Iressa Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-01-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
gefitinibum
Verfügbar ab:
AstraZeneca AG
ATC-Code:
L01XE02
INN (Internationale Bezeichnung):
gefitinibum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
gefitinibum 250 mg, lactosum monohydricum 163.5 mg, cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, povidonum K 29-32, natrii laurilsulfas, magnesii stearas, Überzug: hypromellosum, macrogolum 300, E 171, E 172 (rubrum), E 172 (flavum), pro compresso obducto corresp. natrium 2.02 mg.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Zytostatikum
Zulassungsnummer:
56154
Berechtigungsdatum:
2004-03-02

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-01-2021

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-01-2021

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-01-2021

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-01-2021

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

IRESSA®

AstraZeneca AG

Was ist IRESSA und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

IRESSA enthält den Wirkstoff Gefitinib. Dieser hemmt das Wachstum von Tumoren, indem er an einer

ganz bestimmten Stelle der Tumorzelle angreift (an einem Enzym, der Tyrosinkinase des epidermalen

Wachstumsfaktor-Rezeptors).

IRESSA wird eingesetzt zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit einem Lungenkarzinom,

sofern im Tumor eine spezifische Genmutation nachgewiesen wurde (positiver EGFR-Mutationsstatus).

IRESSA darf nur unter ständiger Kontrolle des Arztes bzw. der Ärztin eingenommen werden.

Wann darf IRESSA nicht eingenommen werden?

IRESSA darf nicht eingenommen werden bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem

der Hilfsstoffe, von Kindern und Jugendlichen, in der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe auch «Darf

IRESSA während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?»).

Wann ist bei der Einnahme von IRESSA Vorsicht geboten?

Möglicherweise wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin öfters die Funktion der Leber und des Herzens

kontrollieren, da diese durch IRESSA verändert sein kann.

Falls während der Behandlung mit IRESSA Augensymptome wie z.B. Tränenfluss,

Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen und/oder gerötete Augen, starker oder

anhaltender Durchfall, Übelkeit, Erbrechen oder Appetitlosigkeit auftreten, sollten Sie umgehend Ihren

Arzt oder Ihre Ärztin informieren.

Einige Patienten bzw. Patientinnen erkrankten während der Behandlung mit IRESSA an einer speziellen

Art von Lungenentzündung (interstitielle Lungenerkrankung). Dies ist eine schwerwiegende

Erkrankung, die durch vorbestehende oder begleitende andere Lungenerkrankungen verstärkt werden

oder zum Tode führen kann. Deshalb müssen Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin kontaktieren, wenn

Sie plötzlich Atembeschwerden bekommen oder sich die Atembeschwerden stark verschlechtern.

Möglicherweise tritt zusätzlich Husten oder Fieber auf. Ihr Arzt resp. Ihre Ärztin wird dann eine

Untersuchung anordnen und gegebenenfalls die Therapie mit IRESSA abbrechen. Die interstitielle

Lungenerkrankung kann auch noch nach Beendigung der Behandlung mit IRESSA auftreten.

Kontaktieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin deshalb auch dann, wenn die erwähnten Symptome

auftreten und Sie IRESSA nicht mehr einnehmen.

Unter der Behandlung mit IRESSA wurde über Schwäche und Kraftlosigkeit berichtet. Dieses

Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder

Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Weil sich IRESSA und verschiedene andere Arzneimittel gegenseitig in der Wirkung beeinflussen

können, ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin informieren, falls Sie andere

Arzneimittel einnehmen wie zum Beispiel: Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin (Arzneimittel

zur Behandlung von Epilepsie), Rifampicin, Erythromycin oder Clarithromycin (Antibiotika),

Johanniskraut (Arzneimittel bei Depressionen und Verstimmungszuständen), Itraconazol (Arzneimittel

gegen Pilzinfektionen), Arzneimittel zur Behandlung von HIV/Aids, Phenprocoumon oder

Acenocoumarol (Arzneimittel zur Verminderung der Blutgerinnung), Metoprolol (Betablocker bei

Bluthochdruck und Herzerkrankungen), Cimetidin, Ranitidin. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird

entscheiden, welche Arzneimittel Sie zusammen einnehmen dürfen. Wenn Sie Aluminium- oder

Magnesium-haltige Arzneimittel bei Magenübersäuerung anwenden (sogenannte Antazida), müssen Sie

diese mindestens 2 Stunden vor oder nicht früher als 1 Stunde nach der Einnahme von IRESSA

einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu

«natriumfrei».

Bitte nehmen Sie IRESSA Filmtabletten erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt

ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf IRESSA während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

IRESSA darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Falls Sie schwanger sind oder

schwanger werden möchten, informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin. Informieren Sie auch

umgehend Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, falls während der Behandlung mit IRESSA eine

Schwangerschaft eintritt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, falls Sie stillen. Während der Behandlung mit IRESSA

sollten Sie Ihr Kind nicht stillen.

Wie verwenden Sie IRESSA?

Nehmen Sie täglich zur gleichen Zeit eine Filmtablette IRESSA ein. Die Einnahme kann unabhängig

von einer Nahrungsaufnahme erfolgen. Schlucken Sie die Filmtablette ganz mit einem Glas Wasser.

Die Filmtablette kann auch in nicht-kohlensäurehaltigem Wasser suspendiert eingenommen werden

(keine anderen Flüssigkeiten verwenden). Die Tablette unzerteilt in ein halbes Glas Wasser geben. Nicht

zerdrücken, aber gelegentlich umrühren, bis sie ganz zerfallen ist (dies dauert ca. 10 Minuten). Die

entstandene Suspension sofort austrinken, das Glas mit Wasser nachspülen und das Wasser wieder

austrinken.

Falls Sie an einem Tag vergessen haben, die Filmtablette einzunehmen, können Sie dies innerhalb von

12 Stunden nachholen. Falls der übliche Zeitpunkt mehr als 12 Stunden zurückliegt, lassen Sie diese

Einnahme aus und nehmen Sie die nächste Tablette wieder zur normalen Zeit ein. Falls Sie mehr als die

vorgeschriebene Dosierung eingenommen haben, sollten Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin konsultieren.

Die Anwendung und Sicherheit von IRESSA bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft

worden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann IRESSA haben?

Folgende unerwünschte Wirkungen können bei der Einnahme von IRESSA auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Durchfall, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Entzündung der Mundschleimhaut, Erbrechen, Schwäche,

Hautausschläge wie Akne-ähnlicher Ausschlag, manchmal mit Juckreiz und trockener und/oder rissige

Haut.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Trockener Mund, Flüssigkeitsverlust als Folge von Durchfall, Fieber, Veränderungen der Leberwerte,

Nagelprobleme, Haarausfall, trockene Augen, Entzündung der Bindehaut oder des Augenlids (rotes und

juckendes Auge oder Augenlid), interstitielle Lungenentzündung (siehe auch «Wann ist bei der

Einnahme von IRESSA Vorsicht geboten?»), Nasenbluten und/oder Blut im Urin, Beeinträchtigung der

Nierenfunktion, Eiweiss im Urin, Blasenentzündung, allergische Reaktionen (u.a. mit Schwellung an

Gesicht, Lippen und Hals oder mit Quaddelbildung).

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Schädigung der Hornhaut des Auges, manchmal verursacht durch Einwachsen der Wimpern;

Augensymptome wie z.B. Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen,

Augenschmerzen und/oder gerötete Augen, Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Leberentzündung

(mögliche Symptome sind allgemeines Gefühl von Unwohlsein mit oder ohne Gelbsucht), Magen- oder

Darmdurchbruch sowie Hautreaktionen an den Handflächen und Fusssohlen mit Kribbeln, Taubheit,

Schmerz, Schwellung oder Rötung (bekannt als palmar-plantäre Erythrodysästhesie Syndrom oder

Hand-Fuss-Syndrom).

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Schwere Hautreaktionen mit Verletzungen, Geschwür (Nekrolyse der Haut) oder Bläschenbildung,

schwere allergische Reaktionen mit Blutdruckabfall und Atembeschwerden, Hautausschlag aufgrund

einer Entzündung der kleinen Blutgefässe der Haut, Blasenentzündung mit Blut im Urin.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Falls Sie im Besitz von verfallenen Arzneimitteln sind, bringen Sie diese zur Entsorgung in die

Apotheke zurück.

Lagerungshinweis

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in IRESSA enthalten?

Wirkstoffe

1 Filmtablette enthält als Wirkstoff 250 mg Gefitinib.

Hilfsstoffe

1 Filmtablette enthält: Lactose-Monohydrat (163,5 mg pro Filmtablette), Mikrokristalline Cellulose

(E460), Croscarmellose-Natrium (E 468), Povidon K-29/32 (E1201), Natriumlaurylsulfat (E487),

Magnesiumstearat (E470b), Hypromellose (E464), Macrogol 300 (E1521), rotes Eisenoxid (E172),

gelbes Eisenoxid (E172), Titandioxid (E171).

1 Filmtablette enthält: 2.02 mg Natrium.

Zulassungsnummer

56154 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie IRESSA? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Es gibt Packungen zu 30 Filmtabletten.

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2021 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

IRESSA®

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Gefitinibum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto. Jede Tablette enthält 163,5 mg Laktose (als

Monohydrat).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 250 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

IRESSA ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder

metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen der

EGFR-TK (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 1 Filmtablette zu 250 mg. Die Einnahme kann

unabhängig von einer Nahrungsaufnahme erfolgen.

Falls eine Dosis IRESSA vergessen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald der Patient den

Fehler bemerkt. Wenn der zeitliche Abstand zur nächsten Einnahme bereits unter 12 Stunden beträgt,

sollte der Patient die vergessene Dosis nicht mehr nachholen. Es soll keine doppelte Dosis (zwei

Dosen auf einmal) zum Ausgleich für eine vergessene Einnahme eingenommen werden.

Bei fehlender Verbesserung des Krankheitsbildes innerhalb von 2 Monaten sollte die Therapie

abgebrochen werden.

Die Tablette kann auch in einem halben Glas Wasser (ohne Kohlensäure) aufgelöst als Suspension

eingenommen werden, andere Flüssigkeiten sollten dazu nicht verwendet werden. Hierzu ist die

Tablette unzerteilt ins Wasser zu geben und bis zu ihrem vollständigen Zerfall zu rühren, ohne sie zu

zerdrücken (dauert ca. 10 Minuten). Danach sollte die Suspension sofort getrunken werden, das Glas

wieder zur Hälfte mit frischem Wasser gefüllt und ausgetrunken werden.

Falls unerwünschte Wirkungen wie Diarrhoe oder Hautreaktionen stark auftreten und schlecht

tolerierbar sind, können diese oftmals durch einen kurzen Therapieunterbruch (bis zu 14 Tage)

gebessert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Anschliessend wird empfohlen, die Therapie

mit der normalen Dosierung (250 mg/Tag) wieder aufzunehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Es sind keine Dosisanpassungen aufgrund von Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnischer

Herkunft oder Nierenfunktion notwendig. Patienten mit erhöhten Transaminasen aufgrund von

Lebermetastasen benötigen keine Dosisanpassung. Hier sollte IRESSA mit besonderer Vorsicht

eingesetzt werden.

Bei leichter bis mässiggradiger Leberfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen.

Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird die Gabe von IRESSA nicht empfohlen (siehe

«Pharmakokinetik»).

Pädiatrie: Bei Kindern und Jugendlichen darf IRESSA nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit IRESSA sollte nur von einem in der Behandlung von Lungenkarzinomen

erfahrenen Onkologen durchgeführt werden.

Vor der Anwendung von IRESSA ist es wichtig, dass die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus

anhand von Tumorgewebe vorgenommen wird. Wenn eine Tumorprobe nicht auswertbar ist, kann

zirkulierende Tumor-DNA (circulating tumour DNA - ctDNA) verwendet werden, die aus einer

Blut-(Plasma-)Probe gewonnen wird. Der direkten Bestimmung des Mutationsstatus aus

Tumorgewebe (z.B. durch Tumorbiopsie) sollte Vorzug gegeben werden, da diese eine höhere

Sensitivität aufweist, als die Bestimmung des Mutationsstatus aus der zirkulierenden Tumor-DNA.

In allen Fällen sollten nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die

Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus von Tumoren oder ctDNA verwendet werden, um falsch

negative oder falsch positive Bestimmungen zu vermeiden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IRESSA bei Patienten mit metastasiertem NSCLC, deren

Tumor EGFR Mutationen ausser denjenigen von Exon 19 Deletion oder Exon 21 (L858R)

Substitution aufweisen, wurden nicht belegt.

Unter Behandlung mit IRESSA wurden interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) beobachtet, welche

akut auftreten können und in einigen Fällen tödlich verliefen. Wenn sich Symptome wie Dyspnoe,

Husten oder Fieber verschlimmern, soll die Therapie mit IRESSA unterbrochen und die Ursache

abgeklärt werden. Bei Diagnose einer ILD darf IRESSA nicht erneut verabreicht werden.

In einer japanischen Fallkontroll-Studie (siehe «Unerwünschte Wirkungen») wurden folgende

Risikofaktoren zur Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) und erhöhter Mortalität

identifiziert: Rauchen, schlechter Performance-Status (PS ≥2), Hinweise auf eine Reduktion der

Lungenmasse (≤50%), neu diagnostiziertes NSCLC (<6 Monate), bestehendes ILD, Alter

(≥55 Jahre) und gleichzeitige Herzerkrankungen.

Erhöhte Transaminasen wurden beobachtet, gelegentlich im Zusammenhang mit einer Hepatitis.

Vereinzelt wurde über Leberversagen berichtet; in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang. Es wird

empfohlen, periodisch Leberfunktionstests durchzuführen. Treten schwerwiegende Veränderungen

auf, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Arzneimittel, die eine signifikante, anhaltende Erhöhung des pH-Wertes im Magen bewirken,

können die Plasmakonzentration von Gefitinib senken und somit zu einer verminderten Wirksamkeit

führen (siehe «Interaktionen»).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, umgehend einen Arzt zu konsultieren, falls bei ihnen schwere

oder persistierende gastrointestinale Symptome wie Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen oder

Appetitlosigkeit auftreten. Die Behandlung dieser Symptome soll gemäss klinischem Verlauf

erfolgen.

Patienten, bei denen Anzeichen und Symptome einer vermuteten Keratitis wie z.B. akute oder

schlechter werdende Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen,

Augenschmerzen und/oder gerötete Augen auftreten sollten unverzüglich einen Ophtalmologen

konsultieren.

Die Behandlung mit IRESSA sollte unterbrochen werden, wenn die Diagnose einer ulcerativen

Keratitis bestätigt ist. Falls die Symptome nicht bessern oder bei Wiederaufnahme der Behandlung

mit IRESSA wiederkehren, sollte ein permanenter Therapieabbruch in Betracht gezogen werden.

Daten zur Liquorgängigkeit von IRESSA liegen nicht vor.

Zerebrovaskuläre Ereignisse wurden in klinischen Studien mit IRESSA beobachtet.

Über vereinzelte Fälle von gastrointestinalen Perforationen wurde berichtet bei Patienten mit

Risikofaktoren wie z.B. Begleitmedikation wie Steroiden, NSAIDs, zugrundeliegender

gastrointestinaler Ulceration, Alter, Rauchen, Darmkrebsmetastasen am Ort der Perforation. Jedoch

konnte kein kausaler Zusammenhang mit der IRESSA Anwendung nachgewiesen werden.

Interaktionen

In-Vitro-Studien haben gezeigt, dass Gefitinib hauptsächlich via CYP3A4 metabolisiert wird.

CYP3A4-Induktoren: Bei gesunden Probanden senkte die gleichzeitige Gabe von Rifampicin den

mittleren AUC-Wert von Gefitinib um 83% im Vergleich zur Gruppe ohne Rifampicin. Induktoren

von CYP3A4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate, Rifampicin, Johanniskraut) können somit

den Metabolismus von Gefitinib erhöhen und die Plasmakonzentration senken und dadurch die

Wirksamkeit von IRESSA reduzieren. Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren und

IRESSA sollte vermieden werden.

CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol führte bei gesunden

Probanden zu einem Anstieg des mittleren AUC-Wertes von Gefitinib um 80%. Diese Erhöhung

kann klinisch relevant sein, da unerwünschte Wirkungen in Beziehung zur Dosis und zur Exposition

stehen. Andere Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. andere Azolantimykotika, Proteaseinhibitoren,

Erythromycin, Clarithromycin) könnten ebenfalls die Toxizität von IRESSA erhöhen. Falls eine

gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren von CYP3A4 erforderlich ist, soll der Patient engmaschig

auf mögliche Toxizitäten überwacht werden.

In vitro Studien haben gezeigt, dass CYP2D6 durch Gefitinib potentiell gehemmt wird. In einer

klinischen Studie erhielten Patienten Gefitinib zusammen mit Metoprolol, einem CYP2D6-Substrat.

Dies führte zu einem 35%igen Anstieg der Metoprolol-Exposition. In Kombination mit CYP2D6-

Substraten ist deshalb Vorsicht geboten.

Bei Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Ranitidin zu einer Reduktion des AUC-Wertes von

Gefitinib um 47%. Arzneimittel, welche eine vorübergehende Erhöhung des gastrischen pH

bewirken (Antazida), dürfen 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der IRESSA-Einnahme nicht

eingenommen werden.

Bei einigen Patienten, die Warfarin einnahmen, wurde über einen Anstieg des INR-Wertes

(International Normalised Ratio) bzw. über hämorrhagische Ereignisse berichtet. Erfahrungen mit

Phenprocoumon oder Acenocoumarol liegen nicht vor. Es wird empfohlen, bei Patienten, die mit

Coumarinen behandelt werden, engmaschig Prothrombinzeit bzw. INR zu kontrollieren.

Wenn IRESSA und Vinorelbin gemeinsam verabreicht werden, wird die neutropenische Wirkung

von Vinorelbin verstärkt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von IRESSA bei Schwangeren und bei stillenden Müttern vor.

In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität. Diese Studien zeigten auch,

dass Gefitinib und bestimmte Metaboliten bei laktierenden Ratten in die Milch übertreten (siehe

«Präklinische Daten»). Eine Hemmung des «Epidermal Growth Factor Receptor» (EGFR) führt zu

Störungen der embryonalen Entwicklung.

Eine Behandlung während einer Schwangerschaft ist deshalb kontraindiziert.

Frauen, die schwanger werden könnten, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie während der

Therapie mit IRESSA nicht schwanger werden dürfen.

Stillenden Müttern muss empfohlen werden, das Stillen während einer Behandlung mit IRESSA

einzustellen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unter der Behandlung mit IRESSA wurde über Asthenie berichtet. Dies kann die Fahrtüchtigkeit

oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflussen.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einem Auftreten bei mehr

als 20% der Patienten waren Diarrhoe, Exanthem, Pruritus, trockene Haut und Akne. Diese

unerwünschten Wirkungen treten normalerweise im ersten Monat der Behandlung auf und sind im

Allgemeinen reversibel. Bei etwa 10% der Patienten wurden Grad 3 oder 4 unerwünschte Wirkungen

festgestellt. Bei 3% der Patienten wurde die Therapie wegen unerwünschten Wirkungen

abgebrochen. Gelegentlich wurde als schwere Komplikation über eine interstitielle Pneumonie

berichtet.

Die Häufigkeitsgruppen sind folgendermassen definiert: sehr häufig: >10%; häufig: >1-10%;

gelegentlich: >0.1-1%; selten: >0.01–0.1%; sehr selten: ≤0.01%.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Hämorrhagie (wie Epistaxis und Hämaturie).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (19,7%), leicht oder mässig.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis, Blepharitis und trockene Augen, meist leichter Natur.

Gelegentlich: Reversible Hornhauterosion, manchmal infolge von aberrantem Wachstum der

Augenwimpern auftretend, Keratitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) (Grad 3 und 4) mit teilweise tödlichem Verlauf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (34,9%), meist leichter oder mässiger Natur, selten schwer; Nausea (17,8%),

meistens leicht; Erbrechen (13.8%), meist leicht oder mässig; Stomatitis (11,0%) vorwiegend leicht.

Häufig: Dehydratation als Folge von Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen oder Anorexie; trockener Mund,

meistens leicht.

Gelegentlich: Pankreatitis, gastrointestinale Perforationen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Erhöhung der ALT (11,4%).

Häufig: Erhöhung der AST und/oder des Total-Bilirubins.

Gelegentlich: Hepatitis*.

* Sehr selten: vereinzelt Leberversagen; es wurden Todesfälle berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Erythematöse Hautreaktionen (57,9%), meist in Form eines leichten oder mässigen

akneiformen Exanthems, manchmal mit Juckreiz und trockener Haut einhergehend einschliesslich

Fissuren.

Häufig: Nagelprobleme, allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria, Alopezie.

Selten: bullöse Veränderungen inklusive vereinzelter Berichte von toxischer epidermaler Nekrolyse,

Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, kutane Vasculitis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Erhöhung des Kreatinins, Proteinurie, Zystitis.

Selten: hämorrhagische Zystitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (17,7%), vorwiegend leicht.

Häufig: Pyrexie.

Überdosierung

Es gibt keine spezielle Behandlung für den Fall einer Überdosierung. In klinischen Phase-I Studien

wurden Patienten mit einer täglichen Dosis von bis zu 1000 mg behandelt. In höherer Dosierung

traten einige unerwünschte Wirkungen (hauptsächlich Diarrhoe und Hautausschlag) häufiger und mit

erhöhtem Schweregrad auf. Es wird empfohlen, unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang

mit einer Überdosierung auftreten, symptomatisch zu behandeln. Insbesondere bei starker Diarrhoe

sollten die Patienten therapiert und sorgfältig überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE02

Wirkungsmechanismus/pharmakodynamische Eigenschaften

Gefitinib ist ein selektiver Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors

(Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosinkinase Inhibitor, EGFR-TKI). Die EGFR-Tyrosinkinase

spielt eine Schlüsselrolle in der Signalweiterleitung, welche die Prozesse der Proliferation, des

Zellüberlebens, der Zell-Zell-Adhäsion, der Migration und der Zelldifferenzierung regelt. Eine

EGFR-aktivierende Mutation kann ein wesentlicher begünstigender Faktor für das Wachstum der

Tumorzelle sein.

In verschiedenen humanen Tumorzelllinien implantiert in Nacktmäuse, hemmte Gefitinib das

Tumorwachstum, die Angiogenese und die Metastasierung und war assoziiert mit einer Inhibition der

EGFR-TK-Aktivität.

Resistenz

Die meisten NSCLC Tumore mit sensibilisierten EGFR Kinase Mutationen entwickeln irgendwann

eine Resistenz gegenüber der IRESSA Behandlung mit einer einjährigen Medianzeit bis zur

Krankheitsprogression. Bei etwa 60% der Fälle ist die Resistenz assoziiert mit einer sekundären

T790M Mutation, für welche dann auf T790M gerichtete TKIs als Nächstlinientherapie in Frage

kommen. Andere potentielle Resistenz-Mechanismen, die nach der Behandlung mit EGFR-Signal-

blockierenden Substanzen berichtet wurden, umfassen: Bypass-Signalling wie HER2- und MET-

Genamplifikation und PIK3CA-Mutationen. Der Phänotyp Switch zum kleinzelligen Lungenkrebs

(SCL) wurde auch bei 5-10% der Fälle beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

ISEL Studie

In diese randomisierte Placebo-kontrollierte Studie wurden 1692 Patienten rekrutiert. Das

Gesamtüberleben zeigte keinen statistisch signifikanten Vorteil von IRESSA versus Placebo. Bei

Patienten mit einem Adenokarzinom war das Überleben 6,3 Monate für IRESSA bzw. 5,4 Monate

für Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,84; CI 0,68-1,03; p=0,09). Eine Subgruppen-Analyse zeigte eine

statistisch signifikante Verlängerung des Überlebens bei Patienten asiatischer Herkunft und bei

Nicht-Rauchern.

INTEREST Studie

In dieser offenen, randomisierten Phase III Studie wurden 1466 Patienten mit lokal fortgeschrittenem

oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die bereits eine Platin-haltige

Chemotherapie erhalten hatten, mit Gefitinib (250 mg einmal täglich) oder mit Docetaxel (75

mg/m2) behandelt.

IRESSA zeigte «non-inferiority» gegenüber Docetaxel in Bezug auf das Gesamtüberleben (HR

1,020; 96% CI 0,905–1,150, Median 7,6 vs. 8,0 Monate). Das progressionsfreie Überleben war

vergleichbar in beiden Behandlungsarmen (HR 1,04; 95% CI 0,93-1,18; p=0,466; Median 2,2 vs. 2,7

Monate).

Die objektive Ansprechrate war vergleichbar (9,1% vs. 7,6%; Odds Ratio [OR] 1,22; 95% CI 0,82-

1,84; p=0,3257).

IPASS Studie

In dieser offenen randomisierten asiatischen Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und

Verträglichkeit von IRESSA als First-line Therapie verglichen mit einer kombinierten

Chemotherapie. 1217 Patienten mit einem fortgeschrittenen (Grad IIIB oder IV) NSCLC

Adenokarzinom, die vorgängig noch nie eine Chemotherapie erhalten hatten und Nicht-Raucher

waren, wurden randomisiert zu einmal täglich 250 mg IRESSA bzw. Carboplatin (AUC 5,0 bis

6,0)/Paclitaxel (200 mg/m2).

IRESSA erwies sich als überlegen gegenüber dieser kombinierten Chemotherapie in Bezug auf das

progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, [PFS]) HR 0,741; 95% CI 0,651–0,845;

p<0.001). Das PFS war signifikant länger unter IRESSA als unter Carboplatin/Paclitaxel bei

Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus (n=261; HR 0,48; 95% CI 0,36–0,64; p<0.0001) und

signifikant länger unter Carboplatin/Paclitaxel als unter IRESSA bei Patienten mit negativem EGFR-

Mutationsstatus (n=176; HR 2,85; 95% CI 2,05–3,98; p<0.0001).

Bei Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus waren die objektiven Ansprechraten (Objective

Response Rates [ORR]) höher unter IRESSA (71.2%) als unter Carboplatin/Paclitaxel (47.3%) (OR

2.751, 95% CI 1,646-4,596; p=0,0001).

Im Gesamt-Überleben zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Behandlungsarmen

(HR=0,91; 95% CI 0,76-1,10).

IFUM Studie

Die IFUM-Studie war eine einarmige, multizentrische Studie, die bei Patienten kaukasischer

Herkunft (n=106) mit aktivierenden, sensibilisierenden EGFR-mutationspositiven NSCLC

durchgeführt wurde, um die Ähnlichkeit der Wirkung von Gefitinib bei kaukasischen und asiatischen

Populationen zu bestätigen. Die laut Prüfarzt ermittelte ORR betrug 70% und der mittlere PFS-Wert

betrug 9,7 Monate. Diese Daten ähneln denen, die im Rahmen der IPASS-Studie berichtet wurden.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe von IRESSA werden die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Gefitinib

normalerweise 3 bis 7 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 59%.

Bei täglicher Einnahme von 250 mg Gefitinib kommt es zu zweifacher Akkumulation im Steady

State nach 7-10 Tagen. Die Gefitinib-Absorption wird durch eine Nahrungsaufnahme nicht

signifikant verändert. Bei Probanden, die einen anhaltenden erhöhten pH-Wert im Magen (pH ≥5)

aufwiesen, war der AUC-Wert von Gefitinib um 47% reduziert (siehe «Interaktionen»).

Distribution

Die Bindung an Plasmaproteine beträgt etwa 90%. Gefitinib bindet sich an Serumalbumin sowie an

α1-saures Glykoprotein. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 1400 Litern. Zur

Liquorgängigkeit von Gefitinib liegen keine Daten vor.

Metabolismus

Gefitinib wird weitgehend metabolisiert. CYP3A4 (oxidativ) und CYP2D6 (Desmethylierung) sind

am Metabolismus von Gefitinib beteiligt: Im Humanplasma sind 8 Metaboliten identifiziert worden.

Der wichtigste Metabolit ist O-Desmethyl-Gefitinib, der im Vergleich zu Gefitinib eine 14×

geringere Hemmwirkung hat und daher nicht zur klinischen Aktivität von Gefitinib beiträgt.

CYP2D6-Polymorphismus: Langsame Metabolisierer produzierten keine messbaren Konzentrationen

an O-Desmethyl-Gefitinib. Die mittlere Gefitinibexposition war in der Gruppe der langsamen

Metabolisierer doppelt so hoch wie in der Gruppe der schnellen Metabolisierer.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 41 Stunden. Die Plasma-Clearance von Gefitinib beläuft sich

auf etwa 500 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Faeces, vorwiegend in Form

von Metaboliten; weniger als 4% von Gefitinib und seiner Metaboliten werden renal eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Daten von Krebspatienten zeigten keine Beziehung zwischen dem erwarteten tiefsten Steady-state

und dem Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnischer Volkszugehörigkeit oder Kreatinin-Clearance.

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Child Pugh-Klassifizierung), wurde ein Anstieg der Exposition

von Gefitinib in allen Gruppen im Vergleich zu Probanden festgestellt. Bei Patienten mit mässig bis

schwer eingeschränkter Leberfunktion wurde im Durchschnitt ein 3,1-facher Anstieg der Exposition

von Gefitinib beobachtet.

Patienten mit Lebermetastasen zeigten keine Erhöhung der Gefitinib Exposition.

Daten zur Pharmakokinetik bei Kinder und Jugendlichen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Gefitinib zeigte kein genotoxisches Potential.

Bei der Ratte zeigte sich bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag eine Abnahme der weiblichen Fertilität.

Eine Applikation der maximalen Dosis (30 mg/kg/Tag) während der Organogenese hatte keine

Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung der Ratten. Beim Kaninchen wurde bei einer Dosis

von 20 mg/kg/Tag und mehr ein verringertes Fötusgewicht festgestellt. Bei keiner der Spezies traten

durch die Substanz hervorgerufene Missbildungen auf. Im Falle einer Applikation während der

Trächtigkeit und Geburt kam es bei der Ratte bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag zu einer

verminderten Überlebensrate bei den Jungtieren (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Gefitinib an Ratten 14 Tage post partum war die in der Milch

gemessene Radioaktivität höher als die im Blut ermittelte (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

In den subchronischen Toxizitätsstudien wurden v.a. folgende Befunde beobachtet: Hautläsionen,

Corneaatrophien, papilläre Nekrosen der Nieren. Diese Befunde sind die Auswirkungen der

pharmakologischen Hemmung von EGFR.

Daten von in-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Gefitinib in der Lage war, die Repolarisierung

des kardialen Aktionspotentials (z.B. QT-Intervall) zu hemmen. Die klinische Relevanz dieses

Befundes ist unklar. In der klinischen Erfahrung konnte bisher keine Assoziation zwischen Gefitinib

und dem Auftreten von Arrythmien nachgewiesen werden.

In einer in-vitro-Phototoxizitätsstudie mit 3T3 Fibroblasten zeigte Gefitinib ein phototoxisches

Potential.

Eine Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre bei Ratten zeigte einen kleinen, jedoch statistisch

signifikanten Anstieg der Inzidenz von Leberzelladenomen sowohl bei männlichen als auch bei

weiblichen Ratten und nur bei der Dosis von 10 mg/kg/Tag bei Weibchen eine Zunahme von

Hämangiosarkoma der mesenterialen Lymphknoten. Bei der Ratte lag die AUC bei der Dosis von

10 mg/kg/Tag um den Faktor 2 resp. 10 über der Exposition bei der Humandosis von 250 mg/Tag bei

poor metabolisers resp. bei extensive metabolisers.

Eine Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre bei Mäusen zeigte ebenfalls eine leicht erhöhte Inzidenz von

Leberzelladenomen, und zwar bei Männchen ab Dosen von 50 mg/kg/Tag und bei männlichen und

weiblichen Mäusen bei hohen Dosen (125/90 mg/kg/Tag). Hämangiosarkome der Lymphknoten

wurden bei Mäusen nicht gefunden. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr

angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel soll nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

56154 (Swissmedic).

Packungen

Packungen zu 30 Filmtabletten. [A]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Dezember 2017.

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