Imurek i.v. Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Azathioprin-Natrium (1:x)
Verfügbar ab:
Aspen Pharma Trading Limited
ATC-Code:
L04AX01
INN (Internationale Bezeichnung):
Azathioprine sodium (1: x)
Darreichungsform:
Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung
Zusammensetzung:
Azathioprin-Natrium (1:x) 54.1mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
6101758.00.00

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben:

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Imurek

i.v.

50 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung

Azathioprin-Natrium

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,

informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist Imurek i.v. und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Anwendung von Imurek i.v. beachten?

Wie ist Imurek i.v. anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Imurek i.v. aufzubewahren?

Weitere Informationen

1.

WAS IST IMUREK I.V. UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Imurek i.v. ist ein Arzneimittel zur Unterdrückung der körpereigenen Abwehrreaktion

(Immunreaktion).

Imurek i.v. wird angewendet

zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen von Niere, Leber, Herz,

Lunge oder Bauchspeicheldrüse in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die die

Immunreaktion unterdrücken (Immunsuppressiva). Üblicherweise dient Azathioprin, der

Wirkstoff von Imurek i.v., hierbei als Zusatz zu anderen immunsuppressiven Substanzen, die

den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen.

bei mäßig schweren bis schweren Verlaufsformen der nachfolgend genannten Erkrankungen,

üblicherweise in Kombination mit Glukokortikosteroiden (bestimmte

entzündungshemmende Mittel). Die Anwendung von Imurek i.v. in Kombination mit

Glukokortikosteroiden hat in der Regel eine Glukokortikosteroid-einsparende Wirkung.

Weiterhin ist Imurek i.v. bei Patienten mit nachfolgend genannten Erkrankungen angezeigt,

wenn Glukokortikosteroide nicht vertragen werden bzw. wenn mit hohen Dosen von

Glukokortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann.

Schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis/chronischen Polyarthritis

(bestimmte Form der chronischen Entzündung mehrerer Gelenke), die durch andere

Arzneimittel, so genannte Basis-Therapeutika mit geringeren gesundheitlichen Risiken,

nicht kontrolliert werden können

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)

Chronische Leberentzündung (Autoimmunhepatitis)

Systemischer Lupus erythematodes (Autoimmunkrankheit, die unterschiedliche Organe

betreffen kann)

Bestimmte immunologische Erkrankungen (so genannte Kollagenosen):

Dermatomyositis (Muskelentzündung mit Beteiligung der Haut)

Polyarteriitis nodosa (Entzündung von Blutgefäßen)

Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid (blasenbildende Hauterkrankungen)

Morbus Behçet (chronisch wiederkehrende Entzündungen, vor allem der Augen und

der Mund- und Genitalschleimhäute)

Erkrankung des Blutes, verbunden mit einer Zerstörung der roten Blutkörperchen

(refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch

IgG-Wärmeantikörper)

Hautblutungen auf Grund einer Schädigung der Blutplättchen und Verringerung ihrer

Anzahl (chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura)

bei schubförmiger Multipler Sklerose, wenn eine Dämpfung der fehlregulierten

Immunantwort angezeigt, eine Therapie mit Beta-Interferon jedoch nicht möglich ist, oder

unter einer bisherigen Therapie mit Imurek ein stabiler Verlauf erreicht wurde.

zur Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis (eine Form der krankhaften

Muskelschwäche). In Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung sollte Imurek i.v.

wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit

Glukokortikosteroiden verabreicht und die Glukokortikosteroid-Dosis nach Monaten der

Behandlung schrittweise verringert werden.

Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung erkennbar ist.

Hinweis:

Imurek i.v. sollte nur angewendet werden, wenn die Einnahme von Imurek Filmtabletten nicht

möglich ist. Jedoch sollte zum frühest möglichen Zeitpunkt auf eine Behandlung mit

Filmtabletten umgestellt werden.

2.

WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON IMUREK I.V. BEACHTEN?

Imurek i.v. darf nicht angewendet werden,

wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen den Wirkstoff Azathioprin, gegen

6-Mercaptopurin (ein Abbauprodukt von Azathioprin) oder einen der sonstigen

Bestandteile von Imurek i.v. sind.

wenn Sie stillen.

Sie dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden. Insbesondere sind Tuberkulose- (BCG),

Pocken- und Gelbfieber-Impfung während der Therapie mit Imurek i.v. nicht erlaubt.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Imurek i.v. ist erforderlich,

wenn bei Ihnen eine schwere Infektion, eine schwere Erkrankung der Leber, des

Knochenmarks oder der Bauchspeicheldrüse vorliegt. In diesem Fall sollten Sie Ihren Arzt

darauf aufmerksam machen und er wird Ihnen Imurek i.v. nur nach sorgfältiger

Nutzen-Risiko-Abwägung verschreiben.

zu Beginn der Behandlung mit Imurek i.v. Während der ersten 8 Wochen der Therapie

sollte mindestens einmal wöchentlich ein Blutbild einschließlich der Zählung der

Blutplättchen angefertigt werden.

Häufigere Kontrollen sollten durchgeführt werden bei:

Einsatz höherer Imurek-Dosen

Älteren Patienten

Störung der Nierenfunktion. Ihr Arzt wird, falls erforderlich, die Dosis verringern.

Störung der Leberfunktion. Ihr Arzt wird regelmäßig Ihre Leberfunktion überprüfen

und, falls erforderlich, die Dosis verringern. Sollten Sie an schweren

Leberfunktionsstörungen leiden, wird Ihr Arzt Ihnen Imurek i.v. nur nach

sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verschreiben, da über lebensbedrohliche

Leberschädigungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen berichtet wurde.

Nach 8 Wochen sollte das Blutbild einmal pro Monat, mindestens jedoch alle 3 Monate,

kontrolliert werden.

Ihr Arzt kann Sie bitten, eine Blutuntersuchung durchzuführen, während Sie Imurek

einnehmen, um die Zahl Ihrer Blutzellen zu überprüfen. Ihr Arzt kann auch vor oder

während Ihrer Behandlung eine genetische Untersuchung (d. h. eine Analyse Ihrer

TPMT- und / oder NUDT15-Gene) durchführen, um festzustellen, ob Ihre Reaktion auf

dieses Arzneimittel möglicherweise durch Ihre Genetik beeinflusst wird. Ihr Arzt wird

Ihre Imurek-Dosis nach diesen Tests möglicherweise ändern.

wenn Sie während der Behandlung ungeklärte blaue Flecken an sich feststellen oder bei

Ihnen Blutungen oder Anzeichen einer Infektion auftreten. In diesem Fall informieren Sie

bitte umgehend Ihren Arzt.

wenn bei Ihnen ein Mangel an dem Enzym Thiopurin-Methyl-Transferase besteht,

wodurch der Wirkstoff Azathioprin nicht ausreichend abgebaut werden kann. Dabei kann

es zu einer verstärkten Knochenmarkschädigung durch Imurek i.v. und möglicherweise zu

bösartigen Erkrankungen des Blut bildenden Systems (sekundäre Leukämien und

Myelodysplasien) kommen.

Wenn Sie gleichzeitig Arzneimittel wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin (Mittel zur

Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen) einnehmen, die dieses

Enzym hemmen, können diese die Wirkung noch verstärken.

NUDT15-Genmutation-Wenn Sie eine angeborene Mutation des NUDT15-Gens (einem

Gen, das am Abbau von Imurek i.v. im Körper beteiligt ist) aufweisen, besteht für Sie ein

höheres Risiko für Infektionen und Haarausfall, und Ihr Arzt kann Ihnen in diesem Fall ggf.

eine niedrigere Dosis verschreiben.

wenn Sie Imurek i.v. gleichzeitig mit Arzneimitteln anwenden, die die

Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, wie Penicillamin und Zytostatika.

wenn Sie Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol oder andere Xanthinoxidas-Hemmer,

wie z. B. Febuxostat (Arzneimittel gegen Gicht) anwenden. die Dosis von Imurek i.v. sollte

dann auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden.

wenn Sie sich einer Operation unterziehen müssen (weil Arzneimittel wie Tubocurarin

oder Succinylcholin, die bei Operationen als Muskelrelaxantien verrwendet wird, mit

Imurek i.v. interagieren ). Sie müssen Ihren Anästhesist vor der Operation über Ihre

Behandlung mit Imurek i.v. informieren.

wenn Sie an einem Lesch-Nyhan-Syndrom leiden (erblicher Mangel an dem Enzym

Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase). Möglicherweise ist Imurek i.v. bei

dieser Stoffwechselstörung nicht wirksam und sollte daher nicht angewendet werden.

wenn Sie dem Varicella-Zoster-Virus (VZV), das Windpocken und Gürtelrose (Herpes

zoster) verursacht, ausgesetzt sind. Da eine Infektion mit VZV unter einer Behandlung mit

Imurek i.v. schwerwiegend verlaufen kann, sollten Sie jeglichen Kontakt mit an

Windpocken oder Gürtelrose erkrankten Personen meiden.

Ihr Arzt wird Ihre Krankengeschichte auf VZV-Infektionen hin überprüfen und, falls Sie

einer VZV-Infektion ausgesetzt sein sollten, geeignete Maßnahmen ergreifen, die eine

antivirale Therapie, eine Unterbrechung der Imurek-Therapie und eine unterstützende

Behandlung einschließen können.

wenn Sie stark der Sonne ausgesetzt sind, da bei Anwendung von Imurek i.v. vermehrt

Hautkrebs auftreten kann. Vermeiden Sie daher unnötige Sonneneinstrahlung und

UV-Licht, tragen Sie schützende Kleidung und verwenden Sie Sonnenschutzmittel mit

hohem Lichtschutzfaktor.

wenn Sie im fortpflanzungsfähigen Alter sind, da Sie während der Behandlung nach

Möglichkeit eine Schwangerschaft vermeiden sollten, auch wenn lediglich Ihr Partner

behandelt wird. Sie oder Ihr Partner sollten daher während der Behandlung mit Imurek i.v.

unbedingt empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Als Mann sollten Sie die

empfängnisverhütenden Maßnahmen nach Ende Ihrer Behandlung mindestens weitere 6

Monate fortführen. Dies gilt auch für Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter

Fruchtbarkeit auf Grund chronischer Harnvergiftung (Urämie), da sich die Fruchtbarkeit

nach der Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert.

Es gibt Hinweise, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Imurek-Therapie

versagen können. Sie sollten daher andere oder zusätzliche empfängnisverhütende

Maßnahmen treffen.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor

Sie Imurek i.v. anwenden.

Wenn Sie eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, könnte sich Ihr Risiko für folgende

Erkrankungen durch die Einnahme von Imurek i.v. erhöhen:

- Tumore, einschließlich Hautkrebs. Wenn Sie Imurek i.v. anwenden, vermeiden Sie es daher,

sich übermäßigem Sonnenlicht auszusetzen, tragen Sie Schutzkleidung und verwenden Sie

schützende Sonnencreme mit einem hohen Lichtschutzfaktor.

- Lymphoproliferative Erkrankungen

o Die Behandlung mit Imurek i.v. erhöht Ihr Risiko, an einer bestimmten Art von

Krebs zu erkranken, die „lymphoproliferative Erkrankung“ genannt wird. Bei

Behandlungsschemata, die mehrere Immunsuppressiva (einschließlich

Thiopurine) enthalten, kann dies zum Tod führen.

o Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht

das Risiko für durch Virusinfektionen verursachte Erkrankungen des

Lymphsystems (durch das Epstein-Barr-Virus [EBV] bedingte

lymphoproliferative Erkrankungen).

Die Einnahme von Imurek i.v. kann Ihr Risiko für Folgendes erhöhen:

- Auftreten einer schweren Erkrankung, die

“Makrophagenaktivierungssyndrom“ genannt wird (exzessive Aktivierung weißer

Blutkörperchen, die mit Entzündungen einhergeht) und in der Regel bei Menschen mit

bestimmten Arten von Arthritis auftritt.

Bei immunsuppressiver Behandlung kann es bei Anwendung hoher Dosen und in

Abhängigkeit von der Dauer der Behandlung vermehrt zu bösartigen Geschwülsten

(Tumoren) kommen.

Bei Anwendung von Imurek i.v. mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um

nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bei gleichzeitiger Anwendung kann Imurek i.v. die Wirkung nachfolgend genannter Arzneistoffe

oder Präparategruppen beeinflussen, beziehungsweise kann Imurek i.v. selbst in seiner Wirkung

durch diese Arzneistoffe/Präparategruppen beeinflusst werden.

Wenn Sie Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol oder andere

Xanthinoxidas-Hemmer, wie z. B. Febuxostat (Arzneimittel gegen Gicht) anwenden,

hemmen den Abbau von Imurek i.v. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung eines

dieser Präparate die Dosis von Imurek i.v. auf ein Viertel der normalen Dosis verringert

werden.

Imurek i.v. kann die Wirkung folgender Arzneimittel, die in der Narkose zur

Muskelerschlaffung eingesetzt werden, verändern:

Die Wirkung von Tubocurarin und ähnlich wirkenden Mitteln (nicht depolarisierende

Muskelrelaxanzien) wird abgeschwächt. Die Wirkung von Succinylcholin und ähnlich

wirkenden Mitteln (depolarisierende Muskelrelaxanzien) wird verstärkt.

Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin (Mittel zur Behandlung von chronisch

entzündlichen Darmerkrankungen) können die knochenmarkschädigende Wirkung von

Imurek i.v. verstärken.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin kann durch gleichzeitige

Anwendung von Imurek i.v. vermindert werden.

Captopril (ACE-Hemmer zur Behandlung von Bluthochdruck und

Herzleistungsschwäche), Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Antibiotikum), Cimetidin

(Magen-Darm-Mittel) und Indometacin (Mittel gegen Rheuma) können die

knochenmarkschädigende Wirkung von Imurek i.v. verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Penicillamin (Rheumamittel) oder Zytostatika

(Mittel gegen bösartige Tumoren) kann die knochenmarkschädigende Wirkung von

Imurek i.v. verstärken und muss daher vermieden werden.

Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff während der Behandlung mit Imurek i.v. kann

möglicherweise zu schädlichen Reaktionen führen und muss daher vermieden werden.

Bei Impfstoffen aus abgetöteten Erregern ist ein verminderter Impferfolg wahrscheinlich.

Ihr Arzt wird den Impferfolg gegebenenfalls überprüfen.

Vor einer Operation müssen Sie Ihren Anästhesisten informieren, dass Sie Azathioprin

einnehmen, weil während der Anästhesie angewendete Muskelrelaxanzien

Wechselwirkungen mit Azathioprin haben können.

-

Furosemid (ein harntreibendes Mittel) kann möglicherweise den Abbau von

Azathioprin, dem Wirkstoff in Imurek i.v., hemmen.

-

Infliximab (wird hauptsächlich zur Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus

Crohn eingesetzt)

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Imurek i.v. nur anwenden, wenn Ihr behandelnder Arzt

dies für unbedingt erforderlich hält. Im Falle einer Schwangerschaft müssen Sie daher Ihren

Arzt umgehend informieren.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Imurek i.v. behandelt werden,

können Veränderungen des Blutbildes auftreten. Eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes

während der Schwangerschaft wird daher angeraten.

Während der Behandlung mit Imurek i.v. sollten Sie nach Möglichkeit eine

Schwangerschaft vermeiden, auch wenn lediglich Ihr Partner behandelt wird.

Grundsätzlich sollten Sie oder Ihr Partner, wenn Sie im fortpflanzungsfähigen Alter sind,

während der Behandlung mit Imurek i.v. empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Als

Mann sollten Sie die empfängnisverhütenden Maßnahmen nach Ende Ihrer Behandlung

mindestens weitere 6 Monate fortführen. Dies gilt auch für Patientinnen und Patienten mit

eingeschränkter Fruchtbarkeit auf Grund chronischer Harnvergiftung (Urämie), da sich die

Fruchtbarkeit nach der Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert.

Es gibt Hinweise, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Imurek-Therapie

versagen können. Sie sollten daher andere oder zusätzliche empfängnisverhütende

Maßnahmen treffen.

Wenn Sie ein Kind planen, sollten Sie, unabhängig davon, ob Sie männlichen oder weiblichen

Geschlechts sind, unbedingt Ihren Arzt kontaktieren.

Während einer Therapie mit Imurek i.v. dürfen Sie nicht stillen, da das im Körper gebildete

Abbauprodukt von Imurek i.v. in die Muttermilch übergeht. Falls Ihr Arzt eine Behandlung mit

Imurek i.v. für zwingend notwendig erachtet, müssen Sie abstillen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Bevor Sie in Betracht ziehen, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, sollten Sie

Ihren gesundheitlichen Zustand und die möglichen Nebenwirkungen von Imurek i.v. bedenken.

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Azathioprin, dem Wirkstoff von Imurek i.v., auf die

Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Ein Einfluss

von Imurek i.v. auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit ist nach bisherigen Erfahrungen

jedoch nicht zu erwarten.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Imurek i.v.

Imurek i.v. enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche,

d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

3.

WIE IST IMUREK I.V. ANZUWENDEN?

Wenden Sie dieses Arzneimittel entsprechend der nachfolgenden Dosierungsempfehlungen an.

Dosierung

Nach Organtransplantation

Abhängig von dem Behandlungsplan beträgt die Dosierung zu Behandlungsbeginn

gewöhnlich bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 mg/kg und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss den

klinischen Erfordernissen und der Verträglichkeit in Bezug auf das Blutbild angepasst werden.

Die Behandlung mit Imurek, auch in niedrigen Dosierungen, muss unbegrenzt erfolgen, da es

sonst zu einer Abstoßung des Transplantats kommen kann.

Multiple Sklerose

Für die Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose beträgt die Dosierung gewöhnlich

2 mg/kg bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Eine Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr kann erforderlich sein, bis eine deutlich

erkennbare Wirkung eintritt, und wenigstens zwei Jahre können erforderlich sein, bis die volle

Wirksamkeit erreicht ist.

Myasthenia gravis

Für die Behandlung der Myasthenia gravis liegt die empfohlene Dosis bei 2 mg/kg bis

3 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Üblicherweise tritt ein Behandlungserfolg frühestens 2 bis 6 Monate nach

Behandlungsbeginn auf.

Je nach Schweregrad der Erkrankung sollte Imurek i.v. wegen des langsamen

Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden

gegeben werden. Die Dosis an Glukokortikosteroiden kann schrittweise über Monate

verringert werden.

Die Behandlung mit Imurek sollte über wenigstens 2 bis 3 Jahre fortgesetzt werden.

Andere Anwendungsgebiete

Für die Behandlung der autoimmunen chronisch-aktiven Hepatitis beträgt die Anfangsdosierung

gewöhnlich 1 mg/kg bis 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag, die Erhaltungsdosis bis zu 2 mg/kg

Körpergewicht/Tag.

Bei den anderen Anwendungsgebieten beträgt die Anfangsdosierung im Allgemeinen 1 mg/kg

bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und die Erhaltungsdosis zwischen weniger als 1 mg/kg und

3 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Die Dosierung sollte der therapeutischen Wirkung, die erst Wochen oder Monate nach

Behandlungsbeginn einsetzen kann, und der Verträglichkeit in Bezug auf das Blutbild angepasst

werden.

Wird ein Ansprechen auf die Behandlung festgestellt, sollte die Dosis auf die Mindestmenge

reduziert werden, die zum Fortbestehen der therapeutischen Wirkung erforderlich ist.

Wenn nach 3- bis 6-monatiger Behandlung keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen der

Therapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Bei Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion und/oder der Leberfunktion sollte Imurek i.v.

im unteren Bereich des normalen Dosierungsbereichs dosiert werden.

Kinder

Für die Behandlung der chronischen Gelenkentzündung bei Kindern und Jugendlichen (juvenile

idiopathische Arthritis) mit Imurek i.v. liegen keine ausreichenden Daten zum Beleg von

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vor.

Erfahrungen zur Anwendung von Imurek i.v. bei Multipler Sklerose im Kindesalter liegen nicht

vor. Daher wird die Anwendung von Imurek i.v. bei Kindern nicht empfohlen.

Bei den übrigen Anwendungsgebieten gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für

Erwachsene.

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, die Dosis für ältere Patienten im unteren Bereich der für Erwachsene

angegebenen Dosierungen anzusiedeln.

Anwendung in Kombination mit Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol (bestimmte Gichtmittel)

Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol sollte die Dosis von

Imurek i.v. auf ein Viertel der normalen Dosis verringert werden.

Art der Anwendung

Imurek i.v. ist zur intravenösen Infusion oder Injektion (d. h. Gabe über ein venöses Blutgefäß)

vorgesehen.

Üblicherweise erhalten Sie die erforderliche Dosis an Imurek i.v. in Form einer Infusion. Imurek

i.v. wird dazu entweder mit Natriumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion oder

Glucose-Lösung zur intravenösen Infusion weiter verdünnt.

Weitere Hinweise für medizinisches Fachpersonal zur Handhabung und Herstellung der fertigen

Infusionslösungen finden sich in Abschnitt 6 dieser Gebrauchsinformation.

Ihr Arzt wird die intravenöse Injektion nur dann wählen, wenn die Infusion einer verdünnten

Lösung nicht möglich ist. Dazu wird Imurek i.v. direkt nach Auflösung in Wasser für

Injektionszwecke langsam über mindestens 1 Minute intravenös injiziert, sofort gefolgt von einer

intravenösen Gabe von mindestens 50 ml einer Natriumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion

oder Glucose-Lösung zur intravenösen Infusion.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung muss von Ihrem behandelnden Arzt festgelegt werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Imurek i.v. angewendet haben, als Sie sollten

Verständigen Sie bei Verdacht auf eine Überdosierung sofort einen Arzt, damit dieser über das

weitere Vorgehen entscheiden kann.

Die häufigste Auswirkung einer Überdosierung mit Imurek i.v. ist eine Hemmung der

Knochenmarkfunktion, die ihren Höhepunkt für gewöhnlich 9 bis 14 Tage nach der

Überdosierung erreicht. Die Hauptanzeichen einer Unterdrückung der Knochenmarkfunktion

sind Geschwüre im Mund- und Rachenraum, blaue Flecken, Fieber unklaren Ursprungs und

ungeklärte Infektionen. Weiterhin können Spontanblutungen und starke Abgeschlagenheit

auftreten. Schädliche Wirkungen sind aber eher nach länger dauernder geringer Überdosierung

(z. B. durch Verordnung etwas zu hoher Dosen durch den Arzt) als nach einer zu hohen

Einzeldosis zu erwarten.

Weitere Hinweise für Ärzte und medizinisches Fachpersonal zur Überdosierung finden sich in

Abschnitt 6 dieser Gebrauchsinformation.

Wenn Sie die Anwendung von Imurek i.v. abbrechen

Die Behandlung mit Imurek i.v. sollte immer nur unter engmaschiger ärztlicher Überwachung

beendet werden. Wenn Sie die Behandlung unterbrechen oder beenden möchten, sprechen Sie

deshalb vorher unbedingt mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Imurek i.v. Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten

müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten

Häufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1.000 Behandelten

Selten: weniger als 1 von 1.000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten

Sehr selten: weniger als 1 von 10.000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle

Bisher wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Infektionen durch Viren, Pilze und Bakterien bei Transplantatempfängern, die

Imurek i.v. in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten

Gelegentlich:

Infektionen durch Viren, Pilze und Bakterien bei den anderen Patienten

Wenn Sie Imurek i.v. allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Unterdrückung

der Immunreaktion, insbesondere mit Glukokortikosteroiden, anwenden, können Sie eine erhöhte

Anfälligkeit für Infektionen durch Viren, Pilze und Bakterien einschließlich schwerer oder

untypisch verlaufender Infektionen durch das Varicella-Zoster-Virus (VZV), das Windpocken

und Gürtelrose (Herpes zoster) verursacht, und durch andere infektiöse Erreger haben.

Wenn Sie Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte sofort Ihren behandelnden

Arzt. Sie müssen Ihrem Arzt zudem jeglichen Kontakt mit Personen, die an Windpocken oder

Gürtelrose (Herpes zoster) erkrankt sind, unverzüglich mitteilen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Selten:

verschiedene Arten von Krebs, einschließlich Blut-, Lymph- und Hautkrebs

die zumeist typisch für Behandlungen zur Unterdrückung der Immunreaktion

sind, bösartige Erkrankungen des Blut bildenden Systems wie akute

myeloische Leukämien und Myelodysplasien

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Unterdrückung der Knochenmarkfunktion, Verminderung der Anzahl der

weißen Blutkörperchen (Leukozytopenie)

Häufig:

Verminderung der Anzahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie)

Gelegentlich:

Verminderung der Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie)

Selten:

Verminderung der Anzahl bestimmter weißer oder roter Blutkörperchen

(Agranulozytose, aplastische Anämie), Verminderung der Anzahl aller

Blutkörperchen (Panzytopenie), vermehrtes Auftreten von besonders großen

Vorstufen der roten Blutkörperchen (megaloblastische Anämie) und von

kleinen roten Blutkörperchen (erythrozytäre Hypoplasie) im Blut

Sehr selten:

Blutarmut infolge vermehrten Abbaus roter Blutkörperchen (hämolytische

Anämie)

Die häufigste Nebenwirkung von Imurek i.v. ist eine dosisabhängige Unterdrückung der

Knochenmarkfunktion, die sich bei entsprechender Anpassung der Dosis im Allgemeinen wieder

normalisiert.

Anzeichen für eine gestörte Knochenmarkfunktion können sein: erhöhte Infektanfälligkeit,

Geschwüre im Mund- und Rachenraum, erhöhte Blutungsneigung, Müdigkeit und

Leistungsschwäche.

Blutbildveränderungen treten zwar meistens bei Therapiebeginn auf, können aber auch später im

Therapieverlauf entstehen. Daher ist eine regelmäßige Blutbildkontrolle auch bei stabil

eingestellten Langzeitpatienten ratsam.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Überempfindlichkeits

Sehr selten:

Schwere Hautreaktionen mit Blasenbildung und/oder Ablösung der Haut,

insbesondere an den Extremitäten sowie im Mund-, Augen- und

Genitalbereich, verbunden mit schlechtem Allgemeinbefinden und Fieber

(Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse)

Es wurde über eine Vielzahl von Reaktionen mit möglicherweise allergischem Ursprung berichtet.

Anzeichen solcher Überempfindlichkeitsreaktionen können sein: allgemeines Unwohlsein,

Schwindel, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag,

Gefäßentzündung, Muskel- und Gelenkschmerzen, Blutdruckabfall, Nieren- und

Leberfunktionsstörungen und Gallenstauung (siehe auch unter Leber- und Gallenerkrankungen).

In sehr seltenen Fällen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen mit tödlichem Ausgang

beobachtet.

Wenn Sie Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion bemerken, informieren Sie bitte

unverzüglich Ihren Arzt. Ein sofortiges Absetzen von Imurek i.v. und, wenn nötig, Maßnahmen

zur Unterstützung des Kreislaufes sind als Behandlung meist ausreichend.

Nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Imurek i.v. wird Ihr Arzt

entscheiden, ob Sie Imurek i.v. weiterhin anwenden dürfen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten:

Lungenentzündung, die nach Absetzen der Behandlung mit Imurek i.v.

heilbar ist

Informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Fieber, Kopf- und

Gliederschmerzen, Husten oder Schwierigkeiten beim Atmen (ähnlich einer Infektion des

Brustraums) auftreten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Übelkeit, gelegentlich mit Erbrechen

Gelegentlich:

Entzündungen der Bauchspeicheldrüse, insbesondere bei

Transplantatempfängern und bei Patienten mit entzündlichen

Darmerkrankungen

Sehr selten:

Schwere entzündliche Erkrankungen des Dickdarms (Kolitis, Divertikulitis)

und Darmdurchbruch bei Transplantatempfängern, schwere Durchfälle bei

Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten

Informieren Sie bei stärkeren Durchfällen oder bei Übelkeit und Erbrechen Ihren Arzt.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:

Dosisabhängige Leberschädigung mit Gallenstau, die üblicherweise nach

Abbruch der Behandlung rückläufig ist und in Zusammenhang mit einer

Überempfindlichkeitsreaktion stehen kann (siehe auch unter

Erkrankungen des Immunsystems), Verschlechterung von

Leberfunktionswerten

Selten:

Lebensbedrohliche Leberschädigungen bei länger dauernder Einnahme,

insbesondere bei Transplantationspatienten

In einigen Fällen konnte durch Absetzen der Behandlung mit Imurek i.v. eine vorübergehende

oder andauernde Besserung des Beschwerdebildes und der feingeweblichen Leberveränderungen

erreicht werden.

Informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Anzeichen

bemerken: schwarzer (Teer-)Stuhl, Blut im Stuhl, Bauchschmerzen oder Gelbfärbung der Haut

und des Augenweißes.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten:

Haarausfall

In vielen Fällen trat eine spontane Besserung des Haarausfalls auf, obwohl die Behandlung mit

Imurek i.v. fortgesetzt wurde. Der Zusammenhang zwischen Haarausfall und der Anwendung

von Imurek i.v. ist unklar.

Nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeleitet werden):

Eventuell bekommen Sie Ausschlag (erhöhte rote, rosa- oder lilafarbene

Knötchen, die bei Berührung schmerzen), besonders auf den Armen, Händen,

Fingern, im Gesicht und Nacken, der auch von Fieber begleitet sein kann

(Sweet-Syndrom, auch bekannt als akute febrile neutrophile Dermatose).

Es kann zum Auftreten von Empfindlichkeit gegenüber Licht oder Sonnenlicht

(Photosensibilität) kommen

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über

die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE IST IMUREK I.V. AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Durchstechflasche und dem Umkarton

angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Nicht über 25ºC lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Hausabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese

Maßnahme hilft, die Umwelt zu schützen.

6.

WEITERE INFORMATIONEN

Was Imurek i.v. enthält

Der Wirkstoff ist:

Azathioprin-Natrium

1 Durchstechflasche mit 57,6 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder

Injektionslösung enthält 54,1 mg Azathioprin-Natrium, entsprechend 50 mg

Azathioprin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Natriumhydroxid

Wie Imurek i.v. aussieht und Inhalt der Packung

Imurek i.v. ist ein gelbes bis bernsteinfarbenes, gefriergetrocknetes Pulver zur Herstellung

einer Infusions- oder Injektionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas.

Imurek i.v. ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche (N1) erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Aspen Pharma Trading Limited,

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, Ireland

Mitvertrieb:

Aspen Germany GmbH, Montgelasstraße 14, 81679 München, Deutschland

Hersteller:

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Via Alessandro Fleming, 37135 Verona, Italien

Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal

bestimmt:

Weitere Hinweise zur Handhabung und Herstellung der fertigen Imurek-Infusionslösungen:

Azathioprin ist mutagen und potenziell karzinogen. Beim Umgang mit dieser Substanz sind

entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen. Bei der Handhabung von Imurek i.v. sollte das

verantwortliche medizinische Fachpersonal die Richtlinien zum Umgang mit zytotoxischen

Substanzen im Einklang mit aktuellen lokalen Empfehlungen oder Vorschriften beachten.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen

Anforderungen zu entsorgen. Überschüssige Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel

sollten in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert und sicher beseitigt werden.

Es wird die Hochtemperatur-Verbrennung empfohlen.

Bei der Herstellung der Imurek-Lösungen ist zu beachten, dass

das Präparat kein Konservierungsmittel enthält und die Herstellung der Imurek-Lösungen

deshalb unter aseptischen Bedingungen und möglichst erst unmittelbar vor der Anwendung

erfolgen sollte.

die Imurek-Lösungen stark alkalisch sind und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen bei der

Zubereitung und Anwendung der Lösung zu treffen sind, wie z. B. Verwendung von

PVC-Handschuhen (Gummihandschuhe sind nicht ausreichend), Gesichtsschutz,

Schutzbrille, Schürze. Bei versehentlichem Hautkontakt sollten die betroffenen

Hautpartien sofort mit Seife und kaltem Wasser gewaschen werden. Falls Imurek i.v. mit

den Augen in Kontakt kommt, ist sofort eine Augenspülung vorzunehmen.

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch Zugabe von 5 ml bis 15 ml Wasser für

Injektionszwecke aufgelöst. Die resultierende Lösung ist alkalisch (pH 10 bis 12).

Sollten bei der Auflösung oder der darauf folgenden Verdünnung Trübungen oder

Auskristallisationen auftreten, darf die Lösung nicht verwendet werden.

Für die weitere Verdünnung der konzentrierten Imurek-Lösung können folgende

Infusionslösungen eingesetzt werden:

- Natriumchlorid (0,45%ig oder 0,9%ig)

- Natriumchlorid (0,18%ig) zusammen mit Glucose (4%ig)

Andere Infusionslösungen werden nicht empfohlen. Die Imurek-Infusionslösung ist unmittelbar

vor Gebrauch herzustellen und jeglicher Rest zu verwerfen.

Infusionslösungen, die aus 5 ml der konzentrierten Imurek-Lösung und 20 ml bis 200 ml der

angegebenen Verdünnungsmittel hergestellt werden, haben einen pH-Wert von ca. 8,0 bis 9,5.

Hinweise zur intravenösen Injektion:

Die intravenöse Injektion sollte nur dann gewählt werden, wenn die Infusion mit einer verdünnten

Infusionslösung nicht möglich ist.

In diesem Fall wird die konzentrierte Imurek-Lösung langsam über mindestens 1 Minute

intravenös injiziert, sofort gefolgt von einer intravenösen Gabe von mindestens 50 ml einer der

oben näher beschriebenen Infusionslösungen.

Die Imurek-Lösungen dürfen nur intravenös verabreicht werden!

Eine versehentliche paravenöse Injektion, d. h. eine Injektion außerhalb des venösen Blutgefäßes,

kann Gewebeschäden verursachen.

Weitere Hinweise zur Überdosierung:

Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen

hatte. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen

und Diarrhö, gefolgt von mittelgradiger Leukozytopenie und einer geringfügigen Störung der

Leberfunktion. Die Erholung des Patienten war komplikationslos.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen den Wirkstoff Azathioprin. Magenspülungen sind

angewendet worden. Im Falle einer Überdosierung müssen insbesondere das Blutbild und die

Leberfunktion überwacht werden, um auftretende Nebenwirkungen umgehend behandeln zu

können. Imurek i.v. kann bei schweren Vergiftungen mittels Blutwäsche (Hämodialyse) entfernt

werden.

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im November 2019.

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Imurek

001038-44574

November 2019

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Imurek 25 mg Filmtabletten

Imurek 50 mg Filmtabletten

Imurek i. v.

50 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions-

oder Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

Imurek 25 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 25 mg Azathioprin.

Imurek 50 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen

Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Imurek i. v.

Jede Durchstechflasche enthält 50 mg des

Wirkstoffes Azathioprin in Form seines Na-

triumsalzes.

Sonstige Bestandteile: Natriumhydroxid

Die vollständige Auflistung der sonstigen

Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORMEN

Imurek 25 mg Filmtabletten

Orange, runde, bikonvexe Filmtabletten. Auf

einer Tablettenseite tragen sie die Prägung

„IM 2“.

Imurek 50 mg Filmtabletten

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten. Auf

einer Tablettenseite tragen sie die Prägung

„IM 5“.

Imurek i. v.

Gelbes

bernsteinfarbenes,

gefrierge-

trocknetes Pulver zur Herstellung einer Infu-

sions- oder Injektionslösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Imurek ist in Kombination mit anderen Im-

munsuppressiva zur Vorbeugung von Ab-

stoßungsreaktionen nach allogener Trans-

plantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder

Pankreas angezeigt. Azathioprin ist inner-

halb immunsuppressiver Regime üblicher-

weise als ein Zusatz zu immunsuppressiven

Substanzen angezeigt, die den Hauptpfeiler

Behandlung

darstellen

(Basisimmun-

suppression).

Imurek ist, üblicherweise in Kombination mit

Glukokortikosteroiden, bei mäßig schweren

bis schweren Verlaufsformen der nachfol-

gend genannten Erkrankungen angezeigt. In

Kombination mit Glukokortikosteroiden hat

die Anwendung von Imurek in der Regel

eine Glukokortikosteroid-einsparende Wir-

kung. Weiterhin ist Imurek bei Patienten mit

nachfolgend genannten Erkrankungen an-

gezeigt, wenn Glukokortikosteroide nicht

vertragen werden bzw. wenn mit hohen

Dosen

Glukokortikosteroiden

keine

ausreichende therapeutische Wirkung erzielt

werden kann:

– Schwere Formen der aktiven rheumatoi-

den Arthritis (chronische Polyarthritis), die

mit weniger toxischen, antirheumatischen

Basis-Therapeutika

(disease

modifying

anti-rheumatic drugs – DMARDs) nicht

kontrolliert werden können

– Autoimmunhepatitis

– Systemischer Lupus erythematodes

– Dermatomyositis

– Polyarteriitis nodosa

– Pemphigus vulgaris und bullöses Pem-

phigoid

– Morbus Behçet

– Refraktäre

autoimmune

hämolytische

Anämie, hervorgerufen durch IgG-Wär-

meantikörper

– Chronisch

refraktäre

idiopathische

thrombozytopenische Purpura

Imurek ist zur Behandlung mittelschwerer

bis schwerer chronisch-entzündlicher Darm-

erkrankungen (CED) (Morbus Crohn oder

Colitis ulcerosa) bei Patienten angezeigt,

bei denen eine Glukokortikosteroid-Thera-

pie notwendig ist, die keine Glukokortikoste-

roid-Therapie vertragen oder bei denen die

Krankheit mit anderen üblichen Mitteln der

ersten Wahl nicht behandelbar ist.

Imurek ist angezeigt bei schubförmiger Mul-

tipler Sklerose, wenn eine immunmodulato-

rische Therapie angezeigt und eine Therapie

mit Beta-Interferonen nicht möglich ist, oder

unter einer bisherigen Therapie mit Azathio-

prin ein stabiler Verlauf erreicht wurde.

Imurek ist angezeigt zur Behandlung der

generalisierten Myasthenia gravis. In Abhän-

gigkeit vom Schweregrad der Erkrankung

sollte Imurek wegen des langsamen Wir-

kungseintritts zu Beginn der Behandlung in

Kombination mit Glukokortikosteroiden ver-

abreicht und die Glukokortikosteroid-Dosis

nach Monaten der Behandlung schrittweise

reduziert werden.

4.2 Dosierung,

Art und Dauer der Anwendung

Dosierung und Dauer der Anwendung

Nach Organtransplantation – Erwachsene

In Abhängigkeit vom immunsuppressiven

Regime beträgt die Anfangsdosis in der

Regel bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag,

oral oder intravenös.

Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 mg/kg

und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss

den klinischen Erfordernissen und der hä-

matologischen

Verträglichkeit

angepasst

werden.

Die Behandlung mit Azathioprin, auch in

niedrigen Dosierungen, muss unbegrenzt

erfolgen, da es sonst zu einer Abstoßung

des Transplantats kommen kann.

Multiple Sklerose

übliche

Dosis

Behandlung

schubförmigen Multiplen Sklerose beträgt

zwischen 2 mg/kg und 3 mg/kg Körperge-

wicht/Tag.

Eine Behandlungsdauer von mehr als 1 Jahr

kann

Manifestation

Wirkung

erforderlich sein, und wenigstens 2 Jahre

können erforderlich sein, bis die Krankheit

tatsächlich unter Kontrolle ist.

Myasthenia gravis

Für die Behandlung der Myasthenia gravis

liegt die empfohlene Dosis bei 2 mg/kg bis

3 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Üblicherweise tritt ein Behandlungserfolg

frühestens 2 bis 6 Monate nach Behand-

lungsbeginn auf.

Je nach Schweregrad der Erkrankung sollte

Imurek wegen des langsamen Wirkungs-

eintritts zu Beginn der Behandlung in Kom-

bination mit Glukokortikosteroiden gegeben

werden. Die Dosis an Glukokortikosteroiden

kann schrittweise über Monate verringert

werden.

Die Behandlung mit Imurek sollte über we-

nigstens 2 bis 3 Jahre fortgesetzt werden.

Andere Anwendungsgebiete – Erwachsene

Für die Behandlung der chronisch-aktiven

Autoimmunhepatitis beträgt die Anfangs-

dosis gewöhnlich zwischen 1 mg/kg und

1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag, die Erhal-

tungsdosis bis zu 2 mg/kg Körpergewicht/

Tag.

In den anderen Anwendungsgebieten be-

trägt die Anfangsdosis in der Regel 1 mg/kg

bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und die Er-

haltungsdosis zwischen weniger als 1 mg/

kg und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Die Dosierung sollte der therapeutischen

Wirkung, die unter Umständen erst nach

Wochen oder Monaten eintritt, und der hä-

matologischen

Verträglichkeit

angepasst

werden. Wird ein Ansprechen auf die The-

rapie festgestellt, sollte die niedrigste wirk-

same Dosis, die zur Aufrechterhaltung der

therapeutischen Wirkung erforderlich ist, an-

gewendet werden.

Wenn nach 3- bis 6-monatiger Behandlung

keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen

der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Allerdings sollte bei Patienten mit CED eine

Behandlungsdauer von mindestens 12 Mo-

naten in Erwägung gezogen werden, wobei

ein Ansprechen auf die Behandlung klinisch

erst nach drei bis vier Monaten erkennbar

werden kann.

Kinder und Jugendliche

Transplantate

Siehe Dosierung und Dauer der Anwen-

dung: nach Organtransplantation – Erwach-

sene

Behandlung

juvenilen

idiopathi-

schen Arthritis mit Azathioprin liegen keine

hinreichenden Daten zum Beleg der Wirk-

samkeit und Unbedenklichkeit vor.

Multiple Sklerose

Erfahrungen zur Anwendung von Azathio-

prin bei Multipler Sklerose im Kindesalter

liegen nicht vor. Daher wird die Anwendung

von Azathioprin bei Kindern in dieser Indi-

kation nicht empfohlen.

Weitere Indikationen:

Übergewichtige Kinder

Übergewichtigen Kindern müssen gegebe-

nenfalls Dosen im oberen Bereich des Do-

sisspektrums verschrieben werden. Daher

wird eine engmaschige Überwachung hin-

sichtlich des Ansprechens auf die Behand-

lung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei den übrigen Anwendungsgebieten gel-

ten die gleichen Dosierungsempfehlungen

wie für Erwachsene.

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, die Nieren- und Leber-

funktion zu überwachen und die Dosis im

Falle einer eingeschränkten Funktion zu re-

Imurek

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FACHINFORMATION

duzieren (siehe Abschnitt 4.2). Zu Blutbild-

kontrollen siehe Abschnitt 4.4.

Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-

und/oder Leberfunktionsstörung ist eine Do-

sisreduzierung in Erwägung zu ziehen (siehe

Abschnitt 4.4).

Arzneimittelwechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Xanthinoxi-

dase-Inhibitoren wie Allopurinol sollte die

Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der

normalen Dosis reduziert werden, da Allo-

purinol die Metabolisierung von Azathioprin

verringert (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit TPMT-Mangel

Bei Patienten mit vererbter geringer oder

fehlender Thiopurinmethyltransferase-Aktivi-

tät besteht das erhöhte Risiko einer schwe-

ren Azathioprin-Vergiftung bei üblichen Aza-

thioprindosen,

Allgemeinen

eine

erhebliche

Dosisreduzierung

erforderlich

macht. Die optimale Initialdosis bei homo-

zygoten Patienten mit TPMT-Mangel ist nicht

bekannt

(siehe

Abschnitt 4.4

schnitt 5.2).

Empfohlene

Azathioprindosen

werden

durch die meisten heterozygoten Patienten

mit TPMT-Mangel toleriert, wobei bei einigen

eine

Dosisreduzierung

erforderlich

sein

kann. Es sind genotypische und phäno-

typische TPMT-Tests erhältlich (siehe Ab-

schnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit angeborenen, mutierten

NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko

für eine schwere Azathioprin-Toxizität (sie-

he 4.4). Bei diesen Patienten ist im Allge-

meinen eine Dosisreduzierung erforderlich,

insbesondere

Patienten,

Träger

einer homozygoten NUDT15-Variante sind

(siehe 4.4). Daher kann vor dem Beginn der

Behandlung mit Azathioprin eine Genotypi-

sierung zur Bestimmung der NUDT15-Vari-

ante in Erwägung gezogen werden. Eine

engmaschige Überwachung der Blutwerte

ist in jedem Fall erforderlich.

Art der Anwendung

Allgemein

Imurek 25 mg/50 mg Filmtabletten

Imurek

Filmtabletten

sollten

mindestens

1 Stunde vor oder 3 Stunden nach Einnah-

me einer Mahlzeit oder von Milch einge-

nommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die

Filmtabletten

sind

Einnehmen

sollten unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit

(mindestens 200 ml) geschluckt werden.

Imurek i. v.

Imurek i. v. sollte nur dann angewendet wer-

den, wenn die orale Azathioprin-Behandlung

nicht möglich ist. Zudem sollte zum frü-

hestmöglichen Zeitpunkt auf Filmtabletten

umgestellt werden.

Zur Herstellung und Handhabung der Imu-

rek-Lösungen siehe Abschnitt 6.6.

Die konzentrierte Imurek-Lösung wie auch

die mit Infusionslösungen verdünnte Darrei-

chungsform sind stark reizend und alkalisch.

Sie müssen daher langsam verabreicht wer-

den.

Vorzugsweise erfolgt die Anwendung von

Imurek i. v. nach Verdünnung mit Infusions-

lösungen als intravenöse Infusion.

Die intravenöse Injektion sollte nur dann

gewählt werden, wenn die Infusion mit einer

verdünnten Infusionslösung nicht möglich ist.

In diesem Fall wird die konzentrierte Imurek-

Lösung langsam über mindestens 1 Minute

intravenös injiziert, sofort gefolgt von einer

intravenösen Gabe von mindestens 50 ml

einer der im Abschnitt 6.6 näher beschrie-

benen Infusionslösungen.

Die Imurek-Lösungen dürfen nur intra-

venös verabreicht werden!

Eine

versehentliche

paravenöse

Injektion

kann Gewebeschäden verursachen.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Azathioprin, gegen Mercaptopurin (einen

Metaboliten von Azathioprin) oder einen

der sonstigen Bestandteile,

– Impfung mit Lebendimpfstoffen (insbe-

sondere BCG, Pocken und Gelbfieber)

(siehe Abschnitt 4.5),

– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-

sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen kann

bei immungeschwächten Patienten zu In-

fektionen führen.

Deswegen wird empfohlen, dass Patienten

bis mindestens 3 Monate nach dem Ende

der Behandlung mit Azathioprin keine Le-

bendimpfstoff erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung von Ribavirin

und Azathioprin wird nicht empfohlen. Riba-

virin kann die Wirksamkeit von Azathioprin

verringern und die Azathioprin-Toxizität er-

höhen (siehe Abschnitt 4.5).

Überwachung

Die Einleitung einer Therapie mit Imurek

bei vorbestehenden, schweren Infektionen,

schweren Störungen der Leber- und Kno-

chenmarkfunktion

sowie

beim

Vorliegen

einer Pankreatitis sollte nur unter sorgfältiger

Nutzen-Risiko-Abwägung und den nachfol-

gend beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen

erfolgen.

Besondere Aufmerksamkeit sollte der Über-

wachung des Blutbildes gelten. Die Erhal-

tungsdosis

gegebenenfalls

soweit

reduzieren, solange eine klinische Reaktion

stattfindet.

Azathioprin

sollte

verordnet

werden,

wenn der Patient während der gesamten

Therapie

ausreichend

unerwünschte

Wirkungen

überwacht

werden

kann.

Während der ersten 8 Wochen der Therapie

sollte mindestens einmal wöchentlich ein

Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung

angefertigt

werden.

Häufigere

Kontrollen

sind angezeigt bei:

– Einsatz höherer Dosen

– Älteren Patienten

– Nierenfunktionsstörungen; beim Auftre-

ten einer hämatologischen Toxizität muss

die Dosis reduziert werden (siehe auch

Abschnitte 4.2 und 5.2).

– Leberfunktionsstörungen; in diesem Fall

müssen zudem regelmäßige Leberfunk-

tionstests durchgeführt werden und beim

Auftreten einer hepatischen oder häma-

tologischen Toxizität muss die Dosis ver-

ringert werden (siehe auch Abschnitte 4.2

und 5.2).

Grundsätzlich ist besondere Vorsicht bei

der Anwendung von Azathioprin bei Pa-

tienten mit Leberfunktionsstörungen er-

forderlich, da über lebensbedrohliche Le-

berschädigungen berichtet wurde (siehe

Abschnitt 4.8). Dies ist insbesondere bei

Patienten mit schweren Leberfunktions-

störungen wichtig und Azathioprin sollte

in diesem Fall nur nach sorgfältiger Risiko-

Nutzen-Abwägung angewendet werden.

Azathioprin ist hepatotoxisch, weshalb im

Verlauf der Behandlung regelmäßige Kon-

trollen durch Leberfunktionstests durchge-

führt werden sollten. Häufigere Kontrollen

werden empfohlen bei Patienten mit vorbe-

stehender Lebererkrankung und solchen,

die sich einer Therapie mit möglicherweise

hepatotoxischer Nebenwirkung unterziehen.

Der Patient sollte darüber informiert werden,

Azathioprin bei Auftreten eines Ikterus sofort

abzusetzen.

Nach 8 Wochen kann die Häufigkeit der

Blutbildkontrollen auf monatliche Abstände

(maximal vierteljährlich) reduziert werden.

Bei ersten Anzeichen einer abnormalen Än-

derung des Blutbildes sollte die Behandlung

sofort unterbrochen werden, da die Anzahl

der Leukozyten und Thrombozyten auch

nach Behandlungsende weiter abnehmen

kann.

Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen

darauf hingewiesen werden, ihren behan-

delnden Arzt unverzüglich über alle Anzei-

chen einer Infektion, ungeklärte blaue Fle-

cken oder Blutungen oder über andere An-

zeichen auf eine Knochenmarksuppression

zu informieren. Eine Knochenmarksuppres-

sion

rechtzeitigem

Absetzen

Azathioprin reversibel.

Thiopurinmethyltransferase (TPMT)

Etwa 10 % der Patienten haben durch ge-

netischen Polymorphismus eine verminder-

te Aktivität des Enzyms Thiopurin-Methyl-

transferase (TPMT). Insbesondere bei homo-

zygoten Merkmalsträgern ist der Abbau von

Azathioprin beeinträchtigt, so dass ein hö-

heres Risiko für myelotoxische Wirkungen

besteht. Gleichzeitig verabreichte Arzneimit-

tel, die das Enzym TPMT hemmen (z. B.

Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin), kön-

nen diesen Effekt verstärken. Des Weiteren

wurde ein möglicher Zusammenhang zwi-

schen

einer

verminderten

TPMT-Aktivität

und sekundären Leukämien und Myelody-

splasien bei einzelnen Patienten berichtet,

die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von

Azathioprin) in Kombination mit anderen

zytotoxischen Substanzen erhielten (siehe

Abschnitt 4.8). Einige Laboratorien bieten

Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels

an und obwohl diese Tests nicht alle Patien-

ten mit einem Risiko für eine schwere Toxi-

zität identifizieren können, wird die Testung

auf TMPT-Mangel insbesondere prä-thera-

peutisch bei hochdosierter Azathioprin-The-

rapie sowie bei rascher Verschlechterung

des Blutbildes empfohlen.

Imurek

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November 2019

FACHINFORMATION

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit angeborenen, mutierten

NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen

Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöh-

tes Risiko für eine schwere Azathioprin-

Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und

Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allge-

meinen

eine

Dosisreduktion

erforderlich,

insbesondere bei den Patienten, die homo-

zygote Träger der NUDT15-Variante sind

(siehe

4.2).

Inzidenz

NUDT15

c.415C>T unterliegt einer ethnischen Varia-

bilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei

hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Euro-

päern und 0 % bei Afrikanern. Eine engma-

schige Überwachung der Blutwerte ist in

jedem Fall erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathio-

prin und Arzneimitteln mit myelosuppressi-

ven Eigenschaften sollte die Dosierung re-

duziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol,

Oxipurinol oder Thiopurinol sollte die Dosis

von Azathioprin auf ein Viertel der norma-

Dosis

reduziert

werden

(siehe

schnitt 4.5).

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Aza-

thioprin

zusammen

Tubocurarin

Succinylcholin angewendet wird (siehe Ab-

schnitt 4.5).

Lesch-Nyhan-Syndrom

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass

Azathioprin bei Patienten mit einem erbli-

chen

Mangel

Enzyms

Hypoxanthin-

Guanin-Phosphoribosyltransferase (Lesch-

Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Daher

sollte Azathioprin nicht bei Patienten mit

dieser Stoffwechselerkrankung verabreicht

werden.

Varicella-Zoster-Virus-Infektionen (siehe Ab-

schnitt 4.8)

Eine Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus

(VZV; Windpocken und Herpes zoster) kann

unter der Behandlung mit Immunsuppressi-

va schwerwiegend verlaufen. Vor Behand-

lungsbeginn mit Immunsuppressiva sollte

der verschreibende Arzt den Patienten da-

her auf eine VZV-Infektion in der Anamnese

hin überprüfen. Serologische Untersuchun-

gen können zur Bestimmung einer früheren

Exposition hilfreich sein.

Patienten ohne VZV-Exposition in der Ana-

mnese sollten jeglichen Kontakt mit Perso-

nen mit Windpocken oder Herpes zoster

vermeiden. Wenn solche Patienten trotzdem

einer VZV-Infektion ausgesetzt sein sollten,

ist besondere Vorsicht geboten, um den

Ausbruch von Windpocken oder Herpes

zoster bei diesen Patienten zu vermeiden.

Außerdem ist eine passive Immunisierung

mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) in

Betracht zu ziehen.

Falls der Patient bereits infiziert ist, sind

geeignete Maßnahmen zu ergreifen, die eine

antivirale Therapie, eine Unterbrechung der

Azathioprin-Therapie und eine unterstützen-

de Behandlung einschließen können.

Progressive multifokale Leukenzephalopa-

thie (PML)

Über PML, eine durch den JC-Virus verur-

sachte opportunistische Infektion, wurde bei

Patienten, die gleichzeitig mit Azathioprin

und anderen Immunsuppressiva behandelt

wurden, berichtet. Die immunsuppressive

Therapie sollte bei ersten Anzeichen oder

Symptomen, die auf eine PML hinweisen,

beendet und eine entsprechende Evaluie-

rung zur Erstellung einer Diagnose vorge-

nommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Mutagenität

Chromosomale Veränderungen wurden so-

wohl bei weiblichen als auch bei männlichen

Patienten, die mit Azathioprin behandelt wur-

den, nachgewiesen. Die Rolle, die Azathio-

prin bei der Entwicklung dieser Veränderun-

gen spielte, ist schwer zu beurteilen.

Vorübergehende chromosomale Verände-

rungen der Lymphozyten wurden bei Nach-

kommen von Patienten, die mit Azathioprin

behandelt wurden, nachgewiesen. Mit Aus-

nahme einiger sehr seltener Fälle wurden

keine offensichtlichen Anzeichen körperli-

cher Abnormalität bei Nachkommen von

Patienten, die mit Azathioprin behandelt wur-

den, beobachtet.

Azathioprin und langwelliges UV-Licht zei-

gen synergistisch klastogene Wirkungen bei

Patienten, die mit Azathioprin bei einer Reihe

von Krankheiten behandelt wurden.

Karzinogenität (siehe auch Abschnitt 4.8)

Bei Patienten, die eine Therapie mit Immun-

suppressiva

erhalten,

einschließlich

aza-

thioprin, besteht ein höheres Risiko für das

Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen

und anderer maligner Erkrankungen, ins-

besondere Hautkrebserkrankungen (Mela-

nome und andere ), Sarkome (Kaposi-Sar-

kom und andere ) sowie In-situ-Karzinome

der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint

mit dem Grad und der Dauer der Immuno-

suppression zusammenzuhängen. Es wur-

de berichtet, dass ein Absetzen der Immu-

nosuppression unter Umständen zu einer

teilweisen Regression der lymphoprolifera-

tiven Erkrankung führt.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Im-

munsuppressiva (einschließlich Thiopurine)

sollte daher mit Vorsicht angewendet wer-

den, da es zu lymphoproliferativen Erkran-

kungen, darunter solchen mit berichteten

Todesfällen, führen könnte. Eine Kombina-

tion

mehrerer

gleichzeitig

angewendeter

Immunsuppressiva erhöht das Risiko für

Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lympho-

proliferative Erkrankungen.

gibt

Berichte

über

hepatosplenische

T-Zell-Lymphome bei CED-Patienten, die

Azathioprin zusammen mit anti-TNF-Arznei-

mitteln anwenden.

Bei mit mehreren Immunsuppressiva be-

handelten Patienten besteht das Risiko einer

„Über-Immunsuppression“,

daher

sollte

eine solche Therapie in der niedrigsten noch

wirksamen Dosierung weitergeführt werden.

Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risi-

ko für Karzinome der Haut üblich, sollte die

Exposition

gegenüber

Sonnenlicht

UV-Strahlung begrenzt werden. Die Patien-

ten sollten zudem schützende Kleidung tra-

gen und Sonnenschutzmittel mit hohem

Lichtschutzfaktor verwenden.

Makrophagenaktivierungssyndrom.

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)

ist eine bekannte, lebensbedrohliche Er-

krankung, die bei Patienten mit Autoim-

munerkrankungen auftreten kann, insbe-

sondere bei jenen mit entzündlicher Darm-

erkrankung. Möglicherweise besteht bei der

Anwendung von Azathioprin eine erhöhte

Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkran-

kung. Wenn MAS auftritt oder vermutet

wird, sollte die Untersuchung und Behand-

lung so bald wie möglich erfolgen und die

Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen.

Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen

mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalie-

virus

(CMV)

achten,

diese

bekannte

Auslöser von MAS sind.

Teratogenität/Empfängnisverhütende Maß-

nahmen

Da es beim Menschen widersprüchliche

Befunde

über

teratogenes

Potenzial

von Azathioprin gibt, sollten sowohl männ-

liche als auch weibliche Patienten im re-

produktiven Alter während der Anwendung

Azathioprin

empfängnisverhütende

Maßnahmen treffen. Männer sollten wäh-

rend und bis 6 Monate nach Ende der Be-

handlung keine Kinder zeugen. Dies gilt

auch für Patientinnen und Patienten mit

eingeschränkter

Fruchtbarkeit

aufgrund

chronischer Urämie, da sich die Fruchtbar-

keit nach Transplantation im Allgemeinen

wieder normalisiert.

Fertilität

Empfängnisverhütende Maßnahmen

In präklinischen Untersuchungen war Aza-

thioprin mutagen und teratogen (siehe Ab-

schnitt 5.3).

Daher

sollen

männliche

auch weibliche Patienten im reproduktiven

Alter während der Anwendung von Azathio-

prin und bis mindestens 6 Monate nach

Therapieende empfängnisverhütende Maß-

nahmen treffen. Dies gilt auch für Patientin-

Patienten

eingeschränkter

Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie,

da sich die Fruchtbarkeit nach einer Trans-

plantation im Allgemeinen wieder normali-

siert. Fallberichte deuten darauf hin, dass

Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter

einer Azathioprin-Therapie versagen können.

Daher sind andere oder zusätzliche emp-

fängnisverhütende Maßnahmen anzuraten

(siehe auch Abschnitt 4.6.).

Xanthinoxidasehemmer

Wenn

Allopurinol,

Oxipurinol

und/oder

Thiopurinol zusammen mit Azathioprin ver-

abreicht werden, muss die Azathioprin-Do-

sis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis

reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und

4.4).

Neuromuskuläre Blocker

Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn

Azathioprin zusammen mit neuromuskulä-

ren Blockern wie Atracurium, Rocuronium,

Cisatracurium oder Suxamethonium (auch

als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht

wird (siehe Abschnitt 4.5). Anästhesisten

sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten

vor einer Operation Azathioprin erhalten.

Sonstige Bestandteile

Imurek 25 mg/50 mg Filmtabletten enthalten

Lactose-Monohydrat. Patienten mit der sel-

tenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lac-

tase-Mangel oder Glucose-Galactose-Mal-

absorption

sollten

Imurek

25 mg/50 mg

Filmtabletten nicht einnehmen.

Imurek

001038-44574

FACHINFORMATION

Imurek i. v. enthält Natrium, aber weniger als

1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechfla-

sche.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Impfstoffe

Die immunsuppressive Wirkung von Aza-

thioprin kann zu einer untypischen und po-

tenziell schädlichen Reaktion mit Lebend-

impfstoffen führen. Deswegen wird emp-

fohlen,

dass

Patienten

mindestens

3 Monate nach dem Behandlungsende mit

Azathioprin keine Lebendimpfstoffe erhal-

ten (siehe Abschnitt 4.4).

Immunsupprimierte Patienten dürfen nicht

mit Lebendimpfstoffen geimpft werden, da

bei ihnen die Gefahr einer Infektion durch

den Lebendimpfstoff besteht (siehe auch

Abschnitt 4.4).

Bei Impfstoffen aus abgetöteten Erregern

oder Toxoiden ist eine verminderte Immun-

antwort wahrscheinlich. Dies wurde im Rah-

men einer Hepatitis B-Impfung bei Patienten,

die mit einer Kombination aus Azathioprin

und Glukokortikosteroiden behandelt wur-

den, beobachtet. Der Impferfolg sollte daher

immer mit einer Titerbestimmung überprüft

werden.

In einer kleineren klinischen Studie wurde

gezeigt, dass therapeutische Standarddo-

sen von Azathioprin die Immunantwort auf

einen polyvalenten Pneumokokken-Impfstoff

(auf Basis der mittleren antikapsulären spe-

zifischen Antikörperkonzentration) nicht be-

einträchtigen.

Wirkungen von gleichzeitig verabreichten

Arzneimitteln auf Azathioprin

Ribavirin

Ribavirin hemmt das Enzym Inosinmono-

phosphat-Dehydrogenase

(IMPDH)

führt zu einer geringeren Produktion der

aktiven 6-Thioguanin-Nukleotide. Über eine

schwere

Myelosuppression

wurde

gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin

und Ribavirin berichtet. Daher wird eine

gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Zytostatische/Myelosuppressive Arzneimit-

tel (siehe Abschnitt 4.4)

Falls möglich, sollte die gleichzeitige An-

wendung von Zytostatika oder Arzneimitteln

mit myelosuppressiven Eigenschaften wie

Penicillamin vermieden werden. Es liegen

widersprüchliche

klinische

Berichte

über

Wechselwirkungen

Azathioprin

Trimethoprim/Sulfamethoxazol vor, in denen

über schwerwiegende hämatologische Stö-

rungen berichtet wird.

Einige Fallberichte weisen darauf hin, dass

hämatologische Störungen bei gleichzeiti-

ger Anwendung von Azathioprin und ACE-

Inhibitoren auftreten können.

Es gibt Hinweise darauf, dass Cimetidin und

Indometacin

eine

myelosuppressive

Wir-

kung haben, die bei gleichzeitiger Anwen-

dung von Azathioprin verstärkt werden kann.

Allopurinol/ Oxipurinol/ Thiopurinol und an-

dere Xanthinoxidasehemmer

Xanthinoxidase-Aktivität

wird

durch

Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol ge-

hemmt, was zu einer verringerten Verstoff-

wechselung der biologisch aktiven 6-Thio-

inosinsäure zur biologisch inaktiven 6-Thio-

harnsäure führt. Bei gleichzeitiger Einnah-

Allopurinol,

Oxipurinol

und/oder

Thiopurinol zusammen mit 6-Mercaptopu-

rin oder Azathioprin sollte die Dosis von

6-Mer captopurin und Azathioprin auf ein

Viertel der normalen Dosis reduziert wer-

den (siehe Abschnitt 4.2).

Andere Xanthinoxidasehemmer wie Febu-

xostat können den Metabolismus von Aza-

thioprin verringern. Eine Verabreichung als

Begleitmedikament wird nicht empfohlen,

da die Daten nicht ausreichen, um eine an-

gemessene Dosisreduzierung zu bestim-

men.

Aminosalicylsäure

Es liegen In-vitro und In-vivo Hinweise vor,

dass Aminosalicylsäurederivate wie Olsala-

zin, Mesalazin oder Sulfasalazin das Enzym

TPMT hemmen. Daher sind bei gleichzeitiger

Anwendung von Aminosalicylsäurederiva-

ten geringere Azathioprin-Dosen in Erwä-

gung zu ziehen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Methotrexat

20 mg/m

Methotrexat oral erhöhte die AUC

von 6-Mercaptopurin um etwa 31 %, wäh-

rend 2 bzw. 5 g/m

Methotrexat i. v. die AUC

von 6-Mercaptopurin um 69 bzw. 93 % er-

höhte. Daher sollte bei gleichzeitiger An-

wendung hoher Methotrexat-Dosen die Aza-

thioprin-Dosis angepasst werden, um die

Anzahl weißer Blutkörperchen auf einem

adäquaten Wert zu halten.

Neuromuskuläre Blocker

Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Aza-

thio prin die Wirkung von nicht depolarisie-

renden

Muskelrelaxanzien

antagonisiert.

Experimentelle

Daten

bestätigen,

dass

Azathioprin die neuromuskuläre Blockade

durch

nichtdepolarisierende

Muskelrelax-

anzien aufhebt, und zeigen, dass Azathio-

prin die neuromuskuläre Blockade durch

depolarisierende

Muskelrelaxanzien

ver-

stärkt (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von Azathioprin auf gleichzeitig

verabreichte Arzneimittel

Antikoagulanzien

Eine

Verminderung

gerinnungshem-

menden Wirkung von Warfarin wurde bei

gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin

beschrieben.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und

Stillzeit

Fertilität

Es liegen weder präklinische noch klinische

Daten zu einem möglichen Einfluss von

Azathioprin auf die männliche und weib-

liche Fertilität vor (Siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Im Tierversuch sind Missbildungen durch

Azathioprin aufgetreten. In Embryotoxizitäts-

studien zeigte Azathioprin in verschiedenen

Tierspezies teratogene oder embryoletale

Wirkungen

(siehe

Abschnitt 5.3).

Beim

Menschen gibt es aber widersprüchliche

Befunde über ein teratogenes Potenzial von

Azathioprin. Azathioprin darf in der Schwan-

gerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Ri-

siko-Abwägung angewendet werden.

Sowohl männliche als auch weibliche Pa-

tienten im reproduktiven Alter sollten wäh-

rend der Anwendung von Azathioprin emp-

fängnisverhütende

Maßnahmen

treffen.

Männer sollten während und bis 6 Monate

nach Ende der Behandlung keine Kinder

zeugen. Dies gilt auch für Patienten mit ein-

geschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chroni-

scher Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach

Transplantation im Allgemeinen wieder nor-

malisiert.

Fallberichte deuten darauf hin, dass Intra-

uterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer

Azathioprin-Therapie versagen können. Da-

her sind andere oder zusätzliche empfäng-

nisverhütende Maßnahmen anzuraten.

Es ist bekannt, dass Azathioprin und seine

Metaboliten in erheblichem Maße die Pla-

zenta und Fruchtblase passieren und so von

der Mutter in den Fetus gelangen können.

Bei einer Reihe von Neugeborenen, deren

Mütter Azathioprin während der Schwanger-

schaft einnahmen, wurde eine Veränderung

des Blutbildes (Leukozytopenie und/oder

Thrombozytopenie)

festgestellt.

Während

der Schwangerschaft ist eine besonders

sorgfältige hämatologische Überwachung

anzuraten.

Bei einer Kombination von Azathioprin mit

Prednison wurde bei intrauterin exponierten

Neugeborenen eine vorübergehende Beein-

trächtigung der Immunreaktion festgestellt.

Es gab Berichte von intrauteriner Wachs-

tumsretardierung, über Frühgeburten und

niedriges Geburtsgewicht gegenüber Aza-

thioprin vor, insbesondere in Kombination

mit Kortikosteroiden. Ferner liegen Berichte

über spontane Aborte sowohl nach mütter-

licher wie nach väterlicher Exposition vor.

Chromosomale Veränderungen, die im Lau-

fe der Zeit verschwanden, wurden in Lym-

phozyten von Kindern gefunden, deren El-

tern mit Azathioprin behandelt wurden. Mit

Ausnahme von extrem seltenen Fällen wur-

den keine sichtbaren physischen Anzeichen

für eine Abnormalität bei den Nachkommen

von mit Azathioprin behandelten Patienten

beobachtet.

Stillzeit

Der aktive Metabolit von Azathioprin, Mer-

captopurin, wurde im Kolostrum und in der

Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die

mit Azathioprin behandelt wurden. Deshalb

ist eine Therapie mit Azathioprin während

Stillzeit

kontraindiziert

(siehe

schnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit Aza-

thioprin unumgänglich ist, muss abgestillt

werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-

tüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Der klinische Zustand des Patienten und

das Nebenwirkungsprofil von Azathioprin

sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit

des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder

Maschinen zu bedienen, in Betracht gezo-

gen werden.

Imurek

001038-44574

November 2019

FACHINFORMATION

Es wurden keine Studien zur Wirkung von

Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit und

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

durchgeführt. Von der Pharmakologie des

Wirkstoffs Azathioprin kann eine schädliche

Wirkung auf diese Tätigkeiten nicht abge-

leitet werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Für dieses Arzneimittel existiert keine klini-

sche Dokumentation nach heutigen Maß-

stäben, die eine exakte Häufigkeitsbeschrei-

bung der Nebenwirkungen begründen wür-

de. Nebenwirkungen können je nach Indi-

kation, Dosierung sowie Art der Kombination

mit anderen therapeutischen Mitteln unter-

schiedlich häufig auftreten.

Nachfolgend

sind

Nebenwirkungen

nach Systemorganklassen und Häufigkeit

aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt

definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),

selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten

(< 1/10.000) einschließlich Einzelfälle, nicht

bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver-

fügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe Tabelle

Beschreibungen

ausgewählter

Nebenwir-

kungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Patienten, die Azathioprin allein oder in

Kombination mit anderen Immunsuppressi-

va, insbesondere mit Glukokortikosteroiden,

erhalten, besitzen eine erhöhte Anfälligkeit

für virale, mykotische und bakterielle Infektio-

nen, einschließlich schwerer oder atypischer

Infektionen durch den Varicella-Zoster-Virus

und andere infektiöse Erreger (siehe auch

Abschnitt 4.4).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neu-

bildungen (einschließlich Zysten und Poly-

pen)

Das Risiko, Non-Hodgkin-Lymphome und

andere bösartige Geschwülste zu entwickeln,

insbesondere Karzinome der Haut (Melanom

und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-

Sarkom und andere Sarkome) und Zervix-

karzinome in situ, ist bei Patienten, die immun-

suppressiv wirkende Arzneimittel erhalten,

und besonders bei Transplantatempfängern

unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher

sollte eine derartige Therapie mit der niedrigs-

ten noch wirksamen Dosierung weitergeführt

werden. Das erhöhte Risiko für die Entwick-

lung von Non-Hodgkin-Lympho men bei im-

munsupprimierten Patienten mit rheumatoider

Arthritis im Vergleich zur normalen Bevölke-

rung scheint zumindest teilweise auf die

Erkrankung selbst zurückzuführen zu sein.

Berichte über akute myeloische Leukämien

und Myelodysplasien (einige davon in Ver-

bindung mit Chromosomenveränderungen)

waren selten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymph-

systems

Die häufigste Nebenwirkung von Azathioprin

ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen

reversible Depression des Knochenmarks,

die sich meistens als Leukozytopenie, manch-

mal auch als Thrombozytopenie und Anämie

und selten als Agranulozytose, Panzytopenie

und aplastische Anämie äußert. Sie tritt ins-

besondere bei Patienten auf, die durch

TPMT-Mangel oder Leber- bzw. Nierenfunk-

tionsstörungen für eine Myelosuppression

prädisponiert sind, oder bei Patien ten, bei

denen bei gleichzeitiger Therapie mit Allopuri-

nol die Azathioprin-Dosis nicht verringert wird.

Reversible,

dosisabhängige

Makrozytose

und Erhöhungen des Hämoglobingehaltes

der roten Blutkörperchen sind unter Azathio-

printherapie aufgetreten. Außerdem wurden

megaloblastäre Veränderungen des Kno-

chenmarks beobachtet. Schwere megalo-

blastische Anämie und erythrozytäre Hypo-

plasie sind jedoch selten.

Organsystem

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei Transplantatempfän-

gern, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva

erhalten

Gelegentlich

Virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei den anderen Patienten

Sehr selten

Nach Anwendung von Azathioprin zusammen mit anderen Immunsup-

pressiva wurde über Fälle von durch den JC-Virus verursachter PML

berichtet (siehe Abschnitt 4.4

Gutartige, bösartige und unspezifische Neu-

bildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Selten

Neoplasien, einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebs-

erkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und

andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri, akute myeloische Leu-

kämien und Myelodysplasien (siehe auch Abschnitt 4.4)

Sehr selten

Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom bei CED-Patienten, die gleichzeitig

andere anti-TNF-Arzneimittel anwenden

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsys-

tems

Sehr häufig

Leukozytopenie

Häufig

Thrombozytopenie

Gelegentlich

Anämie

Selten

Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische

Anämie und Versagen der Knochenmarksfunktion

Sehr selten

Hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Überempfindlichkeitsreaktionen

Sehr selten

Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch

epidermale Nekrolyse

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums

und Mediastinums

Sehr selten

Reversible Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Übelkeit, bisweilen mit Erbrechen

Gelegentlich

Pankreatitis

Sehr selten

Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern,

schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Cholestase

Selten

Leberschäden

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-

zellgewebes

Selten

Haarausfall

nicht bekannt

Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Photosensibili-

tätsreaktion

Untersuchungen

Gelegentlich

Anomaler Leberfunktionstest.

Imurek

001038-44574

FACHINFORMATION

Erkrankungen des Immunsystems

Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syn-

drome, die als idiosynkratische Manifesta-

tionen

einer

Überempfindlichkeitsreaktion

gewertet werden können, wurde gelegent-

lich nach Verabreichung von Azathioprin

beschrieben. Klinische Symptome beinhal-

allgemeines

Unwohlsein,

Schwindel,

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüt-

telfrost, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie,

Arthralgie, Hypotonie, renale Dysfunktion,

Leberfunktionsstörungen

Cholestase

(siehe auch in Abschnitt 4.8). In vielen Fäl-

len wurde ein Zusammenhang mit Azathio-

prin nach Re-Exposition bestätigt.

In sehr seltenen Fällen wurden Überemp-

findlichkeitsreaktionen mit letalem Ausgang

berichtet. Andere ausgeprägte Begleiterkran-

kungen können dazu beigetragen haben.

Sofortiges Absetzen von Azathioprin und,

wenn nötig, Maßnahmen zur Unterstützung

des Kreislaufs sind als Therapie meist aus-

reichend. Nach dem Auftreten einer Über-

empfindlichkeitsreaktion

Azathioprin

muss die Notwendigkeit einer weiteren The-

rapie

Azathioprin

jedem

Einzelfall

sorgfältig abgewogen werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Störungen nach Einnahme

Azathioprin-haltigen

Tabletten

treten

vorwiegend in Form von Übelkeit auf.

Bei der ersten Einnahme von Azathioprin tritt

bei einer geringen Anzahl von Patienten

Übelkeit auf. Zur besseren Verträglichkeit

sollten die Tabletten nach einer Mahlzeit

eingenommen werden.

Insbesondere bei Patienten nach Nieren-

transplantation und bei Patienten mit ent-

zündlichen Darmerkrankungen wurde über

das Auftreten von Pankreatitiden unter Aza-

thioprin-Therapie berichtet. Es ist schwierig,

die Pankreatitis mit der Anwendung eines

bestimmten Arzneimittels in Verbindung zu

bringen, obwohl nach Re-Exposition gele-

gentlich ein Zusammenhang mit Azathioprin

bestätigt wurde.

Schwere Komplikationen einschließlich Ko-

litis, Divertikulitis und Darmperforation wur-

den bei Transplantatempfängern unter im-

munsuppressiver Behandlung beschrieben.

Die Ätiologie ist jedoch nicht eindeutig be-

wiesen, ebenso können hoch dosierte Glu-

kokortikosteroide beteiligt sein.

Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkran-

kungen wurden schwere Durchfälle unter

Azathioprin-Therapie beobachtet, die bei

Re-Exposition wieder auftraten. Bei einer

Exazerbation dieser Symptome sollte bei

diesen Patienten der mögliche Zusammen-

hang mit der Azathioprin-Behandlung in Be-

tracht gezogen werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Dosisabhängig

auftretende

Cholestasen

und Verschlechterungen der Leberfunktion

wurden gelegentlich im Zusammenhang mit

einer

Azathioprin-Therapie

berichtet

sind üblicherweise nach Absetzen der Be-

handlung mit Azathioprin reversibel. Diese

können mit Symptomen einer Überempfind-

lichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen

(siehe auch in Abschnitt 4.8).

Seltene, jedoch lebensbedrohliche Leber-

schädigungen

Verbindung

chro-

nischer Einnahme von Azathioprin wurden

hauptsächlich bei Transplantatempfängern

beschrieben. Histologische Befunde umfas-

sen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis,

Lebervenenverschluss und noduläre rege-

nerative Hyperplasie. In einigen Fällen konn-

te durch Absetzen der Behandlung mit Aza-

thioprin

eine

vorübergehende

oder

dauernde Erholung der histologischen Le-

berveränderungen und ihrer Symptomatik

erreicht werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-

zellgewebes

Haarausfall wurde sowohl unter Mono- als

auch unter Kombinationstherapie mit Aza-

thioprin beobachtet. In vielen Fällen trat eine

spontane Besserung trotz Weiterführung der

Behandlung ein. Der Zusammenhang zwi-

schen Haarausfall und der Azathioprin-Be-

handlung ist noch unklar.

Unbekannt: Sweet Syndrom (akute febrile

neutrophile Dermatose), Lichtempfindlich-

keitsreaktion.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-

kungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-

liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-

hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je-

den Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel

und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome

Die häufigste Auswirkung einer Überdosie-

rung mit Azathioprin ist eine Myelosuppres-

sion mit Störung des Blutbildes, die ge-

wöhnlich ihr Maximum 9 bis 14 Tage nach

der Überdosierung erreicht. Die Hauptsymp-

tome der Myelosuppression sind Ulzeratio-

nen im Mund- und Rachenraum, blaue Fle-

cken, Fieber unklarer Genese und unge-

klärte Infektionen. Weiterhin können Spon-

tanblutungen und starke Abgeschlagenheit

auftreten. Diese Symptome sind eher nach

länger dauernder, geringgradiger Überdo-

sierung als nach einer hohen Einzeldosis

zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen

Patienten vor, der 7,5 g Azathioprin als Ein-

zeldosis eingenommen hatte. Sofort auftre-

tende toxische Wirkungen dieser Überdo-

sierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diar-

rhö, gefolgt von mittelgradiger Leukozytope-

nie und einer geringfügigen Störung der

Leberfunktion. Die Erholung des Patienten

war komplikationslos.

Behandlung

Da es kein spezifisches Antidot gibt, sollten

die Blutwerte engmaschig überwacht und

allgemeine unterstützende Maßnahmen bei

Bedarf

eingeleitet

sowie

entsprechende

Bluttransfusionen verabreicht werden. Aktive

Maßnahmen (wie die Verwendung von Aktiv-

kohle) werden im Fall einer Azathioprin-

Überdosierung wahrscheinlich nur dann ef-

fektiv sein, wenn sie innerhalb von 60 Minu-

ten nach Einnahme durchgeführt werden.

Azathioprin ist teilweise dialysierbar. Trotz-

dem kann der Nutzen einer Dialyse bei

Patienten, die eine Überdosis eingenommen

haben, nicht bewertet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-

SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ANTINEO-

PLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE

WIRKSTOFFE – Immunsuppressiva – Andere

Immunsuppressiva,

ATC-Code: L04A X01

Azathioprin ist ein Prodrug des 6-Mercapto-

purins (6-MP). 6-MP ist inaktiv, wirkt aller-

dings als ein Purin-Antagonist und wirkt erst

nach zellulärer Aufnahme und intrazellulärer

Umwandlung

Thioguanin-Nukleotiden

(TGN) immunsuppressiv. TGN und andere

Metaboliten (z. B. 6-Methylmercaptopurin-

Ribonukleotide) hemmen die de-novo-Purin-

Synthese und Purin-Nukleotid-Umwandlun-

gen. TGN wird ebenfalls in Nukleinsäuren ein-

gebaut, was zur immunsuppressiven Wirkung

des Arzneimittels beiträgt. Weitere poten-

zielle Wirkmechanismen von Azathioprin sind

– Hemmung mehrerer Stufen der Nuklein-

säuresynthese und dadurch Hemmung

der Proliferation und Aktivität immunkom-

petenter Zellen (B- und T-Lymphozyten).

Infolge dieser Mechanismen kann die the-

rapeutische Wirkung von Azathioprin erst

nach mehreren Wochen oder Monaten der

Behandlung

erkennbar

sein

(siehe

schnitt 4.2).

Aktivität

Azathioprin-Metaboliten

1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol wurde, im

Gegensatz zu 6-MP, bisher noch nicht ganz

geklärt. Im Vergleich zu 6-MP scheint es

allerdings in verschiedenen Systemen die

Azathioprin-Aktivität zu modifizieren.

In einer kontrollierten Studie an Patienten

mit Myasthenia gravis erwies sich Imurek

(2,5 mg/kg Körpergewicht/Tag) in Kombina-

tion mit Prednisolon in Bezug auf Therapie-

versager als signifikant besser im Vergleich

zu Prednisolon und Placebo. Ferner war eine

Glukokortikosteroid-einsparende Wirkung

nach 15 Monaten ersichtlich. Nach 36 Mona-

ten benötigten 63 % in der Azathioprin-Grup-

pe im Vergleich zu nur 20 % in der Placebo-

Gruppe keine Glukokortikosteroide mehr.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Azathioprin wird unvollständig und unter-

schiedlich resorbiert. Die mittlere (Spann-

weite) absolute Bioverfügbarkeit von 6-MP

nach Anwendung von 50 mg Azathio

prin

liegt bei 47 % (27 – 80 %). Das Ausmaß der

Resorption von Azathioprin ist im gesamten

Gastrointestinaltrakt ähnlich, einschließlich

Magen, Jejunum und Blinddarm. Das Aus-

maß der Resorption von 6-MP nach Anwen-

dung von Azathioprin ist allerdings unter-

schiedlich und variiert je nach Lokalität der

Resorption, wobei das höchste Ausmaß an

Resorption im Jejunum stattfindet, gefolgt

von Magen und Blinddarm.

Imurek

001038-44574

November 2019

FACHINFORMATION

Azathioprin-relevante

pharmakokinetische

Studien mit 6-MP wurden durchgeführt, aller-

dings ohne den Einfluss von Nahrungsmit-

teln zu untersuchen. Die mittlere relative

Bioverfügbarkeit von 6-MP war nach Ein-

nahme einer Mahlzeit und Milch morgens

ungefähr 26 % niedriger im Vergleich zum

Nüchternzustand. Die in Milch enthaltene

Xanthinoxidase baut 6-MP ab (Abbau von

30 % innerhalb von 30 Minuten) (siehe Phar-

makokinetische Eigenschaften: Metabolisie-

rung). Azathioprin sollte mindestens 1 Stun-

oder

3 Stunden

nach

Einnahme

einer Mahlzeit oder von Milch eingenommen

wer den (siehe Abschnitt 4.2.).

gibt

keine

Korrelation

zwischen

Plasmaspiegeln von Azathioprin und 6-Mer-

captopurin und der therapeutischen Wirk-

samkeit oder Toxizität von Azathioprin.

Verteilung

Verteilungsvolumen

Steady-State

(Vdss) von Azathioprin ist nicht bekannt.

Das mittlere (± SD) offensichtliche Vdss von

6-MP beträgt 0,9 (± 0,8) l/kg, obwohl die-

ser Wert wohl als zu niedrig anzusehen ist,

da 6-MP im gesamten Körper abgebaut

wird und nicht nur in der Leber.

Etwa 30 % des Azathioprins ist an Protein

gebunden.

Die 6-MP-Konzentrationen im Liquor sind

nach i. v. oder oraler Anwendung niedrig

oder vernachlässigbar.

Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die

Plasmahalbwertszeit beträgt 3 bis 5 Stun-

den. Lediglich 30 % der Substanz werden

an Plasmaproteine gebunden. Azathioprin

und seine Metaboliten sind liquorgängig.

Biotransformation

Azathioprin wird In-vivo rasch durch Gluta-

thion-S-transferase

Metaboliten

6-MP und 1-Methyl-4-nitro-

5-thioimidazol

metabolisiert. 6-MP passiert Zellmembra-

nen rasch und wird in zahlreichen mehr-

stufigen Stoffwechselvorgängen in aktive

und inaktive Metaboliten extensiv metaboli-

siert, ohne dass ein Enzym vorran gig aktiv

ist. Aufgrund des komplexen Meta

bolismus

sind alle Fälle ausbleibender Wirk samkeit

und/oder

Myelosuppression

nicht

durch

die Hemmung eines einzelnen Enzyms zu

erklären. Die hauptsächlich für die Metabo-

lisierung von 6-MP und der darauf basie-

renden Metaboliten verantwortlichen Enzy-

me sind das polymorphe Enzym Thiopurin-

methyltransferase (TPMT) (siehe Besonde-

re Warnhinweise und Vorsichts maßnahmen

für

Anwendung:

Überwachung

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit-

teln und sonstige Wechselwir kungen: Ami-

nosalicylsäure),

Xanthinoxidase

(siehe

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit-

teln und sonstige Wechselwirkungen: Allo-

purinol/Oxipurinol/Thiopurinol

Phar-

makokinetische

Eigenschaften:

Resorp-

tion), Inosinmonophosphat-Dehydrogenase

(IMPDH) (siehe Wechselwirkungen mit an-

deren Arzneimitteln und sonstige Wechsel-

wirkungen: Ribavirin) und Hypoxanthin-Gua-

nin-Phosphoribosyltransferase (HPRT). Wei-

tere an der Bildung aktiver und inaktiver

Metaboliten beteiligter Enzyme sind Guano-

sinmonophosphat-Synthetase (GMPS, wel-

ches TGNs bildet) und Inosintriphosphat-

Pyrophosphatase (ITPase). Azathioprin wird

selbst ebenfalls durch die Aldehydoxidase

zum wahrscheinlich aktiven 8-hydroxy-Aza-

thioprin. In weiteren Stoffwechselvorgängen

werden

außerdem

verschiedene

inaktive

Metaboliten gebildet.

Es liegen Hinweise vor, dass Polymorphis-

men in den Genen, welche die verschiede-

nen an der Metabolisierung von Azathioprin

beteiligten Enzymsysteme kodieren, Arznei-

mittelnebenwirkungen bei einer Azathioprin-

Therapie prognostizieren können.

Thiopurinmethyltransferase (TPMT)

Die TMPT-Aktivität ist umgekehrt proportio-

nal zur von 6-MP-abgeleiteten Thioguanin-

Nukleotid-Konzentration

roter

Blutkörper-

chen.

Höhere

Thioguanin-Nukleotid-Kon-

zentrationen führen zu stärkeren Reduzie-

rungen der Anzahl weißer Blutkörperchen

und neutrophiler Granulozyten. Bei Perso-

nen mit einem TMPT-Mangel kommt es zu

sehr hohen zytotoxischen Thioguanin-Nu-

kleotid-Konzentrationen.

Eine genotypische Untersuchung kann das

Allel-Muster

eines

Patienten

bestimmen.

Derzeit werden bei 95 % der Personen mit

reduzierter TPMT-Aktivität 3 Allele – TPMT*2,

TPMT*3A und TPMT*3C – dafür verantwort-

lich gemacht. Etwa 0,3 % (1 : 300) aller Pa-

tienten haben zwei nicht funktionsfähige

Allele (homozygot defizient) des TPMT-Gens

weisen

keine

oder

eine

gering

erkennbare Enzymaktivität auf. Etwa 10 %

aller Patienten haben ein nicht funktionsfähi-

ges TPMT-Allel (heterozygot) und weisen

eine geringe oder intermediäre TPMT-Aktivi-

tät auf, während 90 % aller Personen über

eine normale TPMT-Aktivität mit zwei funk-

tionierenden

Allelen

verfügen.

einer

Gruppe von etwa 2 % kann es auch zu einer

sehr hohen TPMT-Aktivität kommen. Eine

phänotypische Untersuchung bestimmt die

Werte der Thiopurin-Nukleotide oder der

TPMT-Aktivität

roter

Blutkörperchen

kann auch sonst weitere Informationen lie-

fern (siehe Besondere Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist der

Metabolismus von Azathioprin verändert.

Die Umwandlung in die aktiven Metaboliten

ist eingeschränkt. Vor allem aber ist der

Abbau zu eliminierbaren Stoffwechselpro-

dukten

vermindert

(siehe

Abschnitte 4.2

und 4.4).

Elimination

Nach

oraler

Verabreichung

100 mg

Azathioprin

wurden

innerhalb

24 Stunden

50 %

Radioaktivität

dem Urin und innerhalb von 48 Stunden

12 % mit den Fäzes ausgeschieden. Der

Hauptbestandteil im Urin war der inaktive

oxidierte Metabolit Thioharnsäu

re. Im Urin

wurden weniger als 2 % in Form von Aza-

thioprin

oder

6-MP

ausgeschieden.

gesunden Probanden unterliegt Azathio

prin

mit einer Gesamt-Clearance größer 3 l/min

einer

hohen

Eliminierungsrate.

liegen

keine Daten zur renalen Eliminierung oder

der Halbwertszeit von Azathioprin vor. Die

renale Elimination von 6-MP und die Halb-

wertszeit von 6-MP liegen bei 191 ml/min/m

bzw. 0,9 Stunden.

6-Mercaptopurin

(Metabolit

Azathio-

prin) wurde im Kolostrum und in der Mutter-

milch von Frauen nachgewiesen, die mit

Azathioprin behandelt wurden (6-Mercapto-

purin wird in Konzentrationen von 3,4 ng/ml

bis 18 ng/ml mit der Muttermilch ausge-

schieden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

wurden

keine

speziellen

Studien

älteren Personen durchgeführt (siehe Dosie-

rung, Art und Dauer der Anwendung).

Übergewichtige Kinder

In einer US-amerikanischen klinischen Stu-

die wurden 18 Kinder im Alter zwischen

3 und 14 Jahren gleichmäßig in zwei Grup-

pen aufgeteilt; ausschlaggebend war das

Gewichts-/Größen-Verhältnis

größer

oder

kleiner der 75. Perzentile. Jedes Kind befand

sich

einer

Erhaltungsbehandlung

6-MP, wobei die Körperoberfläche Grund-

lage der Dosisberechnung war. Die mittlere

AUC (0-∞) von 6-MP in der Gruppe größer

der 75. Perzentile war 2,4-mal kleiner als die

der Gruppe kleiner der 75. Perzentile. Daher

benötigen übergewichtige Kinder unter Um-

ständen Azathioprin- Dosen im oberen Be-

reich des Dosisspektrums und eine engma-

schige Überwachung des Ansprechens auf

die Behandlung (siehe Dosierung, Art und

Dauer der Anwendung).

Nierenfunktionsstörung

Studien mit Azathioprin zeigten bei urämi-

schen Patienten keinen Unterschied in der

Pharmakokinetik von 6-MP im Vergleich zu

Patienten mit einer transplantierten Niere. Da

nur wenig über die aktiven Metaboliten von

Azathioprin

renaler

Funktionsstörung

bekannt ist, sollte eine Dosisreduzierung

bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-

funktion in Erwägung gezogen werden (sie-

he Dosierung, Art und Dauer der Anwen-

dung).

Azathioprin

und/oder

seine

Metaboliten

werden durch Hämodialyse entfernt, wobei

etwa

45 %

radioaktiven

Metaboliten

während einer 8-stündigen Dialyse entfernt

werden.

Leberfunktionsstörung

Eine Azathioprin-Studie wurde mit Patienten

durchgeführt, welche alle eine transplantier-

ten Niere hatten, und in drei Gruppen ein-

geteilt waren: Patienten ohne Lebererkran-

kung, Patienten mit Leberfunktionsstörung

(aber ohne Zirrhose) und Patienten mit Le-

berfunktionsstörung und Zirrhose. Die Stu-

die zeigte, dass der 6-Mercaptopurin-Spie-

gel im Vergleich zu Patienten ohne Leberer-

krankung bei Patienten mit Leberfunktions-

störung (aber ohne Zirrhose) 1,6-mal höher

und bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

und Zirrhose 6-mal höher war. Daher sollte

eine Dosisreduzierung bei Patienten mit ein-

geschränkter Leberfunktion in Erwägung ge-

zogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxikologie

In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathio-

prin in verschiedenen Tierspezies teratogene

oder embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen

führten Dosen von 5 mg/kg bis 15 mg/

Imurek

001038-44574

FACHINFORMATION

Körpergewicht/Tag zu Missbildungen des

Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach

Gabe von 1 mg/kg bis 2 mg/kg Körperge-

wicht/Tag zum Absterben der Em

bryonen.

Mutagenität

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests

erwies sich Azathioprin als mutagen.

Kanzerogenität

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von

Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen

Azathioprin bis zum Zweifachen der entspre-

chenden humantherapeutischen Dosierung

und in niedrigeren Dosierungen an immun-

geschwächte

Mäuse

verabreicht

wurde,

traten vermehrt Lymphosarkome und Plat-

tenepitheltumore und Karzinome auf. ver-

abreicht wurde, traten vermehrt Lympho-

sarkome (Maus) und Plattenepitheltumoren

(Ratte) auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Imurek 25 mg Filmtabletten

Lactose-Monohydrat,

Maisstärke,

vorver-

kleisterte Stärke, Magnesiumstearat, Stea-

rinsäure, Hypromellose, Macrogol 400, Titan-

dioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Ei-

sen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Imurek 50 mg Filmtabletten

Lactose-Monohydrat,

Maisstärke,

vorver-

kleisterte Stärke, Magnesiumstearat, Stea-

rinsäure, Hypromellose, Macrogol 400

Imurek i. v.

Natriumhydroxid

Der Natriumionengehalt der Injektionszube-

reitung beträgt ungefähr 4,5 mg (0,2 mVal).

6.2 Inkompatibilitäten

Imurek 25 mg/50 mg Filmtabletten

Nicht zutreffend.

Imurek i. v.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter 6.6

aufgeführten Arzneimitteln, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Imurek 25 mg/50 mg Filmtabletten

5 Jahre

Imurek i. v.

3 Jahre

Die aus der Auflösung des Inhaltes einer

Durchstechflasche Imurek i. v. in 5 ml bis

15 ml Wasser für Injektionszwecke erhaltene

Lösung ist bei 5 °C bis 25 °C bis zu 5 Tage

stabil.

Infusionslösungen, die aus 5 ml der konzen-

trierten Imurek-Lösung und 20 ml bis 200 ml

der angegebenen Verdünnungsmittel her-

gestellt werden, sind bei Raumtemperatur

(15 °C bis 25 °C) über 24 Stunden stabil.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen

für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern. Das Behältnis im

Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Imurek 25 mg Filmtabletten

Imurek 25 mg Filmtabletten sind in opaken

PVC/Aluminium-Durchdrückpackungen zu

100 Filmtabletten (N3) oder 50 Filmtablet-

ten (N2) erhältlich.

Imurek 50 mg Filmtabletten

Imurek 50 mg Filmtabletten sind in opaken

PVC/Aluminium-Durchdrückpackungen zu

100 Filmtabletten

oder 50 Filmtablet-

erhältlich.

Imurek i. v.

Imurek i. v. ist als weißes, gefriergetrockne-

tes Pulver erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen

für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

Azathioprin ist mutagen und potenziell kar-

zinogen. Beim Umgang mit dieser Substanz

sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu

ergreifen. Bei der Handhabung von Imurek

Filmtabletten oder Imurek i. v. sollte das ver-

antwortliche medizinische Fachpersonal die

Richtlinien zum Umgang mit zytotoxischen

Substanzen im Einklang mit aktuellen lokalen

Empfehlungen oder Vorschriften be

achten.

Imurek 25 mg/50 mg Filmtabletten

Die Filmtabletten dürfen nicht geteilt werden.

Solange der Filmüberzug unbeschädigt ist,

besteht kein Risiko bei der Handhabung der

Filmtabletten sowie keine Erfordernis zusätz-

licher Vorsichtsmaßnahmen.

Imurek-Tabletten

sind

entsprechend

nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Imurek i. v.

Vor Anwendung sollte Imurek i. v. entweder

durch einen Apotheker oder unter dessen

Aufsicht zubereitet werden, oder durch eine

speziell geschulte Person, die mit dessen

Eigenschaften vertraut ist und Erfahrung in

der sicheren Handhabung vergleichbarer

Präparate hat.

Anwendung

sollte

Imurek

i. v.

unter

aseptischen Bedingungen in einer Apothe-

ke zubereitet werden, die über eine geeig-

nete Sicherheitswerkbank verfügt, welche

sowohl ausreichenden Schutz für die zube-

reitende Person als auch das Produkt selbst

bietet und vorzugsweise nur zur Herstellung

zytotoxischer

Präparate

verwendet

wird.

Steht eine solche Einrichtung nicht zur Ver-

fügung, kann auch ein speziell dafür vorge-

sehener Nebenraum einer Station oder Kli-

nik verwendet werden.

Das für die Zubereitung von Imurek i. v. zu-

ständige Personal sollte folgende Schutz-

kleidung tragen:

– Geeignete

Einweg-PVC-Handschuhe

(Gummihandschuhe

sind

nicht

ausrei-

chend)

– Geeignete chirurgische Gesichtsmaske

– Schutzbrille oder -gläser, welche nach

Gebrauch gründlich mit Wasser gespült

werden sollten

– Einweg-Schürzen. In einer aseptischen

Arbeitsumgebung wird andere geeignete

Kleidung erforderlich sein.

Verschüttetes sollte sofort durch Aufwischen

mit feuchten Einweg-Papiertüchern entfernt

werden, die dann im Beutel für Gefahrgut

entsorgt werden müssen. Kontaminierte

Oberflächen sollten mit reichlich Wasser

gewaschen werden.

Bei Kontakt von Imurek i. v. mit der Haut

sollte die Hautpartie gründlich mit Seife

und reichlich kaltem Wasser gewaschen

werden.

Bei Kontakt mit den Augen sind diese sofort

einer

Natriumchlorid-Augenwaschlö-

sung auszuspülen und unmittelbar danach

muss ein Arzt aufgesucht werden. Falls

keine Natriumchlorid-Lösung zur Verfügung

steht, kann auch eine große Menge saube-

ren Leitungswassers verwendet werden.

Herstellung der Imurek-Lösungen:

Inhalt

einer

Durchstechflasche

wird

durch Zugabe von 5 ml bis 15 ml Wasser

für Injektionszwecke aufgelöst. Die resultie-

rende Lösung ist alkalisch (pH 10 bis 12).

Sollten bei der Auflösung oder der darauf

folgenden

Verdünnung

Trübungen

oder

Auskristallisationen auftreten, darf die Lö-

sung nicht verwendet werden.

Für die weitere Verdünnung der konzentrier-

ten Imurek-Lösung können folgende Infu-

sionslösungen eingesetzt werden:

– Natriumchlorid (0,45%ig oder 0,9%ig)

– Natriumchlorid (0,18%ig) zusammen mit

Glucose (4%ig)

Andere

Infusionslösungen

werden

nicht

empfohlen. Die Imurek-Infusionslösung ist

unmittelbar vor Gebrauch herzustellen und

jeglicher Rest zu verwerfen.

Infusionslösungen, die aus 5 ml der konzen-

trierten Imurek-Lösung und 20 ml bis 200 ml

der angegebenen Verdünnungsmittel her-

gestellt werden, haben einen pH-Wert von

ca. 8,0 bis 9,5.

Zur Anwendung der Imurek-Lösungen siehe

Abschnitt 4.2.

Entsorgung

Imurek i. v.-Lösung ist entsprechend den

nationalen

Anforderungen

entsorgen

(z. B. tief vergraben oder Hochtemperatur-

verbrennung).

Die Entsorgung scharfer Gegenstände wie

Nadeln, Spritzen, Verabreichungssets und

Ampullen sollte in stabilen Behältern erfol-

gen, die mit einem geeigneten Gefahrenhin-

weis versiegelt sind. Das für die Entsorgung

zuständige Personal sollte über die einzu-

haltenden Vorsichtsmaßnahmen informiert

sein und das Material sollte entsprechend

den nationalen Anforderungen entsorgt wer-

den, unter anderem durch Verbrennung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited,

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24,

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Imurek 25 mg Filmtabletten

Zul.-Nr.: 6101735.01.00

Imurek 50 mg Filmtabletten

Zul.-Nr.: 6101735.00.00

Zentrale Anforderung an:

Rote Liste Service GmbH

Fachinfo-Service

Mainzer Landstraße 55

60329 Frankfurt

Imurek

001038-44574

November 2019

FACHINFORMATION

Imurek i. v.

Zul.-Nr.: 6101758.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER

ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG

DER ZULASSUNGEN

30. November 2004

10. STAND DER INFORMATION

November 2019

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

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