Humira 40 mg/0.4 ml Injektionslösung in vorgefülltem Injektor

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-02-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
adalimumabum
Verfügbar ab:
AbbVie AG
ATC-Code:
L04AB04
INN (Internationale Bezeichnung):
adalimumabum
Darreichungsform:
Injektionslösung in vorgefülltem Injektor
Zusammensetzung:
Lösung: adalimumabum 40 mg, mannitolum, polysorbatum 80, Wasser iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 0,4 ml. Web: alcohol isopropylicus und aqua purificata.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Rheumatoide Arthritis, früh diagnostizierte rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew), Morbus Crohn, Plaque-Psoriasis, Colitis ulcerosa, Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis, Hidradenitis suppurativa, Uveitis
Zulassungsnummer:
57862
Berechtigungsdatum:
2007-03-20

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-02-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-02-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen bzw. Ihrem Kind persönlich verschrieben worden, und Sie dürfen es nicht

an andere Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie,

könnte ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Humira® 40mg/0.4ml, Injektionslösung in vorgefülltem Injektor

AbbVie AG

Was ist Humira und wann wird es angewendet?

Bei Humira handelt es sich um ein Arzneimittel, das bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis,

Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa,

Psoriasis, Acne inversa und nicht-infektiöser Uveitis bei Erwachsenen sowie bei Kindern und

Jugendlichen mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 4 bis 17 Jahren, bei

Morbus Crohn im Alter von 6 bis 17 Jahren und bei Psoriasis ab dem Alter von 6 Jahren den

Entzündungsprozess verringert. Der Wirkstoff Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper,

hergestellt mittels biotechnologischen Methoden (rekombinante DNA-Technologie). Monoklonale

Antikörper sind Eiweisse, die bestimmte andere Eiweisse erkennen und diese binden. Adalimumab

wirkt, indem es an ein spezielles Eiweiss (den Tumor-Nekrose-Faktor oder auch TNFα) bindet, welches

bei entzündlichen Krankheiten wie rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer

Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis), Morbus Crohn, Colitis

ulcerosa, Psoriasis, Acne inversa und nicht-infektiöser Uveitis in erhöhten Konzentrationen vorliegt.

Rheumatoide Arthritis

Rheumatoide Arthritis ist eine entzündliche Erkrankung der Gelenke. Humira ist ein Arzneimittel zur

Behandlung einer mässig bis stark ausgeprägten aktiven rheumatoiden Arthritis und ist angezeigt, wenn

Sie nicht ausreichend auf andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (wie z.B. Methotrexat,

Sulfasalazin oder Hydroxychlorchinin) ansprechen, um die Schmerzen und Schwellungen der Gelenke

zu vermindern und sie vor einer schädlichen Wirkung der rheumatoiden Arthritis auf Knorpel und

Knochen der Gelenke zu schützen bzw. diese zu verlangsamen und um die körperliche

Funktionsfähigkeit zu verbessern.

Humira kann auch angewendet werden, wenn die rheumatoide Arthritis erst kürzlich diagnostiziert

wurde und zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden war.

Psoriasis-Arthritis

Psoriasis-Arthritis ist eine entzündliche Erkrankung der Gelenke, die in Zusammenhang mit Psoriasis

auftreten kann. Wenn Sie an Psoriasis-Arthritis leiden, hat Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen bereits andere

krankheitsmodifizierende Arzneimittel wie zum Beispiel Methotrexat verschrieben, auf welche Sie

ungenügend angesprochen haben. Humira verlangsamt die schädliche Wirkung der Psoriasis-Arthritis

auf Knorpel und Knochen der Gelenke und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis)

Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis) ist eine entzündliche Erkrankung der Wirbelsäule.

Wenn Sie an Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis) leiden, wurden Ihnen bereits andere

Arzneimittel verschrieben. Wenn Sie auf diese Arzneimittel nicht ausreichend angesprochen haben,

wurde Ihnen Humira zur Reduktion der Anzeichen und Symptome Ihrer Krankheit verschrieben.

Morbus Crohn bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen

Beim Morbus Crohn handelt es sich um eine entzündliche Erkrankung des Verdauungstrakts. Wenn Sie

oder Ihr Kind an Morbus Crohn leiden, hat Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bzw. der Arzt oder die Ärztin Ihres

Kindes Ihnen bzw. Ihrem Kind bereits andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel verschrieben, auf

welche Sie bzw. Ihr Kind ungenügend angesprochen haben.

Bei Kindern mit Morbus Crohn, die jünger als 6 Jahre sind, wurde Humira nicht untersucht.

Colitis ulcerosa

Colitis ulcerosa ist eine entzündliche Erkrankung des Darmes. Wenn Sie an Colitis ulcerosa leiden,

wurden Ihnen bereits andere Arzneimittel verschrieben. Wenn Sie auf diese Arzneimittel nicht

ausreichend angesprochen haben, wurde Ihnen Humira zur Verminderung der Anzeichen und

Beschwerden Ihrer Erkrankung Humira verschrieben.

Psoriasis bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen

Bei Psoriasis handelt es sich um eine entzündliche Erkrankung der Haut. Wenn Sie Erwachsener sind

und an mittelschwerer bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis leiden, wurde Ihnen Humira zur

Reduktion der Anzeichen und Symptome Ihrer Krankheit verschrieben.

Wenn Ihr Kind an schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis leidet und auf andere Therapien nicht

anspricht oder diese für Ihr Kind nicht geeignet sind, wird ihm zur Behandlung Humira verschrieben.

Bei Kindern mit Plaque-Psoriasis, die jünger als 6 Jahre sind, wurde Humira nicht untersucht.

Acne inversa

Acne inversa (auch als Hidradenitis suppurativa bezeichnet) ist eine chronische und oft schmerzhafte

Entzündungskrankheit der Haut. Zu den Symptomen zählen empfindliche Knoten und Furunkel

(Abszesse), aus denen Eiter austreten kann.

Humira wird angewendet, um Acne inversa bei Erwachsenen zu behandeln, wenn diese unzureichend

auf eine Behandlung mit Antibiotika angesprochen haben.

Nicht-infektiöse Uveitis

Die nicht-infektiöse Uveitis ist eine entzündliche Erkrankung des Auges, welche nicht durch eine

Infektion verursacht wird. Diese Entzündung kann zu einer Verminderung des Sehvermögens und/oder

zum Auftreten von Glaskörperflocken (schwarze Punkte oder fadenartige Strukturen, die sich im

Gesichtsfeld bewegen) im Auge führen. Es können auch Schmerzen und Lichtempfindlichkeit auftreten.

Humira wird verwendet, um eine nicht-infektiöse Uveitis im mittleren und hinteren Augenabschnitt,

sowie eine Panuveitis zu behandeln.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Die polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis ist eine entzündliche Erkrankung von einem oder

mehreren Gelenken. Die Diagnose wird üblicherweise bei Kindern unter 16 Jahren gestellt. Es werden

Ihrem Kind möglicherweise zunächst andere krankheitsmodifizierende Medikamente wie Methotrexat

verabreicht. Wenn Ihr Kind nicht ausreichend auf diese Arzneimittel anspricht, wird ihm für die

Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis Humira verabreicht.

Bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind, wurde Humira nicht untersucht.

Humira dürfen Sie bei sich bzw. Ihrem Kind nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin

anwenden.

Wann darf Humira nicht angewendet werden?

Humira darf nicht angewendet werden, wenn Sie bzw. Ihr Kind gegenüber Adalimumab oder einen der

anderen in Humira enthaltenen Bestandteile überempfindlich (allergisch) sind.

Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer schweren Infektion leiden, einschliesslich einer aktiven Tuberkulose

(siehe «Wann ist bei der Anwendung von Humira Vorsicht geboten?»). Es ist wichtig, dass Sie Ihren

Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes informieren, wenn bei Ihnen bzw.

Ihrem Kind Symptome von Infektionen, z.B. Fieber, Wunden, Abgeschlagenheit, Zahnprobleme,

vorliegen.

Wenn Sie bzw. Ihr Kind multiple Sklerose oder optische Neuritis (Entzündung des Augennervs) sowie

Empfindungsstörungen haben. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bzw. der Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes wird

entscheiden, ob Sie bzw. Ihr Kind Humira erhalten sollten.

Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer mittelschweren oder schweren Herzinsuffizienz leiden. Es ist wichtig

Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes zu informieren, wenn Sie bzw.

Ihr Kind in der Vergangenheit ein schweres Herzleiden hatten oder immer noch daran leiden (siehe

«Wann ist bei der Anwendung von Humira Vorsicht geboten?»).

Wann ist bei der Anwendung von Humira Vorsicht geboten?

·Bei einer Behandlung mit Humira können Sie bzw. Ihr Kind auch leichter an einer Infektion erkranken.

Es kann sich dabei um schwere Infektionen handeln, einschliesslich Tuberkulose, durch Viren, Pilze

oder Bakterien verursachte Infektionen, andere Infektionen und Blutvergiftung, welche in seltenen

Fällen lebensbedrohlich sein können. Es ist sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den

Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes informieren, wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind solche Symptome wie

zum Beispiel Fieber, Wunden, Ermüdungserscheinungen oder Zahnprobleme auftreten.

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer Infektion leiden, einschliesslich einer seit längerer Zeit bestehenden

oder örtlich begrenzten Infektion (z.B. ein Unterschenkelgeschwür), ziehen Sie Ihren Arzt oder Ihre

Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes zu Rate, bevor Sie mit der Humira-Behandlung

beginnen. Wenn Sie unsicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die

Ärztin Ihres Kindes.

·Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn bei Ihnen

bzw. Ihrem Kind in der Vergangenheit Infektionen wiederholt aufgetreten sind oder wenn andere

Zustände vorliegen, die das Risiko für Infektionen erhöhen.

·Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn Sie Gebiete

bereisen oder sich länger in Gebieten aufhalten, in denen Tuberkulose oder Pilzinfektionen wie

Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose vorkommen.

·Da bei Patienten, die mit Humira behandelt worden sind, Fälle von Tuberkulose berichtet worden sind,

wird der Arzt bzw. die Ärztin Sie bzw. Ihr Kind vor dem Beginn der Behandlung mit Humira auf die

Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose untersuchen. Diese Untersuchung umfasst eine sorgfältige

Aufstellung der Krankengeschichte, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbes und einen Tuberkulintest.

Es ist äusserst wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes

darüber informieren, wenn Sie bzw. Ihr Kind schon einmal an Tuberkulose erkrankt waren oder wenn

Sie bzw. Ihr Kind mit jemandem in engen Kontakt gekommen sind, der Tuberkulose hatte. Tuberkulose

kann sich während der Behandlung mit Humira entwickeln, sogar wenn Sie bzw. Ihr Kind eine

vorbeugende Behandlung gegen Tuberkulose bekommen haben. Wichtig ist auch, dass Sie Ihren Arzt

oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes über andere Arzneimittel in Kenntnis

setzen, die Sie bzw. Ihr Kind eventuell nehmen. Falls während der Behandlung Symptome einer

Tuberkulose (anhaltender Husten, Gewichtsverlust, Lustlosigkeit, Fieber), oder irgendwelche anderen

Infektionen auftreten, informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder

die Ärztin Ihres Kindes.

·Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn Sie bzw.

Ihr Kind Träger des Hepatitis B-Virus (HBV) sind, wenn Sie bzw. Ihr Kind eine aktive HBV-Infektion

haben oder wenn Sie bzw. Ihr Kind ein erhöhtes Risiko für eine HBV-Infektion aufweisen. Humira kann

zu einer Reaktivierung von HBV bei Personen führen, die dieses Virus tragen. In einigen seltenen

Fällen, besonders bei der zusätzlichen Anwendung von Arzneimitteln, die das Immunsystem

unterdrücken, kann die Reaktivierung eines HBV lebensbedrohend sein.

·Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes vor einem

operativen Eingriff oder einer Zahnbehandlung über Ihre Behandlung bzw. die Ihres Kindes mit Humira.

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind eine neurologische Erkrankung wie z.B. Multiple Sklerose haben oder

bekommen, wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bzw. der Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes entscheiden, ob

Sie bzw. Ihr Kind Humira erhalten oder weiter erhalten sollten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre

Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes umgehend wenn Sie Symptome wie Veränderungen

der Sehkraft, Schwäche in den Armen oder Beinen oder Taubheit oder Kribbeln im Körper bemerken

sollten.

·Wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind allergische Reaktionen auftreten (zum Beispiel ein Engegefühl in der

Brust, Keuchen, Schwindelgefühl, Schwellungen oder Hautausschlag), sollten Sie die Injektion von

Humira abbrechen und sich umgehend mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin bzw. dem Arzt oder der Ärztin

Ihres Kindes in Verbindung setzen.

·Während einer Behandlung mit Humira sollten einige Impfstoffe (zum Beispiel oraler Polioimpfstoff)

nicht verabreicht werden. Bitte befragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin

Ihres Kindes, bevor Sie sich bzw. Ihr Kind in irgendeiner Weise impfen lassen. Bei Kindern und

Jugendlichen wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Humira alle Impfungen auf den

aktuellen Stand zu bringen. Wenn Humira während der Schwangerschaft erhalten wurde, hat der

Säugling eventuell ein erhöhtes Risiko während der ersten 5 Monate nach der letzten Dosis, die während

der Schwangerschaft erhalten wurde, eine Infektion zu bekommen. Es ist wichtig, dass der Kinderarzt

bzw. die Kinderärztin und andere medizinische Fachpersonen darüber informiert werden, dass Humira

während der Schwangerschaft angewendet wurde, so dass diese darüber entscheiden können, ob der

Säugling eine Impfung erhalten sollte.

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer leichten Herzinsuffizienz leiden und mit Humira behandelt werden,

sollte Ihr Herzleiden bzw. das Ihres Kindes vom behandelnden Arzt bzw. der behandelnden Ärztin

regelmässig überwacht werden. Es ist wichtig, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin

Ihres Kindes zu informieren, wenn Sie bzw. Ihr Kind in der Vergangenheit ein schweres Herzleiden

hatten oder immer noch daran leiden. Kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw.

den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, falls bei Ihnen bzw. Ihrem Kind neue oder sich verschlimmernde

Anzeichen von Herzinsuffizienz (z.B. Kurzatmigkeit oder Anschwellen der Füsse) auftreten. Der Arzt

bzw. die Ärztin wird entscheiden, ob Sie bzw. Ihr Kind Humira erhalten sollten.

·Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn bei Ihnen

bzw. Ihrem Kind Symptome wie z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen und Blässe auftreten.

Diese deuten auf eine fehlerhafte Blutzusammensetzung hin.

·Bei Patienten, die Humira oder andere TNF-Blocker erhielten, wurden seltene Fälle von bestimmten

Krebsarten berichtet. Patienten mit schwereren Verlaufsformen der rheumatoiden Arthritis und

langjährig bestehender Erkrankung können ein im Vergleich zum Durchschnitt erhöhtes Risiko für die

Entwicklung eines Lymphoms (eine Krebsform, die das Lymphsystem betrifft) und von Leukämie (eine

Krebsform, die das Blut und Knochenmark betrifft) aufweisen. Wenn Sie Humira bei sich bzw. Ihrem

Kind anwenden, kann sich Ihr Risiko bzw. das Ihres Kindes möglicherweise erhöhen. In seltenen Fällen

wurde bei Patienten, die mit Humira behandelt wurden, eine besondere und schwere Form des

Lymphoms beobachtet. Einige dieser Patienten wurden gleichzeitig mit Azathioprin oder 6-

Mercaptopurin (Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen) behandelt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn Sie bzw.

Ihr Kind Azathioprin oder 6-Mercaptopurin einnehmen. Darüber hinaus wurden bei Patienten unter

Humira-Therapie in seltenen Fällen Hauttumore, die keine Melanome waren, beobachtet.

Anwendung anderer Arzneimittel:

Humira kann zusammen mit Methotrexat oder anderen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika

(Sulfasalazin, Hydroxychlorchinin, Leflunomid und injizierbare Goldpräparate), mit Steroiden oder

Schmerzmitteln (einschliesslich nicht-steroidaler entzündungshemmender Mittel) angewendet werden.

Sie bzw. Ihr Kind dürfen Humira nicht zusammen mit Arzneimitteln, die als wirksame Substanz

Anakinra oder Abatacept enthalten, verwenden.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und

Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Informieren Sie den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie bzw. Ihr Kind an

anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen

oder äusserlich anwenden (bei Externa).

Darf Humira während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

·Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft

planen, da Humira während der Schwangerschaft nur angewendet werden soll, wenn es klar notwendig

ist.

·Sie sollten eine geeignete Verhütungsmethode in Erwägung ziehen, um nicht schwanger zu werden,

und bis mindestens fünf Monate nach der letzten Dosis von Humira verhüten.

·Wenn Humira während Ihrer Schwangerschaft erhalten wurde, hat der Säugling eventuell ein erhöhtes

Risiko, während der ersten 5 Monate nach der letzten Dosis, die während der Schwangerschaft erhalten

wurde, eine Infektion zu bekommen.

·Es ist wichtig, dass der Kinderarzt bzw. die Kinderärztin und andere medizinische Fachpersonen

darüber informiert werden, dass Humira während der Schwangerschaft angewendet wurde, bevor der

Säugling eine Impfung bekommt.

·Es wurde berichtet, dass sehr kleine Mengen von Humira in die Muttermilch übergehen. Sprechen Sie

mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin wenn Sie stillen oder planen, zu stillen.

Wie verwenden Sie Humira?

Verwenden Sie Humira immer genau so, wie Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bzw. der Arzt oder die Ärztin

Ihres Kindes es Ihnen bzw. Ihrem Kind verordnet hat. Falls Sie sich nicht ganz sicher sind, befragen Sie

den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin.

Erwachsene

Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew

(ankylosierende Spondylitis) beträgt die übliche Dosis 40 mg Adalimumab (eine 40 mg Injektion) alle

zwei Wochen als subkutane Injektion unter die Haut verabreicht. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin können Ihnen

noch andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika verschreiben, die zusammen mit Humira

anzuwenden sind.

Wenn Sie Ihre Humira-Therapie gegen rheumatoide Arthritis ohne Methotrexat erhalten, kann sich Ihr

Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheiden, Ihnen 40 mg Adalimumab (eine 40 mg Injektion) einmal wöchentlich

oder 80 mg (zwei 40 mg Injektionen) alle zwei Wochen zu verschreiben.

Das übliche Dosierungsschema bei Morbus Crohn beträgt 160 mg (in Form von vier 40 mg Injektionen

an einem Tag bzw. zwei 40 mg Injektionen pro Tag an zwei aufeinander folgenden Tagen) in Woche 0,

80 mg (zwei 40 mg Injektionen) in Woche 2 und danach 40 mg (eine 40 mg Injektion) jede zweite

Woche.

Die empfohlene Dosierung für Colitis ulcerosa ist 160 mg in Woche 0 (vier 40 mg Injektionen an einem

Tag oder zwei 40 mg Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen), gefolgt von 80 mg

(zwei 40 mg Injektionen) in Woche 2 und danach 40 mg (eine 40 mg Injektion) jede zweite Woche.

Abhängig davon, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, kann Ihr Arzt die Dosis auf 40 mg (eine

40 mg Injektion) pro Woche oder 80 mg (zwei 40 mg Injektionen) jede zweite Woche erhöhen.

Das übliche Dosierungsschema für erwachsene Patienten mit Psoriasis ist eine Initialdosis von 80 mg

(zwei 40 mg Injektionen) und danach 40 mg (eine 40 mg Injektion) jede zweite Woche beginnend eine

Woche nach der Initialdosis. Je nachdem, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, kann Ihr Arzt oder

Ihre Ärztin die Dosierung auf 40 mg (eine 40 mg Injektion) wöchentlich oder 80 mg (zwei 40 mg

Injektionen) jede zweite Woche erhöhen.

Das übliche Dosierungsschema für erwachsene Patienten mit Acne inversa ist eine Initialdosis von

160 mg in Woche 0 (vier 40 mg Injektionen innerhalb eines Tages oder zwei 40 mg Injektionen pro Tag

an zwei aufeinanderfolgenden Tagen), gefolgt von 80 mg (zwei 40 mg Injektionen) in Woche 2.

Beginnend in Woche 4 beträgt die Dosis 40 mg (eine 40 mg Injektion) wöchentlich oder 80 mg (zwei

40 mg Injektionen) jede zweite Woche.

Das übliche Dosierungsschema für erwachsene Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis ist eine

Initialdosis von 80 mg (zwei 40 mg Injektionen) und danach 40 mg (eine 40 mg Injektion) jede zweite

Woche beginnend eine Woche nach der Initialdosis.

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (4-17 Jahre)

Die empfohlene Dosis von Humira für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis

hängt vom Körpergewicht des Kindes ab.

·Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht zwischen 10 kg und unter 30 kg:

Die empfohlene Dosierung von Humira beträgt 20 mg* jede zweite Woche.

·Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 30 kg oder mehr:

Die empfohlene Dosierung von Humira beträgt 40 mg (eine 40 mg Injektion) jede zweite Woche.

Kinder oder Jugendliche mit Morbus Crohn (6-17 Jahre)

Die empfohlene Dosis von Humira für Patienten mit Morbus Crohn hängt vom Körpergewicht des

Kindes und vom Schweregrad der Erkrankung ab.

·Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 40 kg:

Die Dosierung beträgt zu Beginn 80 mg (zwei 40 mg Injektionen), gefolgt von 40 mg (eine 40 mg

Injektion) zwei Wochen später. Danach beträgt die Dosierung 20 mg* jede zweite Woche. Je nachdem

wie das Kind anspricht, kann der Arzt oder die Ärztin die Dosis auf 20 mg* jede Woche erhöhen.

Die vom Arzt oder der Ärztin verschriebene Dosierung kann vom oben beschriebenen Schema

abweichen.

·Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 40 kg oder mehr:

Die Dosierung beträgt zu Beginn 160 mg (vier 40 mg Injektionen innerhalb eines Tages oder zwei

40 mg Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen), gefolgt von 80 mg (zwei 40 mg

Injektionen) zwei Wochen später. Danach beträgt die Dosierung 20 mg* oder 40 mg (eine 40 mg

Injektion) jede zweite Woche. Je nachdem wie das Kind anspricht, kann der Arzt oder die Ärztin die

Dosis auf 20 mg* jede Woche oder 40 mg (eine 40 mg Injektion) jede Woche erhöhen. Bei Kindern mit

einer Erhöhung der Dosis auf 40 mg (eine 40 mg Injektion) jede Woche können als Alternative 80 mg

(zwei 40 mg Injektionen) jede zweite Woche verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche mit Psoriasis (ab 6 Jahre)

Die empfohlene Dosis von Humira für Patienten mit Psoriasis hängt vom Körpergewicht des Kindes ab.

·Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht zwischen 15 kg und unter 30 kg:

Die empfohlene Dosierung von Humira beträgt 20 mg* als Anfangsdosis, gefolgt von 20 mg* eine

Woche später. Danach beträgt die Dosierung 20 mg* jede zweite Woche.

·Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 30 kg oder mehr:

Die empfohlene Dosierung von Humira beträgt 40 mg (eine 40 mg Injektion) als Anfangsdosis, gefolgt

von 40 mg (eine 40 mg Injektion) eine Woche später. Danach beträgt die Dosierung 40 mg (eine 40 mg

Injektion) jede zweite Woche.

*Dosierungen von weniger als 40 mg Humira pro Anwendung

Für Dosierungen von weniger als 40 mg Humira pro Anwendung, soll entweder die Durchstechflasche

Humira mit jeweils 40 mg zur individuellen Dosierung oder die Fertigspritze Humira mit 20 mg (zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen) verwendet werden.

Selbstinjektion

Nach einer Schulung für eine Selbstinjektion, können Sie selber die Injektion vornehmen oder durch

eine andere geschulte Person verabreichen lassen (zum Beispiel durch ein Mitglied der Familie oder

einen Freund), bzw. auch durch Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. seine/ihre Mitarbeiter. Eine detaillierte

Anleitung zur Selbstinjektion finden Sie am Ende dieser Gebrauchsinformation. Sie müssen sich bzw.

Ihrem Kind Humira so lange spritzen, wie es der Arzt oder die Ärztin Ihnen bzw. Ihrem Kind verordnet

hat.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit dem Arzt oder Apotheker bzw. mit der Ärztin oder

Apothekerin.

Wenn Sie mehr Humira verwendet haben als Sie eigentlich sollten:

Wenn Sie sich bzw. Ihrem Kind versehentlich Humira häufiger gespritzt haben als es Ihnen der Arzt

oder die Ärztin verordnet hat, benachrichtigen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die

Ärztin Ihres Kindes. Nehmen Sie immer die Originalpackung bzw. den vorgefüllten Injektor mit, auch

wenn dieser leer ist.

Falls Sie vergessen haben, Humira zu spritzen:

Falls Sie vergessen haben, sich bzw. Ihrem Kind eine Injektion zu geben, sollten Sie die nächste Dosis

Humira injizieren, sobald Sie wieder daran denken. Spritzen Sie sich bzw. Ihrem Kind danach die

nächste Dosis wie üblich an dem Tag, für den das ursprünglich geplant war, wenn Sie die Dosis nicht

vergessen hätten.

Welche Nebenwirkungen kann Humira haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Humira auftreten:

Benachrichtigen Sie bitte unverzüglich den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin,

wenn Sie bzw. ihr Kind eines der folgenden Anzeichen bemerken:

·Starker Hautausschlag, Nesselsucht oder andere Anzeichen einer allergischen Reaktion

·Schwellung im Gesicht, an Händen oder Füssen

·Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken

·Kurzatmigkeit bei Belastung oder im Liegen

·Zeichen und Symptome, die auf eine mögliche Erkrankung des blutbildenden Systems hinweisen, wie

anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blässe

·Anzeichen von Leberproblemen, wie z.B. gelbe Verfärbungen von Augen oder Haut, dunkelbraun

gefärbter Urin, Juckreiz, Appetitlosigkeit oder Übelkeit.

Benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder

Apothekerin, wenn Sie bzw. Ihr Kind eines der folgenden Anzeichen bemerken:

·Anzeichen einer Infektion wie Fieber, Unwohlsein, Wunden, Zahnprobleme, Brennen beim

Wasserlassen

·Gefühl der Schwäche oder Müdigkeit

·Husten

·Kribbeln

·Taubheit

·Doppeltsehen

·Schwäche in Armen oder Beinen

·Eine Beule oder offene Stellen, die nicht abheilen.

Die oben beschriebenen Symptome können Anzeichen der nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen

sein, die mit Humira beobachtet wurden: sehr häufig (≥1/10 Patienten), häufig (≥1/100 und <1/10

Patienten), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100 Patienten), selten (<1/1000) sowie Einzelfälle (Häufigkeit

auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Sehr häufig

Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerz, Schwellung, Rötung oder Juckreiz).

Bei Kindern: Infektionen

Häufig

Infektionen der Atemwege (wie Erkältung, Fliessschnupfen, Infektion der Nasennebenhöhlen,

Halsentzündung, Lungenentzündung), Infektionen des Mundes (einschliesslich Fieberbläschen),

Infektionen der Haut (einschliesslich Entzündung des Nagelbettes und Gürtelrose), Harnwegsinfektion

(z.B. Brennen beim Wasserlassen, vermehrter Harndrang), schwere Infektionen (einschliesslich

Blutvergiftung und Pilzinfektionen), eine verminderte Anzahl von weissen Blutkörperchen (z.B. erhöhte

Anfälligkeit für Infektionen), Kopfschmerzen, Empfindungsstörungen (wie Kribbeln, Prickeln oder

Taubheitsgefühl), Benommenheit, Husten, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Halsschmerzen,

Hautausschlag- und entzündung, Arthritis, Muskel- und Skelettschmerzen, Müdigkeit.

Bei Kindern: Überempfindlichkeit.

Gelegentlich

Ohrinfektionen, Darminfektionen (einschliesslich Leberentzündung), Gelenkinfektionen, Infektionen der

Fortpflanzungsorgane, Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Abszess, gutartige Neubildungen,

Blutarmut (z.B. Ermüdungserscheinungen, Blässe an Lippen und Zahnfleisch), Überempfindlichkeit,

schwerwiegende allergische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, einer Schwellung der Haut

und/oder Schleimhaut), Appetitlosigkeit, Appetitstörungen, Stimmungsschwankungen (einschliesslich

Depressionen), Angstgefühl, Schlafstörungen, Zittern, Bewusstseinsstörungen, zerebrovaskuläre

Ereignisse, Entzündungen des Auges, Anschwellen des Auges, Glaukom (grüner Star),

Ohrbeschwerden, Schwindel, Ohrensausen, Gefühl schnellen Herzklopfens, hoher Blutdruck,

Herzinfarkt, Erröten, Asthma, Kurzatmigkeit, Stimmstörungen, Nasenlaufen, Rasselgeräusche,

Nasenbluten, Magen-Darmblutungen, Verdauungsstörungen (einschliesslich Magenverstimmung,

Sodbrennen), Mundgeschwüre, entzündliche Darmerkrankung, Lebererkrankungen, Haarausfall, Akne,

Psoriasis (Schuppenflechte, einschliesslich an den Handflächen und/oder den Fusssohlen und/oder in

Form von Hautblasen), Ekzem, Blutergüsse, vermehrtes Schwitzen, Narbenbildungen, Juckreiz,

Muskelkrämpfe, Blasen und Harnröhrenbeschwerden, vulvo-vaginale Störungen,

Menstruationsstörungen, Schmerzen im Brustraum, Fieber, Wasseransammlungen im Gewebe

(Oedeme), Grippe-ähnliche Symptome, Schüttelfrost, Gewicht erhöht, verzögerte Wundheilung.

Selten

im Unterleib lokalisierte Infektionen (einschliesslich Entzündung des Dickdarms), Augeninfektionen

(einschliesslich Herpesinfektion), Infektionen, die bei Personen mit geschwächtem Immunsystem

auftreten können (z.B. Tuberkulose), durch Viren verursachte Hirnhautentzündung, schwere parasitäre

Infektionen, Krebs (einschliesslich Hautkrebs und Lymphdrüsenkrebs), Leukämie, Immunstörungen, die

die Lunge, Haut und Lymphknoten betreffen können (kommen am häufigsten als Sarkoidose vor),

allergische Reaktionen, Unterfunktion der Schilddrüse (z.B. Antriebslosigkeit und rasche Ermüdbarkeit,

häufiges Frieren, Gewichtszunahme), Struma, Störungen des Nervensystems (wie Guillain-Barré-

Syndrom, das zu Muskelschwäche, gestörten Sinnesempfindungen, Kribbeln in Armen und Oberkörper

führen kann, optische Neuritis, einer Entzündung der Nerven des Auges, Multiple Sklerose), Störungen

der Reflexe, Ohnmachtsanfälle, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen,

Gesichtslähmung, Nervenerkrankungen (wie z.B. Multiple Sklerose), Entzündung des Augenlides,

Entzündung des Augennervs, Doppeltsehen, Entzündung der Iris des Auges, Hörverlust, Herzprobleme,

Herzstillstand, entgleiste Herzschwäche, Verstopfung der Herzgefässe, Ausbuchtung in der Wand einer

Hauptarterie, Verengung der Blutgefässe, Entzündung der kleinen und grossen Blutgefässe (Vaskulitis),

blaue Flecken, Entzündung und Blutgerinnsel in einer Vene, Schwellungen im Rachenbereich,

Lungenerkrankungen, Halsreizungen, Blutgerinnung in den Blutgefässen der Lunge, Verstopfung),

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Schluckstörungen, Zahnbeschwerden, Zahnfleischblutungen,

Entzündungen der Lippen, Gesichtsschwellung, Darmperforation, Gallensteine, Leberentzündung,

Reaktivierung einer durch Viren verursachten Leberentzündung, Leberversagen, Haar- und

Nagelstörungen, Hautirritationen, Entzündung von Blutgefässen der Haut (kutane Vaskulitis),

systemischer Lupus erythematodes und Lupus-ähnliches Syndrom (z.B. Gewichtsverlust,

Abgeschlagenheit, Fieber, Hautausschläge und Gelenkbeschwerden), abnormaler Muskelabbau,

Entzündungen der Sehnen- und Skelettmuskulatur, Schweregefühl, Nierenschmerzen, eingeschränkte

Nierenfunktion, Brusterkrankungen, Impotenz, Gebärmutterstörungen, Entzündungen, gesteigerte

Energie, abnormales Gefühl, Schleimhautentzündung, Hitzegefühl, juckender rot-violetter

Hautausschlag.

Einzelfälle

Merkelzellkarzinom (eine Form von Hautkrebs), hepatosplenales T-Zell-Lymphom (eine

Blutkrebserkrankung vor allem bei jungen Erwachsenen), Verschlechterung der Symptome einer

Dermatomyositis (einer Krankheit des Immunsystems, mit Symptomen wie Bewegungsschmerzen,

Hautrötung, Ansammlung von Flüssigkeit unter der Haut), Hautausschlag, der zu schwerer

Blasenbildung und Hautabschälung führen kann.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren.

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Den vorgefüllten Injektor in der Originalverpackung

aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fachinformation

Humira®

AbbVie AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Adalimumab.

Hilfsstoffe (Fertigspritze): Mannitol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke.

Hilfsstoffe (vorgefüllter Injektor): Mannitol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke

Hilfsstoffe (Durchstechflasche): Mannitol, Citronensäuremonohydrat, Natriumcitrat,

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat, Dinatriumphosphatdihydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80,

Natriumhydroxid und Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung, Fertigspritze: 40 mg Adalimumab pro 0,4 ml Lösung.

Injektionslösung, vorgefüllter Injektor: 40 mg Adalimumab pro 0,4 ml Lösung.

Injektionslösung, Durchstechflasche: 40 mg Adalimumab pro 0,8 ml Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

Humira ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie zur Verlangsamung der

Progression struktureller Schäden und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei

erwachsenen Patienten mit einer mässig bis stark ausgeprägten aktiven rheumatoiden Arthritis, die

nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben.

Humira kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat bzw. anderen

krankheitsmodifizierenden Antirheumatika eingesetzt werden, wobei aber die Kombination von

Humira mit Ciclosporin, Azathioprin und anderen anti-TNF-α-Therapien nicht untersucht worden ist.

Bei Patienten, bei denen eine mässig bis stark ausgeprägte rheumatoide Arthritis erst kürzlich (<3

Jahre) diagnostiziert wurde und die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden war, konnte eine

Wirksamkeit von Humira in Kombination mit Methotrexat gezeigt werden.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Humira ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären

juvenilen idiopathischen Arthritis bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren, die

nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs),

einschliesslich Methotrexat, angesprochen haben oder eine solche Therapie nicht tolerieren. Humira

kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit

Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie angewendet werden. Bei Kindern, die jünger als 4

Jahre sind, wurde Humira nicht untersucht.

Psoriasis-Arthritis

Humira ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome der Psoriasis-Arthritis bei

Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika. Humira

reduziert die Progressionsrate struktureller Schäden und verbessert die körperliche

Funktionsfähigkeit bei Patienten mit der polyartikulären, symmetrischen Form der Erkrankung.

Humira kann als Monotherapie oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika

angewendet werden.

Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)

Humira ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender

Spondylitits, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben.

Morbus Crohn

Humira ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem Morbus Crohn mit

mässiger bis hoher Krankheitsaktivität, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien

angesprochen haben, sowie bei erwachsenen Patienten, die nicht mehr auf Infliximab ansprechen

oder dieses nicht vertragen.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Humira ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome, einschliesslich Induktion und

Erhaltung einer klinischen Remission, von Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 6 Jahren),

mit schwerem aktivem Morbus Crohn, die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie,

einschliesslich primärer Ernährungstherapie, einem Glukokortikoid und einem Immunsuppressivum

angesprochen haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei

denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

Colitis ulcerosa

Humira ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei

erwachsenen Patienten, die auf die herkömmliche Therapie, einschliesslich Glukokortikoide

und/oder 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder

die eine Unverträglichkeit gegen eine solche Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie

kontraindiziert ist.

Psoriasis

Humira ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer

bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis, bei denen eine systemische Therapie oder eine PUVA-

Therapie angezeigt ist.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Humira ist indiziert zur Behandlung der schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei Kindern und

Jugendlichen (ab dem Alter von 6 Jahren), die nur unzureichend auf Phototherapien oder

systemische Vortherapien angesprochen haben oder für die diese Therapien nicht geeignet sind.

Hidradenitis suppurativa (Acne inversa)

Humira ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver mittelschwerer bis

schwerer Hidradenitis suppurativa (Acne inversa), die unzureichend auf eine systemische

Antibiotikatherapie angesprochen haben.

Uveitis

Humira ist indiziert zur Induktion (in Kombination mit Kortikosteroiden) und Erhaltung einer

Remission bei erwachsenen Patienten mit Kortikosteroid-abhängiger nicht-infektiöser intermediärer

Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis, die nur unzureichend auf Kortikosteroide mit oder ohne

Immunmodulatoren angesprochen haben oder die eine Kortikoid sparende Behandlung benötigen.

Die Kombination mit Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren richtet sich nach dem

anatomischen und funktionellen Verlauf.

Dosierung/Anwendung

Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Humira durch Fachärzte, die über Erfahrung auf dem

Gebiet der Diagnose und Behandlung von Rheumatoider Arthritis (RA), der polyartikulären

juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA), Ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis,

Hidradenitis suppurativa oder der nicht-infektiösen Uveitis verfügen, eingeleitet und überwacht wird.

Nach einer entsprechenden Schulung zur subkutanen Injektionsmethode können sich die Patienten

Humira selbst injizieren, wenn ihr Arzt das für angebracht hält und die erforderliche medizinische

Nachsorge erfolgt.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird

empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene (18-64 Jahre)

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis Humira beträgt für erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis 40 mg

Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.

Methotrexat, Glucocorticoide, Salicylate, nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, Analgetika

oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (ausser Ciclosporin, Azathioprin und andere

anti-TNF-α-Therapien) können während einer Behandlung mit Humira weiterhin verabreicht werden.

Bei manchen Patienten kann es unter Monotherapie mit Humira zu einer Verminderung der Wirkung

des Arzneimittels kommen. In solchen Fällen kann eine Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf 40 mg

Adalimumab einmal wöchentlich von Vorteil sein.

Psoriasis-Arthritis

Die empfohlene Dosis Humira beträgt für Patienten mit Psoriasis-Arthritis 40 mg Adalimumab, die

alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.

Glucocorticoide, Salicylate, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Analgetika oder

andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika können während einer Behandlung mit Humira

weiterhin verabreicht werden.

Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)

Die empfohlene Dosis Humira beträgt für Patienten mit ankylosierender Spondylitis 40 mg

Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb

von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten,

der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überprüft werden.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel können während einer Behandlung mit Humira

weiterhin verabreicht werden.

Morbus Crohn

Das empfohlene Dosierungsschema für Humira bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn beträgt

160 mg in Woche 0 (die Dosis kann in Form von vier Injektionen an einem Tag oder in Form von

zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden), 80 mg in

Woche 2 und danach jede zweite Woche 40 mg als subkutane Injektion.

Während der Behandlung mit Humira können Aminosalicylate, Corticosteroide bzw.

immunomodulatorische Mittel (z.B. 6-Mercaptopurin und Azathioprin) weiterhin gegeben werden.

Colitis ulcerosa

Die empfohlene Induktionsdosis für Humira beträgt bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer

bis schwerer Colitis ulcerosa 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als vier Injektionen innerhalb eines

Tages oder als zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden)

und 80 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 40 mg als

subkutane Injektion jede zweite Woche.

Während der Erhaltungstherapie können Glukokortikoide gemäss den klinischen Empfehlungen

ausgeschlichen werden.

Patienten, bei denen nach primärem Ansprechen ein Wirkverlust auftritt, können von einer Erhöhung

der Dosierungshäufigkeit auf 40 mg Humira einmal wöchentlich profitieren.

Die Fortführung der Therapie ist regelmässig zu reevaluieren. Die vorhandenen Daten legen nahe,

dass ein klinisches Ansprechen gewöhnlich innerhalb von 2 bis 8 Behandlungswochen erreicht wird.

Bei Patienten, die in dieser Zeit nicht ansprechen, sollte die Behandlung mit Humira nicht fortgesetzt

werden.

Kontrollierte Daten über 52 Wochen hinaus sind nicht verfügbar.

Psoriasis

Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit Psoriasis ist eine Initialdosis von 80 mg

Adalimumab als subkutane Injektion verabreicht, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen

als subkutane Injektion verabreicht (beginnend 1 Woche nach der Initialdosis).

Die Fortsetzung der Therapie nach 16 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeitspanne

nicht ansprechen, abgebrochen werden.

Nach 16 Wochen kann bei Patienten mit sekundärem Verlust einer initial mindestens partiellen

Antwort eine Erhöhung der Dosierungshäufigkeit auf 40 mg wöchentlich von Nutzen sein. Wird mit

einer höheren Dosierungshäufigkeit ein ausreichendes Ansprechen erreicht, kann eine erneute

Reduktion der Dosis auf 40 mg jede zweite Woche in Betracht gezogen werden. Die Fortsetzung der

Therapie sollte bei Patienten, die innerhalb von 16 Wochen auch nach Erhöhung der

Dosierungshäufigkeit auf 40 mg wöchentlich unzureichend ansprechen, abgebrochen werden.

Bei initial ansprechenden Patienten wurde nach Absetzen der Therapie nach 33 Wochen bis zur 52.

Woche nur bei etwas mehr als einem Viertel der Patienten ein Rezidiv nach Therapieabbruch

beobachtet, so dass nach einer Therapiedauer von 33 Wochen ein Unterbruch der Behandlung

erwogen werden sollte.

Das Nutzen-Risiko dieser Therapie sollte periodisch überwacht werden.

Hidradenitis suppurativa

Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit Hidradenitis suppurativa ist eine Initialdosis von

160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als vier Injektionen innerhalb eines Tages oder als zwei

Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden), gefolgt von 80 mg in

Woche 2 und danach 40 mg wöchentlich beginnend in Woche 4 als subkutane Injektion.

Eine Antibiotikatherapie kann während der Humira Behandlung weitergeführt werden falls

notwendig. Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Humira täglich eine

topische antiseptische Waschlösung an ihren HS-Läsionen anwenden.

Bei Patienten, die nach 12 Wochen keine Verbesserung zeigen, sollte ein Therapieabbruch in

Erwägung gezogen werden.

Nutzen und Risiko der Behandlung sollten regelmässig beurteilt werden.

In klinischen Studien wurde Humira mit oder ohne Antibiotika verwendet.

Sollte die Behandlung unterbrochen werden müssen, kann Humira erneut verabreicht werden.

Uveitis

Die empfohlene Dosis Humira für erwachsene Patienten mit Uveitis ist eine Initialdosis von 80 mg,

gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend 1 Woche nach der Initialdosis.

Die Behandlung mit Humira kann in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen nicht

biologischen Immunsuppressiva eingeleitet werden. Eine begleitende Anwendung von

Kortikosteroiden kann sukzessive nach der Einleitung der Behandlung mit Humira reduziert werden

(siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Falls innerhalb von 6 Monaten nicht die angestrebte Wirkung erreicht wird, ist die Fortführung der

Therapie mit Humira unter Abwägung des Nutzens und der Risiken sorgfältig zu re-evaluieren.

Ältere Patienten (älter als 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (4 bis 17 Jahre)

Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 4–17 Jahren beträgt

die empfohlene Dosis von Humira 24 mg/m2 Körperoberfläche bis zu einer maximalen Einzeldosis

von 40 mg Adalimumab, die jede zweite Woche subkutan injiziert wird.

Eine Durchstechflasche mit 40 mg zur Anwendung bei Kindern steht für Patienten, denen weniger

als eine Dosis von 40 mg verabreicht werden soll, zur Verfügung. Die Durchstechflasche mit 40 mg

ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Für Patienten, denen die maximale Einzeldosis von

40 mg verabreicht wird, stehen ein 40 mg vorgefüllter Injektor und eine 40 mg vorgefüllte

Fertigspritze zur Verfügung. Das Injektionsvolumen wird auf Basis der Körpergrösse und des

Körpergewichts des Patienten für die 40 mg/0,8 ml Durchstechflasche ausgewählt (Tabelle 1).

Tabelle 1. Bei Verwendung der 40 mg/0,8 ml Durchstechflasche, Humira-Dosis für polyartikuläre

juvenile idiopathische Arthritis gemäss Körpergrösse und -gewicht von Kindern

Körpergrösse Gesamtkörpergewicht (kg)

(cm)

0.7 ml

0.7 ml

0.8 ml

mg)*

mg)*

0.8 ml

mg)*

mg)*

mg)*

mg)*

0.8 ml

mg)*

mg)*

mg)*

mg)*

mg)*

0.8 ml

mg)*

mg)*

mg)*

mg)*

mg)*

mg)*

0.8 ml

mg)*

* Maximale Einzeldosis ist 40 mg. Für Kinder, denen die maximale Einzeldosis von 40 mg

verabreicht wird, stehen ein 40 mg vorgefüllter Injektor und eine 40 mg vorgefüllte Fertigspritze zur

Verfügung.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb

von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten,

der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überdacht werden.

Bei Kindern mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis unter 4 Jahren wurde Humira nicht

untersucht. Für die Behandlung mit Humira bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 15

Kilogramm stehen begrenzt Daten zur Verfügung.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen <40 kg:

Die empfohlene Induktionsdosis beträgt 80 mg in Woche 0 (zwei Injektionen innerhalb eines Tages),

gefolgt von 40 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis

·20 mg oder 10 mg als subkutane Injektion jede zweite Woche

Für die Behandlung mit Humira bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 Kilogramm

stehen begrenzt Daten zur Verfügung. Alternative Dosierungsschemen sind in internationalen

Richtlinien empfohlen.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen ≥40 kg:

Die empfohlene Induktionsdosis beträgt 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann in Form von vier

Injektionen an einem Tag oder in Form von zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinander folgenden

Tagen verabreicht werden), gefolgt von 80 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt

die empfohlene Dosis

·40 mg oder 20 mg als subkutane Injektion jede zweite Woche

Einige Patienten, die nur unzureichend ansprechen, können von einer wöchentlichen

Dosierungsfrequenz profitieren, wenn ein Wiederaufflammen der Erkrankung oder ein

ungenügendes Ansprechen während der Erhaltungsdosis beobachtet wird.

Weitere Bemerkungen

Bei anhaltender Remission sollte eine Reduktion der Dosis erwogen werden.

Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb von 12 Wochen nicht

anspricht, nochmals sorgfältig überprüft werden. Humira wurde bei Kindern mit Morbus Crohn, die

jünger als 6 Jahre sind, nicht untersucht.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Die empfohlene Humira-Dosis ist 0,8 mg pro Kilogramm Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis

von 40 mg), die für die ersten zwei Dosen wöchentlich und danach alle zwei Wochen subkutan

verabreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie länger als 16 Wochen sollte bei Patienten, die

innerhalb dieser Zeitspanne nicht ansprechen, sorgfältig abgewogen werden.

Wenn die Wiederaufnahme der Therapie mit Humira angezeigt ist, sollte bezüglich Dosis und

Behandlungsdauer die oben beschriebene Anleitung befolgt werden.

Humira wurde bei Kindern mit Plaque-Psoriasis, die jünger als 6 Jahre sind, nicht untersucht.

Eine Durchstechflasche mit 40 mg zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen steht für Patienten,

denen weniger als die gesamte Dosis von 40 mg verabreicht werden soll, zur Verfügung. Alternativ

stehen für Kinder, welche eine Dosis von 40 mg benötigen, ein 40 mg vorgefüllter Injektor und eine

40 mg vorgefüllte Fertigspritze zur Verfügung. Das Injektionsvolumen wird auf Basis des

Körpergewichts des Patienten für die 40 mg/0.8 ml Durchstechflasche ausgewählt (Tabelle 2).

Tabelle 2. Bei Verwendung der 40 mg/0.8 ml Durchstechflasche, Humira-Dosis für Kinder und

Jugendliche mit Plaque-Psoriasis gemäss Körpergewicht

Körpergewicht (kg) Psoriasis-Dosis bei Kindern und Jugendlichen

13–16

0.2 ml (10 mg)

17–22

0.3 ml (15 mg)

23–28

0.4 ml (20 mg)

29–34

0.5 ml (25 mg)

35–40

0.6 ml (30 mg)

41–46

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

* Maximale Einzeldosis ist 40 mg. Für Kinder, welche eine Dosis

von 40 mg benötigen, stehen als Alternative ein 40 mg

vorgefüllter Injektor und eine 40 mg vorgefüllte Fertigspritze zur

Verfügung.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira bei pädiatrischen Patienten für andere Indikationen

ausser pJIA, pädiatrischem Morbus Crohn und pädiatrischer Psoriasis wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Wie bei anderen TNF-Antagonisten müssen die Patienten vor, während und nach einer Therapie mit

Humira im Hinblick auf das Auftreten von Infektionen (einschliesslich Tuberkulose) engmaschig

überwacht werden.

Es wird empfohlen, eine Behandlung mit Humira bei Patienten mit aktiven Infektionen

(einschliesslich chronischer bzw. örtlich beschränkter Infektionen) nicht einzuleiten, bis diese

Infektionen unter Kontrolle sind.

Patienten, die unter der Therapie mit Humira eine neue Infektion entwickeln, sind engmaschig zu

überwachen und müssen einer vollständigen Untersuchung unterzogen werden. Wenn sich bei einem

Patienten eine neue schwere Infektion entwickelt, wird empfohlen, die Gabe von Humira

abzubrechen, bis die Infektion unter Kontrolle gebracht wurde. Bei Patienten mit rezidivierenden

Infektionen in der Anamnese bzw. mit Grundbeschwerden, die diese Patienten für Infektionen

prädisponieren könnten, sollte der Arzt eine Anwendung von Humira sorgfältig abwägen.

In den klinischen Uveitis-Studien wurden unter Humira infektiöse Iridozyklitiden und Herpes

simplex-Infektionen des Auges beobachtet.

Eine regelmässige ophthalmologische Kontrolle ist daher angezeigt, und bei entsprechendem

klinischem Verdacht ist eine Herpes simplex Infektion auszuschliessen. Bei Auftreten solcher

unerwünschter Wirkungen ist die Fortführung von Humira wiederzuerwägen.

Okulare Tuberkulose- oder Syphilis-Infektionen können eine nicht-infektiöse Uveitis vortäuschen

und sind vor Behandlung mit Humira auszuschliessen.

Schwere Infektionen, aufgrund bakterieller, mykobakterieller, invasiver Pilzinfektionen

(disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose, Blastomykose, Aspergillose,

Kokzidioidomykose), viraler, parasitärer oder anderer opportunistischer Infektionen, wurden im

Zusammenhang mit anti-TNF-α-Therapien berichtet.

Sepsis, Candidamykose, Listeriose, Legionellose und Pneumocystis Infektion sind ebenfalls im

Zusammenhang mit anti-TNF-α-Therapien, einschliesslich Humira, beschrieben worden.

Hospitalisierungen und Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen wurden gemeldet. Viele der

schweren Infektionen sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig eine immunsuppressive

Therapie erhielten, die sie, zusätzlich zu ihrer Grunderkrankung, für Infektionen besonders anfällig

gemacht haben könnte.

Tuberkulose

Tuberkulose, einschliesslich Reaktivierung und Neuauftreten von Tuberkulose, ist im

Zusammenhang mit Humira beschrieben worden. Die Berichte enthielten Fälle von pulmonaler und

extrapulmonaler (z.B. disseminierter) Tuberkulose.

Bevor eine Therapie mit Humira eingeleitet wird, sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch

auf eine inaktive (latente) Tuberkuloseinfektion zu untersuchen. Es wird empfohlen, dass diese

Untersuchung eine genaue medizinische Anamnese enthält, aus der ein eventueller früherer Kontakt

mit Personen mit einer aktiven Tuberkulose sowie eine frühere bzw. laufende immunsuppressive

Therapie hervorgeht. Die Durchführung geeigneter Screening-Tests (z.B. die Röntgenaufnahme des

Thorax und ein Tuberkulintest) im Einklang mit den örtlichen Empfehlungen wird empfohlen. Die

Behandlung der aktiven Tuberkulose soll vor Beginn der Therapie mit Humira eingeleitet werden.

Wenn ein Tuberkulin-Hauttest für eine latente Tuberkulose durchgeführt wird, soll eine Induration

von 5 mm oder grösser als positiv gewertet werden, selbst dann, wenn vorgängig mit Bacille

Calmette Guerin (BCG) geimpft wurde.

Die Möglichkeit einer unentdeckten Tuberkulose soll besonders bei Patienten beachtet werden,

welche aus Ländern mit einer hohen Tuberkuloseprävalenz eingewandert sind oder solche bereist

haben, wie auch bei Patienten mit engem Kontakt zu Personen mit aktiver Tuberkulose.

Im Falle der Diagnose einer latenten Tuberkulose muss eine Tuberkuloseprophylaxe entsprechend

den örtlichen Empfehlungen eingeleitet werden, bevor die Therapie mit Humira begonnen wird. Die

Einleitung einer Tuberkuloseprophylaxe vor einer Therapie mit Humira soll ebenfalls bei Patienten

erwogen werden, welche trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktoren

für eine Tuberkuloseinfektion haben und bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in

der medizinischen Anamnese, bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann. Die

Entscheidung eine Tuberkulosetherapie bei diesen Patienten einzuleiten soll sowohl vom Risiko für

eine latente Tuberkulose-infektion als auch vom Risiko der Anti-Tuberkulosetherapie abhängen.

Falls nötig soll ein Arzt resp. eine Ärztin mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung konsultiert

werden.

Eine Anti-Tuberkulose Therapie bei latenter Tuberkuloseinfektion vermindert das Risiko einer

Tuberkulosereaktivierung bei Patienten unter Humira Therapie. Trotz Tuberkuloseprophylaxe sind

Fälle von reaktivierter Tuberkulose bei Patienten aufgetreten, die mit Humira behandelt wurden.

Ebenfalls haben Patienten mit einem negativen Screening auf latente Tuberkulose eine aktive

Tuberkulose entwickelt und einige Patienten, welche vorgängig erfolgreich gegen eine aktive

Tuberkulose behandelt wurden, entwickelten erneut eine Tuberkulose unter der Behandlung mit TNF

Antagonisten.

Patienten, welche Humira erhalten, müssen auf Zeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose

überwacht werden, insbesondere weil der Test auf latente Tuberkulose eventuell falsch negativ

ausfallen könnte. Besonders bei Patienten, welche schwer krank oder immunsupprimiert sind, kann

der Tuberkulintest falsch negativ ausfallen.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn während oder nach der

Behandlung mit Humira Anzeichen/Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten (z.B.

anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, niedriges Fieber, Apathie).

Andere opportunistische Infektionen

Opportunistische Infektionen, inklusive invasive Pilzinfektionen, wurden unter Humira beobachtet.

Diese Infektionen werden bei Patienten, die eine anti-TNF-α-Therapie erhalten, nicht durchwegs

erkannt, dies hat zu verspäteten Behandlungen manchmal mit Todesfällen geführt.

Patienten, die eine anti-TNF-α-Therapie erhalten, sind anfälliger auf schwere Pilzinfektionen, wie

Histoplasmose, Kokzidioidomykose, Blastomykose, Aspergillose, Candidamykose und andere

opportunistische Infektionen. Patienten, die Fieber oder Unwohlsein, Gewichtsverlust, Schwitzen,

Husten, Atemnot und/oder Lungeninfiltrate oder andere systemische Krankheiten entwickeln, mit

oder ohne gleichzeitigem Schock, müssen vom Arzt unmittelbar untersucht werden.

Patienten, die in Gebieten wohnen, in denen endemische Mykosen vorkommen, oder solche bereist

haben, sollen bei invasiven Pilzinfektionen auf die Entwicklung von Zeichen und Symptomen einer

möglichen systemischen Pilzinfektion überwacht werden. Für die Patienten besteht die Gefahr einer

Histoplasmose oder einer anderen invasiven Pilzerkrankung, daher soll eine empirische,

antimykotische Behandlung erwogen werden bis der/die Krankheitserreger identifizert worden

ist/sind.

Antigen- und Antikörptertests auf Histoplasmose können bei einigen Patienten mit aktiver Infektion

negativ ausfallen.

Wenn möglich sollte die Entscheidung für eine empirische antimykotische Therapie bei diesen

Patienten in Absprache mit einem in Diagnostik und Behandlung von invasiven Pilzerkrankungen

erfahrenen Arzt getroffen werden, dabei sind sowohl das Risiko einer schweren Pilzinfektion als

auch die Risiken einer antimykotischen Therapie zu berücksichtigen.

Patienten, welche eine schwere Pilzinfektion entwickeln, sind angehalten, die anti-TNF-α-Therapie

abzubrechen, bis die Infektionen unter Kontrolle gebracht sind.

Hepatitis B Reaktivierung

Die Anwendung von TNF-Antagonisten, einschliesslich Humira, wurde mit Reaktivierung von

Hepatitis B Virus (HBV) bei Patienten in Verbindung gebracht, welche chronische Träger dieses

Virus sind. In einigen Fällen ist die HBV Reaktivierung unter TNF-Antagonisten tödlich verlaufen.

Die meisten dieser Fälle sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig andere immunsuppressive

Arzneimittel erhalten haben, was ebenfalls zu einer HBV Reaktivierung beitragen kann. Patienten

mit einem Risiko für eine HBV Infektion sollten vor Beginn der Therapie mit TNF-Antagonisten auf

Hinweise einer HBV Infektion untersucht werden. TNF-Antagonisten sollten mit Vorsicht an

Patienten verschrieben werden, die als Träger von HBV identifiziert wurden. Patienten, die Träger

von HBV sind und eine Behandlung mit TNF-Antagonisten benötigen, sollen auf Anzeichen und

Symptome der aktiven HBV Infektion während und für einige Monate nach Abschluss der Therapie

engmaschig überwacht werden. Ausreichende Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit bei

Patienten, welche Träger von HBV sind, die gleichzeitig antiviral und mit TNF-Antagonisten

behandelt werden, um die Reaktivierung einer Hepatitis B zu verhindern, sind nicht vorhanden. Bei

Patienten mit einer HBV Reaktivierung sollte Humira gestoppt werden und eine wirkungsvolle

antivirale Therapie sollte eingeleitet werden.

Neurologische Ereignisse

TNF-Antagonisten, u.a. auch Humira, sind in seltenen Fällen mit Neuauftreten oder einer

Verschlechterung der klinischen Symptome bzw. dem radiologischen Nachweis demyelinisierender

Erkrankungen des ZNS, einschliesslich Multipler Sklerose (wie z.B. Parästhesie und Störungen der

Augenfunktion, siehe «Unerwünschte Wirkungen»), optischer Neuritis und peripherer

demyelinisierender Erkrankungen, einschliesslich Guillain Barré Syndrom, in Zusammenhang

gebracht worden. Der verschreibende Arzt sollte eine Anwendung von Humira bei Patienten mit

bereits bestehenden oder vor kurzem eingetretenen demyelinisierenden Störungen des zentralen oder

peripheren Nervensystems mit Sorgfalt abwägen. Bei Auftreten einer solchen Störung ist ein

Absetzen von Humira in Betracht zu ziehen.

Es besteht ein bekannter Zusammenhang zwischen der intermediären Uveitis und

demyelinisierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose.

Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis sind vor Beginn einer Behandlung mit Humira

auf das Vorliegen einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems zu untersuchen.

Allergische Reaktionen

Allergische Reaktionen (wie z.B. allergischer Hautausschlag, anaphylaktoide Reaktion, fixes

Arzneimittelexanthem, unspezifische Arzneimittelreaktion, Urtikaria, angioneurotisches Oedem), die

mit Humira in Verbindung gebracht wurden, wurden im Verlaufe der klinischen Prüfungen nur

gelegentlich beobachtet. Spontanmeldungen nach Markteinführung über schwerwiegende allergische

Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, wurden nach der Verabreichung von Humira erhalten. Für

den Fall, dass eine anaphylaktische Reaktion bzw. eine andere schwere allergische Reaktion

auftreten sollte, wird empfohlen, die Gabe von Humira sofort abzubrechen und eine geeignete

Therapie einzuleiten.

Maligne Tumore

In den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit TNF-Antagonisten wurden bei Patienten, die

TNF-Antagonisten erhielten mehr Fälle von malignen Tumoren einschliesslich Lymphome

beobachtet als in den Kontrollgruppen.

Die Grösse der Kontrollgruppe und die begrenzte Dauer der kontrollierten Phasen von Studien lassen

jedoch keine sichere Schlussfolgerungen zu. In Patienten mit hochaktiver, entzündlicher Erkrankung

ist zudem das Grundrisiko für Lymphome erhöht, wodurch eine Risikoabschätzung erschwert wird.

Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Behandlung mit TNF-Blockern erhielten, wurden maligne

Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren

Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten

verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise

im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen. Die malignen Tumore traten median nach 30

Monaten Therapie auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva. Bei diesen

Fällen handelt es sich um Post-Marketing-Meldungen aus verschiedenen Quellen, inklusive Register

und spontane Post-Marketing-Meldungen.

Es liegen sehr seltene Post-Marketing Berichte von hepatosplenischem T-Zell Lymphom (HSTCL)

bei Patienten welche mit Adalimumab behandelt wurden, vor. HSTCL ist ein seltenes aggressives

Lymphom, welches oft einen tödlichen Verlauf hat. Es handelt sich in einigen Fällen um junge

Erwachsene, welche vorgängig mit Infliximab zusammen mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin bei

entzündlichen Darmerkrankungen behandelt wurden. Das potenzielle Risiko einer gleichzeitigen

Verabreichung von Azathioprin oder 6-Mercaptopurin mit Humira sollte sorgfältig abgewogen

werden. Der kausale Zusammenhang von HSTCL mit Adalimumab ist nicht geklärt, kann aber nicht

ausgeschlossen werden.

Aufgrund des aktuellen Wissensstands kann eine mögliche Gefahr für die Entwicklung von

Lymphomen oder anderen malignen Tumoren bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten

behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Alle Patienten, insbesondere Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Therapie in der

Vorgeschichte oder Psoriasis-Patienten, die zuvor eine PUVA-Therapie erhalten haben, sollten vor

und während der Behandlung mit Humira auf das Vorliegen von nicht-melanomartigen Hauttumoren

untersucht werden.

Im Zusammenhang mit dem Post-Marketing-Einsatz von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis

und anderen Indikationen, wurden Fälle von akuter und chronischer Leukämie berichtet. Patienten

mit rheumatoider Arthritis weisen möglicherweise ein höheres Risiko (bis 2mal höher) für die

Entwicklung einer Leukämie auf als die übrige Bevölkerung, dies auch ohne Behandlung mit TNF-

Blockern.

Nach der aktuellen Datenlage ist nicht bekannt, ob eine Adalimumab-Behandlung das Risiko für die

Entwicklung von Dysplasien oder Kolonkrebs beeinflusst. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein

erhöhtes Risiko für Dysplasien oder Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit lange bestehender

Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis), oder die eine Vorgeschichte für Dysplasie

oder Kolonkarzinom hatten, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in

regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Die Untersuchung sollte Koloskopie

und Biopsien entsprechend der nationalen Empfehlungen umfassen.

Intraokulare Lymphome können eine Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Humira in

Uveitits Patienten auszuschliessen.

Immunsuppression

Im Rahmen einer Studie, in der 64 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Humira behandelt

wurden, gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der Überempfindlichkeitsreaktion vom

Spättyp, eine Senkung der Immunglobulinspiegel oder auf eine Änderung bei der Enumeration der

Effektor T- und B-Zellen sowie der NK-Zellen, der Monozyten/Makrophagen und der Neutrophilen.

Impfungen

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden die

Antikörperantworten auf gleichzeitig verabreichte Pneumokokken- und Influenza-Impfungen (H1N1,

H3N2, B) bei 226 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Humira behandelt

wurden, beurteilt. 86% der Patienten in der Humira-Gruppe erreichten schützende Antikörpertiter

gegen mindestens 3 von 5 Pneumokokken-Antigene, verglichen mit 82% in der Placebo-Gruppe.

Insgesamt 37% der mit Humira behandelten Patienten und 40% der mit Placebo behandelten

Patienten erreichten einen mindestens zweifachen Antikörpertiter-Anstieg gegen mindestens 3 von 5

Pneumokokken-Antigene. In der gleichen Studie erreichten 98% der Patienten in der Humira-Gruppe

und 95% in der Placebo-Gruppe schützende Antikörpertiter gegen mindestens 2 von 3 Influenza-

Antigene. Insgesamt 52% der mit Humira behandelten Patienten und 63% der mit Placebo

behandelten Patienten erreichten einen mindestens vierfachen Antikörpertiter-Anstieg gegen

mindestens 2 von 3 Influenza-Antigene.

Bei pädiatrischen Patienten wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Humira alle

Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu

bringen.

Mit Ausnahme von Lebendvakzinen können Patienten unter Humira geimpft werden. Da keine

entsprechenden Daten verfügbar sind, wird eine gleichzeitige Gabe von Lebendvakzinen und Humira

nicht empfohlen. Zur Sekundärübertragung einer Infektion bei gleichzeitiger Gabe von

Lebendvakzinen und Humira sind keine Daten verfügbar.

Die Verabreichung von Lebendvakzinen an Neugeborene, die in utero gegenüber Adalimumab

exponiert waren, wird nicht empfohlen während 5 Monaten nach der letzten Verabreichung von

Humira in der Schwangerschaft.

Herzinsuffizienz

In klinischen Studien mit anderen TNF-Antagonisten wurden eine Verschlechterung der

Herzinsuffizienz und eine Erhöhung der Mortalität aufgrund von Herzinsuffizienz beobachtet. Fälle

von Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz wurden auch bei Patienten unter

Humira-Therapie berichtet. Humira sollte bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Klasse

I–II) mit Vorsicht angewendet werden. Humira ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV) kontraindiziert. Die Therapie mit Humira ist bei Patienten

mit neu auftretenden oder sich verschlimmernden Symptomen der Herzinsuffizienz abzubrechen.

Gleichzeitige Anwendung von biologischen krankheits-modifizierenden Antirheumatika (DMARDS)

oder anderen TNF-Antagonisten

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Anakinra mit Etanercept, einem anderen anti-TNF-α-

Therapeutikum, wurden in klinischen Studien schwerwiegende Infektionen beobachtet. Die

Kombination brachte kein Vorteil gegenüber der Anwendung von Etanercept alleine.

Aufgrund der Art der unerwünschten Wirkung bei der Kombination von Etanercept und Anakinra

besteht die Möglichkeit, dass vergleichbare Effekte auch bei der gleichzeitigen Anwendung von

Anakinra mit anderen anti-TNF-α-Therapeutika auftreten.

Die Kombination von Adalimumab mit Anakinra wird deshalb nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Adalimumab mit anderen biologischen DMARDS (z.Bsp.

Anakinra oder Abatacept) oder anderen TNF-Antagonisten wird aufgrund des möglichen Risikos für

Infektionen und andere mögliche pharmakologische Interaktionen nicht empfohlen.

Hämatologische Ereignisse

Seltene Fälle von Panzytopenie einschliesslich aplastischer Anämie wurden unter TNF-Antagonisten

gemeldet. Unerwünschte Wirkungen bezüglich hämatologischem System einschliesslich medizinisch

signifikanter Zytopenie (z.B. Thrombozytopenie, Leukopenie) unter Humira wurden gemeldet. Alle

Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls sie unter Humira

Anzeichen und Symptome, welche auf eine Blut-Dyskrasie hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber,

Blutergüsse, Blutungen, Blässe), entwickeln. Ein Absetzen der Humira Therapie sollte bei Patienten

mit bestätigten hämatologischen Abnormalitäten in Betracht gezogen werden.

Auto-Antikörper

Die Behandlung mit Humira kann zur Bildung von Auto-Antikörpern führen. Die Auswirkung einer

Langzeitbehandlung mit Humira auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist nicht

bekannt. Falls Patienten unter Humira Behandlung lupusähnliche Symptome entwickeln, sollte die

Behandlung mit Humira gestoppt werden (Siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Auto-Antikörper»).

Antikörper gegen Adalimumab

(Siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»)

Anwendung in der Geriatrie

Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Humira behandelten Patienten über 65 Jahre

grösser, als bei Patienten unter 65 Jahre. Von den insgesamt in klinischen Studien mit Humira

behandelten Patienten waren 9.6% 65-jährig oder älter, etwa 2.0% waren 75-jährig oder älter. Da bei

älteren Patienten im Allgemeinen eine höhere Inzidenz für Infektionen besteht, ist bei der

Behandlung von älteren Patienten Vorsicht geboten.

Interaktionen

Die Wirkung von Humira wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die gleichzeitig

Methotrexat einnahmen, untersucht. Die erhaltenen Daten geben keinen Hinweis darauf, dass

entweder bei Humira oder bei Methotrexat eine Dosisanpassung angebracht wäre (siehe

«Pharmakokinetik»).

Humira wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer

Arthritis und Psoriasis-Arthritis sowohl als Monotherapie, als auch in der Kombination mit

Methotrexat untersucht. Die Bildung von Antikörpern war bei gleichzeitiger Anwendung von

Humira und Methotrexat niedriger als unter Monotherapie. Die Anwendung von Humira ohne

Methotrexat führte zu einer gesteigerten Bildung von Antikörpern, einer erhöhten Clearance und

einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab.

Ausser mit Methotrexat wurden Interaktionen zwischen Humira und anderen Arzneimitteln im

Rahmen von pharmakokinetischen Studien nicht untersucht. Im Rahmen der klinischen Prüfungen

zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis wurden keine Interaktionen beobachtet, wenn Humira

zusammen mit häufig eingesetzten krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln gegen Rheumatismus

(Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Leflunomid und parenterales Gold), Glucocorticoiden,

Salicylaten, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln bzw. mit Analgetika verabreicht

wurde. Nicht untersucht wurde die Kombination von Humira mit Ciclosporin, Azathioprin und

anderen anti-TNF-α-Therapien.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegt nur eine beschränkte Anzahl klinischer Daten zu einer Exposition mit Adalimumab bei

Schwangeren vor.

Eine zur Entwicklungs-/perinatalen Toxizität durchgeführte Studie an Cynomolgus-Affen zeigte

kaum schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft und die Embryonalentwicklung (siehe

«Präklinische Daten»).

Präklinische Daten zu postnatalen Toxizitäts- und Fertilitätseffekten von Adalimumab liegen nicht

vor (siehe «Präklinische Daten»).

Aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf TNF-α könnte Adalimumab, bei einer Anwendung

während der Schwangerschaft, Auswirkungen auf die normalen Immunreaktionen des Neugeborenen

haben.

Aus diesem Grunde sollte Humira während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei

denn, der Nutzen übersteigt das potentielle Risiko.

Es wird empfohlen, Frauen im gebärfähigen Alter darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit

Humira eine Schwangerschaft zu vermeiden und geeignete Empfängnisverhütungsmethoden

anzuwenden.

Die Verabreichung von Lebendvakzinen an Neugeborene, die in utero gegenüber Adalimumab

exponiert waren, wird nicht empfohlen während 5 Monaten nach der letzten Verabreichung von

Humira in der Schwangerschaft.

Anwendung in der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Adalimumab in die Muttermilch übergeht oder nach dem Stillen systemisch

aufgenommen wird.

Da viele Arzneimittel und humane Immunoglobuline in die Muttermilch übergehen sowie aufgrund

des von Humira ausgehenden Potentials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten

Säuglingen, ist das Stillen für mindestens 5 Monate nach letzter Humira Behandlung nicht

empfohlen. Es muss entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Dabei ist die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter in Erwägung zu ziehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Humira wurde bei 9238 Patienten in kontrollierten und offenen Studien über einen Zeitraum von bis

zu 60 Monaten oder länger untersucht. Die Daten basieren auf den pivotalen kontrollierten Studien

und umfassen 5963 mit Humira behandelte Patienten und 3689 Patienten, die während der

kontrollierten Studienphase Placebo oder eine aktive Vergleichssubstanz erhielten.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung während der doppelblinden, kontrollierten Phase der

pivotalen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 6.0% in der Humira-Gruppe

und 5,5% in der Kontroll-Gruppe.

Unerwünschte Wirkungen (sowohl klinische als auch Laborwerte betreffend) in klinischen Studien

und aus Spontanmeldungen nach der Marktzulassung mit Adalimumab bei Erwachsenen und

pädiatrischen Patienten sind unten nach Organsystem und Häufigkeit geordnet (sehr häufig ≥1/10;

häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100, selten ≥1/10'000, <1/1000 und Einzelfälle

(Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden) aufgelistet. Spezifische

Angaben für Kinder sind unten im Anschluss an die generelle Auflistung angefügt. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Basierend auf der Gruppierung medizinisch ähnlicher Begriffe wurden alle Ereignisse, die zumindest

in möglichem Kausalzusammenhang mit der Behandlung mit Adalimumab stehen, für die

Berechnung der Häufigkeit eingeschlossen. Die bei den einzelnen Indikationen in den klinischen

Studien beobachtete höchste Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird aufgeführt.

Ein * hinter «Organsystem» weist darauf hin, dass weitere Informationen in den Rubriken

«Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte

Wirkungen» zu finden sind. Prozentualangaben sind bei sehr häufigen unerwünschten Wirkungen

ergänzt.

Unerwünschte Wirkungen in Klinischen Studien und aus Spontanmeldungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Häufig: Infektionen des Respirationstraktes (einschliesslich Infektionen des unteren und oberen

Respirationstraktes, Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale Herpes

Pneumonie); Mundinfektionen (einschliesslich Herpes simplex und oraler Herpes), Haut- und

Weichteilinfektionen (einschliesslich Paronychie, Impetigo, nektrotisierende Fasciitis, Panniculitis

und Herpes zoster), Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis), systemische Infektionen

(einschliesslich Sepsis und Candidiasis).

Gelegentlich: Ohrinfektionen, intestinale Infektionen (einschliesslich Hepatitis, virale

Gastroenteritis), Gelenkinfektionen, Genitaltraktinfektionen (einschliesslich vulvovaginale

Pilzinfektionen), Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Abszess.

Selten: Abdominale Infektionen (einschliesslich Divertikulitis), Augeninfektionen (einschliesslich

Herpes simplex), opportunistische Infektionen und Tuberkulose (einschliesslich Histoplasmose und

Infektion mit Mycobakterium avium-Komplex), virale Meningitis, schwere parasitäre Infektionen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)*

Gelegentlich: Gutartige Neoplasie.

Selten: Lymphom, malignes Melanom, Hautkrebs, ausgenommen Melanom (einschliesslich

Plattenepithelkarzinom), solide Organneoplasien (einschliesslich Brust-, Eierstock- und

Hodenkrebs), Leukämie.

Einzelfälle: Merkelzellkarzinom (kutanes neuroendokrines Karzinom), Hepatosplenisches T-Zell

Lymphom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*

Häufig: Leukopenie (einschliesslich Neutropenie und Agranulozytose).

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Leukozytose.

Selten: idiopathische thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems*

Gelegentlich: Überempfindlichkeit, schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich

Anaphylaxie und angioneurotisches Oedem.

Selten: Sarkoidose, Allergien (einschliesslich saisonale Allergie).

Endokrine Erkrankungen

Selten: Hypothyreose, Struma.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: erhöhte Blutfettwerte, Hypokaliämie, Anorexie, gesteigerter Appetit, Hyperglykämie.

Selten: Abnorme Blut-Natriumwerte, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hyperurikämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen (einschliesslich Depression), Ängstlichkeit (einschliesslich

Nervosität und Agitation), Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems*

Häufig: Kopfschmerz, Parästhesien, Benommenheit.

Gelegentlich: Bewusstseinsstörungen, Tremor, zerebrovaskuläre Ereignisse.

Selten: Demyelinisierende Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose, Optikusneuritus, Guillain-Barré

Syndrom), Reflexsstörungen, Lumbago-Ischias-Syndrom, Synkope, Gleichgewichtsstörungen,

Aufmerksamkeitsstörungen, Gesichtslähmung.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunctivits, Augenschwellung, Sehbehinderung, Glaukom.

Selten: Blepharitis, Iritis, Panophthalmie, Iridozyklitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Ohrbeschwerden (einschliesslich Schmerz und Schwellung), Schwindel, Tinnitus.

Selten: Taubheit.

Herzerkrankungen*

Gelegentlich: Tachykardie, Herzklopfen, Myokardinfarkt.

Selten: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Koronarinsuffizienz, Herzgeräusche, Herzstillstand,

dekompensierte Herzinsuffizienz, Perikarderguss.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Flush.

Selten: Aortenstenose, arterielle Verschlusskrankheit, Vasculitis, Hämatome,

Lymphödeme,Thrombophlebitis, Aortenaneurysma.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums*

Häufig: Husten.

Gelegentlich: Asthma, Dyspnoe, Dysphonie, Nasenlaufen, Rasselgeräusche, Nasenbluten.

Selten: Pharyngeales Ödem, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuritis, Pneumonitis, obere

Einflusstauung der Atemwege, nasale Ulcera, Atemversagen, Halsreizung, Lungenembolie,

Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe und Motilitätsstörungen, Abdominalschmerzen, oropharyngeale Schmerzen,

Übelkeit.

Gelegentlich: Dyspepsie, Gastrointestinale Blutungen, gastroösophagealer Reflux, Sicca Syndrom,

Mundulzeration, entzündliche Darmerkrankung.

Selten: Gastritis, intestinale Obstruktion, Pankreatitis, Divertikel, Dysphagie, Zahnschmerzen,

Zahnfleischbluten, oraler Pruritus, Cheilitis, Mundschleimhaut-verfärbungen, Gesichtsödem,

Darmperforation.

Affektionen der Leber und Gallenblase*

Häufig: Erhöhung der Leberenzyme.

Gelegentlich: Hepatoxizität (einschliesslich Lebernekrose, Leberverfettung).

Selten: Cholelithiasis, erhöhtes Bilirubin im Blut, Reaktivierung von Hepatitis B, Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag (einschliesslich schuppender Hautausschlag), Pruritus, Dermatitis.

Gelegentlich: Haarausfall, Akne, Ekzem, Psoriasis (einschliesslich palmoplantare-pustulöse

Psoriasis), Blutergüsse (einschliesslich Purpura und Ekchymose), Hyperhidrosis, Nachtschweiss,

Hautpigmentstörungen, Urtikaria.

Selten: akneförmige Dermatitis, Haar- und Nagelstörungen, Hautverhärtungen, Hautirritation, kutane

Vaskulitis, Erythema multiforme, Angioödem.

Einzelfälle: Steven Johnson Syndrom, Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthritis, Muskuloskelettale Schmerzen.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe (einschliesslich erhöhte Blut-Kreatinphosphokinase).

Selten: Lupus-ähnliches Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse, Tendonitis,

Myositis, Schweregefühl.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Hämaturie, Blasen- und Harnröhrenbeschwerden.

Selten: Nierenschmerzen, Nykturie, Proteinurie, eingeschränkte Nierenfunktion.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vulvo-vaginale Störungen, Störungen des Menstruationszyklus.

Selten: Zysten in der Brust und Empfindlichkeit, erektile Dysfunktion, Uterusstörungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort*

Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle 13% (Kontrolle 7%) (einschliesslich Schmerz,

Schwellung, Rötung oder Pruritus).

Häufig: Müdigkeit (einschliesslich Asthenie und Unwohlsein). Gelegentlich: Brustschmerzen,

Fieber, Ödeme, Grippe-ähnliche Symptome, Schmerzen, Schüttelfrost, Gewicht erhöht.

Selten: Entzündung, gesteigerte Energie, abnormales Gefühl, Schleimhautentzündung, Hitzegefühl.

Untersuchungen

Gelegentlich: Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, Nachweis von

Autoantikörpern (einschliesslich doppelsträngiger DNA-Antikörper), Lactat-Dehydrogenase

Blutwerte erhöht.

Selten: abnorme Urinanalysen.

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen*

Gelegentlich: Versehentliche Verletzung, beeinträchtigte Wundheilung.

Selten: anwendungsbedingte Komplikationen.

Hidradenitis suppurativa

Das Sicherheitsprofil einer wöchentlichen Verabreichung von Humira bei Patienten mit Hidradenitis

suppurativa war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Humira.

Uveitis

Das Sicherheitsprofil von Humira bei der Behandlung von Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis

war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Humira mit Ausnahme von

krankheitsbedingten Ereignissen.

Pädiatrische Population

Bei Kindern waren Häufigkeit und Schweregrad von Infektionen, Überempfindlichkeitsreaktionen

und Reaktionen an der Injektionsstelle höher als bei Erwachsenen. Ansonsten waren die bei

pädiatrischen Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen bezüglich Häufigkeit und Art

ähnlich. Während der kontrollierten 32-Wochen-Phase der pJIA Studie wurden Infektionen in 24%

(Kontrolle 15%), Überempfindlichkeitsreaktionen in 1,5% (Kontrolle 0%) und Reaktionen an der

Injektionsstelle in 37% (Kontrolle 20%) beobachtet. Über die gesamte Studiendauer, einschliesslich

der offenen Extensionsphase über bis 4 Jahre, traten in 80% Infektionen auf, davon 6%

schwerwiegend, und in 6% Überempfindlichkeitsreaktionen auf.

Reaktionen an der Einstichstelle

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern entwickelten total 13% der mit

Humira behandelten Patienten Reaktionen an der Einstichstelle (Erytheme und/oder Juckreiz,

Hämorrhagie, Schmerzen oder Schwellung) im Vergleich zu total 7% der Patienten unter Placebo

oder aktiver Vergleichssubstanz. Die Reaktionen an der Einstichstelle machten im Allgemeinen kein

Absetzen des Arzneimittels erforderlich.

Infektionen

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern betrug die Infektionsrate bei

den mit Humira behandelten Patienten 1,51 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter Placebo

oder aktiver Kontrolle 1,46 pro Patientenjahr. Die Inzidenz der schwerwiegenden Infektionen lag bei

0,04 pro Patientenjahr bei den mit Humira behandelten Patienten sowie bei 0,03 pro Patientenjahr bei

den mit Placebo und aktiven Kontrolle behandelten Patienten. Die Infektionen bestanden in der

Hauptsache aus Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Sinusitis. Der grösste Teil

der Patienten führte die Behandlung mit Humira nach Ausheilen der Infektion fort.

In den kontrollierten und offenen Studien bei Erwachsenen und Kindern mit Humira wurden schwere

Infektionen (selten auch solche mit tödlichem Ausgang), einschliesslich Tuberkulose (miliar und

extrapulmonal) und invasive opportunistische Infektionen (wie z. B. disseminierte oder

extrapulmonäre Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystis-Infektion,

Candidiasis (Soor), Aspergillose und Listeriose) gemeldet. Die meisten Fälle von Tuberkulose traten

innerhalb der ersten 8 Monate nach Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung einer

latent bestehenden Erkrankung darstellen.

Die Inzidenz der Reaktivierung einer Tuberkulose war bei Dosierungen von Humira, die über der

empfohlenen Dosis lagen, besonders erhöht.

Maligne Tumore

Im Rahmen der kontrollierten Abschnitte der pivotalen Studien mit Humira bei Erwachsenen, die

mindestens 12 Wochen durchgeführt wurden bei Patienten mit mässiger bis schwerer aktiver

rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis, ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew), Morbus

Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa und Uveitis wurden maligne

Erkrankungen (ausgenommen Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs) mit einer Inzidenzrate

(95%-Konfidenzintervall) von 6.9 (4.4, 10.6) pro 1000 Patientenjahre bei 5196 mit Humira

behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit einer Rate von 6.4 (3.5, 11.9) pro 1000

Patientenjahre bei 3347 Patienten in den Kontrollgruppen (die mittlere Behandlungsdauer betrug 4.0

Monate im Falle von Humira sowie 3.9 Monate im Falle der mit der Kontrollsubstanz behandelten

Patienten). Die Rate (95%-Konfidenzintervall) für Nicht-Melanom-Hautkrebs belief sich auf 8.9

(6.1, 13.1) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Humira behandelten Patienten sowie auf 3.2 (1.3, 7.7)

pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe. Von diesen Hautkarzinomen trat das

Plattenepithelkarzinom mit einer Rate (95%-Konfidenzintervall) von 2.7 (1.4, 5.5) pro 1000

Patientenjahre bei den mit Humira behandelten Patienten sowie mit 0.6 (0.1, 4.6) pro 1000

Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe auf.

Die Rate (95%-Konfidenzintervall) der Lymphome betrug 0.7 (0.2, 2.7) pro 1000 Patientenjahre bei

den mit Humira behandelten Patienten sowie 0.6 (0.1, 4.6) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten

der Kontrollgruppe.

Fasst man die kontrollierten klinischen Studien und die noch laufenden und abgeschlossenen offenen

Fortsetzungsstudien zusammen, beläuft sich die beobachtete Inzidenzrate der Malignitäten

(Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 8.6 pro 1000 Patientenjahre. Die

beobachtete Rate bei Nicht-Melanom-Hautkrebs beträgt etwa 9.8 pro 1000 Patientenjahre und die

beobachtete Rate der Lymphome etwa 1,3 pro 1000 Patientenjahre. Die durchschnittliche Dauer

dieser Studien beträgt annähernd 3.3 Jahre, umfasste 6279 Patienten, die mindestens während 1 Jahr

mit Humira behandelt wurden, oder die innerhalb 1 Jahr nach Therapiestart eine Malignität

entwickelten, entsprechend über 26045 Patientenjahre.

Gemäss Post-Marketing-Erfahrung seit Januar 2003 beläuft sich (vorwiegend bei Patienten mit

rheumatoider Arthritis) die gemeldete Inzidenzrate der Malignitäten (Lymphom und Nicht-

Melanom-Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 1,7 pro 1000 Patientenjahre. Bei Nicht-Melanom-

Hautkarzinomen sowie bei Lymphomen betragen die gemeldeten Raten etwa 0,2 bzw. 0,4 pro 1000

Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei 192 pädiatrischen Patienten mit einer Exposition von 258,9 Patientenjahren während einer

klinischen Studie mit Humira bei Kindern mit Morbus Crohn wurden keine malignen Erkrankungen

beobachtet.

In einer Studie zu Plaque-Psoriasis an pädiatrischen Patienten wurden bei 77 pädiatrischen Patienten

mit einer Exposition von 88,2 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet.

Auto-Antikörper

In den Studien 1-5 zu rheumatoider Arthritis wurden zu verschiedenen Zeitpunkten mehrmals

Serumproben der Patienten auf Auto-Antikörper untersucht. In diesen adäquaten und gut

kontrollierten Studien wurden bei 11,9% der mit Humira behandelten Patienten, sowie bei 8,1% der

mit Placebo und aktiver Vergleichssubstanz behandelten Patienten, die bei der

Ausgangsuntersuchung negative Titer bei den antinuklearen Antikörpern aufwiesen, positive Titer in

der Woche 24 gefunden. Zwei von den 3989 in allen Studien zu rheumatoider Arthritis,

Psoriasisarthritis und Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) mit Humira behandelten

Patienten entwickelten klinische Symptome, die auf den Neuausbruch eines lupusähnlichen

Syndroms hinwiesen. Nach Absetzen der Therapie besserte sich der Gesundheitszustand der

Patienten. Keiner der Patienten entwickelte eine Lupusnephritis oder Symptome des

Zentralnervensystems. Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Humira auf die

Entwicklung von Autoimmunkrankheiten sind nicht bekannt.

Psoriasis: Neuauftreten und Verschlechterung

Unter Anwendung von TNF-Blockern, einschliesslich Humira, wurde über Fälle mit neuauftretender

Psoriasis, einschliesslich pustulöse Psoriasis und palmoplantare Psoriasis, sowie Fälle mit

Verschlechterung einer bereits bestehenden Psoriasis berichtet. Viele dieser Patienten verwendeten

gleichzeitig Immunsuppressiva (z.B. Methotrexat, Corticosteroide). Bei einigen dieser Patienten war

eine Hospitalisation notwendig. Bei den meisten Patienten verbesserte sich die Psoriasis nach

Absetzen des TNF-Blockers. Bei einigen Patienten zeigte sich ein Wiederauflammen der Psoriasis

beim Einsatz eines anderen TNF-Blockers. Bei schweren Fällen und wenn sich unter topischer

Behandlung keine Besserung oder sogar eine Verschlechterung zeigt, sollte der Abbruch der

Behandlung mit Humira in Betracht gezogen werden.

Leber: Erhöhte ALT-Werte

Rheumatoide Arthritis und Psoriatrische Arthritis:

In kontrollierten Studien der Phase III mit Humira (40 mg s. c. alle zwei Wochen) trat während einer

Beobachtungsphase zwischen 4 und 104 Wochen bei 3,7% der mit Humira behandelten Patienten

und bei 1,6% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Viele Patienten in diesen Studien wendeten auch Medikamente an, die erhöhte Leberenzymwerte

hervorrufen (z.B. NSAID, MTX).

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis:

In einer kontrollierten Phase III Studie mit Humira trat während einer Beobachtungsphase von 32

Wochen im Methotrexat-Stratum bei 5,3% der mit Humira behandelten Patienten und bei 2,7% der

Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf. Im nicht-

Methotrexat-Stratum trat keine Erhöhung der ALT-Werte auf.

Morbus Crohn:

In kontrollierten Studien der Phase III mit Humira (Initialdosis von 160 mg an Tag 1 und 80 mg an

Tag 15 bzw. 80 mg an Tag 1 und 40 mg an Tag 15, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während

einer Beobachtungsphase zwischen 4 und 52 Wochen bei 0,9% der mit Humira behandelten

Patienten und bei 0,9% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3×

ULN) auf.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen:

In der klinischen Phase-III-Studie zu Humira bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn

wurden Wirksamkeit und Sicherheit von zwei körpergewichtsadaptierten

Erhaltungstherapieschemata nach erfolgter körpergewichtsadaptierter Induktionstherapie über 52

Behandlungswochen untersucht. Es ergaben sich Erhöhungen der ALT-Werte ≥3× ULN bei 2,6%

(5/192) der Patienten, von welchen 4 Patienten zu Therapiebeginn begleitend Immunsuppressiva

erhalten hatten.

Ulcerative colitis:

In kontrollierten Studien der Phase III mit Humira (Initialdosis von 160 mg an Tag 1 und 80 mg an

Tag 15, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 1 und

52 Wochen bei 1,5% der mit Humira behandelten Patienten und bei 1% der Patienten mit

Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Plaque Psoriasis:

In kontrollierten Studien der Phase III mit Humira (Initialdosis von 80 mg, danach 40 mg alle zwei

Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 24 Wochen bei 1,8% der mit

Humira behandelten Patienten und bei 1,8% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung

der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Plaque Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

In der Phase-III-Studie von Humira bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis kam es zu

keinen ALT-Erhöhungen ≥3× ULN.

Spondylitis ankylosans:

In kontrollierten Studien der Phase III mit Humira (40 mg alle zwei Wochen) trat während einer

Beobachtungsphase zwischen 12 und 24 Wochen bei 2,4% der mit Humira behandelten Patienten

und bei 0,66% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Hidradenitis suppurativa:

In kontrollierten Studien mit Humira (Initialdosis von 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2,

danach 40 mg wöchentlich, beginnend in Woche 4) trat während einer Beobachtungsphase zwischen

12 und 16 Wochen bei 0.3% der mit Humira behandelten und bei 0.6% der Patienten mit

Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Uveitis:

In kontrollierten Studien zu Humira (Initialdosis von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg alle zwei

Wochen, beginnend in Woche 1) bei Patienten mit Uveitis, in denen die Expositionsdauer bei mit

Humira behandelten Patienten 165,4 Patientenjahre und bei mit der jeweiligen Kontrollsubstanz

behandelten Patienten 119,8 Patientenjahre betrug, kam es bei 2,4% der mit Humira und bei 2,4%

der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten zu einer Erhöhung der ALT-Werte auf ≥3× ULN.

In allen Indikationen waren die Patienten mit erhöhter ALT in den klinischen Studien

asymptomatisch. Zudem trat die Erhöhung in den meisten Fällen nur vorübergehend auf und

verschwand im Laufe der weiteren Behandlung. Jedoch wurde in Anwendungsbeobachtungen bei

Patienten unter TNF-Blockern, darunter Adalimumab, sehr selten von schweren Leberreaktionen

(einschl. Leberversagen) berichtet.

Kombinationstherapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin

In den Studien mit erwachsenen Morbus-Crohn Patienten war bei Kombination von Humira mit

Azathioprin/6-Mercaptopurin die Inzidenz maligner und schwerwiegender infektiöser

Nebenwirkungen im Vergleich zu Humira Monotherapie höher.

Immunogenität

Die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern ist mit einer erhöhten Clearance und einer

verminderten Wirksamkeit von Adalimumab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von

neutralisierenden Anti-Adalimumab-Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen

gibt es keinen offensichtlichen Zusammenhang. Die Langzeitimmunogenität von Humira ist nicht

bekannt.

Die Patienten mit rheumatoider Arthritis in den Studien 1, 2 und 3 wurden in den

Behandlungszeiträumen von 6 und 12 Monaten zu multiplen Zeitpunkten auf die Bildung von

Antikörpern gegen Adalimumab untersucht. In den pivotalen Studien wurden bei 58 von 1053

(5,5%) mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 2 von 370 (0,5%) mit Placebo behandelten

Patienten Antikörper gegen Adalimumab gefunden. Bei Patienten ohne gleichzeitige Gabe von

Methotrexat (Studie 2) war die Häufigkeit 12,4%, verglichen mit 0,6% bei Patienten unter

Methotrexat-Komedikation. Patienten unter Humira Monotherapie, welche Humira alle zwei

Wochen anwenden, entwickeln möglicherweise häufiger Antikörper als Patienten, welche Humira

jede Woche anwenden. Die ACR 20 Antwort war niedriger bei Antikörper-positiven Patienten als

bei Antikörper-negativen Patienten, welche die empfohlene Dosis von 40 mg alle zwei Wochen als

Monotherapie erhielten.

Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis wurden Anti-Adalimumab-

Antikörper bei 27/171 (15,8%) Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, festgestellt. Bei

Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 22/86 (25,6%) im

Vergleich zu 5/85 (5,9%) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurden bei 38 von 376 Patienten (10%) Anti-Adalimumab-

Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige

Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 13,5% (24 von 178 Patienten) im Vergleich zu 7% (14

von 198 Patienten) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis wurden bei 17 von 204 Patienten (8,3%) Anti-

Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne

gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 8,6% (16 von 185 Patienten) im

Vergleich zu 5,3% (1 von 19 Patienten) bei Kombination von Adalimumab und Methotrexat.

Bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, die mit Adalimumab behandelt wurden,

wurden bei 7 von 269 Patienten mit Morbus Crohn (2,6%) und bei 19 von 487 Patienten mit Colitis

ulcerosa (3.9%) Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert.

Bei pädiatrischen Patienten mit mässigem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die mit Humira

behandelt wurden, betrug die Rate einer Antikörperentwicklung 3.3%.

Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Adalimumab langfristig als Monotherapie erhielten und die

an einer Studie teilnahmen, in der die Therapie unterbrochen und wieder aufgenommen wurde, war

der Anteil an Antikörpern gegen Adalimumab nach Wiederaufnahme der Behandlung ähnlich (11

von 482 Patienten; 2,3%) wie der Anteil, der vor dem Absetzen beobachtet wurde (11 von 590

Patienten; 1,9%).

Bei 5 von 38 Patienten (13%) mit pädiatrischer Psoriasis, die als Monotherapie mit 0,8 mg

Adalimumab/kg behandelt wurden, wurden Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa, die mit Adalimumab

behandelt wurden, wurden bei 10 von 99 Patienten (10.1%) Anti-Adalimumab Antikörper

indentifiziert.

Bei Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis wurden bei 4,8% (12/249) der mit Adalimumab

behandelten Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper nachgewiesen.

Da Analysen zur Immunogenität produktspezifisch sind, ist ein Vergleich der Antikörperzahlen mit

den unter anderen Arzneimitteln aufgetretenen mit Vorsicht zu interpretieren.

Überdosierung

Im Verlaufe der klinischen Studien wurde keine dosis-begrenzende Toxizität festgestellt. Bei der

höchsten untersuchten Dosis handelte es sich um eine intravenöse Mehrfachapplikation von 10

mg/kg.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AB04

Bei Adalimumab handelt es sich um einen unter Einsatz einer rekombinanten DNA-Technologie in

CHO-Zellen hergestellten humanen monoklonalen Antikörper. Er wurde unter Verwendung der

sogenannten Phage-Display-Methode mit humanen schweren und leichten Ketten entwickelt.

Dadurch entsteht ein Antikörper mit variablen Regionen der schweren und leichten Ketten ohne

tierische Peptidsequenzen, die zur Spezifität für den humanen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) führen

sowie mit humanen konstanten IgG1 (schwere Kette) und kappa (leichte Kette) Regionen.

Adalimumab bindet mit einer hohen Affinität und Spezifität den löslichen Tumor-Nekrose-Faktor

(TNF-α), jedoch nicht Lymphotoxin (TNF-β). Es besteht aus 1330 Aminosäuren und besitzt ein

Molekulargewicht von etwa 148 Kilodalton.

Wirkungsmechanismus

Adalimumab bindet spezifisch den TNF und neutralisiert die biologische Funktion des TNF durch

die Blockierung seiner Interaktion mit den p55- und p75-TNF-Rezeptoren auf der Zelloberfläche.

Bei TNF handelt es sich um ein natürlich vorkommendes Zytokin, das für die normalen

Entzündungs- und Immunantworten von Bedeutung ist. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis,

Psoriasis-Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) finden sich erhöhte TNF-

Spiegel in der Synovialflüssigkeit, und diese spielen eine wichtige Rolle sowohl für die

pathologische Entzündung als auch für die Gelenkdestruktion, beides Kennzeichen für eine

rheumatoide Arthritis.

Adalimumab moduliert auch biologische Reaktionen, die durch den TNF induziert oder gesteuert

werden, unter anderem Veränderungen bei den Spiegeln von Adhäsionsmolekülen, die für die

Leukozytenmigration verantwortlich sind (ELAM-1, VCAM-1 sowie ICAM-1 mit einer IC50 von 1-

2× 10-10 M).

Pharmakodynamik

Nach einer Behandlung mit Humira wurde im Vergleich zu den Basis-Werten bei den Patienten mit

rheumatoider Arthritis ein schneller Rückgang bei den Werten für die Reaktanten der akuten Phase

einer Entzündung (C-reaktives Protein [CRP]), bei der Erythrozytensenkungsrate (ESR) sowie bei

den Serumcytokinen (IL-6) beobachtet. Die Serumspiegel der Matrix-Metalloproteinasen (MMP-1

und MMP-3), die den Gewebeumbau herbeiführen, der für die Knorpeldestruktion verantwortlich ist,

nahmen nach der Gabe von Humira ebenfalls ab. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-

Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) werden oft eine leichte bis mässige

Anämie, reduzierte Lymphozytenzahlen sowie erhöhte Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen

festgestellt. Bei den mit Humira behandelten Patienten zeigte sich im allgemeinen eine Verbesserung

bei diesen hämatologischen Anzeichen einer chronischen Entzündung.

Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit Morbus Crohn, Colitis

ulcerosa, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Hidradenitis suppurativa nach

Behandlung mit Humira beobachtet.

Bei Morbus Crohn-Patienten wurde auch eine Abnahme der Anzahl Entzündungsmarker

exprimierenden Zellen im Kolon (nicht statistisch signifikant), einschliesslich einer signifikanten

Reduktion der TNF-α Expression beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Im Rahmen sämtlicher klinischer Studien zur rheumatoiden Arthritis wurde Humira bei mehr als

3000 Patienten untersucht. Einige Patienten wurden über einen Zeitraum von mehr als 60 Monaten

behandelt. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Humira für die Therapie von rheumatoider Arthritis

wurden in fünf randomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht.

In Studie 1 evaluierte man 271 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden

Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber mit nicht mehr

als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika versagt und bei denen Methotrexat in einer

Dosierung von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) jede Woche eine ungenügende

Wirksamkeit gezeigt hatte, und deren Methotrexat-Dosis während der Studie bei 10 bis 25 mg jede

Woche konstant blieb. Die Patienten hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte

Gelenke. Die rheumatoide Arthritis hatte man nach den Kriterien des American College of

Rheumatology (ACR) diagnostiziert. Über einen Zeitraum von 24 Wochen verabreichte man jede

zweite Woche Dosen in Höhe von 20, 40 bzw. 80 mg Humira oder ein Placebo.

Studie 2 evaluierte 544 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis,

die ≥18 Jahre alt waren und bei denen die Therapie mit mindestens einem krankheitsverändernden

Antirheumatikum versagt hatte. Die Patienten hatten ≥10 geschwollene Gelenke und ≥12

druckschmerzhafte Gelenke und waren ebenfalls nach den ACR-Kriterien diagnostiziert worden.

Über 26 Wochen wurden mittels subkutaner Injektion 20 bzw. 40 mg Humira alle zwei Wochen

abwechselnd mit einem Placebo in der darauf folgenden Woche bzw. in jeder Woche verabreicht.

Das Placebo wurde jede Woche über den gleichen Zeitraum gegeben. Die Patienten erhielten keine

Begleittherapie mit DMARDs.

In Studie 3 bewertete man 619 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden

Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren, bei denen Methotrexat in einer Dosierung von 12,5 bis 25 mg

(10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) jede Woche eine ungenügende Wirksamkeit gezeigt hatte und

deren Methotrexat-Dosis während der Studie bei 12,5 bis 25 mg jede Woche konstant blieb. Anders

als in Studie 1 war für die in der Studie 3 eingeschlossenen Patienten das Versagen einer Therapie

mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (Methotrexat ausgenommen) nicht

erforderlich. Die Patienten hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die

rheumatoide Arthritis war nach den ACR-Kriterien diagnostiziert worden. In dieser Studie gab es

drei Gruppen. Die Gruppe 1 erhielt über 52 Wochen in jeder Woche eine Injektion mit Placebo. Der

zweiten Gruppe verabreichte man über den Zeitraum von 52 Wochen jede Woche 20 mg Humira.

Die dritte Gruppe bekam jede zweite Woche 40 mg Humira abwechselnd mit Placebo-Injektionen in

der darauf folgenden Woche. Im Anschluss wurden 457 Patienten in eine bis zu 5 Jahren andauernde

offene Fortsetzungsperiode überführt und erhielten jede zweite Woche 40 mg Humira.

Studie 4 bewertete 636 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis,

die ≥18 Jahre alt waren. Diese Patienten erfüllten die ACR-Kriterien für die Diagnose der

rheumatoiden Arthritis seit mindestens drei Monaten und hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9

druckschmerzhafte Gelenke. Die Patienten waren entweder bisher nicht mit

krankheitsmodifizierenden Antirheumatika behandelt oder konnten ihre bereits bestehende

rheumatologische Behandlung unter der Voraussetzung fortsetzen, dass diese seit mindestens 28

Tagen stabil war. Die Patienten wurden für eine Behandlung in jeder zweiten Woche mit 40 mg

Humira bzw. Placebo über den Zeitraum von 24 Wochen randomisiert.

In Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis wurden 525 erwachsene (≥18 Jahre alt) Patienten mit

mässiger bis schwerer, aktiver früher Erkrankung (Krankheitsdauer weniger als 3 Jahre) bewertet,

welche Methotrexat naiv waren. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von der

Humira/Methotrexat Kombinationstherapie gegenüber Methotrexat Monotherapie verglichen in

Bezug auf Reduzierung der Anzeichen, Symptome und Progressionsrate von Gelenkschädigung bei

rheumatoider Arthritis beurteilt. Die Patienten wurden zu Humira 40 mg/Methotrexat

Kombinationstherapie alle zwei Wochen oder Methotrexat Monotherapie alle zwei Wochen

randomisiert. Der Behandlungszeitraum betrug 104 Wochen.

Die Ergebnisse aller fünf Studien werden in der Prozentzahl der Patienten mit einer Besserung der

rheumatoiden Arthritis unter Verwendung der ACR-Ansprechkriterien ausgedrückt. Als primärer

Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 sowie als sekundärer Endpunkt in Studie 4 galt der Prozentsatz

an Patienten, die in Woche 24 bzw. 26 eine ACR20-Ansprechrate erreichten. Der primäre Endpunkt

in Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis war der Prozentsatz an Patienten, die in Woche 52 eine

ACR50-Ansprechrate erreichten. Studien 3 und 5 hatten als zusätzlichen primären Endpunkt in

Woche 52 eine Retardierung des Krankheitsverlaufes (festgestellt durch Röntgenuntersuchungen)

einbezogen. In Studie 3 wurde ausserdem als primärer Endpunkt Veränderungen bei der

Lebensqualität untersucht.

ACR-Ansprechrate

Der Prozentsatz der mit Humira behandelten Patienten, welche ACR20-, ACR50- und ACR70-

Ansprechraten erreichten, war konsistent über die Studien 1, 2, 3 und 4. Die Ergebnisse für 40 mg

Humira alle zwei Wochen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: ACR-Ansprechraten bei Placebo-kontrollierten Prüfungen (in Prozent der Patienten)

Ansprechrate Studie 1a*

Studie 2a*

Studie 3a*

Studie 4

Placebo/

MTXc

n=60

Humirab/

MTXc

n=63

Placebo

n=110

Humirab

n=113

Placebo/

MTXc

n=200

Humirab/

MTXc

n=207

Standard

Behandlung/

Placebo

n=318

Standard

Behandlung/

Humira

n=318

ACR 20

6 Monate

13,3%

65,1%

19,1% 46,0%

29,5%

63,3%

34,9%

53,0%

12 Monate

24,0%

58,9%

ACR 50

6 Monate

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

11,1%

29,2%

12 Monate

9,5%

41,5%

ACR 70

6 Monate

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

3,2%

14,9%

12 Monate

4,5%

23,2%

a Studie 1 nach 24 Wochen, Studie 2 nach 26 Wochen und Studie 3 nach 24 und 52 Wochen.

b 40 mg Humira, jede zweite Woche verabreicht

c MTX = Methotrexat

* p<0,01, Humira vs. Placebo

NA = Nicht zutreffend

Die Patienten, die im Rahmen der Studie 2 jede Woche 40 mg Humira erhielten, erzielten nach sechs

Monaten ebenfalls statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten in Höhe von

53,4%, 35,0% bzw. 18,4%.

In den Studien 1-4 war bei allen individuellen Komponenten der ACR-Ansprechkriterien (Anzahl

der druckschmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenke, Einschätzung der Krankheitsaktivität

und der Schmerzen durch den Arzt und den Patienten, Bewertung laut HAQ Disability Index sowie

CRP-Werte [mg/dl]) im Vergleich mit Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserung zu

verzeichnen. In der Studie 3 waren diese Verbesserungen auch über 52 Wochen anhaltend. Darüber

hinaus hielten die ACR-Ansprechraten bei der Mehrzahl der Patienten, die an der offenen

Fortsetzungsperiode teilnahmen, bis Woche 104 an. Die 2-Jahresergebnisse der Studie zeigen, dass

bei 24% der mit Humira behandelten Patienten eine klinische Wirkung, definiert als Erhaltung einer

ACR 70-Ansprechrate über die Dauer von 6 Monaten, erzielt werden konnte. Eine dauerhaft bis zu 5

Jahren anhaltende klinische Wirkung konnte während der nicht-kontrollierten Phase der Studie III

gezeigt werden. Die bei Woche 52 beobachtete ACR Ansprechrate konnte aufrecht erhalten werden,

wenn Humira ohne Unterbrechung über 5 Jahre verabreicht wurde, mit einer ACR 20-Ansprechrate

von 75,5% bei der Untergruppe von 220 nach 5 Jahren evaluierten Patienten. Die ACR 70-

Ansprechrate nach 5 Jahren lag bei 34,7%. Bei 25,7% der Patienten konnte die Dosis des gleichzeitig

verabreichten Methotrexats und bei 29,9% derjenigen der Kortikosteroide ohne ein Nachlassen der

klinischen Wirkung verringert werden.

Die folgende Abbildung 1 illustriert die Dauerhaftigkeit der in Studie 3 verzeichneten ACR20-

Ansprechraten auf Humira. Im Rahmen dieser Studie konnten 84,7% der Patienten, die die ACR20-

Ansprechkriterien in Woche 24 erreicht hatten, diese bis in Woche 52 halten.

Abbildung 1: ACR20-Ansprechraten über 52 Wochen in Studie 3

In der Studie 4 zeigten sich die ACR20-Ansprechraten bei den Patienten, die mit Humira plus der

Standardtherapie behandelt wurden, als statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo

plus die Standardtherapie erhielten (p <0,001).

In allen vier Studien erreichten die mit Humira behandelten Patienten die ACR20-, ACR50- und

ACR70-Ansprechraten schneller und häufiger als die mit einem Placebo behandelten Patienten. In

Studie 1 war ein statistisch signifikanter Unterschied bei den ACR20-Ansprechraten in Woche 1

(erste Untersuchung im Rahmen der Studie) zwischen den mit Humira (26,0%) und den mit Placebo

(5,0%) behandelten Patienten zu verzeichnen. Statistisch signifikante Unterschiede bei den ACR20-

Ansprechraten wurden auch in den Studien 2, 3 und 4 in Woche 2 (erste Untersuchung im Rahmen

der Studie) zwischen den mit Humira (36,4%, 29,1% bzw. 33,7%) und den mit Placebo (7,3%,

13,0% bzw. 8,6%) behandelten Patienten beobachtet. Ein ähnliches Muster stellte man auch in allen

vier Studien für die Zeit bis zum Erreichen der ersten ACR50- bzw. ACR70-Ansprache fest.

Für einige Patienten, die nicht gleichzeitig Methotrexat nehmen, könnte eine Erhöhung der

Dosierungsfrequenz von Humira auf 40 mg pro Woche einen zusätzlichen Nutzen bringen. Das hat

sich im Rahmen einer offenen Langzeitstudie bestätigt, in der man für die Patienten, die nur

unvollständig auf das Arzneimittel ansprachen, die Dosisfrequenz von 40 mg jede zweite Woche auf

40 mg pro Woche erhöhte.

In Studie 5 führte die Kombinationstherapie von Humira und Methotrexat bei Patienten mit früher

rheumatoider Arthritis, die Methotrexat naiv waren, zu rascher einsetzenden und signifikant höheren

ACR-Ansprechraten in Woche 52 als Methotrexat Monotherapie, wobei die Ansprechraten bis

Woche 104 aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: ACR-Ansprechrate in Studie 5 (in Prozent der Anzahl der Patienten)

Ansprechrate*

n=257

Humira/MTX

n=268

ACR 20

Woche 52

62,6% 72,8%

Woche 104

56,0% 69,4%

ACR 50

Woche 52

45,9% 61,6%

Woche 104

42,8% 59,0%

ACR 70

Woche 52

27,2% 45,5%

Woche 104

28,4% 46,6%

* p<0,05, Humira/Methotrexat versus Methotrexat für ACR 20

* p<0,001, Humira/Methotrexat versus Methotrexat für ACR 50 und 70

Alle einzelnen Kriterien der ACR-Ansprechrate zeigten unter der Humira/Methotrexat Therapie eine

Verbesserung in Woche 52, die bis Woche 104 aufrechterhalten blieb. Im Verlauf der Zweijahres-

Studie erreichten 48,5% der Patienten, welche Humira/Methotrexat Kombinationstherapie erhielten,

eine bedeutende klinische Ansprechrate (ACR 70 für sechs Monate) im Vergleich zu 27,2% der

Patienten, welche Methotrexat Monotherapie erhielten (p<0,001).

Tabelle 5: DAS28 Ansprechraten in Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis

DAS28 Ansprechen

n=257

Humira/MTX

n=268

Mittlere Abweichung von Baseline

Baseline (Mittelwert)

Woche 52 (Mittelwert ± SD)

-2,8 ± 1,4 -3,6 ± 1,3*

Woche 104 (Mittelwert ± SD)

-3,1 ± 1,4 -3,8 ± 1,3*

Remission (DAS28<2,6)

Woche 52 (Prozent von Anzahl Patienten) 20,6%

42,9%*

* p<0,001, Humira/Methotrexat versus Methotrexat

Radiologisches Ansprechen

In Studie 3, in der bei den mit Humira behandelten Patienten die mittlere Dauer der Erkrankung an

rheumatoider Arthritis etwa 11 Jahre betrug, wurde der strukturelle Gelenkschaden radiologisch

bewertet und als Veränderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore (TSS) und seiner Komponenten,

dem Erosions-Score und dem joint space narrowing score = JSN (Score, der die Verengung des

Gelenkraums bewertet) ausgedrückt. Ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich einer

Veränderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore sowie beim Erosions-Score wurde nach

6 Monaten beobachtet und blieb bis zu Monat 12 erhalten. Nach 52 Wochen zeigten die mit

Humira/Methotrexat behandelten Patienten weniger radiologische Veränderungen als Patienten, die

nur Methotrexat erhalten hatten. Diese Wirkung im Sinne einer Verlangsamung der Progression

struktureller Schäden konnte über 5 Jahre aufrechterhalten werden.

Von den ursprünglich mit 40 mg Humira alle 2 Wochen behandelten Patienten wurden 55% nach 5

Jahren radiologisch untersucht. Die Verlangsamung der Progression struktureller Schäden konnte

aufrecht erhalten werden, und bei 50% dieser verbleibenden Patienten konnte das Fortschreiten der

strukturellen Schädigung ganz aufgehalten werden, wie sich durch eine Veränderung im TSS von

null oder weniger feststellen liess. Patienten die während der Doppelblindphase der Studie mit

Methotrexat behandelt worden waren, zeigten minimale Progression struktureller Schädigung, wenn

sie während des offenen Teils der Studie mit Humira behandelt wurden.

Tabelle 6: Radiologische Veränderung über 12 Monate in Studie 3 mit Hintergrundbehandlung

Methotrexat

Placebo

n=200

Humiraa

n=207

Unterschied

zwischen

Humiraa und

Placebo

p-Wert

Veränderung beim modifizierten Sharp-

Gesamtscore (Mittel)

-2,6

=0,001b

Veränderung bei Erosionen (Mittel)

-1,6

=0,001

Keine neuen Erosionen (% der Patienten)

46,2

62,9

16,7

=0,001

Veränderung beim JSN-Score (Mittel)

-0,9

=0,002

a 40 mg, verabreicht jede zweite Woche

b auf Grundlage der mittleren Werte, gemessen anhand des TSS

In Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis hatten die mit Humira behandelten Patienten eine

mittlere Krankheitsdauer der rheumatoiden Arthritis von weniger als 9 Monaten und hatten zuvor

kein Methotrexat erhalten. Strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch ermittelt und als

Änderung im modifizierten Total Sharp Score ausgedrückt. Die Resultate nach Woche 52 sind in

Tabelle 7 ersichtlich. Eine statistisch signifikante Änderung bezüglich modifiziertem Total Sharp

Score und Erosionsscore wurde in Woche 52 beobachtet und blieb bis Woche 104 aufrechterhalten.

Tabelle 7: Radiologische mittlere Abweichungen in Woche 52 in Studie 5

MTX n=257

95% CI

Humira/MTX

n=268

95% CI

p-Wert*

Total Sharp Score 5,7 (4,2-7,3)

1,3 (0,5-2,1)

<0,001

Erosion Score

3,7 (2,7-4,7)

0,8 (0,4-1,2)

<0,001

JSN Score

2,0 (1,2-2,8)

0,5 (0-0,1)

<0,001

* Vergleich zwischen Humira/Methotrexat und Methotrexat mittels Mann-Whitney U test

Der prozentuelle Anteil von Patienten ohne Progression (Zunahme gegenüber Baseline im

modifizierten Total Sharp Score ≤0,5) war signifikant höher unter Humira/Methotrexat

Kombinationstherapie im Vergleich zu Methotrexat Monotherapie in Woche 52 (63,8% respektive

37,4%, p<0,001) und in Woche 104 (61,2% respektive 33,5%, p<0,001).

Im Rahmen der offenen Fortsetzungsperiode der Studie 3 wurden 77% der ursprünglich mit Humira

behandelten Patienten nach 2 Jahren radiologisch bewertet. Die Hemmung des Fortschreitens der

strukturellen Schädigung hielt an. 54% der untersuchten Patienten zeigten keine Progression der

strukturellen Schädigung entsprechend einer TSS Änderung von 0 oder weniger.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

Für die Bewertung der Lebensqualität in Bezug auf den Gesundheitszustand, die in Studie 3 einen

vorgeschriebenen Endpunkt nach 52 Wochen darstellte, verwendete man in allen vier adäquaten und

gut kontrollierten Prüfungen den im Health Assessment Questionnaire (HAQ = Fragebogen zur

Bewertung des Gesundheitszustandes) enthaltenen Behinderungsindex. In allen vier Studien zeigten

sich für sämtliche Dosierungen/Therapiepläne von Humira im Vergleich mit Placebo statistisch

signifikante, stärkere Verbesserungen beim HAQ Disability Index von den Baseline-Werten bis

Monat 6. In Studie 3 belief sich die mittlere Verbesserung (CI) des HAQ zwischen Baseline und

Woche 52 auf -0,60 (-0,65, -0,55) bei mit Humira/Methotrexat behandelten Patienten und auf -0,25 (-

0,33, -0,17) bei mit Plazebo/Methotrexat behandelten Patienten (p <0,001). Bei 82% der mit

Humira/Methotrexat behandelten Patienten, bei denen in Woche 52 eine Verbesserung des HAQ von

0,5 oder mehr erzielt werden konnte, blieb diese Verbesserung bis Monat 60 der offenen

Fortsetzungsperiode aufrechterhalten.

In Studie 5, der kontrollierten Studie bei früher rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Methotrexat,

war die Verbesserung im HAQ Disability Index und der physischen Komponente des SF36 in Woche

52 grösser (p<0,001) unter Humira/Methotrexat Kombinationstherapie als unter Methotrexat

Monotherapie und blieb bis Woche 104 aufrechterhalten.

Ausserdem wurde die allgemeine Lebensqualität bezogen auf den Gesundheitszustand in allen vier

adäquaten und gut kontrollierten Prüfungen mit Hilfe des Short Form Health Survey (SF 36 =

Analyse des Gesundheitszustandes in Kurzform) bewertet. In allen vier Studien zeigten sich für

sämtliche Dosierungen/Injektionsfrequenzen von Humira im Vergleich mit Placebo statistisch

signifikante, stärkere Verbesserungen bei den summarischen Scores für die physischen

Komponenten des SF 36 von den Baseline-Werten bis Monat 6, die in Studie 3 bis zur Woche 52

aufrechterhalten werden konnten. Die summarischen Scores für die mentalen Komponenten des SF

36 in den Studien 2 und 4 lagen ebenfalls, verglichen mit Placebo, im Monat 6 für Humira statistisch

signifikant höher. Die auf Schmerzen und Vitalität bezogenen Scores des SF 36 wiesen in allen vier

Studien für die Dosierung 40 mg Humira jede zweite Woche im Vergleich mit dem Placebo eine

statistisch signifikant stärkere Verbesserung von der Baseline auf Monat 6 aus. Diese Ergebnisse

wurden durch die im Rahmen der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT =

funktionelle Bewertung der Therapie von chronischen Erkrankungen) ermittelten Scores gestützt,

nach denen sich für alle drei analysierten Studien eine statistisch signifikante Abnahme der

Ermüdung in Monat 6 zeigte, die in Studie 3 bis zur Woche 52 aufrechterhalten werden konnte. SF-

36 wurde bis zur Woche 156 (3 Jahre) gemessen, und die Verbesserung blieb bei den in der Studie

verbleibenden Patienten über diesen Zeitraum erhalten.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer multizentrischen, randomisierten,

doppelblinden Parallel-Gruppenstudie an 171 Kindern (im Alter zwischen 4 bis 17 Jahren) mit

polyartikulärer JIA untersucht. Die Analyse erfolgte in den zwei Strata mit Methotrexat (MTX)-

behandelten und nicht-MTX-behandelten Patienten. Die Patienten erhielten stabile Dosen von NSAR

und/oder Prednison (≤0,2 mg/kg/Tag oder maximal 10 mg/Tag). In der offenen Einleitungsphase

(«open-label lead-in», OL LI) erhielten alle Patienten 16 Wochen lang jede zweite Woche 24 mg/m2

bis zu einer Maximaldosis von 40 mg Humira. Die Patientenverteilung ist in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8 Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der OL-LI-

Phase

Altersgruppe

Patientenanzahl zu

Studienbeginn

n (%)

Minimale, mittlere und maximale

Dosis

4 bis 7 Jahre

31 (18,1)

10, 20 und 25 mg

8 bis 12 Jahre

71 (41,5)

20, 25 und 40 mg

13 bis 17 Jahre 69 (40,4)

25, 40 und 40 mg

Die Patienten mit einem pädiatrischen ACR-30-Ansprechen in Woche 16 wurden in der

doppelblinden (DB-)Studienphase randomisiert und erhielten alle 2 Wochen entweder Humira (24

mg/m2 bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo über maximal 32 Wochen oder

bis zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung. Die Kriterien für ein Wiederaufflammen der

Erkrankung waren definiert als eine Verschlechterung von ≥30% im Vergleich zu Studienbeginn bei

≥3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien, ≥2 aktive Gelenke und eine Verbesserung von >30% in

nicht mehr als einem der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder bei Wiederaufflammen der Erkrankung

waren die Patienten für die Überführung in die offene Fortsetzungsphase («Open-label extension»,

OLE) geeignet.

In der OL LI Phase erreichten 94,1% (80 von 85) der Patienten unter Kombinationstherapie von

Humira und MTX und 74,4% (64 von 86) der Patienten unter Humira Monotherapie ein ACR-30-

Ansprechen in Woche 16. Die Ergebnisse der doppelblinden Periode sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Pädiatrisches ACR30-Ansprechen in der JIA Studie

Ergebnisse zur Wirksamkeit

Doppelblind 32 Wochen

Humira/MT

(n=38)

Placebo/MT

(n=37)

Humira

(n=30)

Placebo

(n=28)

Wiederaufflammen der Erkrankung nach 32

Wochena (n/N)

36,8%

(14/38)

64,9%

(24/37)b

43,3%

(13/30)

71,4%

(20/28)c

Mittlere Zeit bis zum Wiederaufflammen der

Erkrankung

>32

Wochen

20 Wochen

>32

Wochen

14 Wochen

a pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant grösser als bei mit Placebo

behandelten Patienten

b p = 0,015

c p = 0,031

Unter den Patienten, die in Woche 16 (n = 144) ansprachen, wurde das pädiatrische ACR-

30/50/70/90-Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei denjenigen aufrechterhalten,

die Humira während der ganzen Studie über erhielten. Insgesamt wurden 19 Patienten (11 zu

Studienbeginn in der Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppe

von 13 bis 17 Jahren) 6 Jahre oder länger behandelt.

Das Gesamtansprechen bei der Kombinationstherapie von Humira und MTX war besser, und

weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Humira-Monotherapie. Unter

Berücksichtigung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Humira in Kombination mit MTX

empfohlen. Nur bei Patienten, bei denen der MTX-Einsatz nicht geeignet ist, wird eine Monotherapie

mit Humira empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit von Humira wurde bei 413 Patienten untersucht. In der Hauptstudie wurden 313

erwachsene Patienten mit mässiger bis schwerer Psoriasis-Arthritis behandelt, die nur unzureichend

auf nicht-steroidale anti-inflammatorische Therapie angesprochen hatten. 158 (50,5%) der

behandelten Patienten nahmen zum Zeitpunkt der Randomisierung Methotrexat. Humira wurde als

40 mg Dosis alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 24 Wochen verabreicht. Nach Beenden der

Studien wurden 383 Patienten in eine offene Fortsetzungssperiode eingeschlossen, in welcher

Humira jede zweite Woche verabreicht wurde. 382 der eingeschlossenen Patienten wurden

zumindest anfänglich in dieser Fortsetzungsstudie mit Humira behandelt. Bezüglich der nach 48 und

144 Wochen evaluierbaren Patienten, siehe weiter unten.

ACR und PASI Ansprechrate

In Tabelle 10 ist ersichtlich, dass Humira gegenüber Placebo in allen gemessenen Parametern des

Krankheitsverlaufes überlegen war (p<0,001). Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, welche

Humira erhielten, zeigte sich die klinische Wirkung zum Zeitpunkt der ersten Kontrolle (2 Wochen);

sie war nach 12 Wochen signifikant und wurde während der 24 Behandlungswochen

aufrechterhalten.

Patienten, bei denen mindestens 3% der Körperoberfläche von Psoriasis betroffen waren, wurden

nach Psoriatic Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Nach PASI gemessen, verbesserten sich bei

diesen Patienten die Psoriasis-bedingten Hautläsionen im Vergleich zu Placebo.

Die Ansprechrate war mit und ohne Methotrexat vergleichbar.

Die ACR Ansprechraten blieben in der offenen Fortsetzungsperiode bis 136 Wochen

aufrechterhalten.

Tabelle 10: ACR und PASI Ansprechrate in einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit

Psoriasis-Arthritis (in Prozent der Anzahl der Patienten)

Ansprechrate* Placebo Humira

N=162

N=151

ACR 20

Woche 12

Woche 24

ACR 50

Woche 12

Woche 24

ACR 70

Woche 12

Woche 24

N=69

N=69

PASI 50

Woche 12

Woche 24

PASI 75

Woche 12

Woche 24

* p<0,001 für alle Vergleiche von Humira und Placebo

In den Studien zu Psoriasis-Arthritis wurden die radiologischen Veränderungen beurteilt.

Röntgenaufnahmen der Hände, Handgelenke und Füsse wurden zu Studienbeginn (Baseline) und in

Woche 24 der Doppelblind-Studienperiode aufgenommen, in welcher die Patienten entweder Humira

oder Placebo erhielten, sowie in Woche 48, in welcher alle Patienten Humira erhielten. Ein

modifizierter Sharp-Gesamtscore (mTSS), welcher distale Interphalangealgelenke einschloss (nicht

identisch mit dem Sharp-Gesamtscore für rheumatoide Arthritis), wurde verwendet.

Verglichen mit Placebo reduzierte Humira die Progressionsrate von peripheren Gelenkschäden. Im

modifizierten Sharp-Gesamtscore wurde eine Veränderung vom Basiswert von 0,8 ± 2,5 (Mittelwert

± SD) in der Placebogruppe (in Woche 24) im Vergleich zu 0,0 ± 1,9 in der Humira-Gruppe (in

Woche 48, n = 133); p<0,001) festgestellt.

84% der Patienten, welche mit Humira behandelt wurden und zwischen Baseline und Woche 48

keine radiologische Progression zeigten (n=102), zeigten auch keine radiologische Progression bis

Woche 144.

Mittels HAQ Disability Index und Short Form Health Survey (SF 36) bewertet, zeigten die mit

Humira behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen

Funktionsfähigkeit in Woche 24 im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit blieb in der offenen Fortsetzungsperiode der

Studie bis Woche 136 aufrechterhalten.

Morbus Crohn

Sicherheit und Wirksamkeit einer Mehrfachdosis Humira wurden bei mehr als 1500 Patienten mit

einer mässigen bis schweren aktiven Crohnschen Erkrankung (Aktivitätsindex des Morbus Crohn

[CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 und ≤450) im Rahmen von randomisierten,

doppelblinden und placebo-kontrollierten Studien untersucht. Die gleichzeitige Gabe von

Aminosalicylaten, Corticosteroiden bzw. immunomodulatorischen Mitteln in gleichbleibenden

Dosen war erlaubt, und 80% der Patienten bekamen mindestens eines dieser Arzneimittel

verabreicht.

In zwei Studien (CLASSIC I und GAIN) hat man die Einleitung der klinischen Remission (definiert

als CDAI <150) bewertet. In der CLASSIC I-Studie wurden 299 TNF-Antagonist-naive Patienten

auf vier Behandlungsgruppen randomisiert; die Placebo-Gruppe erhielt Placebo in den Wochen 0

und 2, die 160/80-Gruppe bekam 160 mg Humira in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, die 80/40-

Gruppe behandelte man mit 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 und die 40/20-Gruppe mit

40 mg in Woche 0 und mit 20 mg in Woche 2. In der GAIN-Studie wurden 325 Patienten, die nicht

mehr auf Infliximab ansprachen bzw. dieses nicht vertrugen, randomisiert und erhielten entweder

160 mg Humira in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in den Wochen 0 und 2.

Die Aufrechterhaltung der klinischen Remission wurde in der CHARM-Studie bewertet. In dieser

Studie erhielten 854 Patienten offen 80 mg Humira in Woche 0 und 40 mg Humira in Woche 2. In

Woche 4 randomisierte man die Patienten und sie erhielten entweder 40 mg Humira jede zweite

Woche, 40 mg Humira jede Woche, oder Placebo. Insgesamt dauerte die Studie 56 Wochen.

Patienten mit einer klinischen Reaktion (Abnahme bei CDAI ≥70) in Woche 4 wurden (getrennt von

denen, die in Woche 4 keine klinische Reaktion zeigten) stratifiziert und analysiert. Nach Woche 8

war ein Corticosteroid-Taper erlaubt.

Klinische Ergebnisse

Im Vergleich mit Placebo erreichte, ungeachtet der Tatsache, ob die Patienten TNF-Antagonist-naiv

waren oder bereits vorher Infliximab ausgesetzt gewesen waren, in den Studien CLASSIC I und

GAIN ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz der mit 160/80 mg Humira behandelten

Gruppen die Einleitung einer klinischen Remission in Woche 4 (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11: Einleitung einer klinischen Remission und Reaktion (in Prozent der Patienten)

CLASSIC I:

Infliximab-naive

Patienten

GAIN: Infliximab-

erfahrene Patienten

Placebo

N=74

Humira

160/80 mg

N=76

Placebo

N=166

Humira

160/80 mg

N=159

Woche 4

Klinische Remission 12%

36%*

21%*

Klinische Reaktion

(CR-100)

50%**

38%**

Klinische Reaktion

(CR-70)

58%**

52%**

Alle p-Werte sind paarweise Vergleiche von Anteilen für Humira vs. Placebo.

* p<0,001

** p<0,01

In der CHARM-Studie zeigten 58% (499/854) der Patienten in Woche 4 eine klinische Reaktion und

wurden in der Primäranalyse bewertet. 48% der Patienten mit einer klinischen Reaktion in Woche 4

sind bereits vorher einer anderen Anti-TNF-Therapie ausgesetzt gewesen. In den Wochen 26 und 56

erreichte in den Humira-Erhaltungstherapiegruppen im Vergleich mit den Patienten in der Placebo-

Erhaltungstherapiegruppe ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten mit einer klinischen

Reaktion in Woche 4 eine klinische Remission. Ausserdem zeigte in den Humira-

Erhaltungstherapiegruppen, verglichen mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe,

ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten, die man an der Baseline gleichzeitig mit

Corticosteroiden behandelt hatte, in den Wochen 26 und 56 eine klinische Remission und war in der

Lage, die Anwendung von Corticosteroiden mindestens 90 Tage lang abzusetzen (siehe Tabelle 12).

In einer Posthoc-Analyse waren krankheitsbezogene Hospitalisationen und intra-abdominale

Operationen in der doppelblinden Studien-Phase unter Adalimumab verglichen mit Placebo

statistisch signifikant vermindert.

Tabelle 12: Erhaltung der klinischen Remission und Reaktion (in Prozent der Patienten)

Placebo

40 mg Humira

jede zweite Woche

40 mg Humira

jede Woche

Woche 26

N=170

N=172

N=157

Klinische Remission

40%*

47%*

Klinische Reaktion

(CR-100)

52%*

52%*

Klinische Reaktion

(CR-70)

54%*

56%*

Patienten mit steroidfreier

Remission

für ≥90 Tage a

3% (2/66) 19% (11/58)**

15% (11/74)**

Woche 56

N=170

N=172

N=157

Klinische Remission

36%*

41%*

Klinische Reaktion

(CR-100)

41%*

48%*

Klinische Reaktion

(CR-70)

43%*

49%*

Patienten mit steroidfreier

Remission

für ≥90 Tagea

5% (3/66) 29% (17/58)*

20% (15/74)**

* p<0,001 für Humira vs. Placebo (paarweiser Vergleich der Anteile)

** p<0,002 für Humira vs. Placebo (paarweiser Vergleich der Anteile)

a Von denen, die an der Baseline Corticosteroide erhielten

Die in Tabelle 12 dargestellten Ergebnisse für die klinische Remission blieben, ungeachtet einer

vorherigen Exposition gegen TNF-Antagonisten, relativ konstant.

Von den Patienten, die in Woche 4 eine Reaktion zeigten und im Studienverlauf eine Remission

erreichten, konnten die Patienten in den Humira-Erhaltungstherapiegruppen diese Remission über

einen signifikant längeren Zeitraum aufrechterhalten als die Patienten in der Placebo-

Erhaltungstherapiegruppe (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Tage mit klinischer Remission bei Patienten, die in der CHARM-Studie eine klinische

Remission erreichten (Intent-to-Treat-Population)

Von den Patienten, die in Woche 4 keine Reaktion zeigten, wurde eine Reaktion bei 43% der

Patienten in den Humira-Erhaltungstherapiegruppen bis zur Woche 12 beobachtet, verglichen mit

einer Quote von 30% der Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe. Diese Ergebnisse

lassen darauf schliessen, dass eine fortgeführte Erhaltungstherapie bis zur Woche 12 für einige

Patienten, die bis zur Woche 4 keine Reaktion gezeigt hatten, von Nutzen sein kann. Eine

Fortsetzung der Therapie über 12 Wochen hinaus führte nicht zu signifikant mehr Reaktionen (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

117/276 Patienten aus der Studie CLASSIC I und 272/777 Patienten aus den Studien GAIN und

CHARM wurden mindestens 3 Jahre in einer offenen Verlängerungs-Studie mit Adalimumab

weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patienten blieben nach 3 Jahren weiterhin in klinischer Remission. Die

klinische Ansprechrate (CR-100) wurde bei 102 bzw. 233 Patienten erhalten.

135 Patienten wurden in der randomisierten, placebo-kontrollierten endoskopischen Studie M05-769

(EXTEND-Studie), mit Abheilung der Schleimhaut (definiert als Verschwinden von mukosalen

Ulzerationen) als primärem Endpunkt, untersucht. Nach einer 4 wöchigen Adalimumab-Induktions-

Phase wurden die Patienten randomisiert. In Woche 12 zeigten 27,4% der mit Adalimumab

behandelten Patienten eine Abheilung der Schleimhaut verglichen mit 13,1% der mit Placebo

behandelten Patienten (p = 0,056), in Woche 52 zeigten 24,2% der mit Adalimumab behandelten

Patienten eine Abheilung der Schleimhaut verglichen mit 0% der mit Placebo behandelten Patienten

(p <0,001).

Ergebnisse aus der Patientenperspektive/Patient-Reported Outcomes

In den Studien CLASSIC I und GAIN wurde im Vergleich mit Placebo eine statistisch signifikante

Verbesserung des aufgrund des krankheitsspezifischen «Fragebogens zur entzündlichen

Darmerkrankung» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ) ermittelten Gesamtscores in

Woche 4 bei Patienten erreicht, die für eine Behandlung mit Humira 160/80 mg randomisiert

wurden. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hat man in der CHARM-Studie in den mit Adalimumab

behandelten Gruppen eine statistisch signifikante Verbesserung beim IBDQ-Gesamtscore gegenüber

dem Baseline-Wert in den Wochen 26 und 56 beobachtet.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

Gesundheitsbezogene Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit wurden in der Studie zur

Psoriasis-Arthritis anhand des Health Assessment Questionnaire (HAQ) beurteilt. Die mit Humira

behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden,

statistisch signifikant stärkere Verbesserungen beim HAQ Disability Index zwischen den Baseline-

Werten und Woche 24.

Die Resultate des Short Form Health Survey (SF36) bekräftigen diese Ergebnisse mit statistisch

signifikantem Physical Component Summary (PCS) Score sowie statistisch signifikanten Pain and

Vitality Domain Scores.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Sicherheit und Wirksamkeit wurden in einer randomisierten, doppelblinden Studie an 192 Kindern

und Jugendlichen im Alter zwischen 6 und einschliesslich 17 Jahren mit mässigem bis schwerem

Morbus Crohn (MC), definiert als pädiatrischer Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (PCDAI)-Score >30,

untersucht.

Eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine konventionelle MC-Therapie (einschliesslich eines

Glukokortikoids und/oder eines Immunsuppressivums) versagt hatte; es wurden auch Patienten

eingeschlossen, die unter Infliximabtherapie einen Verlust des klinischen Ansprechens oder eine

Unverträglichkeit entwickelt hatten.

Alle Patienten erhielten eine offene Induktionstherapie mit einer Dosis auf Basis des Körpergewichts

zu Studienbeginn: 160 mg zu Woche 0 und 80 mg zu Woche 2 für Patienten ≥40 kg bzw. 80 mg und

40 mg für Patienten <40 kg.

In Woche 4 wurden die Patienten 1:1 auf Basis des derzeitigen Körpergewichts entweder in ein

Behandlungsschema mit Standarddosis: 20 mg jede 2. Woche für Patienten <40 kg und 40 mg für

Patienten mit ≥40 kg oder mit niedriger Dosis: 10 mg jede 2. Woche für Patienten <40 kg und 20 mg

für Patienten mit ≥40 kg, randomisiert.

Ergebnisse zur Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Woche 26, definiert als PCDAI-

Score ≤10.

In Woche 26 waren die Raten für die klinische Remission und das klinische Ansprechen (definiert

als Verringerung im PCDAI-Score um mindestens 15 Punkte im Vergleich zur Baseline) 38,7% und

59,1% für die Standarddosierung (N=93) sowie 28,4% und 48,4% für die Patienten mit der niedrigen

Dosierung (N=95). Der Unterschied in den Raten der klinischen Remission und des klinischen

Ansprechens in Woche 26 war statistisch nicht signifikant (p=0,075 respektive p=0,073).

In Woche 52 betrugen die Raten für die klinische Remission und das klinische Ansprechen 33,3%

und 41,9% für die Standarddosierung sowie 23,2% und 28,4% für die Patienten mit der niedrigen

Dosierung. Der Unterschied in der Rate des klinischen Ansprechens in Woche 52 war statistisch

signifikant (p=0,038).

Bei den Patienten, die die Standarddosierung erhielten, setzten 84,8% in Woche 26 und 69,7% in

Woche 52 die Glukokortikoide ab (N=33). Das Absetzen von Immunsuppressiva (nach Ermessen des

Prüfarztes zu oder nach Woche 26, wenn der Patient das Kriterium für ein klinisches Ansprechen

erfüllte) war 30,0% in Woche 52 (N=60). Fistelremission (definiert als Verschluss aller zum

Zeitpunkt des Studienbeginns drainierender Fisteln, nachgewiesen an mindestens zwei

aufeinanderfolgenden Visiten im Studienverlauf) war 46,7% in Woche 26 und 40,0% in Woche 52

für Patienten mit Standarddosierung (N=15).

Bei den Patienten mit niedriger Dosierung setzten 65,8% in Woche 26 und 60,5% in Woche 52 die

Glukokortikoide ab. Das Absetzen von Immunsuppressiva betrug 29,8% in Woche 52 (N=57).

Fistelremission war 38,1% in Woche 26 und 23,8% in Woche 52 für Patienten mit niedriger Dosis

(N=21).

Statistisch signifikante Zunahmen (Verbesserungen) im Vergleich zur Baseline wurden im Body

Mass Index und der Körpergrösse zu Woche 26 und Woche 52 für beide Behandlungsgruppen

beobachtet.

Statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zur Baseline wurden auch in

beiden Behandlungsgruppen für die Parameter zur Lebensqualität (einschliesslich IMPACT III)

beobachtet.

Colitis ulcerosa

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

aktiver Colitis ulcerosa (Mayo Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3) in zwei

randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine gleichzeitig

verabreichte Dauermedikation mit Aminosalicylaten, Glukokortikoiden und/oder immun-

modulierenden Substanzen war erlaubt.

Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als Mayo Score ≤2 mit keinem Subscore >1)

wurde in 390 TNF-Hemmer naiven Patienten untersucht, welche in Woche 0 und 2 jeweils entweder

Placebo oder Humira 160 mg/80 mg oder Humira 80 mg/40 mg erhielten, gefolgt von Placebo oder

40 mg Humira in Woche 4 und Woche 6. Während der darauffolgenden Erhaltungsphase erhielten

alle Patienten 40 mg Humira alle 2 Wochen.

In Woche 8 wurde mit einer Induktionsdosis von 160 mg/80 mg Humira eine klinische Remission in

18% unter Humira vs. 9% unter Placebo (p=0,031) erreicht. Mit der 80 mg/40 mg Induktionsdosis

wurde keine statistisch signifikante Überlegenheit von Humira (10%, p=0.833) beobachtet.

Die Wirksamkeit über die Induktions- und Erhaltungsphase (insgesamt 52 Wochen) wurde in 248

Patienten mit 160 mg/80 mg/40 mg alle 2 Wochen gegen 246 Patienten mit Placebo verglichen. In

Woche 8 und Woche 52 waren 16,5% (p=0.019) bzw. 17,3% (p=0.004) unter Humira vs. 9,3% bzw.

8,5% unter Placebo in Remission. Die Raten bezüglich anhaltendem Ansprechen, Remission und

Mukosaheilung sind in Tabelle 13 zusammengefasst:

Tabelle 13

Anhaltendes Ansprechen, Remission und Mukosa-Heilung in der UC-Studie II

Prozentualer Anteil der Patienten (95%-Konfidenzintervall)

Placebo und

95% Konfidenzintervall

Humira 40 mg

jede zweite Woche und

95% Konfidenzintervall

Woche 8 und 52

Anhaltendes Ansprechen

12% (CI 8.1-16.3)

24%** (CI 18.5-29.1)

Anhaltende Remission

4% (CI 1.6-6.5)

8%* (CI 5.0-11.9)

Anhaltende Mukosa-Heilung 11% (CI 6.7-14.4)

19%* (CI 13.7-23.4)

a Konfidenzintervall für Proportion basierend auf Normal-Approximation der Binomialverteilung

Klinische Remission bedeutet Mayo Score ≤2 mit keinem Subscore >1;

* p <0,05 für Humira versus Placebo

** p <0,001 für Humira versus Placebo

Mukosa-Heilung bedeutet Endoskopie-Subscore 0 oder 1

Ansprechen bedeutet Reduktion in Mayo Score um ≥3 Punkte und ≥30% gegenüber Baseline sowie

einen Rektalblutungs-Subscore von 0 oder 1 oder dessen Reduktion um ≥1 Punkt gegenüber

Baseline.

Von den 125 Patienten, die in Woche 8 angesprochen hatten, zeigten in Woche 52 noch 59 (47%) ein

Ansprechen, 36 (29%) waren in Remission, 51 (41%) hatten Mukosa-Heilung und 18 (20% der 90

Patienten mit Ansprechen in Woche 8 und Steroid-Behandlung an Baseline) waren in Steroid-freier

Remission für ≥90 Tage.

Eine statistisch signifikante Reduktion der durch alle Ursachen sowie durch Colitis ulcerosa

bedingten Hospitalisationsrate wurde in der Gesamtanalyse beider UC-Studien beobachtet.

Bei annähernd 40% Patienten der UC-Studie II versagte zuvor die anti-TNF-Behandlung mit

Infliximab. Die Wirksamkeit von Adalimumab war bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten,

die anti-TNF naïv waren, verringert. In dieser Subgruppe wurde in Woche 52 unter Humira bei 10%

vs. 3% unter Placebo eine Remission (p=0.039) erreicht.

Patienten der UC Studien I und II hatten die Möglichkeit, in der offenen Langzeitstudie (UC-III)

weiter behandelt zu werden. 3 Jahre nach Behandlung mit Humira waren 75% (301/402) weiterhin in

klinischer Remission gemäss partiellem Mayo score.

Eine Verbesserung der Lebensqualität, gemessen am krankheitsspezifischen Gesamtscore des IBDQ

(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) wurde in Woche 52 gegenüber Placebo erreicht

(p=0,007).

Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)

Die Wirksamkeit von Humira 40 mg alle 2 Wochen subkutan verabreicht wurde bei 393 Patienten

mit aktiver ankylosierender Spondylitis (Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitits Disease

Activity Index (BASDAI)]) >4 (mittlere Basiswerte 6.3 sowohl bei der Humira wie auch der

Placebo-Gruppe), die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, in 2

randomisierten doppelblind, placebo-kontrollierten Studien über 24 Wochen untersucht. Als

Begleittherapie erhielten 79 Patienten (20.1%) krankheitsmodifizierende Antirheumatika und 37

(9.4%) Glucocorticoide. Der verblindeten Periode folgte eine offene Fortsetzungsperiode, während

der die Patienten über bis zu 28 zusätzliche Wochen jede zweite Woche 40 mg Humira subkutan

erhielten.

In der grösseren Studie mit 315 Patienten, zeigten die Resultate statistisch signifikante

Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der ankylosierenden Spondylitis bei denjenigen

Patienten, welche Humira erhielten verglichen mit denjenigen, unter Placebo. Das signifikante

Ansprechen wurde zuerst nach 2 Wochen gesehen und blieb bis Woche 24 erhalten.

Die Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 Ansprechraten wurden in Woche 12 bei

58%, 38% und 23% der Patienten unter Humira erreicht verglichen mit 21%, 10% und 5% der

Patienten unter Placebo (p<0.001 Humira versus Placebo). Ein grob vergleichbares Ansprechen

wurde in Woche 24 gesehen.

Wie mit BASDAI festgestellt, führte die Behandlung mit Humira zu Verbesserungen der Anzeichen

und Symptome. Bei 45% der mit Humira behandelten Patienten wurde in Woche 12 mindestens eine

50% Reduktion der BASDAI Basiswerte erreicht verglichen mit 16% der mit Placebo behandelten

Patienten (p<0.01). Vergleichbare Resultate wurden in Woche 24 gesehen.

Zusätzlich war die mittlere Abweichung der Basiswerte für C-Reaktives-Protein (CRP) in Woche 12

unter Humira Behandlung (-1.3 mg/dl) grösser verglichen mit Placebo Behandlung (-0.1 mg/dl),

(p<0.001).

Vergleichbare Resultate (nicht alle mit statistischer Signifikanz) wurden in der kleineren,

randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie bei 82 erwachsenen Patienten mit

aktiver ankylosierender Spondylitis gesehen.

In den ankylosierenden Spondylitis Studien wurden die von Patienten berichteten Resultate anhand

des Generic Health Status Questionnaire Short Form–36 (SF-36) und dem Disease Specific

Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL) bewertet. Die mit Humira

behandelten Patienten hatten signifikant grössere Verbesserungen des ASQoL und des «physical

components» des SF-36 in Woche 12 als die Patienten in der Placebogruppe, welche bis Woche 24

aufrechterhalten blieben.

Psoriasis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira wurde in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten

Studien bei über 1'600 Patienten mit mässiger bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis untersucht,

die ≥18 Jahre alt waren und bei denen eine systemische Therapie oder eine Phototherapie angezeigt

war.

In Studie 1 wurden 1212 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener

Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10% und einem Psoriasis Area and Severity Index

(PASI) ≥12 in drei Behandlungsperioden evaluiert. In Periode A erhielten die Patienten subkutan

Placebo oder eine Initialdosis 80 mg Humira in Woche 0 gefolgt von 40 mg Humira alle zwei

Wochen ab Woche 1. Nach 16 Therapie-Wochen wechselten diejenigen Patienten, welche in Woche

16 mindestens einen PASI 75 erreicht hatten, definiert als PASI Score Verbessung von mindestens

75% relativ zum Basiswert, in die offene Fortsetzungssperiode B. Sie erhielten Humira 40 mg alle

zwei Wochen. Nach 17 Wochen unverblindeter Therapie wechselten diejenigen Patienten, welche

mindestens PASI 75 in Woche 33 beibehielten und in der Behandlungperiode A aktive Therapie

erhielten, in die Behandlungsperiode C. Sie erhielten weitere 19 Wochen lang Humira 40 mg oder

Placebo alle 2 Wochen. Über alle Behandlungsgruppen war der mittlere PASI-Basiswert 18,9. Der

Physician's Global Assessment (PGA) Basiswert über alle Gruppen reichte von «mässig» (52,6%)

über «schwer» (41,3%) bis «sehr schwer» (6.1%).

Studie 2 verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira versus Methotrexat und Placebo in

271 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener BSA 10% und PASI ≥10. Über 16

Wochen erhielten die Patienten Placebo, Methotrexat (7.5–20 mg) oder eine Initialdosis Humira

80 mg subkutan in Woche 0 gefolgt von Humira 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1. Über alle

Behandlungsgruppen war der mittlere PASI-Basiswert 19.7. Der PGA Basiswert über alle Gruppen

reichte von «mild» (0,4%), «mässig» (47.8%) über «schwer» (45,6%) bis «sehr schwer» (6,3%).

1469 Patienten aus Phase-II- und Phase-III-Studien wurden in einer offenen 3-phasigen

Fortsetzungsstudie mit einer Weiterbehandlungsphase (104-252 Wochen), einer

Behandlungsunterbruchsphase (bis Rückfall oder maximal 52 Wochen) und anschliessenden

Wiederbehandlungsphase (16 Wochen) aufgenommen.

In Studie 3 wurden 148 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener BSA ≥5% über

mindestens 1 Jahr evaluiert. Die Patienten erhielten Placebo oder Initialdosis Humira 80 mg in

Woche 0 gefolgt von Humira 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1 bzw. eine Initialdosis Humira

80 mg in Woche 0 gefolgt von Humira 40 mg jede Woche ab Woche 1.

Klinische Resultate

Primärer Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 war der Prozentsatz Patienten, die in Woche 16 (Studie

1 und 2) oder in Woche 12 (Studie 3) einen Reduktion im PASI Score von mindestens 75% vom

Basiswert (PASI 75) erreichten. Weiter wurden in den Psoriasis Studien 1–3 unter anderem PGA und

andere PASI Werte untersucht.

Studie 1: Zusätzlich zum primären Endpunkt oben, hatte Studie 1 als zweiten primären Endpunkt den

Verlust an adäquatem Ansprechen nach Woche 33 sowie in oder vor Woche 52. Ein Verlust an

adäquater Ansprechrate war definiert als eine < PASI 50 Antwort relativ zum Basiswert mit einem

minimalen 6-Punkt erhöhtem PASI Wert relativ zur Woche 33.

Kontrollierte Daten über eine Therapie mit Humira im Vergleich zu Placebo liegen für eine Dauer

von 52 Wochen vor. In einer Placebo kontrollierten Vergleichsstudie mit Patienten, bei welchen

unter einer Humira-Therapie eine anhaltende Beschwerdefreiheit bis zur 33. Woche erzielt wurde,

blieben unter Weiterführung mit Humira 95,1% der Patienten bis zur 52. Woche rezidivfrei, unter

Placebo (d.h. nach Absetzen von Humira in der Woche 33) 71,6%.

Von den Patienten, welche nach der erneuten Randomisierung auf Placebo einen Verlust des

adäquaten Ansprechens zeigten und anschliessend in die offene Fortsetzungsperiode eingeschlossen

wurden, erzielten 38% (25/66) bzw. 55% (36/66) nach 12 bzw. 24 Wochen aktiver Therapie wieder

ein PASI 75-Ansprechen.

Dieses verzögerte Ansprechen nach Rezidiv dürfte im Zusammenhang stehen mit einem

schwerwiegenden Verlauf der Psoriasiserkrankung bei dieser Untergruppe von Patienten.

In den Psoriasis Studien 1 und 2 erreichten in Woche 16 mehr der mit Humira behandelten Patienten

eine mindestens 75% Reduktion vom PASI Basiswert als die mit Placebo behandelten Patienten.

Andere relevante klinische Parameter inklusive PASI 100 (z.B. völliges Verschwinden der Psoriasis

Hautanzeichen) und PGA «frei von oder minimal» waren im Vergleich zu Placebo ebenfalls

verbessert.

Studie 2: In Psoriasis Studie 2 erreichten die mit Humira behandelten Patienten bessere Resultate für

PASI 75, PASI 100 und PGA «frei von oder minimal» als die mit Methotrexat behandelten.

Tabelle 14: Psoriasis Studie 1

Wirksamkeit in Woche 16 (% der Patienten)

Placebo

N=398

Humira 40 mg eow

N=814

≥PASI 75

70.9a

PASI 100

20.0a

PGA: Clear/minimal 4.3

62.2a

a p<0.001, Humira vs. Placebo

Tabelle 15: Psoriasis Studie 2

Wirksamkeit in Woche 16 (% der Patienten)

Placebo

N=53

N=110

Humira 40 mg eow

N=108

≥PASI 75

18.9

35.5

79.6 a, b

PASI 100

16.7 a, b

PGA: Clear/minimal 11.3

30.0

73.1 a, b

a p<0.001, Humira vs. Placebo

b p<0.001 Humira vs. Methotrexat

Fortsetzungsstudie: Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen in Woche 16 und Woche

33 gezeigt hatten und in der Psoriasis-Studie 1 für 52 Wochen eine Humira Dauertherapie erhalten

hatten, wurden mit Humira in der offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI-75-

Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal» war bei diesen

Patienten nach weiteren 108 offenen Behandlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7% bzw.

59,0%. In einer Non Responder Imputation- (NRI-) Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder

betrachtet wurden, die aus der Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit

ausschieden oder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-

Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal» nach weiteren

108 Wochen der offenen Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6% bzw. 55,7%.

In der Fortsetzungsstudie wurden 347 Patienten, die dauerhaft angesprochen hatten, einer Analyse

einer Behandlungsunterbrechung und -wiederaufnahme zugeführt. Während der Phase der

Behandlungsunterbrechung kehrten die Psoriasis-Symptome bei 54,2% (188/347) im Verlauf von

durchschnittlich etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf «mittelschwer» oder

schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der Unterbrechungsphase.

Insgesamt 76,5% (218/285) der Patienten in der anschliessenden Wiederbehandlungsphase hatten 16

Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung ein PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von»

oder «minimal», unabhängig davon, ob sie während des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1%

[123/178] oder nicht 88,8% [95/107]). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der

die Behandlung wiederaufgenommen wurde, beobachtet, wie vor der Behandlungsunterbrechung.

Studie 3: Resultate aus Psoriasis Studie 3 unterstützen die in Studie 1 und 2 gezeigte Wirksamkeit.

Patienten in Studie 1, welche PASI 75 Ansprechraten zeigten und welche in Woche 33 in die Humira

Gruppe re-randomisiert wurden, zeigten weniger Verlust in adäquater Ansprechrate in oder vor

Woche 52 als in die Placebo Gruppe re-randomisierte Patienten (4,9% vs 28,4%, p<0.001).

In einer offenen Fortsetzungsstudie wurde in Patienten, die nach initial mindestens partiellem

Ansprechen ein sekundäres Therapieversagen zeigten, d.h. gegenüber der Baseline keine PASI50-

Antwort mehr aufwiesen, und die Dosis von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg wöchentlich

gesteigert wurde, bei 28.3% (63/223) bzw. 39.5% (88/223) ein PASI-75-Ansprechen in Woche 12

bzw. 24 beobachtet.

Lebensqualität

Von Patienten berichtete Ergebnisse (Patient reported Outcomes, PRO) wurden anhand diverser

Parameter evaluiert. Lebensqualität wurde anhand des krankheitsspezifischen Dermatology Life

Quality Index (DLQI) in Studie 1 und 2 bestimmt. In Studie 1 zeigten die mit Humira behandelten

Patienten in Woche 4 und 16 Verbesserungen im DLQI Gesamtscore, Krankheitsgrad, Schmerzen

und Pruritus verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten. Die DLQI Resultate blieben bis

Woche 52 aufrechterhalten.

In Studie 2 zeigten die mit Humira behandelten Patienten in Woche 16 Verbesserungen im DLQI

Gesamtscore, Krankheitsgrad, und Pruritus verglichen mit den mit Placebo oder Methotrexat

behandelten Patienten und klinisch aussagekräftige Verbesserungen bezüglich Schmerzen verglichen

mit den mit Placebo behandelten Patienten.

Die generelle gesundheitsbezogene Lebenqualität wurde anhand des Short Form Health Survey (SF-

36) in Studie 1 bestimmt. Die mit Humira behandelten Patienten zeigten eine signifikant grössere

Verbesserung in den SF-36 Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary

(MCS) Scores.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit von Humira wurde in einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie

mit 114 pädiatrischen Patienten ab 4 Jahren mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis untersucht,

deren topische Therapie und Heliotherapie oder Phototherapie unzureichend war (schwere

chronische Plaque-Psoriasis ist definiert durch einen PGA ≥4 oder >20% BSA-Beteiligung oder

>10% BSA Beteiligung mit sehr dicken Läsionen oder PASI ≥20 oder ≥10 mit klinisch relevanter

Beteiligung von Gesicht, Genitalbereich oder Händen/Füssen).

Patienten erhielten Humira 0,8 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 40 mg), 0,4 mg/kg jede zweite

Woche (bis zu 20 mg) oder Methotrexat 0,1–0,4 mg/kg per os wöchentlich (bis zu 25 mg). Ein

Vergleich mit höher dosiertem subkutan verabreichtem MTX wurde nicht durchgeführt.

Die Altersverteilung der Patienten ist in Tabelle 16 dargestellt.

Tabelle 16: Patientenverteilung nach Alter (Patienten randomisiert zu Humira 0.8 mg/kg, jede zweite

Woche)

Altersgruppe (Jahre) Anzahl Patienten zu Beginn der Studie n (%)

>6-9

7 (18.4)

>9-12

8 (21.1)

>12-15

13 (34.2)

>15

10 (26.3)

17 (45%) der Patienten waren vorgängig systemisch behandelt worden (Etanercept und/oder nicht-

biologische Wirkstoffe inklusive Acitretin, Ciclosporin, Methotrexat und weitere). Patienten, welche

auf vorhergehende Therapien mit Methotrexat nicht ansprachen, wurden ausgeschlossen.

Die primären Endpunkte entsprachen einem PASI 75 und PGA «frei von»/«minimal». In Woche 16

hatten mehr Patienten, die in die Humira-Gruppe mit 0,8 mg/kg randomisiert waren, höhere

Wirksamkeitsnachweise als jene, die in die MTX-Gruppe randomisiert waren.

Tabelle 17: Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischer Plaque-Psoriasis

in Woche 16

MTXa

N=37

Humira 0.8 mg/kg jede zweite Woche

N=38

PASI 75b

12 (32.4%) 22 (57.9%)

PGA: frei/minimalc 15 (40.5%) 23 (60.5%)

a MTX = Methotrexat

b P=0.027, Humira 0.8 mg/kg versus MTX

c P=0.083, Humira 0.8 mg/kg versus MTX

Es liegen keine vergleichenden Daten mit Methotrexat über 16 Wochen hinaus vor.

Bei Patienten, die PASI-75 und einen PGA, definiert als «frei von» oder «minimal», erreichten,

wurde die Behandlung bis zu 36 Wochen lang abgesetzt. Diese Patienten wurden dahingehend

beobachtet, ob sie einen Rückfall erlitten (Verlust des Ansprechens hinsichtlich PGA). Die

Behandlung der Patienten wurde dann wieder mit 0,8 mg Adalimumab/kg jede zweite Woche für

weitere 16 Wochen aufgenommen. Die Ansprechraten, die während der erneuten Behandlung

beobachtet wurden, waren: PASI-75-Ansprechen von 78,9% (15 von 19 Patienten) und PGA

(definiert als «frei von» oder «minimal») von 52,6% (10 von 19 Patienten).

In der offenen Fortsetzungsphase der Studie wurden für bis zu weiteren 52 Wochen ein PASI-75-

Ansprechen und PGA, definiert als «frei von» oder «minimal», aufrechterhalten; es gab keine neuen

Erkenntnisse zur Sicherheit.

Hidradenitis suppurativa

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira wurde in randomisierten, doppelblinden, Plazebo-

kontrollierten Studien und in einer offenen Fortsetzungsstudie bei 727 erwachsenen Patienten mit

mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa untersucht. Die Patienten hatten entweder eine

Kontraindikation, ein ungenügendes Ansprechen oder eine Intoleranz gegenüber einer systemischen

Antibiotikatherapie und waren im Hurley Stadium II oder III mit mindestens 3 Abszessen oder

entzündlichen Knoten.

Zwei randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Phase III Studien (HS-I und II) mit

insgesamt 633 erwachsenen Patienten umfassten jeweils eine initiale 12 Wochen doppelblinde

Behandlungsperiode (Periode A) und eine nachfolgende 24 Wochen doppelblinde

Behandlungsperiode (Periode B). In Periode A erhielten die Patienten Humira (160 mg in Woche 0,

80 mg in Woche 2 und 40 mg jede Woche ab Woche 4 bis 11) oder Plazebo. Nach 12 Wochen

wurden Patienten, die in Periode A Humira erhalten hatten, in Periode B re-randomisiert auf Humira

40 mg wöchentlich, Humira 40 mg jede 2. Woche oder Plazebo bis Woche 35. Patienten, die in

Periode A Plazebo erhalten hatten, wurden in Periode B auf Humira 40 mg wöchentlich (HS-I) oder

Plazebo (HS-II) randomisiert.

Eine gleichzeitige Behandlung mit oralen Antibiotika war in Studie HS-II erlaubt.

Die Patienten beider HS Studien konnten an einer offenen Fortsetzungsstudie teilnehmen, in welcher

Humira 40 mg wöchentlich verabreicht wurde. Die durchschnittliche Exposition lag in allen

Adalimumab Populationen bei 762 Tagen. In allen 3 Studien verwendeten die Patienten täglich

topische antiseptische Spülungen.

Klinische Wirksamkeit

Die Verringerung der entzündlichen Läsionen und die Prävention einer Verschlimmerung der

Abzesse und dränierenden Fisteln wurde mit Hilfe des Hidradenitis Suppurativa Clinical Response

scores (HiSCR; mindestens 50% Reduktion der Anzahl aller Abszesse und entzündlichen Knoten

ohne Anstieg der Anzahl an Abszessen und ohne Anstieg der Anzahl an drainierenden Fisteln

gegenüber Baseline) untersucht.

In Woche 12 erzielte in beiden Studien (HS-I und –II) ein signifikant grösserer Anteil der Humira

behandelten Patienten den HiSCR gegenüber Plazebo sowie in der HS-II Studie erzielte ein

signifikant höherer Anteil eine relevante Verminderung des mit HS verbundenen Hautschmerzes

(siehe Tabelle 18). Patienten, die mit Humira behandelt wurden, hatten zudem ein signifikant

reduziertes Risiko des Wiederaufflammens der Erkrankung während der initialen 12 Wochen der

Behandlung.

Tabelle 18: HS Studien I und II – Wirksamkeit in Woche 12

HS Studie I

HS Studie II

Plazebo

Humira 40 mg

wöchentlich

Plazebo

Humira 40 mg

wöchentlich

Hidradenitis suppurativa Klinische

Wirksamkeit (HiSCR)a

N=154

40 (26.0

N=153

64 (41.8%)*

N=163

45 (27.6

N=163

96 (58.9%)***

* P <0.05, *** P <0.001, Humira vs Plazebo

a Innerhalb aller randomisierter Patienten.

Bei Patienten, die Humira wöchentlich erhielten, wurde die Gesamt- HiSCR Rate bis zur Woche 96

aufrechterhalten.

Uveitis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurde im Rahmen von zwei randomisierten,

placebokontrollierten, doppelblinden Studien (UV-Studie 1 (M10-877) und UV-Studie 2 (M10-880))

über maximal 80 Wochen bei erwachsenen Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis,

posteriorer Uveitis oder Panuveitis (auch «nicht-infektiöse Uveitis des hinteren Augenabschnitts»)

untersucht. Dabei waren Patienten mit isolierter anteriorer Uveitis ausgeschlossen. Die Patienten

erhielten Placebo oder Humira in einer Initialdosis von 80 mg, und beginnend in der darauffolgenden

Woche 40 mg alle zwei Wochen.

Eine Begleitmedikation mit einem konventionellen Immunsuppressivum (Ciclosporin A,

Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin, Tacrolimus) war in stabiler Dosierung erlaubt.

Beide Studien hatten als primären Wirksamkeitsendpunkt die «Zeit bis zu einem Therapieversagen».

Als Therapieversagen war ein kombinierter Endpunkt definiert mit folgenden Komponenten: 1)

entzündliche chorioretinale und/oder entzündliche retinale Gefässveränderungen, 2) der Grad der

Vorderkammerzellen, 3) der Grad einer Glaskörpertrübung (Vitreous Haze) und 4) die beste

korrigierte Sehschärfe (BCVA).

In UV-Studie 1 wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison

in einer Dosis von 10 bis 60 mg/Tag) an einer aktiven Uveitis litten. Alle Patienten erhielten bei

Einschluss in die Studie eine standardisierte Prednison-Dosis von 60 mg/Tag mit obligatem

Dosisreduktionsschema und vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 15.

In UV-Studie 2 wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Studienbeginn zur

Kontrolle ihrer Erkrankung eine chronische Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison 10 bis 35

mg/Tag) benötigten. Die Studienmedikation wurde unter Fortführung der etablierten

Kortikosteroiddosis eingeführt, und es folgte ein obligates Dosisreduktionsschema mit vollständigem

Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 19.

Klinisches Ansprechen

Die Ergebnisse beider Studien zeigten bei den mit Humira behandelten Patienten eine statistisch

signifikant längere Zeit bis zum ersten Therapieversagen als bei den mit Placebo behandelten

Patienten (siehe Tabelle 19). Ebenso zeigten beide Studien eine frühe und anhaltende Wirkung von

Humira in Bezug auf die Verzögerung des ersten Therapieversagens gegenüber Placebo (siehe

Abbildung 3).

Tabelle 19: Zeit bis zum ersten Therapieversagen in den UV-Studien 1 und 2

Untersuchte Behandlung N

Versagen

N (%)

Mediane Zeit bis Versagen

(Monate)

95%-KI

für HRa

p-Wertb

Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 6 in UV-Studie 1

Primäre Analyse (ITT)

Placebo

107 84 (78,5)

Adalimumab

110 60 (54,5)

0,50 0,36; 0,70 <0,001

Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 2 in UV-Studie 2

Primäre Analyse (ITT)

Placebo

111 61 (55,0)

Adalimumab

115 45 (39,1)

n.a.c

0,57 0,39; 0,84 0,004

Anmerkung: Ein Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) bzw. in oder nach Woche 2

(UV-Studie 2) wurde als Ereignis gewertet. Abbrüche aus anderen Gründen als Therapieversagen

wurden zum Zeitpunkt des Abbruchs zensuriert.

a HR von Adalimumab vs. Placebo aus der Proportional-Hazards-Regression mit Behandlung als

Faktor.

b 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rangtest.

c n.a. = Nicht abschätzbar. Weniger als die Hälfte der infrage kommenden Patienten hatte ein

Ereignis während der Studiendauer von 80 Wochen.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zum ersten Therapieversagen in oder nach

Woche 6 (UV-Studie 1) oder in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2)

Eine Sensitivitätsanalyse des primären Endpunktes, in welcher Patienten, die vorzeitig abbrachen

und solche, die unerlaubterweise Kortikosteroide als Begleitmedikation nahmen, als

Behandlungsversager gezählt wurden, zeigte einen starken Behandlungseffekt zugunsten von Humira

(UV I: HR=0.66, 95%CI 0.48–0.88, p=0.005; UV II: HR=0.59, 95%CI 0.42-0.81, p=0.001).

In beiden Studien trugen alle Komponenten des primären Endpunkts kumulativ zur Gesamtdifferenz

zwischen der Humira- und Placebogruppe bei.

In UV-Studie 1 wurden statistisch signifikante Differenzen zugunsten von Adalimumab im Hinblick

auf die Änderung der Anzahl der Zellen in der Vorderkammer, beim Grad einer Glaskörpertrübung

und beim Visus (logMAR BCVA) beobachtet (mittlere Änderung vom besten Wert vor Woche 6,

LOCF-Analyse; p-Werte: 0,011; <0,001 bzw. 0,003).

UV-Studie II tendierte in die gleiche Richtung ohne statistische Signifikanz zu erreichen.

In UV-Studie I zeigten der mittlere Verlauf im Grad der Vorderkammerzellen sowie im Grad der

Glaskörpertrübung und des Visus (logMAR BCVA) eine vergleichbare Verbesserung in beiden

Behandlungsgruppen während der ersten 4-6 Behandlungswochen unter Ausschleichen der

Kortikosteroidbegleitmedikation; anschliessend war unter Humira im Vergleich zu Plazebo ein

geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke zu

beobachten. Auch in der UV-Studie II wurde, verglichen mit Plazebo, ein geringerer Anstieg im

Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke beobachtet.

46 von insgesamt 417 Teilnehmern, die in die unkontrollierte langfristige Fortsetzungsstudie der

Studien UV I und UV II aufgenommen wurden, galten als ungeeignet (z.B. Entwicklung von

sekundären Komplikationen einer diabetischen Retinopathie, wegen einer Kataraktoperation oder

Vitrektomie) und wurden von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen. Von den 371

verbliebenen Patienten absolvierten 276 auswertbare Patienten die offene Adalimumab-Behandlung

bis Woche 78. Auf Grundlage der beobachteten Daten erreichten 222 (80,4%) Patienten unter

gleichzeitiger Steroidgabe in einer Dosis von ≤7,5 mg täglich eine Krankheitskontrolle (keine

aktiven entzündlichen Läsionen, Grad der Vorderkammerzellen ≤0,5+, Grad der Glaskörpertrübung

≤0,5+), während 184 (66,7%) Patienten eine steroidfreie Krankheitskontrolle erzielten. In Woche 78

hatte sich der BCVA bei 88,4% der Augen entweder verbessert oder war gleich geblieben

(Verminderung um <5 Buchstaben). Von den Patienten, die die Studienteilnahme vor Woche 78

beendeten, brachen 11% ihre Teilnahme wegen unerwünschter Ereignisse und 5% wegen eines

unzureichenden Ansprechens auf die Adalimumab-Behandlung ab.

Lebensqualität

In UV-Studie 1 bewirkte die Behandlung mit Humira einen Erhalt der Visus-abhängigen Funktion

und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (beurteilt anhand des NEI VFQ-25).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Applikation einer Einmaldosis von 40 mg kam es zu einer langsamen Absorption

des Wirkstoffes Adalimumab. Dabei wurden etwa fünf Tage nach der Gabe die maximalen

Serumkonzentrationen erreicht. Die aus drei Studien berechnete durchschnittliche absolute

Bioverfügbarkeit von Adalimumab nach Gabe einer Einmaldosis von 40 mg subkutan belief sich auf

64%. Die Konzentrationen nach intravenösen Einmaldosierungen, die zwischen 0,25 bis zu 10 mg/kg

lagen, waren annähernd dosisproportional.

Nach einer subkutanen Applikation von 40 mg Humira alle zwei Wochen bei Patienten mit

rheumatoider Arthritis liess sich die Akkumulation von Adalimumab, ausgehend von der

Halbwertszeit, mit mittleren Konzentrationen bei Steady State von etwa 5 µg/ml (ohne gleichzeitige

Gabe von Methotrexat) bzw. 8 bis 9 µg/ml (bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat) voraussagen.

Im Steady State stiegen die Talspiegel von Adalimumab im Serum nach subkutaner Gabe von 20, 40

und 80 mg jede zweite Woche bzw. jede Woche etwa proportional zur Dosis an.

Bei Patienten mit Morbus Crohn erreicht man während der Induktionsperiode mit einer

Aufsättigungsdosis von 160 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 80 mg Humira in Woche 2, Serum-

Talspiegel für Adalimumab von etwa 12 mcg/ml. Durchschnittliche Talspiegel von etwa 7 mcg/ml

wurden bei Patienten mit Morbus Crohn beobachtet, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Humira

jede zweite Woche erhielten.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde mit der Induktionsdosis von 160 mg Humira in Woche 0,

gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 12 μg/ml

während der Einleitungstherapie erreicht. Die durchschnittliche Steady-State-Talkonzentration in der

Erhaltungsphase lag bei 8 μg/ml.

Bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa wurde mit der Dosis von 160 mg Humira in Woche 0,

gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 7 bis 8

μg/ml in Woche 2 und 4 erreicht. Die durchschnittliche Steady-State-Talkonzentration von Woche

12 bis 36 lag bei ca. 8 bis 10 μg/ml während der wöchentlichen Verabreichung von 40 mg

Adalimumab.

Bei Patienten mit Uveitis bewirkte eine Aufsättigungsdosis in Höhe von 80 mg Adalimumab in

Woche 0, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1, mittlere

Steady-State-Konzentrationen in Höhe von etwa 8 bis 10 µg/ml.

Distribution

Nach subkutaner Applikation einer Einmaldosis von 40 mg kam es zu einer langsamen Distribution

des Wirkstoffes Adalimumab.

Nach intravenöser Einmalgabe von Dosierungen, zwischen 0,25 und 10 mg/kg, belief sich das

Distributionsvolumen (Vss) auf Werte zwischen 4,7 und 6,0 Liter, was auf eine gleichmässige

Verteilung zwischen der vaskularen und der extravaskularen Flüssigkeit hinweist. Die in der

Synovialflüssigkeit bei verschiedenen Patienten mit rheumatoider Arthritis festgestellten

Konzentrationen von Adalimumab bewegten sich zwischen 31% und 96% der Werte, die im Serum

ermittelt worden waren.

Elimination

Nach intravenös applizierten Einmaldosierungen, die zwischen 0,25 und 10 mg/kg lagen, belief sich

die Clearance normalerweise auf Werte unter 12 ml/Stunde. Die mittlere Halbwertszeit betrug etwa

zwei Wochen. Die Körpergewicht-normalisierte Clearance zwischen juvenilen und erwachsenen

Patienten ist ähnlich.

Im Rahmen von Langzeitstudien, bei denen das Arzneimittel länger als zwei Jahre verabreicht

wurde, ergaben sich keine Hinweise auf Veränderungen bei der Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Auswertungen der Patientengruppen, die die Daten von mehr als 1300

erwachsenen Patienten mit Rheumatoider Arthritis und 171 Patienten mit juveniler idiopathischer

Arthritis (4-17 Jahre) erfassen, zeigten eine höhere scheinbare Clearance mit steigendem

Körpergewicht. Auch in der Gegenwart von Antikörpern gegen Adalimumab ist die Clearance

erhöht. Die Kinetik von Humira bei Patienten mit einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion

ist nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (bis zu einer Maximaldosis von 40 mg) jede zweite

Woche an Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis waren die mittleren Steady-

State-Talkonzentrationen vergleichbar mit der 40 mg Dosis bei Erwachsenen (Humira-Monotherapie

5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) und 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) bei Kombinationstherapie mit

Methotrexat, die Messwerte wurden von Woche 20 bis 48 erhoben).

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Bei Kindern und Jugendlichen mit mässigem bis schwerem aktivem Morbus Crohn war die offene

Induktionsdosis von Adalimumab 160/80 mg oder 80/40 mg zu Woche 0 bzw. 2, abhängig vom

Körpergewicht mit einem Schnitt bei 40 kg. Zu Woche 4 wurden die Patienten auf Basis ihres

Körpergewichts 1:1 entweder zur Erhaltungstherapie mit der Standarddosis (40/20 mg jede zweite

Woche) oder mit der niedrigen Dosis (20/10 mg jede zweite Woche) randomisiert. Die mittleren

(±SD) Serum-Talkonzentrationen von Adalimumab, die zu Woche 4 erreicht wurden, betrugen für

Patienten ≥40 kg (160/80 mg) 15,7 ± 6,6 μg/ml und für Patienten <40 kg (80/40 mg) 10,6 ± 6,1

μg/ml.

Für Patienten, die bei der randomisierten Therapie blieben, betrugen zu Woche 52 die mittleren

(±SD) Serum-Talkonzentrationen von Adalimumab 9,5 ± 5,6 μg/ml für die Gruppe mit

Standarddosis und 3,5 ± 2,2 μg/ml für die Gruppe mit der niedrigen Dosis. Die mittleren

Talkonzentrationen blieben bei Patienten, die weiterhin jede zweite Woche eine Adalimumab-

Behandlung erhielten, 52 Wochen lang erhalten. Für Patienten mit Dosiseskalation (Verabreichung

von jeder zweiten Woche auf wöchentlich) betrugen die mittleren (±SD) Serum-Talkonzentrationen

von Adalimumab zu Woche 52 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, wöchentlich) bzw. 6,7 ± 3,5 μg/ml

(20/10 mg, wöchentlich).

Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 Kilogramm stehen begrenzte Daten zur

Verfügung.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Nachdem pädiatrische Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis jede zweite Woche 0,8 mg

Adalimumab/kg (bis zu maximal 40 mg) subkutan erhielten, betrugen die mittleren (±SD) Serum-

Talkonzentrationen von Adalimumab ungefähr 7,4 ± 5,8 μg/ml (79% CV).

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Bei 21 Patienten unter einer stabilen Methotrexat-Therapie zeigten sich nach der Gabe von Humira

keine statistisch signifikanten Veränderungen bei den Serum-Methotrexat-Konzentrationsprofilen.

Im Gegensatz dazu setzte Methotrexat nach Einmal- bzw. Mehrfachapplikation die scheinbare

Clearance von Adalimumab um 29% bzw. 44% herab (siehe «Interaktionen»).

Präklinische Daten

Auf der Grundlage von Studien zur Toxizität nach Einmaldosierung bzw. Mehrfachapplikation sowie

zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefährdung für den Menschen

erkennen.

Eine zur Entwicklungs-/perinatalen Toxizität durchgeführte Studie an Cynomolgus-Affen zeigte

kaum schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft und die Embryonalentwicklung. Verzögerte

Verknöcherung trat bei den Föten der mit 30 und 100 mg/kg behandelten Muttertiere häufiger auf als

bei der Kontrollgruppe. Die wiederholte Applikation von Humira führte zu einer Akkumulation, und

die Exposition der behandelten Muttertiere war wesentlich höher als bei der Therapie zu erwarten ist.

Aufgrund der Tatsache, dass keine geeigneten Modelle für einen Antikörper mit einer

eingeschränkten Cross-Reaktivität gegenüber dem TNF von Nagetieren zur Verfügung stehen sowie

der Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern bei Nagern wurden keine Studien zur

Karzinogenität sowie zur Bewertung der Fertilität und der postnatalen Toxizität mit Adalimumab

vorgenommen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Ein Einfluss von Humira auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

24 Monate. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die

gebrauchsfertige Injektionslösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigspritze, der vorgefüllte Injektor und die

Durchstechflasche sind in der Originalverpackung aufzubewahren, um den Inhalt vor Licht zu

schützen.

Eine einzelne Fertigspritze und ein einzelner vorgefüllter Injektor dürfen für bis zu 14 Tage bei

Temperaturen bis zu maximal 25 °C gelagert werden. Die Fertigspritze und der vorgefüllte Injektor

müssen vor Licht geschützt werden und müssen entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 14

Tage verwendet werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

Die Durchstechflasche darf nicht ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden.

Hinweise für die Handhabung

Humira Lösung zur Injektion ist für eine Anwendung unter der Anleitung sowie unter der Aufsicht

eines Arztes/einer Ärztin gedacht. Nach einer entsprechenden Schulung hinsichtlich der

Injektionsmethode können sich die Patienten Humira Lösung zur Injektion selbst injizieren, wenn ihr

Arzt/ihre Ärztin das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt.

Humira darf nicht in der gleichen Spritze mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.

Restlösungen in der Durchstechflasche müssen weggeworfen werden. Die die Injektionslösung kein

Konservierungsmittel enthält, ist Humira, Injektionslösung in einer Durchstechflasche nur für den

einmaligen Gebrauch bestimmt.

Es wird empfohlen, nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien gemäss der lokalen

Vorschriften zu entsorgen.

FÜR DIE PACKUNGSBEILAGE FÜR DIE FERTIGSPRITZE MIT NADELSCHUTZ

(ANWENDUNG IN KRANKENHAEUSERN UND DURCH PFLEGEPERSONAL)

Hinweise für die Vorbereitung und die Gabe der Humira-Injektion:

Die folgenden Hinweise erläutern, wie Humira zu injizieren ist. Bitte lesen Sie diese Hinweise

sorgfältig und führen Sie diese dann Schritt für Schritt aus.

Diese Injektion darf nicht in der gleichen Spritze oder Ampulle mit einem anderen Arzneimittel

gemischt werden.

1) Vorbereitung

·Waschen Sie sich gründlich die Hände.

·Legen Sie die folgenden Dinge auf einer sauberen Oberfläche bereit:

·Eine Fertigspritze mit Humira Injektionslösung

·Einen Alkoholtupfer

·Achten Sie auf das auf der Spritze angegebene Verfalldatum. Verwenden Sie das Produkt nicht,

wenn dieses Datum bereits abgelaufen ist.

2) Auswahl und Vorbereitung der Einstichstelle

·Wählen Sie beim Patienten eine Stelle am Oberschenkel oder Bauch, ausgenommen den Bereich um

den Nabel.

·Jede neue Injektion sollte mindestens 3 cm von der letzten Einstichstelle entfernt gegeben werden.

·Spritzen Sie nicht in einem Bereich, wo die Haut gerötet oder hart ist bzw. wo sich ein Bluterguss

befindet. Das kann bedeuten, dass hier eine Infektion vorliegt.

·Reinigen Sie die Einstichstelle mit dem beigefügten Alkoholtupfer durch kreisende Bewegungen.

·Berühren Sie vor der Injektion diesen Bereich nicht wieder.

3) Das Injizieren von Humira

·Schütteln Sie die Spritze NICHT.

·Prüfen Sie das Aussehen der Humira Injektionslösung. Sie muss klar und farblos sein. Wenn die

Injektionslösung trüb oder verfärbt ist oder Flocken oder Partikel aufweist, darf sie nicht verwendet

werden. Verwenden Sie die Fertigspritze nicht, wenn sie gefroren oder direktem Sonnenlicht

ausgesetzt war.

·Ziehen Sie die Kappe von der Spritzennadel ab. Achten Sie dabei darauf, dass Sie die Nadel nicht

berühren bzw. dass die Nadel nicht mit anderen Oberflächen in Berührung kommt.

·Fassen Sie behutsam mit einer Hand den gereinigten Hautbereich und halten Sie diesen fest.

·Halten Sie mit der anderen Hand die Spritze mit der eingekerbten Seite nach oben in einem 45-

Grad-Winkel zur Haut.

·Drücken Sie die Nadel mit einer schnellen, kurzen Bewegung ganz in die Haut.

·Lassen Sie die Haut mit der ersten Hand los.

·Drücken Sie den Kolben zum Injizieren der Lösung nach unten. Es kann zwischen 2 und 5

Sekunden dauern, bis die Spritze geleert ist.

·Wenn die Spritze leer ist, ziehen Sie die Nadel aus der Haut heraus. Achten Sie hier darauf, dass Sie

dabei den gleichen Winkel wie beim Einstechen einhalten.

·Drücken Sie ein Stück Verbandmull etwa 10 Sekunden lang auf die Einstichstelle. Es kann zu einer

leichten Blutung kommen. Die Einstichstelle soll nicht gerieben werden! Falls nötig kann ein Pflaster

aufgeklebt werden.

4) Entsorgen von verbrauchtem Material

·Die Humira-Spritze darf NIEMALS erneut verwendet werden! Stecken Sie NIEMALS die Kappe

wieder auf die Nadel.

·Entsorgen Sie sofort nach der Injektion von Humira die gebrauchte Spritze in einen speziellen

Behälter gemäss den lokalen Vorschriften.

·Bewahren Sie diesen Behälter ausserhalb der Reichweite von Kindern auf.

Zulassungsnummer

56221, 57862, 62860 (Swissmedic).

Packungen

Humira Injektionslösung in einer Fertigspritze mit Nadelschutz zum einmaligen Gebrauch (für eine

Anwendung durch den Patienten):

Karton mit 1 Blisterpackung, die 1 Fertigspritze und 1 Alkoholtupfer enthält. B

Humira Injektionslösung in einem vorgefüllten Injektor:

Karton mit 1 Blisterpackung, die 1 vorgefüllter Injektor und 2 Alkoholtupfer enthält. B

Humira Injektionslösung in einer Durchstechflasche für pädiatrische Patienten:

Karton mit 2 Blisterpackungen, die je 1 Durchstechflasche, 1 leere sterile Spritze, 1 Nadel, 1 Adapter

für die Durchstechflasche und 2 Alkoholtupfer enthalten. B

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

April 2018.

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Dokumentverlauf anzeigen

Teilen Sie diese Informationen