IMMUNATE 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Blutgerinnungsfaktor VIII
Verfügbar ab:
Shire Deutschland GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Blood coagulation factor VIII
Darreichungsform:
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Zusammensetzung:
Blutgerinnungsfaktor VIII 250.I.E.
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
3854.01.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

IMMUNATE 250 I.E./500 I.E./1000 I.E.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist IMMUNATE und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von IMMUNATE beachten?

Wie ist IMMUNATE anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist IMMUNATE aufzubewahren?

Inhalt der Packung und

weitere Informationen

1.

Was ist

IMMUNATE

und wofür wird es angewendet?

Dieses Arzneimittel ist ein Kombinationspräparat aus Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen und von-

Willebrand-Faktor (vWF:RCoF) vom Menschen zur intravenösen Anwendung.

IMMUNATE wird angewendet zur

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Faktor

VIII-Mangel (Hämophilie A, Hämophilie A mit Faktor VIII-Inhibitor, erworbener Faktor VIII-Mangel

aufgrund einer spontanen Entwicklung von Faktor VIII-Inhibitor).

Behandlung von Blutungen bei Patienten mit von-Willebrand-Syndrom mit Blutgerinnungsfaktor VIII-

Mangel, wenn kein spezifisches bei von-Willebrand-Syndrom wirksames Plasmapräparat zur Verfügung

steht.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von IMMUNATE beachten?

IMMUNATE darf nicht angewendet werden,

bei Überempfindlichkeit gegenüber einem der arzneilich wirksamen Bestandteile oder einem der

sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wenn während der Verabreichung von IMMUNATE Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist die

Injektion/Infusion sofort abzubrechen und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten. Frühe

Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen sind z. B. Nesselsucht, generalisierte Urtikaria,

beschleunigter Herzschlag, Schmerzen in der Brust, Atembeschwerden, Ödeme (inklusive Gesichts- und

Lidödeme), Hautausschlag, Gesichtsrötung, Juckreiz, niedriger Blutdruck sowie Anaphylaxie bis hin zum

anaphylaktischen Schock. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schocktherapie sind zu beachten.

Bei der Herstellung von Arzneimitteln aus Blut oder Blutplasma werden bestimmte Maßnahmen getroffen,

um der Übertragung von Infektionen auf die Patienten vorzubeugen. Diese schließen eine sorgfältige

Auswahl der Blut- und Plasmaspender ein, um sicherzustellen, dass Risikospender, die Träger von

Infektionserregern sein können, ausgeschlossen werden. Weiterhin schließt dies die Testung der einzelnen

Blutspenden und Plasmapools auf Virus-/und Infektionsmarker ein. Die Hersteller dieser Produkte

schließen auch Verfahrensschritte bei der Produktion von Arzneimitteln aus Blut und Blutplasma mit ein,

die Viren inaktivieren oder eliminieren können. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit der

Infektionsübertragung bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus Blut oder Blutplasma nicht völlig

ausgeschlossen werden. Dies trifft auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren oder andere

Arten von Infektionen zu.

Die Maßnahmen werden als effektiv gegen umhüllte Viren wie das AIDS-Virus (HIV), gegen das Hepatitis

B-Virus und gegen das Hepatitis C-Virus sowie gegen das nicht-umhüllte Virus wie das Hepatitis A-Virus

(HAV) betrachtet. Die Maßnahmen können möglicherweise gegen nicht-umhüllte Viren wie das

Parvovirus B19 nur begrenzt wirksam sein. Eine Parvovirus B19-Infektion kann bei Schwangeren

schwerwiegende Folgen haben (Infektion des Fötus) und bei Menschen, die an einem Immundefekt oder

einem erhöhten Erythrozytenabbau leiden (z. B. Sichelzellanämie oder hämolytische Anämie).

Ihr behandelnder Arzt wird Ihnen möglicherweise die Impfung gegen Hepatitis A und B empfehlen, wenn

Sie regelmäßig/oder wiederholt aus Blutplasma hergestellte Faktor VIII-Konzentrate/von-Willebrand-

Faktoren-Konzentrate, wie IMMUNATE erhalten.

Es wird dringend empfohlen, dass bei jeder Verabreichung von IMMUNATE Name und

Chargenbezeichnung des Präparates dokumentiert werden, um die Aufzeichnung der verwendeten

Produktcharge sicherstellen zu können.

Bei der Behandlung von Patienten mit von-Willebrand-Syndrom besteht ein Risiko hinsichtlich des

Auftretens thrombotischer Ereignisse, besonders bei Vorliegen von bekannten klinischen oder

labortechnisch belegten Risikofaktoren. Deshalb müssen Risikopatienten auf frühe Zeichen von

Thrombosen hin überwacht werden. Eine Prophylaxe gegenüber Thromboembolien sollte gemäß den

aktuellen Empfehlungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die mit einem von-Willebrand-Faktor

Produkt behandelt werden, das Faktor VIII enthält, sollte unbedingt der Faktor-VIII:C-Plasmaspiegel

überwacht werden, um eine dauerhafte Erhöhung zu vermeiden, da dies mit einem erhöhten Risiko für

thrombotische Ereignisse einhergeht.

Bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit bereits venöse Thromboembolien aufgetreten sind, wurde

ein endogener hoher Faktor-VIII-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für spätere thrombotische Ereignisse

in Verbindung gebracht.

Patienten mit von-Willebrand-Syndrom, besonders solche mit Typ 3, können neutralisierende Antikörper

(Inhibitoren), gegen den von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn der erwartete Anstieg der von-

Willebrand-Ristocetin-Cofaktor-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, oder wenn Blutungen nicht mit

einer entsprechenden Dosis beherrscht werden können, sollten geeignete Tests auf die Anwesenheit von

von-Willebrand-Inhibitoren durchgeführt werden. Es besteht die Möglichkeit, dass bei Patienten mit hohen

Inhibitortitern die von-Willebrand-Therapie nicht effektiv ist und andere therapeutische Möglichkeiten in

Betracht gezogen werden sollten. Die Behandlung solcher Patienten sollte unter der Leitung von Ärzten

durchgeführt werden, die mit der Behandlung von Patienten mit Gerinnungsstörungen vertraut sind.

Diese Antikörper können auch eine Anaphylaxie auslösen. Patienten, bei denen es zu einer

anaphylaktischen Reaktion kommt, sollten daher auf Inhibitoren gegen den von-Willebrand-Faktor

untersucht werden.

Die Bildung von Antikörpern mit Faktor VIII-neutralisierender Wirkung (Inhibitoren) ist eine bekannte

Komplikation bei der Behandlung von Hämophilie A-Patienten. Diese Inhibitoren sind meist gegen die

prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda Einheiten

(B.E.) pro ml Plasma (modifizierter Bethesda Assay) quantifiziert werden. Das Risiko einer Hemmkörper-

Entwicklung wird von einer Reihe von Faktoren bestimmt, die mit speziellen Eigenschaften des jeweiligen

Patienten zusammenhängen. Als wichtigste Risikofaktoren gelten unter anderem die Art der FVIII-

Genmutation, die Familienanamnese und die ethnische Zugehörigkeit.

Über Inhibitoren wurde überwiegend bei nicht vorbehandelten Patienten berichtet.

Das Risiko einer Bildung von Inhibitoren hängt mit der Exposition gegenüber Antihämophilie-Faktor VIII

zusammen, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am höchsten ist. In seltenen Fällen

können sich Inhibitoren auch nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen behandelt werden, sollten durch

entsprechende klinische Überwachungsmethoden und Laboruntersuchungen sorgfältig auf die Bildung von

Inhibitoren überwacht werden. Siehe auch Abschnitt 4.

Das Produkt sollte mit Vorsicht bei Kindern unter sechs Jahren angewendet werden, die noch nicht häufig

mit Faktor VIII-Produkten behandelt wurden, da systematische klinische Untersuchungen an Kindern nicht

durchgeführt wurden.

IMMUNATE enthält Blutgruppen-Isoagglutinine (anti-A und anti-B). Bei Patienten mit den Blutgruppen

A, B oder AB kann es nach wiederholter Anwendung in kurzen Abständen oder nach der Anwendung sehr

hoher Dosen zu einer Hämolyse kommen. Sehr hohe Dosen innerhalb kurzer Zeit werden möglicherweise

im Rahmen einer Immuntoleranztherapie zur Behandlung einer Hämophilie A mit Faktor-VIII-Inhibitor

eingesetzt.

Anwendung von IMMUNATE zusammen mit anderen Arzneimitteln

Derzeit sind keine pharmakologischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Reproduktionstoxikologische Studien mit Labortieren wurden nicht durchgeführt. Die Unbedenklichkeit

von Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen bei Schwangerschaften wurde nicht in kontrollierten

klinischen Versuchen festgestellt. IMMUNATE ist daher während der Schwangerschaft und Stillzeit nur

anzuwenden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.

Informationen zu Parvovirus B19-Infektionen siehe unter Abschnitt 2.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es sind keine Auswirkungen von IMMUNATE auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen bekannt.

IMMUNATE enthält Natrium

Bei Patienten, die auf eine natriumarme Ernährung achten müssen, muss der Natriumgehalt berücksichtigt

werden, da der Natrium-Gehalt in der maximalen täglichen Dosis eventuell höher ist als 200 mg.

3.

Wie ist

IMMUNATE anzuwenden?

Dosierung

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei Ihrem

Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, gelten folgende Angaben:

A)

Dosierung bei Hämophilie A:

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie hängen von der Schwere des Faktor VIII-Mangels sowie

dem Ort und Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab.

Die Anzahl der verabreichten Faktor VIII-Einheiten ist in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die

sich auf den aktuellen Standard der WHO für Faktor VIII-Produkte beziehen. Die Faktor VIII-Aktivität im

Plasma wird entweder prozentual (relativ zu normalem Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten

(bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor VIII-Konzentrate) ausgedrückt.

Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in 1 ml

normalem Humanplasma.

Die unten angegebene Berechnung der erforderlichen Dosis Faktor VIII beruht auf der empirischen

Erkenntnis, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität

im Plasma um ca. 2 % der normalen Aktivität erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel ermittelt:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (%) x 0,5

Die Dosis und das Dosierungsintervall sollten sich immer nach der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall

richten.

Blutungen und chirurgische Eingriffe

Bei folgenden Blutungsereignissen darf die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter

die angegebenen Plasmaspiegel sinken.

Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Grad der Blutung/Art des

chirurgischen Eingriffs

Erforderlicher FVIII-

Spiegel (% des

Normalwerts) (I.E./dl)

Substitutionsintervall (Stunden)

/ Behandlungsdauer (Tage)

Blutung

Frühstadium von Gelenks- und

Muskelblutungen oder

Blutungen in der Mundhöhle

20 – 40

Alle 12 – 24 Stunden

wiederholen. Mindestens 1 Tag,

bis die Blutung (angezeigt durch

Schmerzen) steht oder die

Wundheilung erreicht ist.

Schwerere Gelenks- und

Muskelblutungen oder

Hämatome

30 – 60

Infusion alle 12 – 24 Stunden

wiederholen; normalerweise 3 – 4

Tage lang oder länger, bis

Schmerzen und akute

Beeinträchtigung beseitigt sind.

Lebensbedrohliche Blutungen

60 – 100

Infusion alle 8 – 24 Stunden

wiederholen, bis die Gefahr für

den Patienten abgewendet ist.

Chirurgische Eingriffe

Kleinere Eingriffe

einschließlich Zahnextraktion

30 – 60

Alle 24 Stunden; mindestens

1 Tag, bis die Wundheilung

erreicht ist.

Größere Eingriffe

80 – 100

(prä- und postoperativ)

Die Infusion alle 8 – 24 Stunden

wiederholen, bis eine adäquate

Wundheilung erreicht ist;

anschließend eine

Behandlungsdauer von

mindestens 7 weiteren Tagen, um

eine Faktor VIII-Aktivität von 30

% bis 60 % (I.E./dl)

aufrechtzuerhalten.

Unter bestimmten Umständen können höhere Dosen als die hier berechneten erforderlich sein. Dies gilt

insbesondere für die Anfangsdosis.

Während des Behandlungsverlaufes wird eine geeignete Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel

angeraten, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der Injektionen zu steuern. Besonders bei

größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch eine

Gerinnungsanalyse (Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich. Einzelne Patienten

können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo-Recovery-Werte

erreichen und unterschiedliche Halbwertszeiten aufweisen.

Langzeitprophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A werden normalerweise

Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 2 – 3 Tagen gegeben.

In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere

Dosen erforderlich sein.

B)

Dosierung bei Hämophilie-Patienten mit Faktor VIII-Inhibitoren:

Die Patienten müssen auf die Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren überwacht werden. Falls die erwarteten

Faktor VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht

beherrscht wird, muss ein Faktor VIII-Inhibitortest durchgeführt werden. Bei einem Inhibitortiter von

weniger als 10 B.E./ml kann der Inhibitor durch eine entsprechend höhere Dosierung von

Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen neutralisiert werden. Bei Patienten mit hochtitrigem Inhibitor

kann die Faktor VIII-Therapie gegebenenfalls nicht effektiv sein. In diesem Fall sollen andere

therapeutische Möglichkeiten in Betracht gezogen werden. Diese Therapien dürfen nur unter der Leitung

von Ärzten durchgeführt werden, die mit der Behandlung von Hämophilie-Patienten vertraut sind.

C)

Dosierung bei von-Willebrand-Syndrom mit Faktor VIII-Mangel:

IMMUNATE ist angezeigt für die Faktor VIII-Substitutionstherapie bei Patienten mit von-Willebrand-

Syndrom, deren Faktor VIII-Aktivität reduziert ist. Die Substitutionstherapie mit IMMUNATE, um

Blutungen zu kontrollieren und um Blutungen im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen zu

verhindern, folgt denselben Richtlinien wie für Hämophilie A.

Wird ein von-Willebrand-Faktor Produkt verwendet, das Faktor VIII enthält, so sollte dem behandelnden

Arzt bewusst sein, dass bei einer längerfristigen Behandlung der Faktor-VIII:C-Spiegel stark ansteigen

kann. Um einen zu hohen Faktor-VIII:C-Spiegel zu vermeiden, sollte in Betracht gezogen werden, nach

einer Behandlungsdauer von 24 bis 48 Stunden die Dosis zu reduzieren und/oder die Dosisintervalle zu

verlängern.

Art der Anwendung

Die Lösung herstellen, wie im Folgenden beschrieben, und langsam intravenös injizieren oder infundieren.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit sollte nicht mehr als 2 ml/Min betragen.

IMMUNATE erst unmittelbar vor der Verabreichung auflösen. Die fertige Lösung sofort verwenden (sie

enthält keine Konservierungsmittel). Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, nicht

verwenden. Restmengen ordnungsgemäß verwerfen.

Auflösen des Pulvers: Auf aseptische Arbeitsweise achten

Die ungeöffnete Lösungsmittelflasche auf Raumtemperatur erwärmen (max. 37 °C).

Die Schutzkappen von den Flaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen (Abb. A) und die

Gummistopfen beider Flaschen reinigen.

Transferset mit der gewellten Seite auf die Lösungsmittelflasche aufsetzen und eindrücken (Abb. B).

Schutzkappe von der anderen Seite des Transfersets abziehen. Freies Kanülenende nicht berühren!

Transferset mit aufgesetzter Wasserflasche von oben in die Flasche mit Pulver einstechen (Abb. C).

Durch das in der Flasche mit Pulver bestehende Vakuum wird das Lösungsmittel angesaugt.

Nach etwa einer Minute Lösungsmittelflasche samt Transferset von der Konzentratflasche abziehen

(Abb. D). Da sich das Präparat rasch löst, die Konzentratflasche, wenn überhaupt, nur vorsichtig

schwenken. DEN INHALT DER KONZENTRATFLASCHE NICHT SCHÜTTELN! DIE

KONZENTRATFLASCHE ERST UNMITTELBAR VOR DER ENTNAHME DES INHALTS

UMDREHEN.

Parenterale Arzneimittelprodukte nach dem Auflösen und vor der Verabreichung stets visuell auf

Partikel und Verfärbung überprüfen. Gelegentlich können jedoch wenige kleine Partikel sichtbar sein,

auch wenn das Auflösen strikt nach Anleitung durchgeführt wurde. Das mitgelieferte Filterset entfernt

diese Partikel, ohne die auf der Packung angegebene Konzentration des arzneilich wirksamen

Bestandteils zu verringern.

Anwendung: Auf aseptische Arbeitsweise achten

Um zu verhindern, dass vom Stopfen ausgestochene Gummipartikel verabreicht werden (Gefahr von

Mikroembolien) ist zur Entnahme des gelösten Präparats das beigepackte Filterset zu benutzen. Filterset

auf die beigepackte Einmalspritze setzen und in den Gummistopfen einstechen (Abb. E).

Durch zwischenzeitliches Abziehen der Spritze vom Filterset wird die Konzentratflasche belüftet,

wodurch eventuell entstandener Schaum zusammenfällt. Daraufhin die Injektionslösung durch das

Filterset in die Spritze aufziehen (Abb. F).

Anschließend Spritze vom Filterset abziehen und die Lösung mit Hilfe des mitgelieferten Infusionssets

(oder der mitgelieferten Einmalkanüle) langsam intravenös applizieren (maximale Injektionsrate: 2 ml

pro Minute).

Abb.A

Abb.B

Abb.C

Abb.D

Abb. E

Abb.F

Restmengen, leere Fläschchen sowie gebrauchte Kanülen und Spritzen ordnungsgemäß entsorgen.

Wenn Sie eine größere Menge von IMMUNATE angewendet haben, als Sie sollten

Es sind keine Symptome der Überdosierung mit Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen bekannt.

Es besteht ein Risiko für thrombotische Ereignisse. Siehe Abschnitt 2.

Bei Patienten mit den Blutgruppen A, B oder AB besteht ein Hämolyse-Risiko. Siehe Abschnitt 2.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Die unerwünschten Effekte sind in den beigefügten Listen aufgeführt, sortiert nach Berichten aus

Klinischen Prüfungen und Spontanmeldungen von nicht S/D behandeltem IMMUNATE. Die Häufigkeit

wurde nach den folgenden Kriterien angegeben:

Sehr häufig: (>1/10), häufig: (>1/100, <1/10), gelegentlich: (>1/1.000, <1/100), selten: (>1/10.000,

<1/1.000) und sehr selten: (<1/10.000).

Klinische Prüfungen

Die Inzidenzrate ist für alle unten genannten Nebenwirkungen “gelegentlich”

(>1/1.000, <1/100)

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen

Anwendungsbeobachtungen

Die Inzidenzrate beträgt für alle unten genannten Nebenwirkungen „sehr selten”,

(d. h. <1/10.000)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII

Erkrankungen des Immunsystems

Angioödem

generalisierte Urtikaria

Nesselsucht

Psychiatrische Erkrankungen

Unruhe

Erkrankungen des Nervensystems

Ameisenlaufen (Parästhesie)

Benommenheit

Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Lidödeme

Herzerkrankungen

Beschleunigter Herzschlag (Tachykardie)

Herzrasen

Gefäßerkrankungen

Rötung

Blutdruckabfall

Blässe

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Atembeschwerden

Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nesselsucht

Hautausschlag (erythematös oder papulös)

Juckreiz

Hautrötung

Übermäßige Schweißproduktion

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Brennen und Stechen an der Infusionsstelle

Schüttelfrost

Teilnahmslosigkeit

Schmerzen in der Brust

Engegefühl in der Brust

Ödeme (inklusive Gesicht und periphere Ödeme)

Fieber

Die unten genannte Auflistung unerwünschter Effekte spiegelt die Art der Nebenwirkungen wider, die bei

IMMUNATE auftreten können:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hämolysen bei Patienten mit den Blutgruppen A, B oder AB

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Vermindertes therapeutisches Ansprechen

In einer klinischen Studie mit IMMUNATE bei 31 Patienten mit Hämophilie A wurde über eine (1) nicht

schwerwiegende Nebenwirkung berichtet (leichter Schmerz an der Infusionsstelle).

In seltenen Fällen sind Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen aufgetreten (z. B.

angioneurotisches Ödem, brennender Schmerz an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Rötung, Nesselsucht,

Kopfschmerzen, generalisierte Urtikaria, niedriger Blutdruck, Teilnahmslosigkeit, Übelkeit, Unruhe,

Tachykardie, Spannungsgefühl in der Brust, prickelndes Gefühl, Erbrechen, Atembeschwerden, keuchende

Atmung, Auftreten von Hemmkörpern gegen den von-Willebrand-Faktor). Die erforderliche Behandlung

hängt von Art und Schweregrad der Reaktion ab.

In seltenen Fällen wurde ein Anstieg der Körpertemperatur beobachtet.

Patienten mit Hämophilie A können Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickeln. Wenn solche

Inhibitoren auftreten, manifestiert sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort. In diesen

Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zu besuchen.

Bei der Behandlung von Patienten mit von-Willebrand-Syndrom besteht ein Risiko hinsichtlich des

Auftretens thrombotischer Ereignisse, besonders bei Vorliegen von bekannten klinischen oder

labortechnisch belegten Risikofaktoren. Siehe auch unter Abschnitt 2.

Patienten mit von-Willebrand-Syndrom, besonders solche mit Typ 3, können neutralisierende Antikörper

(Inhibitoren), gegen den von-Willebrand-Faktor entwickeln. Siehe auch unter Abschnitt 2.

Informationen zur Virussicherheit siehe unter Abschnitt 2.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-

Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234,

Website: www.pei.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist

IMMUNATE aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 3 Stunden bei

Raumtemperatur nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung dennoch unmittelbar

verwendet werden, außer die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung schließt das Risiko einer

mikrobiologischen Kontamination aus. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich verwendet,

liegen Lagerbedingungen und -zeit in der Verantwortung des Anwenders. Gebrauchsfertige Lösung darf

nicht in den Kühlschrank zurückgestellt werden

Besondere Lagerungshinweise

IMMUNATE zwischen +2

C und +8

C (im Kühlschrank) lagern.

In der Originalpackung aufbewahren, um das Produkt vor Licht zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das

Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt

bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was IMMUNATE enthält

Der Wirkstoff ist Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen.

1 Durchstechflasche Pulver enthält:

IMMUNATE

250 I.E.

500 I.E.

1000 I.E.

Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen

250 I.E.*

500 I.E.*

1000 I.E.*

Proteingehalt (Faktor VIII)

2,5 – 6,3 mg

5 – 12,5 mg

10 – 25 mg

Spezifische Aktivität

70 ± 30 I.E./mg Protein**

von-Willebrand-Faktor (VWF:RCo) vom

Menschen

150 I.E.***

300 I.E.***

600 I.E.***

Nach Auflösen mit 5 ml (250 I.E. und 500 I.E. Packungsgröße) oder 10 ml (1000 I.E. Packungsgröße)

sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält das Produkt 50 I.E./ml (250 I.E. Packungsgröße) oder

100 I.E./ml (500 I.E. und 1000 I.E. Packungsgröße) an Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen und 30

I.E./ml (250 I.E. Packungsgröße) oder 60 I.E./ml (500 I.E. und 1000 I.E. Packungsgröße) an von-

Willebrand-Faktor vom Menschen.

Die Faktor VIII-Aktivität wurde gegen den internationalen Standard der WHO für Faktor VIII-

Konzentrate bestimmt.

ohne Stabilisator (Albumin)

Die maximale spezifische Aktivität bei einem Verhältnis von 1:1 zwischen der Faktor VIII-Aktivität

und von-Willebrand-Faktor-Antigen beträgt 100 I.E. Faktor VIII pro mg Protein.

***)

Die Ristocetin-Cofaktor-Aktivität von humanem von-Willebrand-Faktor bezieht sich auf den

Internationalen Standard der WHO für von-Willebrand-Faktor -Konzentrate.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Pulver:

Albumin, Glycin, Lysinhydrochlorid, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Calciumchlorid

Lösungsmittel:

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke

Wie IMMUNATE aussieht und Inhalt der Packung

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

IMMUNATE ist in folgenden Größen erhältlich: 250 I.E, 500 I.E. und 1000 I.E., aufzulösen in 5 ml (250

I.E. und 500 I.E.) bzw. 10 ml (1000 I.E.) Sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke. Sowohl Pulver als

auch Lösungsmittel sind in Einzeldosis-Glasfläschchen mit Gummi-Stopfen abgefüllt. Jede Packung

enthält auch ein Set zum Auflösen und Verabreichen.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

Shire Deutschland GmbH

Friedrichstr. 149

10117 Berlin

Hersteller

Baxter AG

Industriestraße 67

A-1221 Wien

Herkunftsländer der zur Produktion verwendeten Plasmen

Deutschland, Finnland, Norwegen, Österreich, Schweden, Schweiz, Tschechien, Ungarn und Vereinigte

Staaten von Amerika.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Dezember 2017.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

IMMUNATE 250 I.E./500 I.E./1000 I.E.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche Pulver enthält:

IMMUNATE

250 I.E.

500 I.E.

1000 I.E.

Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen

250 I.E.*

500 I.E.*

1000 I.E.*

Proteingehalt (Faktor VIII)

2,5 – 6,3 mg

5 – 12,5 mg

10 – 25 mg

Spezifische Aktivität

70 ± 30 I.E./mg Protein**

Von-Willebrand-Faktor (vWF:RCo) vom

Menschen

150 I.E.***

300 I.E.***

600 I.E.***

Nach Auflösen mit 5 ml (250 I.E. und 500 I.E. Packungsgröße) oder 10 ml (1000 I.E. Packungsgröße)

sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält das Produkt

50 I.E./ml (250 I.E. Packungsgröße) oder 100 I.E./ml (500 I.E. und 1000 I.E. Packungsgröße) an

Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen und 30 I.E./ml (250 I.E. Packungsgröße) oder 60 I.E./ml (500

I.E. und 1000 I.E. Packungsgröße) an von-Willebrand-Faktor vom Menschen.

Die FVIII-Konzentrationsangabe bezieht sich auf den Internationalen Standard der

Weltgesundheitsorganisation WHO für Faktor VIII-Konzentrate.

ohne Stabilisator (Albumin)

Die maximale spezifische Aktivität bei einem Verhältnis von 1:1 zwischen der Faktor

VIII-Aktivität und von-Willebrand-Faktor-Antigen beträgt 100 I.E. Faktor VIII pro mg Protein.

***)

Die Ristocetin-Cofaktor-Aktivität von humanem von-Willebrand-Faktor bezieht sich auf den

Internationalen Standard der Weltgesundheitsorganisation WHO für von-Willebrand-Faktor-

Konzentrat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine Durchstechflasche enthält ca. 9,8 mg Natrium (250

I.E. und 500 I.E. Packungsgröße) bzw. 19,6 mg Natrium (1000 I.E. Packungsgröße).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Faktor

VIII-Mangel (Hämophilie A, Hämophilie A mit Faktor VIII-Inhibitor, erworbener Faktor VIII-Mangel

aufgrund einer spontanen Entwicklung von Faktor VIII-Inhibitor).

Behandlung von Blutungen bei Patienten mit von-Willebrand-Syndrom mit Faktor VIII-Mangel, wenn

kein spezifisches bei von-Willebrand-Syndrom wirksames Plasmapräparat zur Verfügung steht.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung ist unter Überwachung eines Arztes einzuleiten, der auf dem Gebiet der

Hämophiliebehandlung erfahren ist.

Dosierung

A.

Dosierung bei Hämophilie A:

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie hängen von der Schwere des Faktor VIII-Mangels sowie

dem Ort und Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab.

Die Anzahl der verabreichten Faktor VIII-Einheiten ist in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die

sich auf den aktuellen Standard der WHO für Faktor VIII-Produkte beziehen. Die Faktor VIII-Aktivität

im Plasma wird entweder prozentual (relativ zu normalem Humanplasma) oder in Internationalen

Einheiten (bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor VIII-Konzentrate) ausgedrückt.

Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in 1 ml

normalem Humanplasma.

Die unten angegebene Berechnung der erforderlichen Dosis Faktor VIII beruht auf der empirischen

Erkenntnis, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-

Aktivität im Plasma um ca. 2 % der normalen Aktivität erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel ermittelt:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Die Dosis und das Dosierungsintervall sollten sich immer nach der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall

richten.

Blutungen und chirurgische Eingriffe

Bei folgenden Blutungsereignissen darf die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter

die angegebenen Plasmaspiegel sinken.

Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Grad der Blutung/Art des

chirurgischen Eingriffs

Erforderlicher FVIII-

Spiegel (% des

Normalwerts) (I.E./dl)

Substitutionsintervall (Stunden)

/ Behandlungsdauer (Tage)

Blutung

Frühstadium von Gelenks- und

Muskelblutungen oder

Blutungen in der Mundhöhle

20 – 40

Alle 12 – 24 Stunden

wiederholen. Mindestens 1 Tag,

bis die Blutung (angezeigt durch

Schmerzen) steht oder die

Wundheilung erreicht ist.

Schwerere Gelenks- und

Muskelblutungen oder

Hämatome

30 – 60

Infusion alle 12 – 24 Stunden

wiederholen; normalerweise 3 – 4

Tage lang oder länger, bis

Schmerzen und akute

Beeinträchtigung beseitigt sind.

Lebensbedrohliche Blutungen

60 – 100

Infusion alle 8 – 24 Stunden

wiederholen, bis die Gefahr für

den Patienten abgewendet ist.

Chirurgische Eingriffe

Kleinere Eingriffe

einschließlich Zahnextraktion

30 – 60

Alle 24 Stunden; mindestens

1 Tag, bis die Wundheilung

erreicht ist.

Größere Eingriffe

80 – 100

(prä- und postoperativ)

Die Infusion alle 8 – 24 Stunden

wiederholen, bis eine adäquate

Wundheilung erreicht ist;

anschließend eine

Behandlungsdauer von

mindestens 7 weiteren Tagen, um

eine Faktor VIII-Aktivität von 30

% bis 60 % (I.E./dl)

aufrechtzuerhalten.

Unter bestimmten Umständen können höhere Dosen als die hier berechneten erforderlich sein. Dies gilt

insbesondere für die Anfangsdosis.

Während des Behandlungsverlaufes wird eine angemessene Bestimmung der Faktor-VIII-Plasmaspiegel

angeraten, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der Injektionen zu steuern. Besonders bei

größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch eine

Gerinnungsanalyse (Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich. Einzelne Patienten

können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene

in-vivo

-Recovery-Werte

erreichen und unterschiedliche Halbwertszeiten aufweisen.

Langzeitprophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A werden normalerweise

Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 2 – 3 Tagen

gegeben. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder

höhere Dosen erforderlich sein.

B.

Hämophilie-Patienten mit Faktor-VIII-Inhibitoren:

Die Patienten müssen auf die Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren überwacht werden. Falls die erwarteten

Faktor-VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht

beherrscht wird, muss ein Faktor-VIII-Inhibitortest durchgeführt werden. Bei einem Inhibitortiter von

weniger als 10 B.E./ml kann der Inhibitor durch eine entsprechend höhere Dosierung von

Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen neutralisiert werden. Bei Patienten mit hochtitrigem Inhibitor

kann die Faktor VIII-Therapie gegebenenfalls nicht effektiv sein. In diesem Fall sollen andere

therapeutische Möglichkeiten in Betracht gezogen werden. Diese Therapien dürfen nur unter der Leitung

von Ärzten durchgeführt werden, die mit der Behandlung von Hämophilie-Patienten vertraut sind.

Siehe auch 4.4.

C.

Von-Willebrand-Syndrom mit Faktor VIII-Mangel:

IMMUNATE ist angezeigt für die Faktor-VIII-Substitutionstherapie bei Patienten mit von-Willebrand-

Syndrom, deren Faktor-VIII-Aktivität reduziert ist. Die Substitutionstherapie mit IMMUNATE, um

Blutungen zu kontrollieren und um Blutungen im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen zu

verhindern, folgt denselben Richtlinien wie für Hämophilie A.

Wird ein von-Willebrand-Faktor Produkt verwendet, das Faktor VIII enthält, so sollte

dem behandelnden Arzt bewusst sein, dass bei einer längerfristigen Behandlung der

Faktor-VIII:C-Spiegel stark ansteigen kann. Um einen zu hohen Faktor-VIII:C-Spiegel zu

vermeiden, sollte in Betracht gezogen werden, nach einer Behandlungsdauer von 24 bis

48 Stunden die Dosis zu reduzieren und/oder die Dosisintervalle zu verlängern.

Art der Anwendung

Die Lösung herstellen, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben, und langsam intravenös injizieren oder

infundieren. Es wird empfohlen, nicht mehr als 2 ml pro Minute zu verabreichen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der arzneilich wirksamen Bestandteile oder einem der sonstigen

Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn während der Verabreichung von IMMUNATE Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist die

Injektion/Infusion abzubrechen und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten. Die

Patienten müssen deshalb über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden,

wie z. B. Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Tachykardie, Schmerzen in der Brust, Atembeschwerden,

Ödeme (inklusive Gesichts- und Lidödeme), Hautausschlag, Gesichtsrötung, Pruritus, niedriger Blutdruck

sowie Anaphylaxie bis hin zum anaphylaktischen Schock. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur

Schocktherapie sind zu beachten.

Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln

ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schließen die Auswahl der Spender und das

Screening der einzelnen Blutspenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive

Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der

Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der

Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang

unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die durchgeführten Maßnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV und

gegen das nicht-umhüllte Virus HAV betrachtet. Gegen nicht-umhüllte Viren wie das Parvovirus B19

können diese Maßnahmen möglicherweise nur begrenzt wirksam sein.

Parvovirus B19-Infektionen können schwerwiegende Folgen bei Schwangeren haben (Infektion des

Fötus) und bei Menschen, die an einem Immundefekt oder einem erhöhten Erythrozytenabbau (z. B.

hämolytische Anämie) leiden.

Für Patienten, die regelmäßig/oder wiederholt aus Blutplasma hergestellte Faktor VIII-Konzentrate/von-

Willebrand-Faktoren-Konzentrate, wie IMMUNATE erhalten, sollte ein geeigneter Impfschutz (Hepatitis

A und B) in Betracht gezogen werden.

Es wird dringend empfohlen, dass bei jeder Verabreichung von IMMUNATE Name und

Chargenbezeichnung des Präparates dokumentiert werden, um eine Rückverfolgung vom Patient zur

Produktcharge sicherstellen zu können.

Bei der Behandlung von Patienten mit von-Willebrand-Syndrom besteht ein Risiko hinsichtlich des

Auftretens thrombotischer Ereignisse, besonders bei Vorliegen von bekannten klinischen oder

labortechnisch belegten Risikofaktoren. Deshalb müssen Risikopatienten auf frühe Zeichen von

Thrombosen hin überwacht werden. Eine Prophylaxe gegenüber Thromboembolien sollte gemäß den

aktuellen Empfehlungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die mit einem von-Willebrand-Faktor

Produkt behandelt werden, das Faktor VIII enthält, kann der Faktor-VIII:C-Spiegel stark ansteigen. Es

sollte daher unbedingt der Faktor-VIII:C-Plasmaspiegel überwacht werden, um eine dauerhafte Erhöhung

zu vermeiden, da dies mit einem erhöhten Risiko für thrombotische Ereignisse einhergeht.

Bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit bereits venöse Thromboembolien aufgetreten sind, wurde

ein endogener hoher Faktor-VIII-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für spätere thrombotische Ereignisse

in Verbindung gebracht.

Patienten mit von-Willebrand-Syndrom, besonders solche mit Typ 3, können neutralisierende Antikörper

(Inhibitoren), gegen den von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn der erwartete Anstieg der von-

Willebrand-Ristocetin-Cofaktor-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, oder wenn Blutungen nicht mit

einer entsprechenden Dosis beherrscht werden können, sollten geeignete Tests auf die Anwesenheit von

von-Willebrand-Inhibitoren durchgeführt werden. Es besteht die Möglichkeit, dass bei Patienten mit

hohen Inhibitortitern die von-Willebrand-Therapie nicht effektiv ist und andere therapeutische

Möglichkeiten in Betracht gezogen werden sollten. Die Behandlung solcher Patienten sollte unter der

Leitung von Ärzten durchgeführt werden, die mit der Behandlung von Patienten mit Gerinnungsstörungen

vertraut sind.

Diese Antikörper können auch eine Anaphylaxie auslösen. Patienten, bei denen es zu

einer anaphylaktischen Reaktion kommt, sollten daher auf Inhibitoren gegen den von-

Willebrand-Faktor untersucht werden.

Die Bildung von Antikörpern mit Faktor-VIII-neutralisierender Wirkung (Inhibitoren) ist eine bekannte

Komplikation bei der Behandlung von Hämophilie A-Patienten. Diese Inhibitoren sind meist IgG-

Immunglobuline, deren inhibitorische Aktivität gegen Faktor VIII in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml

Plasma (modifizierter Bethesda Assay) ausgedrückt wird. Das Risiko einer Hemmkörper-Entwicklung

wird von einer Reihe von Faktoren bestimmt, die mit speziellen Eigenschaften des jeweiligen Patienten

zusammenhängen. Als wichtigste Risikofaktoren gelten unter anderem die Art der FVIII-Genmutation,

die Familienanamnese und die ethnische Zugehörigkeit.

Über Inhibitoren wurden überwiegend bei nicht vorbehandelten Patienten berichtet.

Das Risiko einer Bildung von Inhibitoren hängt mit der Exposition gegenüber Antihämophilie-Faktor

VIII zusammen, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am höchsten ist. In seltenen

Fällen können sich Inhibitoren auch nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen behandelt wurden, sind mit entsprechenden

klinischen Überwachungsmethoden und Laboruntersuchungen sorgfältig auf die Bildung von

inhibitorischen Antikörpern zu überwachen. Siehe auch 4.8.

Das Produkt ist bei Kindern unter sechs Jahren, die noch nicht häufig mit Faktor VIII-Produkten

behandelt wurden, mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da systematische klinische Untersuchungen an

Kindern nicht durchgeführt wurden.

IMMUNATE enthält Blutgruppen-Isoagglutinine (anti-A und anti-B). Bei Patienten mit den Blutgruppen

A, B oder AB kann es nach wiederholter Anwendung in kurzen Abständen oder nach der Anwendung

sehr hoher Dosen zu einer Hämolyse kommen. Sehr hohe Dosen innerhalb kurzer Zeit werden

möglicherweise im Rahmen einer Immuntoleranztherapie zur Behandlung einer Hämophilie A mit

Faktor-VIII-Inhibitor

eingesetzt.

Bei Patienten, die auf eine natriumarme Ernährung achten müssen, muss der Natriumgehalt berücksichtigt

werden, da der Natriumgehalt in der maximalen täglichen Dosis eventuell höher ist als 200 mg.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Derzeit sind keine pharmakologischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Reproduktionstoxikologische Studien mit Labortieren wurden nicht durchgeführt. Die Unbedenklichkeit

von Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen bei Schwangerschaften wurde nicht in kontrollierten

klinischen Versuchen festgestellt. IMMUNATE ist daher während der Schwangerschaft und Stillzeit nur

anzuwenden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.

Informationen zu Parvovirus B19-Infektionen siehe Abschnitt 4.4.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es sind keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

bekannt.

4.8

Nebenwirkungen

Die unerwünschten Effekte sind in den beigefügten Listen aufgeführt, sortiert nach Berichten aus

Klinischen Prüfungen und Spontanmeldungen von nicht-S/D-behandeltem IMMUNATE. Die Häufigkeit

wurde nach den folgenden Kriterien angegeben:

Sehr häufig: (≥1/10), häufig: (≥1/100, <1/10), gelegentlich: (≥1/1.000, <1/100), selten: (≥1/10.000,

<1/1.000), sehr selten: (<1/10.000) und nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten

nicht abschätzbar).

Klinische Prüfungen

Die Häufigkeit ist für alle unten genannten Nebenwirkungen “gelegentlich”

(≥1/1.000, <1/100)

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen

Anwendungsbeobachtungen:

Die Häufigkeit für alle unten genannten Nebenwirkungen ist nicht bekannt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII

Erkrankungen des Immunsystems

Angioödem

generalisierte Urtikaria

Nesselsucht

Psychiatrische Erkrankungen

Unruhe

Erkrankungen des Nervensystems

Parästhesie (prickelndes Gefühl)

Benommenheit

Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Lidödeme

Herzerkrankungen

Beschleunigter Herzschlag (Tachykardie)

Herzrasen

Gefäßerkrankungen

Rötung

Blutdruckabfall

Blässe

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Atembeschwerden

Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nesselsucht

Hautausschlag (erythematös oder papulös)

Juckreiz

Erythem

Hyperhidrose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Brennen und Stechen an der Infusionsstelle

Schüttelfrost

Teilnahmslosigkeit

Schmerzen in der Brust

Engegefühl in der Brust

Ödeme (inklusive Gesicht und periphere Ödeme)

Fieber

Die unten genannte Auflistung unerwünschter Effekte spiegelt die Art der Nebenwirkungen wider, die bei

IMMUNATE auftreten können:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hämolysen bei Patienten mit den Blutgruppen A, B oder AB

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Vermindertes therapeutisches Ansprechen

In einer klinischen Studie mit S/D-behandeltem IMMUNATE bei 31 Patienten mit Hämophilie A wurde

über eine (1) nicht schwerwiegende Nebenwirkung berichtet (leichter Schmerz an der Infusionsstelle).

In seltenen Fällen sind Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen aufgetreten

(z. B. angioneurotisches Ödem, brennender Schmerz an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Rötung,

Nesselsucht, Kopfschmerzen, generalisierte Urtikaria, niedriger Blutdruck, Teilnahmslosigkeit, Übelkeit,

Unruhe, Tachykardie, Spannungsgefühl in der Brust, prickelndes Gefühl, Erbrechen, Atembeschwerden,

keuchende Atmung, Inhibition des von-Willebrand-Faktors). Die erforderliche Behandlung hängt von Art

und Schweregrad der Reaktion ab.

In seltenen Fällen wurde ein Anstieg der Körpertemperatur beobachtet.

Patienten mit Hämophilie A können Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickeln. Wenn solche

Inhibitoren auftreten, manifestiert sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort. In diesen

Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zu besuchen.

Bei der Behandlung von Patienten mit von-Willebrand-Syndrom besteht ein Risiko hinsichtlich des

Auftretens thrombotischer Ereignisse, besonders bei Vorliegen von bekannten klinischen oder

labortechnisch belegten Risikofaktoren. Siehe Abschnitt 4.4.

Patienten mit von-Willebrand-Syndrom, besonders solche mit Typ 3, können neutralisierende Antikörper

(Inhibitoren), gegen den von-Willebrand-Faktor entwickeln. Siehe Abschnitt 4.4.

Informationen zur Virussicherheit, siehe Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str.

51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es sind keine Symptome der Überdosierung mit Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen bekannt.

Es besteht ein Risiko für thrombotische Ereignisse. Siehe Abschnitt 4.4.

Bei Patienten mit den Blutgruppen A, B oder AB besteht ein Hämolyse-Risiko. Siehe Abschnitt 4.4.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktoren: von-Willebrand-Faktor

human und Gerinnungsfaktor VIII in Kombination.

ATC-Code: B02BD06

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (FVIII und vWF) mit

unterschiedlichen physiologischen Funktionen.

Aktivierter Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die

Umwandlung von Faktor X zu aktiviertem Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in

Thrombin um. Thrombin setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei, und ein Blutgerinnsel kann sich bilden.

Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter

Faktor VIII:C-Spiegel, die entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata

zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel

werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-

Mangels und der Blutungsneigung erzielt wird.

Zusätzlich zu seiner Aufgabe als FVIII-schützendes Protein vermittelt vWF die Thrombozytenadhäsion

an Gefäßverletzungen, spielt eine Rolle bei der Thrombozytenaggregation und ist unverzichtbar für die

Substitutionstherapie bei Patienten mit von-Willebrand-Syndrom:

Der von-Willebrand-Faktor stellt im Falle einer Gefäßverletzung das Anhaften der Plättchen an das

Gefäßendothel wieder her (da er sowohl an das Gefäßendothel als auch an die Plättchenmembran bindet).

Dadurch wird die primäre Blutstillung erzeugt, was sich in der Verkürzung der Blutungszeit zeigt. Dieser

Effekt tritt sofort ein und hängt bekanntlich in großem Ausmaß vom Polymerisationsgrad des Proteins ab.

Der von-Willebrand-Faktor schützt den Faktor VIII vor einem vorzeitigen Abbau. Von-

Willebrand-Faktor bindet an endogenen Faktor VIII (der normalerweise vom Patienten produziert wird)

und, indem er dadurch diesen Faktor stabilisiert, wird dessen rascher Abbau verhindert. Die

Verabreichung eines Faktor VIII-haltigen Präparates hebt den Faktor VIII-Spiegel sofort nach der ersten

Infusion auf normale Plasmaspiegel an.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Eine pharmakokinetische Studie mit 18 Patienten zeigte nach vollständiger Analyse die unten

beschriebenen Ergebnisse.

Die folgende Tabelle beschreibt die pharmakokinetischen Eigenschaften des Blutgerinnungsfaktor VIII:

In einem Teil der Hämophilie A Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften der von-

Willebrand-Komponente des Faktor VIII-von-Willebrand-Komplex untersucht.

Parameter

Anzahl

Mittelwert

SD

Median

90 % CI

0-48h

([I.E.xh]/ml)

11,4

11,6

10,9 – 12,7

([I.E.xh]/ml)

12,2

12,4

11,1 – 13,2

(I.E./ml)

0,8 – 1,0

0,3 – 0,3

Terminale Halbwertszeit (h)

12,7

12,2

10,8 – 15,3

Clearance (ml/h)

199 – 254

Mittlere Verweilzeit (h)

15,3

15,3

12,1

17,2

(ml)

4166

2021

3613

2815

4034

Incremental Recovery

([I.E./ml]/[I.E./kg])

0,020

0,006

0,019

0,016

0,020

Die folgende Tabelle beschreibt die pharmakokinetischen Eigenschaften des vWF:RCo:

Die folgende Tabelle beschreibt die pharmakokinetischen Eigenschaften des vWF:Ag:

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Der in IMMUNATE enthaltene Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen ist ein normaler Bestandteil

von menschlichem Plasma und verhält sich wie körpereigener Faktor VIII.

Die einmalige Verabreichung der mehrfachen für den Menschen empfohlenen Dosis pro Kilogramm

Körpergewicht gab keine Hinweise auf toxische Auswirkungen auf die Labortiere.

Tierversuche mit wiederholten Gaben sind aufgrund der Wechselwirkung durch die sich bildenden

Antikörper auf Fremdprotein nicht sinnvoll durchführbar.

Die bislang vorliegenden klinischen Erfahrungen geben keinen Hinweis auf kanzerogene und mutagene

Wirkungen.

Toxikologische Untersuchungen mit den Solvent/Detergent-Substanzen gaben bei Labortieren keine

Hinweise auf ein erhöhtes pharmakologisch-toxikologisches Potential.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Albumin, Glycin, Lysinhydrochlorid, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Calciumchlorid

6.2

Inkompatibilitäten

Parameter

Anzahl

Median

95 % CI

([I.E. x h]/ml)

12,4

5,8 – 52,0

(I.E./ml)

0,62

0,53 – 0,74

0,25

0,25 – 0,50

Terminale Halbwertszeit (h)

15,9

11,5 – 45,5

Clearance (ml/h)

46 – 629

Mittlere Verweilzeit (h)

21,8

14,8 –141,2

(ml)

7525

5135 – 9377

Incremental Recovery

([I.E./ml]/[I.E./kg])

0,012

0,011 – 0,015

Parameter

Anzahl

Median

95 % CI

([I.E. x h]/ml)

24,6

12,8 – 48,3

(I.E./ml)

1,40

1,15 – 1,51

0,28

0,25 – 1,00

Terminale Halbwertszeit (h)

13,6

10,5 – 47,2

Clearance (ml/h)

68 – 178

Mittlere Verweilzeit (h)

23,1

12,4 – 57,1

(ml)

3156

2391 – 4672

Incremental Recovery

([I.E./ml]/[I.E./kg])

0,028

0,024 – 0,030

Wie alle Gerinnungsfaktor-Konzentrate darf auch IMMUNATE vor der Verabreichung nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden, da dies die Wirksamkeit und Sicherheit des Produktes beeinträchtigen

könnte. Es ist ratsam, einen gemeinsamen Venenzugang vor und nach der Infusion von IMMUNATE mit

isotonischer Kochsalzlösung zu spülen.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

IMMUNATE nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Die chemische und physikalische Stabilität von gelöstem IMMUNATE während der Anwendung wurde

über 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten ist das

Produkt unmittelbar zu verwenden, es sei denn, durch das Auflösungsverfahren ist eine mikrobielle

Kontamination ausgeschlossen. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die

Lagerungsbedingungen während der Anwendung im Verantwortungsbereich des Anwenders. Wenn das

Produkt einmal aufgelöst wurde, auf keinen Fall wieder in den Kühlschrank zurückstellen.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

IMMUNATE zwischen +2

C und +8

C (im Kühlschrank) lagern.

In der Originalpackung aufbewahren, um das Produkt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

IMMUNATE ist in folgenden Größen erhältlich: 250 I.E., 500 I.E. und 1000 I.E., aufzulösen in 5 ml (250

I.E. und 500 I.E.) bzw. 10 ml (1000 I.E.) sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke. Sowohl Pulver als

auch Lösungsmittel sind in Einzeldosis-Glasfläschchen mit Gummi-Schutzkappe abgefüllt. Jede Packung

enthält auch ein Set zum Auflösen und Verabreichen.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

IMMUNATE erst unmittelbar vor der Verabreichung auflösen. Die fertige Lösung sofort verwenden (sie

enthält keine Konservierungsmittel).

Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, nicht verwenden.

Auflösen des Pulvers: Auf aseptische Arbeitsweise achten.

Die ungeöffnete Lösungsmittelflasche auf Raumtemperatur bringen (max. 37 °C).

Die Schutzkappen von den Flaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen (Abb. A) und die

Gummistopfen beider Flaschen desinfizieren.

Transferset mit der gewellten Seite auf die Lösungsmittelflasche aufsetzen und eindrücken (Abb.

Schutzkappe von der anderen Seite des Transfersets abziehen. Freies Kanülenende nicht berühren!

Transferset mit aufgesetzter Wasserflasche von oben in die Flasche mit Pulver einstechen (Abb. C).

Durch das in der Flasche mit Pulver bestehende Vakuum wird das Lösungsmittel angesaugt.

Nach etwa einer Minute Lösungsmittelflasche samt Transferset von der Konzentratflasche abziehen

(Abb. D). Da sich das Präparat rasch löst, die Konzentratflasche, wenn überhaupt, nur vorsichtig

schwenken. DEN INHALT DER KONZENTRATFLASCHE NICHT SCHÜTTELN! DIE

KONZENTRATFLASCHE ERST UNMITTELBAR VOR DER ENTNAHME DES INHALTS

UMDREHEN.

Parenterale Arzneimittelprodukte nach dem Auflösen und vor der Verabreichung stets visuell auf

Partikel und Verfärbung überprüfen. Gelegentlich können jedoch wenige kleine Partikel sichtbar sein,

auch wenn das Auflösen strikt nach Anleitung durchgeführt wurde. Das mitgelieferte Filterset entfernt

diese Partikel, ohne die auf der Packung angegebene Konzentration des arzneilich wirksamen

Bestandteils zu verringern.

Anwendung: Auf aseptische Arbeitsweise achten

Um zu verhindern, dass vom Stopfen ausgestochene Gummipartikel verabreicht werden (Gefahr

von Mikroembolien) ist zur Entnahme des gelösten Präparats das beigepackte Filterset zu benutzen.

Filterset auf die beigepackte Einmalspritze setzen und in den Gummistopfen einstechen (Abb. E).

Durch zwischenzeitliches Abziehen der Spritze vom Filterset wird die Konzentratflasche belüftet,

wodurch eventuell entstandener Schaum zusammenfällt. Daraufhin die Injektionslösung durch das

Filterset in die Spritze aufziehen (Abb. F).

Anschließend Spritze vom Filterset abziehen und die Lösung mit Hilfe des mitgelieferten

Infusionssets (oder der mitgelieferten Einmalkanüle) langsam intravenös applizieren (maximale

Injektionsrate: 2 ml pro Minute).

Abb.A

Abb.B

Abb.C

Abb.D

Abb.E

Abb.F

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Shire Deutschland GmbH

Friedrichstr. 149

10117 Berlin

Tel: + 49 (0) 30 206 582 0

Fax: + 49 (0) 30 206 582 100

info.de@shire.com

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

3854.01.00

3854.02.00

3854.03.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 20. Oktober 1998

Datum der Verlängerung der Zulassung: 20. Oktober 2003

10.

STAND DER INFORMATION

Dezember 2017

11.

SONSTIGE HINWEISE

Herkunftsländer der zur Produktion verwendeten Plasmen:

Deutschland, Finnland, Norwegen, Österreich, Schweden, Schweiz, Tschechien, Ungarn und Vereinigte

Staaten von Amerika.

Es wird auf die Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz hingewiesen.

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