Irinotecan Aries 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O
Verfügbar ab:
APOCARE Pharma GmbH
ATC-Code:
L01XX19
INN (Internationale Bezeichnung):
Irinotecan hydrochloride 3H 2 O
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O 20.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
72314.00.00

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Irinotecan aries 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Irinotecanhydrochlorid 3 H

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Der Name Ihres Arzneimittels ist Irinotecan aries 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung, nachfolgend in dieser Packungsbeilage als Irinotecan aries bezeichnet.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Irinotecan aries und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan aries beachten?

Wie ist Irinotecan aries anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Irinotecan aries aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Irinotecan aries und wofür wird es angewendet?

Irinotecan aries gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als zytotoxische Wirkstoffe bezeichnet

werden. Irinotecan aries wird zur Behandlung von fortgeschrittenem Dickdarm- und Mastdarmkrebs

bei Erwachsenen angewendet, entweder in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder allein.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan aries beachten?

Irinotecan aries darf nicht angewendet werden,

wenn bekannt ist, dass bei Ihnen in der Vergangenheit schwere allergische Reaktionen auf

Irinotecanhydrochlorid 3 H

O oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile

dieses Arzneimittels aufgetreten sind.

wenn Sie an einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, einem Darmverschluss, oder

beidem, leiden.

wenn Sie stillen.

wenn Sie nicht genug Blutkörperchen haben (schwere Störung der Knochenmarksfunktion).

wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden und/oder die Bilirubinwerte Ihres Blutes

mehr als 3fach höher sind als die als normal erachteten.

wenn Sie ernsthaft geschwächt sind (WHO Performance Status > 2).

wenn Sie ein zusätzliches Arzneimittel einnehmen, das Johanniskraut zur Behandlung von

Depressionen enthält.

wenn Sie eine Gelbfieber-Impfung erhalten haben oder bald geimpft werden sollen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sie werden von einem Arzt oder einer Krankenschwester behandelt, der/die erfahren ist im Umgang

mit dieser Art von Behandlungen und der Handhabung dabei auftretender Nebenwirkungen, die

normalerweise vorübergehend sind.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Irinotecan aries anwenden:

wenn Sie eine andere Darmerkrankung haben oder einen Darmverschluss in der Vergangenheit

hatten.

wenn Sie Nieren- oder Leberprobleme haben.

wenn Sie eine genetische Funktionsstörung mit einer reduzierten Aktivität des Enzyms

UGT1A1 (Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase 1A1) haben.

wenn Sie Herzprobleme haben

wenn Sie rauchen, an hohem Blutdruck leiden und hohe Blutfettwerte haben, da diese das

Risiko von Herzproblemen während der Behandlung mit diesem Arzneimittel erhöhen

wenn Sie Impfungen erhalten haben oder bald geimpft werden sollen

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Krankenschwester sobald wie möglich falls eine oder

mehrere der folgenden Nebenwirkungen auftreten, da diese Nebenwirkungen sofort behandelt

werden müssen.

wenn Sie DURCHFALL haben

(siehe auch Abschnitt 4)

Irinotecan aries kann bei Ihnen Durchfall auslösen. Es gibt zwei verschiedene Arten von

Durchfall, die anhand des Beginns unterschieden werden können. "Früh einsetzender

Durchfall" beginnt weniger als 24 Stunden nach der Infusion und "verzögert einsetzender

Durchfall" beginnt mehr als 24 Stunden nach der Infusion.

wenn Ihr

Durchfall weniger als 24 Stunden nach der Infusion

beginnt (“früh

einsetzender Durchfall”), müssen Sie sich SOFORT an Ihren Arzt oder Ihre

Krankenschwester wenden, damit diese Sie entsprechend behandeln können.

Der “früh einsetzende Durchfall” kann von anderen Anzeichen und Symptomen begleitet

sein, wie:

Schwitzen

Bauchkrämpfe

Sehstörungen

Schwindel

Niedriger Blutdruck

Unwohlsein

Erhöhter Speichelfluss

Bitte verwenden Sie keine Durchfallbehandlung, die Ihr Arzt Ihnen für

“verzögerten Durchfall” gegeben hat.

wenn Ihr

Durchfall mehr als 24 Stunden nach der Infusion

beginnt (“verzögert

einsetzender Durchfall”), müssen Sie SOFORT die Durchfallbehandlung, die der Arzt

Ihnen gegeben hat, genauso einnehmen, wie er es Ihnen erklärt hat. Sollten Sie Bedenken

haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Trinken Sie SOFORT große Mengen Flüssigkeit, wie Wasser, Sodawasser,

Brausegetränke, Brühe oder machen Sie eine orale Rehydrationstherapie (Trinken

elektrolythaltiger Flüssigkeit).

Setzen Sie sich mit Ihrem Arzt in Verbindung

wenn Sie sowohl Übelkeit und Erbrechen als auch Durchfall haben.

wenn Sie sowohl Fieber als auch Durchfall haben.

wenn Sie auch 48 Stunden nach Beginn der Durchfallbehandlung noch Durchfall haben.

Nehmen Sie kein anderes Mittel gegen Durchfall als das, das Ihnen von Ihrem Arzt oder

Ihrer Krankenschwester gegeben wurde, sowie die oben beschriebenen Flüssigkeiten ein.

Es kann eine Kombination von Durchfall mit anderen Anzeichen und Symptomen wie

Bauchkrämpfe, Schwitzen und Speichelfluss auftreten, die

akutes cholinerges Syndrom

genannt wird. Bitte wenden Sie sich so schnell wie möglich an Ihren Arzt, um eine geeignete

Behandlung zu erhalten.

wenn Sie FIEBER haben

(siehe auch Abschnitt 4)

Irinotecan aries kann eine Verringerung der Anzahl von einigen Ihrer weißen Blutzellen

verursachen, die eine wichtige Rolle bei der Infektionsbekämpfung spielen. Dies wird als

Neutropenie bezeichnet. Ihr Arzt wird regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen, um diese

weißen Blutzellen zu überwachen. Sollten Sie Fieber haben, kann dies ein Anzeichen für eine

Infektion verbunden mit Neutropenie sein und eine sofortige Behandlung erfordern. Daher

sollten Sie sich, wenn Sie Fieber und insbesondere wenn Sie ebenfalls Durchfall haben, sofort

an Ihren Arzt oder Ihre Krankenschwester wenden, damit diese Ihnen die notwendige

Behandlung zukommen lassen können.

wenn Sie sich GESCHWÄCHT UND KRANK fühlen

wenn Sie ATEMBESCHWERDEN haben

wenn Sie starke BAUCHSCHMERZEN haben

wenn Sie unter ENTZÜNDUNGEN AN DER VERABREICHUNGSSTELLE leiden

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Krankenschwester, wenn Sie Entzündungen an der

Verabreichungsstelle bemerken.

Anwendung von Irinotecan aries zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige

Arzneimittel handelt.

Die folgenden Arzneimittel können die Wirkung von Irinotecan aries beeinflussen:

Arzneimittel gegen Epilepsie wie z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin

Arzneimittel gegen Pilzinfektionen, wie z. B. Ketoconazol

Antibiotika gegen Infektionen, wie z. B. Rifampicin

Arzneimittel gegen Depressionen, wie z. B. Johanniskrautextrakt

Antigerinnungsmittel zum Verdünnen des Blutes, wie z. B. Warfarin

Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion, wie z. B. Atazanavir

Arzneimittel zur Dämpfung des körpereigenen Abwehrsystems, wie z. B. Ciclosporin oder

Tacrolimus

Irinotecan darf nicht gleichzeitig mit Gelbfieber-Impfstoffen angewendet werden.

Irinotecan sollte nicht zusammen mit anderen attenuierten Lebend-Impfstoffen angewendet

werden.

Wenn Sie während einer Kombinationstherapie mit Bevacizumab und Irinotecan aries schweren

Durchfall und Neutropenie entwickeln, wird Ihr Arzt die Irinotecan–Dosis anpassen. Sprechen Sie mit

Ihrem Arzt, sollte eine Operation geplant sein. Irinotecan aries kann die Wirkung der

Muskelrelaxantien, die Ihnen während einer Operation gegeben werden, beeinträchtigen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt

oder Apotheker um Rat.

Irinotecan aries sollte Ihnen nicht verabreicht werden, wenn Sie schwanger sind oder stillen.

Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter müssen während der Behandlung und

bis zu drei Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Wenn Sie mit Irinotecan aries behandelt werden, müssen Sie mit dem Stillen aufhören.

Kinder

Irinotecan aries sollte Kindern nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Wenn Irinotecan aries älteren Patienten gegeben wird, ist die Dosis sorgfältig zu wählen und die

Patienten sind genau zu beobachten.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Irinotecan aries wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In einigen Fällen kann Irinotecan aries Nebenwirkungen verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit oder

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Während der ersten 24 Stunden nach

Verabreichung von Irinotecan aries können Sie sich schwindelig fühlen oder Sehstörungen haben.

Falls Ihnen dies passiert, fahren Sie nicht Auto und bedienen Sie keine Maschinen. Bitte fragen Sie

Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Irinotecan aries enthält Sorbitol und Natrium

Bitte nehmen Sie Irinotecan aries erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden. Irinotecan aries enthält

Sorbitol, das ungeeignet für Menschen ist, die Fructose nicht vertragen.

Dieses Arzneimittel enthält 0,9-1,8 mg Natrium pro ml. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät

einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

3.

Wie ist Irinotecan aries anzuwenden?

Irinotecan aries wird Ihnen von einem Arzt oder einer Krankenschwester gegeben werden. Irinotecan

aries sollte nur Erwachsenen gegeben werden.

Irinotecan aries muss vor Gebrauch verdünnt werden und wird als Infusion in Ihre Vene über einen

Zeitraum von 30 bis 90 Minuten gegeben.

Ihr Arzt wird die Dosis abhängig von Ihrem Alter, Ihrer Körperoberfläche, Ihrer allgemeinen

medizinischen Verfassung und jeder anderen Behandlung, die Sie gegen Ihre Krebserkrankung

erhalten haben, anpassen.

Wenn Sie zuvor mit einem 5-Fluorouracil genannten Medikament gegen Krebs behandelt

wurden, werden Sie normalerweise mit Irinotecan aries allein, beginnend mit einer Dosis von

350 mg/m

Körperoberfläche alle drei Wochen, behandelt werden.

Wenn Sie keine vorangegangene Therapie gegen Krebs erhalten haben, werden Sie

normalerweise eine Dosis von 180 mg/m

Körperoberfläche einmal alle zwei Wochen erhalten;

gefolgt von Infusionen, die Folinsäure und 5-Fluorouracil enthalten.

Sie könnten Irinotecan aries auch in Kombination mit Medikamenten gegen Krebs erhalten, die

Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure enthalten.

Wenn Sie Irinotecan aries in Kombination mit einem Medikament erhalten, das Cetuximab

enthält, darf Ihnen Irinotecan aries nicht früher als eine Stunde nach dem Ende der Cetuximab-

Infusion gegeben werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Irinotecan aries angewendet haben, als Sie sollten oder wenn

Sie die Anwendung von Irinotecan aries vergessen haben

Da Ihnen Irinotecan aries üblicherweise von einem Arzt oder einer Krankenschwester gegeben wird,

ist es unwahrscheinlich, dass Sie zu viel erhalten oder eine Dosis auslassen. Wenn Sie weitere, den

Gebrauch dieses Produktes betreffende Fragen haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Einige dieser Nebenwirkungen erfordern eine spezielle Behandlung, um das Risiko für

Komplikationen gering zu halten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Häufig:

kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Gelegentlich:

kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Selten:

kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

Sehr selten:

kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Infektionen

Gelegentlich:

Fälle von reduzierter Nierenfunktion (Niereninsuffizienz), Senkung des Blutdrucks

(Hypotonie) oder Herzversagen wurden bei Patienten mit einer schweren Infektion

(Sepsis) beobachtet

Nicht bekannt:

Pilzinfektionen

Virusinfektionen

Erkrankungen des Blutes

Sehr häufig:

Rückgang in der Anzahl einer bestimmten Art weißer Blutzellen (Neutropenie)

verbunden mit einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und Fieber (siehe auch

Abschnitt 2)

Rückgang der roten Blutzellen (Anämie)

Bei der Kombinationstherapie: Reduktion der Anzahl der Blutplättchen

(Thrombozytopenie), die Blutergüsse, Blutungsneigung und ungewöhnliche

Blutungen verursachen kann

Häufig:

Bei der Monotherapie: Reduktion der Anzahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie),

die Blutergüsse, Blutungsneigung und ungewöhnliche Blutungen verursachen kann

Infektionen verbunden mit einem starken Rückgang der Anzahl weißer Blutzellen

Fieber in Verbindung mit einem starken Rückgang der Anzahl einiger weißer

Blutzellen (febrile Neutropenie)

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Leichte allergische Reaktionen (z.B. Hautausschlag, Juckreiz)

Selten:

Lebensbedrohliche allergische Reaktionen mit Anschwellen von Händen, Füßen,

Fußgelenken, Gesicht, Lippen, Mund oder Rachen, das Schwierigkeiten beim

Schlucken oder Atmen verursachen kann (anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen)

Wenn diese Symptome auftreten, sollten Sie Sich sofort an Ihren Arzt wenden.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten:

Vorübergehende Sprachstörungen

Herzerkrankungen

Selten:

Bluthochdruck (Hypertonie) während oder nach der Irinotecan-Infusion

Lungenerkrankungen

Gelegentlich:

Lungenerkrankung, die sich durch Kurzatmigkeit, trockenen Husten und rasselnde

Geräusche beim Einatmen (interstitielle Lungenerkrankung) zeigt, frühzeitig

auftretende Wirkungen wie Atembeschwerden (Dyspnoe)

Verdauungsstörungen

Sehr häufig:

verzögert einsetzender schwerer Durchfall

Bei der Monotherapie: schwere Übelkeit und Erbrechen (siehe auch Abschnitt 2).

Häufig:

Bei der Kombinationstherapie: schwere Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung,

Austrocknung verbunden mit Durchfall und/oder Erbrechen

Gelegentlich:

Dickdarmentzündung, die Bauchschmerzen und/oder Durchfall verursachen kann (ein

Zustand, der als pseudomembranöse Kolitis bekannt ist)

Fälle von reduzierter Nierenfunktion (Niereninsuffizienz), Senkung des Blutdrucks

(kann sich durch Schwindel äußern) und/oder Herz-Kreislaufversagen durch

Austrocknung verbunden mit Durchfall und/oder Erbrechen wurden beobachtet.

Selten:

unvollständige oder vollständige Darmblockade (intestinale Obstruktion, Ileus),

gastrointestinale Blutungen

Dickdarmentzündung, die Bauchschmerzen verursacht (Kolitis einschließlich

Blinddarmentzündung, ischämische und ulzerative Kolitis)

Darmperforation

Bauchschmerzen

Appetitverlust (Anorexie)

Schleimhautentzündung (Mukositis)

Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis)

Leber- und Gallenblasenerkrankungen

Nicht bekannt: Fettleber (hepatische Steatose), entzündete Fettleber (Fettleber-Hepatitis)

Hauterkrankung

Sehr häufig:

Haarausfall (normalerweise reversibel)

Gelegentlich:

leichte Hautreaktionen

Erkrankungen des Bewegungsapparates

Selten:

Muskelkontraktionen oder -krämpfe und Hautkribbeln (Paresthäsie)

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig:

Bei der Monotherapie: Fieber und Infektionen

Fieber in Abwesenheit von Infektionen und ohne gleichzeitige Neutropenie

Häufig:

Schwäche (Asthenie)

Schweres vorübergehendes

akutes cholinerges Syndrom

Die Hauptanzeichen und -symptome, die während oder innerhalb der ersten

24 Stunden nach Irinotecan-Infusion auftreten, sind früh einsetzender Durchfall,

Bauchschmerzen, rote, entzündete, juckende oder tränende Augen (Konjunktivitis),

laufende Nase (Rhinitis), Senkung des Blutdrucks (Hypotonie), Erweiterung der

Blutgefäße (Vasodilation), Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel,

Sehstörungen und Speichelabsonderung

Bei der Kombinationstherapie: Fieber und Infektionen

Gelegentlich:

Leichte Reaktionen an der Einstichstelle

Untersuchungen

Sehr häufig:

Bei der Kombinationstherapie: vorübergehender Anstieg der Serumspiegel von

Leberenzymen (SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase) oder Bilirubin

Häufig:

Bei der Monotherapie: vorübergehender und leichter bis mäßiger Anstieg der

Serumspiegel von Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) oder

Bilirubin

Vorübergehender und leichter bis mäßiger Anstieg des Kreatininspiegels im Serum

Bei der Kombinationstherapie: vorübergehender Anstieg (Grad 3) von Bilirubin.

Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Sehr selten:

Bei der Kombinationstherapie: Anstieg der Serumspiegel von Enzymen der

Bauchspeicheldrüse genannt Amylasen (Enzyme, die Stärke abbauen) und/oder

Lipasen (Enzyme, die Fett abbauen)

Niedrige Kalium- und Natriumkonzentrationen im Blut (Hypokaliämie und

Hyponatriämie) verbunden mit Austrocknung und Erbrechen

Da Ihnen Irinotecan aries in Kombination mit einem Medikament gegeben werden kann, das

Cetuximab, Capecitabin oder Bevacizumab enthält, können einige der Nebenwirkungen, die bei Ihnen

auftreten, mit dieser Kombination in Zusammenhang stehen. Stellen Sie daher bitte sicher, dass Sie

auch die Packungsbeilage zu Cetuximab, Capecitabin oder Bevacizumab lesen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Irinotecan aries aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Nicht einfrieren.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „verwendbar bis“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Flüssigkeit getrübt ist oder Partikel

beinhaltet oder der Behälter beschädigt ist.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz

der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Irinotecan aries enthält

Wirkstoff

ist Irinotecanhydrochlorid 3 H

Ein ml Irinotecan aries 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg

Irinotecanhydrochlorid 3 H

O, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Jede 2 ml Durchstechflasche Irinotecan aries enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

Jede 5 ml Durchstechflasche Irinotecan aries enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

Jede 15 ml Durchstechflasche Irinotecan aries enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H

sonstigen Bestandteile

sind Sorbitol (Ph. Eur.), Milchsäure, Natriumhydroxid und Wasser für

Injektionszwecke.

Wie Irinotecan aries aussieht und Inhalt der Packung

Irinotecan aries ist ein hellgelbes, klares Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Irinotecan aries ist in Einzelpackungen und in Bündelpackungen von fünf oder zehn Packungen mit

jeweils einer Durchstechflasche aus Braunglas von 2 ml, 5 ml oder 15 ml Lösung erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Apocare Pharma GmbH

Hauptstraße 198

33747 Bielefeld

Tel: 0521 97 17 47 9

Fax: 0521 98 91 18 98

e-mail: info@apocarepharma.de

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im 01/2020.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

ANLEITUNG ZUR ANWENDUNG VON:

Irinotecan aries 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dies ist eine Zusammenfassung der Informationen, die die Vorbereitung, Lagerung und

Verabreichung von Irinotecan aries 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

betreffen.

Es ist wichtig, dass Sie die gesamte Anleitung durchlesen, bevor Sie mit der Zubereitung des

Arzneimittels beginnen.

Bitte beachten Sie auch die Fachinformation des Arzneimittels für eine vollständige Beschreibung

und zusätzliche Informationen.

1.

DARREICHUNGSFORM

Irinotecan aries wird als Konzentrat zur Herstellung einer intravenösen Infusionslösung in

Durchstechflaschen aus Braunglas mit 2 ml, 5 ml oder 15 ml einer sterilen, klaren hellgelben Lösung

bereitgestellt.

2.

ZUBEREITUNG DER GEBRAUCHSFERTIGEN INFUSIONSLÖSUNG

Anweisungen zur Verdünnung

Irinotecan aries-Lösung sollte unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen vorbereitet

werden.

Irinotecan aries ist kompatibel mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung und 5 %iger Glucoselösung und

darf nicht mit anderen Arzneimitteln verdünnt werden.

Für die Vorbereitung der Lösung entnehmen Sie die benötigte Menge von Irinotecan aries, Konzentrat

zur Herstellung einer Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen mit einer kalibrierten Spritze

aus der Durchstechflasche und injizieren Sie diese in einen 250 ml Infusionsbeutel, der entweder

0,9 %ige Natriumchloridlösung oder 5 %ige Glucoselösung enthält. Die Infusionslösung sollte dann

durch manuelles Rotieren gründlich durchmischt werden.

Irinotecan aries ist eine klare, hellgelbe Lösung. Sie sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel

und Verfärbungen hin überprüft werden, wenn Lösung und Behältnis das zulassen. Wenn in der

Durchstechflasche oder nach Rekonstitution ein Niederschlag zu beobachten ist, sollte das

Arzneimittel gemäß den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt

werden.

Sicherer Umgang

Irinotecan aries ist ein zytotoxisches Produkt; bitte halten Sie sich an Ihre lokalen Bestimmungen zum

sicheren Umgang/für eine sichere Entsorgung von Zytostatika.

Wie alle antineoplastischen Wirkstoffe muss Irinotecan aries mit Vorsicht zubereitet und gehandhabt

werden. Das Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich. Sollte

Irinotecan-Lösung oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, sofort gründlich mit

Wasser und Seife abwaschen. Sollte Irinotecan-Lösung oder die Infusionslösung mit den

Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort mit Wasser abwaschen.

Unverbrauchtes Arzneimittel oder Abfälle sollten den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe

entsprechend entsorgt werden.

Aufbewahrungshinweise

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Für ungeöffnete Durchstechflaschen sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung nach Herstellung

mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung oder 5 %iger Glucoselösung wurde für 12 Stunden bei 15 bis

25°C und für 48 Stunden unter Lichtschutz bei 2 bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden.

Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen bis zur Verwendung

in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, es sei

denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Dosierung und Art der Anwendung

Nur für Erwachsene.

Irinotecan aries 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte den vorherigen

Anweisungen entsprechend verdünnt und in eine periphere oder zentrale Vene infundiert werden.

Es sollte nicht als intravenöser Bolus oder als eine intravenöse Infusion mit einer Dauer von weniger

als 30 Minuten oder mehr als 90 Minuten gegeben werden.

Empfohlene Dosis

Bei der Monotherapie (für vorbehandelte Patienten)

Die empfohlene Dosis von Irinotecan aries

ist 350 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion über

einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten alle drei Wochen.

Bei der Kombinationstherapie (für Patienten ohne Vorbehandlung)

Irinotecan aries

plus 5-Fluorouracil und Folinsäure

Zur Untersuchung der Sicherheit und Effizienz von Irinotecan aries in Kombination mit

5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (Irinotecan/5-FU/FS) wurde ein Dosierungsintervall von

zwei Wochen gewählt. Die empfohlene Dosis von Irinotecan aries hierbei beträgt 180 mg/m²

verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten, gefolgt von

einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Irinotecan aries

plus Cetuximab

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab

informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Cetuximab. Üblicherweise wird hierbei

für Irinotecan aries die gleiche Dosierung angewendet, wie in den letzten Zyklen des

vorangegangenen irinotecanhaltigen Regimes. Irinotecan aries darf frühestens eine Stunde nach

Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Irinotecan aries plus Bevacizumab

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Fachinformation.

Für eine Dosisanpassung und Dosisempfehlungen bei

Speziellen Patientengruppen

informieren Sie

sich bitte in der Fachinformation.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Irinotecan aries 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Irinotecan aries 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg

Irinotecanhydrochlorid 3 H

O, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Das Produkt ist eine blassgelbe und klare Lösung mit einem pH-Wert von 3,5 und einer Osmolalität

von 305 mOsmol/kg.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Irinotecan aries ist angezeigt bei Erwachsenen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem

kolorektalen Karzinom:

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten ohne vorausgegangene

Chemotherapie einer fortgeschrittenen Erkrankung

als Monotherapie bei Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem etablierten

5-Fluorouracil-haltigen Regime nicht angesprochen haben.

In Kombination mit Cetuximab ist Irinotecan aries

zur Behandlung von Patienten mit EGFR

(epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-expremierendem kolorektalen Karzinom nach Versagen

einer Irinotecan-haltigen zytotoxischen Therapie angezeigt.

In Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Bevacizumab wird Irinotecan aries als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums angezeigt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Nur für Erwachsene. Irinotecan aries 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll

verdünnt und in eine periphere oder zentrale Vene infundiert werden.

Empfohlene Dosierung

Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten)

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan aries beträgt 350 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion

über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten alle drei Wochen (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten)

Irinotecan aries

plus 5-Fluorouracil und Folinsäure

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan aries in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und

Folinsäure (FS) wurde anhand des folgenden Schemas beurteilt (siehe Abschnitt 5.1): Irinotecan plus

5-FU/FS im zweiwöchentlichen Schema. Die empfohlene Dosierung für Irinotecan aries beträgt

180 mg/m² verabreicht alle zwei Wochen einmal als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten,

gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Irinotecan 20 mg/ plus Cetuximab

Zur Dosierung und Art der Anwendung einer begleitenden Therapie mit Cetuximab wird auf die

Produktinformation von Cetuximab verwiesen. In der Regel wird die gleiche Irinotecan-Dosis

angewendet, die in den letzten Zyklen der vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regime verabreicht

wurde. Irinotecan aries darf nicht früher als eine Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion

verabreicht werden.

Irinotecan aries plus Bevacizumab

Zur Dosierung und Art der Anwendung von Bevacizumab wird auf die Fachinformation von

Bevacizumab verwiesen.

Dosisanpassung

Irinotecan aries darf erst nach angemessener Erholung aller Nebenwirkungen auf Grad 0 oder 1

gemäß NCI-CTC (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria) Klassifizierung und nach

vollständigem Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Bei Beginn eines nachfolgenden Infusionszyklus muss die Dosis von Irinotecan aries und

gegebenenfalls von 5-FU dem schwersten Grad an Nebenwirkungen entsprechend, die bei der

vorherigen Infusion beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung muss um 1 oder

2 Wochen verschoben werden, um eine Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu

ermöglichen.

Wenn die folgenden Nebenwirkungen auftreten, sollte eine Verringerung der Dosis von Irinotecan

aries und/oder gegebenenfalls von 5-FU um 15-20 % erfolgen:

Hämatologische Toxizität (Neutropenie Grad 4, febrile Neutropenie (Neutropenie Grad 3-4 und

Fieber Grad 2-4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4)

Nichthämatologische Toxizität (Grad 3-4).

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab, wenn in Kombination mit Irinotecan verabreicht,

müssen der Produktinformation von Cetuximab entsprechend befolgt werden.

Zur Dosisanpassung von Bevacizumab, wenn in Kombination mit Irinotecan/5-FU/FS verabreicht,

wird auf die Fachinformation von Bevacizumab verwiesen.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan aries sollte bis zum Auftreten einer objektiven Progression der

Erkrankung oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen:

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Monotherapie

Bei Patienten mit WHO Performance Status ≤ 2, richtet sich die Anfangsdosis von Irinotecan aries

nach dem Bilirubin-Spiegel im Blut (bis zum 3fachen des oberen Normalwertes [ULN]). Bei diesen

Patienten mit Hyperbilirubinanämie und einer Prothrombinzeit von mehr als 50 % ist die Clearance

von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2) und daher das Risiko einer Hämatotoxizität erhöht.

Deshalb ist bei dieser Patientengruppe eine wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbildes

durchzuführen.

Bei Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel bis zum 1,5fachen des oberen Normalwertes (ULN)

beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan aries 350 mg/m².

Bei Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel zwischen dem 1,5fachen und 3fachen des ULN

beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan aries 200 mg/m².

Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel über dem 3fachen des ULN dürfen nicht mit Irinotecan

aries behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, die mit Irinotecan aries in

Kombination mit anderen Medikamenten behandelt wurden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Irinotecan aries wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

empfohlen, da mit dieser Patientengruppe keine Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4

und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Irinotecan aries sollte bei Kindern nicht angewendet werden.

Ältere Patienten

Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien an älteren Patienten durchgeführt. Jedoch

sollte die Dosis bei dieser Patientengruppe, aufgrund des häufigeren Vorkommens eingeschränkter

biologischer Funktionen, sorgfältig gewählt werden. Diese Patientengruppe bedarf einer intensiveren

Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

4.3

Gegenanzeigen

Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen den Wirkstoff oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6).

Bilirubinwerte über dem 3fachen des oberen Normalwertes (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Schwere Störung der Knochenmarksfunktion.

WHO Performance Status > 2.

Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff (siehe Abschnitt 4.5).

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie sich

bitte in der Fachinformation dieser Arzneimittel.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Irinotecan aries ist auf medizinische Einrichtungen zu beschränken, die auf die

Verabreichung von zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und darf nur unter Aufsicht eines

Arztes erfolgen, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebs qualifiziert ist.

Angesichts der Art und der Inzidenz von Nebenwirkungen sollte Irinotecan aries in folgenden Fällen

nur nach Abwägen des erwarteten Nutzens gegenüber dem möglichen Risiko der Therapie verordnet

werden:

Bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere solche mit einem WHO Performance

Status = 2.

In den sehr seltenen Fällen, in denen es als unwahrscheinlich erachtet wird, dass die Patienten

die Empfehlungen bezüglich der Handhabung von Nebenwirkungen befolgen (Notwendigkeit

einer sofortigen und andauernden antidiarrhoischen Behandlung kombiniert mit hoher

Flüssigkeitsaufnahme bei Beginn einer verzögert einsetzenden Diarrhö). Für diese Patienten

wird eine strikte stationäre Überwachung empfohlen.

Wenn Irinotecan aries als Monotherapie angewendet wird, wird es im Allgemeinen mit dem

dreiwöchigen Behandlungsschema verordnet. Jedoch kann bei Patienten, die einer engmaschigeren

Verlaufskontrolle bedürfen oder ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie aufweisen, das

wöchentliche Dosierungsschema (siehe Abschnitt 5) in Erwägung gezogen werden.

Verzögert einsetzende Diarrhö

Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden nach

der Verabreichung von Irinotecan aries und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann, in

Kenntnis zu setzen. Bei der Monotherapie war die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten

flüssigen Stuhlgangs an Tag 5 nach einer Infusion von Irinotecan aries. Die Patienten sollten ihren

Arzt schnell über das Auftreten informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie beginnen.

Patienten mit erhöhtem Diarrhö-Risiko sind jene mit vorangegangener Strahlenbehandlung des

Abdomens/Beckens, jene mit Hyperleukozytose vor Behandlungsbeginn, jene mit einem WHO

Performance Status ≥ 2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie

lebensbedrohlich sein, besonders wenn der Patient gleichzeitig neutropenisch ist.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große Mengen elektrolythaltiger

Getränke zu trinken und eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden.

Diese antidiarrhoische Behandlung wird von der Fachabteilung verordnet, in der Irinotecan aries

verabreicht wurde. Die Patienten sollten die verordneten Arzneimittel direkt nach der Entlassung aus

dem Krankenhaus erhalten, so dass sie mit der Behandlung der Diarrhö beginnen können, sobald

diese auftritt. Außerdem müssen sie sofort den behandelnden Arzt oder die Fachabteilung, die

Irinotecan aries verabreicht hat, informieren, sobald und wenn eine Diarrhö auftritt.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhoische Behandlung besteht aus hohen Dosen Loperamid (4 mg

bei der ersten Einnahme und danach 2 mg alle 2 Stunden). Diese Therapie muss bis 12 Stunden nach

dem letzten flüssigen Stuhl fortgesetzt und darf nicht verändert werden. Wegen des Risikos eines

paralytischen Ileus darf Loperamid in dieser Dosierung keinesfalls länger als 48 Stunden

ununterbrochen verabreicht werden, jedoch auch nicht weniger als 12 Stunden.

Zusätzlich zu der antidiarrhoischen Behandlung sollte prophylaktisch ein Breitbandantibiotikum

gegeben werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl unter

500 Zellen/mm³) verbunden ist.

Zusätzlich zu der Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Aufnahme zur

Behandlung der Diarrhö empfohlen:

Diarrhö verbunden mit Fieber,

schwere Diarrhö (die eine intravenöse Rehydration erfordert),

Diarrhö, die mehr als 48 Stunden nach Einleitung einer Hochdosis-Loperamid-Therapie

fortbesteht.

Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen in

vorangegangenen Behandlungszyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö aufgetreten ist.

Für Patienten mit schwerer Diarrhö wird für die nachfolgenden Behandlungszyklen eine

Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Hämatologie

Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Irinotecan aries einmal wöchentlich das komplette

Blutbild zu kontrollieren. Patienten sind über das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von

Fieber in Kenntnis zu setzen. Eine febrile Neutropenie (Körpertemperatur über 38°C und

Neutrophilenzahl bei 1.000 Zellen/mm³ und weniger) ist dringend in einem Krankenhaus intravenös

mit Breitbandantibiotika zu behandeln.

Bei Patienten, bei denen schwerwiegende hämatologische Nebenwirkungen auftraten, wird für die

nachfolgenden Verabreichungen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Hämatotoxizität.

Bei diesen Patienten muss das komplette Blutbild bestimmt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Bei Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel zwischen dem 1,5 und 3fachen des oberen Normalwertes

ist, aufgrund der Abnahme der Irinotecan-Clearance (siehe Abschnitt 5.2) und folglich eines erhöhten

hämatotoxischen Risikos, eine wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbildes durchzuführen.

Irinotecan darf nicht an Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel > dem 3fachen des ULN verabreicht

werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit einer reduzierten Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Aktivität

Ein Stoffwechselvorgang, um den aktiven Irintecan-Metaboliten SN-38 zu inaktivieren, ist die

Glucuronidierung durch das Enzym Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase1A1 (UGT1A1) zum

inaktiven SN-38-Glucuronid (SN-38G). Die UGT1A1-Aktivität ist bei Individuen mit UGT1A1*28

Polymorphismus oder kongenitaler Defizienz von UGT1A1 (Crigler-Najjar Syndrom Typ 1 und

Typ 2) reduziert. Daten einer Meta-Analyse weisen darauf hin, dass Individuen, die homozygot für

das Allel UGT1A1*28 sind, nach Verabreichung mittlerer oder hoher Dosen (> 150 mg/m

Irinotecan ein erhöhtes Risiko für eine hämatologische Toxizität (Grad III-IV) haben. Der

Zusammenhang zwischen UGT1A1 Genotyp und dem Auftreten von Irinotecan-induzierter Diarrhö

kann nicht ausgeschlossen werden.

Wenn Irinotecan aries an Patienten verabreicht wird, die nachweislich homozygot für UGT1A1*28

Polymorphismus sind, sollte die übliche Startdosis verabreicht werden. Basierend auf dem

Zusammenhang zwischen Genotyp und hämatologische Toxizität sollten Individuen, die nachweislich

homozygot für UGT1A1*28 sind, im Hinblick auf hämatologische Toxizität intensiv überwacht

werden. Falls eine nicht akzeptable hämatologische Toxizität bei vorangegangenen Behandlungen

auftrat, kann eine reduzierte Dosis bei diesen Patienten in Erwägung gezogen werden. Konkrete

Angaben zur Dosis-Reduktion liegen nicht vor für diese Patientengruppe und nachfolgende

Dosisanpassungen sollten basierend auf der individuellen Toleranz des Patienten gegenüber der

Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan aries wird eine prophylaktische Behandlung mit Antiemetika

empfohlen. Übelkeit und Erbrechen wurden häufig berichtet. Patienten mit Erbrechen verbunden mit

verzögert einsetzender Diarrhö sollten zur Behandlung so schnell wie möglich stationär aufgenommen

werden.

Akutes cholinerges Syndrom

Wenn ein akutes cholinerges Syndrom auftritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö und

verschiedene andere Anzeichen und Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Pupillenenge und

erhöhter Speichelfluss), sollte, sofern nicht klinisch kontraindiziert, Atropinsulfat (0,25 mg subkutan)

verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei Patienten, bei denen ein akutes und schweres

cholinerges Syndrom aufgetreten ist, wird für nachfolgende Dosen von Irinotecan aries die

prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat empfohlen.

Respiratorische Funktionsstörungen

Während der Therapie mit Irinotecan tritt gelegentlich eine interstitielle Lungenerkrankung auf, die

sich in Form von Lungeninfiltraten darstellt, diese Erkrankung kann jedoch letal enden.

Risikofaktoren, die möglicherweise mit der Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung

verbunden sind, schließen die Anwendung lungentoxischer Arzneimittel, Strahlenbehandlung und

koloniestimulierenden Faktoren ein. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während einer

Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Extravasation

Obwohl Irinotecan kein bekannt gewebsnekrotisierendes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um

Extravasation zu vermeiden. Auch die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen für Entzündung überwacht

werden. Sollte Extravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis

empfohlen.

Ältere Patienten

Aufgrund der bei älteren Patienten größeren Häufigkeit verminderter biologischer Funktionen,

insbesondere der Leberfunktion, sollte die Wahl der Dosis von Irinotecan aries bei dieser

Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung und/oder Darmverschluss

Bis zur Beseitigung des Darmverschlusses dürfen diese Patienten nicht mit Irinotecan aries behandelt

werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In dieser Gruppe wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Herzerkrankungen

Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie überwiegend bei Patienten

berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten

oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und

Maßnahmen sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren

(z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.

Effekte von Immunsupressiva/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Anwendung von Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die durch

chemotherapeutische Arzneimittel einschließlich Irinotecan immunsuppressiert sind, kann zu

schweren oder tödlichen Infektionen führen. Die Gelbfieberimpfung darf während der Behandlung

mit Irinotecan nicht durchgeführt werden. Die Impfung mit anderen Lebendimpfstoffen sollte bei

Patienten vermieden werden, die Irinotecan erhalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Abgetötete oder

inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe

abgeschwächt sein.

Sonstiges

Da dieses Arzneimittel Sorbitol enthält, ist es bei erheblicher Fruktoseintoleranz ungeeignet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten

beobachtet, die unter Episoden von Dehydration verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen oder

unter Sepsis litten.

Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan mit einem starken Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) oder

Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von CYP3A4

kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5)

bzw. ist die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Während der Behandlung mit Irinotecan aries und für mindestens drei Monate nach Therapieende

sind kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen (siehe auch Abschnitt 4.6).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Neuromuskuläre Blocker

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Wirkstoffen kann nicht

ausgeschlossen werden. Da Irinotecan Anticholinesterase-Aktivität aufweist, könnten Arzneimittel

mit Anticholinesterase-Aktivität die neuromuskulär blockierende Wirkung von Suxamethonium

verlängern und die neuromuskuläre Blockade von nicht-depolarisierenden Arzneimitteln

antagonisieren.

CYP 3A4

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-induzierenden

Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) zu einer reduzierten Exposition

gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid führt und die pharmakodynamische Wirkung

verringert. Der Einfluss solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer Abnahme der AUC von SN-38

und SN-38-Glucuronide um 50 % oder mehr. Neben der Induktion von CYP3A-Enzymen könnten

eine verstärkte Glucuronidierung und eine verstärkte biliäre Ausscheidung bei der verminderten

Exposition gegenüber Irinotecan und seinen Metaboliten eine Rolle spielen.

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol im Vergleich zur

alleinigen Gabe von Irinotecan zu einer Verringerung der AUC von APC um 87 % und einem Anstieg

der AUC von SN-38 um 109 % führt.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen die

Metabolisierung von Arzneimitteln durch Cytochrom-P450 3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol) oder

induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin). Die gleichzeitige

Verabreichung von Irinotecan mit einem Inhibitor/Induktor dieses Stoffwechselweges kann den

Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n=5), in der eine Dosis von 350 mg/m

Irinotecan

gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut

(Hypericum perforatum)

verabreicht wurde, wurde eine

42%ige Verringerung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten SN-38 beobachtet.

Demzufolge darf Johanniskraut nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Atazanavir-Sulfat: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir-Sulfat, einem CYP3A4- und

UGT1A1-Inhibitor, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven

Metaboliten von Irinotecan, führen. Behandelnde Ärzte sollten dies bei gleichzeitiger Anwendung

dieser Arzneimittel beachten.

Häufige Interaktionen aller Zytotoxika

Die Anwendung von Antikoagulantien ist aufgrund erhöhten Risikos thrombotischer Ereignisse bei

Tumorerkrankungen üblich. Wenn Vitamin-K-Antagonisten als Antikoagulantien angezeigt sind, wird

eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig. Dies ist begründet

durch die enge therapeutische Breite der Vitamin-K-Antagonisten, durch die hohe intra-individuelle

Variabilität der Blut-Thrombogenität und durch die Möglichkeit der Interaktion zwischen oralen

Antikoagulantien und Chemotherapeutika gegen Krebs.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Gelbfieber-Impfstoffe

Risiko tödlicher generalisierter Reaktionen auf die Impfstoffe (siehe Abschnitt 4.3)

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Andere attenuierte Lebendimpfstoffe (Gelbfieberimpfung kontraindiziert)

Risiko systemischer, möglicherweise tödlicher Krankheit (z. B. Infektionen). Das Risiko ist bei

Patienten erhöht, die bereits wegen ihrer zugrunde liegenden Krankheit immunsuppressiert sind.

Anwendung von inaktivierten Impfstoffen, wenn vorhanden (Poliomyelitis).

Phenytoin

Risiko der Exazerbation von Krampfanfällen, die aus verminderter digestiver Phenytoin-Absorption

resultieren, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel.

Zu beachtende gleichzeitige Anwendung

Ciclosporin, Tacrolimus

Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation

5-Fluorouracil/Folsäure

Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil und Folsäure (5-FU/FS) in einem

Kombinationsregime verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Cetuximab

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder

umgekehrt beeinflusst wird (siehe Abschnitt 4.8 bzw. Fachinformation von Cetuximab).

Bevacizumab

In einer Studie (AVF2107g) waren die Irinotecan-Konzentrationen ähnlich bei Patienten, die

Irinotecan/5-FU/FS (125 mg/m

Irinotecan, 500 mg/m

5-FU und 20 mg/m

Leucovorin, verabreicht in

wiederholten 6-Wochenzyklen, bestehend aus wöchentlicher Behandlung für 4 Wochen, gefolgt von

einem 2-Wochen-Rest) alleine oder in Kombination mit Bevacizumab erhielten. In einer Untergruppe

der Patienten (ca. 30 pro Behandlungsarm) wurden die Plasmakonzentrationen von SN-38, dem

aktiven Metaboliten von Irinotecan, analysiert. Im Vergleich zu Irinotecan/5-FU/FS alleine waren die

Konzentrationen von SN-38 bei Patienten, die Irinotecan/5-FU/FS in Kombination mit Bevacizumab

erhielten, im Durchschnitt um 33 % höher. Aufgrund der hohen Inter-Patienten-Variabilität und der

begrenzten Stichprobe ist ungewiss, ob der beobachtete Anstieg der Plasmaspiegel von SN-38 auf

Bevacizumab zurückzuführen war. Eine geringfügige Zunahme der Nebenwirkungen Durchfall

(Grad 3/4) und Leukopenie trat im Bevacizumabarm auf. Über die Nebenwirkungen in Kombination

mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Bevacizumab (siehe

Abschnitt 4.8 bzw. Fachinformationen von Bevacizumab) (siehe auch Abschnitt 4.3). Bei den

Patienten, die Irinotecan/5-FU/FS in Kombination mit Bevacizumab erhielten, wurde häufiger über

eine Dosisreduktion des Irinotecan berichtet.

Bei Patienten, bei denen sich unter der Kombination Bevacizumab und Irinotecan eine schwere

Diarrhö, Leukopenie oder Neutropenie entwickelt, muss die Irinotecandosis, wie in Abschnitt 4.2

beschrieben, angepasst werden.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor.

Irinotecan erwies sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Basierend

auf den Ergebnissen aus Tierversuchen und dem Wirkmechanismus von Irinotecan sollte diese

Substanz nicht während der Schwangerschaft, insbesondere nicht während des ersten Trimesters

angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Vorteile einer Behandlung sollten

gegenüber den möglichen Risiken für den Fötus in jedem einzelnen Fall abgewogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter müssen während und bis zu 3 Monate

nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Irinotecan auf die Fertilität beim Menschen vor. In

Tierversuchen wurden schädigende Wirkungen von Irinotecan auf die Fertilität der Nachkommen

dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Irinotecan in die menschliche Muttermilch übergeht. Bei säugenden Ratten

wurde

C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Folglich ist Stillen, auf Grund des

Nebenwirkungspotentials für gestillte Kinder, während der Behandlung mit Irinotecan kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Die Patienten sollten vor der Möglichkeit von Schwindelgefühl oder Sehstörungen, die innerhalb von

24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan aries auftreten können, gewarnt und angewiesen

werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome auftreten.

4.8

Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich ausschließlich auf die durch

Irinotecan verursachten.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch die gleichzeitige Gabe

von Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich

berichteten Nebenwirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 %

akneforme Hautausschläge). Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit

Cetuximab informieren Sie sich bitte auch in der Fachinformation von Cetuximab.

Folgende Nebenwirkungen sind bei Patienten, die mit einer Irinotecan/Capecitabin

Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten unter Capecitabin-

Monotherapie beobachtet worden:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade:

Thrombose/Embolie

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade:

Überempfindlichkeitsreaktion, kardiale

Ischämie/Herzinfarkt

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4:

febrile Neutropenie

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin finden Sie in der Fachinformation

von Capecitabin.

Folgende Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 sind bei Patienten, die mit einer

Irinotecan/Bevacizumab/Capecitabin Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder

häufiger als bei Patienten unter Capecitabin-Monotherapie beobachtet worden:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4:

Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie

und kardiale Ischämie/Herzinfarkt

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab finden Sie in der

jeweiligen Fachinformation von Capecitabin oder Bevacizumab.

Über die nachfolgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der

Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, wurde von 765 Patienten berichtet, bei einer

empfohlenen Dosis von 350 mg/m² als Monotherapie und von 145 Patienten, die mit Irinotecan in

Kombination mit 5-FU/FS alle zwei Wochen mit der empfohlenen Dosierung von 180 mg/m²

behandelt wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, schwere Diarrhö,

Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, Fieber ohne eine Infektion oder begleitende schwere Neutropenie,

vorübergehende Erhöhungen der Serumspiegel von SGPT, SGOT, alkalischer Phosphatase und

Bilirubin. Andere leichte Nebenwirkungen umfassten Anorexie, Bauchschmerzen und Mukositis.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist in folgende Kategorien geordnet:

Sehr häufig

≥1/10

Häufig

≥1/100 bis <1/10

Gelegentlich

≥1/1.000 bis <1/100

Selten

≥1/10.000 bis <1/1.000

Sehr selten

<1/10.000

Nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich:

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislaufversagen wurden

bei Patienten beobachtet, die unter Sepsis litten.

Nicht bekannt:

Pilzinfektionen (z. B.

Pneumocystis-jirovecii

-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose,

systemische Candidiasis)

Virusinfektionen (z. B. Herpes zoster, Influenza, Reaktivierung einer Hepatitis B und Kolitis

durch Zytomegalievirus)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung.

Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mediane Zeitspanne bis zum Nadir

betrug sowohl bei der Mono- als auch Kombinationstherapie 8 Tage.

Sehr häufig:

Bei Monotherapie:

Eine Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % der Patienten,

mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 500 Zellen/mm

, schwer. Von den auswertbaren

Zyklen zeigten 18 % Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ darunter 7,6 % mit

Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. Am Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige

Erholung erreicht.

Über Anämie wurde bei 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobinwerten unter

8 g/dl und 0,9 % mit Hämoglobinwerten unter 6,5 g/dl).

Bei Kombinationstherapie:

Eine Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % der Patienten,

mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 500 Zellen/mm

, schwer. Von den auswertbaren

Zyklen zeigten 67,3 % Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 2,7 % mit

Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. Innerhalb von 7-8 Tagen war gewöhnlich eine

vollständige Erholung erreicht.

Über Anämie wurde bei 97,2 % der Patienten berichtet (davon 2,1 % mit Hämoglobinwerten

unter 8 g/dl).

Eine Thrombozytopenie (weniger als 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und

in 21,8 % der Zyklen beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (weniger als

50.000 Zellen/mm³) beobachtet.

Häufig:

Bei Monotherapie:

Über Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und in 1,7 % der Zyklen

berichtet.

Eine Thrombozytopenie (weniger als 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten und

in 1,8 % der Zyklen beobachtet, darunter bei 0,9 % der Patienten und 0,2 % der Zyklen mit

einer Thrombozytenzahl von 50.000 Zellen/mm

oder weniger. Bis Tag 22 zeigten fast alle

Patienten eine Erholung.

Infektiöse Episoden traten bei etwa 10,3 % der Patienten (2,5 % der Zyklen) auf und waren bei

etwa 5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen) mit schwerer Neutropenie verbunden, in zwei

Fällen mit tödlichem Ausgang.

Bei Kombinationstherapie:

Über Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und in 0,9 % der Zyklen

berichtet.

Infektiöse Episoden traten bei etwa 2 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) auf und waren bei

etwa 2,1 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) mit schwerer Neutropenie verbunden, in einem

Fall mit tödlichem Ausgang.

Sehr selten:

Nach Markteinführung wurde ein Fall einer peripheren Thrombozytopenie mit

Thrombozytenantikörpern berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Leichte allergische Reaktionen wurden berichtet.

Selten:

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen wurden berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten:

Es gibt sehr seltene Markteinführung-Berichte über vorübergehende Sprachstörungen

verbunden mit der Infusion von Irinotecan.

Herzerkrankungen

Selten:

Hypertension während oder nach der Infusion wurde berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Gelegentlich:

Interstitielle Lungenerkrankungen in Form von Lungeninfiltraten treten während der Therapie

mit Irinotecan gelegentlich auf, können aber fatal sein.

Über früh einsetzende Wirkungen wie Dyspnoe wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Verzögert einsetzende Diarrhö

Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach Verabreichung auftretend) ist eine dosisbegrenzende Toxizität

von Irinotecan.

Sehr häufig:

Bei Monotherapie:

Eine schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten, die die Empfehlungen zur Handhabung einer

Diarrhö befolgten, beobachtet. 14 % der auswertbaren Zyklen zeigten eine schwere Diarrhö. Im

Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls am Tag 5 nach der Infusion von

Irinotecan.

Kombinationstherapie:

Schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der Patienten, die die Empfehlungen zur Handhabung einer

Diarrhö befolgten, beobachtet. Von den auswertbaren Zyklen zeigten 3,9 % eine schwere

Diarrhö.

Gelegentlich:

Gelegentlich wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet, von denen ein Fall

bakteriologisch belegt wurde (

Clostridium difficile)

Übelkeit und Erbrechen

Sehr häufig:

Bei Monotherapie:

Übelkeit und Erbrechen (schwerwiegend bei etwa 10 % der Patienten, die mit Antiemetika

behandelt wurden).

Häufig:

Bei Kombinationstherapie:

Es wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit und Erbrechen beobachtet (2,1 %

bzw. 2,8 % der Patienten).

Dehydration

Häufig:

Episoden von Dehydration, im Allgemeinen verbunden mit Erbrechen und/oder Diarrhö, wurden

berichtet.

Gelegentlich:

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie (die durch Schwindel angezeigt werden

kann) und/oder Herz-Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die unter Episoden von

Dehydration verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen litten.

Andere gastrointestinale Beschwerden

Häufig:

Obstipation in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid wurde beobachtet:

bei Monotherapie: bei weniger als 10 % der Patienten

bei Kombinationstherapie: bei 3,4 % der Patienten.

Selten:

Seltene Fälle von intestinaler Obstruktion, Darmverschluss oder gastrointestinalen Blutungen

bzw. von Kolitis, einschließlich Entzündungen des Blinddarms (Typhlitis), ischämischer und

ulzerativer Kolitis wurden berichtet. Seltene Fälle von intestinaler Perforation wurden berichtet.

Andere leichte Nebenwirkungen waren Anorexie, Bauchschmerzen und Mukositis. Seltene Fälle

von symptomatischer und asymptomatischer Pankreatitis wurden mit einer Irinotecan-

Behandlung in Verbindung gebracht.

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt:

Nach Markteinführung wurde über Hepatosteatose und Steatohepatitis berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Alopezie trat sehr häufig auf und war reversibel.

Gelegentlich:

Leichte Hautreaktionen wurden berichtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten:

Früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder -krämpfe und Parästhesien

wurden berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Akutes cholinerges Syndrom

Häufig:

Ein vorübergehendes, schweres, akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten in der

Monotherapie und bei 1,4 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten

beobachtet.

Als wesentliche Symptome definiert wurden eine früh einsetzende Diarrhö sowie verschiedene

andere Anzeichen und Symptome wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie,

Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge und

erhöhter Speichelfluss, die während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion von

Irinotecan aries auftraten. Diese Symptome verschwinden nach Verabreichung von Atropin

(siehe Abschnitt 4.4).

Fieber

Sehr häufig:

Fieber ohne Infektion oder begleitende schwere Neutropenie trat bei 12 % der mit Monotherapie

behandelten Patienten und bei 6,2 % der mit der Kombinationstherapie behandelten Patienten

auf.

Asthenie

Häufig:

Asthenie war bei weniger als 10 % der mit Monotherapie behandelten Patienten und bei 6,2 %

der mit der Kombinationstherapie behandelten Patienten schwerwiegend. Ein kausaler

Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden.

Reaktionen an der Einstichstelle

Gelegentlich:

Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden berichtet.

Untersuchungen

Bei Monotherapie:

Häufig:

Vorübergehende, leichte bis mittelschwere Erhöhungen der Serumspiegel von Transaminasen

bei 9,2 %, alkalischer Phosphatase bei 8,1 % und Bilirubin bei 1,8 % der Patienten ohne

progressive Lebermetastasen wurden beobachtet.

Ein vorübergehender, milder bis mäßiger Anstieg des Serumkreatininspiegels wurde bei 7,3 %

der Patienten beobachtet.

Bei Kombinationstherapie:

Sehr häufig:

Vorübergehende Erhöhungen der Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2) von SGPT bei 15 %, SGOT

bei 11 %, alkalischer Phosphatase bei 11 % und Bilirubin bei 10 % der Patienten ohne

progressive Lebermetastasen wurden beobachtet.

Häufig:

Eine vorübergehende Erhöhung auf Grad 3 wurde bei 0 % der Patienten für SGPT, 0 % für

SGOT, 0 % für alkalische Phosphatase und 1 % für Bilirubin beobachtet. Grad 4 wurde nicht

beobachtet.

Sehr selten:

In sehr seltenen Fällen wurde über einen vorübergehenden Anstieg der Amylase und/oder

Lipase berichtet.

In seltenen Fällen wurde über Hypokaliämie und Hyponatriämie berichtet, meistens im

Zusammenhang mit dem Auftreten von Diarrhö und Erbrechen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger

Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen

therapeutischen Dosis, die möglicherweise tödlich sein können. Die signifikantesten

Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren schwere Neutropenie und schwere Diarrhö. Ein

Antidot für Irinotecan ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen ergriffen

werden, um eine Dehydration infolge einer Diarrhö zu vermeiden und infektiöse Komplikationen zu

behandeln.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX19

Wirkmechanismus

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen

antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA Topoisomerase I agiert. In den

meisten Geweben wird Irinotecan durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich in

gereinigter Topoisomerase I als aktiver als Irinotecan und für mehrere Tumorzelllinien von Mäusen

und Menschen als zytotoxischer als Irinotecan erwies. Die Hemmung der DNA Topoisomerase I

durch Irinotecan oder SN-38 verursacht Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der

DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich

als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.

In vitro

wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glykoprotein MDR nicht signifikant erkannt und

zeigten zytotoxische Wirkungen gegen Doxorubicin und Vinblastin-resistente Zelllinien.

Weiterhin besitzt Irinotecan eine breite in vivo Antitumorwirkung gegen Maus-Tumormodelle (P03

Adenokarzinom am Ductus pancreaticus, MA16/C Mamma-Adenokarzinom, C38 und C51-Kolon-

Adenokarzinome) und gegen menschliche Xenotransplantate (Co-4-Kolon-Adenokarzinom, Mx-1

Mamma-Adenokarzinom, ST-15 und SC-16 Gastro-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch aktiv gegen

Tumore, die das P-Glykoprotein MDR exprimieren (Vincristin- und Doxorubicin-resistente P388

Leukämien).

Neben der Antitumoraktivität ist der bedeutendste pharmakologische Effekt von Irinotecan die

Hemmung der Acetylcholinesterase.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei der Monotherapie:

Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema an mehr als

980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die auf eine vorangegangene

5-FU Therapie nicht angesprochen hatten. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765 Patienten

mit dokumentierter, bei Studieneintritt unter 5-FU fortschreitender Erkrankung, ermittelt.

Phase III Studien

Irinotecan versus

best supportive care (BSC)

Irinotecan versus

5-fluorouracil (5-FU)

Irinotecan

p-Werte

Irinotecan

5-FU

p-Werte

Zahl der Patienten

PFS nach 6 Monaten (%)

33,5

26,7

0,03

Überlebensrate nach

12 Monaten (%)

36,2

13,8

0,0001

44,8

32,4

0,0351

Mittlere Überlebenszeit

0,0001

10,8

0,0351

(Monate)

PFS = progressionsfreies Überleben; NE = nicht ermittelt

In Phase-II-Studien, durchgeführt an 455 Patienten mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema,

betrug die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit

betrug 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit einem

wöchentlichen Dosierungsregime mit einer Dosierung von 125 mg/m², verabreicht als intravenöse

Infusion über 90 Minuten für vier aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen

Behandlungspause, behandelt wurden. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression

der Erkrankung im Mittel 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Beim

wöchentlichen Dosierungsschema, bei dem 193 Patienten mit einer Eingangsdosierung von

125 mg/m² KO behandelt wurden, wurde, verglichen mit dem 3-wöchentlichen Dosierungsschema,

ein ähnliches Sicherheitsprofil beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten flüssigen

Stuhls betrug 11 Tage.

Bei der Kombinationstherapie:

Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem

kolorektalem Karzinom, die entweder mit dem 2-wöchentlichen (siehe Abschnitt 4.2) oder dem

wöchentlichen Dosierungsschema behandelt wurden, durchgeführt. Im zweiwöchentlichen Schema

folgt an Tag 1 der Verabreichung von 180 mg/m² Irinotecan einmal alle zwei Wochen eine Infusion

von Folinsäure (200 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und 5-Fluorouracil (400 mg/m²

als intravenöse Bolusinjektion, gefolgt von 600 mg/m² als intravenöse Infusion über 22 Stunden). An

Tag 2 werden Folinsäure und 5-Fluorouracil in gleicher Dosierung und nach gleichem Schema

verabreicht. Bei dem wöchentlichen Regime folgt der Verabreichung von 80 mg/m² Irinotecan eine

Infusion mit Folinsäure (500 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und anschließend

5-Fluorouracil (2300 mg/m² als intravenöse Infusion über 24 Stunden) über 6 Wochen.

In der Studie zur Kombinationstherapie mit den beiden oben beschriebenen Regimes wurde die

Wirksamkeit von Irinotecan bei 198 behandelten Patienten ermittelt:

Kombinationsregimen

(n = 198)

Wöchentlich

(n = 50)

Alle zwei Wochen

(n = 148)

Irinotecan

+ 5-FU/FS

5-FU/FS

Irinotecan

+ 5-FU/FS

5-FU/FS

Irinotecan

+ 5-FU/FS

5-FU/FS

Responsrate (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p-Werte

< 0,001

0,045

0,005

Mittlere Zeit bis zum

Fortschreiten der

Erkrankung (Monate)

p-Werte

<0,001

0,001

Mittlere

Responsdauer

(Monate)

p-Werte

0,043

Mittlere Respons-

und Stabilitätsdauer

(Monate)

p-Werte

< 0,001

0,003

Mittlere Zeit bis zum

Versagen der

Behandlung

(Monate)

p-Werte

0,0014

<0,001

Mittlere

Gesamtüberlebenszei

t (Monate)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p-Werte

p=0,028

p=0,041

* gemäß Analyse der per-Protokoll-Population; 5-FU = 5-Fluorouracil; FS = Folinsäure; NS =

nicht signifikant

Im wöchentlichen Dosierungsschema betrug die Häufigkeit einer schweren Diarrhö 44,4 % bei

Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FS behandelt wurden, und 25,6 % bei

Patienten, die mit 5-FU/FS allein behandelt wurden. Die Häufigkeit einer schweren Neutropenie

(Neutrophile < 500 Zellen/mm

) betrug 5,8 % bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit

5-FU/FS behandelt wurden, und 2,4 % bei Patienten, die mit 5-FU/FS allein behandelt wurden.

Zusätzlich war die mediane Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance Status in

der Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger als in der 5-FU/FS-Behandlungsgruppe

(p=0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase III-Studie anhand des EORTC QLQ-C30 Fragebogens

ermittelt. Der Zeitpunkt bis zur definitiven Verschlechterung trat in den Irinotecan-

Behandlungsgruppen konstant später auf. Die Entwicklung des allgemeinen Gesundheitsstatus/der

Lebensqualität verlief, obgleich nicht signifikant, in der Irinotecan-Kombinationsgruppe leicht

besser. Dies zeigt, dass die Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination erreicht werden kann, ohne

die Lebensqualität zu beeinträchtigen.

Bei Kombination mit Cetuximab:

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien

untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-expremierendem, metastasiertem

kolorektalem Karzinom, bei denen eine Irinotecan enthaltende zytotoxische Therapie kürzlich versagt

hatte und die einen Karnofsky-Index von mindestens 60 % aufwiesen (bei der Mehrzahl der Patienten

lag jedoch ein Karnofsky-Index von ≥ 80 % vor), die Kombinationstherapie.

EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und

Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab Monotherapie verglichen (111 Patienten).

IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbehandlung bei

138 Patienten untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Studie

PFS (Monate)

OS (Monate)

N (%)

95 % KI

N (%)

95 % KI

Median

95 % KI

Media

95 % KI

Cetuximab + Irinotecan

EMR 62

202-007

(22,9)

17,5 -

29,1

(55,5)

48,6 -

62,2

2,8 –

7,6 - 9,6

IMCL

CP02-9923

(15,2)

9,7 -

22,3

(60,9)

52,2 -

69,1

2,6 - 4,1

7,2 -

10,3

Cetuximab

EMR 62

202-007

(10,8)

5,7 -

18,1

(32,4)

23,9 -

42,0

1,4 - 2,0

5,6 - 9,1

KI = Konfidenzinterval; DCR = Disease control rate (Patienten mit kompletten Ansprechen,

teilweisem Ansprechen oder stabilem Krankheitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR =

Objective response rate (Patienten mit kompletten Ansprechen oder teilweisem Ansprechen); OS =

Overall survival time (Gesamtüberlebenszeit); PFS = Progression-free survival (Progressionsfreies

Überleben)

Die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab und Irinotecan war der Monotherapie mit

Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheits-Kontrollrate (DCR) und

des progressionsfreien Überlebens (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine

Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard-Ratio 0,91, p=0,48).

Bei Kombination mit Bevacizumab:

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde

Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan/5-FU/FS als Erstlinientherapie bei metastasiertem

Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab

zur Kombination Irinotecan/5-FU/FS bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der

Gesamtüberlebenszeit. Der anhand der Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte in

allen vorab festgelegten Patienten-Subgruppen beobachtet werden, einschließlich derer, die durch

Alter, Geschlecht, Performance-Status, Lokalisation des Primärtumors, Anzahl betroffener Organe

und Dauer der metastasierten Erkrankung definiert waren. Es wird auf die Fachinformation von

Bevacizumab verwiesen.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF2107g sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Arm 1

Irinotecan/5-FU/FS/Placebo

Arm 2

Irinotecan/5-FU/FS/Bevacizumab

Patientenzahl

Gesamtüberlebenszeit

Median (Monate)

15,6

20,3

95 % Konfidenzintervall

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Hazard-Ratio

0,660

p-Wert

0,00004

Progressionsfreie

Überlebenszeit

Median (Monate)

10,6

Hazard-Ratio

0,54

p-Wert

<0,0001

Gesamtansprechrate

Rate (%)

34,8

44,8

95 % Kl

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

p-Wert

0,0036

Responsdauer

Median (Monate)

10,4

Perzentile 25 – 75

(Monate)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

5 mg/kg alle 2 Wochen;

Im Vergleich zum Kontroll-Arm

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Wirkungen

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich anzutreffenden Toxizitäten (z. B. Neutropenie und

Diarrhö) steht im Zusammenhang mit der Exposition (AUC) mit der Muttersubstanz und dem

Metaboliten SN-38. Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der Intensität der

hämatologischen Toxizität (Abnahme der Leukozyten- und Neutrophilenzahl zum Zeitpunkt des

Nadirs) oder dem Schweregrad der Diarrhö und den AUC-Werten sowohl von Irinotecan als auch

dessen aktiven Metaboliten SN-38 bei der Monotherapie beobachtet.

Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität

Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung

von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucoronid (SN-38G)

beteiligt. Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen

Kapazität der einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-Gens schließt einen

Polymorphismus in der Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Variation, ein. Diese Variation und

andere angeborene Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-Najjar- und Gilbert's-

Syndrom) sind mit verringerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert. Daten aus einer Metaanalyse

deuten an, dass Einzelpersonen mit Crigler- Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2) oder solche, die

homozygot für UGT1A1*28-Allele sind (Gilbert´s-Syndrom), ein erhöhtes Risiko hämatologischer

Toxizität haben (Grad 3 und 4), wenn zuvor Irinotecan in mäßigen oder hohen Dosen verabreicht

wurde (> 150 mg/m²). Eine Verbindung zwischen dem UGT1A1-Genotyp und dem Auftreten von

durch Irinotecan induzierter Diarrhö wurde nicht nachgewiesen.

Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, sollten die normale angezeigte

Startdosis Irinotecan verabreicht werden. Jedoch sollten auch diese Patienten hinsichtlich

hämatologischer Toxizitäten überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bei vorherigen

Behandlungen hämatologische Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecan in

Betracht gezogen werden. Die genaue Verringerung der Startdosis bei dieser Patientenpopulation ist

nicht bekannt und jede nachfolgende Dosismodifizierung sollte auf der Toleranz des Patienten

gegenüber der Behandlung beruhen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zu diesem Zeitpunkt liegen nicht ausreichende Daten vor, um auf den klinischen Nutzen des

UGT1A1-Genotyps zu schlussfolgern.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung und Elimination

In einer Phase-I–Studie an 60 Patienten, in der alle drei Wochen 100 bis 750 mg/m² als 30-minütige

intravenöse Infusion verabreicht wurden, zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges

Eliminationsprofil. Der Mittelwert der Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m² und das

Verteilungsvolumen im Steady State (Vd

) 157 l/m². Die mittlere Plasma-Halbwertszeit der ersten

Phase des dreiphasigen Modells betrug 12 Minuten, der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die terminale

Phase zeigte eine Halbwertszeit von 14,2 Stunden. Der aktive Metabolit SN-38 zeigte ein

zweiphasiges Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 13,8 Stunden. Am

Ende der 30-minütigen Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² betrugen die mittleren

Plasmakonzentrationen von Irinotecan und SN-38 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren AUC-

Werte 34 µg*h/ml bzw. 451 ng*h/ml. Eine große interindividuelle Variabilität pharmakokinetischer

Parameter wurde allgemein bei SN-38 beobachtet.

An 148 Patienten mit kolorektalem Karzinom, die in einer Phase-II-Studie mit unterschiedlichen

Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden, wurden pharmakokinetische Daten von

Irinotecan erhoben. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-Kompartiment-Modells

berechnet wurden, glichen jenen aus Phase-I-Studien. Alle Studien zeigten, dass die Bioverfügbarkeit

von Irinotecan und SN-38 proportional mit der verabreichten Irinotecandosis ansteigt. Ihr kinetisches

Verhalten ist unabhängig von der Anzahl der vorangegangenen Zyklen und dem Anwendungsschema.

In vitro

betrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN-38 etwa 30-68 % bzw. 95 %.

Untersuchungen mit

C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus zeigten,

das mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Irinotecandosis unverändert ausgeschieden werden,

wobei 33 % in den Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und 22 % im Urin gefunden

werden.

Biotransformation

Auf zwei Abbauwegen werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:

Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird

hauptsächlich durch biliäre und renale Elimination ausgeschieden (weniger als 0,5 % der

Irinotecan–Dosis). Das SN-38-Glucuronid wird wahrscheinlich im Darm anschließend

hydrolysiert.

Cytochrom-P450 3A-Enzym abhängiger oxidativer Abbau unter Öffnung des äußeren

Piperidin-Rings, wodurch APC (ein Aminopentansäurederivat) und NPC (ein primäres

Aminderivat) entstehen (siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von APC,

SN-38-Glucuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität. APC hat

keine und NPC nur geringe toxische Aktivität.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5fachen und 3fachen des oberen Normalwertes

ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecandosis von

200 mg/m² zu einer vergleichbaren systemischen Bioverfügbarkeit, wie eine Dosis von 350 mg/m² bei

Krebspatienten mit normalen Leberparametern.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Einfach- und Mehrfach-Toxizitätsstudien mit Irinotecan wurden an Mäusen, Ratten und Hunden

durchgeführt. Die wesentlichen toxischen Wirkungen wurden im hämopoetischen und lymphatischen

System gefunden. Bei Hunden wurde über verzögerte einsetzende Diarrhö in Verbindung mit

Atrophie und fokaler Nekrose der Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde ebenfalls bei Hunden

beobachtet. Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig reversibel.

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde

in vitro

im Chromosomen-Aberrationstest an CHO-

Zellen und

in vivo

im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein

mutagenes Potential.

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² KO (das

ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind

91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore festgestellt

worden.

Irinotecan war bei Ratten und Kaninchen teratogen, in Dosen unterhalb der menschlichen,

therapeutischen Dosis. Bei Nachkommen von behandelten Ratten mit äußerlichen Abnormalitäten

zeigte sich eine Abnahme der Fertilität. Dies wurde nicht bei morphologisch normalen Nachkommen

beobachtet. Bei trächtigen Ratten wurde ein verringertes Plazentagewichtes und bei den Nachkommen

wurden verminderte fötale Lebensfähigkeit und vermehrte Verhaltensauffälligkeiten beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (Ph. Eur.)

Milchsäure

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

1 ml Irinotecan aries 20 mg/ml, Konzentrat zu Herstellung einer Infusionslösung enthält 0,9 bis

1,8 mg Natrium.

6.2

Inkompatibilitäten

Irinotecan aries ist kompatibel mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung und 5 %iger Glucoselösung.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung

nach Herstellung mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung oder 5 %iger Glucoselösung wurde für

12 Stunden bei 15 bis 25°C und für 48 Stunden unter Lichtschutz bei 2 bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden.

Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen bis zur Verwendung

in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, es sei

denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

2 ml, 6 ml und 20 ml Durchstechflaschen aus braunem Glas, beinhalten 2 ml, 5 ml und 15 ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Die Durchstechflaschen sind mit einem

Bromobutylgummistopfen verschlossen.

Einzelpackung und Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 2 ml

Lösung.

Einzelpackung und Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 5 ml

Lösung.

Einzelpackung und Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 15 ml

Lösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Irinotecan aries ist ein zytotoxisches Produkt, deswegen sollte den bestehenden Richtlinien zur

sicheren Handhabung/Beseitigung von Zytotoxika Folge geleistet werden.

Wie alle antineoplastischen Wirkstoffe muss auch Irinotecan aries mit Vorsicht gehandhabt werden.

Das Tragen einer Brille, einer Maske und Handschuhen ist erforderlich. Sollte Irinotecan aries

20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, sofort

gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Sollte Irinotecan aries 20 mg/ml, Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung mit den Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründlich mit

Wasser abwaschen.

Zubereitung der Infusionslösung

Irinotecan aries-Lösung muss unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.3).

Die benötigte Menge Irinotecan aries 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit

einer kalibrierten Spritze unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in

eine(n) 250 ml Infusionsbeutel/Infusionsflasche injizieren, die entweder 0,9 %ige

Natriumchloridlösung oder 5 %ige Glucoselösung enthält. Anschließend durch manuelles Drehen

gründlich mischen. Wenn in der Durchstechflasche oder nach Rekonstitution ein Niederschlag zu

sehen ist, sollte das Arzneimittel den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend

entsorgt werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Apocare Pharma GmbH

Hauptstraße 198

33747 Bielefeld

Deutschland

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

72314.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08.06.2009

Datum der Verlängerung der Zulassung: 08.05.2014

10.

STAND DER INFORMATION

01/2020

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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