Invanz Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung

Fachinformation

Invanz®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ertapenem als Ertapenem-Natrium.

Hilfsstoffe: Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid zur pH-Einstellung auf 7,5.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophylisat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1,0 g Ertapenem pro Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Invanz ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit nachfolgenden mässigen bis schweren

Infektionen, die durch empfindliche Mikroorganismen verursacht sind:

·Komplizierte intra-abdominale Infektionen

·Infektionen der Haut und Weichteile beim diabetischen Fuss nach Nachweis der mikrobiellen

Empfindlichkeit des Erregers (siehe Tabelle der empfindlichen Erreger sowie Rubrik «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»)

·bei ambulant erworbener Pneumonie

·bei komplizierten Infektionen der Harnwege einschliesslich Pyelonephritis nach Nachweis der

mikrobiellen Empfindlichkeit des Erregers (siehe Tabelle der empfindlichen Erreger)

·bei folgenden gynäkologischen Infektionen: postpartale Endometritis und septischem Abort.

Hinweis: Bei gynäkologischen Infektionen sind häufig Chlamydien beteiligt, teilweise auch alleinige

Ursache. Da Invanz nicht gegen Chlamydien wirksam ist, sollte Invanz in diesem Indikationsgebiet

daher nur in Kombination mit einem gegen Chlamydien wirksamen, zusätzlichen Arzneimittel

verwendet werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden,

insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Patienten ab 13 Jahren und älter

Die übliche Dosis für Patienten ab 13 Jahren und älter beträgt 1 Gramm (g) Invanz einmal täglich.

Kinder ab 3 Monaten bis 12 Jahren

Die übliche Dosis von Invanz bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Patienten beträgt 15 mg/kg zweimal

täglich (maximal 500 mg zweimal täglich).

Für Kinder unter 3 Monaten liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Invanz vor.

Eine Anwendung in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.

Invanz wird als intravenöse Infusion verabreicht. Invanz sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten

infundiert werden.

Normalerweise beträgt die Therapiedauer mit Invanz 3-14 Tage, wobei sie nach Art und Schwere der

Infektion und den zugrunde liegenden Krankheitserregern entsprechend variieren kann (siehe

«Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»). Wenn klinisch angezeigt, kann bei entsprechender

Verbesserung des klinischen Befundes auf ein geeignetes orales Antibiotikum umgestellt werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Erwachsene

Invanz kann zur Behandlung von Infektionen bei erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz

eingesetzt werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min/1,73 m2 ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Erwachsene Patienten mit einer fortgeschrittenen Niereninsuffizienz

(Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min/1,73 m2 einschliesslich Hämodialyse-Patienten) – sollten eine

Tagesdosis von 0,5 g erhalten.

Wenn nur das Serum-Kreatinin zur Verfügung steht, kann die folgende Formel (Cockcroft) zur

Bestimmung der Kreatinin-Clearance verwendet werden. Das Serum-Kreatinin sollte die

Nierenfunktion im Steady-State widerspiegeln.

Frauen: (Wert für Männer) × (0,85)

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Daten für Kinder und Jugendliche mit Niereninsuffizienz.

Hämodialyse-Patienten

Erwachsene

Im Rahmen einer klinischen Studie wurden nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis von 1 g, die

unmittelbar vor einer Hämodialyse gegeben wurde, ca. 30% der Dosis im Dialysat wieder gefunden.

Wenn erwachsenen Hämodialyse-Patienten die empfohlene Tagesdosis von 500 mg Invanz innerhalb

von 6 Stunden vor der Hämodialyse gegeben wird, wird eine zusätzliche Dosis von 150 mg nach der

Hämodialyse empfohlen. Liegt die Gabe von Invanz bei Beginn der Hämodialyse länger als 6

Stunden zurück, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Es liegen keine Daten von Patienten unter

Peritonealdialyse oder Hämofiltration vor.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Daten für Kinder und Jugendliche mit Hämodialyse.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe

«Pharmakokinetik, Kinetik in besonderen klinischen Situationen, Leberinsuffizienz»).

Ältere Patienten

In der empfohlenen Dosis ist für ältere Patienten (≥65 Jahre) im Allgemeinen keine Dosisanpassung

erforderlich. Da Ertapenem jedoch überwiegend renal ausgeschieden wird und ältere Patienten öfter

eine verminderte Nierenfunktion aufweisen, sollte das Vorhandensein einer fortgeschrittenen

Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden (siehe «Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz»,

vgl. auch Altersabhängigkeit in Cockcroft Formel).

Kontraindikationen

Ertapenem ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der

Bestandteile dieses Arzneimittels oder gegenüber anderen Arzneimitteln derselben Klasse sowie bei

Patienten, die auf andere Beta-Laktam-Antibiotika bereits eine anaphylaktische Reaktion zeigten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwere und gelegentlich auch letale Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) wurden bei

Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika berichtet. Diese Reaktionen sind

insbesondere bei Personen mit multiplen Allergien in der Anamnese zu erwarten. Es liegen einzelne

Berichte von Patienten mit Penicillin-Überempfindlichkeit vor, die auf die Behandlung mit einem

Beta-Laktam-Antibiotikum schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zeigten. Vor Beginn der

Behandlung mit Ertapenem ist eine sorgfältige Anamneseerhebung hinsichtlich einer früheren

Überempfindlichkeitsreaktion auf Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Laktam-Antibiotika und

sonstige Allergene einzuholen. Bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf Ertapenem muss das

Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen erfordern

sofortige Notfallmassnahmen.

Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Ko-Administration von Carbapenemen

einschliesslich Ertapenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhielten,

eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hatte. Als Resultat dieser Interaktion

können die Valproinsäurekonzentrationen unterhalb des therapeutischen Bereiches fallen und damit

das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Eine Erhöhung der Dosierung von Valproinsäure

oder Divalproex Natrium ist möglicherweise nicht genügend, um dieser Interaktion erfolgreich

entgegenzuwirken. Die gemeinsame Anwendung von Ertapenem und Valproinsäure/Divalproex

Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es sollten andere Antibiotika anstelle von

Carbapeneme zur Behandlung von Infektionen bei Patienten, deren Krampfanfälle unter

Valproinsäure oder Divalproex Natrium gut kontrolliert sind, in Betracht gezogen werden. Wenn die

Anwendung von Invanz notwendig ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie in Betracht

gezogen werden (siehe «Interaktionen»).

Wie bei anderen Antibiotika kann die Langzeitbehandlung mit Ertapenem zu einem

überschiessenden Wachstum nicht empfindlicher Erreger führen. Der Zustand des Patienten ist

unbedingt wiederholt zu kontrollieren. Wenn eine Superinfektion während der Behandlung auftritt,

sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen. Der Einfluss von Ertapenem auf die Darmflora wurde

nicht systematisch untersucht.

Eine pseudomembranöse Colitis wurde von praktisch allen Antibiotika einschliesslich Ertapenem

berichtet; ihr Verlauf kann leicht bis lebensbedrohlich sein. Deshalb ist diese Diagnose unbedingt in

Erwägung zu ziehen, wenn bei Patienten nach der Verabreichung von Antibiotika Durchfälle

auftreten. Studien weisen darauf hin, dass ein von Clostridium difficile produziertes Toxin eine

primäre Ursache für eine Antibiotika-assoziierte Colitis ist.

In klinischen Studien wurden bei erwachsenen Patienten, die mit Invanz (1 g einmal täglich)

behandelt wurden, während der Studiendauer und einer 14-tägigen Nachbeobachtungsphase

Krampfanfälle berichtet. Von diesen Ereignissen waren zumeist ältere Patienten, Patienten mit

vorbestehenden ZNS-Erkrankungen (z.B. Hirnläsionen oder Krampfanfälle in der Anamnese)

und/oder mit eingeschränkter Nierenfunktion betroffen. Nach Markteinführung wurden ähnliche

Beobachtungen gemacht und zusätzlich verminderte Bewusstseinszustände verbunden mit Verlust

der Spontanatmung und Notwendigkeit künstlicher Beatmung und ein Einzelfall von Koma. Bei

Patienten mit relevanten ZNS-bezogenen unerwünschten Wirkungen soll eine geeignete

neurologische Evaluation und medizinisches Management veranlasst werden und die Dosierung von

Invanz erneut überprüft werden um zu entscheiden, ob diese verringert werden sollte oder Invanz

abgesetzt werden sollte.

Invanz wird für Kinder unter 3 Monaten nicht empfohlen, weil keine Daten zur Wirksamkeit und

Sicherheit verfügbar sind.

Die Wirksamkeit von Ertapenem bei Behandlung von Infektionen des diabetischen Fusses mit

gleichzeitiger Osteomyelitis ist nicht nachgewiesen.

Interaktionen

Bei der gleichzeitigen Gabe mit Probenecid hemmt Probenecid die renale Ausscheidung von

Ertapenem, da beide Substanzen um den gleichen aktiven tubulären Sekretionsmechanismus

konkurrieren. Dies führt zu geringen, aber statistisch signifikanten Erhöhungen der systemischen

Exposition (25%) und der Eliminations-Halbwertszeit (19%). Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Probenecid ist trotzdem keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des geringen Einflusses auf

die Halbwertszeit wird die gleichzeitige Anwendung mit Probenecid zur Verlängerung der

Halbwertszeit von Ertapenem nicht empfohlen.

In-vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Ertapenem den durch Glykoprotein P vermittelten

Transport von Digoxin oder Vinblastin nicht hemmt und kein Substrat für den Glykoprotein P

vermittelten Transport ist.

In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Ertapenem kein Inhibitor der 6

Haupt-Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) ist: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die aufgrund einer Hemmung der durch Glykoprotein P oder

der durch CYP vermittelten Clearance von Arzneimitteln verursacht werden, sind unwahrscheinlich

(siehe «Pharmakokinetik, Distribution und Metabolismus»).

Mit Ausnahme von Probenecid wurden keine spezifischen klinischen Interaktionsstudien

durchgeführt.

Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Ko-Administration von Carbapenemen

einschliesslich Ertapenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhielten,

eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hatte. Als Resultat dieser Interaktion

können die Valproinsäurekonzentrationen unterhalb des therapeutischen Bereiches fallen und damit

das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Obwohl der Mechanismus dieser Interaktion nicht

bekannt ist, lassen Daten von in vitro Studien und Studien an Tieren vermuten, dass Carbapeneme

die Hydrolyse des Glukuronid Metaboliten der Valproinsäure (VPA-g) zurück zur Valproinsäure

hemmen könnten und dadurch die Serumkonzentrationen der Valproinsäure erniedrigen (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Schwangeren. Tierstudien ergaben keinen Hinweis auf

direkte oder indirekte schädigende Wirkungen im Hinblick auf eine Schwangerschaft, die embryo-

fetale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung.

Ertapenem sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unabdingbar ist.

Stillende Mütter

Ertapenem tritt in die Muttermilch über. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen auf den

gestillten Säugling und unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter ist zu

entscheiden, ob während der Behandlung nicht gestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Schwindel und Schläfrigkeit können auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen») was bei einigen

Patienten die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene Patienten

Insgesamt wurden im Rahmen von klinischen Studien über 1'900 Patienten mit Ertapenem behandelt,

von denen mehr als 1'850 Ertapenem in einer Dosierung von 1 g erhielten. Nebenwirkungen (d.h.

vom Untersucher als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher arzneimittelbedingt bewertet)

traten bei ca. 20% der mit Ertapenem behandelten Patienten auf. Bei 1,3% der Patienten kam es zu

einem Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen.

Bei Patienten, die nur mit Invanz behandelt wurden, traten während der Therapie mit Invanz und

einer 14-tägigen Nachbeobachtungsphase folgende Nebenwirkungen am häufigsten auf: Diarrhö

(4,8%), Komplikationen an der Infusionsstelle (4,5%) und Übelkeit (2,8%). Die häufigsten

beobachteten Laborveränderungen in dieser Population waren: Anstieg von ALT

(Alaninaminotransferase) (4,6%), AST (Aspartataminotransferase) (4,6%), alkalischer Phosphatase

(3,8%) und Thrombocytenzahl (3,0%). In vergleichenden Studien mit Piperacillin/Tazobactam

wurde ein Neutrophilenabfall auf weniger als 1800/µl (oder auf weniger als 50% des

Ausgangswertes, falls dieser weniger als 1800/µl betrug) bei 3,4% der Patienten unter Behandlung

mit Ertapenem gemessen und damit 2,48fach häufiger als unter Piperacillin/Tazobactam (1,4%,

signifikant).

Darüber hinaus wurden in den genannten Studien die folgenden unerwünschten Wirkungen

beobachtet:

Sehr häufig: ≥1/10; Häufig: ≥1/100, <1/10; Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; Selten: ≥1/10'000,

<1/1000; Sehr selten: <1/10'000

Infektionen

Gelegentlich: Candidiasis, Pilzinfektion, Bakteriurie, Hefepilze im Urin, positiver Testbefund für

Clostridium difficile-Toxin.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Anstieg der Thrombozytenzahl.

Gelegentlich: Abnahme von Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten, segmentkernigen neutrophilen

Granulozyten und Thrombozyten, Anstieg der Leukozyten, der eosinophilen Granulozyten und der

segmentkernigen neutrophilen Granulozyten; Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit

(aPTT) (bei Kindern auch der Prothrombinzeit).

Selten: Neutropenie, Thrombozytopenie, Abnahme der Lymphozyten, Anstieg der Monozyten, der

stabkernigen neutrophilen Granulozyten, der Myelozyten, der Metamyelozyten, der Lymphozyten

und der atypischen Lymphozyten.

Störungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktionen.

Post-Marketing Erfahrung: Anaphylaxie, einschliesslich anaphylaktoide Reaktionen (sehr selten).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anstieg der Serumglucose.

Selten: Hypoglykämie, Erniedrigung des Serum-Bikarbonats und des Serumkaliums, Erhöhung des

Serum-Phosphors und des Serumkaliums.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände.

Selten: Unruhe, Angstzustände, Depressionen.

Post-Marketing Erfahrung: Halluzinationen und mentale Veränderungen (einschliesslich Agitation,

Aggression, Delirium, Desorientiertheit) berichtet.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle.

Selten: Tremor.

Post-Marketing Erfahrung: Verminderter Bewusstseinszustand verbunden mit Verlust der

Spontanatmung und der Notwendigkeit künstlicher Beatmung und ein Einzelfall von Koma,

Dyskinesie, Myoklonus, Gangstörung.

Augen

Selten: Veränderungen an der Sklera.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Häufig: Phlebitis/Thrombophlebitis.

Gelegentlich: Hypotonie.

Selten: Arrhythmie, erhöhter Blutdruck, Blutungen, Tachykardie, Synkope.

Respirationstrakt

Gelegentlich: Dyspnö, Beschwerden im Rachenbereich.

Selten: verstopfte Nase, Husten, Nasenbluten, Pneumonie, Rasselgeräusche, Keuchen.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Anorexie, Dyspepsie, Obstipation, Mundtrockenheit, Säurereflux,

orale Candidiasis, pseudomembranöse Enterocolitis.

Selten: Dysphagie, Stuhlinkontinenz.

Post-Marketing Erfahrung: fleckige Zähne.

Leber/Galle

Häufig: Transaminasenerhöhung (ALT, AST), Erhöhung der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich: Erhöhung des Gesamtbilirubins, des direkten Bilirubins und des indirekten Bilirubins

im Serum.

Selten: Veränderungen der Leberfunktion, Cholecystitis, Ikterus, Erhöhung der Serum-LDH, Anstieg

des Urobilinogens.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Erythem.

Selten: Dermatitis, Dermatomykose, Desquamation, postoperative Wundinfektion.

Post-Marketing Erfahrung: Urticaria, Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen

(DRESS Syndrom).

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der

Knochen)

Selten: Muskelkrämpfe, Schulterschmerzen.

Post-Marketing Erfahrung: Muskelschwäche

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Anstieg des Serum-Kreatinins und des Serumharnstoffs, vermehrter Nachweis von

Epithelzellen, Erythrocyten und Leukocyten im Urin.

Selten: Harnwegsinfekt, Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz, Erniedrigung des Serum-

Kreatinins.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Kolpitis.

Selten: Abort, genitale Blutungen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Komplikationen an der Infusionsstelle.

Gelegentlich: Extravasation, Schwäche/Müdigkeit, Fieber, Ödeme/Schwellungen, Schmerzen im

Brustkorb, Geschmacksveränderungen.

Selten: Verhärtungen an der Infusionsstelle, Unwohlsein, Pelveoperitonitis.

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien wurden insgesamt 384 pädiatrische Patienten mit Ertapenem behandelt. Das

Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten ist mit demjenigen bei Erwachsenen vergleichbar.

Unerwünschte Ereignisse (d.h. die vom Untersuchenden als möglicherweise, wahrscheinlich oder

eindeutig mit dem Arzneimittel zusammenhängend betrachtet wurden), wurden bei 20,8% der mit

Ertapenem behandelten pädiatrischen Patienten beobachtet. Bei 0,5% der Patienten wurde die

Therapie wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche bei pädiatrischen Patienten, die nur Invanz

erhielten, während der Therapie und einer Nachbeobachtungszeit von 14 Tagen nach Therapieende

beobachtet wurden, waren Schmerzen an der Infusionsstelle (6,1%) und Diarrhoe (5,2%).

Die häufigsten gemeldeten Laborveränderungen in dieser pädiatrischen Population waren: Anstieg

von ALT (2,9%) und AST (2,8%) sowie ein Abfall der Neutrophilen (3,0%).

Es wurden bei pädiatrischen Patienten, die nur Invanz erhielten, während der Therapie und einer

Nachbeobachtungszeit von 14 Tagen nach Therapieende die folgenden unerwünschten Ereignisse

beobachtet:

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Abfall der Neutrophilen.

Gelegentlich: Anstieg der Thrombozyten, der aktivierten partialen Thromboplastin-Zeit und der

Prothrombin-Zeit, Abfall des Hämoglobins.

Psychiatrische Störungen

Post-Marketing Erfahrung: Halluzinationen und mentale Veränderungen (einschliesslich

Aggression).

Nervensystem

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Gelegentlich: Flush, Hypertonie, Petechien.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Diarrhoe.

Gelegentlich: Verfärbter Stuhl, Meläna.

Leber/Galle

Häufig: Anstieg von ALT und AST.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Windeldermatitis.

Gelegentlich: Erythem, Exanthem.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Schmerzen an der Infusionsstelle.

Gelegentlich: Rötung, Wärmegefühl, Pruritus und/oder Brennen an der Infusionsstelle.

Überdosierung

Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Ertapenem. Eine

absichtliche Überdosierung von Ertapenem ist unwahrscheinlich. Die intravenöse Gabe einer 3-g-

Tagesdosis Ertapenem über 8 Tage bei erwachsenen Probanden führte zu keinen signifikanten

toxischen Wirkungen. In klinischen Studien bei Erwachsenen führten unbeabsichtigt höhere Gaben

von bis zu 3 g pro Tag nicht zu klinisch signifikanten Nebenwirkungen. Wie bei anderen beta-

Laktamen muss bei Überdosierung von Ertapenem mit dem Auftreten von cerebralen

Krampfanfällen gerechnet werden. In klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen bewirkte eine

einzelne IV-Dosis von 40 mg/kg bis zu maximal 2 g keine Toxizität.

Im Fall einer Überdosierung ist Ertapenem abzusetzen und allgemeine unterstützende Massnahmen

sind zu ergreifen, bis Ertapenem renal ausgeschieden ist.

Ertapenem ist hämodialysierbar; es gibt jedoch keine Daten über den Einsatz der Hämodialyse zur

Behandlung der Überdosierung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DH03 (Carbapenem, Ertapenem)

Wirkungsmechanismus

Invanz (Ertapenem zur Injektion) ist ein steriles, synthetisches langwirksames, parenterales 1-β-

Methylcarbapenem, das mit Betalaktam-Antbiotika wie Penicillinen und Cephalosporinen

strukturverwandt ist. Ertapenem ist in vitro wirksam gegen ein breites Spektrum von grampositiven

und gramnegativen aeroben und anaeroben Bakterien. Die bakterizide Wirkung von Ertapenem

beruht auf einer Hemmung der Zellwandsynthese infolge einer Bindung von Ertapenem an

Penicillin-bindende Proteine (PBPs). Bei Escheria coli hat es eine hohe Affinität zu den PBPs 1a, 1b,

2, 3, 4, und 5, vorzugsweise zu den PBPs 2 und 3. Ertapenem weist eine hohe Stabilität gegen die

Hydrolyse durch die meisten Beta-Laktamase-Klassen auf, nämlich Penicillin- und

Cephalosporinasen, sowie Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL) mit Ausnahme der

Metallo-Beta-Laktamasen.

Pharmakodynamik

Mikrobiologische Empfindlichkeit

Die Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) MHK Grenzwerte sind wie folgt:

·Enterobacteriaceae und Staphylokokken: S ≤2 mg/l und R ≥8 mg/l

·S. pneumoniae: S ≤1 mg/l und R ≥4 mg/l

·Streptococcus species (nur beta-hämolytisch): S ≤1 mg/l

·Hemophilus species: S ≤0,5 mg/l

·Anaerobier: S ≤4 mg/l und R ≥16 mg/l

(Bemerkung: Die Breakpoints für Staphylococci und S. pneumoniae beziehen sich nur auf

methicillin-empfindliche Staphylokokken bzw. penicillin-empfindliche Pneumokokken.)

Das Vorkommen von Resistenzen kann bei bestimmten Spezies geographisch schwanken und sich

mit der Zeit verändern, weshalb lokale Resistenzdaten wünschenswert sind, insbesondere bei der

Behandlung schwerer Infektionen. Die unten stehende Tabelle kann nur einen Anhalt für die

Wahrscheinlichkeit geben, ob die Mikroorganismen Ertapenem-sensibel sein werden oder nicht.

Antibakterielles Spektrum

Mikroorganismen gegen die Invanz in vitro wirksam ist:

Tabelle 1:

Organismus

Ertapenem

MHK90

µg/ml

Empfindliche Organismen

Gram-Positive Aerobier

Staphylococcus aureus (METS)*

0,25

Staphylococcus, coagulase negative (METS)

Streptococcus agalactiae*

0,06

Streptococcus pneumoniae (PENS)*

0,03

Streptococcus pyogenes*

0,016

Viridans streptococci

Gram-Negative Aerobier

Citrobacter freundii

0,25

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli (ESβL produzierende)

0,25

Escherichia coli* (ESβL nicht produzierende)

0,016

Haemophilus influenzae*

0,06

Haemophilus parainfluenzae

0,125

Klebsiella oxytoca

0,03

Klebsiella pneumoniae (ESβL produzierende)

0,25

Klebsiella pneumoniae* (ESβL nicht

produzierende)

0,016

Moraxella catarrhalis*

0,016

Morganella morganii

0,06

Proteus mirabilis*

0,03

Proteus vulgaris

0,125

Serratia marcescens

0,25

Anaerobier

Bacteroides fragilis*

Clostridium species (ohne C. difficile)*1

Eubacterium species*2

Fusobacterium species3

Peptostreptococcus species*4

Porphyromonas asaccharolytica*

0,03

Prevotella species*5

0,25

Resistente Organismen

Gram-Positive Aerobier

Corynebacterium jeikeium

>32

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus aureus (METR)

Staphylococcus epidermidis (METR)

Staphylococcus, coagulase negative (METR)

>16

Gram-Negative Aerobier

Aeromonas hydrophila

Acinetobacter species6

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

>16

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobier

Lactobacillus species7

Andere:

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp

Rickettsia spp.

Legionella spp.

MHK = Minimale Hemmkonzentration

MET = Methicillin PEN = Penicillin IMP = Imipenem R = resistent S = empfindlich

1 einschliesslich Clostridium bifermentans, C. butyricum, C. cadaveris, C. clostridioforme, C.

innocuum, C. perfringens, C. ramosum, C. symbiosum, C. tertium und Clostridium spp.

2 einschliesslich Eubacterium lentum und Eubacterium spp.

3 einschliesslich Fusobacterium gonidiaformans, F. mortiferum, F. naviforme, F. necrophorum, F.

russii, F. varium, F. nucleatum, Fusobacterium spp.

4 einschliesslich Peptostreptococcus anaerobius, P. asaccharolyticus, P. magnus, P. micros, P.

prevotii, P. tetradius, Peptostreptococcus spp.

5 einschliesslich Prevotella bivia, P. corporis, P. disiens, P. enoeca, P. heparinolytica, P.

melaninogenica, P. oralis, P. oris, Prevotella spp.

6 einschliesslich Acinetobacter anitratus, A. baumannii, A. lwoffii, und Acinetobacter spp.

7 Lactobacillus Organismen wurden nicht spezifiziert.

* Klinische Wirksamkeit wurde für empfindliche Isolate in den genehmigten klinischen Indikationen

gezeigt.

Bei Bakterienstämmen, die als Ertapenem-sensibel gelten, war in Surveillancestudien in Europa

selten eine Resistenz zu beobachten. Von den resistenten Isolaten zeigten einige, wenn auch nicht

alle eine Resistenz gegen andere Substanzen der Carbapenem-Klasse. Enterobacteriaceae, die

aufgrund der Produktion von Cephalosporinasen und/oder ESBL gegen Cephalosporine oder

Breitspektrum-Betalactam-Antibiotika resistent sind, sind im Allgemeinen gegen Ertapenem

empfindlich.

Der Wirkmechanismus von Ertapenem unterscheidet sich von dem anderer Antibiotika-Klassen wie

z.B. Chinolonen, Aminoglykosiden, Makroliden und Tetrazyklinen. Zwischen Ertapenem und diesen

Substanzen gibt es keine Kreuzresistenz durch Veränderung der Zielstruktur.

Erreger können auf mehr als eine Antibiotikaklasse resistent sein, wenn der Mechanismus auf

Permeabilitätsbarrieren und/oder einem Effluxpumpenmechanismus beruht oder einen solchen

einschliesst.

Wie bei jeder Antibiotikatherapie sind die epidemiologischen Daten zur Resistenzsituation der

vermuteten Erreger zu berücksichtigen, wenn das Antibiotikum empirisch eingesetzt wird.

Empfindlichkeitstests

Dilutionstest

Zur Bestimmung der minimalen antibiotischen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden quantitative

Methoden verwendet. Diese MHK erlauben die Einschätzung der Empfindlichkeit von Bakterien

gegenüber antimikrobiellen Substanzen. Die MHK-Werte sollten mit einer Standardmethode

bestimmt werden. Standardmethoden basieren auf einem Dilutionstest (Bouillon oder Agar), wie

demjenigen des Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) oder äquivalenten Tests mit

Standard-Inoculum-Konzentrationen und Standardkonzentrationen von Ertapenem.

Diffusionstest

Quantitative Methoden basierend auf der Messung von Zonendurchmessern ergeben reproduzierbare

Angaben zur Empfindlichkeit der Bakterien gegen antibakterielle Substanzen. Eine dieser

Standardmethoden des CLSI erfordert die Verwendung von Standard-Inoculum-Konzentrationen.

Bei dieser Methode werden Ertapenem-Disks mit 10 mcg Ertapenem verwendet.

Anaerobe Methoden

Für Anaerobier kann die Empfindlichkeit gegen Ertapenem mit einer Standardmethode (CLSI)

ermittelt werden.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene

Ertapenem wurde bei Erwachsenen in einer klinischen Studie zur Behandlung komplizierter intra-

abdominaler Infektionen evaluiert. In dieser Studie an 665 Patienten wurde Ertapenem (1 g IV

einmal täglich) mit Piperacillin/Tazobactam (3,375 g IV alle 6 Stunden) während 5 bis 14 Tagen

verglichen. 1 bis 2 Wochen nach Therapieende waren die klinischen und mikrobiologischen

Erfolgsraten 89,6% (190/212) für Ertapenem und 82,7% (162/196) für Piperacillin/Tazobactam. 4 bis

6 Wochen nach Therapieende (Überprüfung der Heilung) waren die Erfolgsraten 86,7% (176/203)

für Ertapenem und 81,3% (157/193) für Piperacillin/Tazobactam.

Ergänzend wurde eine zweite randomisierte klinische Multizenterdoppelblindstudie bei

komplizierten intra-abdominaler Infektion durchgeführt. Diese Studie verglich ebenfalls Ertapenem

(1 g IV einmal täglich) mit Piperacillin/Tazobactam (3,375 g IV alle 6 Stunden) bei 500 Patienten.

Bei der mikrobiologisch evaluierbaren Population waren die klinischen Erfolgsraten 2 Wochen nach

Therapieende 82,0% (100/122) für Ertapenem und 81,3% (87/107) für Piperacillin/Tazobactam und

4-6 Wochen nach Therapieende 78,6% (88/112) für Ertapenem und 78,7% (74/94) für

Piperacillin/Tazobactam.

Ertapenem wurde in einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie an 586 erwachsenen

Patienten zur Behandlung von Infektionen bei diabetischem Fuss untersucht. Es wurde Ertapenem

(einmal täglich 1 g i.v.) mit Piperacillin/Tazobactam (alle 6 Stunden 3,375 g i.v.) verglichen. Beide

Therapieregime liessen die Möglichkeit zu, nach minimal 5 Tagen intravenöser Behandlung auf eine

orale Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure umzustellen, mit einer Gesamtbehandlungsdauer von

5-28 Tage (parenteral und oral). Die klinische Erfolgsrate lag 10 Tage nach Therapieende bei 87,4%

(180/206) für Ertapenem und 82,7% (162/196) für Piperacillin/Tazobactam.

Ertapenem wurde in 2 klinischen Studien an insgesamt 866 erwachsenen Patienten mit ambulant

erworbener Pneumonie untersucht. In beiden Studien wurde Ertapenem (1 g parenteral einmal

täglich) mit Ceftriaxon (1 g parenteral einmal täglich) verglichen. Beide Therapieregime liessen die

Option zu, auf oral verabreichtes Amoxicillin/Clavulansäure umzustellen mit einer

Gesamtbehandlungsdauer von 10-14 Tagen (parenteral und oral). Die klinischen Erfolgsraten

(kombiniert für beide Studien) lagen 7-14 Tage nach Therapieabschluss (Überprüfung der Heilung)

bei 92,0% (335/364) für Ertapenem und bei 91,8% (270/294) für Ceftriaxon.

Ertapenem wurde in 2 klinischen Studien an insgesamt 850 erwachsenen Patienten mit komplizierten

Harnwegsinfektionen einschliesslich Pyelonephritis untersucht. In beiden Studien wurde Ertapenem

(1 g parenteral einmal täglich) mit Ceftriaxon (1 g parenteral einmal täglich) verglichen. Beide

Therapieregime liessen die Option zu, auf oral verabreichtes Ciprofloxacin (500 mg zweimal täglich)

umzustellen mit einer Gesamtbehandlungsdauer von 10-14 Tagen (parenteral und oral). Die

mikrobiologischen Erfolgsraten (kombiniert für beide Studien) lagen 5-9 Tage nach

Therapieabschluss (Überprüfung der Heilung) bei 89,5% (229/259) für Ertapenem und bei 91,1%

(204/224) für Ceftriaxon.

Ertapenem wurde in einer klinischen Studie an insgesamt 412 erwachsenen Patienten mit akuten

Infektionen des Beckenraumes, darunter 350 Patientinnen mit natalen/postnatalen Infektionen und 45

Patientinnen mit septischem Abort, untersucht. In dieser Studie wurde Ertapenem (1 g intravenös

einmal täglich) mit Piperacillin/Tazobactam (3,375 g intravenös alle 6 Stunden) über 3-10 Tage

verglichen. Die klinischen Erfolgsraten 2-4 Wochen nach Therapieabschluss (Überprüfung der

Heilung) lagen bei 93,9% (153/163) für Ertapenem und bei 91,5% (140/153) für

Piperacillin/Tazobactam.

Kinder und Jugendliche

Ertapenem wurde auch in zwei randomisierten klinischen Multizenterstudien bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren evaluiert.

Die erste Studie umfasste 404 Patienten und verglich Ertapenem (15 mg/kg IV alle 12 Stunden bei 3

Monate bis 12 Jahre alten Patienten bzw. 1 g IV täglich bei 13 bis 17 Jahre alten Patienten) mit

Ceftriaxone (50 mg/kg IV in zwei Dosen pro Tag bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Patienten und 50

mg/kg pro Tag IV als tägliche Einzeldosis bei 13 bis 17 Jahre alten Patienten) für die Behandlung

komplizierter Infektionen der ableitenden Harnwege (UTI), Haut- und Bindegewebsinfektionen

(SSTI) oder ambulant erworbener Pneumonien (CAP). Bei beiden Therapieoptionen bestand die

Möglichkeit, für bis zu 14 Behandlungstage auf Amoxicillin/Clavulanat (parenteral und oral) zu

wechseln. Die mikrobiologischen Erfolgsraten in der nach Protokoll evaluierbaren Population (EPP)

betrug bei den Patienten mit UTI 87,0% (40/46) für Ertapenem und 90,0% (18/20) für Ceftriaxone.

Die klinischen Erfolgsraten in der EPP-Analyse bei Patienten mit SSTI betrugen 95,5% (64/67) für

Ertapenem und 100% (26/26) für Ceftriaxone, und bei Patienten mit CAP 96,1% (74/77) für

Ertapenem und 96,4% (27/28) für Ceftriaxone.

Die zweite Studie umfasste 112 Patienten und verglich Ertapenem (15 mg/kg IV alle 12 Stunden bei

3 Monate bis 12 Jahre alten Patienten und 1 g IV einmal täglich bei 13 bis 17 Jahre alten Patienten)

mit Ticarcillin/Clavulanate (50 mg/kg bei <60 kg oder 3,0 g bei >60 kg schweren Patienten, 4 oder 6

Mal täglich) bis zu 14 Tage für die Behandlung komplizierter intra-abdominaler Infektionen (IAI)

und akuter Beckeninfektionen (API). Bei Patienten mit IAI (vorrangig Patienten mit perforierter oder

komplizierter Appendizitis) betrugen die klinischen Erfolgsraten 83,7% (36/43) für Ertapenem und

63,6% (7/11) für Ticarcillin/Clavulanat in der EPP-Analyse. Bei Patienten mit API (postoperative

oder spontane Geburts-Endomyometritis oder septischer Abort) betrugen die klinischen Erfolgsraten

100% (23/23) für Ertapenem und 100% (4/4) für Ticarcillin/Clavulanat in der EPP-Analyse.

Pharmakokinetik

Distribution

Ertapenem weist eine starke Bindung an menschliche Plasmaproteine auf. Bei jungen gesunden

Erwachsenen nahm die Proteinbindung von Ertapenem mit zunehmenden Plasmakonzentrationen

von ca. 95% Bindung bei einer Plasmakonzentration von <100 Mikrogramm/ml auf ca. 85%

Bindung bei einer ungefähren Plasmakonzentration von ca. 300 Mikrogramm/ml ab.

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Ertapenem nach einer 30-minütigen Infusion

einer Einzeldosis von 1 oder 2 g bei jungen gesunden Erwachsenen sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2:

Plasmakonzentration von Ertapenem nach Gabe einer Einzeldosis

Dosis

Mittlere Plasmakonzentration (Mikrogramm/ml)

0,5 Std.

1 Std.

2 Std.

4 Std.

6 Std.

8 Std.

12 Std.

18 Std.

24 Std.

1 g i.v.* 155

2 g i.v.* 283

* Intravenöse Dosen wurden mit konstanter Geschwindigkeit über 30 Minuten infundiert.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Ertapenem bei Erwachsenen nimmt in

einem Dosisbereich von 0,5-2 g nahezu proportional zur Dosis zu.

Nach mehrfach verabreichten intravenösen Dosen von 0,5-2 g täglich erfolgt bei Erwachsenen keine

Kumulation von Ertapenem.

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen (mcg/ml) von Ertapenem bei Kindern und

Jugendlichen sind in der Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3:

Plasmakonzentration von Ertapenem bei pädiatrischen Patienten nach Einzeldosis IV*

Alter

(Dosis)

Durchschnittliche Plasmakonzentration (mcg/ml)

0,5 Std.

1 Std.

2 Std.

4 Std.

6 Std.

8 Std.

12 Std.

24 Std.

3-23 Monate

(15 mg/kg)† 103,8

57,3

43,6

23,7

13,5

(20 mg/kg)† 126,8

87,6

58,7

28,4

12,0

(40 mg/kg)‡ 199,1

144,1 95,7

58,0

20,2

2-12 Jahre

(15 mg/kg)† 113,2

63,9

42,1

21,9

12,8

(20 mg/kg)† 147,6

97,6

63,2

34,5

12,3

(40 mg/kg)‡ 241,7

152,7 96,3

55,6

18,8

13-17 Jahre

(20 mg/kg)† 170,4

98,3

67,8

40,4

16,0

(1 g)§

155,9

110,9 74,8

24,0

(40 mg/kg)‡ 255,0

188,7 127,9 76,2

31,0

15,3

* IV Dosen wurden konstant über 30 Minuten infundiert.

† bis zur Maximaldosis von 1 g/Tag

‡ bis zur Maximaldosis von 2 g/Tag

§ Basiert auf 3 Patienten aus 2 Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien, die sich für eine

pharmakokinetische Evaluation zur Verfügung stellten und 1 g Ertapenem erhielten.

Das Verteilungsvolumen (Vdss) von Ertapenem beträgt 8,6 bis 8,9 Liter bei Männern und 7,0 bis 7,5

Liter bei Frauen, ungefähr 0,2 Liter/kg bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Kindern und ungefähr 0,16

Liter/kg bei 13 bis 17 Jahre alten Kindern und Jugendlichen.

Ertapenem penetriert in soginduzierte Hautblasen. Die Ertapenem-Konzentrationen, die in der

Blasenflüssigkeit am 3. Tag nach einer intravenös verabreichten Dosis von 1 g einmal täglich bei

allen Probenentnahmezeitpunkten erreicht wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt. Das Verhältnis der

AUC der Blasenflüssigkeit zur AUC im Plasma beträgt 0,61.

Tabelle 4:

Ertapenem-Konzentrationen (Mikrogramm/ml) bei Erwachsenen in der Blasenflüssigkeit bei allen

Probenerhebungen am 3. Tag nach intravenös verabreichten Dosen von 1 g einmal täglich

0,5 Std.

1 Std.

2 Std.

4 Std.

8 Std.

12 Std.

24 Std.

Metabolismus

Bei jungen gesunden Erwachsenen entsprach nach intravenöser Gabe einer radioaktiv markierten

Dosis von 1 g Ertapenem 94% der Radioaktivität im Plasma unverändertem Ertapenem. Der

Hauptmetabolit von Ertapenem entsteht durch Hydrolyse des Beta-Laktam-Ringes in der Niere.

Elimination

Ertapenem wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit bei jungen

gesunden Erwachsenen und 13 bis 17 Jahre alten Patienten beträgt bei Frauen ca. 3,5 Stunden, bei

Männern ca. 4,2 Stunden und bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Kindern ungefähr 2,5 Stunden.

Nach intravenöser Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 1 g Ertapenem an junge gesunde

Erwachsene wurden ca. 80% im Urin und 10% in den Fäzes wieder gefunden; von den 80% der im

Urin wieder gefundenen Dosis wurden ca. 38% unverändert und ca. 37% in Form des

Hauptmetaboliten ausgeschieden.

Nach intravenöser Gabe einer 1-g-Dosis an junge gesunde Erwachsene lagen die durchschnittlichen

Ertapenem-Konzentrationen im Urin 0-2 Stunden nach Infusion über 985 Mikrogramm/ml und in der

Zeit von 12-24 Stunden nach Infusion über 52 Mikrogramm/ml.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Die Plasmakonzentrationen von Ertapenem sind bei Männern und Frauen leicht unterschiedlich, was

aber klinisch unbedeutend ist (höhere Cmax und kürzere t1/2 bei Frauen bei höherer renaler

Clearance von Frauen).

Ältere Patienten

Die Plasmakonzentrationen von Ertapenem liegen bei älteren Erwachsenen (≥65 Jahre) nach

intravenöser Gabe einer Dosis von 1 g oder 2 g etwas höher (ca. 39% bzw. 22%) als bei jüngeren

Erwachsenen (<65 Jahre) (siehe «Dosierung, ältere Patienten»).

Kinder und Jugendliche

Die Plasmakonzentrationen bei 13 bis 17 Jahre alten Kindern und Jugendlichen sind mit denjenigen

von Erwachsenen nach einer einmaligen IV-Tagesdosis von 1 g vergleichbar.

Nach einer Dosis von 20 mg/kg (bis zu einer Maximaldosis von 1 g) waren die pharmakokinetischen

Parameterwerte bei 13 bis 17 Jahre alten Patienten im Allgemeinen mit denjenigen von gesunden

jungen Erwachsenen vergleichbar. Drei von sechs 13 bis 17 Jahre alten Patienten erhielten weniger

als eine 1 g-Dosis. Um eine Schätzung der pharmakokinetischen Daten für den Fall zu erlangen, dass

alle Patienten dieser Altersgruppe eine Dosis von 1 g erhalten würden, wurden die

pharmakokinetischen Daten rechnerisch an eine 1 g-Dosis angepasst, wobei Linearität angenommen

wurde. Ein Vergleich der Ergebnisse zeigt, dass eine tägliche Dosis von 1 g Ertapenem bei 13 bis 17

Jahre alten Patienten ein pharmakokinetisches Profil erzielt, das mit demjenigen von Erwachsenen

vergleichbar ist. Die Verhältnisse (13 bis 17 Jahre im Vergleich zu Erwachsenen) für AUC, die

Konzentration unmittelbar am Ende der Infusion und die Konzentration in der Mitte des

Dosierungsintervalls waren 0,99, 1,20, beziehungsweise 0,84.

Die Plasmakonzentrationen in der Mitte des Dosierungsintervalls nach einer einzelnen IV-Dosis von

15 mg/kg Ertapenem bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Patienten sind mit den Plasmakonzentrationen

in der Mitte des Dosierungsintervalls nach einer täglichen IV-Dosis von 1 g bei Erwachsenen

vergleichbar (siehe «Distribution»). Die Plasmaclearance (ml/min/kg) von Ertapenem bei 3 Monate

bis 12 Jahre alten Patienten ist im Vergleich zu derjenigen von Erwachsenen um ungefähr das

Zweifache höher. Bei der 15 mg/kg-Dosis war der AUC-Wert (verdoppelt, um eine zweimalige

tägliche Dosierung zu modellieren, d.h. Einwirkung 30 mg/kg/Tag) bei 3 Monate bis 12 Jahre alten

Patienten vergleichbar mit dem AUC-Wert von jungen, gesunden Erwachsenen, die eine 1 g IV-

Dosis Ertapenem erhalten.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Ertapenem bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da

der Abbau von Ertapenem durch die Leber sehr gering ist, ist bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion keine wesentliche Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Ertapenem zu erwarten

(siehe «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz

Nach Einzeldosis

Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 1 g Ertapenem an Erwachsene sind die AUCs der

Gesamtkonzentration von Ertapenem (gebunden und ungebunden) und des ungebundenen Ertapenem

von Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min/1,73 m2) mit jenen

von gesunden Erwachsenen (25-82 Jahre) vergleichbar. Bei mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-

Clearance 31-59 ml/min/1,73 m2) sind die AUCs für Gesamt-Ertapenem bzw. ungebundenes

Ertapenem ca. 1,5mal bzw. 1,8mal höher als jene von gesunden Erwachsenen. Bei Patienten mit

fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 5-30 ml/min/1,73 m2) sind die AUCs der

Gesamtkonzentration bzw. des ungebundenen Ertapenem ca. 2,6mal bzw. 3,4mal höher als jene von

gesunden Erwachsenen. Bei hämodialysepflichtigen Patienten sind die AUCs der

Gesamtkonzentration bzw.- des ungebundenen Ertapenem zwischen den Dialysebehandlungen ca.

2,9mal bzw. 6,0mal höher als jene von gesunden Erwachsenen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nach Mehrfachdosierung

Die Pharmakokinetik im Steady State nach intravenöser Mehrfachdosierung bei Niereninsuffizienz

wurde nicht untersucht. Eine Akkumulation von Ertapenem bei diesen Patienten kann nicht

ausgeschlossen werden.

Es gibt keine Daten für Kinder und Jugendliche mit Niereninsuffizienz.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheit, Pharmakologie, chronischen Toxizität,

Genotoxizität, Mutagenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine

besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials

von Ertapenem durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien mit Invanz vorliegen, darf es unter keinen Umständen mit anderen

Arzneimitteln oder anderen Infusionslösungen gemischt werden. Für die Rekonstitution und

Applikation von Ertapenem dürfen keine Lösungsmittel oder Infusionslösungen verwendet werden,

welche Alpha-D-Glukose (Dextrose) enthalten.

Haltbarkeit der zubereiteten Lösung

Rekonstituierte Lösung (Stammlösung) und Infusionslösung: Die rekonstituierte Lösung

(Stammlösung) wird sofort mit 0,9%iger (isotonischer) Natriumchloridlösung verdünnt (siehe

Hinweise für die Handhabung) und kann anschliessend bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt und

innerhalb von 6 Stunden verwendet werden oder 24 Stunden lang bei 2-8 °C (im Kühlschrank)

aufbewahrt und innerhalb von 4 Stunden nach Entnahme aus dem Kühlschrank verwendet werden.

Invanz Lösungen nicht einfrieren. Gefrorene Lösungen verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Auflösung: Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Invanz darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Das Präparat ist für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Invanz wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten

infundiert werden.

13 Jahre alte und ältere Patienten:

Vorbereitung zur intravenösen Anwendung:

Invanz muss vor der Anwendung aufgelöst und sofort verdünnt werden.

1.Der Inhalt einer 1-g-Durchstechflasche Invanz wird aufgelöst mit 10 ml eines der folgenden

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke, 0,9%ige (isotonische) Natriumchloridlösung oder

konservierungsmittelhaltigem Wasser für Injektionszwecke (0,1 g/ml Ertapenem).

2.Solange schütteln, bis die Substanz vollständig gelöst ist und den Inhalt der Durchstechflasche

sofort nach Auflösung in 50 ml 0,9%ige isotonische Natriumchloridlösung transferieren.

3.Die Infusion ist innerhalb von 6 Stunden nach Auflösung durchzuführen.

3 Monate bis 12 Jahre alte Kinder:

Vorbereitung zur intravenösen Anwendung:

Invanz muss vor der Anwendung aufgelöst und sofort verdünnt werden.

1.Lösen Sie den Inhalt einer 1-g-Durchstechflasche Invanz mit 10 ml eines der folgenden

Lösungsmittel auf: Wasser für Injektionszwecke, 0,9%ige (isotonische) Natriumchloridlösung oder

konservierungsmittelhaltige Wasser für Injektionszwecke (0,1 g/ml Ertapenem).

2.Zum Auflösen gut schütteln und sofort ein Volumen entsprechend 15 mg/kg Körpergewicht (nicht

über 500 mg zweimal täglich) entnehmen und in 0,9%iger Natriumchloridlösung bis zu einer

Endkonzentration von 20 mg/ml oder weniger verdünnen.

3.Die Infusion ist innerhalb von 6 Stunden nach Auflösung durchzuführen.

Parenteral anzuwendende Arzneimittel sind vor Gebrauch auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu

prüfen. Invanz Lösungen sind farblos bis blassgelb. Farbschwankungen innerhalb dieser Palette

beeinträchtigen die Wirksamkeit dieses Arzneimittels nicht.

Zulassungsnummer

55902 (Swissmedic)

Packungen

Invanz 1 g: 15 ml Typ I-Glasdurchstechflaschen mit einem grauen Butylstopfen und einer weissen

Plastikkappe mit einem goldfarbenen Aluminiumstreifen als Siegel, für die Einmalverwendung.

Packungen zu 1 Durchstechflasche. (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

November 2015.

S-WPC-MK0826-IV/IM-062015/MK0826-CHE-2016-012801