaseptischenBedingungenzubereitet.

6.4BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

Nichtüber25°Clagern.

InderOriginalverpackungaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

ZuAufbewahrungsbedingungenderzubereitetenInfusionslösungsiehe

Abschnitt6.3.

6.5ArtundInhaltdesBehältnisses

IrinotecanAWD100mg/5ml:

DurchstechflaschenausbraunemTypIGlaszu5mlmit

ChlorbutylgummistopfenundorangefarbenerAluminiumkappe.

JedePackungenthält1Durchstechflasche.

6.6BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstige

HinweisezurHandhabung

WiealleantineoplastischenWirkstoffemussauchIrinotecanAWDmit

Vorsichtgehandhabtwerden.DasTrageneinerBrille,einerMaskeundvon

Handschuhenisterforderlich.

SollteIrinotecanAWDoderdieInfusionslösungmitderHautinKontakt

kommen,sofortgründlichmitWasserundSeifeabwaschen.SollteIrinotecan

AWDmitdenSchleimhäuteninKontaktkommen,sofortgründlichmitWasser

abwaschen.

ZubereitungderInfusionslösung

WiebeiallenMedikamentenzuInjektionszweckenmussdieInfusionslösung

unteraseptischenBedingungenzubereitetwerden.

WenninderDurchstechflascheodernachRekonstitutioneinNiederschlag

zusehenist,solltedasArzneimitteldenüblichenStandardsfürzytostatische

Wirkstoffeentsprechendentsorgtwerden.

DiebenötigteMengeIrinotecanAWDmiteinerkalibriertenSpritzeunter

aseptischenBedingungenausderDurchstechflascheentnehmenundin

eine(n)250mlInfusionsbeutel/Infusionsflascheinjizieren,dieentweder

0,9%igeNatriumchloridlösungoder5%igeDextroselösungenthält.

AnschließenddurchmanuellesDrehengründlichmischen.

Entsorgung

AlleMaterialen,diezurVerdünnungundVerabreichungverwendetwurden,

solltendenüblichenStandardsfürzytostatischeWirkstoffeentsprechend

21/22

entsorgtwerden.

7. INHABERDERZULASSUNGEN

AWD.pharmaGmbH&Co.KG

Wasastraße50

01445Radebeul

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

IrinotecanAWD100mg/5ml:

69115.00.00

9. DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNGDER

ZULASSUNGEN

12.05.2009

10.STANDDERINFORMATION

09/2009

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

22/22

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