Irinomedac 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O
Verfügbar ab:
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H.
ATC-Code:
L01XX19
INN (Internationale Bezeichnung):
Irinotecan hydrochloride 3H 2 O
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O 20.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
76906.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Irinomedac 20 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Irinotecanhydrochlorid 3 H

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Ihnen dieses Arzneimittel gegeben

wird , denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Irinomedac 20 mg/ml und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinomedac 20 mg/ml beachten?

Wie ist Irinomedac 20 mg/ml anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Irinomedac 20 mg/ml aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Irinomedac 20 mg/ml und wofür wird es angewendet

Irinomedac gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Zytostatika (Arzneimittel gegen Krebs)

bezeichnet werden. Irinomedac ist ein Krebsmedikament, das den Wirkstoff

Irinotecanhydrochloridtrihydrat enthält. Irinotecanhydrochloridtrihydrat unterbindet das Wachstum und

die Ausbreitung von Krebszellen im Körper.

Irinomedac 20 mg/ml wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs angewendet,

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten ohne

vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung,

als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem

5-Fluorouracil enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.

In Kombination mit Cetuximab wird Irinomedac 20 mg/ml

bei erwachsenen Patienten mit EGFR

(epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-exprimierendem, metastasierten Dickdarm-/Mastdarmkrebs mit

KRAS-Wildtyp angewendet, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf eine

vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen.

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird Irinomedac 20 mg/ml als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinomedac 20 mg/ml als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinomedac 20 mg/ml beachten?

Irinomedac 20 mg/ml darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Irinotecanhydrochlorid 3H

O oder einen der in Abschnitt 6. genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

wenn Sie eine andere Darmerkrankung haben oder früher einmal einen Darmverschluss hatten.

wenn Sie stillen.

wenn Sie erhöhte Bilirubinwerte im Blut haben (Bilirubin ist ein Abbauprodukt des Blutfarbstoffs

Hämoglobin).

wenn die Zahl Ihrer Blutzellen nicht ausgeglichen ist (schwere Störung der

Knochenmarkfunktion).

wenn Sie in einem schlechten Allgemeinzustand sind (beurteilt anhand einer internationalen

Richtgröße).

wenn Sie das Naturheilmittel Johanniskraut anwenden (

Hypericum perforatum

Für zusätzliche Gegenanzeigen von 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA), Capecitabin, Cetuximab oder

Bevacizumab, die in Kombination mit Irinomedac angewendet werden können, lesen Sie bitte auch die

Produktinformationen zu diesen Arzneimitteln.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Ihnen Irinomedac 20 mg/ml gegeben wird.

Dieses Arzneimittel ist nur für Erwachsene bestimmt.

Besprechen Sie es mit Ihrem Arzt, wenn dieses Arzneimittel zur Anwendung bei einem Kind

verschrieben wurde.

Besondere Vorsicht ist auch bei älteren Patienten erforderlich.

Da es sich bei Irinomedac um ein Arzneimittel gegen Krebs handelt, wird es Ihnen in einer

spezialisierten Abteilung und unter Aufsicht eines Arztes, der in der Anwendung von Arzneimitteln

gegen Krebs erfahren ist, verabreicht werden. Das Personal der Abteilung wird Ihnen erklären, was Sie

während und nach der Behandlung besonders beachten müssen. Diese Gebrauchsinformation kann Ihnen

dabei helfen, sich daran zu erinnern.

Wenn Sie Irinomedac in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA), Capecitabin,

Cetuximab oder Bevacizumab erhalten, stellen Sie bitte sicher, dass Sie auch die

Produktinformationen zu diesen Arzneimitteln lesen.

Während der Verabreichung von Irinomedac (30 – 90 Minuten) und bis zu 24 Stunden nach

der Verabreichung

könnten Sie einige der folgenden Anzeichen und Symptome wahrnehmen:

Durchfall

Schwitzen

Bauchschmerzen

Sehstörungen

Starker Speichelfluss

Die medizinische Bezeichnung für diese Symptome ist

„akutes cholinerges Syndrom“

, das (mit

Atropin) behandelbar ist. Falls Sie eines dieser Symptome haben,

teilen Sie dies sofort Ihrem Arzt

mit

, der eine notwendige Behandlung einleiten wird.

Vom Tag nach der Behandlung mit Irinomedac bis zur nächsten Behandlung

können Sie

verschiedene Symptome wahrnehmen, die schwerwiegend sein können und eine sofortige Behandlung

sowie eine genaue Überwachung erfordern. Diese Symptome können sein:

Durchfall

Wenn Ihr Durchfall mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinomedac auftritt

(„verzögert einsetzender Durchfall“), kann dieser schwerwiegend

sein. Dies wird häufig etwa 5 Tage

nach der Verabreichung gesehen. Durchfall muss sofort behandelt und genau überwacht werden.

Unmittelbar nach dem ersten flüssigen Stuhl gehen Sie folgendermaßen vor:

Nehmen Sie die Durchfallbehandlung, die Ihr Arzt Ihnen gegeben hat, genau so ein, wie er/sie

es Ihnen erklärt hat. Die Behandlung des Durchfalls darf ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt

nicht geändert werden. Die empfohlene Durchfallbehandlung ist Loperamid (4 mg bei der

ersten Einnahme und dann 2 mg alle 2 Stunden, auch nachts). Diese muss für wenigstens

12 Stunden nach dem letzten flüssigen Stuhl fortgesetzt werden. Die empfohlene Dosierung

von Loperamid darf keinesfalls länger als 48 Stunden eingenommen werden.

Trinken Sie sofort große Mengen Wasser und Rehydratationsflüssigkeiten (d.h. Wasser,

Sodawasser, Brausegetränke, Brühe oder orale Rehydratationstherapie).

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, der die Behandlung betreut, und berichten ihm/ihr von dem

Durchfall. Wenn Sie den Arzt nicht erreichen können, wenden Sie sich an die

Krankenhausabteilung, die die Behandlung mit Irinomedac betreut. Es ist äußerst wichtig,

dass diese Kenntnis von Ihrem Durchfall haben.

In den folgenden Fällen wird ein Krankenhausaufenthalt zur Behandlung des Durchfalls empfohlen:

Sie haben sowohl Durchfall als auch Fieber (über 38 °C).

Sie haben schweren Durchfall (und Erbrechen) mit übermäßigem Flüssigkeitsverlust, der eine

intravenöse Flüssigkeitszufuhr erfordert.

Sie haben auch 48 Stunden nach Beginn der Durchfallbehandlung noch Durchfall.

Hinweis!

Nehmen Sie kein anderes Mittel gegen Durchfall als das, das Ihnen Ihr Arzt gegeben hat,

sowie die oben beschriebenen Flüssigkeiten ein. Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes. Wenden

Sie die Durchfallbehandlung nicht vorbeugend an, auch wenn Sie bei vorherigen Behandlungszyklen

an „verzögert einsetzendem Durchfall“ gelitten haben.

Fieber

Wenn die Körpertemperatur auf über 38 °C ansteigt, kann dies ein Anzeichen für eine Infektion sein,

insbesondere wenn Sie auch Durchfall haben. Wenn Sie Fieber haben (über 38 °C), wenden Sie sich

sofort an Ihren Arzt oder die Krankenhausabteilung, damit eine notwendige Behandlung eingeleitet

werden kann.

Übelkeit und Erbrechen

Wenn Sie unter Übelkeit und/oder Erbrechen leiden, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder die

Krankenhausabteilung.

Neutropenie

Irinomedac kann eine Verminderung der Anzahl bestimmter weißer Blutzellen verursachen, die eine

wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen spielen. Dies wird als Neutropenie bezeichnet.

Eine Neutropenie wird während der Behandlung mit Irinomedac häufig gesehen und ist umkehrbar.

Ihr Arzt wird regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen, um diese weißen Blutzellen zu

überwachen. Eine Neutropenie ist ernst zu nehmen und muss sofort behandelt und genau überwacht

werden.

Atembeschwerden

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie Atembeschwerden haben.

Eingeschränkte Leberfunktion

Vor Beginn der Behandlung mit Irinomedac und vor jedem nachfolgenden Behandlungszyklus wird

Ihr Arzt Ihre Leberfunktion kontrollieren (durch Blutuntersuchungen).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da dieses Arzneimittel nicht an Patienten mit Nierenproblemen getestet wurde, wenden Sie sich an

Ihren Arzt, falls Sie Nierenprobleme haben.

Versehentliche Injektion neben dem Blutgefäß (Extravasation)

Bei einer versehentlichen Injektion neben dem Blutgefäß sollte die Infusionsstelle auf Anzeichen

einer Entzündung überwacht werden. Ihr Arzt wird die Stelle spülen und möglicherweise mit Eis

behandeln.

Herzprobleme

Nach der Behandlung mit Irinomedac wurde myokardiale Ischämie (eine schmerzhafte

Herzerkrankung aufgrund einer Unterversorgung des Herzens mit Blut) beobachtet. Ihr Arzt wird

Sie engmaschig überwachen, wenn Sie eine Herzerkrankung haben, bei Ihnen bekannte

Risikofaktoren für eine Herzerkrankung vorliegen oder Sie früher bereits mit Krebsmitteln behandelt

wurden. Es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um eine Minimierung aller beeinflussbaren

Risikofaktoren für Herzprobleme (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und hohe Blutfettwerte) zu

versuchen.

Infektionen

Es ist möglich, dass während der Behandlung mit Irinomedac schwere Infektionen oder ein

verringertes Ansprechen auf Impfstoffe auftreten. Ihr Arzt wird versuchen, während der Behandlung

mit Irinomedac auf Impfungen zu verzichten. Impfstoffe mit abgetöteten oder inaktivierten Erregern

können verabreicht werden, allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.

Wenn Sie eines oder mehrere der aufgeführten Symptome haben, nachdem Sie aus dem

Krankenhaus nach Hause entlassen wurden, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder die

Krankenhausabteilung, die die Behandlung mit Irinomedac betreut.

Anwendung von Irinomedac zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden. Dies gilt auch für

pflanzliche Arzneimittel.

Arzneimittel, die bekanntermaßen die Wirkungen von Irinomedac beeinflussen oder von Irinomedac

beeinflusst werden, sind:

Ketoconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)

Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose)

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie)

Atazanavir (zur Behandlung der HIV-Infektion)

Antikoagulantien (Arzneimittel zur Verhinderung der Blutgerinnung)

Gelbfieber-Impfstoff und andere Impfstoffe mit lebenden Erregern. Informieren Sie Ihren Arzt

über frühere oder geplante Impfungen.

Ciclosporin und Tacrolimus (werden zur Dämpfung des körpereigenen Immunsystems

eingesetzt)

Das pflanzliche Arzneimittel Johanniskraut (

Hypericum perforatum

) darf nicht während der

Behandlung mit Irinomedac und nicht zwischen zwei Behandlungszyklen eingenommen

werden, da es die Wirkung von Irinotecan vermindern kann.

Wenn Sie sich einer Operation unterziehen müssen, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder den

Anästhesisten darüber, dass Sie dieses Arzneimittel bekommen, da es die Wirkung einiger

Arzneimittel, die bei Operationen eingesetzt werden, verändern kann.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind, sollte Ihnen Irinomedac nicht verabreicht werden. Wenn Sie oder Ihr Partner

mit Irinomedac behandelt werden, müssen Sie während der Behandlung und für mindestens drei Monate

nach Abschluss der Behandlung vermeiden, schwanger zu werden. Falls Sie dennoch während dieses

Zeitraums schwanger werden, müssen Sie sofort Ihren Arzt informieren.

Stillzeit

Sie dürfen während der Behandlung mit Irinomedac nicht stillen.

Fortpflanzungsfähigkeit

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Irinotecan auf die menschliche Fortpflanzungsfähigkeit vor.

Bei behandelten Tieren war die Fortpflanzungsfähigkeit der Nachkommen vermindert. Sprechen Sie mit

Ihrem Arzt, wenn Sie eine Schwangerschaft planen oder ein Kind zeugen möchten.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In einigen Fällen kann Irinomedac Nebenwirkungen verursachen, welche die Verkehrstüchtigkeit

sowie die Fähigkeit zum Umgang mit Werkzeugen und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen

können. Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie nicht sicher sind.

Während der ersten 24 Stunden nach Verabreichung von Irinomedac kann Ihnen schwindelig sein oder

Sie können Sehstörungen haben. Wenn Ihnen dies passiert, fahren Sie nicht Auto oder benutzen Sie

keine Werkzeuge und bedienen Sie keine Maschinen.

Irinomedac enthält Sorbitol

Irinomedac enthält Sorbitol. Bitte lassen Sie sich dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit

Ihrem Arzt oder Apotheker geben, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer

Zuckerunverträglichkeit (z. B. Fruktose-Intoleranz) leiden.

3.

Wie ist Irinomedac 20 mg/ml anzuwenden?

Dieses Arzneimittel ist nur für Erwachsene bestimmt. Irinomedac wird Ihnen von einem Arzt oder einer

medizinischen Fachkraft verabreicht.

Ihr Arzt wird möglicherweise empfehlen, vor Verabreichung der ersten Dosis Irinomedac einen DNA-

Test machen zu lassen.

Bei manchen Menschen besteht eine genetisch höhere Wahrscheinlichkeit, dass sie bestimmte

Nebenwirkungen durch dieses Arzneimittel bekommen.

Sie können andere Medikamente erhalten, um während Ihrer Behandlung mit Irinomedac Übelkeit,

Erbrechen, Durchfall und andere Nebenwirkungen zu vermeiden. Diese Arzneimittel werden in der

Regel noch mindestens einen Tag nach der Behandlung mit Irinomedac angewendet.

Geben Sie dem medizinischen Fachpersonal Bescheid, wenn Sie während der Infusion von Irinomedac

ein brennendes Gefühl, Schmerzen oder Schwellungen im Bereich der Infusionsnadel verspüren. Wenn

dieses Arzneimittel versehentlich aus der Vene austritt, kann es Gewebeschäden verursachen. Falls Sie

während der Behandlung mit Irinomedac Schmerzen verspüren oder eine Rötung oder Schwellung an

der Infusionsstelle bemerken, geben Sie sofort Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal

Bescheid.

Irinomedac wird Ihnen über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten als Infusion in Ihre Vene gegeben.

Die Menge an Irinomedac, die Ihnen gegeben wird, hängt von Ihrem Alter, Ihrer Körpergröße, Ihrem

Gewicht und Ihrem medizinischen Allgemeinzustand ab. Sie hängt auch von jeder anderen Behandlung

ab, die Sie vielleicht gegen Ihre Krebserkrankung bekommen haben.

Ihr Arzt wird Ihre Körperoberfläche in Quadratmetern (m²) anhand Ihrer Größe und Ihres Gewichts

berechnen.

Wenn Sie zuvor mit 5-Fluorouracil behandelt wurden, werden Sie normalerweise mit Irinomedac

allein behandelt, mit einer Anfangsdosis von 350 mg/m² alle 3 Wochen.

Wenn Sie zuvor keine Chemotherapie bekommen haben, werden Sie normalerweise alle 2 Wochen

180 mg/m² Irinomedac bekommen, gefolgt von Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Wenn Sie Irinotecanhydrochlorid in Kombination mit Cetuximab erhalten, bekommen Sie

normalerweise die gleiche Dosis Irinomedac, die Ihnen in den letzten Zyklen des vorausgegangenen

Irinotecan-haltigen Behandlungsschemas verabreicht werden.

Wenn Sie Irinomedac in Kombination mit Cetuximab bekommen, darf Irinomedac nicht früher als eine

Stunde nach dem Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden. Folgen Sie bitte dem Rat Ihres

Arztes hinsichtlich Ihrer gegenwärtigen Behandlung.

Diese Dosierungen können von Ihrem Arzt in Abhängigkeit von Ihrem Befinden und möglicherweise

bei Ihnen auftretenden Nebenwirkungen angepasst werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Irinomedac 20 mg/ml bekommen haben, als Sie sollten

Wenn Ihnen eine höhere Dosis Irinomedac als erforderlich gegeben wurde, können die auftretenden

Nebenwirkungen schwerwiegender sein. Sie werden ein Höchstmaß an unterstützenden Maßnahmen

erhalten, um einer Austrocknung (Dehydratation) infolge von Durchfall vorzubeugen und jegliche

infektiöse Komplikation zu behandeln. Wenn Sie denken, dass Ihnen zu viel Irinomedac verabreicht

wurde, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen. Ihr Arzt wird diese Nebenwirkungen mit Ihnen besprechen und Ihnen die Risiken und

Vorteile Ihrer Behandlung erklären.

Einige Nebenwirkungen müssen sofort behandelt werden. Diese sind:

Durchfall

Eine verringerte Anzahl neutrophiler Granulozyten, einer bestimmten Art weißer Blutzellen, die

eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen spielen

Fieber

Übelkeit und/oder Erbrechen

Atembeschwerden (mögliches Symptom einer schweren allergischen Reaktion)

Bitte lesen Sie die Anweisungen unter

„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“

sorgfältig durch

und folgen Sie ihnen, wenn eine der oben genannten Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt.

Weitere Nebenwirkungen sind:

Sehr häufig:

kann mehr als 1 Behandelten von 10 betreffen

Störungen der Blutbildung einschließlich einer unnormal niedrigen Anzahl neutrophiler

Granulozyten (Neutropenie), einer bestimmten Art weißer Blutzellen, und einer Verminderung

der Hämoglobin-Menge (Blutarmut)

Bei der Kombinationsbehandlung Verminderung der Anzahl an Blutplättchen

(Thrombozytopenie), die blaue Flecken, Blutungsneigung und ungewöhnliche Blutungen

verursachen kann

Verzögert einsetzender, schwerer Durchfall

Fieber (bei der Monotherapie)

Infektionen (bei der Monotherapie)

Starke Übelkeit und starkes Erbrechen (bei der Monotherapie)

Haarausfall (das Haar wächst nach Abschluss der Behandlung wieder nach)

Bei der Kombinationsbehandlung vorübergehender und leichter bis mäßiger Anstieg der

Serumspiegel der Leberenzyme (wie Transaminasen, alkalische Phosphatase) oder des

Bilirubins (ein Abbauprodukt des Blutfarbstoffs Hämoglobin)

Häufig:

kann bis zu 1 Behandelten von 10 betreffen

Schweres, vorübergehendes akutes cholinerges Syndrom, das während oder innerhalb von

24 Stunden nach der Infusion von Irinomedac auftritt: Die Hauptsymptome sind früh

einsetzender Durchfall sowie verschiedene andere Symptome wie Bauchschmerzen, rote,

wunde, juckende oder tränende Augen (Bindehautentzündung), laufende Nase (Rhinitis),

niedriger Blutdruck, Rötung der Haut aufgrund erweiterter Blutgefäße (Vasodilatation),

Schwitzen, Schüttelfrost; allgemeines Unwohlsein und Krankheitsgefühl, Schwindel,

Sehstörungen, Verengung der Pupillen, Tränenfluss und verstärkter Speichelfluss

Bei der Monotherapie Verminderung der Anzahl an Blutplättchen (Thrombozytopenie), die

blaue Flecken, Blutungsneigung und ungewöhnliche Blutungen verursachen kann

Fieber (bei der Kombinationsbehandlung)

Infektionen (bei der Kombinationsbehandlung)

Infektionen verbunden mit einer starken Verminderung der Anzahl einiger weißer Blutzellen

(Neutropenie), in drei Fällen mit tödlichem Ausgang

Starke Übelkeit und starkes Erbrechen (bei der Kombinationsbehandlung)

Fieber verbunden mit einer starken Verminderung der Anzahl einiger weißer Blutzellen

(febrile Neutropenie)

Flüssigkeitsverlust (Dehydratation), häufig verbunden mit Durchfall und/oder Erbrechen

Verstopfung

Schwächegefühl (Asthenie)

Vorübergehender und leichter bis mäßiger Anstieg der Kreatininspiegel im Blut

Bei der Monotherapie vorübergehender und leichter bis mäßiger Anstieg der Serumspiegel der

Leberenzyme (wie Transaminasen, alkalische Phosphatase) oder des Bilirubins

Bei der Kombinationsbehandlung vorübergehender starker Anstieg (Grad 3) der Serumspiegel

des Bilirubins

Gelegentlich:

kann bis zu 1 Behandelten von 100 betreffen

Leichte allergische Reaktionen – Hautausschlag einschließlich geröteter juckender Haut,

Nesselsucht, Bindehautentzündung, Schnupfen

Leichte Hautreaktionen

Leichte Reaktionen an der Infusionsstelle

Lungenerkrankung, die sich durch Kurzatmigkeit, trockenen Husten und rasselnde Geräusche

beim Einatmen äußert (interstitielle Lungenerkrankung), früh auftretende Beschwerden wie

Atemprobleme

Unvollständige oder vollständige Blockade des Darms (intestinale Obstruktion, Ileus),

Blutungen in Magen und Darm

Darmentzündung, die Bauchschmerzen und/oder Durchfall verursacht (ein Zustand, der als

pseudomembranöse Colitis bekannt ist)

Nierenversagen, niedriger Blutdruck oder Herz-Kreislaufversagen infolge eines hohen

Flüssigkeitsverlusts aufgrund von Durchfall und/oder Erbrechen, oder bei Patienten mit

Blutvergiftung (Sepsis)

Selten:

kann bis zu 1 Behandelten von 1.000 betreffen

Schwere allergische Reaktionen (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion), einschließlich

Schwellung der Hände, Füße, Fußgelenke, des Gesichts, der Lippen, des Mundes oder

Rachen, was zu Schwierigkeiten beim Schlucken oder extremen Atembeschwerden führen

kann

Muskelkontraktionen oder -krämpfe und Gefühllosigkeit (Parästhesie)

Entzündung des Dickdarms mit Bauchschmerzen (Colitis einschließlich Typhlitis, ischämische

und ulzerative Colitis)

Darmperforation, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Schleimhautentzündung

Entzündung der Bauchspeicheldrüse ohne oder mit Symptomen (hauptsächlich

Bauchschmerzen)

Hoher Blutdruck während und nach Verabreichung von Irinomedac

Niedriger Kalium- und Natriumspiegel im Blut, meist infolge von Durchfall und Erbrechen

Sehr selten:

kann bis zu 1 Behandelten von 10.000 betreffen

Vorübergehende Sprachstörungen

Erhöhte Spiegel einiger Verdauungsenzyme, die Zucker (Amylase) und Fett (Lipase) spalten

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Ein Fall einer niedrigen Zahl an Blutplättchen aufgrund von Antikörpern gegen Blutplättchen

Tumorlysesyndrom (eine Gruppe von Stoffwechselstörungen, die durch den Tod einer großen

Zahl von Tumorzellen verursacht werden. Die Reaktion kann lebensbedrohlich sein und

umfasst Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, akutes Nierenversagen, Krampfanfälle oder

unregelmäßiger Herzschlag.)

Fettleber oder entzündete Fettleber

Pilzinfektionen

Virusinfektionen

Wenn Sie Irinomedac in Kombination mit Cetuximab bekommen, können einige der

Nebenwirkungen, die bei Ihnen auftreten, mit dieser Kombination in Zusammenhang stehen. Solche

Nebenwirkungen können einen akneartigen Ausschlag einschließen. Stellen Sie bitte daher sicher,

dass Sie auch die Produktinformationen zu Cetuximab lesen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Irinomedac 20 mg/ml aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verwendbar bis“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nachdem das Konzentrat für die Infusion verdünnt wurde, kann die Lösung 6 Stunden bei

Raumtemperatur (15 °C – 25 °C) oder für 24 Stunden im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) aufbewahrt

werden.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie in der Durchstechflasche oder nach dem

Verdünnen einen Niederschlag bemerken.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker

wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum

Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Irinomedac 20 mg/ml enthält

Der Wirkstoff ist Irinotecanhydrochlorid. Jeder Milliliter des Konzentrats zur Herstellung einer

Infusionslösung enthält 20 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat, entsprechend 17,33 mg

Irinotecan.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (40 mg/2 ml).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (100 mg/5 ml).

Jede Durchstechflasche mit 15 ml enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat

(300 mg/15 ml).

Jede Durchstechflasche mit 25 ml enthält 500 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat

(500 mg/25 ml).

Die sonstigen Bestandteile sind Sorbitol (E420), Milchsäure, Natriumhydroxid (zur Anpassung

des pH-Werts auf 3,5), Wasser für Injektionszwecke.

Wie Irinomedac aussieht und Inhalt der Packung

Irinomedac 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare gelbe Lösung.

Irinomedac 40 mg: eine 2-ml-Durchstechflasche.

Irinomedac 100 mg: eine 5-ml-Durchstechflasche.

Irinomedac 300 mg: eine 15-ml-Durchstechflasche.

Irinomedac 500 mg: eine 25-ml-Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel, Deutschland

Mitvertrieb:

medipolis Produktion GmbH & Co. KG

Spitzweidenweg 17 – 19

07743 Jena, Deutschland

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Oktober 2018.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Hinweise zur Anwendung/Handhabung, Anleitung zur Zubereitung und Beseitigung von Irinomedac

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Anwendung/Handhabung

Wie andere antineoplastische Wirkstoffe muss auch Irinomedac mit Vorsicht zubereitet und gehandhabt

werden. Das Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich.

Sollte Irinomedac Konzentrat zu Herstellung einer Infusionslösung oder die zubereitete Infusionslösung

mit der Haut in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Sollte Irinomedac

Konzentrat zu Herstellung einer Infusionslösung oder die zubereitete Infusionslösung mit den

Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Zubereitung der Infusionslösung

Wie bei allen Arzneimitteln zu Injektionszwecken, muss die Irinomedac-Infusionslösung unter

aseptischen Bedingungen zubereitet werden.

Wenn in der Durchstechflasche oder nach Verdünnen ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das

Arzneimittel entsprechend den üblichen Standards für zytotoxische Wirkstoffe entsorgt werden.

Die benötigte Menge Irinomedac Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit einer kalibrierten

Spritze unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in eine(n)

250-ml-Infusionsbeutel/Infusionsflasche injizieren, die entweder 0,9%ige Natriumchloridlösung oder

5%ige Glukoselösung enthält. Die Infusionslösung anschließend durch manuelles Drehen gründlich

mischen.

Nach dem Verdünnen soll Irinomedac-Infusionslösung in eine periphere oder zentrale Vene infundiert

werden.

Irinomedac darf nicht als intravenöse Bolus-Injektion oder intravenöse Infusion über einen Zeitraum von

weniger als 30 Minuten oder mehr als 90 Minuten gegeben werden.

Nach dem Verdünnen mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glukoselösung ist die

Infusionslösung physikalisch und chemisch bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25 °C) und

Raumlicht stabil oder 48 Stunden bei Kühltemperaturen (etwa 2 °C – 8 °C).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Verdünnen verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen in-use Lagerungszeiten

und Bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders, die normalerweise

6 Stunden bei Raumtemperatur oder 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten sollte, es sei

denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Irinomedac 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein Milliliter Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg/ml

Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat, entsprechend 17,33 mg/ml Irinotecan.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (40 mg/2 ml).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (100 mg/5 ml).

Jede Durchstechflasche mit 15 ml enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (300 mg/15 ml).

Jede Durchstechflasche mit 25 ml enthält 500 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (500 mg/25 ml).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Sorbitol (E420)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Irinomedac 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare gelbe Lösung.

pH-Wert 3,0 – 3,8

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Irinomedac wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs angewendet:

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten ohne

vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung,

als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem

5-Fluorouracil enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.

In Kombination mit Cetuximab wird Irinomedac bei erwachsenen Patienten mit EGFR (epidermaler

Wachstumsfaktorrezeptor)-exprimierendem, metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs mit KRAS-

Wildtyp angewendet, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf eine

vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird Irinomedac als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinomedac als Erstlinientherapie

bei Patienten mit metastasierendem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Irinotecan ist auf medizinische Einrichtungen zu beschränken, die auf die

Verabreichung von zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und darf nur unter Aufsicht eines

Arztes erfolgen, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebs qualifiziert ist.

Nur für Erwachsene.

Dosierung

Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten):

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 350 mg/m² Körperoberfläche (KO), verabreicht als

intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten im Abstand von jeweils drei Wochen (siehe auch

Abschnitte 4.4 und 6.6).

Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure

wurden mit dem folgenden Regime ermittelt (siehe Abschnitt 5.1).

Irinotecan mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FS) alle zwei Wochen:

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 180 mg/m² Körperoberfläche, einmal alle zwei

Wochen als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Infusion mit

Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren Sie

sich bitte in der Produktinformation dieses Arzneimittels. Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan

die gleiche Dosierung angewendet wie in den letzten Zyklen des vorangegangenen Irinotecan-haltigen

Regimes. Irinotecan darf frühestens eine Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht

werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Fachinformation von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination beachten Sie bitte Abschnitt 5.1

und informieren Sie sich in den entsprechenden Abschnitten der Fachinformation von Capecitabin.

Dosisanpassung

Irinomedac sollte nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen, Grad 0 oder 1 gemäß

NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), und nach vollständigem Abklingen

einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Bei Beginn eines nachfolgenden Therapiezyklus sollte die Dosis von Irinomedac und falls nötig, von

5-Fluorouracil, gemäß dem schwersten Grad an Nebenwirkungen, die im vorausgegangenen

Therapiezyklus beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung sollte um 1 – 2 Wochen

verschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Falls angebracht, sollte für die folgenden Nebenwirkungen eine 15 – 20%ige Dosisreduktion von

Irinomedac und/oder 5-Fluorouracil durchgeführt werden:

Hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 4, fiebrige Neutropenie [Neutropenie

Grad 3 bis 4 und Fieber Grad 2 bis 4], Thrombozytopenie und Leukopenie [Grad 4]),

nicht hämatologische Nebenwirkungen (Grad 3 bis 4).

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab in der Kombinationstherapie mit Irinotecan

müssen entsprechend der Produktinformation dieses Arzneimittels berücksichtigt werden.

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Bevacizumab in der Kombinationstherapie mit Irinotecan +

5-FU/FS müssen entsprechend der Fachinformation von Bevacizumab berücksichtigt werden.

Nach den Angaben in der Fachinformation von Capecitabin wird bei einer Kombination mit

Capecitabin bei Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, eine Reduktion der Anfangsdosis von

Capecitabin auf zweimal täglich 800 mg/m² empfohlen. Informieren Sie sich in der Fachinformation

von Capecitabin auch über die dort aufgeführten Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei

Kombinationsregimen.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinomedac sollte fortgesetzt werden, bis eine objektive Progression der

Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Monotherapie:

Bei Patienten mit WHO-Performance Status ≤ 2 richtet sich die Anfangsdosis von Irinomedac nach

dem Bilirubinspiegel, sofern dieser das 3-Fache des oberen Normalwertes nicht überschreitet. Bei

diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit von größer 50 % ist die Clearance

von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2), wodurch das hämatotoxische Risiko erhöht ist.

Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren.

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes beträgt die

empfohlene Dosis von Irinomedac 350 mg/m².

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen

Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von Irinomedac 200 mg/m².

Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes sollten nicht

mit Irinomedac behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kombinationstherapie:

Es liegen keine Daten für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Irinomedac wird nicht empfohlen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion, da mit dieser

Patientengruppe keine klinischen Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Pharmakokinetik-Studien durchgeführt worden. Jedoch

sollte die Dosierung in dieser Patientengruppe wegen des häufigerem Auftreten der Verminderung

biologischer Funktionen sorgfältig angepasst werden. Diese Patientengruppe bedarf einer intensiveren

Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Nach dem Verdünnen soll Irinotecan-Infusionslösung in eine periphere oder zentrale Vene infundiert

werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Störung der Knochenmarkfunktion.

WHO-Performance-Status > 2.

Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5).

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie sich

bitte in den Fachinformationen dieser Arzneimittel.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Angesichts der Art und der Inzidenz von Nebenwirkungen sollte Irinotecan in den folgenden Fällen

nur nach Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber dem möglichen Risiko der Therapie verordnet

werden:

bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere jene mit einem WHO-Performance-

Status = 2,

in den sehr seltenen Fällen, in denen es als unwahrscheinlich erachtet wird, dass die Patienten

die Empfehlungen zur Behandlung von Nebenwirkungen befolgen (Notwendigkeit einer

sofortigen und andauernden antidiarrhoischen Behandlung kombiniert mit großer

Flüssigkeitsaufnahme bei Beginn einer verzögert einsetzenden Diarrhö). Für diese Patienten

wird eine strikte stationäre Überwachung empfohlen.

Wenn Irinotecan als Monotherapie angewendet wird, wird es im Allgemeinen mit dem

dreiwöchentlichen Behandlungsschema verordnet. Jedoch kann bei Patienten, die einer

engmaschigeren Verlaufskontrolle bedürfen oder ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie

aufweisen, das wöchentliche Dosierungsschema in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Verzögert einsetzende Diarrhö

Die Patienten sind über das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö in Kenntnis zu setzen, die

mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan und zu jeder Zeit vor dem nächsten

Zyklus auftreten kann. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls war bei der

Monotherapie der 5. Tag nach einer Irinotecan-Infusion. Die Patienten sollten ihren Arzt schnell über

das Auftreten informieren und sofort mit einer entsprechenden Therapie beginnen.

Zu den Patienten mit erhöhtem Diarrhö-Risiko gehören jene mit vorangegangener Strahlenbehandlung

des Abdomens/Beckens, jene mit Hyperleukozytose vor Behandlungsbeginn, jene mit einem WHO-

Performance-Status ≥ 2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie

lebensbedrohlich sein, besonders wenn der Patient gleichzeitig neutropenisch ist.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große Mengen elektrolythaltiger

Getränke zu trinken, und eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden.

Diese antidiarrhoische Therapie wird von der Einrichtung verordnet, die Irinotecan verabreicht hat.

Die Patienten sollten die verordneten Arzneimittel direkt nach der Entlassung aus dem Krankenhaus

erhalten, sodass sie mit der Behandlung der Diarrhö beginnen können sobald diese auftritt. Außerdem

müssen sie sofort den behandelnden Arzt oder die Einrichtung, die Irinotecan verabreicht hat,

informieren, sobald/wenn eine Diarrhö auftritt.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhoische Behandlung besteht aus hohen Dosen von Loperamid

(4 mg bei der ersten Einnahme und danach 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung muss bis 12

Stunden nach dem letzten flüssigen Stuhl fortgesetzt und darf nicht verändert werden. Wegen des

Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid in dieser Dosierung keinesfalls länger als 48 Stunden

ununterbrochen verabreicht werden, jedoch auch nicht weniger als 12 Stunden.

Zusätzlich zu der antidiarrhoischen Behandlung sollte prophylaktisch ein Breitbandantibiotikum

gegeben werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500

Zellen/mm³) verbunden ist.

Zusätzlich zur Behandlung mit Antibiotika wird in den folgenden Fällen eine stationäre Aufnahme zur

Behandlung der Diarrhö empfohlen:

Diarrhö verbunden mit Fieber,

schwere Diarrhö (die eine intravenöse Rehydratation erfordert),

Diarrhö, die mehr als 48 Stunden nach dem Einleiten einer hochdosierten Loperamid-

Behandlung fortbesteht.

Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen in

vorangegangenen Behandlungszyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö aufgetreten ist.

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö wird für die nachfolgenden Behandlungszyklen eine

Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Hämatologie

In klinischen Studien war die Häufigkeit von Neutropenie Grad 3 und 4 laut NCI-CTC Standard

signifikant höher bei Patienten, die vorher eine Strahlenbehandlung im Becken-/Bauchbereich erhalten

hatten, als bei Patienten, die keine solche Strahlenbehandlung erhalten hatten. Patienten mit

Gesamtbilirubinspiegeln von 1,0 mg/dl oder mehr vor Behandlungsbeginn hatten im ersten Zyklus

auch eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Neutropenie Grad 3 oder 4 als solche, die

Bilirubinspiegel unter 1,0 mg/dl aufwiesen.

Es wird empfohlen, während der Irinotecan-Behandlung einmal wöchentlich das komplette Blutbild

zu kontrollieren. Die Patienten sind über das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von Fieber

in Kenntnis zu setzen. Eine febrile Neutropenie (Körpertemperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl

≤ 1.000 Zellen/mm³) ist dringend in einem Krankenhaus intravenös mit Breitband-Antibiotika zu

behandeln.

Bei Patienten, bei denen schwerwiegende hämatologische Nebenwirkungen auftraten, wird für die

nachfolgenden Verabreichungen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologische

Toxizität.

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö muss das komplette Blutbild bestimmt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Bilirubinwerten zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist

aufgrund der Abnahme der Irinotecan-Clearance (siehe Abschnitt 5.2) und folglich eines erhöhten

hämatotoxischen Risikos eine wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbildes durchzuführen. Zu

Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes siehe Abschnitt 4.3.

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird eine prophylaktische Behandlung mit Antiemetika

empfohlen. Übelkeit und Erbrechen wurden häufig berichtet. Patienten mit Erbrechen verbunden mit

verzögert einsetzender Diarrhö sollten zur Behandlung so schnell wie möglich stationär aufgenommen

werden.

Akutes cholinerges Syndrom

Wenn ein akutes cholinerges Syndrom auftritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö und verschiedene

andere Anzeichen und Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Myosis und erhöhter Speichelfluss)

sollte, sofern nicht klinisch kontraindiziert, Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) verabreicht werden

(siehe Abschnitt 4.8).

Diese Symptome können während oder kurz nach einer Irinotecan-Infusion beobachtet werden. Es

wird angenommen, dass sie mit der cholinesterasehemmenden Wirkung der Muttersubstanz

Irinotecanhydrochlorid verbunden sind, und sie werden bei höheren Irinotecanhydrochlorid-Dosen

erwartungsgemäß häufiger auftreten.

Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei Patienten, bei denen ein akutes und schweres

cholinerges Syndrom aufgetreten ist, wird für nachfolgende Dosen von Irinotecan die prophylaktische

Anwendung von Atropinsulfat empfohlen.

Erkrankungen der Atemwege

Während der Therapie mit Irinotecan tritt gelegentlich eine interstitielle Lungenerkrankung auf, die

sich in Form von Lungeninfiltraten darstellt. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann letal sein.

Risikofaktoren, die möglicherweise mit der Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung

verbunden sind, schließen die Anwendung lungentoxischer Arzneimittel, Strahlenbehandlung und

koloniestimulierenden Faktoren ein. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während einer

Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Extravasation

Obwohl Irinotecan kein bekannt gewebsnekrotisierendes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um

Extravasation zu vermeiden. Auch die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen für Entzündung überwacht

werden. Sollte Extravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis

empfohlen.

Ältere Patienten

Aufgrund der bei älteren Patienten größeren Häufigkeit verminderter biologischer Funktionen,

insbesondere der Leberfunktion, sollte die Wahl der Dosis bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht

erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung und/oder Darmverschluss

Bis zur Beseitigung des Darmverschlusses dürfen diese Patienten nicht mit Irinotecan behandelt

werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Es wurden Erhöhungen der Serumkreatinin- bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte beobachtet. Es gab

Fälle von akutem Nierenversagen. Diese Ereignisse wurden im Allgemeinen auf die Komplikationen

einer Infektion oder auf eine Dehydrierung im Zusammenhang mit Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö

zurückgeführt. Seltene Fälle einer Nierenfunktionsstörung aufgrund eines Tumorlyse-Syndroms

wurden ebenfalls berichtet.

Ferner wurden in dieser Patientengruppe keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Strahlentherapie

Bei Patienten, die zuvor eine Becken/Bauchraum-Bestrahlung erhalten hatten, besteht nach Gabe von

Irinotecan ein erhöhtes Risiko einer Myelosuppression. Die Ärzte sollten Patienten mit vorheriger

ausgedehnter Bestrahlung (z. B. Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks und innerhalb von

6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Irinotecan) mit Vorsicht behandeln. Bei dieser Population

kann eine Dosisanpassung notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2).

Herzerkrankungen

Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie überwiegend bei Patienten

berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten

oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und

Maßnahmen sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren (z.

B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.

Gefäßerkrankungen

In seltenen Fällen wurde Irinotecanhydrochlorid bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren zusätzlich

zur neoplastischen Grunderkrankung mit thromboembolischen Ereignissen (Lungenembolie,

Venenthrombose und arterielle Thromboembolie) in Zusammenhang gebracht.

Effekte von Immunsupressiva/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Anwendung von Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die durch

chemotherapeutische Arzneimittel einschließlich Irinotecan immunsuppressiert sind, kann zu

schweren oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei

Patienten vermieden werden, die Irinotecan erhalten. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können

verabreicht werden; allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.

Sonstige Bestandteile

Da dieses Arzneimittel Sorbitol enthält, sollten Patienten mit der seltenen erblichen Fruktoseintoleranz

dieses Arzneimittel nicht erhalten.

Sonstiges

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten

beobachtet, die unter Episoden von Dehydratation verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen oder

unter einer Sepsis litten.

Während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung sind

empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit einem starken Inhibitor (z. B. Ketoconazol) oder

Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von Cytochrom

P450 3A4 (CYP3A4) kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden

(siehe Abschnitt 4.5).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Wirkstoffen kann nicht

ausgeschlossen werden. Da Irinotecan Anticholinesterase-Aktivität aufweist, kann die neuromuskulär

blockierende Wirkung von Suxamethonium verlängert und die neuromuskuläre Blockade von nicht

polarisierenden Arzneimitteln antagonisiert werden.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-induzierenden

Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) zu einer reduzierten Exposition

gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glukuronid führt und die pharmakodynamische Wirkung

verringert. Der Einfluss solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und

SN-38-Glukuronid um 50 % oder mehr. Neben der Induktion von Cytochrom P450 3A-Enzymen

könnte eine verstärkte Glucuronidierung sowie eine verstärkte biliäre Exkretion bei der reduzierten

Exposition gegenüber Irinotecan und seinen Metaboliten eine Rolle spielen.

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol im Vergleich zur alleinigen

Gabe von Irinotecan zu einer Verminderung der AUC des oxidativen Hauptmetaboliten APC um 87 %

und einer Erhöhung der AUC von SN-38 um 109 % führte.

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen die

Metabolisierung von Arzneimitteln durch CYP3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol) oder induzieren

(z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin). Die gleichzeitige Verabreichung von

Irinotecan mit einem Inhibitor/Induktor dieses Stoffwechselweges kann den Metabolismus von

Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit

900 mg Johanniskraut (

Hypericum perforatum

) verabreicht wurde, wurde eine Senkung der

Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 % beobachtet.

Johanniskraut senkt die Plasmaspiegel von SN-38. Daher darf Johanniskraut nicht zusammen mit

Irinotecan verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil/Folinsäure in einem Kombinationsregime

verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Atazanavir-Sulfat. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir-Sulfat, einem CYP3A4- und

UGT1A1-Inhibitor, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven

Metaboliten von Irinotecan, führen. Behandelnde Ärzte sollten dies bei gleichzeitiger Anwendung

dieser Arzneimittel beachten.

Häufige Interaktionen aller Zytotoxika:

Die Anwendung von Antikoagulantien ist aufgrund erhöhten Risikos thrombotischer Ereignisse bei

Tumorerkrankungen üblich. Wenn Vitamin-K-Antagonisten als Antikoagulantien angezeigt sind, wird

eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig. Dies ist begründet

durch die enge therapeutische Breite der Vitamin-K-Antagonisten, durch die hohe intra-individuelle

Variabilität der Blut-Thrombogenität und durch die Möglichkeit der Interaktion zwischen oralen

Antikoagulantien und Chemotherapeutika gegen Krebs.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Gelbfieber-Impfstoffe: Risiko tödlicher generalisierter Reaktionen auf die Impfstoffe

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber): Risiko systemischer, möglicherweise

tödlicher Krankheit (z. B. Infektionen). Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die bereits wegen

ihrer zugrunde liegenden Krankheit immunsuppressiert sind. Anwendung von inaktivierten

Impfstoffen, wenn vorhanden (Poliomyelitis)

Phenytoin: Risiko der Exacerbation von Krampfanfällen, die aus verminderter digestiver

Phenytoin-Absorption resultieren, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel, oder Risiko einer

Toxizitätserhöhung durch erhöhten hepatischen Phenytoin-Metabolismus.

Zu beachtende gleichzeitige Anwendung

Ciclosporin, Tacrolimus: Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer

Lymphproliferation

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder

umgekehrt beeinflusst wird.

In einer Studie waren die Irinotecan-Konzentrationen ähnlich bei Patienten, die Irinotecan/5-FU/FA

alleine oder in Kombination mit Bevacizumab erhielten. In einer Untergruppe der Patienten (etwa 30

pro Behandlungsarm) wurden die Konzentrationen von SN-38 analysiert, dem aktiven Metaboliten

von Irinotecan. Im Vergleich zu Irinotecan/5-FU/FA alleine waren die Konzentrationen von SN-38 bei

Patienten, die Irinotecan/5-FU/FA zusammen mit Bevacizumab erhielten, im Durchschnitt um 33 %

höher. Aufgrund der hohen Inter-Patienten-Variabilität und der begrenzten Stichprobe ist ungewiss, ob

der beobachtete Anstieg der Plasmaspiegel von SN-38 auf Bevacizumab zurückzuführen war. Eine

geringfügige Zunahme der Nebenwirkungen Diarrhö und Leukopenie trat auf. Bei den Patienten, die

Irinotecan/5-FU/FA in Kombination mit Bevacizumab erhielten, wurde häufiger über eine

Dosisreduktion des Irinotecan berichtet.

Bei den Patienten, bei denen sich unter der Kombination Bevacizumab und Irinotecan eine schwere

Diarrhö, eine Leukopenie oder Neutropenie entwickelt, muss die Irinotecan-Dosis, wie in Abschnitt

4.2 beschrieben, angepasst werden.

Wie die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie zeigten, hat Bevacizumab keine

signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN-38.

Jedoch schließt dies nicht einen Anstieg der Toxizitäten aufgrund ihrer pharmakologischen

Eigenschaften aus.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Irinotecan bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Basierend

auf den Ergebnissen der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan darf Irinomedac daher

während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit

Irinotecan aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Der Nutzen einer Behandlung

muss im Einzelfall gegen das mögliche Risiko für das ungeborene Kind abgewogen werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu 1 Monat bzw. 3 Monate nach

der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde

C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob

Irinotecan in die Muttermilch übergeht. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen beim Säugling

ist Irinotecan während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecan auf die Fertilität

vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecan auf die Fertilität des Nachwuchses

dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Patienten sollten vor der Möglichkeit von Schwindelgefühl oder Sehstörungen, die innerhalb von

24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan auftreten können, gewarnt und angewiesen

werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome auftreten.

4.8

Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es gibt keinen

Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt

beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen

entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneforme Hautausschläge). Zu

Angaben über Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich

bitte auch in der jeweiligen Fachinformation.

Zu Angaben über Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Fachinformation von Bevacizumab.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen

schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer

Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion, kardiale

Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin informieren Sie sich bitte in

der Fachinformation von Capecitabin.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab behandelten Patienten berichtete

Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-

Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit

gesehenen, ein:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie

und kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab

informieren Sie sich bitte in der jeweiligen Fachinformation von Capecitabin und Bevacizumab.

Die nachfolgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung

von Irinotecan zusammenhängen, stammen von 765 Patienten bei einer empfohlenen Dosis von

350 mg/m² als Monotherapie und von 145 Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA

alle zwei Wochen mit der empfohlenen Dosierung von 180 mg/m² behandelt wurden.

Die häufigsten (≥ 1/10), dosislimitierenden Nebenwirkungen von Irinotecan sind verzögert

einsetzende Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach Verabreichung auftretend) und Erkrankungen des

Blutes einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen unter Angabe der MedDRA-Häufigkeiten

zusammengefasst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach

abnehmendem Schweregrad angegeben.

Sehr häufig:

≥ 1/10

Häufig:

≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich:

≥ 1/1.000, < 1/100

Selten:

≥ 1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten:

< 1/10.000

Nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Organsystem

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislaufversagen wurden bei

Patienten beobachtet, die an Sepsis litten.

Nicht bekannt

Pilzinfektionen (z. B.

Pneumocystis-jirovecii

-Pneumonie, bronchopulmonale

Aspergillose, systemische Candidiasis)

Virusinfektionen (z. B. Herpes zoster, Influenza, Reaktivierung einer Hepatitis B

und Kolitis durch Zytomegalievirus)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Neutropenie (reversibel und nicht kumulativ)

Anämie

Thrombozytopenie bei der Kombinationstherapie

Infektiöse Episoden bei der Monotherapie

Häufig

Febrile Neutropenie

Infektiöse Episoden bei der Kombinationstherapie

Infektiöse Episoden verbunden mit schwerer Neutropenie, in drei Fällen mit

tödlichem Ausgang

Thrombozytopenie bei der Monotherapie

Nicht bekannt

Ein Fall von peripherer Thrombozytopenie mit Thrombozytenantikörpern

wurde berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Leichte allergische Reaktionen

Selten

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt

Tumorlyse-Syndrom

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten

Vorübergehende Sprachstörungen

Herzerkrankungen

Selten

Hypertension während oder nach der Infusion

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Interstitielle Lungenerkrankung in Form von Lungeninfiltraten

Früh einsetzende Nebenwirkungen wie Dyspnoe

Organsystem

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Schwere verzögert einsetzende Diarrhö

Starke Übelkeit und starkes Erbrechen bei der Monotherapie

Häufig

Starke Übelkeit und starkes Erbrechen bei der Kombinationstherapie

Episoden von Dehydratation (verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen)

Obstipation im Zusammenhang mit Irinotecan und/oder Loperamid

Gelegentlich

Pseudomembranöse Colitis (ein Fall wurde bakteriologisch belegt: Clostridium

difficile)

Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislaufversagen infolge von

Dehydratation verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen

Intestinale Obstruktion, Ileus, gastrointestinale Blutungen

Selten

Colitis, einschließlich Typhlitis, ischämische und ulzerative Colitis

Intestinale Perforation

Andere leichte Nebenwirkungen sind Anorexie, Bauchschmerzen und

Mukositis.

Symptomatische oder asymptomatische Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt

Hepatosteatose

Steatohepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Alopezie (reversibel)

Gelegentlich

Leichte Hautreaktionen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten

Früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder –krämpfe

und Parästhesien

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Fieber ohne Infektion und ohne gleichzeitige schwere Neutropenie bei der

Monotherapie

Häufig

Fieber ohne Infektion und ohne gleichzeitige schwere Neutropenie bei der

Kombinationstherapie

Schweres, vorübergehendes akutes cholinerges Syndrom (als wesentliche

Symptome definiert wurden eine früh einsetzende Diarrhö sowie verschiedene

andere Symptome wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis,

Hypotension, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein,

Schwindel, Sehstörungen, Myosis, Tränenfluss und erhöhter Speichelfluss)

Asthenie

Gelegentlich

Reaktionen an der Infusionsstelle

Untersuchungen

Sehr häufig

Bei der Kombinationstherapie wurden vorübergehend erhöhte Serumspiegel

(Grad 1 und 2) von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin

beobachtet, ohne dass progressive Lebermetastasen vorlagen.

Häufig

Bei der Monotherapie wurden vorübergehend leicht bis mäßig erhöhte

Serumspiegel von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin

beobachtet, ohne dass progressive Lebermetastasen vorlagen.

Vorübergehend erhöhte Bilirubin-Serumspiegel (Grad 3) bei der

Kombinationstherapie

Vorübergehend leicht bis mäßig erhöhte Kreatinin-Serumspiegel

Selten

Hypokaliämie und Hyponatriämie

Sehr selten

Anstieg der Amylase und/oder Lipase

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden

bei Patienten beobachtet, die an Sepsis litten.

Erkrankungen des Blutes

Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung. Neutropenie war reversibel und nicht

kumulativ. Die mediane Zeitspanne bis zum Nadir betrug sowohl bei der Mono- als auch bei der

Kombinationstherapie 8 Tage.

Bei Monotherapie:

Eine Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer

(Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³). Von den auswertbaren Zyklen zeigten 18 %

Neutrophilenzahlen < 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen

< 500 Zellen/mm³.

Bis Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und in 1,7 % der Zyklen

beobachtet.

Infektiöse Episoden traten bei etwa 10,3 % der Patienten (2,5 % der Zyklen) auf und waren bei

etwa 5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen) mit schwerer Neutropenie verbunden, in 2 Fällen mit

tödlichem Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/dl

und 0,9 % mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/dl).

Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten und in 1,8 % der

Zyklen beobachtet (bei 0,9 % der Patienten und in 0,2 % der Zyklen mit Thrombozytenzahlen

≤ 50.000 Zellen/mm³).

Fast alle Patienten zeigten bis Tag 22 eine Erholung.

Bei Kombinationstherapie:

Eine Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % schwer

(Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³).

Von den auswertbaren Zyklen zeigten 67,3 % Neutrophilenzahlen < 1.000 Zellen/mm³ auf,

darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen < 500 Zellen/mm³.

Innerhalb von 7 – 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und in 0,9 % der Zyklen

beobachtet.

Infektiöse Episoden traten bei etwa 2 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) auf und waren bei etwa

2,1 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) mit schwerer Neutropenie verbunden, in einem Fall mit

tödlichem Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/dl).

Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und in 21,8 % der

Zyklen beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm³)

beobachtet.

Nach Markteinführung wurde ein Fall einer peripheren Thrombozytopenie mit

Thrombozytenantikörpern berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich wurden leichte allergische Reaktionen und selten anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über vorübergehende Sprachstörungen in

Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.

Herzerkrankungen

Ein Blutdruckanstieg während oder nach der Infusion wurde selten berichtet.

Erkrankungen der Atemwege

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form

von Lungeninfiltraten auf. Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Dyspnoe berichtet

(s. Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Verzögert einsetzende Diarrhö

Diarrhö (bei Auftreten nach mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) stellt eine dosisbegrenzende

Toxizität von Irinomedac dar.

Monotherapie

Schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit

Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. In 14 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf. Im

Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls am Tag 5 nach der Infusion von

Irinomedac.

Kombinationstherapie

Schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit

Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. In 3.9 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf.

Übelkeit und Erbrechen

Bei der Monotherapie waren Übelkeit und Erbrechen bei etwa 10 % der Patienten, die mit

Antiemetika behandelt wurden, schwerwiegend.

Bei der Kombinationstherapie wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit (2,1 %) und

Erbrechen (2,8 %) bei den Patienten beobachtet.

Dehydratation

Es wurde über Fälle von Dehydratation, gewöhnlich in Verbindung mit Diarrhö und/oder

Erbrechen, berichtet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden

bei Patienten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und/oder

Erbrechen litten.

Andere gastrointestinale Beschwerden

Obstipation in Verbindung mit Irinomedac und/oder Loperamid wurde bei weniger als 10 % der

Patienten bei der Monotherapie und bei 3,4 % der Patienten bei der Kombinationstherapie

beobachtet.

Gelegentlich wurde über Fälle von intestinaler Obstruktion, Darmverschluss oder gastrointestinalen

Blutungen und selten über Fälle von Kolitis, einschließlich Typhlitis oder ischämischer und

ulzerativer Kolitis berichtet. Es wurde über seltene Fälle von intestinalen Perforationen berichtet.

Andere leichte Nebenwirkungen waren Anorexie, Bauchschmerzen und Mucositis. Mit einer

Irinotecan-Behandlung wurden seltene Fälle von symptomatischer oder asymptomatischer

Pankreatitis in Verbindung gebracht.

Leber- und Gallenerkrankungen

Nach Markteinführung wurde über Hepatorsteatose und Steatohepatitis berichtet (Häufigkeiten auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie trat sehr häufig auf und war reversibel. Milde Hautreaktionen wurden gelegentlich

beobachtet.

Skelettmuskulatur- und Knochenerkrankungen

Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder -krämpfe und

Parästhesien berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Infusionsstelle

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten in der

Monotherapie und bei 1,4 % der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. Als

wesentliche Symptome wurden eine früh einsetzende Diarrhö in Verbindung mit anderen

Symptomen wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotension, Vasodilatation,

Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge, Tränenfluss und

erhöhter Speichelfluss beschrieben. Diese Symptome traten während oder innerhalb der ersten 24

Stunden nach der Infusion von Irinotecan auf. Diese Symptome verschwinden nach Verabreichung

von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).

Asthenie war bei weniger als 10 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der Patienten

in der Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan konnte

nicht klar belegt werden. Fieber ohne Infektionen oder begleitende schwere Neutropenie traten bei

12 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationstherapie

auf.

Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden gelegentlich beobachtet.

Untersuchungen

Laboruntersuchungen

Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkalischen

Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der Patienten in der

Monotherapie ohne progressive Lebermetastasen beobachtet.

Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatininspiegels wurde bei 7,3 %

der Patienten beobachtet.

Bei der Kombinationstherapie wurden vorübergehende Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2)

entweder der SGPT, SGOT, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 15 %, 11 %, 11 %

und 10 % der Patienten ohne progressive Lebermetastasen beobachtet. Bei 0 %, 0 %, 0 % und 1 %

der Patienten wurde vorübergehend Grad 3 beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Sehr selten wurde ein Anstieg der Amylase und/oder Lipase beobachtet. Selten wurden

Hypokaliämien und Hyponatriämien berichtet, meist im Zusammenhang mit Diarrhö und

Erbrechen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen

therapeutischen Dosis, die möglicherweise tödlich sein können. Die signifikantesten Nebenwirkungen,

die berichtet wurden, waren schwere Neutropenie und schwere Diarrhö. Ein Antidot für Irinotecan ist

nicht bekannt. Es sollten maximal mögliche unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um eine

Dehydratation infolge einer Diarrhö zu vermeiden und infektiöse Komplikationen zu behandeln.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX19

Wirkmechanismus

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen

antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase I agiert. In den

meisten Geweben wird Irinotecan durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich in

gereinigter Topoisomerase I als aktiver als Irinotecan und für mehrere Tumorzelllinien von Mäusen

und Menschen als zytotoxischer als Irinotecan erwies. Die Hemmung der DNA-Topoisomerase I

durch Irinotecan oder SN-38 verursacht Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der

DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich

als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.

In vitro

wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glycoprotein MDR nicht signifikant erkannt und

zeigten zytotoxische Wirkungen gegen doxorubicin- und vinblastinresistente Zelllinien.

Weiterhin besitzt Irinotecan eine breite

in-vivo

-Antitumorwirkung gegen Maus-Tumormodelle

(P03-Adenokarzinom am Ductus pancreaticus, MA16/C-Mamma-Adenokarzinom, C38- und

C51-Kolon-Adenokarzinome) und gegen menschliche Xenotransplantate (Co-4-Kolon-

Adenokarzinom, Mx-1-Mamma-Adenokarzinom, ST-15- und SC-16-Gastro-Adenokarzinome).

Irinotecan ist auch aktiv gegen Tumoren, die das P-Glycoprotein MDR exprimieren (vincristin- und

doxorubicinresistente P388-Leukämien).

Pharmakodynamische Wirkungen

Neben der Antitumoraktivität ist der bedeutendste pharmakologische Effekt von Irinotecan die

Hemmung der Acetylcholinesterase.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Kombinationsbehandlung als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder

Mastdarmkrebs

Bei der Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil

Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem

kolorektalem Krebs durchgeführt, die mit dem zweiwöchentlichen (siehe Abschnitt 4.2) oder dem

wöchentlichen Dosierungsschema behandelt wurden. Im zweiwöchentlichen Schema folgt an Tag 1

der Verabreichung von 180 mg/m² Irinotecan einmal alle zwei Wochen eine Infusion von Folinsäure

(200 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und 5-Fluorouracil (400 mg/m² als intravenöse

Bolusinjektion, gefolgt von 600 mg/m² als intravenöse Infusion über 22 Stunden). An Tag 2 werden

Folinsäure und 5-Fluorouracil in gleicher Dosierung und nach gleichem Schema verabreicht. Bei dem

wöchentlichen Schema folgt der Verabreichung von 80 mg/m² Irinotecan eine Infusion von Folinsäure

(500 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und anschließend 5-Fluorouracil (2.300 mg/m²

als intravenöse Infusion über 24 Stunden) über 6 Wochen.

In der Studie zur Kombinationstherapie, in der die beiden oben beschriebenen Dosierungsschemata

angewendet wurden, wurde die Wirksamkeit von Irinotecan bei 198 behandelten Patienten ermittelt:

Kombinationsschemata

(n = 198)

Wöchentliches Schema

(n = 50)

2-wöchentliches

Schema

(n = 148)

Irinotecan

+ 5-FU/FA

5-FU/FA

Irinotecan

+ 5-FU/FA

5-FU/FA

Irinotecan

+ 5-FU/FA

5-FU/FA

Ansprechrate [%]

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p-Wert

< 0,001

0,045

0,005

Mittlere Zeit bis

zum Fortschreiten

der Erkrankung

[Monate]

p-Wert

0,001

0,001

Mittlere

Ansprechdauer

[Monate]

p-Wert

0,043

Mittlere Ansprech-

Stabilisationsdauer

[Monate]

p-Wert

< 0,001

0,003

Mittlere Zeit bis

zum Versagen der

Behandlung

[Monate]

p-Wert

0,0014

< 0,001

Mittlere

Überlebenszeit

[Monate]

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p-Wert

0,028

0,041

gemäß Protokoll-Population; 5-FU = 5-Fluorouracil; FA = Folinsäure; NS = nicht signifikant

Im wöchentlichen Dosierungsschema betrug die Häufigkeit schwerer Diarrhö 44,4 % bei Patienten,

die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA behandelt wurden, und 25,6 % bei Patienten, die mit

5-FU/FA allein behandelt wurden. Die Häufigkeit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500

Zellen/mm³) betrug 5,8 % bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA behandelt

wurden, und 2,4 % bei Patienten, die mit 5-FU/FA allein behandelt wurden.

Zusätzlich war die mediane Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance-Status in

der Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger als in der 5-FU/FA-Behandlungsgruppe

(p = 0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens

ermittelt. Die Zeit bis zur definitiven Verschlechterung war in den Irinotecan-Behandlungsgruppen

konstant länger. Die Entwicklung des allgemeinen Gesundheitsstatus/der Lebensqualität verlief,

obgleich nicht signifikant, in der Irinotecan-Kombinationsgruppe leicht besser. Dies zeigt, dass die

Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination erreicht werden kann, ohne die Lebensqualität zu

beeinträchtigen.

Bei Kombinationstherapie mit Bevacizumab

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde

Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan/5-FU/FA als Erstlinientherapie bei metastasiertem

Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab

zur Kombination Irinotecan/5-FU/FA bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der

Gesamtüberlebenszeit. Der anhand der Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte in

allen vorab festgelegten Patienten-Subgruppen beobachtet werden, einschließlich derer, die durch

Alter, Geschlecht, Performance-Status, Lokalisation des Primärtumors, Anzahl betroffener Organe

und Dauer der metastasierten Erkrankung definiert waren. Es wird auf die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels von Bevacizumab verwiesen.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF2107g sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Arm 1

Irinotecan/5-FU/FA/Placebo

Arm 2

Irinotecan/5-FU/FA/Bevacizumab

Anzahl der Patienten

Gesamtüberlebenszeit

Median [Monate]

15,6

20,3

95 % Konfidenzintervall

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Hazard-Ratio

b

0,660

p-Wert

0,00004

Progressionsfreie

Überlebenszeit

Median [Monate]

10,6

Hazard-Ratio

b

0,54

p-Wert

< 0,0001

Gesamtansprechrate

Rate [%]

34,8

44,8

95 % Konfidenzintervall

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

p-Wert

0,0036

Ansprechdauer

Median [Monate]

10,4

Perzentile 25 - 75

[Monate]

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

5 mg/kg alle 2 Wochen;

im Vergleich zum Kontroll-Arm.

Bei Kombinationstherapie mit Cetuximab

EMR 62 202-013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasiertem

Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung wurde die Kombination von

Cetuximab mit Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5-FU/FA) (599 Patienten) mit

der entsprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den KRAS-

Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren

64 %.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle

zusammengefasst.

Variable/Kenngröße

Gesamtpopulation

KRAS-Wildtyp-Population

Cetuximab

plus FOLFIRI

(n = 599)

FOLFIRI

(n = 599)

Cetuximab

plus FOLFIRI

(n = 172)

FOLFIRI

(n = 176)

ORR

% (95%-KI)

46,9 (42,9; 51,0)

38,7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

p-Wert

0,0038

0,0025

PFS

Hazard Ratio (95%-KI)

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

p-Wert

0,0479

0,0167

KI = Konfidenzintervall; FOLFIRI = Irinotecan plus intravenöses 5-FU/FA; ORR = objective response rate (Patienten mit komplettem

Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS = Progressionsfreies Überleben

Bei Kombinationstherapie mit Capecitabin

Die Daten einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) stützen die Anwendung von

Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1.000 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in

Kombination mit Irinotecan in der First-Line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms.

820 Patienten wurden randomisiert entweder einer sequentiellen Therapie (n = 410) oder einer

Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequentielle Therapie bestand aus einer First-Line-

Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage), einer Second-Line-

Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m² an Tag 1) und einer Third-Line-Behandlung mit Capecitabin

(1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1).

Die Kombinationstherapie bestand aus einer First-Line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m²

zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg/m² an Tag 1) (XELIRI) und

einer Second-Line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in

Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen

von 3 Wochen verabreicht. In der First-Line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie

Überleben in der Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95%-KI: 5,1 bis 6,2 Monate) bei Capecitabin-

Monotherapie und 7,8 Monate (95%-KI: 7,0 bis 8,3 Monate) bei XELIRI (p = 0,0002).

Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-

Studie (AIO KRK 0604) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von

800 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der

First-Line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms.

115 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan

(XELIRI) und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (800 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage gefolgt

von 7 Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m² als Infusion über 30 Minuten an Tag 1 alle

3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle

3 Wochen). Insgesamt 118 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in

Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich

über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m² als Infusion über

2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten

an Tag 1 alle 3 Wochen).

Das progressionsfreie Überleben betrug nach 6 Monaten in der Intent-to-treat-Population 80 % für

XELIRI plus Bevacizumab gegenüber 74 % bei XELOX plus Bevacizumab. Die Gesamtansprechrate

(vollständiges Ansprechen plus teilweises Ansprechen) betrug 45 % für XELOX plus Bevacizumab

gegenüber 47 % bei XELIRI plus Bevacizumab.

Bei der Monotherapie als Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder

Mastdarmkrebs

Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema an mehr als

980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Krebs durchgeführt, die auf eine vorangegangene

5-FU-Therapie nicht angesprochen hatten. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765 Patienten

mit dokumentierter, bei Studieneintritt unter 5-FU fortschreitender Erkrankung ermittelt.

Phase-III-Studien

Irinotecan versus

„best supportive care“ (BSC)

Irinotecan versus

5-Fluorouracil (5-FU)

Irinotecan

p-Wert

Irinotecan

5-FU

p-Wert

Anzahl der Patienten

Progressionsfreie

Überlebensrate nach

6 Monaten [%]

33,5

26,7

0,03

Überlebensrate nach

12 Monaten [%]

36,2

13,8

0,0001

44,8

32,4

0,0351

Mediane Überlebenszeit

[Monate]

0,0001

10,8

0,0351

NE = nicht ermittelt

In Phase-II-Studien, durchgeführt an 455 Patienten mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema,

betrug die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit

9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit einem

wöchentlichen Dosierungsschema mit einer Dosierung von 125 mg/m², verabreicht als intravenöse

Infusion über 90 Minuten für vier aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen

Behandlungspause, behandelt wurden. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression

17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate.

Beim wöchentlichen Dosierungsschema, bei dem 193 Patienten mit einer Anfangsdosierung von

125 mg/m² behandelt wurden, wurde, verglichen mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema, ein

ähnliches Nebenwirkungsprofil beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten flüssigen

Stuhls war 11 Tage.

Bei der Kombinationstherapie mit Cetuximab nach dem Versagen einer Irinotecan-haltigen

Zytostatikabehandlung

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien

untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasiertem

kolorektalem Karzinom, bei denen eine Irinotecan enthaltende zytotoxische Therapie kürzlich versagt

hatte und die einen Karnofsky-Index von mindestens 60 % aufwiesen (bei der Mehrzahl der Patienten

lag jedoch ein Karnofsky-Index von ≥ 80 % vor), die Kombinationstherapie.

EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und

Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbehandlung bei

138 Patienten untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Studie

PFS (Monate)

OS (Monate)

n [%]

95%-

n [%]

95%-

Median

95%-

Median

95%-

Cetuximab + Irinotecan

EMR 62

202-007

(22,9)

17,5;

29,1

(55,5)

48,6;

62,2

2,8; 4,3

7,6; 9,6

IMCL

CP02-9923

(15,2)

9,7;

22,3

(60,9)

52,2;

69,1

2,6; 4,1

7,2;

10,3

Cetuximab

EMR 62

202-00

(10,8)

5,7;

18,1

(32,4)

23,9;

42,0

1,4; 2,0

5,6; 9,1

KI = Konfidenzintervall; DCR = disease control rate (Patienten mit vollständigem Ansprechen, teilweisem Ansprechen oder

stabilem Krankheitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR = objective response rate (Patienten mit vollständigem

Ansprechen oder teilweisem Ansprechen); OS = overall survival time (Gesamtüberlebenszeit); PFS = progression-free

survival (progressionsfreies Überleben)

Die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab und Irinotecan war der Monotherapie mit

Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheitskontrollrate (DCR) und

des progressionsfreien Überlebens (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine

Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard-Ratio 0,91; p = 0,48).

Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität:

Die Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen

Deaktivierung von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucuronid

(SN-38G) beteiligt. Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der

metabolischen Kapazität der einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-Gens

umfasst einen Polymorphismus in der Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Variante. Diese

Variante und andere angeborene Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-Najjar- und

das Gilbert-Syndrom) sind mit verringerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert. Daten aus einer

Metaanalyse deuten an, dass Einzelpersonen mit Crigler-Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2) oder solche

mit UGT1A1*28-Allel und/oder UGT1A1*6 Varianten (Gilbert-Syndrom), ein erhöhtes Risiko

hämatologischer Toxizität haben (Grad 3 und 4), wenn zuvor Irinotecan in mäßigen oder hohen Dosen

verabreicht wurde (> 150 mg/m²). Eine Verbindung zwischen dem UGT1A1-Genotyp und dem

Auftreten von durch Irinotecan induzierter Diarrhö wurde nicht nachgewiesen.

Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 und/oder UGT1A1*6 sind, sollte die

normale angezeigte Startdosis Irinotecan verabreicht werden. Jedoch sollten auch diese Patienten

hinsichtlich hämatologischer Toxizitäten überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bei vorherigen

Behandlungen hämatologische Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecan in

Betracht gezogen werden. Die genaue Verringerung der Startdosis bei dieser Patientenpopulation ist

nicht bekannt und jede nachfolgende Dosismodifizierung sollte auf der Toleranz des Patienten

gegenüber der Behandlung beruhen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Zu diesem Zeitpunkt liegen keine ausreichenden Daten vor, um den klinischen Nutzen der UGT1A1-

Genotypisierung zu bestimmen.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

In vitro

betrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN-38 etwa 65 % bzw. 95 %.

Untersuchungen mit

C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus zeigten,

dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Irinotecan-Dosis unverändert ausgeschieden

werden, wobei 33 % in den Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und 22 % im Urin

gefunden werden.

Biotransformation

Über zwei Abbauwege werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:

Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird

hauptsächlich durch Glucuronidierung und weiter durch biliäre und renale Elimination

ausgeschieden (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis). Das SN-38-Glucuronid wird

wahrscheinlich im Darm anschließend hydrolysiert.

Von Cytochrom P450 3A abhängige Oxidation mit Öffnung des äußeren Piperidin-Rings,

wodurch APC (ein Aminopentansäurederivat) und NPC (ein primäres Aminderivat) entstehen

(siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von APC,

SN-38-Glucuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Elimination

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, in der alle 3 Wochen 100 bis 750 mg/m² als 30minütige

intravenöse Infusion verabreicht wurden, zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges

Eliminationsprofil. Der Mittelwert der Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m² und das

Verteilungsvolumen im Steady State (V

) 157 l/m². Die mittlere Plasma-Halbwertszeit der ersten

Phase des dreiphasigen Modells betrug 12 Minuten, der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die terminale

Phase zeigte eine Halbwertszeit von 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein zweiphasiges Eliminationsprofil

mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 13,8 Stunden. Am Ende der Infusion der

empfohlenen Dosis von 350 mg/m² betrugen die mittleren Plasmakonzentrationen von Irinotecan und

SN-38 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren AUC-Werte 34 µgh/ml bzw. 451 ngh/ml. Eine

große interindividuelle Variabilität pharmakokinetischer Parameter wurde allgemein bei SN-38

beobachtet.

Linearität

An 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die in einer Phase II-Studie mit

unterschiedlichen Schemata und verschiedenen Dosen behandelt wurden, wurden pharmakokinetische

Daten von Irinotecan erhoben. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3 Kompartiment-

Modells berechnet wurden, glichen jenen aus Phase I-Studien. Alle Studien zeigten, dass die

Exposition gegenüber Irinotecan und SN 38 proportional mit der verabreichten Irinotecan-Dosis

ansteigt. Ihr kinetisches Verhalten ist unabhängig von der Anzahl der vorangegangenen Zyklen und

dem Anwendungsschema.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich anzutreffenden Toxizitäten (z. B. Neutropenie und

Diarrhö) steht im Zusammenhang mit der Exposition (AUC) gegenüber Muttersubstanz und Metabolit

SN-38. Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der hämatologischen Toxizität (Abnahme der

weißen Blutzellen und Neutrophilen zum Zeitpunkt des Nadir) oder des Schweregrades der Diarrhö

und sowohl der AUC-Werte von Irinotecan als auch des aktiven Metaboliten SN-38 bei der

Monotherapie beobachtet.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist

die Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-Dosis von

200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition, wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit

normalen Leberparametern

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde

in vitro

im Chromosomen-Aberrationstest an CHO-

Zellen und

in vivo

im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein

mutagenes Potenzial.

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² KO (das

ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91

Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt worden.

Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt.

Die wesentlichen toxischen Wirkungen wurden im hämatopoetischen und lymphatischen System

gefunden. Bei Hunden wurde über verzögerte Diarrhö in Verbindung mit Atrophie und fokaler

Nekrose der Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde ebenfalls bei Hunden beobachtet.

Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel.

Reproduktion

Irinotecan war teratogen in Ratten und Kaninchen bei Dosen unterhalb der therapeutischen humanen

Dosis. Bei Ratten zeigte sich, wenn die Elterntiere behandelt waren, bei den Jungtieren mit äußeren

Fehlbildungen eine erniedrigte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht

beobachtet. Bei schwangeren Ratten zeigte sich erniedrigtes Plazentagewicht und beim Nachwuchs

erniedrigtes fötales Überleben und erhöhtes abnormales Verhalten.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (E420)

Milchsäure

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes auf 3,5)

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Verdünntes Arzneimittel (Infusionslösung)

Nach dem Verdünnen mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glukoselösung ist die

Infusionslösung physikalisch und chemisch bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25 °C) und

Raumlicht stabil oder 48 Stunden bei Kühltemperaturen (etwa 2 °C – 8 °C).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Verdünnen verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen in-use Lagerungszeiten

und Bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders, die normalerweise 6

Stunden bei Raumtemperatur oder 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten sollten, es sei denn,

die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Irinomedac 40 mg:

Eine 2-ml-Durchstechflasche aus braunem Glas mit Brombutylgummiverschluss, auf der Innenseite

mit inertem Fluorpolymer beschichtet..

Irinomedac 100 mg:

Eine 5-ml-Durchstechflasche aus braunem Glas mit Brombutylgummiverschluss, auf der Innenseite

mit inertem Fluorpolymer beschichtet.

Irinomedac 300 mg:

Eine 15-ml-Durchstechflasche aus braunem Glas mit Brombutylgummiverschluss, auf der Innenseite

mit inertem Fluorpolymer beschichtet.

Irinomedac 500 mg:

Eine 25-ml-Durchstechflasche aus braunem Glas mit Brombutylgummiverschluss, auf der Innenseite

mit inertem Fluorpolymer beschichtet.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Wie andere antineoplastische Wirkstoffe muss auch Irinomedac mit Vorsicht zubereitet und

gehandhabt werden. Das Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich.

Sollte Irinomedac Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder die zubereitete

Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser und Seife abwaschen.

Sollte Irinomedac Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder die zubereitete

Infusionslösung mit den Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Zubereitung der Infusionslösung

Wie bei allen Arzneimitteln zu Injektionszwecken, muss die Irinomedac-Infusionslösung unter

aseptischen Bedingungen zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.3).

Wenn in der Durchstechflasche oder nach Verdünnen ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das

Arzneimittel entsprechend den üblichen Standards für zytotoxische Wirkstoffe entsorgt werden.

Die benötigte Menge Irinomedac Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit einer

kalibrierten Spritze unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in

eine(n) 250-ml-Infusionsbeutel/Infusionsflasche injizieren, die entweder 0,9%ige

Natriumchloridlösung oder 5%ige Glukoselösung enthält. Die Infusionslösung anschließend durch

manuelles Drehen gründlich mischen.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

Nur zum einmaligen Gebrauch.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Deutschland

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

76906.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Juni 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Dezember 2013

10.

STAND DER INFORMATION

Oktober 2018

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

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