Implicor 25 mg/7,5 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

20-02-2017

Fachinformation Fachinformation (SPC)

11-06-2018

Wirkstoff:
Metoprololtartrat (Ph.Eur.); Ivabradin
Verfügbar ab:
Les Laboratoires Servier (3259537)
INN (Internationale Bezeichnung):
Metoprolol Tartrate (Ph. Eur.), Ivabradine
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Metoprololtartrat (Ph.Eur.) (11849) 25 Milligramm; Ivabradin (27909) 7,5 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
91056.00.00
Berechtigungsdatum:
2015-07-15

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Englisch

11-02-2020

MMR MMR - Englisch

11-02-2020

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PACKUNGSBEILAGE

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Implicor 25 mg/5 mg Filmtabletten

Implicor 50 mg/5 mg Filmtabletten

Implicor 25 mg/7,5 mg Filmtabletten

Implicor 50 mg/7,5 mg Filmtabletten

Metoprololtartrat/Ivabradin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Implicor und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Implicor beachten?

Wie ist Implicor einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Implicor aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Implicor und wofür wird es angewendet?

Implicor wird zur Behandlung der symptomatischen stabilen Angina pectoris (die Brustschmerzen

verursacht) bei erwachsenen Patienten angewendet. Anstatt die Wirkstoffe Ivabradin und Metoprolol

als separate Tabletten einzunehmen, erhalten Sie eine Tablette Implicor, die beide Substanzen in

derselben Wirkstärke enthält.

Bei Implicor handelt es sich um eine Kombination der beiden Wirkstoffe Metoprololtartrat und

Ivabradin. Metoprolol ist ein Betablocker. Betablocker verlangsamen den Herzschlag, verringern die

Kraft, mit der sich der Herzmuskel zusammenzieht und vermindern das Zusammenziehen (die

Kontraktion) der Blutgefäße am Herzen, im Gehirn und im gesamten Körper. Ivabradin wirkt

hauptsächlich über die Senkung des Pulses um wenige Herzschläge in der Minute. Dies reduziert den

Sauerstoffbedarf des Herzens, vor allem in Situationen, in denen das Auftreten von Angina pectoris-

Anfällen wahrscheinlich ist. Auf diese Weise helfen Metoprolol und Ivabradin die Anzahl der Angina

pectoris-Anfälle zu kontrollieren und zu reduzieren.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Implicor beachten?

Implicor darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Ivabradin, Metoprolol, einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels oder gegen andere Betablocker sind;

wenn Ihr Puls im Ruhezustand vor der Behandlung zu niedrig ist, Sie sich schwach fühlen,

Bewusstseinseinschränkungen haben, Sie kurzatmig sind, Sie einen zu niedrigen Blutdruck oder

Brustschmerzen haben (aufgrund eines verlangsamten Pulses);

wenn Sie an einem kardiogenen Schock leiden (ein schweres Herzleiden, das durch sehr

niedrigen Blutdruck verursacht und im Krankenhaus behandelt wird);

wenn Sie eine Herzrhythmusstörung (unregelmäßigen Herzschlag) haben;

wenn Sie einen Herzanfall erlitten haben oder der Verdacht auf einen Herzanfall besteht, der

durch folgende Faktoren erschwert wird: sehr niedriger Puls, langsamer oder unregelmäßiger

Herzschlag, oberer Blutdruckwert unter 100 mmHg und/oder eine schwere Herzmuskelschwäche

(Herzinsuffizienz);

wenn Sie an sehr niedrigem Blutdruck leiden;

wenn Sie an einer Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz) leiden, welche sich vor kurzem

verschlechtert hat;

wenn Sie mit einem Beta-Rezeptor-Agonisten wie Dobutamin bei Herzmuskelschwäche

(Herzinsuffizienz) behandelt werden;

wenn Ihr Herzschlag ausschließlich von einem Herzschrittmacher erzeugt wird;

wenn Sie an instabiler Angina pectoris leiden (eine schwere Form, bei der Brustschmerzen sehr

häufig auftreten, sowohl bei als auch ohne Belastung);

wenn Sie an einer schweren Erkrankung der Blutgefäße leiden;

wenn Sie aufgrund eines Tumors in der Nähe Ihrer Nieren (unbehandeltes Phäochromozytom)

unter hohem Blutdruck leiden;

wenn Sie an schweren Leberfunktionsstörungen leiden;

wenn Sie unter einem zu hohen Säuregehalt im Blut leiden (metabolische Acidose);

wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (wie Ketoconazol, Itraconazol),

bestimmte Antibiotika (Makrolidantibiotika wie Clarithromycin, Erythromycin zum Einnehmen,

Josamycin, oder Telithromycin), HIV-Protease-Inhibitoren (wie Nelfinavir, Ritonavir) oder

Nefazodon (ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen) oder Diltiazem, Verapamil (wird

bei hohem Blutdruck oder Angina pectoris angewendet) einnehmen;

wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind und keine zuverlässige Verhütungsmethode

anwenden;

wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen schwanger zu werden;

wenn Sie stillen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Implicor einnehmen.

Sie sollten Ihren Arzt informieren, wenn einer der folgenden Umstände auf Sie zutrifft oder zutraf:

wenn Sie an Herzrhythmusstörungen (wie einem unregelmäßigen Herzschlag, Herzklopfen,

Verstärkung des Brustschmerzes), anhaltendem Vorhofflimmern (eine Art von unregelmäßigem

Herzschlag) oder an einer Abweichung im EKG (Elektrokardiogramm), einem sogenannten

„langen QT-Syndrom‟ leiden;

wenn Sie an Symptomen leiden wie Müdigkeit, Schwindel oder Kurzatmigkeit (das könnte

darauf schließen lassen, dass Ihr Puls zu niedrig ist, z.B. < 50 Schläge pro Minute);

wenn Sie unter Symptomen von Vorhofflimmern leiden (Ruhepuls ungewöhnlich hoch - über

110 Schläge pro Minute - oder unregelmäßig, ohne ersichtlichen Grund, sodass er schwer

messbar ist);

wenn Sie vor Kurzem einen Schlaganfall hatten (Durchblutungsstörung im Gehirn);

wenn Sie an einer chronischen Netzhauterkrankung des Auges leiden oder Ihr Sehvermögen

sich verschlechtert;

wenn Sie unter niedrigem oder unkontrolliertem Blutdruck leiden, vor allem nach einer

Veränderung ihrer blutdrucksenkenden Therapie;

wenn Sie planen sich einer Kardioversion zu unterziehen (ein medizinisches Verfahren, um

einen schnellen oder unregelmäßigen Herzschlag wieder in einen normalen Rhythmus zu

überführen);

wenn Sie an schwerer Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz) oder an einer Herzinsuffizienz

mit Abweichung im EKG, einem sogenannten „Schenkelblock‟, leiden;

wenn Sie an Asthma leiden oder Ihre Atemwege stark verengt sind (eine sogenannte COPD –

chronisch-obstruktive Lungenerkrankung);

wenn Sie unter Durchblutungsstörungen leiden (wie z.B. Raynaud-Syndrom);

wenn bei Ihnen ein Tumor der Nebenniere (Phäochromozytom) oder der Verdacht darauf

besteht;

wenn Sie zuckerkrank (Diabetiker) sind;

wenn Sie an einer Prinzmetal-Angina (Koronarspasmus – Brustschmerzen während

Ruhephasen) leiden;

wenn Sie an Psoriasis leiden (schwere Hautausschläge);

wenn Sie eine Schilddrüsenüberfunktion haben (die Symptome äußern sich durch Zittern

(Tremor), schnellen Herzschlag, Schwitzen oder Gewichtsverlust);

wenn Sie sich einer Operation unter Vollnarkose unterziehen werden;

wenn Sie ein älterer Patient sind;

wenn Sie an schweren Nierenfunktionsstörungen leiden;

wenn Sie unter mäßigen Leberfunktionsstörungen leiden;

wenn Sie früher bereits Überempfindlichkeitsreaktionen hatten oder eine

Desensibilisierungstherapie erhalten.

Beenden Sie nicht plötzlich die Einnahme von Implicor. Dies kann starke Veränderungen Ihres

Herzschlags oder –rhythmus verursachen oder das Risiko für einen Herzanfall erhöhen.

Wenn eine oder mehrere der oben genannten Umstände auf Sie zutreffen, dann sprechen Sie bitte

umgehend mit Ihrem Arzt vor oder während der Behandlung mit Implicor.

Kinder und Jugendliche

Implicor ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren bestimmt.

Einnahme von Implicor zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Die Behandlung mit Implicor kann durch andere Arzneimittel beeinflusst werden. Informieren Sie

gewissenhaft Ihren Arzt über die Einnahme von folgenden Arzneimitteln, da besondere

Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sein können:

Fluconazol und Terbinafin (Arzneimittel gegen Pilzerkrankungen)

Rifampicin (ein Antibiotikum)

Barbiturate (Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen oder Krampfanfällen

[Epilepsie])

Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen [Epilepsie])

Hypericum perforatum

oder Johanniskraut (pflanzliches Arzneimittel bei Depression)

QT-verlängernde Arzneimittel um entweder Herzrhythmusstörungen oder andere Zustände zu

behandeln:

Chinidin, Disopyramid, Ibutilid, Sotalol, Amiodaron (zur Behandlung von

Herzrhythmusstörungen)

Bepridil (Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris)

Pimozid, Ziprasidon, Sertindol (Arzneimittel zur Behandlung von Angstzuständen,

Schizophrenie oder anderen Psychosen)

Mefloquin oder Halofantrin (Arzneimittel gegen Malaria)

Erythromycin intravenös angewendet (ein Antibiotikum)

Pentamidin (ein Arzneimittel gegen Parasiten)

Cisaprid (Arzneimittel zur Behandlung von Sodbrennen)

Furosemid, Hydrochlorothiazid, Indapamid (bestimmte harntreibende Arzneimittel [Diuretika]

zur Behandlung von Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe [Ödemen] und hohem Blutdruck,

die einen Abfall des Kaliumblutspiegels verursachen können)

Hydralazin, Clonidin (Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck)

Flecainid, Propafenon, Tocainid, Procainamid, Ajmalin (Arzneimittel zur Behandlung

vonHerzrhythmusstörungen)

Nitrate (Arzneimittel zur Behandlung bei Angina pectoris)

Digoxin (Arzneimittel zur Behandlung vonHerzbeschwerden)

Paroxetin, Fluoxetin, Sertralin, trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika (z.B. Chlorpromazin,

Triflupromazin, Chlorprothixen) und Pentobarbital (Arzneimittel zur Behandlung von

psychischen Störungen wie Depression oder Schizophrenie)

Celecoxib, Indometacin, Floctafenin (nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) zur Behandlung

von Entzündungen, Fieber und Schmerzen)

Diphenhydramin (Arzneimittel zur Behandlung vonAllergien)

Hydroxychloroquin (Arzneimittel, um Entzündungen bei Patienten mit

Autoimmunerkrankungen zu vermindern)

andere Betablocker (z.B. in Form von Augentropfen)

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) (Arzneimittel zur Behandlung vonDepression und

Parkinson-Erkrankung)

Cimetidin (Arzneimittel zur Behandlung vonSodbrennen oder Magengeschwüren)

Insulin und blutzuckersenkende Arzneimittel zum Einnehmen (orale Antidiabetika)

Lidocain (Arzneimittel zur örtlichen Betäubung)

Inhalationsanästhetika (Inhalationsnarkosemittel)

Adrenalin (Arzneimittel, das bei der Notfallbehandlung von allergischen Reaktionen eingesetzt

wird)

Parasympathomimetika (Arzneimittel zur Behandlung einer Alzheimer-Erkrankung oder bei

erhöhtem Augendruck [Glaukom])

Dipyridamol (Arzneimittel zur Untersuchung des Blutflusses im Herzen)

Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulosin und Terazosin (Arzneimittel zur Behandlung von

Blasenentleerungsstörungen)

Ergotamin (Arzneimittel zur Behandlung von Migräne)

Muskelrelaxantien

Antacida (Arzneimittel zur Behandlung von Magenbeschwerden)

Einnahme von Implicor zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Vermeiden Sie Grapefruitsaft während der Behandlung mit Implicor. Zudem sollten Sie während der

Behandlung weniger Alkohol zu sich nehmen, da Alkohol die Wirkung von Metoprolol steigern kann.

Nahrungsmittel können die Wirkung von Metoprolol verstärken.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht ein, wenn Sie schwanger sind. Wenn Sie schwanger sind oder

beabsichtigen schwanger zu werden, sollte so bald wie möglich eine Umstellung auf eine alternative

Behandlung erfolgen.

Nehmen Sie Implicor nicht ein, wenn Sie schwanger werden könnten, es sei denn, Sie wenden

zuverlässige Verhütungsmethoden an (siehe “Implicor darf nicht eingenommen werden“).

Nehmen Sie Implicor nicht ein, wenn Sie stillen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie stillen oder

beabsichtigen zu stillen, da Sie abstillen sollten, wenn Sie Implicor einnehmen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Implicor kann zeitweise lichtbedingte Symptome am Auge verursachen (eine zeitweilige Helligkeit im

Gesichtsfeld, siehe „Welche Nebenwirkungen sind möglich“). Falls Sie davon betroffen sein sollten,

dann seien Sie im Verkehr und beim Bedienen von Maschinen besonders dann vorsichtig, wenn

plötzliche Veränderungen der Lichtstärke auftreten können, besonders wenn Sie während der Nacht

Auto fahren.

Sie sollten auch vorsichtig sein, wenn Sie Implicor zusammen mit Alkohol einnehmen oder wenn Sie

auf ein anderes Arzneimittel umstellen, da dies Ihre Fähigkeit Auto zu fahren oder Maschinen zu

bedienen beeinflussen kann.

Falls Sie sich nach Einnahme der Tabletten schwindlig fühlen, müde sind oder Kopfschmerzen haben,

fahren Sie nicht mit dem Auto und bedienen Sie keine Maschinen.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Implicor kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

3.

Wie ist Implicor einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Tabletten werden zweimal täglich eingenommen, morgens und abends während der Mahlzeiten.

Wenn Sie eine größere Menge von Implicor eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr Tabletten als verordnet eingenommen haben, wenden Sie sich bitte sofort an die

Unfall- und Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses oder Ihren Arzt. Die

wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung sind Schwindel, Ohnmachtsanfall, Müdigkeit und

Atemschwierigkeiten aufgrund eines sehr langsamen Herzschlags.

Wenn Sie die Einnahme von Implicor vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme von Implicor vergessen haben, nehmen Sie die nächste Dosis zur üblichen

Zeit ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um die vergessene Einnahme nachzuholen.

Wenn Sie die Einnahme von Implicor abbrechen

Beenden Sie nicht plötzlich die Einnahme von Implicor. Dies kann ernste Auswirkungen auf den

Herzrhythmus oder Ihren Puls haben und das Risiko für einen Herzanfall erhöhen.

Eine Unterbrechung oder Änderung der Dosierung darf nur auf Anweisung Ihres Arztes erfolgen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sehr häufig

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Lichtbedingte Symptome am Auge (kurze Momente erhöhter Helligkeit, meistens verursacht

durch plötzlichen Wechsel der Lichtstärke). Diese können auch als Lichtkranz um eine

Lichtquelle, farbige Blitze, Bildauflösung oder Mehrfachbilder beschrieben werden. Sie treten im

Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Monate der Behandlung auf. Danach können sie

wiederholt auftreten und verschwinden während oder nach der Behandlung.

Müdigkeitsgefühl

Häufig

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Albträume

Kopfschmerzen

Schläfrigkeit

Schlafstörungen

Schwindel

verschwommenes Sehen (undeutliches Sehen)

Veränderung der Herzfunktion (verlangsamte oder unregelmäßige schnelle Kontraktion des

Herzens)

zusätzliche Herzschläge

abnormale Wahrnehmung des Herzschlags

Herzklopfen

unkontrollierter Blutdruck

niedriger Blutdruck, z.B. beim Aufstehen

kalte Hände und Füße

Kribbeln und Farbänderungen (weiß, blau, dann rot) an den Fingern und Zehen bei Kälte

(Raynaud-Syndrom)

Atemnot bei Anstrengung

Übelkeit

Verstopfung

Durchfall

Erbrechen

Bauchschmerzen

Störung des Sexualtriebs

Gelegentlich

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Anstieg der eosinophilen Blutzellen (eine Untergruppe der weißen Blutzellen)

Verschlimmerung einer Psoriasis (Schuppenflechte)

erhöhte Harnsäurewerte im Blut

niedrige Blutzuckerwerte (Glucose im Blut)

Depression

Verwirrtheit

Halluzinationen

verminderte Aufmerksamkeit

Ohnmacht

Ameisenlaufen / Kribbeln oder Taubheit in den Händen und Füßen

Teilnahmslosigkeit (Benommenheit)

Sehstörungen

trockene Augen

Augenreizungen

Doppeltsehen

Drehschwindel

Verstärkung der Symptome einer Herzleistungsschwäche

schwerwiegende Herzprobleme aufgrund eines sehr niedrigen Blutdrucks

Schmerzen oder Unwohlsein in der Brust

niedriger Blutdruck aufgrund eines langsamen Herzschlags

Muskelschmerzen in einem oder beiden Beinen beim Gehen

Atemschwierigkeiten (Dyspnoe)

Keuchen und Kurzatmigkeit (Bronchospasmus)

Angioödem (Symptome wie Anschwellen von Gesicht, Zunge oder Hals, Atemschwierigkeiten

oder Schwierigkeiten beim Schlucken)

Hautausschläge

Hautausschlag mit weißem, silbrig gefärbtem Aussehen (Psoriasis, Schuppenflechte)

Nesselsucht

vermehrtes Schwitzen

Muskelspasmen

Muskelkrämpfe

Schwächegefühl

Schwellungen

Gewichtszunahme

erhöhte Kreatininwerte (einem Abbauprodukt von Muskeln) im Blut

ungewöhnliche EKG-Aufzeichnungen

Selten

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

erhöhte Neigung zu Blutungen und blauen Flecken (verminderte Anzahl an Blutplättchen)

Nervosität

Ängstlichkeit

Bindehautentzündung

Tinnitus (Summen, Rauschen, Pfeifen, Klingeln oder andere dauerhafte Ohrengeräusche)

laufende oder verstopfte Nase

Mundtrockenheit

Geschmacksstörungen

veränderte Leberfunktionswerte

veränderte Leberfunktion

Hautrötung

Juckreiz

Haarausfall

Muskelschwäche

Unwohlsein

erhöhte Leberenzymwerte

Sexuelle Störungen, Impotenz

Sehr selten

(kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

Mangel an weißen Blutzellen

Persönlichkeitsveränderungen

Gedächtnisstörungen

Hörstörungen

Taubheit

unregelmäßiger Herzschlag

Verschlimmerung von Angina pectoris-Anfällen

Absterben von Gewebe bei bereits bestehenden Durchblutungsstörungen der Gliedmaßen

retroperitoneale Fibrose (überschüssiges Bindegewebe im Bereich unterhalb der Brust)

Hepatitis (Leberentzündung)

Überempfindlichkeit der Haut gegenüber Sonnenlicht

geschwollene/schmerzende Gelenke (Arthralgie)

schmerzhafte Erektionen (Peyronie-Krankheit)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de,

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Implicor aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr

verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Implicor enthält

Die Wirkstoffe sind: Metoprololtartrat und Ivabradin (als Ivabradinhydrochlorid).

Implicor 25 mg/5 mg: Jede Filmtablette enthält 25 mg Metoprololtartrat und 5 mg Ivabradin

(entsprechend 5,390 mg Ivabradinhydrochlorid).

Implicor 50 mg/5 mg: Jede Filmtablette enthält 50 mg Metoprololtartrat und 5 mg Ivabradin

(entsprechend 5,390 mg Ivabradinhydrochlorid).

Implicor 25 mg/7,5 mg: Jede Filmtablette enthält 25 mg Metoprololtartrat und 7,5 mg Ivabradin

(entsprechend 8,085 mg Ivabradinhydrochlorid).

Implicor 50 mg/7,5 mg: Jede Filmtablette enthält 50 mg Metoprololtartrat und 7,5 mg Ivabradin

(entsprechend 8,085 mg Ivabradinhydrochlorid).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Im Tablettenkern: vorverkleisterte Stärke (Mais), mikrokristalline Cellulose, Maltodextrin,

hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) und Magnesiumstearat (E 470B).

Im Filmüberzug: Glycerol (E 422), Hypromellose (E 464), Macrogol 6000, Magnesiumstearat

(E 470B) und Titandioxid (E 171).

Wie Implicor aussieht und Inhalt der Packung

Implicor 25 mg/5 mg: Weiße, runde Filmtabletten mit einem Durchmesser von 7,3 mm, auf einer Seite

die Zahl und auf der anderen Seite

eingraviert.

Implicor 50 mg/5 mg: Weiße, runde Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8,5 mm, auf einer Seite

die Zahl

und auf der anderen Seite

eingraviert.

Implicor 25 mg/7,5 mg: Weiße, oblonge Filmtabletten, 9,3 mm lang und 5,8 mm breit, auf einer Seite

die Zahl

und auf der anderen Seite

eingraviert.

Implicor 50 mg/7,5 mg: Weiße, oblonge Filmtabletten, 10,8 mm lang und 6,7 mm breit, auf einer Seite

die Zahl

und auf der anderen Seite

eingraviert.

Die Tabletten sind in Kalenderpackungen (PVC/PVDC/Aluminium Blisterpackungen) zu 28, 56 oder

98 Tabletten erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Frankreich

Örtlicher Vertreter:

Servier Deutschland GmbH

Elsenheimerstr. 53

80687 München

Telefon: (089) 57095-01

Telefax: (089) 57095-126

Hersteller:

Les Laboratoires Servier Industrie

905 route de Saran

45520 Gidy

Frankreich

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Österreich

IMPLICOR, Filmtabletten

Belgien

Procadrax, comprimé pelliculé

Bulgarien

IMPLICOR, филмирани таблетки

Kroatien

IMPLICOR, filmom obložene tablete

Tschechische Republik

IMPLICOR, potahované tablety

Zypern

IMPLICOR, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Dänemark

IMPLICOR

Estland

IMPLICOR

Finnland

IMPLICOR, kalvopäällysteinen tabletti

Frankreich

IMPLICOR, comprimé pelliculé

Deutschland

IMPLICOR Filmtabletten

Griechenland

IMPLICOR, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Ungarn

IMPLICOR, filmtabletták

Italien

IMPLICOR

Lettland

IMPLICOR, apvalkotās tabletes

Litauen

IMPLICOR, plėvele dengtos tabletės

Malta

IMPLICOR, film-coated tablets

Niederlande

IMPLICOR, filmomhulde tabletten

Norwegen

Implicor, tabletter filmdrasjerte

Polen

IMPLICOR

Rumänien

IMPLICOR, comprimate filmate

Slowakei

IMPLICOR, filmom obalené tablety

Slowenien

IMPLICOR, filmsko obložene tablete

Schweden

Implicor, filmdragerade tabletter

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Februar 2017.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Implicor 25 mg/5 mg Filmtabletten

[Implicor 50 mg/5 mg Filmtabletten]

[Implicor 25 mg/7,5 mg Filmtabletten]

[Implicor 50 mg/7,5 mg Filmtabletten]

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 25 mg Metoprololtartrat und 5 mg Ivabradin (entsprechend 5,390 mg

Ivabradinhydrochlorid).

[Jede Filmtablette enthält 50 mg Metoprololtartrat und 5 mg Ivabradin (entsprechend 5,390 mg

Ivabradinhydrochlorid).]

[Jede Filmtablette enthält 25 mg Metoprololtartrat und 7,5 mg Ivabradin (entsprechend 8,085 mg

Ivabradinhydrochlorid).]

[Jede Filmtablette enthält 50 mg Metoprololtartrat und 7,5 mg Ivabradin (entsprechend 8,085 mg

Ivabradinhydrochlorid).]

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde Filmtablette (25 mg/5 mg) mit einem Durchmesser von 7,3 mm, auf einer Seite die Zahl

und auf der anderen Seite

eingraviert.

[Weiße, runde Filmtablette (50 mg/5 mg) mit einem Durchmesser von 8,5 mm, auf einer Seite die Zahl

und auf der anderen Seite

eingraviert.]

[Weiße, oblonge Filmtablette (25 mg/7,5 mg) mit einer Länge von 9,3 mm und einer Breite von

5,8 mm, auf einer Seite die Zahl

und auf der anderen Seite

eingraviert.]

[Weiße, oblonge Filmtablette (50 mg/7,5 mg) mit einer Länge von 10,8 mm und einer Breite von

6,7 mm, auf einer Seite die Zahl

und auf der anderen Seite

eingraviert.]

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Implicor ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris als

Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten mit normalem Sinusrhythmus, die bereits mit einer

Kombination aus Metoprolol und Ivabradin in derselben Dosierung eingestellt sind.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Implicor ist zweimal täglich eine Tablette, einmal am Morgen und

einmal am Abend.

Implicor sollte nur bei Patienten angewendet werden, die mit einer kombinierten Gabe der

Einzelwirkstoffe bei stabiler Dosierung und optimaler Metoprolol-Dosis gut eingestellt sind.

Es wird empfohlen, dass die Entscheidung über eine Dosistitration mit wiederholten Messungen der

Herzfrequenz, EKG oder einer ambulanten 24-Stunden-Überwachung einhergeht. Die Dosistitration

sollte mit den individuellen Komponenten Metoprolol und Ivabradin erfolgen, um sicherzustellen,

dass der Patient Metoprolol und Ivabradin in optimaler Dosierung erhält. Falls die Herzfrequenz

während der Behandlung unter 50 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhe sinkt oder der Patient

bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, sollte die Dosierung mit den

individuellen Einzelkomponenten Metoprolol und Ivabradin reduziert werden, um sicherzustellen,

dass der Patient Metoprolol in optimaler Dosierung erhält. Nach der Dosisreduktion sollte die

Herzfrequenz kontrolliert werden (siehe Absatz 4.4).

Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz trotz Dosisreduktion weiterhin

unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten.

Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance über

15 ml/min ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min sollte Implicor mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

Implicor kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung angewendet werden.

Vorsicht ist geboten, wenn es bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung angewendet wird.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Implicor kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3

und 5.2).

Ältere Patienten

Implicor kann bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Implicor bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es

liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Implicor sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Exposition von

Metoprolol ist erhöht, wenn es zusammen mit Nahrung eingenommen wird (siehe Abschnitt 5.2). Dies

sollte bei Patienten, die Metoprolol derzeit nüchtern zu sich nehmen und nun auf Implicor umgestellt

werden, bedacht werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen andere Betablocker (eine Kreuzreaktivität gegenüber anderen

Betablockern kann auftreten)

Symptomatische Bradykardie

Kardiogener Schock

Sick-Sinus-Syndrom (einschließlich sinuatrialer Block)

AV-Block 2. und 3. Grades

Akuter Myokardinfarkt oder Patienten mit Verdacht auf akuten Myokardinfarkt, mit

Komplikationen wie signifikante Bradykardie, Erregungsleitungsstörung ersten Grades, systolische

Hypotonie (weniger als 100 mmHg) und/oder schwere Herzinsuffizienz

Schwere (< 90/50 mmHg) oder symptomatische Hypotonie

Instabile oder akute Herzinsuffizienz

Patienten mit intermittierender inotroper Therapie mit β-Rezeptor-Agonisten (kardial wirksame

β-Sympathomimetika)

Herzschrittmacher-Abhängigkeit (Herzfrequenz wird ausschließlich durch den Schrittmacher

erzeugt)

Instabile Angina pectoris

Schwere periphere Gefäßerkrankung

Unbehandeltes Phäochromozytom

Schwere Leberinsuffizienz

Metabolische Acidose

Kombination mit starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern wie Antimykotika vom Azoltyp

(Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin

per os

, Josamycin,

Telithromycin), HIV-Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon (siehe Abschnitte

4.5 und 5.2)

Kombination mit Verapamil oder Diltiazem (moderate CYP3A4-Inhibitoren mit

herzfrequenzsenkenden Eigenschaften (siehe Abschnitt 4.5))

Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessenen Methoden

zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6)

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Mangelnder Nutzen hinsichtlich der Reduktion von klinischen Ereignissen bei Patienten mit

symptomatischer chronischer stabiler Angina pectoris

Implicor ist nur zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris indiziert,

da Ivabradin keinen Nutzen im Hinblick auf eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen

aufweist (z.B. Herzinfarkt oder kardiovaskulärer Tod) (siehe Abschnitt 5.1).

Messung der Herzfrequenz

Da die Herzfrequenz im Laufe der Zeit erheblich schwanken kann, sollten wiederholte Messungen der

Herzfrequenz, EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Überwachung für die Ermittlung der

Herzfrequenz in Ruhe bei mit Ivabradin behandelten Patienten, bei denen eine Dosistitration

beabsichtigt ist, in Betracht gezogen werden. Dies trifft auch auf Patienten mit einer niedrigen

Herzfrequenz zu, insbesondere wenn die Herzfrequenz unter 50 bpm sinkt oder nach einer

Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Herzrhythmusstörungen

Ivabradin ist nicht wirksam bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen und

verliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z.B. ventrikuläre oder

supraventrikuläre Tachykardie). Implicor wird daher nicht empfohlen bei Patienten mit

Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, die die Funktion des Sinusknotens störend

beeinflussen.

Bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, ist das Risiko, Vorhofflimmern zu entwickeln,

erhöht (siehe Abschnitt 4.8). Vorhofflimmern trat bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron oder

potente Klasse I-Antiarrhythmika einnahmen, häufiger auf.

Es wird empfohlen, die mit Implicor behandelten Patienten regelmäßig hinsichtlich des Auftretens von

Vorhofflimmern (anhaltend oder paroxysmal) klinisch zu überprüfen, einschließlich einer EKG-

Kontrolle, sofern klinisch angezeigt (z.B. bei zunehmender Angina, Palpitationen, unregelmäßigem

Puls). Patienten sollen über Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern aufgeklärt und darauf

hingewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn diese auftreten.

Falls während der Behandlung Vorhofflimmern auftritt, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer

fortgesetzten Behandlung mit Ivabradin sorgfältig überdacht werden.

Herzinsuffizienzpatienten mit intraventrikulärer Erregungsleitungsstörung (Linksschenkelblock,

Rechtsschenkelblock) und ventrikulärer Dyssynchronie sollten engmaschig überwacht werden.

Anwendung bei Patienten mit niedriger Herzfrequenz

Ivabradin darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, die vor der Behandlung eine Herzfrequenz von

unter 70 bpm in Ruhe haben.

Falls die Herzfrequenz während der Behandlung mit Implicor dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinkt

oder der Patient unter bradykarden Symptomen leidet wie z.B. Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie,

sollte die Dosis unter Verwendung der individuellen Monosubstanzen schrittweise reduziert werden,

um sicherzustellen, dass der Patient Metoprolol in optimaler Dosierung erhält; alternativ sollte die

Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kombination mit Calcium-Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Implicor mit herzfrequenzsenkenden Calcium-Antagonisten wie

Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Es sind keine

Sicherheitsbedenken zur Kombination von Ivabradin mit Nitraten und Calcium-Antagonisten vom

Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin bekannt. Eine additive Wirksamkeit von Ivabradin in

Kombination mit Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wurde nicht belegt (siehe Abschnitt

5.1).

Chronische Herzinsuffizienz

Eine Herzinsuffizienz muss stabil sein, bevor eine Behandlung mit Ivabradin in Betracht gezogen

werden kann. Implicor sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV mit Vorsicht

angewendet werden, da nur begrenzt Daten bei dieser Patientengruppe zur Verfügung stehen.

Schlaganfall

Die Anwendung von Implicor unmittelbar nach einem Schlaganfall wird nicht empfohlen, da für diese

Situationen keine Daten für Ivabradin zur Verfügung stehen.

Visuelle Funktion

Ivabradin beeinflusst die retinale Funktion. Es gibt keinen Nachweis eines toxischen Effektes auf die

Retina bei einer Langzeit-Behandlung mit Ivabradin (siehe Abschnitt 5.1). Ein Abbruch der Therapie

mit Implicor sollte erwogen werden, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion

auftritt. Bei Patienten mit Retinitis pigmentosa ist Vorsicht angebracht.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Beenden der Therapie

Ein abruptes Abbrechen der Behandlung mit einem Betablocker soll vermieden werden, insbesondere

bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Nach einem Therapieabbruch sollte sofort Metoprolol

als Einzelsubstanz gegeben werden, um zu gewährleisten, dass der Patient weiterhin Metoprolol in

optimaler Dosierung erhält. Die Ivabradineinnahme kann, wenn nötig, unterbrochen werden. Die

Dosierung der Einzelsubstanz Metoprolol sollte schrittweise reduziert werden; idealerweise erfolgt

dies über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen, wobei zeitgleich, falls nötig, mit der

Ersatztherapie begonnen wird. Sollte der Patient irgendwie geartete Symptome entwickeln, muss die

Dosisreduktion langsamer erfolgen.

Patienten mit Hypotonie

Da für Patienten mit leichter bis mäßiger Hypotonie nur begrenzt Studiendaten zur Verfügung stehen,

sollte Implicor bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Implicor ist kontraindiziert bei

Patienten mit schwerer Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg) (siehe Abschnitt 4.3).

Vorhofflimmern - Herzrhythmusstörungen

Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine medikamentöse Kardioversion

durchgeführt wird, gibt es bei Rückkehr zum Sinusrhythmus keine Anzeichen des Risikos einer

(ausgeprägten) Bradykardie. Da jedoch keine ausführlichen Studiendaten verfügbar sind, sollte eine

nicht dringende elektrische Kardioversion erst 24 Std. nach der letzten Ivabradin Gabe in Betracht

gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder unter Behandlung mit QT-

verlängernden Arzneimitteln

Die Anwendung von Implicor bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder solchen, die mit QT-

verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn

die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich.

Eine Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin kann eine QT-Verlängerung verstärken, was

schwere Arrhythmien, insbesondere

Torsade de pointes

, zur Folge haben kann.

Hypertensive Patienten, die eine Änderung der Blutdruckbehandlung benötigen

In der SHIFT-Studie traten bei Patienten während der Behandlung mit Ivabradin häufiger Episoden

von erhöhtem Blutdruck (7,1 %) auf, als bei Patienten unter Placebo (6,1 %). Diese Episoden traten

am häufigsten kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend und

beeinflussten den Effekt von Ivabradin nicht. Wird bei mit Ivabradin behandelten

Herzinsuffizienzpatienten eine Änderung der Therapie vorgenommen, sollte der Blutdruck in

angemessenen Abständen kontrolliert werden.

Bronchialasthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD)

Obwohl es sich bei Metoprolol um einen kardioselektiven Betablocker handelt, ist bei Patienten mit

Bronchialasthma und COPD Vorsicht angezeigt.

Wenn nötig, werden gleichzeitig bronchodilatatorische Wirkstoffe, die selektiv β

-Rezeptoren

anregen, wie beispielsweise Terbutalin, verschrieben. Wenn der Patient bereits ein β

Sympathomimetikum einnimmt, kann es manchmal nötig sein, dessen Dosierung anzupassen.

Schwere periphere Arterienerkrankung

Betablocker können bestehende periphere Arterienerkrankungen (Raynaud-Syndrom, Arteriitis oder

chronische periphere arterielle Verschlusskrankheit) verschlimmern. In diesen Fällen ist die

Behandlung mit Implicor zu beenden und eine Dosistitration soll mit den Einzelkomponenten

erfolgen. Vorzugsweise sollte ein kardioselektiver Betablocker mit partiell agonistischen

Eigenschaften gewählt werden, wobei die Gabe mit Vorsicht erfolgen sollte.

Phäochromozytom

Bei Vorliegen von oder Verdacht auf ein Phäochromozytom sollten Betablocker grundsätzlich in

Kombination mit einem α-Blocker gegeben werden.

Patienten mit Diabetes mellitus

Implicor sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere

wenn sie mit Insulin oder oralen Antidiabetika therapiert werden. Diabetiker sollten informiert

werden, dass Betablocker eine hypoglykämische Tachykardie verschleiern können; allerdings ist es

möglich, dass andere Anzeichen einer Hypoglykämie wie Benommenheit und Schwitzen nicht

unterdrückt werden und Schwitzen kann sogar vermehrt auftreten.

Prinzmetal-Angina

Bei Patienten mit Prinzmetal-Angina können Betablocker die Anzahl sowie die Dauer von Angina-

Attacken erhöhen. Bei minderschweren und damit verbundenen Formen ist der Einsatz eines

kardioselektiven β

-Blockers möglich, sofern er zusammen mit einem Vasodilatator gegeben wird.

Psoriasis

In Verbindung mit Betablockern wurde über eine Exazerbation einer Psoriasis berichtet. Patienten mit

Psoriasis oder mit Psoriasis in der Anamnese sollten Betablocker nur nach einer sorgfältigen Nutzen-

Risiko-Analyse erhalten.

Thyreotoxikose

Betablocker können die Symptome einer Thyreotoxikose maskieren.

Allgemeinanästhesie

Eine Langzeitbehandlung mit Betablockern sollte im Vorfeld einer größeren Operation nicht

grundsätzlich abgesetzt werden. Die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens, auf adrenerge Stimuli zu

reagieren, kann das Risiko einer Allgemeinanästhesie und eines chirurgischen Eingriffs erhöhen. Vor

jeder Operation, die eine Allgemeinanästhesie erfordert, sollte der Anästhesist darüber informiert

werden, dass der Patient mit einem Betablocker behandelt wird. Sollte es als notwendig erachtet

werden, den Betablocker vor einem operativen Eingriff abzusetzen, soll dies schrittweise erfolgen und

ca. 48 Stunden vor der Allgemeinanästhesie beendet sein.

Ältere Patienten

Ältere Patienten müssen eng überwacht werden, da ein übermäßiges Absinken von Blutdruck oder

Herzfrequenz unter Betablockern zu einer unzureichenden Blutversorgung lebenswichtiger Organe

führen kann.

Allergische Reaktionen

Vorsicht ist anzuraten bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der

Vorgeschichte sowie bei Patienten unter einer Desensibilisierungstherapie, da hier ein Risiko für

schwerwiegendere anaphylaktische Reaktionen besteht.

Metoprolol kann die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer

Reaktionen erhöhen. Eine Adrenalintherapie hat bei einzelnen Patienten unter Betablocker-

Behandlung nicht immer den erwünschten therapeutischen Effekt (siehe auch Absatz 4.5).

Sonstige Hinweise

Die Anwendung von Implicor kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen wurden keine Wechselwirkungen zwischen

Metoprolol und Ivabradin beobachtet. Informationen zu Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe bekannt sind, sind nachfolgend aufgeführt.

Folgende Kombinationen sind kontraindiziert

In Verbindung mit Ivabradin

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol,

Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin

per os

, Josamycin, Telithromycin),

HIV-Protease-Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die starken CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal

täglich) bewirkten eine 7-8fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition.

In Verbindung mit Ivabradin und Metoprolol

Mäßig starke CYP3A4-Hemmer: Spezifische Interaktions-Studien bei gesunden Freiwilligen und

Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden

Wirkstoffen Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3fache

Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute

führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

Die intravenöse Applikation von Calcium-Antagonisten wie Verapamil oder Diltiazem kann die

dämpfende Wirkung von Betablockern auf den Blutdruck, die Herzfrequenz, die kardiale

Kontraktilität und die atrioventrikuläre Überleitung verstärken. Eine Verstärkung des negativ

inotropen und negativ chronotropen Effekts kann auftreten, weshalb diese Arzneimittel bei

Patienten, die mit Betablockern therapiert werden, nicht intravenös appliziert werden sollen (siehe

Abschnitt 4.3).

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten

In Verbindung mit Ivabradin

QT-verlängernde Arzneimittel

Kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil,

Sotalol, Ibutilid, Amiodaron)

Nicht kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol,

Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, intravenös applizierbares Erythromycin)

Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden

Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die

Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine

sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Grapefruitsaft: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Grapefruitsaft wurde die Ivabradin-Exposition um

das 2fache erhöht. Daher sollte der Genuss von Grapefruitsaft vermieden werden.

In Verbindung mit Metoprolol

Die folgenden Kombinationen mit Metoprolol sollten vermieden werden:

Barbitursäurederivate: Barbiturate (untersucht für Pentobarbital) verstärken die Metabolisierung

von Metoprolol durch Enzyminduktion. Mit Phenobarbital wurden niedrigere

Plasmakonzentrationen von Metoprolol und reduzierte klinische Effekte (schnellere hepatische

Metabolisierung) beobachtet.

Zentral wirksame Antihypertensiva (z.B. Clonidin)

Nach abruptem Absetzen zentral wirksamer Antihypertensiva kann der Blutdruck signifikant

ansteigen. Ein abruptes Absetzen zentral wirksamer Antihypertensiva ist deshalb zu vermeiden.

Abruptes Absetzen, insbesondere vor einer Unterbrechung der Betablocker-Therapie, kann das

Risiko für einen überschießenden Blutdruckanstieg (Rebound-Effekt) erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin mit einem nicht-selektiven Betablocker und

möglicherweise auch mit einem selektiven Betablocker, erhöht das Risiko für einen

überschießenden Blutdruckanstieg (Rebound-Effekt). Bei gleichzeitiger Einnahme von Clonidin

muss dieses nach Absetzen des Betablockers noch für einige Zeit weiter gegeben werden.

Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Tocainid, Procainamid, Ajmalin, Amiodaron, Flecainid

und Disopyramid)

Betablocker können die negativ inotropen Effekte von Antiarrhythmika und deren Auswirkungen

auf die atriale Überleitungszeit verstärken. Insbesondere bei Patienten mit bestehender

Sinusknoten-Dysfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron zusätzliche

elektrophysiologische Effekte wie Bradykardie, Sinusarrest und AV-Block verursachen.

Amiodaron hat eine extrem lange Halbwertzeit (ca. 50 Tage), weshalb Wechselwirkungen noch

lange nach Absetzen des Wirkstoffes auftreten können. Antiarrhythmika wie Chinidin, Tocainid,

Procainamid, Ajmalin, Amiodaron, Flecainid und Disopyramid können die Wirkung von

Metoprolol auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung verstärken.

Folgende Kombinationen erfordern Vorsichtsmaßnahmen

In Verbindung mit Ivabradin

Kaliumspiegel-senkende Diuretika (Thiazid- und Schleifendiuretika): Eine Hypokaliämie kann das

Risiko für Arrhythmien erhöhen. Da Ivabradin eine Bradykardie verursachen kann, ist die daraus

resultierende Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein prädisponierender Faktor für

das Auftreten von schweren Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mit langem QT-Syndrom,

unabhängig davon, ob dieses erblich bedingt oder Arzneimittel-induziert ist.

Mäßig starke CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit anderen mäßig

starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Fluconazol) kann bei einer Anfangsdosierung von 2,5 mg

zweimal täglich und einer Ruheherzfrequenz von über 70 bpm, unter Überwachung der

Herzfrequenz, in Betracht gezogen werden.

CYP3A4-Induktoren: CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin,

Hypericum

perforatum

[Johanniskraut]) können die Ivabradin-Exposition und Wirksamkeit herabsetzen. Die

gleichzeitige Einnahme von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln kann möglicherweise eine

Anpassung der Ivabradin-Dosis erforderlich machen. Die Kombination von Ivabradin 10 mg

zweimal täglich mit Johanniskraut bewirkte eine Reduktion der Ivabradin AUC um die Hälfte. Die

Einnahme von Johanniskraut sollte während der Behandlung mit Ivabradin eingeschränkt werden.

In Verbindung mit Metoprolol

Metoprolol dient als Substrat für CYP2D6, einem Cytochrom P450-Isoenzym.

Enzyminduzierende und enzymhemmende Wirkstoffe können den Plasmaspiegel von Metoprolol

beeinflussen.

Rifampicin senkt den Plasmaspiegel von Metoprolol

Cimetidin, Alkohol und Hydralazin können den Plasmaspiegel von Metoprolol erhöhen.

Metoprolol wird hauptsächlich, aber nicht ausschließlich über das hepatische CYP2D6

metabolisiert (siehe auch Absatz 5.2).

Substanzen mit hemmender Wirkung auf CYP2D6 wie z.B. selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer (SSRI) wie Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin sowie Diphenhydramin,

Hydroxychloroquin, Celecoxib, Terbinafin, Neuroleptika (z.B. Chlorpromazin, Triflupromazin,

Chlorprothixen) und möglicherweise Propafenon können den Plasmaspiegel von Metoprolol

erhöhen.

Auch für Amiodaron und Chinidin (Antiarrhythmika) wurde ein inhibitorischer Effekt auf das

CYP2D6 berichtet.

Metoprolol kann die Elimination anderer Arzneimittel (z.B. Lidocain) vermindern.

Der bradykarde Effekt von Betablockern wird durch die Anwendung inhalativer Anästhetika verstärkt.

Wenn bei Patienten, die Metoprolol einnehmen, eine Behandlung mit folgenden Arzneimitteln

begonnen wird, muss die Dosis von Metoprolol möglicherweise reduziert werden:

Nitrate verstärken möglicherweise die blutdrucksenkende Wirkung von Metoprolol.

Digitalisglykoside (Digoxin): In Kombination mit Betalockern verlängern Digitalisglykoside

möglicherweise die atrioventrikuläre Überleitungszeit und verursachen damit eine Bradykardie.

Betablocker (z.B. Augentropfen) oder MAO-Hemmer: Patienten, die gleichzeitig Metoprolol und

andere Betablocker (z.B. in Form von Augentropfen) oder MAO-Hemmer erhalten, sollten

sorgfältig überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Betablockern kann eine

Bradykardie sowie eine gesteigerte blutdrucksenkende Wirkung zur Folge haben.

Adrenalin: Wenn Patienten, die Betablocker einnehmen, unter bestimmten Umständen Adrenalin

gegeben wird, dann haben kardioselektive Betablocker einen deutlich geringeren Einfluss auf die

Blutdruckkontrolle als nicht-selektive Betablocker (siehe auch Absatz 4.4).

Parasympathomimetika: Die gleichzeitige Einnahme von Parasympathomimetika kann eine

langfristige Bradykardie verursachen.

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR): Die gleichzeitige Anwendung von nicht-steroidalen

Antirheumatika wie Indometacin kann die antihypertensive Wirkung von Metoprolol reduzieren.

Insulin und orale Antidiabetika: Metoprolol verstärkt möglicherweise die blutzuckersenkende

Wirkung und Symptome einer Hypoglykämie können maskiert werden. In diesem Fall muss die

Dosierung des oralen Antidiabetikums angepasst werden.

Sonstige Kombinationen

In Verbindung mit Ivabradin

Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien haben keine klinisch relevante Auswirkung der

folgenden Arzneimittel auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ivabradin gezeigt:

Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol), Sildenafil, HMG CoA Reduktase-Hemmer

(Simvastatin), Dihydropyridin-Calcium-Antagonisten (Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin.

Weiterhin zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte von Ivabradin auf die Pharmakokinetik von

Simvastatin, Amlodipin, Lacidipin, auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin,

Warfarin und auf die Pharmakodynamik von Acetylsalicylsäure.

In pivotalen klinischen Studien der Phase III wurden folgende Arzneimittel durchgehend mit Ivabradin

ohne Sicherheitsbedenken kombiniert: ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten,

Betablocker, Diuretika, Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten, kurz- und langwirksame Nitrate, HMG

CoA Reduktase-Hemmer, Fibrate, Protonenpumpenhemmer, orale Antidiabetika, Acetylsalicylsäure

und sonstige Thrombozytenaggregationshemmer.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradin wird ausschließlich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Hemmstoff

dieses Cytochroms. Es konnte gezeigt werden, dass Ivabradin keinen Einfluss auf den Metabolismus

und die Plasmakonzentrationen anderer CYP3A4-Substrate hat (schwache, mäßige und starke

Inhibitoren). CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können mit Ivabradin interagieren und können

dessen Stoffwechsel und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmaß beeinflussen.

Interaktionsstudien mit Arzneimitteln haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-

Plasmakonzentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-

Plasmakonzentrationen können möglicherweise von dem Risiko einer übermäßigen Bradykardie

begleitet sein (siehe Abschnitt 4.4).

In Verbindung mit Metoprolol

Trizyklische Antidepressiva und Neuroleptika: Verstärkte antihypertensive Wirkung und Risiko für

orthostatische Hypotonie (additive Wirkung).

Mefloquin: Risiko einer übermäßigen Bradykardie (additive bradykarde Effekte).

Dipyridamol (i.v.): Verstärkte antihypertensive Wirkung.

α-Blocker bei urologischen Beschwerden (Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulosin, Terazosin):

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung. Größeres Risiko für orthostatische Hypotonie.

Ergotamin: Verstärkung der vasokonstriktiven Wirkung.

Muskelrelaxantien: Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (Curare-Typ) (Steigerung des

neuromuskulären Blocks).

Floctafenin: Betablocker können die kompensatorischen kardiovaskulären Reaktionen auf einen durch

Floctafenin ausgelösten Hypotonus oder Schock behindern.

Antazida: In Kombination mit einem Antazidum wurde ein Anstieg des Plasmaspiegels von

Metoprolol beobachtet.

Kinder und Jugendliche

In Verbindung mit Ivabradin

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung angemessene Methoden zur

Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Aufgrund der vorliegenden Daten der Einzelsubstanzen ist die Anwendung von Implicor während der

Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Absatz 4.3).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ivabradin bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Diese Studien haben

embryotoxische und teratogene Wirkungen aufgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko

beim Menschen ist unbekannt. Daher ist Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)

mit der Anwendung von Metoprolol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine

Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität mit Metoprolol (siehe Absatz 5.3). Metoprolol sollte während einer

Schwangerschaft nur wenn unbedingt notwendig angewendet werden. Betablocker vermindern die

Durchblutung der Plazenta, was zu intrauterinem Tod des Fetus, Fehlgeburt oder Frühgeburt führen

kann. Zusätzlich können Feten und Neugeborene von Nebenwirkungen betroffen sein wie z.B.

Hypoglykämie, Bradykardie, Hypotonie und Atembeschwerden. Das Risiko für kardiale und

pulmonale Komplikationen ist während der postnatalen Periode erhöht. Falls es zu einer Anwendung

während der Schwangerschaft kommt, muss der Fetus eng überwacht werden; diese Überwachung

muss auch noch für einige Tage nach der Geburt stattfinden.

Stillzeit

Implicor ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Absatz 4.3).

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Ivabradin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Frauen, bei

denen eine Behandlung mit Ivabradin erforderlich ist, sollten abstillen und eine alternative

Ernährungsmethode für ihr Kind wählen. Metoprolol reichert sich in der Muttermilch an, in einer

Menge, die dem Dreifachen der Plasmakonzentration bei der Mutter entspricht.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten bezüglich Fertilität für Implicor vor.

Studien an Ratten mit Ivabradin und Metoprolol haben keine Auswirkung auf die männliche und

weibliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Nach den vorliegenden Daten der Einzelsubstanzen kann die Einnahme von Implicor die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Ivabradin kann die Verkehrstüchtigkeit des Patienten beeinträchtigen. Patienten sollten gewarnt

werden, dass Ivabradin vorübergehende lichtbedingte visuelle Symptome (die insbesondere aus

Phosphenen bestehen) verursachen kann. Lichtbedingte visuelle Symptome können bei plötzlichen

Veränderungen der Lichtintensität auftreten, insbesondere bei Nachtfahrten. Ivabradin hat keinen

Einfluss auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurden nach Markteinführung Fälle

von beeinträchtigter Verkehrstüchtigkeit aufgrund visueller Symptome berichtet.

Metoprolol kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

beeinträchtigen. Patienten sollten gewarnt werden, dass Kopfschmerzen, Schwindel oder Müdigkeit

auftreten können. Diese Effekte können möglicherweise bei gleichzeitigem Alkoholkonsum oder nach

einem Wechsel des Arzneimittels verstärkt sein.

4.8

Nebenwirkungen

Dem nachfolgend dargestellten Sicherheitsprofil von Implicor liegen die Sicherheitsprofile der

Einzelsubstanzen zugrunde.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Ivabradin, lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene) und

Bradykardie, sind dosisabhängig und auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels

zurückzuführen. Die häufigsten Nebenwirkungen mit Metoprolol sind Bradykardie, Albträume,

Kopfschmerzen, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Schwindel, Palpitationen, orthostatische Hypotonie,

peripheres Kältegefühl, Raynaud-Syndrom, Belastungsdyspnoe, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö,

Abdominalschmerz, Erbrechen, Ermüdung und Libidostörungen.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der Behandlung mit Ivabradin und Metoprolol

beobachtet; sie sind getrennt aufgelistet und anhand der MedDRA-Klassifikation nach Organsystem

und nach folgenden Häufigkeiten geordnet:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

MedDRA

Systemorganklasse

Nebenwirkung

Häufigkeit

Ivabradin

Metoprolol

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Eosinophilie

Gelegentlich

Thrombozytopenie

Selten

Leukopenie

Sehr selten

Erkrankungen des

Immunsystems

Exazerbation einer Psoriasis

Gelegentlich

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Hyperurikämie

Gelegentlich

Hypoglykämie

Gelegentlich

Psychiatrische

Erkrankungen

Albträume, ungewöhnliche Träume

Häufig

Depression

Gelegentlich

Verwirrtheit

Gelegentlich

Halluzinationen

Gelegentlich

Nervosität

Selten

Angst

Selten

Depersonalisation

Sehr selten

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen

Häufig

Häufig

Somnolenz

Häufig

Schlaflosigkeit

Häufig

Schwindel

Häufig

Häufig

Synkope

Gelegentlich*

Selten

Parästhesien

Gelegentlich

Stupor

Gelegentlich

Aufmerksamkeit vermindert,

Bewusstsein getrübt

Gelegentlich

Amnesie

Sehr selten

Augenerkrankungen

Lichtbedingte visuelle Symptome

(Phosphene)

Sehr häufig

Verschwommenes Sehen

Häufig

Sehstörungen

Gelegentlich*

Selten

Trockene Augen

Gelegentlich

Augenreizungen

Gelegentlich

Diplopie

Gelegentlich*

Konjunktivitis

Selten

Verminderte Tränensekretion

Selten

Xerophthalmie

Sehr selten

Erkrankungen des

Ohres und des

Labyrinths

Vertigo

Gelegentlich

Tinnitus

Selten

Hörstörungen, Hypakusis

Sehr selten

Taubheit

Sehr selten

Herzerkrankungen

Bradykardie

Häufig

Häufig

AV-Block ersten Grades

(Verlängerung des PQ-Intervalls im

EKG)

Häufig

Ventrikuläre Extrasystolen

Häufig

Vorhofflimmern

Häufig

Palpitationen

Gelegentlich

Häufig

Supraventrikuläre Extrasystolen

Gelegentlich

Herzinsuffizienz

Gelegentlich

Kardiogener Schock

Gelegentlich

Thoraxschmerzen

Gelegentlich

AV-Block ersten Grades

Gelegentlich

Arrhythmien

Selten

Kardiale Überleitungsstörungen

Selten

AV-Block zweiten Grades

Sehr selten

AV-Block dritten Grades

Sehr selten

Sick-Sinus-Syndrom

Sehr selten

Verschlimmerung von Angina-

Attacken bei Patienten mit Angina

pectoris

Sehr selten

Gefäßerkrankungen

Unkontrollierter Blutdruck

Häufig

Orthostatische Hypotonie (mit

Synkope)

Häufig

Peripheres Kältegefühl

Häufig

Raynaud-Syndrom

Häufig

Hypotonie (möglicherweise im

Zusammenhang mit Bradykardie)

Gelegentlich*

Claudicatio intermittens

Gelegentlich

Erniedrigter Blutdruck

Gelegentlich

Trockenes Gangrän (bei Patienten mit

vorbestehenden schweren peripheren

Durchblutungsstörungen)

Sehr selten

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Belastungsdyspnoe

Häufig

Dyspnoe

Gelegentlich

Bronchospasmus (auch bei Patienten

ohne obstruktive

Atemwegserkrankung)

Gelegentlich

Rhinitis

Selten

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Gelegentlich

Häufig

Verstopfung

Gelegentlich

Häufig

Diarrhoe

Gelegentlich

Häufig

Bauchschmerzen

Gelegentlich*

Häufig

Erbrechen

Häufig

Mundtrockenheit

Selten

Geschmacksstörung

Selten

Retroperitoneale Fibrose

Sehr selten

Leber- und

Gallenerkrankungen

Veränderte Werte im

Leberfunktionstest

Selten

Veränderte Leberfunktion

Selten

Hepatitis

Sehr selten

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Angioödem

Gelegentlich*

Ausschlag

Gelegentlich*

Gelegentlich

Psoriasis, psoriasiformer Ausschlag

Gelegentlich

Hautdystrophie

Gelegentlich

Urtikaria

Selten*

Gelegentlich

Hyperhidrosis

Gelegentlich

Alopezie

Selten

Erythem

Selten*

Pruritus

Selten*

Lichtempfindlichkeitsreaktionen

Sehr selten

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Muskelspasmen

Gelegentlich

Gelegentlich

Muskelschwäche

Selten

Arthralgien

Sehr selten

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Ermüdung

Gelegentlich*

Sehr häufig

Asthenie (möglicherweise im

Zusammenhang mit Bradykardie)

Gelegentlich*

Ödeme

Gelegentlich

Gewichtszunahme

Gelegentlich

Unwohlsein (möglicherweise im

Zusammenhang mit Bradykardie)

Selten*

Untersuchungen

Erhöhte Kreatininwerte im Blut

Gelegentlich

Verlängerung des QT-Intervalls im

Gelegentlich

Erhöhte Transaminasenwerte

Selten

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und

der Brustdrüse

Libidostörung

Häufig

Sexuelle Dysfunktion/Impotenz

Selten

Induratio penis plastica (Peyronie-

Krankheit)

Sehr selten

* Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten wurde anhand von Daten aus

klinischen Studien berechnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene) wurden von 14,5 % der Patienten berichtet und als

vorübergehende verstärkte Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben. Sie

werden für gewöhnlich durch plötzliche Lichtstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können

auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische

Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Der

Beginn des Auftretens der Phosphene ist üblicherweise innerhalb der ersten zwei Monate der

Behandlung, danach können sie wiederholt auftreten. Die Intensität der Phosphene wurde in der Regel

als leicht bis mäßig beschrieben. Alle Phosphene verschwanden während oder nach der Behandlung,

der überwiegende Teil (77,5 %) verschwand während der Behandlung. Bei weniger als 1 % der

Patienten führten die Phosphene zu einer Veränderung im Alltag oder zu einem Behandlungsabbruch.

Bradykardie wurde von 3,3 % der Patienten insbesondere innerhalb der ersten 2-3 Monate nach

Behandlungsbeginn berichtet. Bei 0,5 % der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit weniger oder

gleich 40 bpm auf.

In der SIGNIFY Studie wurde Vorhofflimmern bei 5,3 % der Patienten, die Ivabradin einnahmen,

beobachtet im Vergleich zu 3,8 % in der Placebo-Gruppe. In einer gepoolten Analyse aller

doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien der Phasen II/III mit einer Mindestdauer von 3

Monaten, die insgesamt mehr als 40.000 Patienten einschließt, betrug die Inzidenz von

Vorhofflimmern 4,86 % bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, im Vergleich zu 4,08 % in

den Kontrollgruppen, entsprechend einer Hazard-Ratio von 1,26, 95 % CI [1,15-1,39].

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

, anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es liegen keine Informationen bezüglich einer Überdosierung von Implicor beim Menschen vor.

Symptome

In Verbindung mit Ivabradin

Eine Überdosierung kann zu einer schweren und protrahierten Bradykardie führen.

In Verbindung mit Metoprolol

Eine Intoxikation aufgrund einer Überdosierung von Metoprolol kann zu schwerer Hypotonie,

Sinusbradykardie, atrioventrikulärem Block, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Herzstillstand,

Bronchospasmus, Bewusstseinsstörungen, Koma, Übelkeit, Erbrechen und Zyanose führen.

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol, blutdrucksenkenden Medikamenten, Chinidinen oder

Barbituraten kann die Symptome verschlimmern.

Erste Anzeichen treten gewöhnlich 20 Minuten bis zwei Stunden nach Arzneimitteleinnahme auf.

Behandlung

Zusätzlich zu allgemeinen Maßnahmen (wie z.B. einer Magenspülung, die innerhalb von vier Stunden

nach Einnahme in Erwägung gezogen werden könnte, und der Gabe von Aktivkohle bei einer

schwerwiegenden Intoxikation) sollten die Patienten in eine intensivmedizinische Einrichtung

gebracht werden, in der Vitalparameter überwacht und ggf. korrigiert werden können.

Eine schwere Bradykardie sollte symptomatisch behandelt werden. Im Falle einer Bradykardie mit

unzureichender hämodynamischer Toleranz sollte eine symptomatische Behandlung einschließlich

intravenöser betastimulierender Arzneimittel wie Isoprenalin in Betracht gezogen werden.

Vorübergehend kann bei Bedarf ein kardialer elektrischer Schrittmacher verwendet werden.

Potentielle Antidote gegen Metoprolol beinhalten Orciprenalin (0,5-1 mg) i.v., Atropin (0,5-2 mg) i.v.

sowie anfangs Glucagon 1-5 mg (maximal 10 mg) i.v. Zusätzlich können β-Sympathomimetika

gegeben werden, wobei die exakte Dosierung entsprechend dem Körpergewicht und der Wirkung

erfolgt (z.B. Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin und Adrenalin). Die Dosierung kann auch höher als

die empfohlene therapeutische Dosis sein.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, andere Kombinationen; ATC-

Code: C07FX05

Ivabradin

Wirkmechanismus

Ivabradin ist ein rein herzfrequenzsenkender Wirkstoff, der eine selektive und spezifische Hemmung

I

-Stromes bewirkt, welcher als Schrittmacher im Herzen die spontane diastolische Depolarisation

im Sinusknoten kontrolliert und die Herzfrequenz reguliert. Die kardialen Wirkungen sind spezifisch

für den Sinusknoten und haben weder Einfluss auf intra-atriale, atrioventrikuläre oder intraventrikuläre

Überleitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität oder ventrikuläre Repolarisation.

Ivabradin kann auch Effekte auf den Netzhautstrom

I

haben, welcher stark dem

I

-Strom des Herzens

ähnelt. Er ist beteiligt an der temporären Auflösung des visuellen Systems, indem er die Antwort der

Netzhaut auf helle Lichtreize verkürzt. Unter Trigger-Bedingungen (z.B. schnelle

Lichtstärkenänderungen) ist die partielle Hemmung des

I

-Kanals durch Ivabradin Ursache der

lichtbedingten Symptome, die gelegentlich bei Patienten beobachtet werden. Lichtbedingte Symptome

(Phosphene) werden als vorübergehende verstärkte Helligkeit in einem begrenzten Bereich des

Gesichtsfeldes beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).

Pharmakodynamische Wirkungen

Die hauptsächliche pharmakodynamische Eigenschaft von Ivabradin beim Menschen ist eine

spezifische dosisabhängige Herzfrequenzsenkung. Die Analyse der Herzfrequenzsenkung mit

Dosierungen bis zu 20 mg zweimal täglich zeigt eine Tendenz zum Plateaueffekt, der zu einem

reduzierten Risiko einer schweren Bradykardie unter 40 Herzschlägen pro Minute führt (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei den üblichen empfohlenen Dosen wird die Herzfrequenz um ungefähr 10 bpm in Ruhe und unter

Belastung gesenkt. Dies führt zu einer Verringerung der Herzarbeit und des myokardialen

Sauerstoffverbrauchs.

Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, die Kontraktilität (keine negativ

inotrope Wirkung) oder ventrikuläre Repolarisation:

In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keine Effekte auf atrioventrikuläre

oder intraventrikuläre Erregungsleitungszeiten oder korrigierte QT-Intervalle;

Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektions-Fraktion (LVEF)

zwischen 30 und 45 %) hatte Ivabradin keinen schädlichen Einfluss auf die LVEF.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin wurde in fünf doppelblinden,

randomisierten Studien (drei Studien im Vergleich zu Placebo und eine jeweils im Vergleich zu

Atenolol und Amlodipin) untersucht. An diesen Studien nahmen insgesamt 4.111 Patienten mit

chronischer stabiler Angina pectoris teil, davon erhielten 2.617 Ivabradin.

Die Wirksamkeit von Ivabradin 5 mg zweimal täglich wurde bei allen Belastungstest-Parametern

innerhalb von 3-4 Wochen Behandlungszeit gezeigt. Diese Wirksamkeit wurde mit 7,5 mg zweimal

täglich bestätigt. Insbesondere wurde der zusätzliche Effekt von mehr als 5 mg zweimal täglich in

einer Referenz-kontrollierten Studie im Vergleich zu Atenolol festgestellt: Die Gesamt-

Belastungsdauer gemessen vor der nächsten Tabletteneinnahme wurde nach einem Monat Behandlung

mit 5 mg zweimal täglich um ungefähr 1 Minute erhöht und weiterhin um nahezu 25 Sekunden

verbessert nach einem zusätzlichen 3-Monats-Zeitraum mit Dosiserhöhung auf 7,5 mg zweimal

täglich. In dieser Studie wurde der antianginöse und antiischämische Nutzen von Ivabradin bei

Patienten mit 65 Jahren und älter bestätigt. Die Wirksamkeit von 5 mg und 7,5 mg zweimal täglich

war konsistent in allen Studien bei allen Belastungstest-Parametern (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis

zu limitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur 1 mm ST-Streckensenkung)

und wurde von einer Verminderung der Angina-pectoris-Anfälle um ungefähr 70 % begleitet. Die

zweimal tägliche Gabe von Ivabradin ergab eine durchgängige Wirksamkeit über 24 Stunden.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 889 Patienten zeigte Ivabradin bei

zusätzlicher Gabe zu einmal täglich Atenolol 50 mg zusätzliche Wirksamkeit bei allen

Belastungstestparametern zum Zeitpunkt der Talspiegelkonzentration (12 Stunden nach der

Einnahme).

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 725 Patienten zeigte Ivabradin keine

zusätzliche Wirksamkeit in Kombination mit Amlodipin 10 mg einmal täglich zum Zeitpunkt des

Wirkminimums (trough, 12 Stunden nach oraler Einnahme), jedoch wurde zum Zeitpunkt des

Wirkmaximums (peak, 3-4 Stunden nach oraler Einnahme) eine zusätzliche Wirksamkeit belegt.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 1.277 Patienten zeigte Ivabradin in

Kombination mit Amlodipin 5 mg einmal täglich oder Nifedipin GITS 30 mg einmal täglich eine

statistisch signifikante zusätzliche Wirksamkeit bezüglich des Ansprechens auf die Behandlung zum

Zeitpunkt des Wirkminimums (trough, 12 Stunden nach oraler Ivabradin-Einnahme) über einen 6-

wöchigen Behandlungszeitraum (Odds ratio = 1,3, 95 % CI [1,0-1,7]; p=0,012). Ein Ansprechen auf

die Behandlung war definiert als eine Reduktion um mindestens 3 Angina pectoris-Anfälle pro Woche

und/oder eine Verlängerung der Zeit bis zur 1 mm ST-Streckensenkung um mindestens 60 Sekunden

während eines Laufband-Belastungstests. Ivabradin zeigte keine zusätzliche Wirksamkeit auf

sekundäre Endpunkte von Belastungstestparametern zum Zeitpunkt des Wirkminimums. Jedoch wurde

zum Zeitpunkt des Wirkmaximums (peak, 3-4 Stunden nach oraler Ivabradin-Einnahme) eine

zusätzliche Wirksamkeit gezeigt.

Die Wirksamkeit von Ivabradin hielt durchwegs während der 3- oder 4-monatigen

Behandlungsperioden in den Wirksamkeitsstudien an. Es gab keinen Hinweis auf eine

pharmakologische Toleranzentwicklung (Wirkverlust) während der Behandlung oder auf ein sog.

Rebound-Phänomen bei abruptem Absetzen der Therapie. Die antianginösen und antiischämischen

Wirkungen von Ivabradin standen in Zusammenhang mit den dosisabhängigen

Herzfrequenzsenkungen und einer signifikanten Senkung des „rate pressure product“ (Herzfrequenz x

systolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung. Die Auswirkungen auf den Blutdruck und den

peripheren Gefäßwiderstand waren gering und klinisch nicht signifikant.

Eine dauerhafte Reduktion der Herzfrequenz wurde bei Ivabradin-Patienten bestätigt, die mindestens

ein Jahr lang behandelt wurden (n = 713). Es wurde keine Auswirkung auf den Glucose- oder Lipid-

Metabolismus beobachtet.

Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin wurde bei Diabetikern (n = 457) mit

einem ähnlichen Sicherheitsprofil beibehalten wie im Vergleich zur Gesamtpopulation.

Eine große Morbiditäts-Mortalitäts-Studie, BEAUTIFUL, wurde an 10.917 Patienten mit koronarer

Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 40 %) zusätzlich zu optimaler

Basistherapie durchgeführt, wobei 86,9 % der Patienten Betablocker erhielten. Primäres Studienziel

war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten

Myokardinfarktes oder Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder

Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Ivabradin-Gruppe gegenüber Placebo im

primären kombinierten Endpunkt (Relatives Risiko Ivabradin: Placebo 1,00, p=0,945).

In einer

post hoc

definierten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum

Zeitpunkt der Randomisierung (n = 1.507) wurde kein Sicherheitssignal hinsichtlich kardiovaskulärem

Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Herzinsuffizienz identifiziert (Ivabradin

12,0 % versus Placebo 15,5 %, p=0,05).

Eine große Morbiditäts-Mortalitäts-Studie, SIGNIFY, wurde bei 19.102 Patienten mit koronarer

Herzerkrankung und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF > 40 %) zusätzlich zu einer optimalen

Basistherapie durchgeführt. Es wurde ein Therapieschema, das höher als die zugelassene Dosierung

war, gewählt: Startdosis 7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei einem Alter ≥ 75 Jahre)

und Auftitration auf 10 mg zweimal täglich. Das Hauptwirksamkeitskriterium war die Kombination

aus kardiovaskulärem Tod oder nicht-tödlichem Herzinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied in

der Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunktes (PCE) in der Ivabradin-Gruppe im

Vergleich zur Placebo-Gruppe (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,08, p=0,197). Bradykardie wurde

bei 17,9 % der Patienten in der Ivabradin-Gruppe (2,1 % in der Placebo-Gruppe) berichtet. 7,1 % der

Patienten erhielten während der Studie Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3A4-Inhibitoren.

Es wurde ein kleiner, statistisch signifikanter Anstieg des PCE in einer vorab festgelegten Subgruppe

von Patienten mit Angina pectoris beobachtet, die zu Behandlungsbeginn in CCS-Grad II oder höher

waren (n = 12.049) (jährliche Inzidenzrate 3,4 % versus 2,9 %, relatives Risiko Ivabradin/Placebo

1,18, p=0,018), jedoch nicht in der Subgruppe der Gesamtpopulation von Angina-Patienten mit CCS-

Grad ≥ I (n = 14.286) (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,11, p=0,110).

Diese Ergebnisse sind nicht vollständig auf die in der Studie verwendete höhere Dosierung

zurückzuführen, die über der zugelassenen Dosierung liegt.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 97 Patienten mit chronischer stabiler Angina

pectoris, die 3 Jahre mit Ivabradin behandelt wurden, zeigten spezifische ophthalmologische

Untersuchungen, mit dem Ziel die Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und des aufsteigenden

visuellen Signalwegs zu dokumentieren (u.a. Elektroretinogramm, statische und kinetische Perimetrie,

Farbsehvermögen, Sehschärfe), keine retinale Toxizität.

Metoprolol

Wirkmechanismus

Metoprolol ist ein kardioselektiver Betablocker; es blockiert β

-adrenerge Rezeptoren (die

hauptsächlich im Herz gelegen sind) in Dosen, die niedriger sind als die, welche für die Blockade von

-Rezeptoren (die hauptsächlich in den Bronchien und den peripheren Gefäßen gelegen sind) benötigt

werden. Es hat weder eine membranstabilisierende Wirkung noch besitzt es eine intrinsische

sympathomimetische Aktivität (ISA).

Pharmakodynamische Effekte

Metoprolol reduziert oder hemmt die Wirkung der Katecholamine auf das Herz und senkt dadurch die

Herzfrequenz, die kardiale Kontraktilität und das Herzminutenvolumen. Metoprolol hat einen

antihypertensiven Effekt sowohl beim stehenden als auch beim liegenden Patienten und verringert

auch den durch Belastung bedingten Blutdruckanstieg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei Patienten mit Angina pectoris verringert Metoprolol die Häufigkeit und den Schweregrad

ischämischer Episoden und erhöht die körperliche Belastbarkeit. Diese günstigen Effekte können auf

den verringerten Sauerstoffverbrauch des Myokards zurückgeführt werden, der sich aus der Senkung

der Herzfrequenz und der myokardialen Kontraktilität ergibt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Implicor eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung der

ischämischen koronaren Herzkrankheit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 zur Information für die

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Ivabradin und Metoprolol aus Implicor

unterscheiden sich nicht signifikant von der Geschwindigkeit und dem Ausmaß der Resorption bei der

Einnahme von Ivabradin und Metoprolol als Einzelsubstanzen.

Ivabradin

Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist hoch

wasserlöslich (> 10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer ohne Biokonversion, wie

in vivo

gezeigt

wurde. Das N-demethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Menschen

identifiziert.

Resorption und Bioverfügbarkeit

Ivabradin wird schnell und fast vollständig nach oraler Einnahme resorbiert. Der maximale

Plasmaspiegel ist nach ca. 1 Stunde bei nüchternem Zustand erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit

der Filmtabletten liegt aufgrund des First-Pass-Effekts im Darm und in der Leber bei ca. 40 %.

Durch Nahrung wurde die Resorption um ca. 1 Std. verzögert und die Plasmaexposition um 20-30 %

erhöht. Es wird empfohlen, die Tabletten während des Essens einzunehmen, um intra-individuelle

Unterschiede in der Exposition zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Ivabradin wird zu ca. 70 % an Plasmaprotein gebunden und hat ein Verteilungsvolumen bei Patienten

im „Steady-State“ von ca. 100 l. Die maximale Plasmakonzentration nach einer chronischen Einnahme

der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich ist 22 ng/ml (CV = 29 %). Die durchschnittliche

Plasmakonzentration beträgt im „Steady-State“ 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformation

Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm durch Oxidation über das Cytochrom P450 3A4

(CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte Derivat (S18982) mit

einer Exposition von ca. 40 % bezogen auf die Ausgangssubstanz. Der Metabolismus dieses aktiven

Metaboliten erfolgt ebenso über CYP3A4. Ivabradin hat eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt

keine klinisch relevante CYP3A4 Induktion oder Hemmung. Daher ist eine Veränderung des

CYP3A4-Substrat-Metabolismus oder der Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich. Umgekehrt

können starke Hemmer und Induktoren die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erheblich beeinflussen

(siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Ivabradin wird mit einer Haupt-Halbwertszeit von 2 Stunden (70-75 % der AUC) im Plasma und einer

effektiven Halbwertszeit von 11 Stunden eliminiert. Die gesamte Clearance beträgt ca. 400 ml/min

und die renale Clearance ca. 70 ml/min. Die Ausscheidung von Metaboliten erfolgt in gleichem Maße

über Faeces und Urin. Ca. 4 % einer oralen Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Kinetik von Ivabradin ist innerhalb eines oralen Dosisbereiches von 0,5-24 mg linear.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten: es sind zwischen älteren (≥ 65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥ 75 Jahre) und

der Gesamtpopulation (siehe Abschnitt 4.2) keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und

) beobachtet worden.

Nierenfunktionsstörung: die Auswirkung einer Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance zwischen

15 und 60 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal, in Bezug auf den geringen

Beitrag der renalen Clearance (ca. 20 %) zur kompletten Elimination sowohl von Ivabradin als

auch dessen Hauptmetaboliten S18982 (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung: bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klassifikation bis zu 7), war die ungebundene AUC von Ivabradin und des aktiven

Hauptmetaboliten um etwa 20 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen

nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um Rückschlüsse bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung zu ziehen. Es stehen keine Daten zur Verfügung bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Zusammenhänge

Analysen des Zusammenhanges zwischen PK/PD haben gezeigt, dass die Herzfrequenzsenkung

nahezu linear zur steigenden Ivabradin- und S18982 Plasmakonzentration bei Dosen von bis zu

15-20 mg zweimal täglich ist. Bei höheren Dosen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr

proportional zu den Ivabradin-Plasmakonzentrationen und scheint ein Plateau zu erreichen. Hohe

Expositionen von Ivabradin, die im Zusammenhang mit einer Ivabradin-Gabe in Kombination mit

starken CYP3A4-Hemmern auftreten können, können zu einer übermäßigen Herzfrequenzsenkung

führen, wohingegen dieses Risiko mit mäßigen CYP3A4-Hemmern geringer ist (siehe Abschnitte 4.3,

4.4 und 4.5).

Metoprolol

Resorption und Verteilung

Metoprolol wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden nach

1,5-2 Stunden erreicht. Infolge des ausgeprägten First-Pass-Effekts in der Leber beträgt die

Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis ca. 50 %. Bei Einnahme mit dem Essen wird die

Bioverfügbarkeit um ca. 30-40 % erhöht. Nur ein kleiner Anteil des Metoprolols (ca. 5-10 %) bindet

an Plasmaproteine.

Biotransformation

Metoprolol wird in der Leber oxidativ metabolisiert. Es wurde nachgewiesen, dass die drei bekannten

Hauptmetaboliten keinen klinisch signifikanten beta-blockierenden Effekt besitzen.

Metoprolol wird hauptsächlich, aber nicht ausschließlich, über das hepatische Cytochrom Isoenzym

(CYP) 2D6 metabolisiert. Aufgrund der Polymorphie des CYP2D6-Gens kommt es zu individuellen

Schwankungen der Umsatzrate. Patienten mit langsamer Metabolisierung (ca. 7-8 %) weisen höhere

Plasmaspiegel und eine langsamere Elimination auf als Patienten mit einer guten metabolischen

Kapazität.

Elimination

Die Plasmaspiegel sind stabil und beim einzelnen Patienten reproduzierbar; allerdings werden mehr

als 95 % einer oralen Dosis im Urin ausgeschieden. Ca. 5 % der Dosis werden unverändert

ausgeschieden, in Einzelfällen sind es bis zu 30 %. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol im

Plasma beträgt im Durchschnitt 3,5 Stunden (mit einem Intervall von 1-9 Stunden). Insgesamt beträgt

die Clearance etwa 1 l/min.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Metoprolol unterscheidet sich bei älteren Patienten

nicht signifikant von der jüngerer.

Leberfunktionsstörung: Die Bioverfügbarkeit ist erhöht und die Gesamt-Clearance erniedrigt.

Schwangerschaft: Metoprolol überwindet die Placentaschranke. Das Verhältnis der

Metoprololkonzentration im Nabelschnurblut zu dem im mütterlichen Blut beträgt im Durchschnitt

Stillzeit: Metoprolol tritt in die Muttermilch über; das Verhältnis der Metoprololkonzentration in

der Muttermilch zu der im mütterlichen Blut beträgt durchschnittlich 3,7.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Ivabradin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktionstoxizitätsstudien zeigten keine Effekte von

Ivabradin auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten. Bei der Behandlung von trächtigen

Tieren während der Organogenese mit Expositionswerten, die der therapeutischen Dosis weitgehend

entsprachen, gab es ein erhöhtes Auftreten von Feten mit Herzfehlern bei der Ratte und eine geringe

Anzahl von Feten mit Ektrodaktylie beim Kaninchen.

Bei Hunden, die ein Jahr lang Ivabradin erhielten (Dosierungen von 2, 7 oder 24 mg/kg/Tag), wurden

reversible Veränderungen der Netzhautfunktion beobachtet, die aber nicht zu einer Schädigung der

okulären Strukturen führten. Diese Daten entsprechen der pharmakologischen Wirkung von Ivabradin,

welches mit Hyperpolarisations-aktivierten

I

-Strömen in der Netzhaut interagiert, die weitgehende

Homologie zum Herzschrittmacherstrom

I

zeigen.

Metoprolol

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, zu kanzerogenem Potential und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen

die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer

dreimonatigen Studie an Hunden wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Kern:

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Mikrokristalline Cellulose

Maltodextrin

hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Magnesiumstearat (E 470B)

Filmüberzug:

Glycerol (E 422)

Hypromellose (E 464)

Macrogol 6000

Magnesiumstearat (E 470B)

Titandioxid (E 171)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Aluminium/PVC/PVDC Blisterpackungen in Faltschachteln aus Karton verpackt:

30 Monate

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/PVC/PVDC Blisterpackungen in Faltschachteln aus Karton verpackt.

Kalenderpackungen mit 14, 28, 56, 84, 98 oder 112 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Frankreich

Örtlicher Vertreter:

Servier Deutschland GmbH

Elsenheimerstr. 53

80687 München

Telefon: (089) 5 70 95-01

Telefax: (089) 5 70 95-1 26

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

91054.00.00

91055.00.00

91056.00.00

91057.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15.07.2015

10.

STAND DER INFORMATION

Juni 2018

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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