Invirase Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
saquinavirum
Verfügbar ab:
Roche Pharma (Schweiz) AG
ATC-Code:
J05AE01
INN (Internationale Bezeichnung):
saquinavirum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
saquinavirum 500 mg bis saquinaviri mesilas, excipiens pro compresso Dunst.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
57318
Berechtigungsdatum:
2005-07-04

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Invirase®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Was ist Invirase und wann wird es angewendet?

Invirase enthält den Wirkstoff Saquinavir, welcher zu einer Gruppe von Arzneimitteln gehört, die als

antiretrovirale Substanzen bekannt sind, und darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin

verwendet werden. Saquinavir ist ein Vertreter der Klasse von Arzneimitteln, die HIV-Protease-

Hemmer genannt werden.

Invirase wird für Patienten über 16 Jahren verordnet, die an einer HIV-Infektion (humanes

Immunschwächevirus) leiden. Invirase wird in Kombination mit Ritonavir und anderen

antiretroviralen Arzneimitteln verschrieben. Ritonavir dient als pharmakokinetischer Verstärker (sog.

Booster) für Invirase.

Was sollte dazu beachtet werden?

Invirase/Ritonavir wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf unter keinen Umständen an jemand

anders weitergegeben werden.

Die Einnahme von Invirase/Ritonavir verhindert nicht eine Übertragung des Virus. Alle

Massnahmen, wie z.B. Kondome, sterile Einwegspritzen, etc., müssen unbedingt weiter eingehalten

werden.

Während der Behandlung können andere Infektionen, die mit Ihrer Immunschwäche im

Zusammenhang stehen (opportunistische Infektionen), auftreten. Diese erfordern besondere und

manchmal vorbeugende Behandlungsmassnahmen. Es ist sehr wichtig, dass Sie während der

Behandlung mit Invirase regelmässig Ihren Arzt oder Ihre Ärztin aufsuchen.

Wann darf Invirase/Ritonavir nicht angewendet werden?

Bei bekannter Überempfindlichkeit (Allergie) gegen Saquinavir/Ritonavir oder einen der übrigen

Inhaltsstoffe darf Invirase/Ritonavir nicht eingenommen werden.

Invirase/Ritonavir darf nicht angewendet werden, falls Sie an einer schweren Leberfunktionsstörung

leiden.

Invirase/Ritonavir darf nicht angewendet werden, falls Sie an einer QT-Verlängerung, an anderen

Herzrhythmusstörungen und/oder an Störungen des Salzhaushaltes (Elektrolyte), insbesondere an

einem nicht korrigierten Kaliummangel, leiden oder gelitten haben.

Invirase/Ritonavir darf nicht gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht werden, die Störungen des

Herzrhythmus verursachen können (z.B. Chinidin, Procainamid, Amiodaron, Sotalol).

Invirase/Ritonavir darf nicht gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln eingenommen werden, da

sich diese gegenseitig in der Wirksamkeit beeinflussen können:

·gegen gutartige Prostatavergrösserung: Alfuzosin,

·gegen Herzrhythmusstörungen: Amiodaron, Sotalol, Flecainid, Propafenon, Encainid, Chinidin,

Procainamid, Bepridil, Dofetilid oder nicht lokal aufgetragenes Lidocain,

·gegen Depressionen: Trazodon,

·gegen Allergien: Terfenadin, Mizolastin oder Astemizol,

·gegen Infektionen: Erythromycin, Halofantrin, Clarithromycin,

·gegen psychische Krankheiten: Lurasidon, Pimozid, Clozapin, Haloperidol, Chlorpromazin,

Sertindol, Thioridazin, Ziprasidon oder Quetiapin,

·gegen Migräne: Ergotaminderivate,

·gegen Sodbrennen oder Störungen im Magen-Darm-Bereich: Cisaprid,

·gegen HIV-Infektionen: Atazanavir, Rilpivirin,

·Cholesterinsenker: Simvastatin oder Lovastatin; Atorvastatin in Dosen höher als 20 mg pro Tag,

·zur Funktionsverminderung des Immunsystems: Tacrolimus,

·bei Angst und/oder Schlafstörungen: Triazolam, Midazolam oral verabreicht, Clorazepat, Diazepam,

Estazolam, Flurazepam, Zolpidem oder Alprazolam,

·gegen Krebserkrankungen: Dasatinib, Sunitinib

·weitere Arzneimittel wie: Disopyramid, Chinin,

·Schmerzmittel: Meperidin, Pethidin, Propexyphen oder Piroxicam,

·Rauchentwöhnungsmittel: Bupropion,

·für die Behandlung der erektilen Dysfunktion: Vardenafil,

·gegen Tuberkulose: Rifampicin,

·Johanniskraut- oder Knoblauchpräparate.

Wann ist bei der Einnahme von Invirase/Ritonavir Vorsicht geboten?

Invirase darf nur in Kombination mit Ritonavir verabreicht werden (siehe «Was ist Invirase und

wann wird es angewendet»). Invirase wird nicht empfohlen für die Anwendung in Kombination mit

einem anderen pharmakokinetischen Verstärker (Booster) wie z.B. Cobicistat. Teilen Sie Ihrem Arzt

oder Ihrer Ärztin mit, wenn Sie an einer Herzerkrankung, an Reizleitungsstörungen am Herzen oder

an einer Störung des Herzrhythmus oder des Salzhaushalts, insbesondere an einem nicht korrigierten

Kaliummangel, leiden oder gelitten haben oder wenn Sie Medikamente zur Behandlung von

Herzrhythmusstörungen einnehmen (z.B. Chinidin, Procainamid, Amiodaron, Sotalol). Zudem

sollten Sie Ihrem Arzt auch mitteilen, wenn jemand in Ihrer Familie jung und unerwartet (plötzlicher

Herztod) verstorben ist. Wenn Sie die Behandlung mit Invirase neu beginnen und in gewissen

anderen Fällen wird Ihr Arzt ein Elektrokardiogramm des Herzens durchführen.

Vor Beginn der Behandlung informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie an einer

Bluterkrankheit (Hämophilie) oder Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) leiden, eine Leber- oder

Nierenerkrankung haben oder durchgemacht haben. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird entscheiden, ob

eine Behandlung mit Invirase/Ritonavir für Sie in Frage kommt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin vor Beginn der Behandlung, wenn Sie andere

Arzneimittel (auch selbst gekaufte) einnehmen. Dies ist äusserst wichtig, da die gleichzeitige

Verwendung mehrerer Arzneimittel die Wirkung eines Arzneimittels verstärken oder abschwächen

kann; z.B. Mittel:

·gegen Pilze: Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol,

·gegen Epilepsie: Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital,

·gegen HIV-Infektionen: Delavirdin, Efavirenz, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Nevirapin,

Ritonavir, Zalcitabin, Zidovudin, Tipranavir, Didanosin, Tenofovirdisoproxilfumarat, Enfuvirtid,

Maraviroc, Fosamprenavir,

·gegen Herzrhythmusstörungen: Digoxin, Lidocain, Ibutilid,

·gegen Beschwerden des Magens und Darms: Ranitidin, Omeprazol, Metoclopramid,

·gegen zu hohes Cholesterin: Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin,

·gegen Depression: Amitryptylin, Imipramin, Clomipramin, Maprotilin, Nefazodon,

·gegen Malaria: Chinin,

·gegen Tuberkulose: Rifabutin,

·gegen Abstossungsreaktionen: Ciclosporin, Sirolimus (Rapamycin),

·für die Behandlung der erektilen Dysfunktion: Sildenafil, Tadalafil,

·Antibiotika: Clarithromycin, Clindamycin, Azithromycin, Quinupristin/Dalfopristin, Pentamidin,

Sparfloxazin, Fusidinsäure,

·gegen Gicht: Colchizin,

·Narkose-/ Betäubungsmittel: Fentanyl, Alfentanyl,

·Kontrazeptiva: Ethinylestradiol,

·Opiate: Methadon,

·Kalziumkanal-Blocker: Nifedipin und andere,

·Glukokorticoide: Budesonid, Dexamethason, Fluticason,

·gegen Lungenbluthochdruck: Bosentan,

·gegen Asthma: Salmeterol,

·Blutgerinnungshemmer: Warfarin,

·Protonenpumpenhemmer: Omeprazol,

·gegen Mangeldurchblutung im Gehirn: Vincamin,

·ferner Arzneimittel wie: Dapson, Grapefruit-Saft.

Ohne Zustimmung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin sollten Sie daher neben Invirase/Ritonavir keine

weiteren Arzneimittel einnehmen.

Invirase/Ritonavir darf mit einer Reihe anderer, gegen die HIV-Infektion häufig eingesetzten

Medikamente eingenommen werden.

Wenn Sie Sildenafil oder Tadalafil zusammen mit Invirase/Ritonavir einnehmen, sprechen Sie

vorher mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin über die möglichen Wechselwirkungen zwischen diesen

Arzneimitteln und die möglichen unerwünschten Wirkungen. Wenn Sie Sildenafil oder Tadalafil

zusammen mit Invirase/Ritonavir einnehmen, können verschiedene unerwünschte Wirkungen

auftreten. Zu diesen gehören tiefer Blutdruck, vorübergehende Sehstörungen und Erektionen, die

mehr als 4 Stunden anhalten können. Falls eine Erektion länger als 4 Stunden anhält, sollten Sie

unverzüglich einen Arzt oder eine Ärztin aufsuchen, um eine dauerhafte Schädigung des Penis zu

verhindern. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin kann Ihnen die entsprechenden Symptome erklären.

Wenn Sie Invirase/Ritonavir in Kombination mit Rifabutin einnehmen und bei Ihnen

verschwommenes Sehen, Augenschmerzen oder eine Augenentzündung auftreten, wenden Sie sich

umgehend an einen Arzt.

Falls Sie zur Empfängnisverhütung ein orales Verhütungsmittel einnehmen, sollten Sie eine

zusätzliche oder eine andere Form der Verhütung wählen, da Ritonavir die Wirksamkeit von oralen

Verhütungsmitteln herabsetzen kann. Aus prinzipiellen Gründen sollten Kondome verwendet

werden.

Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen

Begleit-Infektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und

Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass

diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind.

Diese körpereigene Immunantwort ermöglicht es dem Körper Infektionen zu bekämpfen, die

möglicherweise ohne erkennbare Symptome vorhanden waren. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen

einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt beziehungsweise Ihre

Ärztin.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur

Behandlung Ihrer HIV-Infektionen auch Autoimmunerkrankungen auftreten (ein Zustand, bei dem

das Immunsystem gesunde Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele Monate

nach Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder

anderer Symptome, wie z.B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen oder Füssen

beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken,

informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, um die notwendige Behandlung zu

erhalten.

Wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen Durchfälle auftreten.

Invirase Filmtabletten enthalten Milchzucker (Laktose). Falls Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bei Ihnen eine

Zuckerunverträglichkeit festgestellt hat, informieren Sie ihn oder sie, bevor Sie dieses Medikament

einnehmen.

Kinder unter 16 Jahren sollten Invirase/Ritonavir nur einnehmen, wenn der Arzt oder die Ärztin es

als unbedingt notwendig erachtet. Bei Patienten über 60 Jahren ist die Erfahrung begrenzt.

Es ist nicht bekannt, ob Invirase/Ritonavir die Fähigkeit zum Lenken eines Fahrzeuges oder zum

Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben,

·oder andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Invirase/Ritonavir während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin vor Beginn der Behandlung, wenn eine Schwangerschaft

besteht, möglich oder geplant ist. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird dann entscheiden, ob Sie

Invirase/Ritonavir einnehmen dürfen.

Es ist nicht bekannt, ob Invirase/Ritonavir in die Muttermilch übertritt. Sie dürfen daher Ihr Kind

nicht stillen, wenn Sie Invirase/Ritonavir einnehmen. Frauen sollten generell nicht stillen, um die

Übertragung des HI-Virus auf das Kind zu vermeiden.

Wie verwenden Sie Invirase/Ritonavir?

Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin genau. Er oder sie wird die Dosierung

Ihren Bedürfnissen anpassen.

Die übliche Invirase-Dosis beträgt zweimal täglich zwei 500 mg-Filmtabletten in Kombination mit

100 mg Ritonavir innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit.

Bei Patienten, die vorgängig noch keine Behandlung gegen HIV hatten und eine Therapie mit

Invirase/Ritonavir beginnen, beträgt die empfohlene Anfangsdosierung von Invirase während den

ersten 7 Behandlungstagen zweimal täglich eine 500 mg Filmtablette in Kombination mit 100 mg

Ritonavir innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Nach 7 Tagen beträgt die empfohlene Dosis

zweimal täglich zwei 500 mg Filmtalbetten in Kombination mit 100 mg Ritonavir.

Da Invirase nur mit Ritonavir wirksam ist, müssen die Invirase Filmtabletten und die Ritonavir

Kapseln zur selben Zeit eingenommen werden. Die Invirase Fimtabletten sind unzerkaut mit Wasser

einzunehmen.

Der Wirkstoff von Invirase wird nur mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme genügend in den Körper

aufgenommen. Invirase/Ritonavir soll nicht gleichzeitig mit Grapefruitsaft eingenommen werden, da

die Wirkung und die Nebenwirkungen beeinflusst werden können.

Sollten Sie die Einnahme von Invirase/Ritonavir einmal vergessen haben, nehmen Sie die

entsprechende Dosis möglichst rasch noch ein, und essen Sie etwas dazu. Anschliessend fahren Sie

mit der regelmässigen Einnahme wie verordnet weiter.

Sollten Sie oder eine andere Person mehr als die verordnete Dosis Invirase/Ritonavir eingenommen

haben, kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin

oder das nächste Spital.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin weiss am besten, wann Sie mit der Einnahme von Invirase/Ritonavir

aufhören sollten. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin, wenn Sie die Behandlung mit

Invirase/Ritonavir abbrechen möchten.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Invirase/Ritonavir haben?

Neben der erwünschten Wirkung können bei der Einnahme von Invirase/Ritonavir gewisse

Nebenwirkungen auftreten, auch wenn die Dosierungsvorschriften genau eingehalten werden. Es ist

oft schwierig zu unterscheiden, ob unerwünschte Erscheinungen durch Invirase/Ritonavir

hervorgerufen werden, durch die HIV-Infektion bedingt sind oder ob es sich um Nebenwirkungen

anderer gleichzeitig eingenommener Arzneimittel handelt. Informieren Sie deshalb Ihren Arzt oder

Ihre Ärztin über jede Veränderung Ihres Gesundheitszustandes.

Invirase/Ritonavir wird von Ihrem Arzt oder von Ihrer Ärztin in Kombination mit anderen

antiretroviralen Arzneimitteln verordnet. Invirase/Ritonavir bewirkt keine Veränderung oder

Verstärkung der bekannten Nebenwirkungen dieser Arzneimittel.

Die Nebenwirkungen, die bei der Einnahme von Saquinavir und Ritonavir am häufigsten beobachtet

werden, betreffen den Magen-Darm-Trakt und äussern sich meist als Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit,

Erbrechen, Blähungen und Bauchschmerzen.

Weitere Nebenwirkungen, die weniger häufig beobachtet werden, sind: Hautausschlag, Juckreiz,

Ekzeme und trockene Haut, Haarausfall, trockener Mund, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie

(eine Nervenstörung an den Füssen und Händen, die sich als Taubheit, Kribbeln, stechender oder

brennender Schmerz äussern kann), Koordinationsstörungen, Ohnmachtsanfälle, Verwirrung,

Schwächegefühl, Schwindel, Depression, Angstgefühl, Stimmungsschwankungen, nächtliches

Schwitzen und Hitzewallungen, Schlaflosigkeit, Libidoprobleme, Geschmacksveränderungen,

Warzen, Geschwüre im Mund, Bauchbeschwerden, Verdauungsstörungen, Fieber, Schmerzen,

Verstopfung, verminderter und erhöhter Appetit, Entzündungen im Magen-Darm-Bereich, farbloser

Stuhlgang, Muskelkrämpfe, Gelenkschmerzen, Blutansammlung in den Gelenken, Schmerzen beim

Harnlassen, Schmerzen im Brustbereich.

Seltene Nebenwirkungen sind Leberentzündungen, Gelbsucht (informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre

Ärztin, da es sich um ein Zeichen einer Leberstörung handelt) und Krampfanfälle.

Sehr selten beobachtete Nebenwirkungen sind allergische Reaktionen, Schläfrigkeit und

Nierenfunktionsstörungen.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird regelmässig Bluttests durchführen, um mögliche Veränderungen

festzustellen, zum Beispiel eine Verminderung der roten Blutkörperchen (Blutarmut), eine

Verminderung der weissen Blutkörperchen (die Infektionen bekämpfen), eine Verminderung der

Blutplättchen (Thrombozytopenie), ein Anstieg der Leberenzymwerte, eine Nierenfunktionsstörung,

Blutzuckerveränderungen, ein Anstieg der Blutfettwerte (Cholesterin und Triglyzeride) und

Veränderungen bei den Labormarkern für andere Organfunktionen (z.B. verändertes Calcium, tiefes

Phosphat, erhöhtes Bilirubin, verändertes Kalium, verändertes Natrium, erhöhte alkalische

Phosphatase).

Es liegen Berichte vor über Fälle von Diabetes mellitus oder erhöhten Blutzuckerwerten bei

Patienten, die mit diesem Medikament oder einem anderen Proteasehemmer behandelt wurden.

Im Rahmen von Studien mit gesunden Freiwilligen wurde über Fälle von Ohnmacht oder

Kreislaufkollaps berichtet.

Bei einigen Patienten kann die Behandlung mit Proteasehemmern Veränderungen der Körperform

infolge einer Umverteilung des Fettgewebes bewirken. Dies kann sich durch eine Abnahme des Fetts

unter der Haut (z.B. im Bereich des Gesichtes und der Beine) äussern, durch vermehrten Fettansatz

am Bauch, durch eine Vergrösserung der weiblichen Brust sowie durch Fetteinlagerung am Nacken.

Proteasehemmer können auch eine Hyperlipidämie (vermehrter Fettgehalt des Blutes) sowie eine

Zunahme des Blutzuckers bewirken.

In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden bei gesunden Probanden, die Rifampicin (Mittel

gegen Tuberkulose), Ritonavir und Invirase erhielten, schwere Leberfunktionsstörungen beobachtet.

Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist ein Zusammenhang von Blutungen unter der

Behandlung mit Invirase oder mit einem anderen Proteasehemmer berichtet worden. Beim Auftreten

dieser unerwünschten Wirkung sollte sofort der Arzt oder die Ärztin verständigt werden.

Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der Muskulatur berichtet, insbesondere

unter antiretroviraler Behandlung mit Proteasehemmern zusammen mit Nukleosidanaloga. In

seltenen Fällen waren diese Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d.h. Zerfall

von Skelettmuskelzellen).

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind oder wenn Sie sich während

der Einnahme von Invirase/Ritonavir nicht wohl fühlen sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw.

Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Das Arzneimittel soll in der Originalverpackung und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Bringen Sie ein allfälliges nicht verbrauchtes Arzneimittel Ihrem Apotheker oder Ihrer Apothekerin

zur umweltfreundlichen Entsorgung zurück.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Invirase enthalten?

1 Filmtablette Invirase 500 mg zur oralen Einnahme enthält 500 mg Saquinavir. Die Filmtablette

enthält ausserdem Milchzucker (Laktose) sowie weitere Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

57318 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Invirase? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Invirase Filmtabletten 500 mg: Plastikflasche, die 120 Filmtabletten enthält.

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Invirase®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff

Saquinavirum (ut saquinaviri mesilas).

Hilfsstoffe

Filmtabletten: excip. pro compr. obducto.

Die Filmtabletten enthalten Laktose.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Orange Filmtabletten zu 500 mg Saquinavirum ut saquinaviri mesilas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Invirase ist zur Behandlung von HIV-infizierten Erwachsenen (ab 16 Jahren) indiziert. Invirase ist

nur in Kombination mit Ritonavir und anderen antiretroviral aktiven Substanzen anzuwenden.

Dosierung/Anwendung

Die antiretrovirale Kombinationstherapie sollte nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der

anti-HIV Behandlung angewendet werden.

Invirase ist in Kombination mit Ritonavir (Ritonavir-geboostetes Invirase) zu verabreichen. Bitte

beachten Sie ausserdem die vollständige Fachinformation zu Ritonavir.

Die übliche empfohlene Dosis von Invirase beträgt zweimal täglich 1000 mg (2× 500 mg

Filmtabletten) mit zweimal täglich Ritonavir 100 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln. Ritonavir wird als Booster der Saquinavir-Phamakokinetik verwendet (siehe

«Interaktionen»).

Die Filmtabletten werden unzerkaut geschluckt. Die Einnahme erfolgt gleichzeitig mit Ritonavir

innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»).

Behandlungsnaive Patienten

Bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir beginnen, beträgt die

empfohlene Anfangsdosis von Invirase während den ersten 7 Behandlungstagen 500 mg zweimal

täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Nach 7 Tagen beträgt die empfohlene Dosis 1000 mg

Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich.

Umstellung von einer anderen Therapie auf Invirase/Ritonavir

Patienten, die von einer Therapie mit einem anderen mit Ritonavir kombinierten Proteaseinhibitor

oder einer Therapie mit einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI),

ausgenommen Rilpivirin (siehe «Kontraindikationen»), ohne Auswaschphase direkt umgestellt

werden, sollten die Therapie in der empfohlenen Standarddosis von 1000 mg Invirase zweimal

täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich beginnen und fortsetzen.

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

Die empfohlene Dosierung sowie mögliche unerwünschte Wirkungen anderer antiretroviraler

Arzneimittel, die im Rahmen der Kombinationsbehandlung verwendet werden, entnehmen Sie bitte

der vollständigen Fachinformation der betreffenden Präparate. Bei Patienten, die Ritonavir bereits im

Rahmen ihrer antiretroviralen Therapie erhalten, ist keine zusätzliche Gabe von Ritonavir

erforderlich.

Wie für alle antiretroviralen Therapien, wird dringend empfohlen, das verordnete

Behandlungsschema genau zu befolgen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine initiale

Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung, da bisher noch keine Untersuchungen bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung vorliegen.

Leberfunktionsstörung

Für HIV-infizierte Patienten mit milder Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei HIV-infizierten Patienten mit moderater Leberinsuffizienz scheint keine Dosisanpassung nötig

zu sein. Hierzu liegen jedoch nur limitierte Daten vor. Eine engmaschige Überwachung der

Sicherheit (einschliesslich Anzeichen kardialer Arrhythmien) und des virologischen Ansprechens

wird aufgrund der erhöhten Variabilität der systemischen Verfügbarkeit von Saquinavir bei dieser

Patientengruppe empfohlen.

Invirase ist kontraindiziert bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz oder

dekompensierter Leberzirrhose (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten und Jugendliche unter 16 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Saquinavir bei HIV-infizierten Patienten unter 16 Jahren

sind nicht belegt. Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Saquinavir in dieser

Patientengruppe vor. Für Kinder im Alter zwischen 2 und <16 Jahren konnten keine

Dosierungsempfehlungen festgelegt werden, die gleichzeitig zuverlässig wirksam wären und den

Schwellenwert, ab dem es zu Verlängerungen der QT und PR-Intervalle kommt, nicht überschreiten.

Bei Patienten über 60 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Es liegen keine Daten für eine

Dosierungsempfehlung bei älteren Patienten vor.

Kontraindikationen

Bitte beachten Sie ebenfalls die vollständige Fachinformation zu Ritonavir, das in Kombination mit

Invirase angewendet wird.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

der Filmtabletten.

Invirase ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Saquinavir ohne Ritonavir als Booster darf wegen beträchtlicher Reduktion der Saquinavir

Plasmaspiegel nicht in Kombination mit Rifabutin verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).

Invirase ist kontraindiziert mit anderen Arzneimitteln, mit denen eine Interaktion bestehen könnte

(CYP3A4/CYP2D6-Hemmung durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir mit Erhöhung der

Plasmaspiegel des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels) und die zu potenziell lebensbedrohlichen

Nebenwirkungen führen könnten. Beispiele von Arzneimitteln, die mit Invirase kontraindiziert sind,

sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe ausführliche Hinweise in der Fachinformation von Norvir®

(Ritonavir)).

Invirase ist kontraindiziert bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-

Verlängerung sowie mit Elektrolytstörungen, insbesondere unkorrigierter Hypokaliämie. Invirase ist

kontraindiziert bei Einnahme einiger Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen

aufweisen als auch das QT- und/oder PR-Intervall verlängern, inklusive Antiarrhythmika der Klasse

IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) (siehe auch

«Interaktionen»).

Tabelle 1: Beispiele von Arzneimitteln, die in Kombination mit Invirase kontraindiziert sind (u.a.

Hemmstoff von CYP3A4)

Arzneimittelklasse

Beispiele von

Arzneimitteln in dieser

Klasse, die zusammen mit

Invirase kontraindiziert

sind

Nebenwirkung

Alpha-1-Adrenorezeptor-

Antagonist

Alfuzosin

Potenziell erhöhte

Alfuzosinkonzentrationen können zu

Hypotonie und zu potenziell

lebensbedrohlichen

Herzrhythmusstörungen führen

Antiarrhythmika

Klasse IA (z.B. Chinidin,

Procainamid) Klasse IB

(z.B. systemisches

Lidocain) Klasse IC (z.B.

Flecainid, Propafenon,

Encainid, Bepridil)

Klasse III (z.B.

Amiodaron, Sotalol,

Dofetilid)

Potenziell lebensbedrohliche

Herzrhythmusstörungen

Antidepressiva

Trazodon

Erhöhte Trazodonkonzentrationen

können zu potenziell

lebensbedrohlichen

Herzrhythmusstörungen führen. Es

sind Hypotonie, Übelkeit, Schwindel

und Synkope aufgetreten

Antihistaminika

Astemizol

Terfenadin

Mizolastin

Potenziell lebensbedrohliche

Herzrhythmusstörungen

Antiinfektiva

Clarithromycin

Erythromycin

Halofantrin

Potenziell lebensbedrohliche

Herzrhythmusstörungen

Antipsychotika

Lurasidon

Potenziell schwere und/oder

lebensbedrohliche Reaktionen

Pimozid

Clozapin

Haloperidol

Chlorpromazin

Sertindol

Thioridazin

Ziprasidon

Potenziell lebensbedrohliche

Herzrhythmusstörungen bzw.

verstärkte Sedierung, Koma

Quetiapin

Verstärkte mit Quetiapin verbundene

Toxizität

Ergotaminderivate

Dihydroergotamin,

Ergonovin, Ergotamin,

Methylergonovin

Akute Ergotamintoxizität

Prokinetika

Cisaprid

Potenziell lebensbedrohliche

Herzrhythmusstörungen

HIV-Protease-Inhibitoren (PI)

Atazanavir

Potenziell lebensbedrohliche

Herzrhythmusstörungen

NNRTI

Rilpivirin: Wechsel von

Rilpivirin auf Invirase,

sowie gleichzeitige

Anwendung

Potenziell lebensbedrohliche

Herzrhythmusstörungen

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Simvastatin, Lovastatin,

Atorvastatin in Dosen >20

mg/Tag

Rhabdomyolyse

Immunsuppressiva

Tacrolimus

Potenziell lebensbedrohliche

Herzrhythmusstörungen

Sedativa/Hypnotika

Triazolam, orales

Midazolam, Clorazepat,

Diazepam, Estazolam,

Flurazepam, Zolpidem,

Alprazolam

Längere/verstärkte Sedierung

Tyrosinkinase-Hemmer

Dasatinib

Sunitinib

Potenziell lebensbedrohliche

Herzrhythmusstörungen

Andere Arzneimittel, die

Substrate von CYP3A4 sind

Disopyramid

Chinin

Potenziell lebensbedrohliche

Herzrhythmusstörungen

Analgetika zentral wirksam

Pethidin, Propoxyphen

Sedierung, Atemdepression

Analgetika peripher wirksam

(siehe Fachinformation Norvir)

Piroxicam

Verstärkte gastrointestinale

Toxizität, verstärkte Nephrotoxizität

Andere

Bupropion

Gehäuftes Auftreten von

Krampfanfällen

Vardenafil

Hypotonie, Synkopen, Priapismus

Invirase und Ritonavir dürfen nicht mit den folgenden Arzneimitteln verabreicht werden, weil die

Anwendung dieser Arzneimittel durch Induktion von CYP3A4 und des p-Glykoproteins zu einem

erheblichen Rückgang der Plasmakonzentrationen (um mehr als 50%) von Saquinavir führen kann

(siehe «Interaktionen»). Es gibt keine ausreichenden Daten die belegen, dass die zusätzliche Gabe

von Ritonavir den induktiven Effekt dieser Arzneimittel zuverlässig verhindert. Durch verminderte

Saquinavirspiegel besteht die Gefahr einer beschleunigten Resistenzentwicklung und eines

Therapieversagens.

Tabelle 2: Arzneimittel (Induktoren von CYP3A4 und p-Glykoprotein) kontraindiziert mit Invirase

geboostet mit Ritonavir (Substrate von CYP3A4 und p-Glykoprotein)

Arzneimittelklasse

Arzneimittel

Potenzielle Nebenwirkung

Antimykobakteriell wirksame

Substanzen

Rifampicin

Schwere hepatozelluläre

Toxizität

Phytopharmaka

Johanniskraut (Hypericum perforatum),

Knoblauchkapseln

Wirkungsreduktion von

Invirase

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Beginn der Behandlung mit Invirase ist zu beachten

Invirase darf nur in Kombination mit Ritonavir verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bitte beachten Sie die vollständige Fachinformation zu Ritonavir hinsichtlich zusätzlicher

Vorsichtsmassnahmen. Invirase wird nicht empfohlen für die Anwendung in Kombination mit einem

anderen pharmakokinetischen Verstärker (z.B. Cobicistat), da Dosierungsempfehlungen nicht

ermittelt wurden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Invirase nicht zur Heilung einer HIV-

Infektion führt und dass weiterhin Begleiterkrankungen, einschliesslich opportunistischer

Infektionen, die typischerweise mit einer fortgeschrittenen HIV-Infektion einhergehen, auftreten

können. Die Patienten sollten ausserdem darüber aufgeklärt werden, dass bedingt durch gleichzeitig

angewendete Arzneimittel Nebenwirkungen auftreten können.

Kardiale Reizleitungsstörungen und Störungen bei der Repolarisation

Dosisabhängige Verlängerungen des QT- und des PR-Intervalls wurden bei gesunden Probanden

nach Gabe von Invirase beobachtet. Invirase ist kontraindiziert bei Patienten mit angeborener oder

dokumentierter erworbener QT-Verlängerung sowie mit Elektrolytstörungen, insbesondere

unkorrigierter Hypokaliämie. Plötzliche Todesfälle in jungen Jahren in der Familienanamnese

können auf eine angeborene QT-Verlängerung hinweisen. Invirase ist kontraindiziert bei Einnahme

einiger Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen aufweisen als auch das QT-

und/oder PR-Intervall verlängern (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Es wird nicht

empfohlen, Invirase an Patienten zu verabreichen, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln

behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige

Anwendung als notwendig erachtet wird, und ein EKG ist durchzuführen, wenn Anzeichen für

kardiale Arrhythmien auftreten. Invirase sollte bei Patienten mit zugrunde liegender struktureller

Herzerkrankung, vorbestehenden Reizleitungsstörungen sowie ischämischer Herzkrankheit oder

Kardiomyopathien mit Vorsicht angewendet werden, da bei ihnen das Risiko für die Entwicklung

von kardialen Reizleitungsstörungen erhöht sein kann.

Die Behandlung mit Invirase sollte abgebrochen werden, wenn bedeutsame Arrhythmien oder QT-

oder PR-Verlängerungen auftreten. Frauen und ältere Patienten können für arzneimittelbedingte

Wirkungen auf das QT-Intervall grundsätzlich empfänglicher sein. Das Ausmass der QT- bzw. PR-

Verlängerung kann mit steigenden Konzentrationen von Saquinavir zunehmen. Aus diesem Grund

sollte die empfohlene Dosis von Invirase nicht überschritten werden. Invirase in einer Dosierung von

2000 mg mit einmal täglich 100 mg Ritonavir wurde in Bezug auf eine QT-Verlängerung nicht

untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Patienten, die eine Therapie mit Invirase beginnen: Vor Therapiebeginn sollte ein EKG durchgeführt

werden. Patienten mit einem QT-Intervall ≥450 ms sollten nicht eine Behandlung mit Invirase

beginnen. Bei Patienten mit einem QT-Intervall <450 ms wird ein EKG während der Behandlung

empfohlen.

Bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Therapie mit 500 mg Invirase und 100 mg Ritonavir

zweimal täglich an den ersten 7 Behandlungstagen beginnen und anschliessend mit 1000 mg Invirase

und 100 mg Ritonavir zweimal täglich fortfahren und ein QT-Intervall <450 ms zum Baseline-

Zeitpunkt aufweisen, wird ein EKG während der Behandlung nach etwa 10 Tagen empfohlen.

Patienten mit einem auf >480 ms verlängertem QT-Intervall oder einer Verlängerung von >20 ms im

Vergleich zur Vorbehandlung sollten die Therapie mit Invirase absetzen.

Patienten, die nach Invirase stabil sind und gleichzeitig Arzneimittel mit QT-Intervall verlängerndem

Potential benötigen oder

Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die ein QT-Intervall verlängerndes Potential haben und

gleichzeitig eine Therapie mit Invirase benötigen, wenn keine alternative Therapie existiert und wenn

die Nutzen die Risiken überwiegen: Vor Beginn der Komedikation sollte ein EKG durchgeführt

werden. Patienten mit einem QT-Intervall ≥450 ms sollten keine Komedikation beginnen (siehe

«Interaktionen»). Wenn das QT-Intervall bei Baseline <450 ms ist, sollte ein EKG während der

Behandlung durchgeführt werden. Bei Patienten, die nach Therapiebeginn mit einer Komedikation

einen QT-Intervall Anstieg auf >480 ms oder einen absoluten Anstieg von >20 ms haben, sollte der

Arzt nach bester klinischer Beurteilung einschätzen, ob Invirase, die Begleitmedikation oder aber

beides abgesetzt werden soll.

Lebererkrankungen

Invirase ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe

«Kontraindikationen»).

Bei HIV-infizierten Patienten mit moderater Leberinsuffizienz scheint keine Dosisanpassung nötig

zu sein. Hierzu liegen jedoch nur limitierte Daten vor. Eine engmaschige Überwachung der

Sicherheit (einschliesslich Anzeichen kardialer Arrhythmien) und des virologischen Ansprechens

wird aufgrund der erhöhten Variabilität der systemischen Verfügbarkeit von Invirase bei dieser

Patientengruppe empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit bestehender oder früherer Hepatitis B oder Hepatitis C und/oder chronischem

Alkoholismus, Leberzirrhose sowie anderen zugrunde liegenden Leberveränderungen sind nach dem

Beginn einer Invirase-Therapie eine Verschlimmerung der Lebererkrankung und Entwicklung eines

Pfortaderhochdrucks gemeldet worden. Die damit im Zusammenhang stehenden Symptome

beinhalten Ikterus, Aszites, Ödeme und in einigen Fällen Ösophagusvarizen. Mehrere von diesen

Patienten starben. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Therapie mit Invirase und der

Entwicklung des Pfortaderhochdrucks konnte nicht nachgewiesen werden. Patienten mit

vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschliesslich chronischer aktiver Hepatitis haben

während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberwerte und

müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden.

Blutungsrisiko bei Hämophilen

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome

und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern

behandelt wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser

Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie

unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist

allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von

Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Diabetes mellitus und Hyperglykämie

Eine Erkrankung an Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Verschlechterung des Diabetes mellitus

wurden bei Patienten gemeldet, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Die Hyperglykämie war

in einigen Fällen schwer, teilweise bestand auch eine Ketoazidose. Bei vielen Patienten überlagerten

sich verschiedene Krankheitsbilder, von denen einige mit Arzneimitteln behandelt werden mussten,

die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht

werden können.

Patienten mit chronischer Diarrhöe oder Malabsorption

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Invirase bei Patienten mit chronischer Diarrhöe oder

Malabsorption liegen nur begrenzte Informationen vor. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit

solchen Erkrankungen die Arzneimittelspiegel möglicherweise im subtherapeutischen Bereich

liegen.

Laktose-Intoleranz

Jede 500 mg Filmtablette enthält 38,5 mg Laktose (Monohydrat). Patienten, die an den seltenen

erblichen Zuständen einer Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder an Glukose-

Galaktose-Malabsorption (autosomal-rezessive Krankheit) leiden, sollten diese Arzneimittel nicht

einnehmen.

Lipodystrophie

Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln - einschliesslich

Präparatekombinationen mit einem Proteasehemmer - ist bei einigen Patienten mit einer

Umverteilung des Körperfetts verbunden. Die antiretrovirale Kombinationstherapie steht auch in

Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie,

Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die

Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der

viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie

wurde mit individuellen Faktoren (z.B. höheres Alter) und mit arzneimittelabhängigen Faktoren

(länger dauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen)

assoziiert. Bei der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Symptome einer

Fettumverteilung geachtet werden. Besondere Beachtung ist der Messung der Serumlipide im

Nüchternzustand und der Blutzuckerwerte zu schenken. Lipidstörungen sollten entsprechend der

klinischen Situation behandelt werden. Der Mechanismus dieser unerwünschten Wirkungen sowie

deren langfristige Folgen - zum Beispiel erhöhtes Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen - sind

zurzeit nicht bekannt.

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom (auch als Immunrekonstitutionssyndrom oder

Immunreaktivierungssyndrom bezeichnet)

Bei Patienten, die mit antiretroviralen Kombinationstherapien einschliesslich Invirase behandelt

wurden, wurde über das Auftreten eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms berichtet.

Während der initialen Phase der antiretroviralen Kombinationstherapie bei Patienten mit schwerer

Immundefizienz kann eine systemische entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale

opportunistische Pathogene oder Autoantigene auftreten und schwerwiegende klinische

Krankheitszustände oder eine Verschlimmerung von Symptomen verursachen, die eine weitere

Beurteilung und Behandlung erforderlich machen können.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen wurde im Rahmen einer

Immunrekonstitution berichtet; die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch unterschiedlich und kann erst

viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Arzneimittelinteraktionen

Invirase kann mit anderen Arzneimitteln, die Substrate für CYP3A4 und/oder P-gp sind, interagieren

und ihre Pharmakokinetik beeinflussen, und sollte deshalb mit Vorsicht angewendet werden.

Beispiele von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie mit Saquinavir interagieren, oder dass

sie das Potential haben zu interagieren, sind in den Rubriken «Interaktionen», Tabelle 3, und

«Kontraindikationen» aufgelistet.

Interaktionen

Die meisten Arzneimittelinteraktionsstudien mit Saquinavir wurden ohne Anwendung von Ritonavir

(d.h. «unboosted») oder mit Saquinavir Weichgelatinekapseln durchgeführt.

Die Beobachtungen aus Arzneimittelinteraktionsstudien, die mit «unboosted» Saquinavir

durchgeführt wurden, sind möglicherweise nicht repräsentativ für die Effekte, die unter der

Kombinationstherapie mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir auftreten. Ausserdem sind die mit

Saquinavir Weichgelatinekapseln beobachteten Ergebnisse möglicherweise nicht prädiktiv für

Invirase und umgekehrt.

Die Clearance von Saquinavir erfolgt vorwiegend auf hepatischem Weg. In-vitro-Untersuchungen

haben gezeigt, dass der Metabolismus von Saquinavir durch Zytochrom P450 vermittelt wird, wobei

das spezifische Isoenzym, CYP3A4, für mehr als 90% des hepatischen Metabolismus verantwortlich

ist. Saquinavir ist ausserdem ein Substrat für das P-Glykoprotein (P-gp). Daher können Arzneimittel,

die entweder mit CYP3A4 und/oder P-gp interagieren, die Pharmakokinetik von Saquinavir

beeinflussen. Analog dazu könnte auch Saquinavir die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

beeinflussen, die Substrate für CYP3A4 oder P-gp sind.

In einer klinischen Studie bewirkte Ketoconazol (ein starker Inhibitor von CYP3A4) keine Erhöhung

der PK-Exposition von Saquinavir, wenn es zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir

angewendet wurde, was den Schluss zulässt, dass ein zweiter CYP3A4-Inhibitor in einer Therapie

die Plasmakonzentrationen von Saquinavir nicht weiter erhöht. Bei Anwendung von Invirase

zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren ist jedoch eine klinische Überwachung der Patienten

hinsichtlich Saquinavir-Toxizität empfohlen.

Ritonavir kann die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, weil es ein potenter Inhibitor

von CYP3A4, CYP2D6 und P-gp und ausserdem ein Enzym-Induktor mehrerer Zytochrom-P450-

Isoenzyme ist.

Zusätzlich können bei längerfristiger Anwendung von Ritonavir und zum Teil in Abhängigkeit von

weiteren Kombinationspartnern induktive Wirkungen auf das CYP3A4 und das p-Glykoprotein

ausgelöst werden.

Aufgrund von Beobachtungen von dosisabhängigen Verlängerungen des QT- bzw. des PR-Intervalls

bei gesunden Probanden, die Invirase erhalten haben (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen» und «Eigenschaften/Wirkungen,

Wirkungen auf das Elektrokardiogramm»), können mit folgenden Arzneimittelklassen additive

Wirkungen auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten: Antiarrhythmika der Klasse

IA oder der Klasse III, Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, PDE5-Inhibitoren, bestimmte

Antimikrobiotika, bestimmte Antihistaminika und andere (siehe nachfolgend für einzelne

Arzneimittel). Diese Wirkung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien,

insbesondere Torsade de Pointes, führen. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Verabreichung

dieser Wirkstoffe und Invirase vermieden werden, wenn alternative Behandlungsoptionen verfügbar

sind. Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen mit Invirase als auch additive

Wirkungen auf eine Verlängerung des QT- bzw PR-Intervalls aufweisen, sind streng kontraindiziert.

Die Kombination von Invirase mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT- bzw. PR-

Intervall verlängern, wird nicht empfohlen und sollte mit Vorsicht angewendet werden, falls eine

gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird.

Tabelle 3: Beispiele bekannter und voraussichtlicher Arzneimittelinteraktionen

Arzneimittel nach therapeutischem

Gebiet (in der jeweiligen Studie

verwendete Invirasedosis)

Interaktion

Empfehlungen bei gleichzeitiger

Anwendung

Antiretrovirale Wirkstoffe

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)

Zalcitabin und/oder

Zidovudin

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht.

·Bei Erwachsenen wurde die

Anwendung von

ungeboostetem Saquinavir mit

Zalcitabin und/oder Zidovudin

untersucht. Absorption,

Distribution und Elimination

der Arzneimittel sind bei

gemeinsamer Anwendung

·Keine Dosisanpassung

erforderlich.

jeweils unverändert.

·Aufgrund unterschiedlicher

Metabolisierungs- und

Ausscheidungswege ist eine

Interaktion mit Zalcitabin

unwahrscheinlich.

Didanosin

Einzeldosis zu 400 mg

(Saquinavir-Weichgelkapseln/Ritonavir

1600/100 mg qd während 2 Wochen,

bei acht gesunden Probanden)

Saquinavir AUC ↓ 30%

Saquinavir Cmax ↓ 25%

Saquinavir Cmin ↔

·Klinische Signifikanz nicht

bekannt

·Keine Dosisanpassung

erforderlich.

Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg qd

(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid)

18 HIV-infizierte Patienten

Saquinavir AUC ↓ 1%

Saquinavir Cmax ↓ 7%

Saquinavir Cmin ↔

·Kein klinisch signifikanter

Effekt auf die Saquinavir-

Exposition

·Keine Dosisanpassung

erforderlich.

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)

Delavirdin

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht.

·Über die Anwendung dieser

Kombination liegen nur

begrenzte Sicherheitsdaten und

keine Wirksamkeitsdaten vor.

·mit ungeboostetem

Saquinavir AUC ↑ 348%.

·In einer kleinen Vorstudie

traten bei 13% der Probanden

in den ersten Wochen der

Anwendung der Kombination

aus Delavirdin und Saquinavir

Erhöhungen der

Leberzellenzyme auf (6% vom

Grad 3 oder 4).

·Wenn diese Kombination

verordnet wird, sollten häufige

Kontrollen auf Veränderungen

der Leberzellen durchgeführt

werden.

·Begleitanwendung nur, wenn

der Nutzen das Risiko überwiegt

Efavirenz 600 mg qd

Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid

(n=32)

Saquinavir ↔

Efavirenz ↔

·Keine Dosisanpassung

erforderlich.

·Es liegen begrenzte Daten

zugunsten der Anwendung von

Saquinavir mit Efavirenz

zusammen mit Ritonavir vor.

Nevirapin

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht.

·Klinische Signifikanz nicht

bekannt

Ungeboostetes Saquinavir:

Saquinavir AUC ↓ 24%

Nevirapin AUC ↔

·Keine Dosisanpassung

erforderlich.

HIV-Protease-Inhibitoren (PI)

Fosamprenavir

700 mg bid

(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid,

bei 18 HIV-infizierten Patienten)

Saquinavir AUC ↓ 15%

Saquinavir Cmax ↓ 9%

Saquinavir Cmin ↓ 24% blieb

oberhalb des Zielgrenzwerts

für eine effektive Therapie.

·Bei Invirase/Ritonavir ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Indinavir

Indinavir 800 mg tid

(Saquinavir 600-1200 mg

Weichgelkapseln, Einzeldosis) sechs

gesunde Probanden

·Niedrig dosiertes Ritonavir

erhöht die Konzentration von

Indinavir.

Ungeboostetes Saquinavir

Saquinavir AUC ↑ 4,6 - 7,2-

fach

Indinavir-Plasmakonzentration

·Für diese Kombination liegen

keine Daten zur Sicherheit und

Wirksamkeit vor.

·Erhöhte Indinavir-

Konzentrationen können zu

Nephrolithiasis führen.

·Geeignete Dosen der

Kombination wurden nicht

ermittelt.

Lopinavir

Saquinavir Weichgelkapseln/Ritonavir

1000/100 mg bid in Kombination mit 2

oder 3 NRTI bei 32 HIV-infizierten

Patienten)

Saquinavir Weichgelkapseln 1000 mg

bid und die Fixkombination

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg bid bei

45 HIV-infizierten Patienten)

Saquinavir ↔

Ritonavir ↓ (keine

Veränderung der Wirksamkeit

als Booster).

Lopinavir ↔ (basierend auf

einem historischen Vergleich

mit ungeboostetem Lopinavir).

·Bei der Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir ist Vorsicht

geboten, weil es bei Invirase-

Gabe zu additiven Effekten auf

die Verlängerung des QT-

und/oder PR-Intervalls kommen

kann.

·Bei Patienten, die Ritonavir

bereits im Rahmen ihrer

antiretroviralen Behandlung

anwenden, ist keine zusätzliche

Ritonavir-Gabe erforderlich.

Nelfinavir 1250 mg bid

(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid)

Mehrfachdosen von

Saquinavir/Ritonavir 1000 mg/100 mg

bid) Nelfinavir (1250 mg bid) bei 12

HIV-infizierten Patienten.

Saquinavir AUC ↑ 13%

(90% CI: 27↓ - 74↑)

Saquinavir Cmax ↑ 9%

(90% CI: 27↓ - 61↑)

·Kombination wird nicht

empfohlen

Ritonavir 100 mg bid

(Saquinavir 1000 mg bid)

Saquinavir ↑

Ritonavir ↔

·Die zugelassene

Kombinationsbehandlung ist

Saquinavir 1000 mg bid mit

(siehe «Pharmakokinetik»).

·Höhere Ritonavir-Dosen sind

mit einer erhöhten Häufigkeit

von unerwünschten

Ereignissen verbunden.

·In manchen Fällen führte die

gleichzeitige Anwendung von

Saquinavir und Ritonavir zu

schweren unerwünschten

Ereignissen, hauptsächlich zu

diabetischer Ketoazidose und

zu Leberstörungen, vor allem

bei Patienten mit

vorbestehender

Lebererkrankung.

Ritonavir 100 mg bid.

Tipranavir/Ritonavir

Doppelt geboostete Protease-Inhibitor-

Kombinationstherapie bei HIV-

positiven Erwachsenen nach mehreren

Vorbehandlungen

Saquinavir Cmin ↓ 78%

·Die Anwendung von Tipranavir

zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir und mit

Saquinavir/Ritonavir wird nicht

empfohlen, weil die klinische

Relevanz dieser Reduzierung

nicht feststeht.

·Falls die Anwendung der

Kombination dennoch als

notwendig erachtet wird, sollte

auf alle Fälle die Saquinavir-

Plasmakonzentration überwacht

werden.

HIV-Fusionshemmer

Enfuvirtid

(Saquinavir Weichgelkapseln/Ritonavir

1000/100 mg bid) 12 HIV-Patienten

Saquinavir ↔

Enfuvirtid ↔

·Es wurde keine klinisch

signifikante Interaktion

festgestellt.

·Keine Dosisanpassung

erforderlich.

HIV-CCR5-Antagonist

Maraviroc 100 mg bid

(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid)

Maraviroc AUC12 ↑ 8,77-

fach

Maraviroc Cmax: ↑ 3,78-fach

·Die Konzentrationen von

Saquinavir/Ritonavir wurden

nicht gemessen, eine

Auswirkung wird nicht

erwartet.

·Es ist keine Anpassung der

Saquinavir/Ritonavir-Dosis

erforderlich.

·Die Maraviroc-Dosis sollte

unter Überwachung auf 150 mg

bid gesenkt werden.

Antiarrhythmika

Ibutilid

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht. Es wird keine

Interaktion erwartet.

·Aufgrund möglicher

Herzrhythmusstörungen mit

Vorsicht anwenden.

Antikoagulanz

Warfarin

·Es können sich

Auswirkungen auf die

Warfarin-Konzentration

ergeben.

·Eine engmaschige

Überwachung des INR-Werts

(International Normalised Ratio)

wird empfohlen.

Antikonvulsiva

Carbamazepin

Phenobarbital

Phenytoin

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht. Bei Einnahme von

ungeboosteter Invirase

induzieren diese Arzneimittel

jedoch CYP3A4 und können

daher die Saquinavir-

Konzentration senken.

·Mit Vorsicht anwenden.

·Eine Überwachung der

Plasmakonzentration von

Saquinavir wird empfohlen.

Antidepressiva

Trizyklische Antidepressiva

(z.B. Amitriptylin, Imipramin)

Clomipramin

Maprotilin

·Invirase/Ritonavir kann die

Konzentration trizyklischer

Antidepressiva erhöhen.

·Bei trizyklischen

Antidepressiva wird eine

Überwachung der

therapeutischen

Konzentrationen empfohlen.

Nefazodon

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht.

·Nefazodon hemmt CYP3A4.

Die Saquinavir-Konzentration

kann erhöht sein.

·Aufgrund möglicher

Herzrhythmusstörungen mit

Vorsicht anwenden.

·Es wird eine klinische

Überwachung hinsichtlich einer

Saquinavir-Toxizität empfohlen.

Präparate gegen Gicht

Colchizin

·Bei Anwendung von

Colchizin zusammen mit

Invirase/Ritonavir ist aufgrund

der Hemmung von P-gp u

nd/oder CYP3A4 durch den

Proteasehemmer mit einem

Anstieg des Plasmaspiegels

von Colchizin zu rechnen.

·Aufgrund eines möglichen

Anstiegs der Colchizin-

bedingten Toxizität

(neuromuskuläre Ereignisse

einschliesslich Rhabdomyolyse)

wird die Anwendung zusammen

mit Invirase/Ritonavir nicht

empfohlen, insbesondere bei

vorhandener Beeinträchtigung

der Nieren- oder Leberfunktion.

Fusidinsäure

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht.

·Die Anwendung von

Fusidinsäure zusammen mit

Invirase/Ritonavir kann zu

erhöhten

Plasmakonzentrationen von

Fusidinsäure sowie von

Saquinavir/Ritonavir führen.

·Aufgrund der Möglichkeit einer

verstärkten gegenseitigen

Toxizität wird die Anwendung

von Fusidinsäure zusammen mit

Saquinavir/Ritonavir nicht

empfohlen.

Streptogramin-Antibiotika

(Quinupristin/Dalfopristin)

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht

·Streptogramin-Antibiotika

wie Quinupristin/Dalfopristin

hemmen CYP3A4 und können

zu einer Erhöhung der

ungeboosteten Saquinavir-

Konzentration führen.

·Es wird eine klinische

Überwachung hinsichtlich einer

Saquinavir-Toxizität empfohlen.

·Aufgrund möglicher

Herzrhythmusstörungen mit

Vorsicht anwenden.

Pentamidin

Sparfloxacin

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht.

Antimykotika

Ketoconazol 200 mg qd

(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid)

Saquinavir AUC ↔

Saquinavir Cmax ↔

Ritonavir AUC ↔

Ritonavir Cmax ↔

Ketoconazol AUC ↑ 168%

(90% CI 146%-193%)

Ketoconazol Cmax ↑ 45%

(90% CI 32%-59%)

·Bei Kombination von

Saquinavir/Ritonavir mit

≤ 200 mg Ketoconazol pro Tag

ist keine Dosisanpassung

erforderlich.

·Hohe Ketoconazol-Dosen

(>200 mg/Tag) werden nicht

empfohlen.

Itraconazol

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht

·Itraconazol ist ein mässig

starker Inhibitor von CYP3A4.

Eine Interaktion ist möglich.

·Aufgrund möglicher

Herzrhythmusstörungen mit

Vorsicht anwenden.

·Es wird eine klinische

Überwachung hinsichtlich einer

Saquinavir-Toxizität empfohlen.

Fluconazol/Miconazol

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht

·Aufgrund möglicher

Herzrhythmusstörungen mit

Vorsicht anwenden.

·Beide Wirkstoffe hemmen

CYP3A4 und können zu einer

Erhöhung der Saquinavir-

Konzentration im Plasma

führen.

·Es wird eine klinische

Überwachung hinsichtlich einer

Saquinavir-Toxizität empfohlen.

Wirkstoffe gegen Mykobakterien

Rifabutin 150 mg q3d

(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid)

bei gesunden Probanden

Saquinavir AUC0-12 ↓ 13%

(90% CI: 31↓ - 9↑)

Saquinavir Cmax ↓ 15%

(90% CI: 32↓ - 7↑)

Ritonavir AUC0-12 ↔

(90% CI: 10↓ - 9↑)

Ritonavir Cmax ↔

(90% CI: 8↓ - 7↑)

Rifabutin aktive Einheit*

AUC0-72 ↑ 134%

(90% CI 109%-162%)

Rifabutin aktive Einheit*

Cmax ↑ 130%

(90% CI 98%-167%)

Rifabutin AUC0-72 ↑ 53%

(90% CI 36%-73%)

Rifabutin Cmax ↑ 86%

(90% CI 57%-119%)

* Summe aus Rifabutin + 25-

O-Desacetylrifabutin-

Metabolit

·Bei Anwendung in

Kombination mit Invirase wird

eine Anpassung der

Rifabutindosis (150 mg qod)

empfohlen.

·Die empfohlene Dosis von

Rifabutin beträgt jedoch 150 mg

jeden zweiten Tag bei Einsatz

von Rifabutin in Kombination

mit Ritonavir-geboosteter

Invirase (1000/100 mg zweimal

täglich) bei HIV-infizierten

Patienten zur

Behandlung/Prophylaxe der

Tuberkulose/Mycobacterium

avium-Komplex-Krankheit für

eine Vermeidung einer

Resistenz gegenüber Rifabutin.

Dies basiert auf Berechnungen

und Prognosen zu Ritonavir-

geboosteten Proteinase-

Inhibitoren einschliesslich

Invirase/Ritonavir 1000/100 mg

zweimal täglich in Kombination

mit Rifabutin 150 mg einmal

alle drei oder alle vier Tage, die

an eine Rifabutin-Dosis von

150 mg jeden zweiten Tag

adjustiert wurden.

·Aufgrund eines

voraussichtlichen Anstiegs der

Rifabutin-Exposition wird eine

Überwachung hinsichtlich

Neutropenie und der

Leberenzymwerte empfohlen.

·Insbesondere ist auf eine

möglicherweise auftretende

Uveitis zu achten. Bei Verdacht

auf Uveitis sollte ein Augenarzt

hinzugezogen werden.

Dapson

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht

·Die Anwendung von

Saquinavir/Ribavirin

zusammen mit Arzneimitteln,

die hauptsächlich über den

CYP3A4-Weg metabolisiert

werden, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen.

·Kombinationen sollten mit

Vorsicht gegeben werden.

Benzodiazepine

Midazolam, parenteral

·Es liegen keine Daten zur

Anwendung von

Invirase/Ritonavir zusammen

mit intravenösem Midazolam

vor.

·Studien mit anderen CYP3A-

Modulatoren und

intravenösem Midazolam

deuten auf einen möglichen

Anstieg des Midazolam-

Plasmaspiegels um das 3- bis

4-Fache hin.

·Bei gleichzeitiger Anwendung

von Invirase und parenteralem

Midazolam ist Vorsicht geboten.

·Die Anwendung von Invirase

zusammen mit parenteralem

Midazolam sollte in einem

Umfeld erfolgen, in dem eine

engmaschige klinische

Überwachung und ein

angemessenes medizinisches

Management möglich sind, falls

es zu einer Atemdepression

und/oder zu einer länger

dauernden Sedierung kommt.

·Es sollte eine Dosisanpassung

erwogen werden, vor allem

dann, wenn mehr als eine

Einzeldosis Midazolam

verabreicht wird.

Kalziumkanalblocker

Felodipin, Nifedipin, Nicardipin,

Diltiazem, Nimodipin, Verapamil,

Amlodipin, Nisoldipin, Isradipin

·Bei Anwendung zusammen

mit Invirase können die

Konzentrationen dieser

Arzneimittel ansteigen.

·Vorsicht ist geboten und es

wird eine klinische

Überwachung der Patienten

empfohlen.

Kortikosteroide

Dexamethason

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht

·Dexamethason induziert

CYP3A4 und kann zu einer

Verringerung der Saquinavir-

Konzentration führen.

·Mit Vorsicht anwenden. Bei

Patienten, die diese Präparate

gleichzeitig anwenden, ist die

Wirksamkeit von Saquinavir

möglicherweise vermindert.

·Es ist möglich, dass der

Metabolismus von

Dexamethason durch Saquinavir

geboostet mit Ritonavir

behindert wird. Dies kann zum

Auftreten eines Cushing-

Syndroms führen.

Fluticasonpropionat

50 µg qid, intranasal

(Ritonavir 100 mg bid)

Budesonid

Fluticasonpropionat ↑

·Intrinsisches Kortisol ↓ 86%

(90% CI 82%-89%)

Bei Inhalation von

Fluticasonpropionat ist ggf.

mit stärkeren Auswirkungen

zu rechnen.

·Es wurde über eine

systemische Exposition

gegenüber Fluticason und

Budesonid berichtet, wenn

einer dieser Wirkstoffe über

orale Inhalation oder

intranasale Applikation

zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir

angewendet wird.

·In der Literatur sind in

Zusammenhang mit dieser

Interaktion mehrere Fälle von

Morbus Cushing beschrieben.

·Es sollte erwogen werden,

Patienten, die eine Therapie

mit inhalativen/intranasalen

Kortikosteroiden benötigen,

auf Beclomethason

umzustellen.

·Die Anwendung von

Invirase/Ritonavir zusammen

mit Fluticasonpropionat und

anderen Kortikosteroiden wird

nicht empfohlen, es sei denn,

der mögliche Nutzen der

Behandlung überwiegt das

Risiko systemischer

Auswirkungen der

Kortikosteroide.

·Es sollte eine Senkung der

Glukokortikoiddosis unter

engmaschiger Überwachung der

lokalen und systemischen

Auswirkungen oder eine

Umstellung auf ein

Glukokortikoid, das kein

CYP3A4-Substrat ist (z.B.

Beclomethason), erwogen

werden.

·Bei einem Absetzen von

Glukokortikoiden muss ggf.

über einen längeren Zeitraum

hinweg eine allmähliche

Ausschleichung erfolgen.

Endothelinrezeptorantagonist

Bosentan

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht.

·Bei Anwendung von

Bosentan zusammen mit

Invirase/Ritonavir kann sich

der Plasmaspiegel von

Bosentan erhöhen und die

Plasmaspiegel von

Saquinavir/Ritonavir können

sich verringern.

·Gegebenenfalls ist eine

Anpassung der Bosentandosis

erforderlich.

·Wenn Bosentan zusammen mit

Invirase/Ritonavir verabreicht

wird, sollte die

Bosentanverträglichkeit beim

Patienten überwacht werden.

·Es wird empfohlen, die

Plasmaspiegel von Invirase und

der HIV-Begleitmedikation zu

kontrollieren.

Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein sind

Digitalis-Glykoside

Digoxin 0,5 mg

Einzeldosis nach 2-wöchiger

Anwendung von Invirase/Ritonavir

1000/100 mg zweimal täglich bei 16

gesunden Probanden in einer Crossover-

Studie

Digoxin AUC0-72 ↑ 49%

·Digoxin Cmax ↑ 27%

Der Digoxin-Spiegel kann sich

im Zeitverlauf verändern.

·Es ist mit deutlichen

Erhöhungen des Digoxins zu

rechnen, wenn Patienten, die

bereits Digoxin erhalten,

zusätzlich mit

Saquinavir/Ritonavir

behandelt werden.

·Bei gleichzeitiger Anwendung

von Invirase/Ritonavir und

Digoxin ist Vorsicht geboten.

·Die Serumkonzentration von

Digoxin sollte überwacht

werden; gegebenenfalls sollte

eine Senkung der Digoxindosis

in Betracht gezogen werden.

Histamin-H2-Rezeptor-Antagonist

Ranitidin

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht

·Bei ungeboostetem

Saquinavir gab es einen

Anstieg der Saquinavir-

Exposition, wenn Invirase

zusätzlich zu Ranitidin und zu

einer Mahlzeit eingenommen

wurde, verglichen mit der

Einnahme von Invirase nur zu

einer Mahlzeit ohne

bestehende

Ranitidinbehandlung. Die

resultierenden AUC-Werte

von Saquinavir waren um 67%

erhöht. Dieser Erhöhung wird

keine klinische Relevanz

zugeschrieben.

·Es wird keine Anpassung der

Invirase-Dosis empfohlen.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Pravastatin

Fluvastatin

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht.

·Pravastatin, Fluvastatin

werden nicht von CYP3A4

metabolisiert, und bei

Anwendung von Protease-

Inhibitoren wie Ritonavir ist

nicht mit Interaktionen zu

·Interaktion nicht bekannt.

·Wenn keine

Alternativbehandlung

vorhanden ist, sollte während

der Anwendung eine sorgfältige

Überwachung stattfinden.

·Wenn die Behandlung mit

einem HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitor indiziert ist, werden

Pravastatin oder Fluvastatin

rechnen.

·Eine Interaktion über

Auswirkungen auf

Transportproteine kann nicht

ausgeschlossen werden.

empfohlen.

Atorvastatin, Cerivastatin

·Atorvastatin/Cerivastatin sind

in geringerem Umfang von der

Metabolisierung durch

CYP3A4 abhängig.

·Bei der Anwendung mit

Invirase sollte die tiefstmögliche

Atorvastatin- und

Cerivastatindosis verabreicht

werden und der Patient sollte

sorgfältig auf

Anzeichen/Symptome einer

Myopathie überwacht werden

(Muskelschwäche,

Muskelschmerz, Anstieg der

Kreatininkinase im Plasma).

Immunsuppressiva

Ciclosporin

Rapamycin

·Die Konzentrationen dieser

Arzneimittel können sich bei

gemeinsamer Anwendung mit

Invirase um ein Vielfaches

erhöhen.

·Bei Anwendung von

Immunsuppressiva zusammen

mit Invirase ist ein sorgfältiges

therapeutisches Drug

Monitoring erforderlich.

Lang wirksamer Beta2-adrenerger Agonist

Salmeterol

·Bei gleichzeitiger Gabe von

Salmeterol und

Saquinavir/Ritonavir ist mit

einer Erhöhung des

Salmeterol-Plasmaspiegels zu

rechnen.

·Die Kombination wird nicht

empfohlen, da sie zu einem

Anstieg des Risikos für

unerwünschte kardiovaskuläre

Ereignisse in Verbindung mit

Salmeterol führen kann. Dies

schliesst QT-Verlängerung,

Palpitationen und

Sinustachykardie ein.

Narkotische Analgetika

Methadon 60-120 mg qd

(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid)

einmal täglich bei 12 HIV-negativen

Patienten unter Methadon-

Erhaltungstherapie

Methadon AUC ↓ 19%

(90% CI 9% bis 29%)

Bei keinem der 12 Patienten

traten Entzugssymptome auf.

·Wenn Invirase mit Methadon

kombiniert wird, ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

·Bei der Anwendung ist

Vorsicht geboten, weil additive

Effekte hinsichtlich einer

Verlängerung des QT- und/oder

PR-Intervalls möglich sind.

Orale Kontrazeptiva

Ethinylestradiol

·Bei der Anwendung

·Bei gleichzeitiger Anwendung

zusammen mit

Invirase/Ritonavir kann die

Konzentration von

Ethinylestradiol verringert

sein.

oraler Kontrazeptiva auf

Östrogenbasis sollten andere

oder zusätzliche

Verhütungsmassnahmen

angewendet werden.

Phosphodiesterase-Typ-5-Inhibitoren (PDE5-Inhibitoren)

Sildenafil

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht

·Sildenafil ist jedoch ein

Substrat von CYP3A4 und die

gleichzeitige Gabe einer

Einzeldosis von 100 mg

Sildenafil und ungeboostetem

Saquinavir (1200 mg tid) führt

Saquinavir ↔

Sildenafil Cmax ↑ 140%

Sildenafil AUC ↑ 210%

Sildenafil hatte keine

Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von

Saquinavir.

·Sildenafil mit Vorsicht und in

verringerter Dosierung von

höchstens 25 mg alle 48

Stunden anwenden; häufiger auf

unerwünschte Ereignisse

kontrollieren.

Tadalafil

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht.

·Bei gleichzeitiger

Anwendung mit Invirase

können sich die Tadalafil-

Konzentrationen erhöhen.

·Tadalafil mit Vorsicht und in

verringerter Dosierung von

höchstens 10 mg alle 72

Stunden anwenden; häufiger auf

unerwünschte Ereignisse

kontrollieren

Protonenpumpenhemmer

Omeprazol 40 mg qd

(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid

bei 8 gesunden Probanden)

Saquinavir AUC ↑ 82%

(90% CI 44-131%)

Saquinavir Cmax ↑ 75%

(90% CI 38-123%)

Ritonavir ↔

·Wenn Omeprazol zusammen

mit Invirase eingenommen wird,

sollte der Patient hinsichtlich

möglicher Toxizitäten von

Saquinavir überwacht werden.

·Aufgrund möglicher

Herzrhythmusstörungen mit

Vorsicht anwenden

Sonstige Protonenpumpenhemmer

·Es liegen keine Daten zur

Anwendung von

Invirase/Ritonavir zusammen

mit anderen

Protonenpumpenhemmern vor.

·Die gleichzeitige

Verabreichung von Invirase und

anderen

Protonenpumpenhemmern wird

nicht empfohlen, es sei denn,

der mögliche Nutzen der

Therapie überwiegt gegenüber

dem Risiko. Wenn andere

Protonenpumpenhemmer

zusammen mit Invirase

eingenommen werden, sollte der

Patient hinsichtlich möglicher

Toxizitäten von Saquinavir

überwacht werden.

Sonstige

Grapefruitsaft

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht.

·Die einmalige Anwendung

von Grapefruitsaft zusammen

mit ungeboostetem Saquinavir

führte bei gesunden Probanden

Saquinavir ↑ 50% (normal

konzentrierter

Grapefruitsaft)

Saquinavir ↑ 100% (doppelt

konzentrierter Grapefruitsaft)

·Keine Dosisanpassung

erforderlich.

Knoblauchkapseln

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht.

·Führte bei ungeboostetem

Saquinavir zu:

Saquinavir AUC ↓ 51%

Saquinavir Ctrough ↓ 49% (8

Stunden nach Dosisgabe)

Saquinavir Cmax ↓ 54%

·Patienten unter Behandlung mit

Saquinavir sollten aufgrund des

Risikos verringerter

Plasmakonzentrationen und

eines Verlustes des

virologischen Ansprechens und

einer möglichen Resistenz

gegen eine oder mehrere

Komponenten der

antiretroviralen Therapie keine

Knoblauchkapseln einnehmen.

Johanniskraut

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht

·Bei begleitender Anwendung

des pflanzlichen Präparats

Johanniskraut (Hypericum

perforatum) können sich die

Plasmakonzentrationen von

Saquinavir verringern. Dies

liegt an der Induktion von

arzneistoffmetabolisierenden

Enzymen und/oder von

·Pflanzliche Präparate, die

Johanniskraut (Hypericum

perforatum) enthalten, sollten

aufgrund des Risikos

verringerter

Plasmakonzentrationen und

eines Verlustes des

virologischen Ansprechens und

einer möglichen Resistenz

gegen eine oder mehrere

Komponenten der

antiretroviralen Therapie nicht

zusammen mit Invirase

Transportproteinen aufgrund

der Induktion von CYP3A4

oder P-Glykoprotein durch

Johanniskraut.

angewendet werden.

Sonstige mögliche Interaktionen

Arzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind

z.B. Fentanyl und Alfentanyl

·Es sind zwar keine

spezifischen Studien

durchgeführt worden, aber die

Anwendung von

Invirase/Ritonavir zusammen

mit Arzneimitteln, die

hauptsächlich über den

CYP3A4-Weg metabolisiert

werden, kann zu einem

Anstieg der

Plasmakonzentration dieser

Arzneimittel führen.

·Bei der Anwendung von

Kombinationen ist Vorsicht

geboten.

Gastroenterologische Arzneimittel

Metoclopramid

·Die Interaktion mit

Invirase/Ritonavir wurde nicht

untersucht.

·Es ist nicht bekannt, ob

Arzneimittel, welche die

Dauer der Passage durch den

Magendarmtrakt verkürzen, zu

einer Verringerung der

Saquinavir-Konzentration im

Plasma führen könnten.

Arzneimittel nach therapeutischem

Gebiet (in der Studie

verwendete Invirase-Dosis)

Interaktion Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung

Vasodilatatoren (peripher)

Vincamin i.v

·Aufgrund möglicher Herzrhythmusstörungen mit

Vorsicht anwenden.

Legende: ↓ verringert, ↑ erhöht, ↔ unverändert, ↑↑ deutlich erhöht,

Schwangerschaft/Stillzeit

Man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, und es ist nicht bekannt, ob

Invirase bei schwangeren Frauen ohne Risiko eingesetzt werden kann.

Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen

auf die Entwicklung des Embryos oder des Fetus, den Schwangerschaftsverlauf sowie die peri- und

postnatale Entwicklung ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Da von Reproduktionsstudien bei

Tieren nicht unbedingt auf den Verlauf beim Menschen geschlossen werden kann, soll Invirase

während einer Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Saquinavir in die Muttermilch übertritt. Da viele Arzneimittel in die

Muttermilch ausgeschieden werden, und weil Saquinavir beim Säugling zu unerwünschten

Reaktionen führen könnte, ist das Stillen abzubrechen, wenn einer stillenden Mutter Invirase

verordnet wird. HIV infizierten Frauen wird unter allen Umständen davon abgeraten, ihre Kinder zu

stillen, um eine Ansteckung des Kindes mit HIV zu verhindern.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist nicht bekannt, ob Saquinavir die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen mit einem möglichen Zusammenhang

mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir (d.h. Nebenwirkungen) waren Übelkeit, Diarrhöe, Müdigkeit,

Erbrechen, Flatulenz und Bauchschmerzen.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir

Es stehen aus zwei Studien Daten zur Verfügung, in denen die Sicherheit von Saquinavir

Weichgelatinekapseln (1000 mg zweimal täglich) in Kombination mit niedrigdosiertem Ritonavir

(100 mg zweimal täglich) während mindestens 48 Wochen bei 311 Patienten untersucht wurde. Die

unerwünschten Wirkungen aus diesen Pivotalstudien sind weiter unten zusammengefasst, wie auch

die deutlichen Abweichungen der Laborwerte, die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln in

Kombination mit Ritonavir (nach 48 Wochen) beobachtet worden waren.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA

Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100),

selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren

Daten nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: erhöhtes Serumcholesterin (27% in MaxCMin1 Studie), erhöhte Serumtriglyceride

(35% in MaxCmin2 Studie), erhöhtes Low density Lipoprotein (62% in MaxCMin2 Studie),

verminderte Thrombozyten (11% in MaxCMin1 Studie).

Häufig: Anämie (Grad 3 und 4), erhöhte Serumamylase, erhöhtes Serumbilirubin, erhöhtes

Serumkreatinin, vermindertes Hämoglobin, verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Anzahl

weisser Blutkörperchen.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Diabetes mellitus (Grad 3 und 4), Anorexie, Appetitsteigerung.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Libidoverlust, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesie, periphere Neuropathie, Schwindel, Dysgeusie, Kopfschmerzen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhöe (21%, Grad 3 und 4 häufig), Übelkeit (19%, Grad 3 und 4 häufig).

Häufig: Erbrechen, Bauchblähungen, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Obstipation,

Mundtrockenheit, Dyspepsie, Aufstossen, Flatulenz, trockene Lippen, loser Stuhl.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (26% in MaxCMin1 Studie), erhöhte

Aspartataminotransferase (AST) (22% in MaxCMin2 Studie).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: erworbene Lipodystrophie (Grad 3 und 4), Alopezie, trockene Haut, Ekzeme, Lipoatrophie,

Pruritus, Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelspasmen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit (Grad 3 und 4), vermehrtes Fettgewebe, Unwohlsein.

Zusätzlich sind die in klinischen Studien mit nicht geboostetem Saquinavir berichteten

Nebenwirkungen, die nicht weiter oben aufgeführt sind:

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Unbekannt: Hautpapillome, akute myeloische Leukämie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Unbekannt: hämolytische Anämie und Neutropenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unbekannt: Appetitverlust.

Psychiatrische Erkrankungen

Unbekannt: Konfusionszustände, Depressionen, Angstzustände, Suizidversuche.

Erkrankungen des Nervensystems

Unbekannt: Hypoästhesie, Koordinationsstörungen und intrakraniale Blutungen.

Gefässeerkrankungen

Unbekannt: Vasokonstriktion.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Unbekannt: Aszites, Pankreatitis und Darmverschluss.

Leber- und Gallenerkrankungen

Unbekannt: Gelbsucht, Pfortaderhochdruck und Exacerbationen chronischer Lebererkrankungen mit

erhöhten Leberfunktionswerten Grad 4.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Unbekannt: Stevens-Johnson Syndrom, Dermatitis bullosa, Arzneimitteldermatitis und schwere

Hautreaktionen in Verbindung mit erhöhten Leberwerten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs und Knochenerkrankungen

Unbekannt: Muskelschwäche und Polyarthritis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Unbekannt: Nephrolithiasis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Unbekannt: Pyrexie, Schleimhautulzerationen und Brustschmerzen.

Untersuchungen

Unbekannt: erhöhte Serum-Kreatininphosphokinase, erhöhte Blutglukose und verminderte

Blutglukose.

Post-Marketing-Erfahrung mit Saquinavir

Schwerwiegende und nicht schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aus spontanen Post-marketing

Berichten (Verwendung von Saquinavir als einzigem Proteaseinhibitor oder in Kombination mit

Ritonavir), die nicht bereits im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»

aufgeführt sind und für welche ein Kausalzusammenhang mit Saquinavir nicht ausgeschlossen

werden kann, sind nachstehend aufgelistet. Da diese Daten aus einem spontanen Berichtssystem

stammen, ist die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nicht bekannt.

·Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

·Lipodystrophie: Antiretrovirale Kombinationstherapien wurden bei HIV-infizierten Patienten mit

einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) wie Verlust des subkutanen peripheren und

Gesichtsfettgewebes, vermehrtem intraabdominalem und viszeralem Fett, Brusthypertrophie und

dorsizervikaler Fettakkumulation (Büffelnacken) assoziiert (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

·Insulinresistenz und Hyperglykämie manchmal im Zusammenhang mit Ketoazidose (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Hyperlaktatämie

·Erkrankungen des Nervensystems: Somnolenz, Konvulsionen.

·Gefässerkrankungen: Es gibt Berichte über vermehrte Blutungen wie spontane Hauthämatome und

Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren behandelt

worden waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis.

Überdosierung

Es besteht begrenzte Erfahrung mit Saquinavir–Überdosierung.

Während akute oder chronische Saquinavir–Überdosierung allein zu keinen schwerwiegenden

Komplikationen führte, wurden bei Kombination mit andern Proteasehemmern Symptome und

Zeichen einer Überdosierung wie allgemeine Schwäche, Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen,

Haarausfall, trockener Mund, Hyponatriämie, Gewichtsverlust und orthostatischer Blutdruckabfall

beobachtet.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Saquinavir–Überdosierung. Die Behandlung einer Saquinavir–

Überdosierung soll allgemeine unterstützende Massnahmen einschliessen wie Monitorisieren der

Vitalzeichen, EKG sowie Überwachen des klinischen Zustandes des Patienten. Falls indiziert, kann

das Verhindern weiterer Absorption in Betracht gezogen werden. Da Saquinavir stark

proteingebunden vorliegt, trägt Dialyse wenig dazu bei, signifikante Mengen der aktiven Substanz zu

entfernen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE01

Wirkungsmechanismus

Die HIV-Protease ist ein essentielles virales Enzym, das zur spezifischen Spaltung von viralen gag-

und gag-pol-Polyproteinen benötigt wird. Diese viralen Polyproteine weisen einen Spaltstellentyp

auf, der nur von HIV und nah verwandten viralen Proteasen erkannt wird. Saquinavir wurde als

peptidähnliches Struktur-Mimetikum der viralen Spaltstelle entwickelt. Saquinavir ist ein selektiver

und reversibler Inhibitor der HIV-Protease, welcher die Bildung von reifen infektiösen

Viruspartikeln verhindert.

Antivirale in-vitro-Aktivität: Saquinavir zeigt in akut infizierten T-Zelllinien oder primären humanen

Lymphozyten/Monozyten gegen Laborstämme und klinische Isolate eine antivirale Aktivität mit

typischen EC50- und EC90-Werten im Bereich von 1-10 nM beziehungsweise 5-50 nM. Eine

antivirale in-vitro Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,3-2,5 nM wurde gegen eine Anzahl HIV-1

Gruppe M non-clade B Isolate (A, AE, C, D, F, G und H) und HIV-2 beobachtet. In der Anwesenheit

von 50% humanem Serum oder alpha-1-saurem Glykoprotein (1 mg/ml) nimmt die antivirale

Aktivität von Saquinavir um einen mittleren Faktor von 25 beziehungsweise 14 ab.

In einer Studie bei 139 Patienten mit virologischem Versagen nach vorausgegangener Behandlung

mit Proteaseinhibitoren hing die anschliessende virologische Antwort auf eine Behandlung mit

Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich von einer Schwelle von

fünf Proteaseinhibitor-Resistenzmutationen (IAS-Leitlinien 2003) bei Studienbeginn ab (≤5

Proteaseinhibitor-Mutationen: 80% Antwort in Woche 24 gegenüber 29% Antwort bei Patienten mit

>5 Mutationen).

Eine intensive Behandlung von Patienten mit Proteasehemmern nach Therapieversagen kann jedoch

über einen komplexen, dynamischen Prozess zu einer breiten Kreuzresistenz führen.

Resistenz

In vitro Resistenz

In-vitro-Resistenzselektion von HIV-1-Wildtypviren: Es wurde beobachtet, dass die bekanntesten

Mutationen G48V und L90M während der in-vitro-Passage des HIV-1-Wildtypvirus in der

Anwesenheit von steigenden Konzentrationen von Saquinavir auftraten. Rekombinante Viren mit

den G48V- und L90M-Mutationen zeigten eine 7,9-fache beziehungsweise 3,3-fache Verminderung

der viralen Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir. In klinischen Isolaten können bei Vorliegen von

G48V und L90M aufgrund des Bestehens von Sekundärmutationen (z.B. L10I/V, K20R, M36I/L,

A71T und V82X) stärkere Verminderungen der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir beobachtet

werden. In Vitro Proteasemutationen wie M36I, I54V, K57R und L63V traten in der Anwesenheit

von Saquinavir weniger häufig auf.

In vivo Resistenz

Behandlungsnaive Patienten: Vier Studien haben die Auswirkungen von Saquinavirbehandlungen

geboostet mit Ritonavir bei ART-naiven Patienten untersucht [Saquinavir/Ritonavir 1600 mg/100 mg

einmal täglich (n= 349); 1000 mg/100 mg zweimal täglich (n= 92)]. Resistenzbestimmungen wurden

bei 26 Patienten mit virologischem Rebound vor Behandlungsbeginn durchgeführt. Die Daten von

zwei Patienten wurden ausgeschlossen, weil entweder PI-Mutationen vor Behandlungsbeginn

vorhanden waren oder im Verlauf eine Signatur-Proteasemutation (D30N) verbunden mit einer

anderen PI auftrat. Viren von zwei Patienten (2/24) entwickelten Proteasemutationen (M36I

beziehungsweise M46i/m). Diese Mutationen sind nicht typischerweise mit einer Saquinavir-

Resistenz assoziiert. Nach virologischem Versagen wurde kein Auftreten von spezifischen

Saquinavir-assoziierten Proteasemutationen beobachtet.

Vorbehandelte Patienten: Bei 22 Patienten, die eine vorausgegangene Behandlung mit einem

Proteasehemmer hatten und die nach einer mit Ritonavir geboosteten Saquinavirbehandlung ein

virologisches Versagen zeigten, wurde der Genotyp vor Behandlungsbeginn und unter Therapie

untersucht (MaxCmin1 und 2 Studien; 1000/100 mg zweimal täglich, n= 171). Viren von acht

Patienten (8/22, 36%) entwickelten nach virologischem Versagen eine zusätzliche Proteasemutation.

Die relativen Inzidenzen der einzelnen Mutationen betrugen: I84V (n= 4, 18%): F53L, A71V oder

G73S (n= 2, 9%); L10V, M46I, I54V, V82A oder L90M (n= 1, 4,5%).

Antivirale Aktivität entsprechend Genotyp und Phänotyp vor Behandlungsbeginn: Genotypische und

phänotypische klinische Grenzwerte, welche die klinische Wirksamkeit von Saquinavir geboostet mit

Ritonavir voraussagen, wurden von den retrospektiven Analysen der klinischen Studien RESIST 1

und 2 und der Analyse einer grossen Spitalkohorte abgeleitet.

Es wurde gezeigt, dass der Phänotyp vor Behandlungsbeginn (Shift der Empfindlichkeit im

Vergleich zur Referenz, PhenoSense Assay) ein prädiktiver Faktor des virologischen Outcomes ist.

Eine Abnahme der virologischen Antwort wurde beobachtet, sobald der Shift das 2,3-fache

überschritt, wobei bei einer 12-fachen Überschreitung des Shifts kein virologischer Nutzen gesehen

wurde.

In einer klinischen Kohortenstudie wurden bei 138 Saquinavir-naiven Patienten neun Protease-

Codons (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M)

identifiziert, die mit einer Abnahme der virologischen Antwort auf Saquinavir/Ritonavir

(1000/100 mg zweimal täglich) assoziiert waren. Das Vorhandensein von 3 oder mehr Mutationen

war mit einer verminderten Antwort auf Saquinavir/Ritonavir verbunden.

Um die Assoziation der Anzahl dieser Saquinavir-assoziierten Resistenzmutationen mit der

virologischen Antwort in einem unabhängigen Datensatz zu bestätigen, wurde sie mit den Daten der

Patienten, welche mit durch Ritonavir geboostetem Saquinavir behandelt wurden, aus den klinischen

RESIST 1 und 2 Studien überprüft. Die RESIST 1 und 2 Studien schlossen eine Patientenpopulation

mit ausgeprägter Vorbehandlung ein, einschliesslich 54% mit vorausgegangener

Saquinavirbehandlung. Diese Analyse bestätigte die Assoziation mit der Anzahl Saquinavir-

assoziierter Mutationen (p= 0,0133, siehe Tabelle 4). Zusätzlich war die G48V-Mutation, die

vorgängig in vitro als Saquinavir-Signatur-Mutation nachgewiesen worden war, zu

Behandlungsbeginn im Virus von drei Patienten vorhanden, von welcher keiner auf die Therapie

ansprach.

Die virologische Antwort auf HAART beruht auf der Aktivität der einzelnen antiretroviralen

Komponenten. Die Assoziation zwischen der Anzahl Saquinavir-Mutationen vor Behandlungsbeginn

und der Aktivität der begleitenden antiretroviralen Behandlungskomponenten wurde mittels

phänotypischer Empfindlichkeitsdaten vor Behandlungsbeginn beurteilt. Die Assoziation zwischen

der Anzahl Resistenz-assoziierter Saquinavir-Mutation vor Behandlungsbeginn und der Antwort war

hoch signifikant, wenn die Aktivität des optimierten Hintergrundregimens mitberücksichtigt wurde

(p= 0,0011, siehe Tabelle 5). Patienten, die Saquinavir zusammen mit einer aktiven antiretroviralen

Therapie erhielten und die weniger Saquinavir-assoziierte Mutationen hatten, zeigten eine

verbesserte Antwort im Vergleich zu Patienten, die weniger aktive Begleitmedikamente und eine

höhere Anzahl Saquinavir-assoziierter Mutationen hatten.

Tabelle 4: Virologische Antwort auf Saquinavir/Ritonavir stratifiziert nach Anzahl Saquinavir-

assoziierter Resistenzmutationen vor Behandlungsbeginn

Anzahl Saquinavir-

assoziierter

Resistenzmutationen vor

Behandlungsbeginn*

SQV-naïve Population**

RESIST 1 & 2

SQV-naïve/vorbehandelte

Population**

n = 138

Log10 Änderung der

Plasma-HIV-1-RNA von

Behandlungsbeginn bis

Woche 12-20

n = 114

Log10 Änderung der

Plasma-HIV-1-RNA von

Behandlungsbeginn bis

Woche 4

-2,24

-2,04

-1,88

-1,69

-1,43

-1,57

-0,52

-1,41

-0,18

-0,75

-0,11

-0,44

-0,30

0,08

0,24

* Saquinavir Mutation Score Mutationen: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V,

G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M.

** Ein Patient ist Saquinavir naïv, wenn er noch nie eine Saquinavir-basierte Behandlung erhalten

hat. Saquinavir-vorbehandelte Patienten haben eine frühere Saquinavir-basierte Behandlung erhalten

(geboostet mit oder ohne Ritonavir). In der Folge erhielten Saquinavir-vorbehandelte Patienten

erneut eine Saquinavir-basierte Behandlung. Hervorzuheben ist, dass Patienten unter Saquinavir-

basierter Behandlung bei Studieneintritt (d.h. solche, die eine nicht wirksame Saquinavir-basierte

Behandlung weiterführten) von der Analyse ausgeschlossen wurden.

Tabelle 5: Virologische Antwort (log10-Änderung in der Viruslast) nach 4 Wochen, stratifiziert nach

der Aktivität von begleitenden antiretroviralen Medikamenten und der Anzahl Saquinavir-

assoziierter Mutationen

PSS der OBT

Anzahl Saquinavir-assoziierter Resistenzmutationen

vor Behandlungsbeginn (n= 114)

Total

-2,62 -0,32 -0,38 0,06

-0,51 0,24 -0,32

-1,44 -1,09 -0,32 -0,38 0,12

-0,44

-1,45 -0,92 -1,44 -1,58 -0,92 -0,79 0,16

-1,34

>2

-2,64 -1,78 -

-1,97 -2,05 -2,21 -0,94 -

-2,01

Total

-2,04 -1,69 -1,57 -1,41 -0,75 -0,44 0,08

0,24 -1,17

p-Wert = 0,0011 (das Modell schliesst PSS und Saquinavir-assoziierte Resistenzmutationen ein)

PSS = Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic sensitivity score) (null = keine aktive

antiretrovirale Hintergrundsbegleitmedikation)

OBT = optimierte Hintergrundsregimen (Optimised background treatment)

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien sind Veränderungen der viralen Empfindlichkeit für die Testsubstanz in Kultur

(= «phänotypische Resistenz») oder der Aminosäuresequenz der Protease (= «genotypische

Resistenz») untersucht worden. Bei mit Saquinavir behandelten Patienten, die resistente Isolate

aufwiesen, wurden vorwiegend die beiden Primärmutationen der viralen Protease (bei Aminosäure-

Rest 48 und 90) gefunden. Sekundärmutationen traten nur mit einer sehr geringen Häufigkeit auf.

Die Gesamtinzidenz der genotypischen Resistenz betrug nach ca. einem Jahr bei einer Gruppe von

Patienten aus Phase I/II-Studien, die mit einer Kombination aus Saquinavir (Invirase

Hartgelatinekapseln) und Reverse-Transkriptase-Hemmern behandelt wurden, 38%. Die klinische

Signifikanz von phänotypischen und genotypischen Veränderungen im Zusammenhang mit einer

Saquinavir Therapie ist noch nicht bekannt.

In der MaxCmin 1 Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Saquinavir

Weichgelatinekapseln/Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich) plus zwei nukleosidischen bzw.

nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs/NNRTIs) mit derjenigen von

Indinavir/Ritonavir (800/100 mg zweimal täglich) plus 2 NRTIs/NNRTIs bei über 300 Patienten

verglichen. Die Ausgangswerte im Saquinavir/Ritonavir Arm betrugen 272 CD4 Zellen/mm3 und

4,0 log10 HIV-RNA-Kopien/ml Plasma und im Indinavir/Ritonavir Arm 280 CD4 Zellen/mm3 und

3,9 log10 HIV-RNA-Kopien/ml Plasma. Nach 48 Wochen betrug die Zunahme der medianen CD4-

Zellzahl 85 Zellen/mm3 bzw. 73 Zellen. Bei der Intent-to-Treat-Analyse (wobei ein Wechsel der

Medikation als Therapieversagen gewertet wurde) betrug der Anteil der Patienten mit einer Viruslast

unterhalb der Nachweisgrenze (<400 Kopien/ml) nach 48 Wochen 69% (n= 102) bzw. 53% (n= 84).

Die Saquinavir/Ritonavir-Kombination zeigte eine höhere virologische Aktivität im Vergleich zu

Indinavir/Ritonavir, wenn ein Wechsel der vorgesehenen Medikation als virologisches Versagen

gewertet wurde. Ein höherer Anteil an Patienten aus dem Indinavir/Ritonavir Arm als aus dem

Saquinavir/Ritonavir Arm wechselte die Behandlung nach randomisierter Zuteilung (40% gegenüber

27%; p= 0,01). Darüber hinaus hatten die Patienten, die randomisiert dem Indinavir/Ritonavir Arm

zugeteilt waren, ein erhöhtes Risiko für behandlungsbegrenzende unerwünschte Ereignisse und

unerwünschte Ereignisse von Grad 3 und/oder 4 (41% im Indinavir/Ritonavir Arm gegenüber 24%

im Saquinavir/Ritonavir Arm; p= 0,002).

In der Studie MaxCmin 2 wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Saquinavir

Weichgelatinekapseln/Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich) plus zwei NRTIs/NNRTIs mit

derjenigen von Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) plus 2 NRTIs/NNRTIs bei 324

Patienten (sowohl unbehandelte als auch mit Protease-Inhibitoren vorbehandelte) verglichen. Die

Ausgangswerte (Mediane) für CD4-Zellzahl und Plasma-HIV-RNA betrugen 241 Zellen/mm3 und

4,4 log10 Kopien/ml im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm bzw. 239 Zellen/mm3 und 4,6 log10

Kopien/ml im Lopinavir/Ritonavir-Studienarm. Im Lopinavir/Ritonavir-Studienarm war vor der

Randomisierung kein Patient mit Lopinavir vorbehandelt worden, wohingegen im

Saquinavir/Ritonavir-Studienarm 16 Patienten zuvor Saquinavir erhalten hatten.

In der Auswertung des primären Wirksamkeitsparameters: Inzidenz des virologischen

Therapieversagens, die alle Patienten umfasste, welche wenigstens eine Dosis der Studienmedikation

eingenommen hatten (ITT-Population), wurden 29 Therapieversager im Lopinavir/Ritonavir-

Studienarm und 53 Therapieversager im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm beobachtet (Hazard Ratio:

0,5; 95%-K.I. 0,3-0,8). Nach 48 Wochen betrug der Anteil an Patienten mit HIV-RNA unterhalb der

Nachweisgrenze (<50 Kopien/ml) 53% (n= 161) im Saquinavir-Studienarm gegenüber 60% (n= 163)

im Lopinavir-Studienarm in der Intent-to-Treat-Analyse (Wechsel der Medikation gleich

Therapieversagen) bzw. 74% (n= 114) im Saquinavir-Studienarm gegenüber 70% (n= 141) im

Lopinavir-Studienarm in der On-Treatment-Analyse (p= n.s. für beide Vergleiche). Die

Saquinavir/Ritonavir-Kombination zeigte eine zur Lopinavir/Ritonavir-Kombination vergleichbare

virologische Aktivität, wenn ein Wechsel von der zugewiesenen Behandlung als virologisches

Versagen gewertet wurde. Über 48 Wochen wurde in beiden Studienarmen eine vergleichbare

Immunantwort beobachtet, mit einer medianen Zunahme der CD4-Zellzahl von 106 Zellen/mm3 im

Lopinavir/Ritonavir-Studienarm und 110 Zellen/mm3 im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm. Im

Saquinavir/Ritonavir-Studienarm brachen mehr Patienten (30%) die Behandlung vorzeitig ab als im

Lopinavir/Ritonavir-Studienarm (14%) (p= 0,001). Die Hauptgründe für den vorzeitigen Abbruch

waren nicht-tödliche unerwünschte Ereignisse und persönliche Gründe der Patienten. Zwischen den

beiden Studienarmen wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten

Ereignissen vom Grad 3 und/oder 4 festgestellt. Während der Studie verstarben 6 Patienten in der

Saquinavir/Ritonavir-Gruppe, keiner in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe. Ein Zusammenhang mit der

Saquinavir/Ritonavir Behandlung konnte bei 5 Patienten ausgeschlossen werden (2 Unfälle, 3

vorbestehende maligne Erkrankungen). Nur ein Fall konnte mit der HAART-Therapie in

Zusammenhang gebracht werden (Herzstillstand als Folge einer schweren Laktatazidose).

Wirkung auf das Elektrokardiogramm

Die Wirkung von 1000/100 mg zweimal täglich (therapeutische Dosis) und 1500/100 mg zweimal

täglich (supratherapeutische Dosis) von Invirase/Ritonavir auf das QT-Intervall wurde über 20

Stunden am Tag 3 der Dosierung in einer 4-armigen doppelblinden placebo- und aktiv kontrollierten

(Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) Crossover-Studie bei gesunden männlichen und weiblichen

Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren (n= 59) untersucht. Der Zeitpunkt Tag 3 wurde gewählt,

weil in einer vorausgegangenen 14-tägigen pharmakokinetischen Multiple-Dose-Studie die

pharmakokinetische Exposition an diesem Tag maximal war. In dieser Studie resultierten diese

Dosen von Invirase/Ritonavir am Tag 3 in einer mittleren Cmax, die annähernd 3- bzw. 4-fach höher

lag als die mittlere Cmax bei HIV-Patienten unter Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich

im Steady-State. Am Tag 3 lag das obere einseitige 95%-Konfidenzintervall der maximalen mittleren

Differenz des in Bezug auf den Pre-Dose-Baseline-Wert korrigierten QTcS (studienspezifisch

hinsichtlich der Herzfrequenz korrigiertes QT) zwischen den Behandlungsarmen mit dem aktiven

Medikament und dem Placebo bei >10 ms für beide Behandlungsgruppen mit Invirase geboostet mit

Ritonavir (siehe Ergebnisse in Tabelle 6). Die supratherapeutische Dosis von Invirase/Ritonavir

scheint dabei eine stärkere Wirkung auf das QT-Intervall als die therapeutische Dosis von

Invirase/Ritonavir zu haben. Die Mehrzahl (89% und 80% unter therapeutischer bzw.

subtherapeutischer Dosis) der Probanden hatten ein QTcS von <450 ms, und bei keinem betrug das

QTc-Intervall >500 ms (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale

Reizleitungsstörungen»).

Tabelle 6: Maximale mittleres ddQTcS† (ms) am Tag 3 unter therapeutischer Dosis von

Invirase/Ritonavir, supratherapeutischer Dosis von Invirase/Ritonavir und aktiver Kontrolle mit

Moxifloxacin bei gesunden Probanden

Behandlung

Zeitpunkt nach

Verabreichung

Maximales

mittleres ddQTcS

Standardfehler

Oberes 95%-KI

des ddQTcS

Invirase/Ritonavir

1000/100 mg

zweimal täglich

12 Stunden

18,86

1,91

22,01

Invirase/Ritonavir

1500/100 mg

zweimal täglich

20 Stunden

30,22

1,91

33,36

Moxifloxacin^

4 Stunden

12,18

1,93

15,36

† Abgeleitete («derived») Differenz des in Bezug auf den Pre-Dose-Baseline-Wert korrigierten QTcS

zwischen den Behandlungsarmen mit aktivem Medikament bzw. Placebo

^ 400 mg wurde nur an Tag 3 verabreicht

Anmerkung: QTcS war in dieser Studie definiert als QT/RR0,319 bei Männern und QT/RR0,337 bei

Frauen; dies ist vergleichbar mit der Korrektur nach Fridericia (QTcF = QT/RR0,333).

In dieser Studie wurde auch eine Verlängerung des PR-Intervalls auf >200 ms bei 40% und 47% der

Probanden unter Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich bzw. 1500/100 mg zweimal täglich

am Tag 3 beobachtet. Bei 3% der Probanden des Behandlungsarmes mit dem aktiven

Kontrollmedikament Moxifloxacin und bei 5% des Placeboarmes trat eine PR-Verlängerung auf

>200 ms auf. Die maximalen mittleren Veränderungen des PR-Intervalls gegenüber den Pre-Dose-

Baseline-Werten betrugen 25 ms und 34 ms in den beiden Invirase-Behandlungsgruppen geboostet

mit Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich bzw. 1500/100 mg zweimal täglich) (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).

Synkopen und Präsynkopen wurden in dieser Studie häufiger als erwartet beobachtet. Nach

Ausschluss von eindeutig situativ bedingten Ereignissen (z.B. während Legen einer venösen Leitung

oder Blutabnahme) betrug die Anzahl der Ereignisse mit dokumentierter oder vermuteter

Bewusstlosigkeit insgesamt vier bei vier verschiedenen Probanden. Von diesen vier Ereignissen

traten drei unter der Behandlung mit SQV/rtv 1500/100 mg zweimal täglich (Inzidenz von 5%) und

eines unter der Behandlung mit SQV/rtv 1000/100 mg zweimal täglich (Inzidenz von 2%) auf.

In der Studie trat keine Torsade de Pointes und keine QT-Verlängerung >500 msec auf. Bei einigen

Probanden konnte ein Zusammenhang zwischen einer Synkope bzw. einer Präsynkope und einer PR-

Verlängerung nicht ausgeschlossen werden. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen aus

dieser Studie bei gesunden Probanden für die Anwendung von Invirase/Ritonavir bei HIV-infizierten

Patienten ist unklar, jedoch sollten Dosen von Invirase/Ritonavir, die 1000/100 mg zweimal täglich

überschreiten, vermieden werden.

Die Auswirkungen einer Therapieeinleitung mit einer Dosierung von 500/100 mg Invirase/Ritonavir

BID in Kombination mit 2 NRTIs an den ersten 7 Behandlungstagen, gefolgt von 1000/100 mg

Invirase/Ritonavir BID in Kombination mit 2 NRTIs an den darauffolgenden 7 Tagen, auf das QTc-

Intervall, die PK und die Viruslast, wurde in einer offenen, 2-wöchigen Beobachtungsstudie bei 23

HIV-1-infizierten, behandlungsnaiven Patienten untersucht, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir

begannen. Die EKG- und PK-Messungen wurden an Tag 3, 4, 7, 10 und 14 der modifizierten

Invirase/Ritonavir-Behandlung durchgeführt. Die primäre Prüfvariable war die maximale

Veränderung des QTcF-Dense gegenüber dem Pre-Dose-Baseline-Wert (ΔQTcFdense). Ausgehend

von einem Vergleich zwischen Studien mit jeweils unterschiedlichen Kollektiven bewirkte die

modifizierte Invirase/Ritonavir-Behandlung eine Reduzierung des mittleren maximalen

ΔQTcFdense-Werts in der ersten Behandlungswoche verglichen mit demselben Wert an Tag 3 bei

gesunden Freiwilligen in der TQT-Studie, welche die Invirase/Ritonavir-Standarddosierung erhielten

(Tabelle 7). Nur 2/21 (9%) der behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten wiesen über alle

Studientage gerechnet nach Verabreichung der modifizierten Invirase/Ritonavir-Behandlung eine

maximale QTcF-Dense-Veränderung von ≥30 ms gegenüber dem Pre-Dose-Baseline-Wert auf, und

die maximale mittlere Veränderung des QTcF-Dense gegenüber dem Pre-Dose-Baseline-Wert war

über alle Studientage gerechnet <10 ms. Diesen Ergebnissen aus einem Vergleich zwischen Studien

mit jeweils unterschiedlichen Kollektiven zufolge ist die QTc-Belastung bei modifizierter

Invirase/Ritonavir-Dosierung reduziert (Tabelle 7). Der Anteil der Patienten mit PR-Verlängerung

>200 ms in dieser Studie lag im Bereich von 3/22 (14%) (Tag 3) bis 8/21 (38%) (Tag 14).

Nach der modifizierten Invirase/Ritonavir-Behandlung erreichte die SQV-Konzentration in der

ersten Woche an Tag 3 einen Höchstwert und ging bis Tag 7 auf den niedrigsten Wert mit RTV-

Induktionseffekten zurück, wobei sich die SQV-PK-Parameter an Tag 14 (nach vollen

Invirase/Ritonavir-Dosen in der zweiten Woche) dem Bereich des historischen Durchschnitts in

Bezug auf SQV-Steady-State-Werte bei HIV-1-infizierten Patienten annäherten (Tabelle 10). Die

mittlere Cmax von Invirase unter modifizierter Invirase/Ritonavir-Behandlung war bei den HIV-1-

infizierten Patienten an allen Studientagen um etwa 53-83% niedriger als die mittlere Cmax bei

gesunden Freiwilligen in der TQT-Studie an Tag 3. Bei allen behandlungsnaiven Patienten, die im

Lauf des 2-wöchigen Behandlungszeitraums die modifizierte Invirase/Ritonavir-Therapie erhielten,

wurde ein kontinuierlicher Rückgang der HIV-RNA beobachtet, was auf eine Suppression des HIV-

Virus während der Studien hindeutet. Es wurde keine Beurteilung der Langzeitwirksamkeit unter der

modifizierten Behandlung durchgeführt.

Tabelle 7: Übersicht über die Elektrokardiogramm-Parameter nach Verabreichung der modifizierten

Invirase/Ritonavir-Dosierung bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Therapie

mit Invirase/Ritonavir begannen

Parameter

Tag 3

500/100

(n= 22)

Tag 4

500/100

(n= 21)

Tag 7

500/100

(n= 21)

Tag 10

1000/100

(n= 21)

Tag 14

1000/100

(n= 21)

TQT-Studie

Tag 3*

(n= 57)

Mittlerer maximaler

ΔQTcFDense ms (SD)

3.26 ±

7.01

0.52 ±

9.25

7.13 ±

7.36

11.97 ±

11.55

7.48 ±

8.46

32.2 ± 13.4

Patienten mit maximalem

ΔQTcFDense ≥30 ms (%)

2/21 (9%)

29/57 (51%)

* Historische Daten von der bei gesunden Freiwilligen durchgeführten ausführlichen QT-Studie

(siehe Abschnitt «Wirkung auf das Elektrokardiogramm»).

Pharmakokinetik

Absorption

Bei 22 HIV-infizierten Patienten, die im Rahmen einer Studie mit Crossover-Design zweimal täglich

mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg behandelt wurden und im Nüchternzustand oder nach einer fett-

und kalorienreichen Mahlzeit (46 g Fett, 1091 Kcal) drei aufeinanderfolgende Dosen erhielten,

betrug die AUC0–12 von Saquinavir 10320 ng × h/ml bzw. 34926 ng × h/ml. Bis auf einen Patienten

erreichten alle im Nüchternzustand eine Ctrough über dem therapeutischen Schwellenwert. Dennoch

sollte Invirase/Ritonavir innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit verabreicht werden.

Im Anschluss an die Verabreichung einer Einmaldosis von 600 mg an gesunde Freiwillige

zusammen mit einer Mahlzeit betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit 4%

(Variationskoeffizient: 73%, Bereich: 1% bis 9%). Die geringe Bioverfügbarkeit wird auf eine

Kombination von unvollständiger Absorption (ungefähr 30%) und einen ausgeprägten Effekt der

ersten Leberpassage zurückgeführt. Dabei spielt der pH-Wert des Magens für die stark erhöhte

Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme eine untergeordnete Rolle.

HIV-infizierte Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase (Saquinavir) erhielten mit der

Anweisung, Saquinavir nach einer Mahlzeit oder einer reichhaltigen Zwischenmahlzeit

einzunehmen, wiesen doppelt so hohe Werte für AUC und maximale Plasmakonzentration (Cmax)

auf wie die der gesunden Probanden (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Mittlere (% VK) AUC und Cmax bei Patienten und gesunden Probanden

AUC∞ (Dosierungsintervall) in ng

× h/ml

Cmax in ng/ml

Gesunde Probanden (n= 6)

359,0 (46)

90,39 (49)

Patienten (n= 113)

757,2 (84)

253,3 (99)

Saquinavir ist ein Substrat für das MDR1-Multidrug-Transporter-P-Glykoprotein (P-gp), was

einerseits die tiefe orale Bioverfügbarkeit von Saquinavir und andererseits die intrazellulären

Konzentration von Saquinavir beeinflussen könnte.

Bei HIV-infizierten Patienten führte die Gabe von Invirase/Ritonavir bzw. Saquinavir

Weichgelatinekapseln/Ritonavir 1000/100 mg oder 400/400 mg zweimal täglich über einen Zeitraum

von 24 Stunden zu systemischen Expositionen von Saquinavir, die ähnlich oder grösser als

diejenigen sind, die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln 1200 mg dreimal täglich erzielt werden

(siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: AUC- und Cmax-Werte bei Patienten nach Mehrfachgaben von Invirase geboostet mit

Ritonavir oder ohne Ritonavir. Mittelwerte (% VK resp. 95% VB)

Behandlung

AUCτ

(ng × h/ml)

AUC0-

× h/ml)

Cmax

(ng/ml)

Cmin

(ng/ml)

Invirase (Kapseln) 2× 1000 mg/Tag plus

24 14,607

29,214

2,623

371 (245-

Ritonavir 2× 100 mg/Tag*

(10,218-

20,882)

(1,894-

3,631)

561)

Saquinavir Weichgelatinekapseln 2×

1000 mg/Tag plus Ritonavir 2× 100 mg/Tag*

19,085

(13,943-

26,124)

38,170

3,344

(2,478-

4,513)

433 (301-

622)

Invirase 2× 400 mg/Tag plus

Ritonavir 2× 400 mg/Tag*

16000

32000

2500

Saquinavir Weichgelatinekapseln 3×

1200 mg/Tag

31 7,249 (85)

21,747

2,181 (74)

216 (84)

Invirase (Kapseln) 3× 600 mg/Tag

10 866 (62)

2,598

197 (75)

75 (82)

Invirase/Ritonavir 1000 mg/100 mg zweimal

täglich im Nüchternzustand

22 10320

20640

1179

Invirase/Ritonavir 1000 mg/100 mg zweimal

täglich nach fettreicher Mahlzeit

22 34926

69852

1179

τ = Dosisintervall, d.h. 8 Stunden bei 3× täglicher und 12 Stunden bei 2× täglicher Dosierung

Cmin= Plasmakonzentration am Ende des Dosisintervalls

* Ergebnisse sind Mittelwerte (95% VB)

Bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Invirase/Ritonavir-Behandlung mit

einer modifizierten Dosierung von 500 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal

täglich an den ersten 7 Behandlungstagen und Erhöhung auf 1000 mg Invirase zweimal täglich mit

100 mg Ritonavir zweimal täglich an den anschliessenden 7 Tagen erhielten, erreichten die

systemischen Invirase-Konzentrationen über alle Studientage gerechnet im Allgemeinen den Bereich

der historischen Steady-State-Werte der Standarddosierung von 1000 mg/100 mg Invirase/Ritonavir

BID oder überschritten diesen Wert (siehe Tabellen 9 und 10).

Tabelle 10: Mittlere (VK %) PK-Parameter nach Verabreichung der modifizierten

Invirase/Ritonavir-Dosierung bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Therapie

mit Invirase/Ritonavir begannen

Parameter

Tag 3

500/100 mg

(n= 22)

Tag 4

500/100 mg

(n= 21)

Tag 7

500/100 mg

(n= 21)

Tag 10

1000/100 mg

(n= 21)

Tag 14

1000/100 mg

(n= 21)

AUCτ (ng × hr/ml) 27100 (35.7) 20300 (39.9) 12600 (54.5) 34200 (48.4)

31100 (49.6)

Cmax (ng/ml)

4030 (29.1)

2960 (40.2)

1960 (53.3)

5300 (36.0)

4860 (46.8)

C12 (ng/ml)

899 (64.9)

782 (62.4)

416 (98.5)

1220 (91.6)

1120 (80.9)

Die Bioäquivalenz von Invirase 500 mg Filmtabletten und Invirase 200 mg Kapseln wurde bei 87

gesunden männlichen und 7 weiblichen Probanden am Gesamtkollektiv nachgewiesen, die entweder

1000 mg (2× 500 mg) Invirase Filmtabletten oder (5× 200 mg) Invirase Kapseln nach den

Mahlzeiten in Kombination mit zweimal täglich 100 mg Ritonavir erhielten. Die mittleren

Expositionsquotienten für die Invirase Filmtabletten wurden auf 1,10 für die AUC0-∞ und auf 1,19

für die Cmax im Vergleich zu den Invirase Hartgelatinekapseln geschätzt. Die entsprechenden 90%-

Konfidenzintervalle waren 1,04-1,16 beziehungsweise 1,14-1,25. Die 7 weiblichen Probanden hatten

eine signifikant höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den 87 männlichen Probanden (AUC

+56%, Cmax + 26%). Der signifikante geschlechtsabhängige Effekt konnte nicht über das geringere

Körpergewicht oder Alter der weiblichen Probanden erklärt werden.

Distribution

Saquinavir verteilt sich stark im Gewebe. Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von

12 mg Saquinavir wurde im Verteilungsgleichgewicht ein mittleres Verteilungsvolumen von 700 l

bestimmt. Saquinavir wird zu einem hohen Anteil an Proteine gebunden (98%). Dieser ist im Bereich

von 15-700 ng/ml unabhängig von der Konzentration.

Bei zwei Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase erhalten hatten, waren die Konzentrationen

von Saquinavir in der Cerebrospinalflüssigkeit gering im Vergleich zu den Konzentrationen in den

entsprechenden Plasmaproben.

Metabolismus

Saquinavir wird weitgehend über die Leber metabolisiert. Mehr als 96% einer radioaktiv markierten

intravenösen Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung im Stuhl. 88%

einer radioaktiv markierten oral verabreichten Dosis erscheinen innerhalb von 4 Tagen nach der

Verabreichung im Stuhl und 1% im Urin. In-vitro-Arbeiten haben gezeigt, dass der Metabolismus

von Saquinavir durch P450 vermittelt wird, wobei das spezifische Isoenzym CYP3A4 für mehr als

90% des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist. Die renale Ausscheidung spielt bei der

Elimination von Saquinavir nur eine sehr unbedeutende Rolle (<4%). Das metabolische Profil von

Saquinavir wurde in Galle, Plasma und Mikrosomen von Ratten und in Mikrosomen von anderen

Spezies, einschliesslich des Menschen, untersucht. Saquinavir wird rasch zu einer Reihe von mono-

und dihydroxylierten inaktiven Substanzen abgebaut.

Elimination

Die systemische Clearance ist sehr schnell, 80 l/Stunde, was annähernd dem hepatischen

Plasmadurchfluss entspricht. Die systemische Clearance war nach intravenösen Einzeldosen von 6,

36 und 72 mg, welche über 3 Stunden infundiert wurden, konstant. Die Halbwertzeit des

Arzneimittels betrug 7 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es liegen bisher keine Daten vor. Nur 1% von Saquinavir wird im Urin ausgeschieden. Bei

Niereninsuffizienz dürfte deshalb die Eliminationskinetik nur minimal beeinflusst werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei 7 HIV-infizierten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Grad B Score

7 bis 9) wurde die Auswirkung der Leberfunktionsstörung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von

Saquinavir/Ritonavir (1000 mg/100 mg zweimal täglich über 14 Tage) untersucht. Die Studie

beinhaltete eine Kontrollgruppe bestehend aus 7 HIV-infizierten Patienten mit normaler

Leberfunktion, die hinsichtlich Alter, Geschlecht, Gewicht und Tabakkonsum mit den Patienten mit

Leberfunktionsstörung vergleichbar waren. Die Mittelwerte (prozentuale Variationskoeffizienten in

Klammern) der AUC0-12 und Cmax für Saquinavir betrugen bei den HIV-infizierten Patienten mit

mittelschwerer Leberfunktionsstörung 24,3 (102%) µg·h/ml bzw. 3,6 (83%) µg/ml. In der

Kontrollgruppe betrugen die entsprechenden Werte 28,5 (71%) µg·h/ml und 4,3 (68%) µg/ml. Das

geometrisch mittlere Verhältnis (Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung zu denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion) (90%-

Konfidenzintervall) betrug sowohl für die AUC0-12 als auch für die Cmax 0,7 (0,3 bis 1,6), was auf

eine Reduzierung der pharmakokinetischen Exposition bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung um etwa 30% hinweist. Die Ergebnisse basieren auf den

Gesamtkonzentrationen (proteingebunden und ungebunden). Die ungebundenen Konzentrationen im

Steady State wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung scheint

basierend auf begrenzten Daten keine Dosisanpassung angezeigt zu sein. Eine engmaschige

Überwachung der Sicherheit (einschliesslich Anzeichen kardialer Arrhythmien) und des

virologischen Ansprechens wird aufgrund der erhöhten Variabilität der systemischen Verfügbarkeit

von Saquinavir bei dieser Patientengruppe empfohlen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen, Lebererkrankungen»).

Geschlechtsspezifischer Effekt

Ein geschlechtsspezifischer Effekt auf die Pharmakokinetik von Invirase 200 mg Kapseln, die als

Einmaldosis von 600 mg an 71 gesunde Probanden verabreicht wurden, wurde nicht beobachtet.

In der Bioäquivalenzstudie, in der Invirase 500 mg Filmtabletten mit Invirase 200 mg Kapseln in

Kombination mit Ritonavir verglichen wurden, wurde ein geschlechtsspezifischer Unterschied

beobachtet: Frauen hatten eine höhere Saquinavir-Exposition als Männer (AUC 56%, Cmax26%). Es

fand sich kein Hinweis darauf, dass Alter und Körpergewicht den Geschlechtsunterschied in dieser

Studie erklären könnten. Die Invirase 500 mg Filmtabletten wurden nicht in therapeutischen Studien

untersucht.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

In Studien zur akuten und chronischen Toxizität nach oraler Anwendung bei Mäusen, Ratten,

Hunden und Marmosets wurde Saquinavir gut vertragen bei Dosierungen, die zu maximalen

Plasmakonzentrationen (AUC-Werten) führten, die 1,5-, 1,0-, 4- bis 9- bzw. 3-fach höher waren als

die bei Menschen in der empfohlenen Dosierung beobachteten Werte.

Mutagenese

Studien mit und ohne metabolische Aktivierung (soweit erforderlich) haben gezeigt, dass Saquinavir

keine mutagene oder genotoxische Aktivität hat.

Karzinogenese

Die Gabe von Saquinavir-Mesylat über 96 bis 104 Wochen an Ratten (maximale Dosis

1000 mg/kg/Tag) und Mäusen (maximale Dosis 2500 mg/kg/Tag) ergab keinen Hinweis auf eine

kanzerogene Aktivität. Die Plasmaspiegel (AUC-Werte) betrugen in den genannten Spezies bis zu

37% und 85% der Werte, die beim Menschen mit der empfohlenen klinischen Dosis von 1000 mg

Invirase zweimal täglich plus 100 mg Ritonavir zweimal täglich erreicht wurden.

Reproduktionstoxizität (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung wurden bei Ratten, die Plasmakonzentrationen (AUC-

Werte) von ungefähr 33% der bei Menschen in der empfohlenen klinischen Dosierung von 1000 mg

Invirase zweimal täglich geboostet mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich erreichten Werte

aufwiesen, nicht beeinträchtigt.

Mit Saquinavir durchgeführte Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine

Hinweise auf Embryotoxizität oder Teratogenität. Die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) bei der

Ratte lagen dabei ungefähr bei 38% der bei Menschen in der empfohlenen Dosis erreichten Werte.

Bei Kaninchen lagen die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) ungefähr bei 27% der in der

empfohlenen klinischen Dosis erreichten Werte. Distributionsstudien an beiden Tierarten zeigten,

dass die Plazentagängigkeit von Saquinavir niedrig ist (weniger als 5% der maternalen

Plasmakonzentrationen).

Studien an Ratten zeigten, dass die Gabe von Saquinavir vom späten Trächtigkeitsstadium bis

während der Laktationsphase Überleben, Wachstum und Entwicklung des Nachwuchses bis zum

Absetzen nicht beeinträchtigte. Die dabei erreichten Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) lagen

ungefähr bei 38% der bei Menschen in der empfohlenen Dosis erreichten Werte.

Teratogenität

Es wurden keine embryotoxischen/teratogenen Wirkungen beobachtet bei Ratten oder Kaninchen,

welche Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) von ungefähr 32% der bei Menschen in der

empfohlenen Dosierung von 1000 mg Invirase zweimal täglich geboostet mit 100 mg Ritonavir

zweimal täglich aufwiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57318 (Swissmedic).

Packungen

Invirase 500 mg Filmtabletten: 120 Filmtabletten [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Januar 2018.

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