Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)
Information für Patientinnen und Patienten
Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.
Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere
Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen
das Arzneimittel schaden.
Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.
Inegy®
MSD Merck Sharp & Dohme AG
Was ist Inegy und wann wird es angewendet?
Inegy enthält die beiden Wirkstoffe Simvastatin und Ezetimibe. Es senkt erhöhtes Gesamtcholesterin,
LDL-Cholesterin (schlechtes Cholesterin) und Triglyceride (fettartige Substanzen) und erhöht HDL-
Cholesterin (gutes Cholesterin) im Blut. Es ist für Patienten geeignet, deren Cholesterinwerte zu hoch
sind und bei denen eine Diät allein diese Werte nicht genügend senken konnte.
In Inegy ergänzen sich die Wirkmechanismen der beiden Wirkstoffe in ihrer cholesterinsenkenden
Wirkung. Inegy vermindert die Aufnahme von Cholesterin aus dem Dünndarm und hemmt die
körpereigene Cholesterinproduktion in der Leber.
Ihr Arzt oder Ihre Ärztin hat Ihnen Inegy zur Senkung erhöhter Cholesterinwerte und Triglyceridwerte
im Blut verschrieben. Cholesterin ist eine von mehreren Fettsubstanzen, welche im Blutkreislauf
vorkommen. Ihr Gesamtcholesterin besteht hauptsächlich aus LDL- und HDL-Cholesterin.
Inegy soll nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.
Was sollte dazu beachtet werden?
Vor der Behandlung mit Inegy soll eine cholesterinsenkende Diät durchgeführt und das vorhandene
Übergewicht abgebaut werden. Die fett- und cholesterinarme Diät ist auch während der Behandlung mit
Inegy weiterzuführen.
Wann darf Inegy nicht eingenommen werden?
Nehmen Sie Inegy nicht ein, wenn Sie auf Ezetimibe, Simvastatin oder irgendeinen der Inhaltsstoffe
überempfindlich (allergisch) reagieren. Patienten und Patientinnen, die an einer Lebererkrankung leiden
oder bei denen aus nicht bekannten Gründen die Blutwerte der Leberenzyme erhöht sind, dürfen Inegy
nicht anwenden.
Ferner darf Inegy während der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht eingenommen werden. Inegy darf
bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da in dieser Altersgruppe noch
keine Erfahrungen mit dem Arzneimittel vorliegen.
Inegy darf nicht eingenommen werden, wenn Sie eines oder mehrere der nachfolgenden Arzneimittel
einnehmen: Arzneimittel gegen Pilze, z.B. Itraconazol (Sporanox®), Ketoconazol (Nizoral®),
Posaconazol (Noxafil®) oder Voriconazol (Vfend®), HIV-Proteasehemmer, z.B. Indinavir (Crixivan®),
Nelfinavir (Viracept®), Ritonavir (Norvir®), Saquinavir (Invirase®, Fortovase®), Arzneimittel zur
Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen, z.B. Boceprevir (Victrelis®) oder Telaprevir (Incivo®),
Antibiotika, z.B. Erythromycin (Erythrocin®), Clarithromycin (Klacid®), Telithromycin, systemische
Fusidinsäure (Fucidin® Filmtabletten) und bestimmte Antidepressiva, z.B. Nefazodon (Nefadar®),
Arzneimittel, die Cobicistat enthalten (Stribild®), Gemfibrozil (Gevilon®) eine cholesterinsenkende
Fibrinsäure, Cyclosporin (Sandimmun®) und Danazol (Danatrol®).
Fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie nicht sicher sind, ob Ihr Arzneimittel, das Sie
einnehmen, oben aufgelistet ist.
Wann ist bei der Einnahme von Inegy Vorsicht geboten?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin über alle medizinischen Probleme, die Sie haben oder früher
gehabt haben, insbesondere über Leberprobleme und -krankheiten oder Allergien.
Bei der Einnahme von Inegy sind selten erhöhte Werte bestimmter Lebertests (ohne Krankheitszeichen)
aufgetreten. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird deshalb diese Laborwerte periodisch kontrollieren. Bei
Patienten und Patientinnen, die übermässig Alkohol konsumieren oder Lebererkrankungen in der
Vorgeschichte aufweisen, wird der Arzt oder die Ärztin dieses Arzneimittel nur mit besonderen
Vorsichtsmassnahmen verordnen. Informieren Sie deshalb Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie
grössere Mengen Alkohol konsumieren oder früher eine Lebererkrankung gehabt haben.
Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie während der Einnahme dieses Arzneimittels engmaschig auf
Diabetes, respektive auf das Risiko zur Entwicklung von Diabetes untersuchen. Wenn Sie hohe Zucker-
und Fettwerte im Blut haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben, besteht bei Ihnen
wahrscheinlich ein Risiko zur Entwicklung von Diabetes.
Konsultieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort, wenn Sie unerklärliche Muskelschmerzen, -
empfindlichkeit oder -schwäche verspüren. In seltenen Fällen können Muskelprobleme schwerwiegend
sein, einschliesslich Muskelabbau, der Nierenschäden und im Weiteren den Tod zur Folge haben kann.
Das Risiko eines Muskelabbaus ist grösser bei Patienten und Patientinnen, die höhere Inegy-
Dosierungen einnehmen, besonders bei einer Dosierung von 10/80 mg, bei älteren Patienten und
Patientinnen (65 Jahre und älter), beim weiblichen Geschlecht und im Falle von vorbestehenden
Nierenschäden oder Schilddrüsenproblemen.
Da sich das Risiko von Muskelproblemen erhöhen kann, wenn Sie gleichzeitig mit Inegy eines der
folgenden Arzneimittel oder Substanzen einnehmen (siehe Welche Nebenwirkungen kann Inegy
haben?), ist es besonders wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, wenn Sie eines der
folgenden Arzneimittel oder Substanzen einnehmen: das Immunsupressivum Cyclosporin (Sandimmun
Neoral®); Danazol (Danatrol®); Mittel gegen Pilzinfektionen, wie Itraconazol (Sporanox®) oder
Ketoconazol (Nizoral®), Posaconazol (Noxafil®) oder Voriconazol (Vfend®); Fibrate wie z.B.
Gemfibrozil (Gevilon®), Ciprofibrat (Hyperlipen®), Bezafibrat (Cedur®) oder Fenofibrat (Lipanthyl®);
die Antibiotika Erythromycin (Erythrocin®), Clarithromycin (Klacid®), Telithromycin und
Fusidinsäure (Fucidin®); HIV-Proteasehemmer wie z.B. Indinavir (Crixivan®), Nelfinavir (Viracept®),
Ritonavir (Norvir®) und Saquinavir (Invirase®, Fortovase®); antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C
wie z.B. Boceprevir (Victrelis®), Telaprevir (Incivo®), Elbasvir oder Grazoprevir (die Wirkstoffe von
Zepatier®); das Antidepressivum Nefazodon (Nefadar®); Arzneimittel, die Cobicistat enthalten
(Stribild®); Amiodaron (Cordarone®), ein Arzneimittel zur Behandlung des unregelmässigen
Herzschlags; Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck oder Herzengegefühl oder anderen
Herzerkrankungen wie z.B. Verapamil (Isoptin®), Diltiazem (Dilzem®) oder Amlodipin (Norvasc®);
Lomitapid (ein Arzneimittel zur Behandlung einer schwerwiegenden und seltenen genetischen
Cholesterinerkrankung); Daptomycin (ein Arzneimittel zur Behandlung komplizierter Haut- und
Hautstrukturinfektionen und Bakteriämie); Ticagrelor (Brilique®, Thrombozytenaggregationshemmer);
Grapefruitsaft (sollte während der Einnahme von Inegy vermieden werden).
Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, wenn Sie Blutverdünnungsmittel wie
Phenprocoumon (Marcoumar®) oder Acenocoumarol (Sintrom®) einnehmen, sowie Colchicin
(Arzneimittel gegen Gicht), Niacin oder Digoxin.
Einige dieser Arzneimittel sind bereits oben im Kapitel Wann darf Inegy nicht eingenommen werden?
erwähnt.
Bitte nehmen Sie Inegy erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie
unter einer Zuckerunverträglichkeit (z.B. gegenüber Lactose) leiden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu
«natriumfrei».
Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann dieses Arzneimittel die Reaktionsfähigkeit,
die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen
Krankheiten leiden, Allergien haben, andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder
äusserlich anwenden oder asiatischer Abstammung sind.
Informieren Sie auch Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, der/die Ihnen ein neues Arzneimittel verschreibt, dass
Sie Inegy einnehmen.
Darf Inegy während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?
Inegy darf während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit nicht eingenommen werden. Nehmen Sie
Inegy auch nicht ein, wenn Sie eine Schwangerschaft planen oder vermuten, dass Sie schwanger sein
könnten. Wenn Sie während der Behandlung mit Inegy schwanger werden, beenden Sie die Behandlung
und setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin in Verbindung.
Wie verwenden Sie Inegy?
Vor Beginn der Behandlung mit Inegy sollte eine geeignete cholesterinsenkende Diät begonnen werden,
die auch während der Behandlung fortgesetzt werden sollte.
·Die übliche Dosis zu Therapiebeginn beträgt 1 Tablette Inegy 10/10 einmal täglich am Abend. Je nach
Situation und Ansprechen wird der Arzt oder die Ärztin die Dosis langsam auf 1 Tablette Inegy 10/20,
Inegy 10/40 oder Inegy 10/80 erhöhen.
·Wegen des erhöhten Risikos von Muskelproblemen, ist die 10/80 mg Dosis von Inegy nur für Patienten
und Patientinnen, welche chronisch die 10/80 mg Dosis ohne schwerwiegende Muskelprobleme
eingenommen haben. Nebenwirkungen treten bei einer Dosierung von 10/80 mg häufiger auf.
·Inegy kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
·Wenn Ihnen Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Inegy zusammen mit einem Anionenaustauscher, wie z.B.
Colestyramin (Quantalan®) oder Colestipol (Colestid®) verordnet hat, nehmen Sie Inegy mindestens 2
Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme des Anionentauschers ein.
·Inegy sollte wie von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben eingenommen werden. Fahren Sie mit
der Einnahme der anderen cholesterinsenkenden Arzneimittel fort, bis Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen
mitteilt, diese abzusetzen.
Es ist wichtig, dass Sie Inegy täglich, genau wie von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin verschrieben,
einnehmen.
Selbst wenn Sie Arzneimittel zur Senkung der Cholesterinwerte einnehmen, ist es wichtig, Ihre
Cholesterinwerte regelmässig bestimmen zu lassen. Sie sollten Ihre Cholesterinwerte und auch die
Zielwerte kennen, die Sie erreichen und beibehalten wollen.
Was ist zu tun, wenn Sie zu viele Tabletten eingenommen haben?
Wenn Sie mehr Inegy Tabletten eingenommen haben als verordnet, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt
oder Apotheker bzw. an Ihre Ärztin oder Apothekerin.
Was ist zu tun, wenn Sie eine Dosis vergessen haben?
Versuchen Sie, Inegy wie verordnet einzunehmen. Sollten Sie jedoch einmal die Einnahme vergessen,
so holen Sie die Einnahme nicht mit einer Extradosis nach, sondern fahren Sie am folgenden Tag wie
gewohnt mit der Einnahme fort.
Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke
zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder
Apothekerin.
Welche Nebenwirkungen kann Inegy haben?
Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)
Muskelschmerzen (siehe Wann ist bei der Einnahme von Inegy Vorsicht geboten?).
Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)
Gewichtsabnahme, Schwindel, Kopfschmerzen, Kribbeln, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen,
Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, geblähter Bauch, Durchfall, Mundtrockenheit, Sodbrennen, Ausschlag,
Juckreiz, Nesselsucht, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der
Muskulatur, Muskelverkrampfungen, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Armen und Beinen,
Rückenschmerzen, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Kraftlosigkeit, Brustschmerzen,
Schwellungen, besonders der Hände, Füsse und Gesicht, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit.
Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)
Entzündung des Nasen-Rachen-Raumes, Überempfindlichkeit, Appetitlosigkeit, verminderter Appetit,
Angst, Depression, verminderte Libido, Energielosigkeit, anfallsweises Erröten mit Hitzegefühl,
erhöhter Blutdruck, Atembeschwerden einschliesslich hartnäckigem Husten und/oder Atemnot oder
Fieber, Nasenbluten, Magenschleimhautentzündung, Akne, Haarverlust im Bereich der Kopfhaut,
übermässiges Schwitzen, Schuppenflechte, Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Muskelschmerzen,
Empfindlichkeit und Schwäche der Muskulatur, häufiger Harndrang, Erektionsstörung, Durst.
Zusätzlich wurde über die folgenden unerwünschten Wirkungen bei der Anwendung von Ezetimibe
(Ezetrol® Tabletten) oder Simvastatin (Zocor® Filmtabletten) berichtet (Präparate, die einen der
Wirkstoffe von Inegy enthalten): Leberprobleme (manchmal schwerwiegend), Verstopfung, saures
Aufstossen, allergische Reaktionen, einschliesslich Schwellung des Gesichts, Lippen, Zunge und/oder
Rachens, die Atem- oder Schluckbeschwerden verursachen können (die eine sofortige Behandlung
erfordern), Hautausschlag und Nesselausschlag, Hautausschlag mit roten Erhebungen, manchmal
scheibenförmig mit zentral gelegenen Läsionen, Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder -
schwäche (die in sehr seltenen Fällen auch nach Absetzen von Inegy nicht verschwinden), Entzündung
der Bauchspeicheldrüse, Gallensteine, Gallenblasenentzündung, Gedächtnisprobleme,
Gedächtnisverlust, Verwirrtheit. Es wurde über einzelne Beschwerden der Achillessehne, selten
verbunden mit Achillessehnenriss, berichtet.
Diabetes kann auftreten – dies ist wahrscheinlicher, wenn Sie hohe Zucker- und Fettwerte im Blut
haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie
während der Einnahme dieses Arzneimittels diesbezüglich überwachen.
Wenn Ihnen Inegy verschrieben wurde, möchte Ihr Arzt oder Ihre Ärztin allenfalls Bluttests zur
Überprüfung Ihrer Leber durchführen bevor Sie Inegy zum ersten Mal einnehmen und falls während der
Behandlung mit Inegy Symptome von Leberproblemen auftreten. Kontaktieren Sie Ihren Arzt oder Ihre
Ärztin sofort, falls bei Ihnen die folgenden Symptome von Leberproblemen auftreten: Müdigkeit oder
Schwäche, Appetitlosigkeit, Schmerzen im Oberbauch, dunkler Urin, Gelbfärbung der Haut oder des
Augenweiss
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, falls Sie irgendeines
dieser Symptome oder andere Beschwerden im Zusammenhang mit der Einnahme von Inegy bemerken.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin
oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind.
Was ist ferner zu beachten?
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet
werden.
Lagerungshinweis
In der Originalverpackung nicht über 30 °C aufbewahren.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Weitere Hinweise
Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen
verfügen über die ausführliche Fachinformation.
Was ist in Inegy enthalten?
Jede Tablette Inegy enthält
Wirkstoffe
10 mg Ezetimibe sowie jeweils 10 mg (Inegy 10/10), 20 mg (Inegy 10/20), 40 mg (Inegy 10/40) oder
80 mg (Inegy 10/80) Simvastatin.
Hilfsstoffe
Citronensäure-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Lactose-Monohydrat,
Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Propylgallat (E310)und Butylhydroxyanisol(E320).
Zulassungsnummer
56953 (Swissmedic).
Wo erhalten Sie Inegy? Welche Packungen sind erhältlich?
In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.
Inegy 10/10: Blisterpackungen zu 28 und 98 Tabletten.
Inegy 10/20: Blisterpackungen zu 28 und 98 Tabletten.
Inegy 10/40: Blisterpackungen zu 28 und 98 Tabletten.
Inegy 10/80: Blisterpackungen zu 28 Tabletten.
Zulassungsinhaberin
MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
Diese Packungsbeilage wurde im August 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)
geprüft.
full declaration/RCN000013750
Fachinformation
Inegy®
MSD Merck Sharp & Dohme AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe: Ezetimibe und Simvastatin.
Hilfsstoffe: Citronensäure-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylmethylcellulose,
Lactose-Monohydrat, Magnesium-stearat, mikrokristalline Cellulose, Antioxidantien: Propylgallat
(E310), Butylhydroxyanisol (E320).
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Tabletten zu 10 mg Ezetimibe und jeweils 10 mg (Inegy 10/10), 20 mg (Inegy 10/20), 40 mg (Inegy
10/40) oder 80 mg (Inegy 10/80) Simvastatin.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Primäre Hypercholesterinämie
Inegy senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-
Lipoprotein B, Triglyzeriden sowie non-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten
mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter
Hyperlipidämie.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Inegy senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit
homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien
(wie z.B. LDL-Apherese) erhalten.
Dosierung/Anwendung
Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, bevor mit der Behandlung mit Inegy
begonnen wird, die auch während der Therapie mit Inegy fortgesetzt werden sollte.
Dosierung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
Die Dosierung sollte aufgrund der Basis-LDL-Cholesterinwerte, der empfohlenen Therapieziele und
dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie individuell bestimmt werden.
Inegy sollte als Einzeldosis abends unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Der Dosierungsbereich liegt zwischen 10/10 mg täglich bis 10/80 mg täglich. Die empfohlene Dosis
bei Therapiebeginn beträgt 10/10 mg täglich. Nach Therapiebeginn oder erfolgter Titration von
Inegy sollen die Lipidwerte nach 2 bis 4 Wochen kontrolliert und die Dosis kann ggf. bei
Neueinstellungen auf höchstens 10/40 mg pro Tag angepasst werden. Die 10/80 mg Dosierung bleibt
wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse den Patienten
vorbehalten, welche chronisch die Dosierung von Inegy 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität
einnehmen.
Wegen dieses Risikos sollten Patienten, bei denen eine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterin
mit 10/40 mg nicht erreicht wird, nicht auf Inegy 10/80 mg, sondern auf eine alternative LDL-
Cholesterin-senkende Therapie umgestellt werden, welche eine stärkere Senkung des LDL-
Cholesterinwertes bewirkt. Das Myopathie-Risiko ist prinzipiell ein bekannter dosisabhängiger
Klasseneffekt aller Statine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,
Myopathie/Rhabdomyolyse).
Dosierung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
Die empfohlene Dosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt Inegy
10/40 mg pro Tag. Inegy sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-
Apherese) bei diesen Patienten angewendet werden oder wenn diese Behandlungen nicht verfügbar
sind.
Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Inegy einnehmen, sollte die Dosis von Inegy 10/40 mg
pro Tag nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,
Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
Anwendung bei älteren Patienten
Da fortgeschrittenes Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie darstellt, sollte
Inegy bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. In einer klinischen Studie, bei welcher
Patienten mit 80 mg Simvastatin pro Tag behandelt wurden, wiesen Patienten im Alter von ≥65
Jahren ein erhöhtes Risiko betreffend Myopathie auf im Vergleich zu Patienten <65 Jahre.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung von Inegy bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.
Anwendung bei Leberinsuffizienz
Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score
>9) Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Inegy nicht angezeigt (siehe «Kontraindikationen»,
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller
Patientengruppen).
Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit mässigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Falls
eine Behandlung von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤30
ml/min) als notwendig erachtet wird, sollten Dosierungen über 10/10 mg pro Tag mit Vorsicht
verordnet werden (siehe «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).
Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln
Die Einnahme von Inegy sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der
Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen (siehe Interaktionen, Colestyramin).
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Inegy mit Verapamil oder Diltiazem darf eine Dosis von Inegy
10/10 mg pro Tag nicht überschritten werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Inegy mit Amiodaron, Amlodipin oder Ranolazin, sollte die
Dosis von Inegy 10/20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimibe in Kombination mit Fibraten wurde nicht
untersucht (ausser mit Fenofibrat). Die gleichzeitige Anwendung von Inegy und Fibraten wird daher
nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,
Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Inegy in Kombination mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder
Grazoprevir enthalten wurde nicht untersucht; allerdings kann die gleichzeitige Anwendung zu
erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führen. Die gleichzeitige Anwendung wird daher
nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und
«Interaktionen»).
Kontraindikationen
·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.
·Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte und persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
·Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol,
Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin,
Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten) (siehe
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
·Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Myopathie/Rhabdomyolyse
Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie,
welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder –empfindlichkeit zusammen mit erhöhter
Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert.
Myopathie kann manchmal als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von
Myoglobinurie auftreten, selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d.h. bei erhöhten Plasmakonzentrationen
von Simvastatin und Simvastatinsäure), was möglicherweise zum Teil durch interagierende
Arzneimittel, welche mit dem Simvastatin-Metabolismus und/oder mit Transporter-Signalwegen
interferieren, herbeigeführt werden kann (siehe «Interaktionen»).
In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer
Nierenkrankheit Inegy 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane
Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Inegy bei
0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
Die Ärzte sollten Arzneimittel, die Statine enthalten, mit Vorsicht bei Patienten mit
prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte
vor Beginn einer Behandlung mit Arzneimitteln, die Statine enthalten, in den folgenden Situationen
bestimmt werden:
·Einschränkung der Nierenfunktion
·Nicht-Kontrollierte Hypothyreose
·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
·Alkoholabhängigkeit
·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein
von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
·Weibliches Geschlecht
In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen
betrachtet werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5 mal die obere Normgrenze, ULN), darf die
Behandlung nicht eingeleitet werden.
Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Inegy beginnen oder bei denen die Dosis von Inegy
erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige
auftretende Zeichen wie unklarer Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder
Muskelschwäche unverzüglich zu melden.
Die Therapie mit Inegy sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie
diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein CK-Wert >10ULN ist ein Hinweis auf
eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK-Werte in den
meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Inegy beginnen oder
bei denen die Dosis erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen. Periodische CK-Bestimmungen
werden bei Patienten mit Titration auf die 10/80 mg Dosierung empfohlen. Es gibt allerdings keine
Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.
Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner
anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der
Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5xULN), sollte die
Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.
Wenn bei Patienten während der Behandlung mit Inegy Muskelschmerzen, -schwäche oder –krämpfe
vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind
(>5xULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen,
selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5x ULN erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in
Betracht gezogen werden.
Wenn die Symptome vollständig abklingen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine
Wiederaufnahme der Behandlung mit Inegy oder eine Behandlung mit einem anderen Arzneimittel
das ein Statin enthält bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht
gezogen werden.
Viele der Patienten, die unter Simvastatin-Therapie eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten
erschwerende Befunde in der Anamnese einschliesslich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines
langdauernden Diabetes mellitus. Diese Patienten erfordern eine engmaschigere Überwachung. Die
Behandlung mit Inegy sollte vorübergehend einige Tage vor einem grösseren chirurgischen
Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein bedeutendes medizinisches oder chirurgisches
Leiden auftritt.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse
dosisabhängig.
In einer klinischen Studien-Datenbasis, bei der 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden,
wobei 24'747 der Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow-up von
mindestens 4 Jahren eingeschlossen worden sind, lag die Myopathieinzidenz bei ungefähr 0,03% bei
20 mg/Tag, 0,08% bei 40 mg/Tag und 0,61% bei 80 mg/Tag. Die Patienten in diesen Studien wurden
sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.
In einer klinischen Studie, bei welcher Patienten mit einer Vorgeschichte eines Myokardinfarktes mit
Simvastatin 80 mg pro Tag (mittlerer Follow-up 6,7 Jahre) behandelt wurden, lag die Inzidenz einer
Myopathie bei ungefähr 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg pro Tag. Ungefähr die
Hälfte der Fälle mit Myopathie traten während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz einer
Myopathie während jedem folgenden Behandlungsjahr betrug ungefähr 0,1%.
Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu
anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit
aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Inegy sollte daher nur bei Patienten angewendet werden,
welche chronisch Inegy 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative
Statin-Ezetimibe basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte
bei Patienten mit Inegy 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff
verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).
In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einem hohen Risiko einer kardiovaskulären
Erkrankung mit Simvastatin 40 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre), lag
die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 0,05% bei nicht chinesischen Patienten (n=7367) im
Vergleich zu 0,24% bei chinesischen Patienten (n=5468). Da in dieser klinischen Studie die
Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde, sollte Inegy bei
asiatischen Patienten mit Vorsicht verschrieben und die niedrigste notwendige Dosis angewendet
werden.
lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)
In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine
immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM)
berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale
Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit
Statinen fortbestehen.
Reduzierte Funktion von Transportproteinen
Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition
von Simvastatinsäure, sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die
verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B.
Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps
sind.
Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1
Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes
Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie
liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie
haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges
Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten
C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein
Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung
bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten
vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei
identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der
Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
Arzneimittelinteraktionen
Da Inegy Simvastatin enthält, kann das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger
Behandlung mit folgenden Arzneimitteln erhöht sein (siehe «Interaktionen»):
Kontraindizierte Arzneimittel
Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten
Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol,
Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-
Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel, die Cobicistat enthalten).
Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die
Therapie mit Inegy während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe
«Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: Die gleichzeitige Anwendung von Inegy mit diesen
Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
Andere Arzneimittel:
Fusidinsäure: HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Inegy dürfen nicht zusammen
mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse
(einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in
Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Inegy ist während
einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber
informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche,
-schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis
Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische
Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Inegy und
Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht
gezogen werden.
Fibrate: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Inegy mit Fibraten (ausser Fenofibrat)
wurde nicht geprüft. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Inegy mit Fibraten nicht
empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe
«Kontraindikationen»).
Amiodaron: Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie
erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger
Anwendung mit Amiodaron sollte eine Dosis von 10/20 mg Inegy pro Tag nicht überschritten
werden.
Kalziumkanalblocker:
Verapamil oder Diltiazem: Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen
Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger
Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Inegy 10/10 mg pro Tag
nicht überschreiten (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
Amlodipin: In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und
Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen», Weitere
Interaktionen). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung
von Inegy 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Lomitapid: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und gleichzeitiger
Verabreichung von Arzneimitteln mit Lomitapid, sollte die Dosierung von Inegy 10/40 mg pro Tag
nicht überschreiten (siehe «Interaktionen»).
Moderate CYP3A4 Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die
einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Inegy, im Besonderen bei höheren
Dosierungen von Inegy, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine
Dosisanpassung von Inegy könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Inegy mit einem moderaten
CYP3A4 Inhibitor notwendig sein.
Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von
Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten
Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die
gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht;
daher ist die gleichzeitige Anwendung von Inegy mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden
Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-
Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig
bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).
Niacin (≥1 g/Tag): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von
Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer
klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine
kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter
Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimibe 10 mg erreichten. Die Zugabe von lipid-
modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf
kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Verabreichung von Simvastatin mit
Niacin sollte deshalb im Vergleich zum Risiko einer Kombination vorsichtig abgewogen werden.
Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen
Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei
chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg mit
gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter
Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population
waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu
nicht-chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Inegy mit lipid-
modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen (siehe
«Interaktionen», Weitere Interaktionen).
Grapefruit-Saft
Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruit-Saft zu trinken
(CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
Leberenzyme
In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimibe mit einem Statin Erhöhungen der
Transaminasen (≥3× ULN) beobachtet.
In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit
chronischer Nierenkrankheit Inegy 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten
(mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten
Transaminase-Werten (>3× obere Normbereichsgrenze) unter Inegy bei 0,7% und unter Placebo bei
0,6%.
Leberfunktionsprüfungen werden vor Beginn der Behandlung und danach immer, wenn klinisch
angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10/80 mg eingestellt werden, sollte eine
zusätzliche Bestimmung vor und 3 Monate nach Dosiserhöhung auf 10/80 mg und danach in
regelmässigen Abständen (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Bei Patienten, die
erhöhte Transaminasenwerte im Serum entwickeln, sollte die Bestimmung sofort und anschliessend
in kurzen Abständen wiederholt werden. Sollten Transaminasenerhöhungen fortschreiten,
insbesondere wenn sie auf Werte bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und
persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem
Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie
hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter
Statin einschliesslich Simvastatin berichtet. Die Therapie mit Inegy soll umgehend unterbrochen
werden, wenn während der Behandlung mit Inegy schwerwiegende Leberschäden mit klinischen
Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Inegy soll
nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.
Inegy sollte mit Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die im erheblichen Masse
Alkohol zu sich nehmen und/oder eine Lebererkrankungen in der Anamnese haben. Akute
Lebererkrankungen oder ungeklärte persistierende Transaminasenerhöhungen sind
Kontraindikationen.
Leberinsuffizienz
Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimibe bei Patienten
mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Inegy für diese Patienten nicht empfohlen (siehe
«Pharmakokinetik», sowie «Kontraindikationen»).
Diabetes mellitus
Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen
Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad
an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies sollte
jedoch kein Grund sein die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären
Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6
bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten klinisch als auch
biochemisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Augen
Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte
Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen
Langzeituntersuchungen mit Simvastatin geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von
Simvastatin auf die menschliche Linse.
Interaktionen
Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren
beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder
Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-
Plasmakonzentrationen erhöhen und können so zu einem erhöhten Risiko von
Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente um mehr Informationen über
ihre potentiellen Interaktionen mit Simvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme
oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.
Kontraindizierte Arzneimittel:
Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgenden Arzneimittel ist kontraindiziert:
Potente Hemmer von CYP3A4
Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4.
Deshalb wird auch nicht erwartet, dass es die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die über CYP3A4
metabolisiert werden, beeinflusst. Die folgenden starken Inhibitoren von CYP3A4 können das Risiko
für eine Myopathie wegen einer reduzierten Elimination des Simvastatin-Anteils von Inegy erhöhen:
Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf
CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol,
Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren,
Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe
«Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse,
«Pharmakokinetik»).
Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, «Pharmakokinetik».
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle
zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert, siehe «Dosierung/Anwendung»,
«Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Mit einem erhöhten Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte
Arzneimittelwechselwirkungen
Interagierende Stoffe
Verordnungsempfehlungen
Potente CYP-3A4-
Inhibitoren, z.B.:
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Voriconazol
Erythromycin
Clarithromycin
Telithromycin
HIV-Protease-
Inhibitoren
Gleichzeitige Anwendung mit Inegy ist kontraindiziert
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Cobicistat
Cyclosporin
Danazol
Gemfibrozil
Andere Fibrate
Nicht empfohlen zusammen mit Inegy
Elbasvir
Grazoprevir
Nicht empfohlen zusammen mit Inegy
Fusidinsäure
Nicht empfohlen zusammen mit Inegy
Niacin (≥1 g/Tag)
Bei asiatischen Patienten nicht empfohlen zusammen mit Inegy
Verapamil
Diltiazem
Eine Dosis von 10/10 mg Inegy pro Tag nicht überschreiten
Amiodaron
Amlodipin
Eine Dosis von 10/20 mg Inegy pro Tag nicht überschreiten
Lomitapid
Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie eine
Dosis von 10/40 mg Inegy pro Tag nicht überschreiten
Grapefruitsaft
Während der Behandlung mit Inegy Grapefruitsaft vermeiden
Weitere Interaktionen
Fibrate (siehe auch Kontraindizierte Arzneimittel in dieser Rubrik):
Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe auf
das ca. 1,5Fache. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inegy bei gleichzeitiger Anwendung mit
Fibraten wurde nicht untersucht. Die gemeinsame Gabe von Inegy mit Fibraten wird nicht
empfohlen.
Systemische Fusidinsäurepräparate:
Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die
systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Inegy erhielten
(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht
bekannt. Die Behandlung mit Inegy ist während einer unverzichtbaren systemischen
Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Inegy kann sieben Tage nach Erhalt der letzten
Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
Amiodaron:
Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gemeinsamer Therapie von Amiodaron mit
Inegy erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,
Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg
Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Inegy sollte
daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.
Kalziumkanalblocker:
Verapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung
von Verapamil mit Inegy 10/40 mg oder 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte
eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der
Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung
zurückzuführen ist. Die Dosis von Inegy sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit
Verapamil nicht überschreiten.
Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von
Diltiazem mit Inegy 10/80 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,
Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige
Anwendung von Simvastatin und Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der
Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die
Dosis von Inegy sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.
Amlodipin: Patienten, welche gleichzeitig mit Amlodipin und Inegy 10/80 behandelt werden, haben
ein erhöhtes Myopathierisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,
Myopathie/Rhabdomyolyse). Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin
durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie
führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit
der Simvastatinsäure. Die Dosis von Inegy sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit
Amlodipin nicht überschreiten.
Lomitapid: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung
von Lomitapid möglicherweise erhöht sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die
einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Inegy, im Besonderen bei höheren
Dosierungen von Inegy, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1: Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins
OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins
OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von
Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse
führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,
Myopathie/Rhabdomyolyse).
Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Simvastatin ist ein Substrat des
Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von
BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von
Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Inegy
mit Produkten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist nicht empfohlen (siehe
«Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,
Myopathie/Rhabdomyolyse).
Colestyramin:
Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve
(AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronidiertes Ezetimibe) um ca. 55% (siehe
«Dosierung/Anwendung»).
Colchicin:
Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und
Simvastatin, wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Es wird eine engmaschige
Überwachung dieser Patienten empfohlen, die die Kombination Colchicin und Simvastatin
einnehmen.
Grapefruitsaft:
Grapefruitsaft hemmt CYP3A4. Der Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro
Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der
Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die
Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von
Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Inegy vermieden werden.
Niacin (Nicotinsäure):
In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen ergab die gleichzeitige Anwendung von Inegy (10/20
mg täglich während 7 Tagen) und retardiertem Niacin (1000 mg für 2 Tage und 2000 mg für 5 Tage,
jeweils gefolgt von einem kalorienreduzierten Frühstück) eine geringe Vergrösserung der mittleren
Fläche unter der Kurve (AUC) von Niacin (22%) und Nicotinursäure (19%). In derselben Studie
ergab die gleichzeitige Anwendung von Niacin eine leicht vergrösserte mittlere Fläche unter der
Kurve (AUC) von Ezetimibe (9%), Gesamt-Ezetimibe (26%), Simvastatin (20%) und
Simvastatinsäure (35%). Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger
Verabreichung von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin
beobachtet (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Cumarin-Derivate
Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin mit Cumarinantikoagulantien in klinischen Studien war die
INR leicht erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe (10 mg täglich) hatte in einer Studie
mit 12 erwachsenen männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von
Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es Postmarketing Berichte über erhöhte INR bei
Patienten, die Ezetimibe und Warfarin erhielten. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate
einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Inegy und danach in häufigen
Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu erfassen. Nach
Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den
Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind.
Wird die Dosis von Inegy geändert oder Inegy abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten
werden. Bei nicht-antikoagulierten Patienten ist die Behandlung mit Simvastatin nicht mit Blutungen
oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht worden.
Antazida:
Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimibe,
beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimibe. Der verminderten Resorptionsrate wird
keine klinische Bedeutung beigemessen.
Digoxin:
Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in
einer geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0,3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-
Assay), während dies bei gleichzeitiger Anwendung von Plazebo und Digoxin nicht beobachtet
wurde.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft:
Inegy ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Inegy darf daher nicht von Frauen
eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger
zu sein. Die Behandlung mit Inegy muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder
definitiv ausgeschlossen ist (siehe «Kontraindikationen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe mit Simvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen
im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei
trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe
«Präklinische Daten»).
Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-
Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die Simvastatin
oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der
Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte gegenüber der Gesamtpopulation kein erhöhtes Risiko
für kongenitale Anomalien.
Stillzeit:
Inegy ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimibe in die
Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Inegy in die menschliche
Muttermilch übergehen; deshalb dürfen stillende Frauen Inegy nicht einnehmen (siehe
«Kontraindikationen»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die
Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen,
beeinträchtigt sein.
Unerwünschte Wirkungen
Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden häufig (≥1/100, <1/10),
gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10’000) unter
Inegy (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Plazebo (n=1340) beobachtet, und/oder
unter Inegy (n=9595) und mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:
Organsystemklasse
Unerwünschte Reaktion
Häufigkeit
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Nasopharyngitis
selten
Erkrankungen des
Immunsystems
Hypersensitivität
selten
Stoffwechsel und
Anorexie, verminderter Appetit
selten
Ernährungsstörungen
Psychiatrische Erkrankungen
Schlafstörungen, Insomnie
gelegentlich
Angst, Depression, verminderte Libido
selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie
gelegentlich
Lethargie
selten
Herzerkrankungen und
Gefässerkrankungen
Flushing, erhöhter Blutdruck
selten
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Dyspnoe, Nasenbluten
selten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Abdominale Schmerzen, abdominale Beschwerden,
Dyspepsie, Flatulenz, Nausea, Erbrechen, geblähtes
Abdomen, Diarrhoe, Mundtrockenheit,
gastroösophageale Refluxkrankheit
gelegentlich
Gastritis
selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Pruritus, Ausschlag, Urticaria
gelegentlich
Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, Psoriasis
selten
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Myalgie
häufig
Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche,
muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen,
Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen,
muskuloskelettale Schmerzen
gelegentlich
Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Myopathie
selten
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Pollakisurie
selten
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Erektile Dysfunktion
selten
Allgemeine Erkrankungen
Asthenie, Müdigkeit, Malaise, Ödeme (inkl. periphere
Ödeme und Gesichtsödeme), Schmerzen (inkl.
Thoraxschmerzen)
gelegentlich
Durst
selten
Untersuchungen
Erhöhte ALT und/oder AST, CK im Blut erhöht
häufig
Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht,
Gamma-Glutamyltransferase erhöht, INR erhöht,
Vorhandensein von Protein im Urin,
Gewichtsabnahme, alkalische Phosphatase im Blut
erhöht
gelegentlich
Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht,
Hämoglobin vermindert
selten
Laborwerte:
In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-
Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3xULN in Folge) 1,7% unter Inegy. Diese Erhöhungen waren
im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten
nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥10×ULN)
wurden bei 0,2% der mit Inegy behandelten Patienten beobachtet.
Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von den bestehenden oder nicht bestehenden
Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie
in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Postmarketing Erfahrung:
Die unerwünschten Wirkungen unter Inegy entsprechen bisher den bereits bekannten unter Ezetimibe
und/oder Simvastatin.
Weitere Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen: Ausser den oben genannten Nebenwirkungen
des Kombinationsproduktes können andere, bereits in klinischen Studien und/oder nach
Markteinführung berichtete Nebenwirkungen der einzelnen Bestandteile auch unter Inegy auftreten.
Ezetimibe
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr selten: Thrombozytopenie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Unbekannt: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr selten: Pankreatitis.
Unbekannt: Obstipation.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Selten: Hepatitis.
Sehr selten: Cholelithiasis, Cholezystitis, Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria und sehr selten
Anaphylaxie und Angioödem.
Sehr selten: Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis.
Gefässerkrankungen:
Gelegentlich: Hitzewallungen.
Simvastatin
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Selten: Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems:
Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder
mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, Lupus-ähnliches Syndrom,
Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie,
Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria,
Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.
Erkrankungen des Nervensystems:
Selten: periphere Neuropathie.
Sehr selten: Einschränkung des Erinnerungsvermögens.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Einzelfälle: interstitielle Lungenerkrankung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Selten: Obstipation, Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Selten: Hepatitis/Ikterus.
Sehr selten: letales und nicht-letales Leberversagen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Selten: Rhabdomyolyse.
Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.
Unbekannt: lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Unerwünschte Wirkungen mit Statinen:
Es wurde sehr selten über immunvermittelte, nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmune
Myopathie, unter Therapie mit Statinen berichtet. Die IMNM ist durch proximale Muskelschwäche
und erhöhte Serumkreatinkinasespiegel charakterisiert, die trotz Absetzen des Statins bestehen
bleiben. Muskeluntersuchungen zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante
Entzündung und immunsuppressive Arzneimittel führen zu einer Verbesserung (siehe
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Nach Markteinführung wurde selten über kognitive Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisverlust,
Vergesslichkeit, Amnesie, Einschränkung des Erinnerungsvermögens, Verwirrtheit) unter Therapie
mit Statinen, berichtet. Es wurde bei allen Statinen über diese kognitiven Beeinträchtigungen
berichtet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und reversibel nach Absetzen des
Statins, wobei die Zeitspanne in Bezug auf Beginn (1 Tag bis Jahre) und Ende (Median von 3
Wochen) der Symptome unterschiedlich ist.
Überdosierung
Es gibt keine besondere Behandlungsempfehlung bei einer Ueberdosierung mit Inegy. Im Fall einer
Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: C10BA02
Wirkungsmechanismus
Inegy
Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese.
Inegy enthält Ezetimibe und Simvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären
Wirkmechanismen. Inegy senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin,
Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch
die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.
Ezetimibe
Ezetimibe hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimibe ist nach oraler Einnahme wirksam;
seine Wirkungsweise unterscheidet sich von den anderen Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen
(z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet
an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die Aufnahme von
Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
Ezetimibe lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was
zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine
reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen
Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.
Simvastatin
Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden
aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert, welche die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-
CoA)-Reduktase hemmt. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat,
einem frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.
Klinische Wirksamkeit
In kontrollierten klinischen Studien führte Inegy zu einer signifikanten Reduktion der Werte von
Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin
und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
Primäre Hypercholesterinämie
In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erreichten bei Studienende unter Ezetimibe mit
Simvastatin signifikant mehr hypercholesterinämische Patienten den NCEP (National Cholesterol
Education Program) LDL-Cholesterin-Zielwert (2,6 -4,1 mmol/l) (76%) im Vergleich zu den
Patienten unter Plazebo mit Simvastatin (21,5%). Die Unterschiede in den entsprechenden
Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27% vs. 3%). Ausserdem senkte Ezetimibe
zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von
Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden.
In einer multizentrischen, doppelblinden Studie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus
eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen für mindestens 3 Monate und mit 20 mg
Simvastatin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 93
mg/dl. Inegy 10/20 war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 mg
bei der weiteren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21% vs. 0), Gesamtcholesterin (-14% vs.
-1%), Apolipoprotein B (-14% vs. –2%) und non-HDL-Cholesterin (-20% vs. –2%) über die bereits
mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von
HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden
Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.
In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden Patienten mit bekannter KHK
oder entsprechenden KHK-Risiken sowie einem LDL-Cholesterinwert ≥130 mg/dl untersucht. Nach
5 Wochen waren die Senkungen der Werte von LDL-Cholesterin unter Inegy 10/10 (-47%), 10/20 (-
53%) oder 10/40 (-59%) signifikant grösser als unter 20 mg Simvastatin (-38%). Ausserdem
erreichten nach 5 Wochen signifikant mehr Patienten unter Inegy 10/10 (75%), 10/20 (83%) oder
10/40 (88%) den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert als unter 20 mg Simvastatin (46%). Die
Ergebnisse am Ende der Studie (Woche 23) entsprachen denen nach 5 Wochen hinsichtlich der
Senkung des LDL-Cholesterinwerts und dem Anteil an Patienten, die den angestrebten LDL-
Cholesterin-Zielwert erreichten.
In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten
hypercholesterinämische Patienten Inegy (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80) oder Simvastatin (10 mg,
20 mg, 40 mg oder 80 mg). Inegy senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant
stärker (gepoolten Daten aller Inegy-Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38%
vs. –26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. –38%), Apolipoprotein B (-42% vs. –29%), Triglyzeride (-
28% vs. –15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. –34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. –9%).
Die Wirkungen von Inegy auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin
beobachteten Werten vergleichbar (+8,2% vs. +7,6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Inegy die
Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Plazebo signifikant erhöhte.
In zwei doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719
Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe 10 mg senkte im Vergleich zu
Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%),
Apolipoprotein B (-14%) und Triglyzeriden (-8%) und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin
(+3%). Ausserdem hatte Ezetimibe keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen
Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und hatte wie andere lipidsenkende
Arzneimittel keine Beeinträchtigung der Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde
zur Folge.
In zwei grossen, plazeobokontrollierten klinischen Studien wurde die Wirkung von Simvastatin bei
kardiovaskulären Risiko-Patienten (KHK, Diabetes, peripheren Gefässerkrankungen oder Anamnese
von Schlaganfall oder einem anderen zerebrovaskulären Ereignis) untersucht. Simvastatin führte
nachweislich zu einer Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos aufgrund der Reduktion KHK
bedingter Todesfälle; nicht letaler Myokardinfarkte und Schlaganfälle; sowie der Notwendigkeit
koronarer und nicht koronarer revaskularisierender Eingriffe.
Studien zum Nachweis der Wirksamkeit von Inegy bei der Prävention von Komplikationen einer
Atherosklerose laufen derzeit noch.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder
genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie untersucht. Daten einer
Subgruppe mit Patienten (N=14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden
analysiert. Eine Dosiserhöhung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (N=5) führte zu einer Senkung des
LDL-Cholesterinwerts um 13% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine
Koadministration von Ezetimibe und Simvastatin entsprechend Inegy (10/40 und 10/80 gepoolt,
N=9) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23% im Vergleich zum Ausgangswert
unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patienten, die Ezetimibe und Simvastatin entsprechend Inegy
(10/80, N=5) erhielten, führte dies zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29% im
Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.
Pharmakokinetik
Absorption:
Ezetimibe
Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch
aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere
Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4-12
Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt
werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch
unlöslich ist.
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten)
hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimibe, wenn es in der Form von 10-mg-
Tabletten angewendet wurde.
Simvastatin
Weniger als 5% der verabreichten Dosis ist als Betahydroxysäure (Metabolit) nach oraler Gabe
systemisch verfügbar, was mit dem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber übereinstimmt. Im
menschlichen Plasma sind der Betahydroxysäure-Metabolit und 4 weitere aktive Metaboliten als
Hauptmetaboliten von Simvastatin zu finden.
Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien bei einmaliger und multipler Gabe von Simvastatin
zeigten, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt. In
den genannten pharmakokinetischen Studien traten die maximalen Inhibitorkonzentrationen im
Plasma zwischen 1,3 und 2,4 Stunden nach der Einnahme auf.
Das Plasmaprofil der aktiven als auch gesamten Inhibitoren wurde im Vergleich zum
Nüchternzustand nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Testmahlzeit
eingenommen wurde.
Distribution:
Ezetimibe
Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine
gebunden.
Simvastatin
Simvastatin und die Betahydroxysäure sind beim Menschen an Plasmaproteine gebunden (95%).
Metabolismus:
Ezetimibe
Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-
Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten
Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet.
Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen,
wobei Ezetimibe ca. 10-20% und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im
Plasma ausmachen.
Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf
einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-
Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Simvastatin
Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität.
Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4
metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das
Myopathierisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen.
Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure,
einem wirksamen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird.
Elimination:
Ezetimibe
Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimibe an Probanden finden
sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimibe. Über einen
Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den
Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma
nachweisbar.
Simvastatin
Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96
Stunden 13% der Radioaktivität im Urin und 60% in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge
steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht
resorbierte Substanz. Nur durchschnittlich 0,3% einer i.v. Dosis wurden nach intravenöser Injektion
des Betahydroxysäure-Metaboliten im Urin als Inhibitoren ausgeschieden. Die Halbwertszeit des
Betahydroxysäure-Metaboliten beträgt nach intravenöser Injektion durchschnittlich 1,9 Stunden.
Simvastatinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.
Kinetik spezieller Patientengruppen:
Pädiatrische Patienten
Ezetimibe
Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre)
ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und
Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen
nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind
auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.
Simvastatin
Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern unter 10 Jahren vor.
Ältere Patienten
Ezetimibe
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa
doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes
und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden
vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden
keine spezifischen Studien bei älteren Patienten mit Leber– oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
Simvastatin
Eine pharmakokinetische Studie zeigte bei älteren Patienten (70-78 Jahre) ca. 45% höhere mittlere
Plasmaspiegel der Statinaktivität verglichen mit 18-30 Jahre alten Patienten.
Leberinsuffizienz
Ezetimibe
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-
Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde
Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit
mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am
1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter
Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten
Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz
(Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Simvastatin
Es gibt keine pharmakokinetische Information zu Simvastatin bei Patienten mit Leberinsuffizienz.
Niereninsuffizienz
Ezetimibe
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (N = 8) mit schwerer
Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für
Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (N = 9) um das ca. 1,5fache
vergrössert.
Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a.
Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.
Simvastatin
In einer klinischen Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-
Clearance <30 ml/min), dass nach Einmalgabe eines verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors
die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa zweimal höher waren als bei gesunden Probanden.
Geschlecht
Ezetimibe
Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimibe ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern.
Unter Therapie mit Ezetimibe sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das
Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige
Dosisanpassung erforderlich.
Rasse
Ezetimibe
Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede
zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
SLCO1B1 Polymorphismus
Simvastatin
Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die
durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure,
beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern
(CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine
Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus
besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten
Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,
Myopathie/Rhabdomyolyse).
Präklinische Daten
In Koadministrationsstudien mit Ezetimibe und Simvastatin wurden im Wesentlichen die toxischen
Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte
waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische
und/oder pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt.
Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf.
Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der
humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Konzentration für Simvastatin und 1800fache
AUC-Konzentration für den aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss
der gemeinsamen Gabe von Ezetimibe auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.
Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen
Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (fusionierte Sternebrae,
Blockwirbelbildung im Bereich der Schwanzwirbel, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln)
beobachtet. Diese erhielten Ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146fache humantherapeutische Exposition bei
10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24 h für Gesamt-Ezetimibe) mit Simvastatin (5 mg/kg und 10
mg/kg).
In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimibe allein oder zusammen mit
Simvastatin kein genotoxisches Potenzial.
Ezetimibe
Ezetimibe wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien wurde keine
gezielte Organtoxizität gefunden. Ezetimibe zeigte kein teratogenes, genotoxisches oder
kanzerogenes Potential in einer Reihe von in-vivo und in-vitro Untersuchungen.
Simvastatin
Basierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei
Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren
Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet
wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen
fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale
Entwicklung.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung nicht über 30 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern
aufzubewahren.
Zulassungsnummer
56953 (Swissmedic).
Packungen
Tabletten 10/10: 28 und 98 (B).
Tabletten 10/20: 28 und 98 (B).
Tabletten 10/40: 28 und 98 (B).
Tabletten 10/80: 28 (B).
Zulassungsinhaberin
MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
Stand der Information
Mai 2018.
S-WPC-MK0653A-T-042017/ MK0653A-CHE-2018-016888